CN116730938A - 一种合成5-羟甲基恶唑烷酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成5‑羟甲基恶唑烷酮的方法，属于有机催化技术领域。本发明提出利用氢键供体/氢键受体的双官能有机催化环氧胺与CO2生成5‑羟甲基恶唑烷酮。本发明催化反应条件温和、底物适用范围广，产品无金属残留，在生物医药领域具有很大的商业应用的潜力。
Description
技术领域
本发明属于有机催化技术领域，特别设计一种合成5-羟甲基恶唑烷酮的方法。
背景技术
恶唑烷酮是一类同时含有氧和氮的五元杂环化合物，在结构上表现为环状氨基甲酸酯，是重要的药物活性中间体。已有多种上市或临床药物的母核中包含该结构，比如细菌蛋白质合成抑制剂利奈唑胺(linzolid)、选择性5-羟色胺受体激动剂佐米曲普坦(zolmitriptan)、治疗静脉血栓药物利伐沙班(rivaroxaban)和抗生素地巴唑胺(delpazolid)等。1958年该化合物首次被合成出来，后有许多新颖的合成策略被开发用于恶唑烷酮的合成。其中有：环氧化物与异氰酸酯[3+2]偶联制备恶唑烷酮(CN112851597B)；氮丙啶和CO2的环加成(ChemSusChem 2019,12,3296)；氨基醇和二氧化碳加成反应(RSCAdv.2014,4,50851)；缩水甘油和异氰酸酯的加成反应(CN113200932B)等。值得一提的是，在以往的合成策略中目标产物多为不可后修饰的4-取代恶唑烷酮，在目前含有恶唑烷酮母核的药物分子中多为5-取代的官能团。因此本发明提出的合成5-羟甲基恶唑烷酮的方法，通过简单制备的环氧胺和CO2进行环加成反应一步得到含有可修饰侧链的目标化合物，适应多种不同用途的后修饰反应。
通过有机分子催化环氧胺与CO2一步法制备5-羟甲基恶唑烷酮是一种高效、原子经济性的反应，同时也是化学固定CO2为高附加值产物的一种有效手段。从经济效益和环境保护等方面综合考虑，十分具有工业化应用前景。目前环氧胺与CO2环加成反应仍未被完全开发，仅有的研究工作中主要采用金属催化和有机催化两种形式。金属催化多为使用金属复合物或金属无机盐作为催化剂(Org.Lett.,2018,20,5036；Angew.Chem.,Int.Ed.,2016,55,3972；Chem.Commun.,2021,57,6672–6675)。金属催化剂高效、活性高，但引入金属残留通常被认为会限制产品在医药研发领域的高端应用。同时金属催化剂结构复杂、制备路线长、价格高昂等缺点也十分明显。使用有机催化的案例鲜有报道，目前已知的有使用三乙胺催化的案例(CN113461629A)。
基于以上研究和结论，我们提出一种中性有机离子对催化剂，即三(二烷胺基)环丙烯离子卤化物(TDAC·X)实现环氧胺和CO2在温和条件下的高效转化为5-羟甲基恶唑烷酮。与上述提到的有机碱三乙胺催化机理不同的是，TDAC·X的卤素阴离子作为氢键受体(HBA)与胺基氢键配位，通过对氢核的吸引使得氮原子亲核性增强。同时环丙烯阳离子部分作为氢键供体(HBD)与环氧的氧原子形成氢键作用，使环氧被活化更容易被亲核开环。在分子内环化过程中，通过对底物的亲核位点(N–H)和亲电位点(C–O–C)的双活化，达到高选择性、高效得到目标化合物的目的。我们认为该催化剂提供氢键供体/氢键受体双官能氢键，促进环氧胺的分子内环化得到目标化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成5-羟甲基恶唑烷酮的方法。采用全新设计的催化剂，催化环氧胺与CO2实现分子内环加成反应，高效制备5-羟甲基恶唑烷酮。催化反应条件温和、底物适用范围广，产品无金属残留，在生物医药领域具有很大的商业应用的潜力。
本发明首次提出利用氢键供体/氢键受体的双官能有机催化环氧胺与CO2生成5-羟甲基恶唑烷酮。通过市售的五氯环丙烷与常见的仲胺反应直接得到目标催化剂，步骤简单，处理方便，产率高。粗品直接通过过滤后干燥即可用于催化，无需其他后处理。
