CN114315957B - 一种多肽的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及多肽的合成技术领域,尤其涉及一种多肽的制备方法,包括以下步骤:将式Ⅰ所示化合物、式Ⅱ所示化合物、乙腈、碳酸钾和吖啶盐催化剂混合后,在光照的条件下进行缩合反应,得到具有式Ⅲ所示结构的多肽;其中,R1选自氢、C1‑6烷基和芳基中的至少一种;R2选自氢、C1‑6烷基和芳基中的至少一种。本发明提供的多肽的制备方法步骤简单,反应条件温和,制得的多肽纯度较高,反应过程中不需要采用活化剂,不需要采用缩合剂HOBt、DCC、DIC,因而副产物较少,绿色环保。
Description
技术领域
本发明涉及多肽的合成技术领域,尤其涉及一种多肽的制备方法。
背景技术
多肽是由多种氨基酸通过肽键结合而成的一种生物活性物质,具有广泛的生物活性及良好的安全性,广泛应用于医药、食品、化妆品、农业及畜牧业等领域。
多肽合成主要分为化学合成和生物合成两条途径。而化学合成又分为液相合成与固相合成。固相合成多肽的缺点是成本高,收率低,无法规模化生产。
传统的液相方法合成多肽是将氨基酸的羧基做成酰氯或活化酯,如路线1)或路线2)所示,或者用活化剂、缩合剂一步合成目标产物,如路线3)所示。所述液相方法存在副产物难除去,收率有待于提高,步骤繁琐等问题。
路线1):
路线2):
路线3):
再者,无论是固相合成还是液相合成,都需要用到缩合试剂,如HOBt(1-羟基苯并三唑)、DCC(N,N'-二环己基碳二亚胺)、DIC(N,N'-二异丙基碳二亚胺)等,这些缩合剂能与原料缩合反应生成副产物,且不易除去。因此发展实用的多肽偶联方法具有重要的意义。
发明内容
有鉴于此,本发明要解决的技术问题在于提供一种多肽的制备方法,本发明制备的多肽纯度较高。
本发明提供了一种多肽的制备方法,包括以下步骤:
将式Ⅰ所示化合物、式Ⅱ所示化合物、乙腈、碳酸钾和吖啶盐催化剂混合后,在光照的条件下进行缩合反应,得到具有式Ⅲ所示结构的多肽;
其中,R1选自氢、C1-6烷基和芳基中的至少一种;
R2选自氢、C1-6烷基和芳基中的至少一种。
优选的,R1选自氢、C1-6烷基、苯基、苄基、吲哚基、噻吩基和咪唑基中的至少一种;
R2选自氢、C1-6烷基、苯基、苄基、吲哚基、噻吩基和咪唑基中的至少一种。
优选的,式Ⅰ所示化合物包括Boc-甘氨酸或N-Boc-N'-三苯甲基-L-组氨酸;
式Ⅱ所示化合物包括N'-三苯甲基-L-组氨酸甲酯、L-苏氨酸甲酯、L-脯氨酸甲酯、丙氨酸甲酯或N'-苄氧羰基-L-赖氨酸甲酯。
优选的,所述式Ⅰ所示化合物和式Ⅱ所示化合物的摩尔比为0.5~1.5:0.5~1.5。
优选的,所述式Ⅰ所示化合物和式Ⅱ所示化合物的摩尔和与所述乙腈的体积之比为1.5~2.5 mmol:1.5~2.5 mL。
优选的,所述式Ⅰ所示化合物和式Ⅱ所示化合物的摩尔和与所述碳酸钾的摩尔比为1.5~2.5:1.5~2.5。
优选的,所述吖啶盐催化剂包括式Ⅵ所示化合物和式Ⅴ所示化合物中的至少一种;
所述式Ⅰ所示化合物和式Ⅱ所示化合物的摩尔和与所述吖啶盐催化剂的摩尔比为1.5~2.5:0.03~0.07。
优选的,所述光照的强度为7~9 W。
优选的,所述缩合反应在搅拌的条件下进行;
所述缩合反应在25~30℃下进行。
优选的,所述缩合反应后,还包括:
将所述缩合反应后的反应液倒入水中,采用乙酸乙酯萃取,萃取后的有机相经干燥、浓缩和纯化,得到多肽;
所述干燥采用的试剂为无水硫酸钠。
