MXPA03011743A

MXPA03011743A - Fluorinacion nucleofilica de fase solida.

Info

Publication number: MXPA03011743A
Application number: MXPA03011743A
Authority: MX
Inventors: Kaur Luthra Sajnder
Original assignee: Amersham Plc Y Hammersmith Ima
Priority date: 2001-06-29
Filing date: 2002-06-18
Publication date: 2004-07-01
Also published as: PL367772A1; EP1418950B1; IL159260A; ZA200309558B; BR0210713A; AR036120A1; DE60225299T2; ATE387221T1; SK15772003A3; HUP0400253A2; GB0115927D0; JP2005512952A; KR20040022434A; NZ530159A; CA2450637A1; EE200400008A; RU2315769C9; PL204305B1; IL159260A0; DE60225299D1

Abstract

La presente invencion se refiere a procesos novedosos de fase solida para la produccion de trazadores radiomarcados, en particular para la produccion de compuestos marcados 18F, los cuales pueden ser adecuados para utilizarlos como radiotrazadores para la Tomografia de Emision de Positrones (PET). La presente invencion comprende tambien equipos radiofarmaceuticos que utilizan estos procesos novedosos.

Description

FLUORI NACION N UCLEOFI LICA D E FAS E SOLI DA Cam po de la Invención La presente invención se refiere a procesos novedosos de fase sólida para la producción de trazadores radiomarcados, en particular, para la producción de compuestos marcados 18F, los cuales pueden ser adecuados para utilizarlos como radiotrazadores en la Tomografía de Emisión de Positrones (PET). La presente invención también comprende equipos radiofarmacéuticos que utilizan estos procesos novedosos. Antecedentes de la I nvención El radioisótopo favorito para la PET, 18F, tiene una vida media relativamente corta de 1 1 0 minutos. Por lo tanto, los trazadores marcados 18F para la PET tienen que ser sintetizados y purificados tan rápido como sea posible, y de una manera ideal, dentro de un período de una hora de uso clínico. Los métodos estándar de síntesis para introducir el flúor-1 8 son relativamente lentos y requieren una purificación posterior a la reacción (por ejemplo, por HPLC), lo cual significa que es difícil obtener el trazador marcado 8F para el uso clínico en una buena producción radioquímica. También existe una necesidad de automatización para proteger al operador de la exposición a la radiación. Muchas radiofluorinaciones son procedimientos complicados y es necesario simplificarlos para facilitar la automatización.