为了拓展恶唑烷酮在医药研发等领域的应用，本发明从实际的需求中发现问题并解决问题，利用不同含有不同类型氢键供体的环丙烯离子对催化合成了多种N-取代的5-羟甲基恶唑烷酮。该有机离子对催化体系被首次应用于环氧胺与CO2环加成制备恶唑烷酮，总体反应具有条件温和、产率高、无金属残留等特点。
实现上述目的的技术方案如下：
一种合成恶唑烷酮的方法采用式Ⅰ所示的催化剂的催化下，通过式Ⅱ所示的环氧胺与二氧化碳生成5-羟甲基恶唑烷酮：
其中
X选自Cl、Br或I；
其中R1–R6选自氢、苯基、甲基、乙基、丁基、哌啶基、二乙醇胺基、环己基。
当取代基为为哌啶基时，则同一个N原子上的R–R为同一个哌啶基，即R1和R2为同一个哌啶基，R3和R4、R5和R6同理；当R1–R6选自甲基、乙基、丁基时，R1和R2相同，R3和R4相同，R5和R6相同；当R1、R3和R5选自氢时，R2、R4、R6则为苯基；当R1和R2为二乙醇胺基时，R3–R6为环己基。
优选R1–R6选自甲基、乙基、丁基，R1和R2相同，R3和R4相同，R5和R6相同。更优选R1–R6选自乙基。
所述的环氧胺选自式II的结构：
其中R7–R11选自氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基、异丙基，当R7–R11其中一个取代基选自氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基时，其他取代基选自氢；当R8和R10同时选自氯时，其他取代基选自氢；当R7和R11同时为异丙基时，其他取代基选自氢；当R7、R9和R11选自甲基时，其他取代基选自氢。
优选R7–R11选自氢、氟、氯、溴、甲基，当R7–R11其中一个选自氟、氯、溴、甲基时，其他取代基选自氢；当R8和R10同时选自氯时，其他取代基选自氢。更优选R7–R11选自氢。
式II的合成方法参考文献(Synlett,2011(2011)1831–1834)方法进行改进，以不含取代基的苯胺作为模板底物，合成路线如下反应式所示。原方法第一步加入六水高氯酸锌作为催化剂，氯仿为溶剂；第二步加入硅藻土负载氟化钾作为催化剂合成目标式II环氧胺。
具体改进如下反应式所示，采用无添加剂的方法，第一步以异丙醇为溶剂，反应结束后通过柱层析得到中间产物。第二步加入过量氢氧化钾，剧烈搅拌，过滤后干燥可直接得到式II环氧胺。
将不同取代基的苯胺和环氧氯丙烷以1：1.1的比例加入装有适量异丙醇的反应瓶中室温搅拌24小时后，通过柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝4:1)得到第一步产物。再加入过量氢氧化钾剧烈搅拌12小时后，过滤干燥可得到式II环氧胺纯品。
优选的，式Ⅰ所示的催化剂选自如下结构：
特别优选的：式Ⅰ所示的催化剂选自三(二乙胺基)环丙烯离子盐酸盐。
优选的，式II所示的环氧胺选自苯基环氧胺，对甲苯基环氧胺，邻甲苯基环氧胺，间甲苯基环氧胺，对氯苯基环氧胺，对溴苯基环氧胺，邻氯苯基环氧胺，间氯苯基环氧胺，对三氟甲苯基环氧胺，对甲氧苯基环氧胺，2,6-二异丙苯基环氧胺，2,4,6,-三甲苯基环氧胺等。
环氧胺的结构如下表所示：
优选所述制备方法的反应温度为25至60℃，反应时间为1至4小时，催化剂和环氧胺的比例为1:100至1:10。
优选反应温度为60℃、反应时间为1小时，催化剂和环氧胺的比例为1:100。
所述合成5-羟甲基恶唑烷酮的具体方法为：在惰性气体或氮气保护下，将式I所示的催化剂和式II所示的环氧胺以1：10–1：100的比加入反应器中，加入有机溶剂，充入1atmCO2。将反应器置于(25℃–60℃)反应1–4小时，将反应后的溶液经过冷却、柱层析后，干燥得到产物。
在惰性气体或氮气保护下将式I所示的催化剂和式II所示的环氧胺以1：10–1：100的比加入反应器中，加入0.5mL有机溶剂，在真空环境下用CO2抽换气三次后充入1个标准大气压(即1atm)二氧化碳。将反应器置于60℃下反应1小时，得到含产物的溶液。
上述合成方法中用到的有机溶剂为甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，1,4-二氧六环。
