CN109336832A - 一种用于多肽类药物合成的多肽缩合剂及其制备方法 - Google Patents

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崔振伟
张玮玮
张甫青
李玲
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Chongqing Osher Bio Chemical Co
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems

Abstract

本发明公开了一种用于多肽类药物合成的多肽缩合剂及其制备方法，属于氨基酸多肽技术领域。本发明的技术方案要点为：一种用于多肽类药物合成的多肽缩合剂，该多肽缩合剂为N,N,N',N'‑四甲基‑O‑(3,4‑二氢‑4‑氧代‑1,2,3‑苯并三嗪‑1‑基)脲四氟硼酸盐，其结构式为：

Description

一种用于多肽类药物合成的多肽缩合剂及其制备方法
技术领域
本发明属于氨基酸多肽技术领域，具体涉及一种用于多肽类药物合成的多肽缩合剂及其制备方法。
背景技术
多肽是一种重要的生物活性物质。多肽合成主要采用羧基活化法来完成，最早使用的是将氨基酸活化为酰氯、叠氮、对称酸酐以及混合酸酐的方法，这些方法存在氨基酸消旋、危险试剂使用和制备过程复杂等缺点，随后逐渐被后来的肽缩合试剂法所取代。
目前使用的多肽缩合剂按照其结构可分为二亚胺型、磷正离子型和脲正离子型。第一个肽缩合剂是N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)，是于1955年开发出来的第一个碳二亚胺型肽缩合剂(J.Am.Chem.Soc.,1955,77:1067.)。到目前为止，DCC仍是多肽合成中最常用的缩合剂之一，但是该多肽缩合剂在反应中容易发生副反应，而且反应生成的N,N'-二环己基脲(DCU)在大多数有机溶剂中溶解度很小，有时会混在产物中而很难除尽。自1975年，Castro等人设计合成了第一个基于HOBt的磷正离子型缩合剂BOP以来，1-羟基苯并三唑HOBt为活化酯的磷正离子和碳正离子型多肽缩合剂迅速发展，再后来这种以3-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮为起始物料发展的碳正离子多肽缩合剂也得到了制备和应用，如N,N,N',N'-四甲基-O-(3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基)脲四氟硼酸盐(TDBTU)(Organic Synthesis,1-3,2013；PCT Int.Appl.,2005007634；Tetrahedron Letters,30(15),1927-30；1989)。该结构由于碳正离子与结构中羰基位置比较近，该类多肽缩合剂在抑制氨基酸消旋，对位阻大的氨基酸缩合效果不好。2014年，专利(ZL 20141010745.2)报道了1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮的制备方法，并应用在多肽缩合中(ZL201410107410.6)，与试剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)共同使用，表现出了较好的反应活性。
目前，基于1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮的碳正离子多肽缩合剂尚未见报道，而基于3-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮碳正离子多肽缩合剂的合成过程涉及邻氨基苯甲酸甲酯、亚硝酸钠、羟胺等有毒有害物质及重氮化反应，而且存在反应周期长、操作程序繁琐等缺点。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种结构新颖且性能优越的用于多肽类药物合成的多肽缩合剂。
本发明解决的另一个技术问题是提供了一种操作简单、易于控制、产率较高且通过一锅法实现合成的用于多肽类药物合成的多肽缩合剂的制备方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种用于多肽类药物合成的多肽缩合剂，其特征在于：该多肽缩合剂为N,N,N',N'-四甲基-O-(3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-1-基)脲四氟硼酸盐，其结构式为：