本发明提供的多肽的制备方法步骤简单,反应条件温和,制得的多肽纯度较高,反应过程中不需要采用活化剂,不需要采用缩合剂HOBt、DCC、DIC,因而副产物较少,绿色环保。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例,对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种多肽的制备方法,包括以下步骤:
将式Ⅰ所示化合物、式Ⅱ所示化合物、乙腈、碳酸钾和吖啶盐催化剂混合后,在光照的条件下进行缩合反应,得到具有式Ⅲ所示结构的多肽;
其中,R1选自氢、C1-6烷基和芳基中的至少一种;
R2选自氢、C1-6烷基和芳基中的至少一种。
在本发明的某些实施例中,R1选自氢、C1-6烷基、苯基、苄基、吲哚基、噻吩基和咪唑基中的至少一种。
在本发明的某些实施例中,R2选自氢、C1-6烷基、苯基、苄基、吲哚基、噻吩基和咪唑基中的至少一种。
在本发明的某些实施例中,式Ⅰ所示化合物包括Boc-甘氨酸(Boc-Gly)或N-Boc-N'-三苯甲基-L-组氨酸(Boc-His(Trt)-OH)。
所述Boc-甘氨酸具有式Ⅰ-1所示的结构;所述N-Boc-N'-三苯甲基-L-组氨酸(Boc-His(Trt)-OH)具有式Ⅰ-2所示的结构;
在本发明的某些实施例中,式Ⅱ所示化合物包括N'-三苯甲基-L-组氨酸甲酯(His(Trt)-OMe)、L-苏氨酸甲酯(Thr-OMe)、L-脯氨酸甲酯(Pro-OMe)、丙氨酸甲酯(Ala-OMe)或N'-苄氧羰基-L-赖氨酸甲酯(Lys(Cbz)-OMe)。
所述N'-三苯甲基-L-组氨酸甲酯(His(Trt)-OMe)具有式Ⅱ-1所示的结构;所述L-苏氨酸甲酯(Thr-OMe)具有式Ⅱ-2所示的结构;所述L-脯氨酸甲酯(Pro-OMe)具有式Ⅱ-3所示的结构;所述丙氨酸甲酯(Ala-OMe)具有式Ⅱ-4所示的结构;所述N'-苄氧羰基-L-赖氨酸甲酯(Lys(Cbz)-OMe)具有式Ⅱ-5所示的结构;
在本发明的某些实施例中,所述式Ⅰ所示化合物和式Ⅱ所示化合物的摩尔比为0.5~1.5:0.5~1.5。
本发明中,所述乙腈(MeCN)为溶剂。在本发明的某些实施例中,所述式Ⅰ所示化合物和式Ⅱ所示化合物的摩尔和与所述乙腈的体积之比为1.5~2.5 mmol:1.5~2.5 mL。
在本发明的某些实施例中,所述式Ⅰ所示化合物和式Ⅱ所示化合物的摩尔和与所述碳酸钾的摩尔比为1.5~2.5:1.5~2.5。
在本发明的某些实施例中,所述吖啶盐催化剂包括式Ⅵ所示化合物和式Ⅴ所示化合物中的至少一种;
本发明对所述式Ⅵ所示化合物和式Ⅴ所示化合物的来源并无特殊的限制,可以为一般市售。
在本发明的某些实施例中,所述式Ⅰ所示化合物和式Ⅱ所示化合物的摩尔和与所述吖啶盐催化剂的摩尔比为1.5~2.5:0.03~0.07。
在本发明的某些实施例中,所述光照为蓝光照射。
在本发明的某些实施例中,所述光照的强度为7~9 W。在某些实施例中, 所述光照的强度为8 W。
在本发明的某些实施例中,所述缩合反应在搅拌的条件下进行。
在本发明的某些实施例中,所述缩合反应在25~30℃下进行。
在本发明的某些实施例中,所述缩合反应后,还包括:
将所述缩合反应后的反应液倒入水中,采用乙酸乙酯萃取,萃取后的有机相经干燥、浓缩和纯化,得到多肽。
在本发明的某些实施例中,所述反应液与水的体积比为1~3:1~6。在某些实施例中,所述反应液与水的体积比为1:2。
在本发明的某些实施例中,所述水与乙酸乙酯的体积比为1~2:2~6。在某些实施例中,所述水与乙酸乙酯的体积比为1:2、1:4、1:3或1:6。
