CN115611793A - 硫代酰胺类化合物的合成方法 - Google Patents

硫代酰胺类化合物的合成方法 Download PDF

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王宜运
张颖
关清靖
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Abstract

本发明提供了硫代酰胺类化合物的合成方法，分为两步：(1)合成酰胺类衍生物，反应通式：
Figure DDA0003162513190000011
(2)合成硫代酰胺类衍生物，反应通式：
Figure DDA0003162513190000012
本发明采用一种全新的加热方式微波加热，微波加热是通过极性材料对微波的吸收从而将电磁能转化为热能，这种加热方式的实现与介质材料内部的分子极化作用有密切的关系；采用硫代试剂生成硫代酰胺，并对反应过程中的酰胺合成以及硫代酰胺进行工艺优化。

Description

硫代酰胺类化合物的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种硫代酰胺合成工艺的研究，特别涉及一种微波绿色加热合成法合成酰胺和采用硫代试剂改进方法合成硫代酰胺的高效绿色合成方法。
背景技术
硫代酰胺作为一种重要的有机合成中间体，可用于抗炎、杀菌和抗结核等疾病治疗药物的合成，在药物合成、化工及相关领域有着广泛的应用，如合成抗血栓药伊他格雷、治疗甲亢药物丙基硫脲吡啶和拮抗组胺尼扎替丁等都含有重要的硫代酰胺结构。作为重要的合成子，硫代酰胺结构在合成噻唑、噻吩、噻唑啉和噻二唑等含S杂环的有机合成化学中也起到了重要的作用。硫代酰胺结构较酰胺结构更加活泼，这与硫代酰胺化合物特定的化学结构有关，结构中具有两个富电子中心N和S，在酰胺的α位含有一个活泼的氢原子的亲核中心，同时硫代酰胺的中心碳原子也容易受到亲核试剂的进攻。具有丰富的化学性质可以进行一系列的转化反应，但在硫代酰胺的转化过程中，废弃物多、污染大、产率低、价格昂贵等问题的出现使得硫代酰胺的工艺优化有着广阔的研究前景。
硫代酰胺合成过程中首先合成酰胺，在酰胺的合成过程中，酯和脂肪伯胺的交换在常压下反应，目前报道的酰胺的合成一般采用传统的加热方式，如油浴、加热套等。传统的加热方式是通过热源对加热介质周围的环境进行加热，再通过热传导、热对流、热辐射的方式使固体表面得到热量，再热传导到内部得到热量，这种加热方式是从外而内的加热，效率很低，加热时间也很长。采用在水热合成釜中反应，水热反应时压力较大，反应时间依旧很长，具有一定的危险性且造成了能源的浪费。
酰胺合成硫代酰胺的过程中，报道中选取多种硫代试剂，但由于反应的特殊性，许多硫代试剂并不共用，经过试验研究，硫脲不适用于本合成路线，而劳森试剂等硫代试剂毒性较大且有刺激性气味，反应过程中经济合理性以及许多试剂均为有毒有害试剂，对眼睛、皮肤、粘膜和呼吸道有强烈的刺激作用，吸入、摄入或经皮肤吸收对身体有很大危害。
发明内容
本发明提供了硫代酰胺类化合物的合成方法，分为两步：
(1)合成酰胺类衍生物，反应通式：
Figure BDA0003162513170000011
其中：R＝CH3,OCH3,OCF3,F,Br，对应的化合物分别为：
Figure BDA0003162513170000021
(2)合成硫代酰胺类衍生物，反应通式：
Figure BDA0003162513170000022
其中：R＝CH3,OCH3,OCF3,F,Br，对应的化合物分别为：
Figure BDA0003162513170000023
所述的(1)合成酰胺类化合物的合成步骤：
①将对甲基苯胺与草酸二乙酯按摩尔比1:2～6置于微波加热反应器中；
②120～160℃加热条件下反应10min～90min；
③紫外灯下检测薄层层析至原料点消失，停止加热；
④将(3)中固体产物用乙酸乙酯溶解，减压浓缩后再加入石油醚，析晶，抽滤干燥。
所述的(2)步合成硫代酰胺类化合物的合成步骤：
①将2-氧代-2-(对甲基苯氨基)乙酸乙酯与五硫化二磷按摩尔比1:0.5～2加入到装有40～60ml无水四氢呋喃的三口烧瓶中；
②70～90℃加热条件下反应搅拌2～3h；
③紫外灯下检测薄层层析至原料点消失，停止加热；
④将(3)中固体产物用乙酸乙酯溶解，柱层析分离纯化，减压浓缩。
所述的薄层层析的展开剂是摩尔比按1:2～5的乙酸乙酯与石油醚。
所述的柱层层析的展开剂是摩尔比按1:10～15的乙酸乙酯与石油醚。
本发明提供了一种全新的加热方式微波加热。微波加热是通过极性材料对微波的吸收从而将电磁能转化为热能。这种加热方式的实现与介质材料内部的分子极化作用有密切的关系。当苯胺和草酸二乙酯等极性分子置于外加电磁场中时，苯胺和草酸二乙酯为了保持与外加电磁场的取向一致，在高频变化的电磁场中极性材料中的苯胺和草酸二乙酯每秒高达数亿次的剧烈振动，同时苯胺和草酸二乙酯还要随着电磁场方向的变化而重新排列，克服分子间的相互作用的干扰。分子间运动产生的摩擦作用起到了加热的效果，而这种加热方式与常规的加热方式截然不同，作为一种“冷热源”，它不是一股热气而是通过一种电磁能的方式进行加热，且具有传统加热所不具备的独特优点。
本发明采用硫代试剂生成硫代酰胺，并对反应过程中的酰胺合成以及硫代酰胺进行工艺优化。五硫化二磷的的反应机理为：亲核的负电子硫端进攻羰基碳，同时羰基中的氧进攻缺电子的磷，从而形成四元环，之后发生开环生成硫代羰基化合物，即得本发明。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
附图说明
图1化合物1的1HNMR；
图2化合物113C NMR；
图3化合物2的1H NMR；
图4化合物2的13C NMR；
图5化合物3的1H NMR；
图6化合物3的13C NMR；
图7化合物4的1H NMR；
图8化合物4的13C NMR；
图9化合物5的1H NMR；
图10化合物5的13C NMR；
图11传统加热与微波加热的对比，其中a为传统外加热方式；b为微波内加热方式；1外热源；2热对流；3样品溶剂；4溶剂直接加热；5吸波容器；6微波能。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1：
Figure BDA0003162513170000041
2-氧代-2-(对甲基苯氨基)乙酸乙酯的合成