本发明所述的用于多肽类药物合成的多肽缩合剂的制备方法，其特征在于采用多步一锅法合成，其具体过程为：在溶剂中加入四甲基硫脲和硫酰氯，搅拌反应，再加入肼类衍生物和邻硝基苯甲酸甲酯，升温至回流反应，反应结束后加入四氟硼酸钠，降温析出白色固体并用乙腈洗涤得到目标产物多肽缩合剂N,N,N',N'-四甲基-O-(3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-1-基)脲四氟硼酸盐，其中溶剂为乙腈、甲苯、四氢呋喃、环己烷或甲基叔丁基醚，肼类衍生物为硫酸肼或盐酸肼。
进一步优选，所述四甲基硫脲、硫酰氯、肼类衍生物、邻硝基苯甲酸甲酯与四氟硼酸钠的投料摩尔比为1:1-1.5:1-2:1:1-2。
本发明所述的用于多肽类药物合成的多肽缩合剂的制备方法，其特征在于合成过程中的反应方程式为：
本发明与现有技术相比具有以下优点：本发明的制备方法中原料为常用试剂，合成路线简单，多步一锅法反应条件温和且操作简单，避免使用重氮化反应。本发明具有原料易得、路线简单、副反应少及总产率高等优点。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
取四甲基硫脲13.2g(100mmol)，加入溶剂乙腈100mL，加入硫酰氯13.5g(100mmol)，搅拌反应1小时后，加入盐酸肼6.9g(100mmol)和邻硝基苯甲酸甲酯18.0g(100mmol)，逐步升温至回流反应3小时，反应结束后往体系中加入四氟硼酸钠11.0g(100mmol)，降温析出白色固体并用乙腈洗涤得到目标产物多肽缩合剂I 33.0g，收率为94.2％，纯度为99％。
实施例2
取四甲基硫脲13.2g(100mmol)，加入溶剂甲苯100mL，加入硫酰氯20.3g(150mmol)，搅拌反应1小时后，加入盐酸肼13.7g(200mmol)和邻硝基苯甲酸甲酯18.0g(100mmol)，逐步升温至回流反应3小时，反应结束后往体系中加入四氟硼酸钠23.0g(200mmol)，降温析出白色固体并用乙腈洗涤得到目标产物多肽缩合剂I 33.5g，收率为95.7％，纯度为98.5％。
实施例3
取四甲基硫脲13.2g(100mmol)，加入溶剂四氢呋喃100mL，加入硫酰氯13.5g(100mmol)，搅拌反应1小时后，加入硫酸肼13.0g(100mmol)和邻硝基苯甲酸甲酯18.0g(100mmol)，逐步升温至回流反应3小时，反应结束后往体系中加入四氟硼酸钠11.0g(100mmol)，降温析出白色固体并用乙腈洗涤得到目标产物多肽缩合剂I 31.5g，收率为90.0％，纯度为99％。
实施例4
取四甲基硫脲13.2g(100mmol)，加入溶剂环己烷100mL，加入硫酰氯20.3g(150mmol)，搅拌反应1小时后，加入硫酸肼26.0g(200mmol)和邻硝基苯甲酸甲酯18.0g(100mmol)，逐步升温至回流反应3小时，反应结束后往体系中加入四氟硼酸钠11.0g(100mmol)，降温析出白色固体并用乙腈洗涤得到目标产物多肽缩合剂I 30.5g，收率为87.1％，纯度为99.6％。
实施例5
取四甲基硫脲13.2g(100mmol)，加入溶剂甲基叔丁基醚100mL，加入硫酰氯20.3g(150mmol)，搅拌反应1小时后，加入盐酸肼6.9g(100mmol)和邻硝基苯甲酸甲酯18.0g(100mmol)，逐步升温至回流反应3小时，反应结束后往体系中加入四氟硼酸钠11.0g(100mmol)，降温析出白色固体并用乙腈洗涤得到目标产物多肽缩合剂I 34g，收率为97.1％，纯度为99.3％。
实施例6
取四甲基硫脲13.2g(100mmol)，加入溶剂乙腈100mL，加入硫酰氯16.9g(125mmol)，搅拌反应1小时后，加入盐酸肼10.3g(150mmol)和邻硝基苯甲酸甲酯18.0g(100mmol)，逐步升温至回流反应3小时，反应结束后往体系中加入四氟硼酸钠17.0g(150mmol)，降温析出白色固体并用乙腈洗涤得到目标产物多肽缩合剂I 33.2g，收率为94.9％，纯度为99.2％。
实施例7
取四甲基脲11.6g(100mmol)，加入溶剂乙腈100mL，加入硫酰氯13.5g(100mmol)，搅拌反应1小时后，加入盐酸肼6.9g(100mmol)和邻硝基苯甲酸甲酯18.0g(100mmol)，逐步升温至回流反应3小时，反应结束后往体系中加入四氟硼酸钠11.0g(100mmol)，降温析出白色固体并用乙腈洗涤得到目标产物多肽缩合剂I 25.0g，收率为71.4％，纯度为85％。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (4)