其所用的式ⅠI所示的环氧胺底物根据文献报道的方法合成并加以改进(Synlett,2011(2011)1831-1834)，并加以改进。
有益效果
采用本发明的技术方案至少可以达到如下有益效果之一：
(1)本发明通过上述催化体系能够高效合成具有可修饰侧链基团的药物活性中间体5-羟甲基恶唑烷酮，相比于现有技术中利用金属催化合成的5-羟甲基恶唑烷酮，具有无金属残留、条件温和等特点。在生物医药等对金属残留要求严格的领域具有很大的商业应用的潜力。
(2)本发明催化体系通过氢键供体/氢键受体双官能活化催化环氧胺与二氧化碳环加成合成5-羟甲基恶唑烷酮。相较于其他高温、高压、催化剂负载量高等条件下合成5-羟甲基恶唑烷酮，本发明的反应条件非常温和。
(3)本发明中使用的催化体系容易制备，且使用该催化剂的催化效率高、反应时间短、转化率高，具有高效的特点。
综上所述，本发明相比与现有的其他催化体系具有温和、高效、易制备、不含金属等明显优势。
附图说明
结合附图来详细说明本发明的实施例，其中
图1～2：实施例1～13中得到的恶唑烷酮的核磁氢谱和碳谱图
图3～14：分别为实施例14～19中得到的恶唑烷酮的核磁氢谱和碳谱图
图15～28：实施例1～7中所用催化剂1～7的核磁氢谱图
图29：实施例1反应混合液的核磁氢谱图
具体实施方式
通过下列实施例可以进一步说明本发明，实施例式为了说明而非限制本发明的。本领域的任何普通技术人员都能够理解这些实施例不以任何方式限制本发明，可以对其做适当的修改和数据变换而不违背本发明的实质和偏离本发明的范围。
实施例中所涉及的核磁共振氢谱采用布鲁克公司(Bruker)的Bruker Ascend TM-400型核磁共振氢谱仪测定，所使用氘代试剂为氘代氯仿(CDCl3)和氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)。
下属实施例中所用的原料均购买自安耐吉化学。
实施例中所用的催化体系的结构如下：
实施例中所用环氧胺的结构如下：
实施例1：
对反应瓶进行标准Schlenk操作，除去反应体系中的水和氧。将反应瓶抽至真空，充入1atm的CO2，然后重复该操作三遍，确保反应瓶中充满二氧化碳氛围。加入催化剂1(7.2mg，0.025mmol，0.05equiv)，N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)，最后加入环氧胺A(75mg，0.05mmol，1equiv)。将反应瓶在搅拌速率为400转/分钟、60℃的加热搅拌器上反应1小时。反应结束后，取出反应管使其自然冷却，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离后，得到混合溶液，将其在旋转蒸发仪上粗干燥，真空干燥箱45℃干燥至恒重，得到微黄色油状物，产率达到96％。取0.1mL反应液通过核磁共振氢谱分析，结果如附图29所示，除DMF(出峰位置在7.79ppm、2.75ppm和2.65ppm)外，仅监测到环氧胺A对应的产物特征峰。即通过核磁共振氢谱分析得出反应选择性大于99％。产物的核磁氢谱图如附图1所示，核磁碳谱图如附图2所示。谱图数据为：δ7.51–7.44(m,2H),7.36–7.26(m,2H),7.08(ddt,J＝8.5,7.3,1.1Hz,1H),4.68(dddd,J＝8.8,7.1,4.2,3.3Hz,1H),4.03–3.87(m,3H),3.70(ddd,J＝12.5,6.8,4.1Hz,1H),2.21(t,J＝6.5Hz,1H).
催化剂1的制备方法为：将二乙胺(1.33mL，12.9mmol)加入到五氯环丙烷(0.55mL，4.3mmol)的二氯甲烷中，并搅拌6小时，逐渐形成浑浊的白色沉淀物。溶液通过1M稀盐酸溶液(3×50mL)和饱和食盐水(3×50mL)萃取后，加入无水硫酸钠干燥过夜。除去溶剂得纯品。产物的核磁氢谱图如附图15所示，核磁碳谱图如附图16所示。谱图数据为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.41(q,J＝7.2Hz,12H),1.25(t,J＝7.2Hz,18H).