Sumario de la Invención La presente invención proporciona procesos de fase sólida para producir rápidamente trazadores marcados 8F y con una actividad específica, alta evitando hasta los pasos de purificación que consumen tiempo, de modo que el trazador marcado 1 8F resultante sea adecuado para utilizarlo en la PET. Los métodos de fase sólida también se prestan ellos mismos para la automatización con las ventajas de la facilidad de producción y una producción mayor. La presente invención también comprende equipos radiofarmacéuticos los cuales utilizan dichos procesos y por lo tanto, proporcionan al radiofarmacéutico o clínico medios convenientes para la preparación del trazador marcado 8F. En un aspecto general , la presente invención proporciona un proceso para la producción de un trazador marcado 18F el cual comprende un tratamiento de un precursor enlazado por resina de la fórmula (I ). SOPORTE SÓLI DO-ENLAZADOR-X-RASTREADOR (I) con 1 8F" para producir el trazador marcado de la fórmula (I I) TRAZADOR-1 8F (I I) Conforme el trazador marcado 18F de la fórmula (I I ) es removido de la fase sólida para convertirlo en solución , todos los precursores sin reaccionar permanecen enlazados a la resina y pueden ser separados por medio de la filtración simple, evitando de este modo, la necesidad de una purificación complicada, por ejemplo, mediante HPLC. El trazador marcado 18F de la fórmula (I I ) puede ser limpiado mediante la remoción del F" excedente, por ejemplo, por medio de cromatografía de intercambio de iones y/o mediante la remoción de cualquier solvente orgánico. El trazador marcado 18F resultante de la fórmula (I I ), entonces puede ser formado adicionalmente en una formulación acuosa para el uso clínico. Los ejemplos de los trazadores los cuales pueden ser marcados 1 8F de la manera que se describe en la presente invención , incluyen 2-fluoro-2-desoxi-D-glucosa (FDG), 6-fluoro-L-DOPA (FDOPA), 3'-desoxi-3'-fluorotimidina (FLT), 2-(1 , 1 -dicianopropen-2-il)-6-(2-fluoroet¡l)-metilamino)-naftaleno (FDDN P), 2-, 5-, y 6-fluoro (2(S)-acetinilmetoxi)piridinas, N-succinimidil-4-[1 8 Fjfluoro benzoato ([1 8F]-SFB) y sus péptidos. En los aspectos preferidos de la presente invención , el trazador producido es seleccionado a partir de FDG , FDOPA, FLT, y FDDNP, y más preferentemente, de FDG ó FDOPA. En los compuesto de la fórmula (I ), X es un grupo el cual promueve la sustitución nucleofílica en un sitio específico del TRAZADOR enlazado. Los ejemplos de X incluyen -S020- como en la fórmula (la) siguiente, como en la fórmula (Id) siguiente, o -N(alquiloC -6 )2+- como en la fórmula (If) siguiente. En un aspecto adicional , la presente invención proporciona un proceso para la producción de un trazador marcado 18F el cual comprende el tratamiento de un precursor enlazado por resina de la fórmula (la).

SOPORTE SÓLI DO- EN LAZADO R-SO2-O -TRAZADOR (la) con 1 8F" para producir el trazador marcado de la fórmula (I I ) TRAZADOR-18F (I I) seguido opcionalmente por (i) remoción, del 18F" excedente, por ejemplo, mediante cromatografía de intercambio de iones; y/o (ii) remoción de cualesquiera grupos protectores; y/o (iii) la remoción del solvente orgánico; y/o (¡v) formulación del compuesto resultante de la fórmula (I I ) en una solución acuosa. En el compuesto de la fórmula (la), el TRAZADOR es de manera conveniente FDG, FLT, FDDN P o un precursor de los mismos, en los cuales han sido protegidos uno o más de los grupos funcionales, o un precursor activado de FDOPA. De una manera más conveniente, el TRAZADOR del compuesto de la fórmula (la) es FDG , o un precursor del mismo. Tal y como se muestra en el Esquema 1 , el compuesto de la fórmula (l a) puede ser preparado de manera conveniente a partir de cualquier resina de ácido sulfónico funcionalizado que se consigue en el mercado, tales como Resina Merrifield, Resina NovaSyn® TG Bromo, (Bromometilo)fenoximetil poliestireno, o Resina Wang, la cual se puede hacer reaccionar con un agente de clorinación para producir la resina de cloruro de sulfónilo correspondiente. Esto se puede llevar a cabo tratando la resina con , por ejemplo, pentacloruro fosforoso, tricloruro fosforoso, cloruro de oxalilo, o cloruro de tionilo, en un solvente inerte apropiado, tal como diclorometano, cloroformo, o acetonitrilo, y calentándolo a temperatura elevada por un período de tiempo. El reactivo excedente puede ser removido entonces de la resina lavándola con porciones adicionales del solvente inerte. La resina del cloruro de sulfónilo se puede hacer reaccionar entonces con el análogo de alcohol del trazador para producir el precursor enlazado a la resina de la fórmula (la). Esto se puede llevar a cabo mediante el tratamiento de la resina con una solución del alcohol en un solvente inerte, tal como cloroformo, diclorometano, acetonitrilo, o tetrahidrofurano que contiene una base soluble no nucleofílica tal como hidruro de sodio o una trialquilamina, por ejemplo, trietilamina o diisopropiletilamina. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura entre 1 0°C y 80°C, de manera óptima, a temperatura ambiente por un período de tiempo de alrededor de 1 a 24 horas. El alcohol excedente y la base entonces pueden ser removidos del soporte sólido lavándolos con porciones adicionales de un solvente inerte, tal como cloroformo, diclorometano, o tetrahidrofurano.