1.一种用于多肽类药物合成的多肽缩合剂，其特征在于：该多肽缩合剂为N,N,N',N'-四甲基-O-(3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-1-基)脲四氟硼酸盐，其结构式为：
2.一种权利要求1所述的用于多肽类药物合成的多肽缩合剂的制备方法，其特征在于采用多步一锅法合成，其具体过程为：在溶剂中加入四甲基硫脲和硫酰氯，搅拌反应，再加入肼类衍生物和邻硝基苯甲酸甲酯，升温至回流反应，反应结束后加入四氟硼酸钠，降温析出白色固体并用乙腈洗涤得到目标产物多肽缩合剂N,N,N',N'-四甲基-O-(3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-1-基)脲四氟硼酸盐，其中溶剂为乙腈、甲苯、四氢呋喃、环己烷或甲基叔丁基醚，肼类衍生物为硫酸肼或盐酸肼。
3.根据权利要求2所述的用于多肽类药物合成的多肽缩合剂的制备方法，其特征在于：所述四甲基硫脲、硫酰氯、肼类衍生物、邻硝基苯甲酸甲酯与四氟硼酸钠的投料摩尔比为1:1-1.5:1-2:1:1-2。
4.根据权利要求2所述的用于多肽类药物合成的多肽缩合剂的制备方法，其特征在于合成过程中的反应方程式为：
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116606290A (zh) * 2023-04-03 2023-08-18 浙江大学 一种采用绿色缚酸剂高效催化合成含氟多肽缩合剂的方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1267672A (zh) * 1999-03-18 2000-09-27 中国科学院上海有机化学研究所 亚胺正离子型多肽缩合剂及其合成
WO2005007634A1 (en) * 2003-07-18 2005-01-27 Frutarom Ltd. 3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-triazines and derivatives thereof for amide and ester bond formation
CN103864705A (zh) * 2014-03-21 2014-06-18 河南师范大学 多肽缩合剂1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3h)-酮及其制备方法
CN103864885A (zh) * 2014-03-21 2014-06-18 河南师范大学 1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3h)-酮在多肽合成中的应用
EP3538517B1 (de) * 2016-11-09 2020-06-10 Merck Patent GmbH Verfahren zur synthese von amidbindungen mit hilfe neuer katalysatoren

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1267672A (zh) * 1999-03-18 2000-09-27 中国科学院上海有机化学研究所 亚胺正离子型多肽缩合剂及其合成
WO2005007634A1 (en) * 2003-07-18 2005-01-27 Frutarom Ltd. 3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-triazines and derivatives thereof for amide and ester bond formation
CN103864705A (zh) * 2014-03-21 2014-06-18 河南师范大学 多肽缩合剂1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3h)-酮及其制备方法
CN103864885A (zh) * 2014-03-21 2014-06-18 河南师范大学 1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3h)-酮在多肽合成中的应用
EP3538517B1 (de) * 2016-11-09 2020-06-10 Merck Patent GmbH Verfahren zur synthese von amidbindungen mit hilfe neuer katalysatoren

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CAROLINE PROULX ET AL.: "O-(3,4-Dihydro-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-yl)-N,N,N",N"-tetramethyluronium Tetrafluoroborate", 《ENCYCLOPEDIA OF REAGENTS FOR ORGANIC SYNTHESIS》 *
CLOVIS PEPPE ET AL.: "Tetramethylthiourea", 《ENCYCLOPEDIA OF REAGENTS FOR ORGANIC SYNTHESIS》 *
DORIS KREMZOW ET AL.: "Diaminocarbene- and Fischer-carbene complexes of palladium and nickel by oxidative insertion: preparation, structure, and catalytic activity", 《CHEM. EUR. J.》 *
REINHARD KNORR ET AL.: "New coupling reagents in peptide chemistry", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116606290A (zh) * 2023-04-03 2023-08-18 浙江大学 一种采用绿色缚酸剂高效催化合成含氟多肽缩合剂的方法

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