在本发明的某些实施例中,所述干燥采用的试剂为无水硫酸钠,具体的,可以将萃取后的有机相与无水硫酸钠混合进行干燥,然后过滤掉无水硫酸钠。
在本发明的某些实施例中,所述浓缩为减压浓缩。本发明对所述减压浓缩的方法并无特殊的限制,采用本领域技术人员熟知的减压浓缩的方法即可。
在本发明的某些实施例中,所述纯化的步骤包括:
将所述减压浓缩后的粗品溶于乙酸乙酯中,然后加入石油醚,析出的固体即为多肽;
本发明对所述乙酸乙酯的用量并无特殊的限制,能够完全溶解粗品即可。
在本发明的某些实施例中,所述石油醚与粗品的用量比为10 mL:350~900 mg。在本发明的某些实施例中,所述石油醚与粗品的用量比为10 mL:700 mg、10 mL:350 mg、10mL:400.8 mg、10 mL:810.6 mg、10 mL:700 mg、10 mL:623 mg、10 mL:711.1 mg、10 mL:360.7 mg、10 mL:373 mg、10 mL:900 mg。
本发明对上文采用的原料来源并无特殊的限制,可以为一般市售。
在本发明的某些实施例中,所述具有式Ⅲ所示结构的多肽具有以下结构:
本发明提供的多肽的制备方法步骤简单,反应条件温和,制得的多肽纯度较高,反应过程中不需要采用活化剂,不需要采用缩合剂HOBt、DCC、DIC,因而副产物较少,绿色环保。
为了进一步说明本发明,以下结合实施例对本发明提供的一种多肽的制备方法进行详细描述,但不能将其理解为对本发明保护范围的限定。
以下实施例中所用的原料均为市售。
实施例1
向干燥、洁净的缩合反应容器中,加入1mmol Boc-Gly(具有式Ⅰ-1所示的结构)、1mmol His(Trt)-OMe(具有式Ⅱ-1所示的结构)、2mL MeCN、2mmol K2CO3、0.05mmol的催化剂(式Ⅵ所示化合物),在8W的蓝光照射下,25℃搅拌反应,TLC监测,缩合反应结束后,缩合反应液倒入水中,所述缩合反应液与水的体积比为1:2,乙酸乙酯萃取,所述水与乙酸乙酯的体积比为1:2,萃取后的有机相与无水硫酸钠混合进行干燥,然后过滤掉无水硫酸钠,有机相减压浓缩得粗品700.0 mg,粗品溶于4mL乙酸乙酯中,然后加入10mL石油醚,有白色固体析出,过滤得白色固体(具有式Ⅲ-1所示结构)471.4 mg,产率为83.0%,纯度99.1%。质谱检测结果:m/z (ESI+):569.3 (M+H)。
实施例2
向干燥、洁净的缩合反应容器中,加入1mmol Boc-Gly(具有式Ⅰ-1所示的结构)、1mmol Thr-OMe(具有式Ⅱ-2所示的结构)、2mL MeCN、2mmol K2CO3、0.05mmol的催化剂(式Ⅵ所示化合物),在8W的蓝光照射下,25℃搅拌反应,TLC监测,缩合反应结束后,缩合反应液倒入水中,所述缩合反应液与水的体积比为1:2,乙酸乙酯萃取,所述水与乙酸乙酯的体积比为1:2,萃取后的有机相与无水硫酸钠混合进行干燥,然后过滤掉无水硫酸钠,有机相减压浓缩得粗品350.0 mg,粗品溶于4mL乙酸乙酯中,然后加入10mL石油醚,有白色固体析出,过滤得白色固体(具有式Ⅲ-2所示结构)243.6 mg,产率为84.3%, 纯度98.7%。质谱检测结果:m/z (ESI+):291.1(M+H)。
实施例3