Esquema 1 (ia) En los compuestos de las fórmulas (I) y (la) y en los siguientes aspectos más específicos de la presente invención, el "SOPORTE SÓLI DO" puede ser cualquier soporte de fase sólida adecuado el cual sea insoluble en cualesquiera de los solventes que van a ser usados en el proceso, pero a los cuales puede ser enlazado de manera covalente el ENLAZADOR y/o TRAZADOR. Los ejemplos del SOPORTE SÓLI DO adecuado incluyen polímeros tales como poliestireno (los cuales pueden ser injertados por bloques, por ejemplo, con polietilénglicol), poliacrilamida, o polipropileno, o recubiertos con vidrio o con silicón con dicho polímero. El soporte sólido puede ser en la forma de partículas separadas pequeñas tales como gránulos, o como un recubrimiento en la superficie interior de un cartucho o un recipiente microfabricado. En los compuestos de las fórmulas (I) y (la) y en los siguientes aspectos más específicos de la presente invención, el "ENLAZADOR" puede ser cualquier grupo orgánico adecuado el cual sirva para separar de la estructura de soporte sólido el sitio reactivo de manera suficiente como para maximizar la reactividad. De una manera conveniente, el ENLAZADOR comprende de cero a cuatro grupos arilo (convenientemente fenilo) y/o un alquiloC1 -6, o haloalquiloC -6 (convenientemente fluoroalquiloCi-6), y opcionalmente de uno a cuatro grupos funcionales adicionales, tales como grupos amida o sulfonamida. Los ejemplos de dichos enlazadores son bien conocidos para los expertos en la técnica de la química de fase sólida, pero incluyen: en donde en cada caso, n es un entero de 0 a 3. Como podrán apreciarlo aquellos expertos en la técnica, puede ser necesario proteger los grupos funcionales en el TRAZADOR con el objeto de evitar las reacciones indeseadas durante los procesos de radiomarcado. Dicha protección puede ser lograda utilizando métodos estándar de la química de grupos de protección . Después de que se ha terminado el radiomarcado pueden ser removidos cualesquiera grupos protectores mediante procedimientos simples, los cuales también son estándar en la técnica. Las metodologías de protección y desprotección adecuadas se pueden encontrar, por ejemplo, en la publicación "Grupos Protectores en Síntesis Orgánica" (Protecting Groups ¡n Organic Synthesis), Theodora W. Greene and Peter G. M . Wuts, publicada por John Wiley & Sons I nc. El tratamiento de los compuestos de la fórmula (I) ó (la) con 8F" puede ser efectuado mediante el tratamiento de cualquier fuente adecuada de 8F", tal como Na 8F, K18F, Cs1 8F, fluoruro de tetraalquilamonio 1 8F, o fluoruro de tetraalquilfosfonio 1 8F". Con el objeto de aumentar la reactividad del fluoruro, se puede agregar un catalizador de transferencia de fase tal como 4,7, 13, 16,21 ,24 hexaoxa-1 , 10-diazabiciclo[8,8,8] hexacosano y la reacción se puede llevar a cabo en un solvente no prótico. Estas condiciones producen los iones de fluoruro reactivos. El tratamiento con 8F" es efectuado de manera adecuada en la presencia de un solvente orgánico adecuado tal como acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, dioxano, 1 ,2 dimetoxietano, sulfolano, remetí Ipirolid ¡ni neona, en una temperatura no extrema, por ejemplo, de 1 5°C a 1 80°C, de preferencia a temperatura elevada. Al momento de la terminación de la reacción, el trazador marcado 1 8F" de la fórmula (I I ) disuelto en el solvente es separado de manera conveniente de la fase sólida mediante filtración . Se pueden utilizar las mismas técnicas de fluorinacion en los siguientes aspectos más específicos de la presente invención . Se puede remover cualquier 8F" excedente de la solución del trazador 18F" mediante cualesquiera medios adecuados, por ejemplo, por cromatografía de intercambio de iones o absorbentes de fase sólida. Las resinas de intercambio de iones adecuadas incluyen BI O-RAD AG 1 -X8 o Waters QMA y los absorbentes de fase sólida adecuados incluyen alúmina. El excedente de 1 8F~ puede ser removido utilizando dichas fases sólidas a temperatura ambiente en