将对甲基苯胺2.57g，草酸二乙酯15ml置于微波加热反应器中，150℃加热条件下反应25min，紫外灯照射下薄层检测(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)至原料点消失，停止加热。反应后体系中存在淡褐色晶体，产物用乙酸乙酯转移至茄形瓶，减压浓缩除去乙酸乙酯溶剂，向体系中加入20ml石油醚，析出较多固体，抽滤干燥，得到白色固体3.86g，产率77.78％。
2-硫代-2-(对甲基苯基氨基)乙酸乙酯的合成
将2-氧代-2-(对甲基苯氨基)乙酸乙酯2.54g，五硫化二磷2.73g加入到装有60ml无水四氢呋喃的三口烧瓶中，70℃加热条件下反应搅拌2h。紫外灯照射下薄层检测(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)至原料点消失，停止加热。反应结束后体系为暗橙色液体，过滤用乙酸乙酯洗涤后转移至茄形瓶，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:10)分离纯化，减压浓缩得到橙红色固体1.76g，产率62.77％。
实施例2：
Figure BDA0003162513170000042
2-氧代-2-(对甲氧基苯氨基)乙酸乙酯的合成
将对甲氧基苯胺2.95g，草酸二乙酯15ml置于微波加热反应器中，150℃加热条件下反应25min，紫外灯照射下薄层检测(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)至原料点消失，停止加热。反应后体系中存在淡褐色晶体，产物用乙酸乙酯转移至茄形瓶，减压浓缩除去乙酸乙酯溶剂，向体系中加入20ml石油醚，析出较多固体，抽滤干燥，得到白色固体4.05g，产率75.70％。
2-硫代-2-(对甲氧基苯基氨基)乙酸乙酯的合成
将2-氧代-2-(对甲氧基苯氨基)乙酸乙酯2.74g，五硫化二磷2.73g加入到装有60ml无水四氢呋喃的三口烧瓶中，70℃加热条件下反应搅拌2h。紫外灯照射下薄层检测(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)至原料点消失，停止加热。反应结束后体系为暗橙色液体，过滤用乙酸乙酯洗涤后转移至茄形瓶，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:10)分离纯化，减压浓缩得到橙红色固体1.90g，产率64.79％。
实施例3：
Figure BDA0003162513170000051
2-氧代-2-(对三氟甲氧基苯氨基)乙酸乙酯的合成
将对三氟甲氧基苯胺4.25g，草酸二乙酯15ml置于微波加热反应器中，150℃加热条件下反应25min，紫外灯照射下薄层检测(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)至原料点消失，停止加热。反应后体系中存在淡褐色晶体，产物用乙酸乙酯转移至茄形瓶，减压浓缩除去乙酸乙酯溶剂，向体系中加入20ml石油醚，析出较多固体，抽滤干燥，得到白色固体5.09g，产率76.50％。
2-硫代-2-(对三氟甲氧基苯基氨基)乙酸乙酯的合成
将2-氧代-2-(对三氟甲氧基苯氨基)乙酸乙酯3.40g，五硫化二磷2.73g加入到装有60ml无水四氢呋喃的三口烧瓶中，70℃加热条件下反应搅拌2h。紫外灯照射下薄层检测(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)至原料点消失，停止加热。反应结束后体系为暗橙色液体，过滤用乙酸乙酯洗涤后转移至茄形瓶，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:10)分离纯化，减压浓缩得到橙红色固体2.36g，产率65.50％。
实施例4：
Figure BDA0003162513170000052
2-氧代-2-(对氟苯氨基)乙酸乙酯的合成
将对氟苯胺2.66g，草酸二乙酯15ml置于微波加热反应器中，150℃加热条件下反应25min，紫外灯照射下薄层检测(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)至原料点消失，停止加热。反应后体系中存在淡褐色晶体，产物用乙酸乙酯转移至茄形瓶，减压浓缩除去乙酸乙酯溶剂，向体系中加入20ml石油醚，析出较多固体，抽滤干燥，得到白色固体3.86g，产率76.40％。
2-硫代-2-(对氟苯氨基)乙酸乙酯的合成
将2-氧代-2-(对氟苯氨基)乙酸乙酯2.59g，五硫化二磷2.73g加入到装有60ml无水四氢呋喃的三口烧瓶中，70℃加热条件下反应搅拌2h。紫外灯照射下薄层检测(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)至原料点消失，停止加热。反应结束后体系为暗橙色液体，过滤用乙酸乙酯洗涤后转移至茄形瓶，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:10)分离纯化，减压浓缩得到橙红色固体1.86g，产率66.87％。
实施例5：
Figure BDA0003162513170000061
2-氧代-2-(对溴苯氨基)乙酸乙酯的合成
将对溴苯胺4.13g，草酸二乙酯15ml置于微波加热反应器中，150℃加热条件下反应25min，紫外灯照射下薄层检测(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)至原料点消失，停止加热。反应后体系中存在淡褐色晶体，产物用乙酸乙酯转移至茄形瓶，减压浓缩除去乙酸乙酯溶剂，向体系中加入20ml石油醚，析出较多固体，抽滤干燥，得到白色固体4.95g，产率75.80％。
2-硫代-2-(对溴苯氨基)乙酸乙酯的合成
将2-氧代-2-(对溴苯氨基)乙酸乙酯3.34g，五硫化二磷2.73g加入到装有60ml无水四氢呋喃的三口烧瓶中，70℃加热条件下反应搅拌2h。紫外灯照射下薄层检测(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)至原料点消失，停止加热。反应结束后体系为暗橙色液体，过滤用乙酸乙酯洗涤后转移至茄形瓶，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:10)分离纯化，减压浓缩得到橙红色固体2.33g，产率65.93％。