实施例2：
对反应瓶进行标准Schlenk操作，除去反应体系中的水和氧。将反应瓶抽至真空，充入1atm的CO2，然后重复该操作三遍，确保反应瓶中充满二氧化碳氛围。加入催化剂2(8.3mg，0.025mmol，0.05equiv)，N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)，最后加入环氧胺A(75mg，0.05mmol，1equiv)。将反应瓶在搅拌速率为400转/分钟、60℃的加热搅拌器上反应1小时。反应结束后，取出反应管使其自然冷却，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离后，得到混合溶液，将其在旋转蒸发仪上粗干燥，真空干燥箱45℃干燥至恒重，得到微黄色油状物，产率达到78％。
催化剂2的制备方法为：在通惰气的条件下加入催化剂1(287.89mg，1mmol)，加入5mL HBr(48w/w％水溶液)，在室温下反应24小时，将反应液用10mL二氯甲烷提取，再用48％HBr和水(5mL×3)洗涤，直到pH为中性。在真空干燥箱中干燥过夜后得到深棕色固体(78％)。产物的核磁氢谱图如附图17所示，核磁碳谱图如附图18所示。谱图数据为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.45(q,J＝7.1Hz,12H),1.30(t,J＝7.1Hz,18H).
实施例3：
对反应瓶进行标准Schlenk操作，除去反应体系中的水和氧。将反应瓶抽至真空，充入1atm的CO2，然后重复该操作三遍，确保反应瓶中充满二氧化碳氛围。加入催化剂3(9.5mg，0.025mmol，0.05equiv)，N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)，最后加入环氧胺A(75mg，0.05mmol，1equiv)。将反应瓶在搅拌速率为400转/分钟、60℃的加热搅拌器上反应1小时。反应结束后，取出反应管使其自然冷却，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离后，得到混合溶液，将其在旋转蒸发仪上粗干燥，真空干燥箱45℃干燥至恒重，得到微黄色油状物，产率达到62％。
催化剂3的制备方法为：将催化剂1(287.89mg,1mmol,1eq)的丙酮溶液加入到100mL反应瓶中，再加入碘化钠(0.18g,1.2mmol,1.2eq)的丙酮溶液，室温搅拌2小时。过滤沉淀后再加入碘化钠(0.18g,1.2mmol,1.2eq)，室温搅拌30分钟，若无沉淀析出，则反应结束。溶液经旋蒸得到粗品，再用二氯甲烷完全溶解粗品，过滤沉淀后干燥得到催化剂3的纯品。产物的核磁氢谱图如附图19所示，核磁碳谱图如附图20所示。谱图数据为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.43(q,J＝7.2Hz,12H),1.29(t,J＝7.2Hz,18H).
实施例4：
对反应瓶进行标准Schlenk操作，除去反应体系中的水和氧。将反应瓶抽至真空，充入1atm的CO2，然后重复该操作三遍，确保反应瓶中充满二氧化碳氛围。加入催化剂4(8.1mg，0.025mmol，0.05equiv)，N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)，最后加入环氧胺A(75mg，0.05mmol，1equiv)。将反应瓶在搅拌速率为400转/分钟、60℃的加热搅拌器上反应1小时。反应结束后，取出反应管使其自然冷却，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离后，得到混合溶液，将其在旋转蒸发仪上粗干燥，真空干燥箱45℃干燥至恒重，得到微黄色油状物，产率达到88％。
催化剂4的制备方法为：同催化剂1的制备方法。产物的核磁氢谱图如附图21所示，核磁碳谱图如附图22所示。谱图数据为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.38(q,J＝7.3Hz,12H),1.24(t,J＝7.2Hz,18H).