solventes apróticos. Se puede remover cualquier solvente orgánico mediante métodos estándar, tales como evaporación en temperatura elevada al vacío o pasando una corriente de gas inerte, tal como nitrógeno o argón sobre la solución. Antes de utilizar el trazador marcado 1 8F, puede ser apropiado formularlo, por ejemplo, en la forma de una solución acuosa disolviendo el trazador marcado 8F en solución salina isotónica estéril , la cual puede contener hasta el 1 0% de un solvente orgánico adecuado, tal como etanol, o una solución regulada adecuada de un reg ulador de fosfato. Se pueden agregar otros aditivos, tales como ácido ascórbico para reducir la radiólisis. La presente invención proporciona en un aspecto adicional, un proceso para la producción de 2-18F-fluoro-2-desoxi-D-glucosa ( 8F-FDG) el cual comprende el tratamiento de un precursor enlazado a un soporte sólido de la fórmula (I b): SOPORTE SÓLIDO - (|b) en donde P , P , P , y P son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector; con 1 8F" para producir el trazador marcado de la fórmula (l lb) en donde P1 , P2 , P3b, y P4b son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector; opcionalmente seguido por (i) la remoción del 1 8F" excedente, por ejemplo mediante cromatografía de intercambio de iones; y/o (ii) la remoción de los grupos protectores; y/o (iii) remoción de un solvente orgánico; y/o (iv) formulación del compuesto resultante de la fórmula (l lb) en la forma de una solución acuosa. En el compuesto de la fórmula (I b) el ENLAZADOR es de preferencia en donde n es de 0 a 3, y es más preferentemente yel SOPORTE SÓLIDO es de manera conveniente una resina de poliestireno. La remoción de cualesquiera grupos protectores del compuesto de la fórmula (llb) puede ser efectuada mediante métodos estándar, tal y como se indicó anteriormente. En una modalidad preferida de este aspecto de la presente invención, los grupos de azúcar hidroxilo son protegidos como ésteres, de manera adecuada esteres alcanoicos C1-6, preferentemente como ésteres de acetato, o como éteres, preferentemente éteres alcoxi met¡IC1-6, o acétales. Los grupos protectores de éster, acetal o éter, pueden ser removidos de manera conveniente mediante la hidrólisis, por ejemplo en la presencia de un ácido o una base. Dicha desprotección puede ser efectuada utilizando catalizadores básicos o ácidos de soporte sólido que hacen que no sea necesaria una desprotección y neutralización posterior. La presente invención proporciona en un aspecto adicional , un proceso para la producción de 3'-desoxi-3'-18F-fluorotimidina ( 8F-FLT), el cual comprende el tratamiento de un precursor enlazado a un soporte sólido de la fórmula (l e): en donde P1 c y P2c son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector; con 1 8F~ para producir el trazador marcado de la fórmula (l ie) en donde P1 c y P2c son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector; opcionalmente seguido por (i) la remoción del 18F" excedente, por ejemplo, mediante cromatografía de intercambio de iones; y/o (ii) remoción de los grupos protectores; y/o (ii) remoción del solvente orgánico; y/o (iii) formulación del compuesto resultante de la fórmula (l ie) en la forma de una solución acuosa. En este aspecto de la presente invención , la amina y los grupos funcionales hidroxilo en el precursor de timidina son protegidos de manera adecuada utilizando los métodos estándar mencionados anteriormente. De manera conveniente, la amina y los grupos hidroxilo son protegidos en la forma de ésteres, convenientemente como ésteres alquiloO^, preferentemente ésteres acilo. Los grupos protectores de éster pueden ser removidos de manera conveniente mediante hidrólisis, por ejemplo, en la presencia de un ácido o una base. Dicha desprotección puede ser efectuada utilizando un catalizador básico o ácido de soporte sólido que hace que no sea necesaria la desprotección y neutralización posterior. En el compuesto de la fórmula (le), el Enlazador es de preferencia: en donde n es de 0 a 3.