向干燥、洁净的缩合反应容器中,加入1mmol Boc-Gly(具有式Ⅰ-1所示的结构)、1mmol Pro-OMe(具有式Ⅱ-3所示的结构)、2mL MeCN、2mmol K2CO3、0.05mmol的催化剂(式Ⅵ所示化合物),在8W的蓝光照射下,25℃搅拌反应,TLC监测,缩合反应结束后,缩合反应液倒入水中,所述缩合反应液与水的体积比为1:2,乙酸乙酯萃取,所述水与乙酸乙酯的体积比为1:2,萃取后的有机相与无水硫酸钠混合进行干燥,然后过滤掉无水硫酸钠,有机相减压浓缩得粗品400.8 mg,粗品溶于4mL乙酸乙酯中,然后加入10mL石油醚,有白色固体析出,过滤得白色固体(具有式Ⅲ-3所示结构)268.4 mg,产率为88.3%, 纯度99.5%。质谱检测结果:m/z (ESI+):305.1(M+H)。
实施例4
向干燥、洁净的缩合反应容器中,加入1mmol Boc-His(Trt)-OH(具有式Ⅰ-2所示的结构)、1mmol Lys(Cbz)-OMe(具有式Ⅱ-5所示的结构)、2mL MeCN、2mmol K2CO3、0.05mmol的催化剂(式Ⅵ所示化合物),在8W的蓝光照射下,25℃搅拌反应,TLC监测,缩合反应结束后,缩合反应液倒入水中,所述缩合反应液与水的体积比为1:2,乙酸乙酯萃取,所述水与乙酸乙酯的体积比为1:2,萃取后的有机相与无水硫酸钠混合进行干燥,然后过滤掉无水硫酸钠,有机相减压浓缩得粗品810.6 mg,粗品溶于4mL乙酸乙酯中,然后加入10mL石油醚,有白色固体析出,过滤得白色固体(具有式Ⅲ-4所示结构)617.9 mg,产率为79.9%, 纯度99.2%。质谱检测结果:m/z (ESI+):774.4(M+H)。
实施例5
向干燥、洁净的缩合反应容器中,加入1mmol Boc-His(Trt)-OH(具有式Ⅰ-2所示的结构)、1mmol Ala-OMe(具有式Ⅱ-4所示的结构)、2mL MeCN、2mmol K2CO3、0.05mmol的催化剂(式Ⅵ所示化合物),在8W的蓝光照射下,25℃搅拌反应,TLC监测,缩合反应结束后,缩合反应液倒入水中,所述缩合反应液与水的体积比为1:2,乙酸乙酯萃取,所述水与乙酸乙酯的体积比为1:4,萃取后的有机相与无水硫酸钠混合进行干燥,然后过滤掉无水硫酸钠,有机相减压浓缩得粗品623.0 mg,粗品溶于4mL乙酸乙酯中,然后加入10mL石油醚,有白色固体析出,过滤得白色固体(具有式Ⅲ-5所示结构)518.0 mg,产率为89%, 纯度98.2%。质谱检测结果:m/z (ESI+):583.0(M+H)。
实施例6
向干燥、洁净的缩合反应容器中,加入1mmol Boc-Gly(具有式Ⅰ-1所示的结构)、1mmol His(Trt)-OMe(具有式Ⅱ-1所示的结构)、2mL MeCN、2mmol K2CO3、0.05mmol的催化剂(式Ⅴ所示化合物),在8W的蓝光照射下,25℃搅拌反应,TLC监测,缩合反应结束后,缩合反应液倒入水中,所述缩合反应液与水的体积比为1:2,乙酸乙酯萃取,所述水与乙酸乙酯的体积比为1:3,萃取后的有机相与无水硫酸钠混合进行干燥,然后过滤掉无水硫酸钠,有机相减压浓缩得粗品711.1 mg,粗品溶于4mL乙酸乙酯中,然后加入10mL石油醚,有白色固体析出,过滤得白色固体(具有式Ⅲ-1所示结构)403.3 mg,产率为71.0%,纯度99.3%。质谱检测结果:m/z (ESI+):569.2(M+H)。
实施例7
向干燥、洁净的缩合反应容器中,加入1mmol Boc-Gly(具有式Ⅰ-1所示的结构)、1mmol Thr-OMe(具有式Ⅱ-2所示的结构)、2mL MeCN、2mmol K2CO3、0.05mmol的催化剂(式Ⅴ所示化合物),在8W的蓝光照射下,25℃搅拌反应,TLC监测,缩合反应结束后,缩合反应液倒入水中,所述缩合反应液与水的体积比为1:2,乙酸乙酯萃取,所述水与乙酸乙酯的体积比为1:6,萃取后的有机相与无水硫酸钠混合进行干燥,然后过滤掉无水硫酸钠,有机相减压浓缩得粗品360.7 mg,粗品溶于4mL乙酸乙酯中,然后加入10mL石油醚,有白色固体析出,过滤得白色固体(具有式Ⅲ-2所示结构)182.7,产率为76.3%,纯度98.3%。质谱检测结果:m/z(ESI+):291.1(M+H)。