实施例5：
对反应瓶进行标准Schlenk操作，除去反应体系中的水和氧。将反应瓶抽至真空，充入1atm的CO2，然后重复该操作三遍，确保反应瓶中充满二氧化碳氛围。加入催化剂5(11.4mg，0.025mmol，0.05equiv)，N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)，最后加入环氧胺A(75mg，0.05mmol，1equiv)。将反应瓶在搅拌速率为400转/分钟、60℃的加热搅拌器上反应1小时。反应结束后，取出反应管使其自然冷却，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离后，得到混合溶液，将其在旋转蒸发仪上粗干燥，真空干燥箱45℃干燥至恒重，得到微黄色油状物，产率达到76％。
催化剂5的制备方法为：同催化剂1的制备方法。产物的核磁氢谱图如附图23所示，核磁碳谱图如附图24所示。谱图数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.20(m,12H),1.55-1.47(m,12H),1.27-1.18(m,12H)0.86(t,J＝7.4Hz,18H).
实施例6：
对反应瓶进行标准Schlenk操作，除去反应体系中的水和氧。将反应瓶抽至真空，充入1atm的CO2，然后重复该操作三遍，确保反应瓶中充满二氧化碳氛围。加入催化剂6(8.7mg，0.025mmol，0.05equiv)，N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)，最后加入环氧胺A(75mg，0.05mmol，1equiv)。将反应瓶在搅拌速率为400转/分钟、60℃的加热搅拌器上反应1小时。反应结束后，取出反应管使其自然冷却，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离后，得到混合溶液，将其在旋转蒸发仪上粗干燥，真空干燥箱45℃干燥至恒重，得到微黄色油状物，产率达到43％。
催化剂6的制备方法为：对反应瓶进行标准Schlenk操作，除去反应体系中的水和氧。加入新制的N,N-二甲基苯胺(2.1g，12.9mmol)加入到100mL反应瓶中，加入50mL二氯甲烷，在0℃下缓慢滴加五氯环丙烷(0.55mL，4.3mmol)，反应6小时。过滤后用二氯甲烷洗涤，然后在甲醇中重结晶得到催化剂6的纯品。产物的核磁氢谱图如附图25所示，核磁碳谱图如附图26所示。谱图数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,3H),7.43-7.34(m,12H),7.18-7.15(m,3H).
实施例7：
对反应瓶进行标准Schlenk操作，除去反应体系中的水和氧。将反应瓶抽至真空，充入1atm的CO2，然后重复该操作三遍，确保反应瓶中充满二氧化碳氛围。加入催化剂7(13.4mg，0.025mmol，0.05equiv)，N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)，最后加入环氧胺A(75mg，0.05mmol，1equiv)。将反应瓶在搅拌速率为400转/分钟、60℃的加热搅拌器上反应1小时。反应结束后，取出反应管使其自然冷却，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离后，得到混合溶液，将其在旋转蒸发仪上粗干燥，真空干燥箱45℃干燥至恒重，得到微黄色油状物，产率达到80％。
催化剂7的制备方法为：在250mL反应瓶中加入100mL二氯甲烷，加入二环己胺(11.1mL，56mmol)，在冰浴下缓慢滴加五氯环丙烷(1mL，7mmol)。反应24小时后，加入二乙醇胺(1.341mL，14mmol)，继续反应24小时。反应结束后过滤固体，用二氯甲烷洗涤后收集滤液。将滤液用1M稀盐酸(100mL×3)和饱和食盐水(100mL×3)萃取后收集有机相，加入无水硫酸钠干燥过夜。旋蒸除去溶液，加入乙酸乙酯在60℃下搅拌30分钟，过滤得纯品催化剂7。产物的核磁氢谱图如附图27所示，核磁碳谱图如附图28所示。谱图数据为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.88(t,J＝4.6Hz,4H),3.65(t,J＝4.8Hz,4H),3.51(tt,J＝12.4,3.5Hz,4H),1.91–1.81(m,16H),1.71–1.63(m,4H),1.57(dt,J＝12.6,6.1Hz,8H),1.32(dt,J＝16.5,13.0Hz,8H),1.12(ddt,J＝16.6,13.2,6.6Hz,4H).