Claims (5)

1.硫代酰胺类化合物的合成方法，分为两步：
(1)合成酰胺类衍生物，反应通式：
Figure FDA0003162513160000011
其中：R＝CH3,OCH3,OCF3,F,Br，对应的化合物分别为：
Figure FDA0003162513160000012
(2)合成硫代酰胺类衍生物，反应通式：
Figure FDA0003162513160000013
其中：R＝CH3,OCH3,OCF3,F,Br，对应的化合物分别为：
Figure FDA0003162513160000014
2.根据权利要求1所述的硫代酰胺类化合物的合成方法，其特征是(1)合成酰胺类化合物的合成步骤：
①将对甲基苯胺与草酸二乙酯按摩尔比1:2～6置于微波加热反应器中；
②120～160℃加热条件下反应10min～90min；
③紫外灯下检测薄层层析至原料点消失，停止加热；
④将(3)中固体产物用乙酸乙酯溶解，减压浓缩后再加入石油醚，析晶，抽滤干燥。
3.根据权利要求1所述的硫代酰胺类化合物的合成方法，其特征是(2)步合成硫代酰胺类化合物的合成步骤：
①将2-氧代-2-(对甲基苯氨基)乙酸乙酯与五硫化二磷按摩尔比1:0.5～2加入到装有40～60ml无水四氢呋喃的三口烧瓶中；
②70～90℃加热条件下反应搅拌2～3h；
③紫外灯下检测薄层层析至原料点消失，停止加热；
④将(3)中固体产物用乙酸乙酯溶解，柱层析分离纯化，减压浓缩。
4.根据权利要求2或3所述的硫代酰胺类化合物的合成方法，其特征是所述的薄层层析的展开剂是摩尔比按1:2～5的乙酸乙酯与石油醚。
5.根据权利要求2或3所述的硫代酰胺类化合物的合成方法，其特征是所述的柱层层析的展开剂是摩尔比按1:10～15的乙酸乙酯与石油醚。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4230484A (en) * 1977-05-05 1980-10-28 Imperial Chemical Industries Limited Control of pollen formation
WO2009154775A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-23 Amgen Inc. S1p1 receptor agonists and use thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4230484A (en) * 1977-05-05 1980-10-28 Imperial Chemical Industries Limited Control of pollen formation
WO2009154775A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-23 Amgen Inc. S1p1 receptor agonists and use thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LIULIU ZHENG 等: "Design, Synthesis and Structure-Activity Relationship Studies of Glycosylated Derivatives of Marine Natural Product Lamellarin D", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 214, pages 1 - 11 *

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