实施例8
向干燥、洁净的缩合反应容器中,加入1mmol Boc-Gly(具有式Ⅰ-1所示的结构)、1mmol Pro-OMe(具有式Ⅱ-3所示的结构)、2mL MeCN、2mmol K2CO3、0.05mmol的催化剂(式Ⅴ所示化合物),在8W的蓝光照射下,25℃搅拌反应,TLC监测,缩合反应结束后,缩合反应液倒入水中,所述缩合反应液与水的体积比为1:2,乙酸乙酯萃取,所述水与乙酸乙酯的体积比为1:4,萃取后的有机相与无水硫酸钠混合进行干燥,然后过滤掉无水硫酸钠,有机相减压浓缩得粗品373.0 mg,粗品溶于4mL乙酸乙酯中,然后加入10mL石油醚,有白色固体析出,过滤得白色固体(具有式Ⅲ-3所示结构)228.8 mg,产率为80.0%, 纯度99.1%。质谱检测结果:m/z (ESI+):287.1(M+H)。
实施例9
向干燥、洁净的缩合反应容器中,加入1mmol Boc-His(Trt)-OH(具有式Ⅰ-2所示的结构)、1mmol Lys(Cbz)-OMe(具有式Ⅱ-5所示的结构)、2mL MeCN、2mmol K2CO3、0.05mmol的催化剂(式Ⅴ所示化合物),在8W的蓝光照射下,25℃搅拌反应,TLC监测,缩合反应结束后,缩合反应液倒入水中,所述缩合反应液与水的体积比为1:2,乙酸乙酯萃取,所述水与乙酸乙酯的体积比为1:3,萃取后的有机相与无水硫酸钠混合进行干燥,然后过滤掉无水硫酸钠,有机相减压浓缩得粗品900.0 mg,粗品溶于4mL乙酸乙酯中,然后加入10mL石油醚,有白色固体析出,过滤得白色固体(具有式Ⅲ-4所示结构)579.8 mg,产率为75.0%,纯度98.7%。质谱检测结果:m/z (ESI+):774.4(M+H)。
实施例10
向干燥、洁净的缩合反应容器中,加入1mmol Boc-His(Trt)-OH(具有式Ⅰ-2所示的结构)、1mmol Ala-OMe(具有式Ⅱ-4所示的结构)、2mL MeCN、2mmol K2CO3、0.05mmol的催化剂(式Ⅴ所示化合物),在8W的蓝光照射下,25℃搅拌反应,TLC监测,缩合反应结束后,缩合反应液倒入水中,所述缩合反应液与水的体积比为1:2,乙酸乙酯萃取,所述水与乙酸乙酯的体积比为1:2,萃取后的有机相与无水硫酸钠混合进行干燥,然后过滤掉无水硫酸钠,有机相减压浓缩得粗品700 mg,粗品溶于4mL乙酸乙酯中,然后加入10mL石油醚,有白色固体析出,过滤得白色固体(具有式Ⅲ-1所示结构)419.0 mg,产率为72.3%,纯度98.6%。质谱检测结果:m/z (ESI+):583.0(M+H)。
对比例1
向干燥、洁净的缩合反应容器中,加入1mmol Boc-Gly、1mmol His(Trt)-OMe、2mLMeCN、2mmol Na2CO3、0.05mmol的催化剂(式Ⅴ所示化合物),在8W的蓝光照射下,25℃搅拌反应,TLC监测,缩合反应结束后,缩合反应液倒入水中,所述缩合反应液与水的体积比为1:3乙酸乙酯萃取,所述水与乙酸乙酯的体积比为1:2,萃取后的有机相与无水硫酸钠混合进行干燥,然后过滤掉无水硫酸钠,有机相减压浓缩得粗品673.0 mg,粗品溶于4mL乙酸乙酯中,然后加入10mL石油醚,有白色固体析出,过滤得白色固体323.8 mg,产率为57.0%。