实施例8：
对反应瓶进行标准Schlenk操作，除去反应体系中的水和氧。将反应瓶抽至真空，充入1atm的CO2，然后重复该操作三遍，确保反应瓶中充满二氧化碳氛围。加入催化剂1(7.2mg，0.025mmol，0.05equiv)，N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)，最后加入环氧胺A(75mg，0.05mmol，1equiv)。将反应瓶在搅拌速率为400转/分钟、25℃的加热搅拌器上反应1小时。反应结束后，取出反应管使其自然冷却，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离后，得到混合溶液，将其在旋转蒸发仪上粗干燥，真空干燥箱45℃干燥至恒重，得到微黄色油状物，产率达到45％。
实施例9：
对反应瓶进行标准Schlenk操作，除去反应体系中的水和氧。将反应瓶抽至真空，充入1atm的CO2，然后重复该操作三遍，确保反应瓶中充满二氧化碳氛围。加入催化剂1(7.2mg，0.025mmol，0.05equiv)，N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)，最后加入环氧胺A(75mg，0.05mmol，1equiv)。将反应瓶在搅拌速率为400转/分钟、60℃的加热搅拌器上反应4小时。反应结束后，取出反应管使其自然冷却，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离后，得到混合溶液，将其在旋转蒸发仪上粗干燥，真空干燥箱45℃干燥至恒重，得到微黄色油状物，产率达到99％。
实施例10：
对反应瓶进行标准Schlenk操作，除去反应体系中的水和氧。将反应瓶抽至真空，充入1atm的CO2，然后重复该操作三遍，确保反应瓶中充满二氧化碳氛围。加入催化剂1(7.2mg，0.025mmol，0.05equiv)，甲苯(0.5mL)，最后加入环氧胺A(75mg，0.05mmol，1equiv)。将反应瓶在搅拌速率为400转/分钟、60℃的加热搅拌器上反应1小时。反应结束后，取出反应管使其自然冷却，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离后，得到混合溶液，将其在旋转蒸发仪上粗干燥，真空干燥箱45℃干燥至恒重，得到微黄色油状物，产率达到77％。
实施例11：
对反应瓶进行标准Schlenk操作，除去反应体系中的水和氧。将反应瓶抽至真空，充入1atm的CO2，然后重复该操作三遍，确保反应瓶中充满二氧化碳氛围。加入催化剂1(7.2mg，0.025mmol，0.05equiv)，1,4-二氧六环(0.5mL)，最后加入环氧胺A(75mg，0.05mmol，1equiv)。将反应瓶在搅拌速率为400转/分钟、60℃的加热搅拌器上反应1小时。反应结束后，取出反应管使其自然冷却，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离后，得到混合溶液，将其在旋转蒸发仪上粗干燥，真空干燥箱45℃干燥至恒重，得到微黄色油状物，产率达到50％。
实施例12：
对反应瓶进行标准Schlenk操作，除去反应体系中的水和氧。将反应瓶抽至真空，充入1atm的CO2，然后重复该操作三遍，确保反应瓶中充满二氧化碳氛围。加入催化剂1(1.44mg，0.005mmol，0.01equiv)，N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)，最后加入环氧胺A(75mg，0.05mmol，1equiv)。将反应瓶在搅拌速率为400转/分钟、60℃的加热搅拌器上反应1小时。反应结束后，取出反应管使其自然冷却，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离后，得到混合溶液，将其在旋转蒸发仪上粗干燥，真空干燥箱45℃干燥至恒重，得到微黄色油状物，产率达到46％。
实施例13：
对反应瓶进行标准Schlenk操作，除去反应体系中的水和氧。将反应瓶抽至真空，充入1atm的CO2，然后重复该操作三遍，确保反应瓶中充满二氧化碳氛围。加入催化剂1(14.4mg，0.05mmol，0.1equiv)，N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)，最后加入环氧胺A(75mg，0.05mmol，1equiv)。将反应瓶在搅拌速率为400转/分钟、60℃的加热搅拌器上反应1小时。反应结束后，取出反应管使其自然冷却，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离后，得到混合溶液，将其在旋转蒸发仪上粗干燥，真空干燥箱45℃干燥至恒重，得到微黄色油状物，产率达到97％。
实施例14：
对反应瓶进行标准Schlenk操作，除去反应体系中的水和氧。将反应瓶抽至真空，充入1atm的CO2，然后重复该操作三遍，确保反应瓶中充满二氧化碳氛围。加入催化剂1(7.2mg，0.05mmol，0.1equiv)，N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)，最后加入环氧胺B(82mg，0.05mmol，1equiv)。将反应瓶在搅拌速率为400转/分钟、60℃的加热搅拌器上反应1小时。反应结束后，取出反应管使其自然冷却，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离后，得到混合溶液，将其在旋转蒸发仪上粗干燥，真空干燥箱45℃干燥至恒重，得到微黄色油状物，产率达到95％。产物的氢谱图如图2所示(核磁共振氢谱，400MHz，CDCl3)。产物的核磁氢谱图如附图3所示，核磁碳谱图如附图4所示。谱图数据为：δ7.24–7.15(m,4H),4.71(ddt,J＝9.6,6.7,3.4Hz,1H),3.95–3.78(m,3H),3.66(d,J＝12.4Hz,1H),2.55(s,1H),2.24(s,3H).