En un aspecto adicional de la presente invención , el TRAZADOR del compuesto de la fórmula (la) puede ser un péptido o proteína, tal como , un péptido que comprende de 2 a 1 , 000 aminoácidos. En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un proceso para la producción de 6-L-18F-fluorodopa (18F-FDOPA), el cual comprende el tratamiento de un precursor enlazado a un soporte sólido de la fórmula (Ig): SOPORTE SÓLIDO - ENLAZADOR en donde P 9, P39, y P49 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector tal como t-butoxicarbonilo; con 18F" para producir el trazador marcado de la fórmula (l lg) en donde P g, P39, y P g son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector tal como t-butoxicarbonilo; opcionalmente seguido por (i) la remoción del 1 6F" excedente, por ejemplo mediante cromatografía de intercambio de iones; y/o (ii) la conversión del grupo -C(0)CF3 en un grupo hidroxilo; y/o (¡ii) la remoción de cualesquiera grupos protectores; y/o (iv) la remoción del solvente orgánico; y/o (v) la formulación del FDOPA resultante en la forma de una solución acuosa. En este aspecto de la presente invención, la funcionalidad hidroxilo de los materiales de partida DOPA, es protegida de manera conveniente en la forma de ésteres, convenientemente ésteres alcanoicos C -6, de preferencia como ésteres de acetato, o ésteres de carbonato, tales como ésteres t-butoxicarbonilo. Esta funcionalidad puede ser protegida como un éster alquilo C1 -6, preferentemente un etil éster, y la funcionalidad amina puede ser protegida como una amida preferentemente formilo o como un uretano, preferentemente como t-butoxicarbonilo uretano. Los grupos protectores de éster formilo y uretano pueden ser removidos de manera conveniente mediante hidrólisis, por ejemplo, en la presencia de un ácido o una base. Dicha desprotección puede ser efectuada utilizando catalizadores básicos o ácidos de soporte sólido que eliminan la necesidad de la neutralización de la desprotección. La conversión del grupo -C(0)CF3 a un grupo hidroxilo, puede ser efectuada mediante el tratamiento con un agente de oxidación, tal como ácido meta-cloro perbenzoico seguida por una hidrólisis ácido suave. En este aspecto de la presente invención, EN LAZADOR particularmente adecuado es y el soporte sólido es convenientemente una resina de poliestireno. La presente invención proporciona en un aspecto adicional , un proceso para la producción de 2-(1 , 1 -dicianopropén-2-il)-6-(2-fluoroetil)-metilamino)-naftaleno (FDDNP), el cual comprende un tratamiento de un precursor de enlace enlazado a un soporte sólido de la fórmula (I h): SOPORTE SÓLIDO (Ih) con F" para producir el trazador marcado de la fórmula (l lh) seguida opcionalmente por (i) la remoción de 8F" sin reaccionar, por ejemplo, mediante cromatografía de intercambio de iones; y/o (ii) la remoción del solvente orgánico; y/o (iii) la formulación del compuesto resultante de la fórmula (l l h) en la forma de una solución acuosa. En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un proceso para la producción de un trazador marcado 1 8F,~ el cual comprende el tratamiento de un precursor enlazado a un soporte sólido de la fórmula (Id) SOPORTE SOLI DO-E N LAZADO R-T-TRAZAD O R (Id) V con 8F" para producir el trazador marcado de la fórmula (l id) TRAZADOR 18F" (l id) seguido opcionalmente por (i) la remoción del 8F~ excedente, por