对比例2
向干燥、洁净的缩合反应容器中,加入1mmol Boc-Gly、1mmol His(Trt)-OMe、2mLDME、2mmol K2CO3、0.05mmol的催化剂(式Ⅴ所示化合物),在8W的蓝光照射下,25℃搅拌反应,TLC监测,缩合反应结束后,缩合反应液倒入水中,所述缩合反应液与水的体积比为1:2,乙酸乙酯萃取,所述水与乙酸乙酯的体积比为1:3,萃取后的有机相与无水硫酸钠混合进行干燥,然后过滤掉无水硫酸钠,有机相减压浓缩得粗品303.0 mg,粗品溶于4mL乙酸乙酯中,然后加入10mL石油醚,有白色固体析出,过滤得白色固体100.5 mg,产率为17.7%。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的,本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下,在其它实施例中实现。因此,本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例,而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,R1选自氢、C1-6烷基、苯基、苄基、吲哚基、噻吩基和咪唑基中的至少一种;
R2选自氢、C1-6烷基、苯基、苄基、吲哚基、噻吩基和咪唑基中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,式Ⅰ所示化合物包括Boc-甘氨酸或N-Boc-N'-三苯甲基-L-组氨酸;
式Ⅱ所示化合物包括N'-三苯甲基-L-组氨酸甲酯、L-苏氨酸甲酯、L-脯氨酸甲酯、丙氨酸甲酯或N'-苄氧羰基-L-赖氨酸甲酯。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述式Ⅰ所示化合物和式Ⅱ所示化合物的摩尔比为0.5~1.5:0.5~1.5。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述式Ⅰ所示化合物和式Ⅱ所示化合物的摩尔和与所述乙腈的体积之比为1.5~2.5 mmol:1.5~2.5 mL。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述式Ⅰ所示化合物和式Ⅱ所示化合物的摩尔和与所述碳酸钾的摩尔比为1.5~2.5:1.5~2.5。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,
所述式Ⅰ所示化合物和式Ⅱ所示化合物的摩尔和与所述吖啶盐催化剂的摩尔比为1.5~2.5:0.03~0.07。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述光照的强度为7~9 W。
9.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述缩合反应在搅拌的条件下进行;
所述缩合反应在25~30℃下进行。
10.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述缩合反应后,还包括:
将所述缩合反应后的反应液倒入水中,采用乙酸乙酯萃取,萃取后的有机相经干燥、浓缩和纯化,得到多肽;
所述干燥采用的试剂为无水硫酸钠。
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