实施例15：
对反应瓶进行标准Schlenk操作，除去反应体系中的水和氧。将反应瓶抽至真空，充入1atm的CO2，然后重复该操作三遍，确保反应瓶中充满二氧化碳氛围。加入催化剂1(7.2mg，0.05mmol，0.1equiv)，N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)，最后加入环氧胺C(82mg，0.05mmol，1equiv)。将反应瓶在搅拌速率为400转/分钟、60℃的加热搅拌器上反应1小时。反应结束后，取出反应管使其自然冷却，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离后，得到混合溶液，将其在旋转蒸发仪上粗干燥，真空干燥箱45℃干燥至恒重，得到微黄色油状物，产率达到86％。产物的氢谱图如图3所示(核磁共振氢谱，400MHz，CDCl3)。产物的核磁氢谱图如附图5所示，核磁碳谱图如附图6所示。谱图数据为：δ7.39–7.29(m,2H),7.11(d,J＝8.2Hz,2H),4.67(ddt,J＝9.0,7.2,3.7Hz,1H),4.01–3.85(m,3H),3.70(dd,J＝12.5,4.3Hz,1H),2.26(s,3H),1.57(s,1H).
实施例16：
对反应瓶进行标准Schlenk操作，除去反应体系中的水和氧。将反应瓶抽至真空，充入1atm的CO2，然后重复该操作三遍，确保反应瓶中充满二氧化碳氛围。加入催化剂1(7.2mg，0.05mmol，0.1equiv)，N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)，最后加入环氧胺D(92mg，0.05mmol，1equiv)。将反应瓶在搅拌速率为400转/分钟、60℃的加热搅拌器上反应1小时。反应结束后，取出反应管使其自然冷却，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离后，得到混合溶液，将其在旋转蒸发仪上粗干燥，真空干燥箱45℃干燥至恒重，得到微黄色油状物，产率达到92％。产物的氢谱图如图4所示(核磁共振氢谱，400MHz，CDCl3)。产物的核磁氢谱图如附图7所示，核磁碳谱图如附图8所示。谱图数据为：δ7.18–7.08(m,2H),6.63–6.52(m,2H),3.93–3.88(s,1H),3.57–3.48(m,1H),3.23–3.13(m,2H),2.82(dd,J＝5.6,3.1Hz,1H),2.67(dd,J＝4.8,2.3Hz,1H).
实施例17：
对反应瓶进行标准Schlenk操作，除去反应体系中的水和氧。将反应瓶抽至真空，充入1atm的CO2，然后重复该操作三遍，确保反应瓶中充满二氧化碳氛围。加入催化剂1(7.2mg，0.05mmol，0.1equiv)，N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)，最后加入环氧胺E(92mg，0.05mmol，1equiv)。将反应瓶在搅拌速率为400转/分钟、60℃的加热搅拌器上反应1小时。反应结束后，取出反应管使其自然冷却，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离后，得到混合溶液，将其在旋转蒸发仪上粗干燥，真空干燥箱45℃干燥至恒重，得到微黄色油状物，产率达到89％。产物的氢谱图如图5所示(核磁共振氢谱，400MHz，CDCl3)。产物的核磁氢谱图如附图9所示，核磁碳谱图如附图10所示。谱图数据为：δ7.53–7.45(m,2H),7.37–7.29(m,2H),4.75(ddt,J＝8.8,7.0,3.5Hz,1H),4.06–3.94(m,3H),3.76(dd,J＝12.7,3.9Hz,1H),2.09(s,1H).
实施例18：
对反应瓶进行标准Schlenk操作，除去反应体系中的水和氧。将反应瓶抽至真空，充入1atm的CO2，然后重复该操作三遍，确保反应瓶中充满二氧化碳氛围。加入催化剂1(7.2mg，0.05mmol，0.1equiv)，N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)，最后加入环氧胺F(114mg，0.05mmol，1equiv)。将反应瓶在搅拌速率为400转/分钟、60℃的加热搅拌器上反应1小时。反应结束后，取出反应管使其自然冷却，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离后，得到混合溶液，将其在旋转蒸发仪上粗干燥，真空干燥箱45℃干燥至恒重，得到微黄色油状物，产率达到86％。产物的氢谱图如图6所示(核磁共振氢谱，400MHz，CDCl3)。产物的核磁氢谱图如附图11所示，核磁碳谱图如附图12所示。谱图数据为：δ7.23–7.09(m,2H),6.54–6.37(m,2H),3.84(s,1H),3.51–3.41(m,1H),3.22–3.07(m,2H),2.75(t,J＝4.3Hz,1H),2.61(dd,J＝4.8,2.3Hz,1H).
实施例19：
对反应瓶进行标准Schlenk操作，除去反应体系中的水和氧。将反应瓶抽至真空，充入1atm的CO2，然后重复该操作三遍，确保反应瓶中充满二氧化碳氛围。加入催化剂1(7.2mg，0.05mmol，0.1equiv)，N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)，最后加入环氧胺G(108mg，0.05mmol，1equiv)。将反应瓶在搅拌速率为400转/分钟、60℃的加热搅拌器上反应1小时。反应结束后，取出反应管使其自然冷却，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离后，得到混合溶液，将其在旋转蒸发仪上粗干燥，真空干燥箱45℃干燥至恒重，得到棕色油状物，产率达92％。产物的核磁氢谱图如附图13所示，核磁碳谱图如附图14所示。谱图数据为：δ7.50(d,J＝1.8Hz,2H),7.12(t,J＝1.8Hz,1H),4.76(dq,J＝8.6,3.5Hz,1H),4.06–3.94(m,3H),3.75(dd,J＝12.7,3.6Hz,1H)。
Claims (9)
1.一种合成5-羟甲基恶唑烷酮的方法，其特征是：采用式Ⅰ所示的催化剂的催化下，通过式Ⅱ所示的环氧胺与二氧化碳生成5-羟甲基恶唑烷酮：
其中
X选自Cl、Br或I；
其中R1–R6选自氢、苯基、甲基、乙基、丁基、哌啶基、二乙醇胺基、环己基，当取代基为为哌啶基时，则同一个N原子上的R–R为同一个哌啶基，即R1和R2为同一个哌啶基，R3和R4为同一个哌啶基、R5和R6为同一个哌啶基；当R1–R6选自甲基、乙基、丁基时，R1和R2相同，R3和R4相同，R5和R6相同；当R1、R3和R5选自氢时，R2、R4、R6则为苯基；当R1和R2为二乙醇胺基时，R3–R6为环己基；
所述的环氧胺选自式II的结构：
其中R7–R11选自氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基、异丙基，当R7–R11其中一个取代基选自氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基时，其他取代基选自氢；当R8和R10同时选自氯时，其他取代基选自氢；当R7和R11同时为异丙基时，其他取代基选自氢；当R7、R9和R11选自甲基时，其他取代基选自氢。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的R1–R6选自甲基、乙基、丁基，R1和R2相同，R3和R4相同，R5和R6相同。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的式Ⅰ所示的催化剂如下
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的R7–R11选自氢、氟、氯、溴、甲基，当R7–R11其中一个选自氟、氯、溴、甲基时，其他取代基选自氢；当R8和R10同时选自氯时，其他取代基选自氢。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的如式II所示的环氧胺选自如下结构：
。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的5-羟甲基恶唑烷酮的合成方法为
7.根据权利要求1–6任意一项所述的方法，其特征在于，所述制备方法为在惰性气体或氮气保护下，反应温度为25至60℃，反应时间为1至4小时，式I所示的催化剂和式II所示的环氧胺的比例为1：100至1：10，所述的反应在有机溶剂介质中反应。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，反应温度为60℃、反应时间为1小时，式I所示的催化剂和式II所示的环氧胺的比例为1：100，所述的有机溶剂为甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，1,4-二氧六环。
9.根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于，所述的式II所示的的环氧胺的制备方法如下：
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| CN202310686195.9A CN116730938A (zh) | 2023-06-09 | 2023-06-09 | 一种合成5-羟甲基恶唑烷酮的方法 |
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|---|---|
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