ejemplo, mediante cromatografía de intercambio de iones; y/o (ii) la remoción de cualesquiera grupos protectores; y/o (iii) la remoción de un solvente orgánico; y/o (iv) la formulación de un compuesto resultante de la fórmula (lid) en la forma de una solución acuosa. En un compuesto de la fórmula (I d), el trazador es convenientemente un compuesto que contiene arilo, tal como un compuesto que contiene fenilo, preferentemente un anillo fenilo substituido. En uno de dichos aspectos preferidos, el trazador preparado es FDOPA. El compuesto de la fórmula (Id) puede ser preparado de manera conveniente a partir de una resina funcionalizada que se consigue comercialmente como una Resina Merrifield o Resina Wang. Convenientemente, un grupo EN LAZADOR que contiene un hidroxiyodoarilo (tal como un yodofenol) es tratado con una base inorgánica, tal como carbonato de cesio y luego agregada a la resina previamente hinchada en un solvente inerte, tal como N, N-dimetilformamida y se permite que reaccione a una temperatura elevada, por ejemplo, de 30 a 80°C. Los reactivos excedentes pueden ser removidos mediante lavado de la resina con solvente inerte adicional. La resina funcionalizada yodofenol resultante entonces puede ser tratada con una fuente de aniones de acetato (tales como ácido acético, anhídrido acético, o cloruro de acetilo) en la presencia de un agente de oxidación , tal como peróxido de hidrógeno para producir la resina funcionalizada diacetoxi-yodofenil. La resina funcionalizada diacetoxi-yodofenil puede ser entonces agitada en un solvente inerte tal como diclorometano, en la presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido trifluorometano sulfónico, o ácido acético, a una temperatura baja, convenientemente de -40°C a 1 0°C antes de la adición del trazador funcionalizado, de manera conveniente como un derivado de ácido borónico, o un estaño trialquilo, el cual puede ser acoplado a la resina en una temperatura no extrema. Como un paso previo, el compuesto deseado de la fórmula (Id) puede ser separado mediante filtración y lavado con un solvente inerte. En el compuesto de la fórmula (Id), el ENLAZADOR es tal y como se definió anteriormente, pero comprende un grupo arilo (convenientemente fenilo) adyacente al . Los ejemplos preferidos incluyen : En el compuesto de la fórmula (Id), Y" es un anión, preferentemente un anión de trifluorometilsulfonato (triflato). La presente invención proporciona en un aspecto adicional , un proceso para la producción de 6-L-1 8F-fluorodopa (18F-FDOPA) el cual comprende un tratamiento de un precursor enlazado a un soporte sólido de la fórmula (le): Y~ OP1e (le) en donde P1 e, P2e, P3e, y P4e son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector e Y" es un anión tal como triflato; con 1 8F" para producir el trazador marcado de la fórmula (l ie) en donde P1 e, P2e, P3e, y P4e son cada uno. independientemente hidrógeno o un grupo protector; seguido opcionalmente por (i) la remoción del 18F" excedente, por ejemplo, mediante cromatografía de intercambio de iones; y/o (ii) la remoción de cualesquiera grupos protectores; y/o (iii) la remoción del solvente orgánico; y/o (iv) formulación del compuesto resultante de la fórmula (l ie) en la forma de una solución acuosa. En este aspecto de la presente invención , la funcionalidad hidroxilo, amina, y ácido del material de partida DOPA son convenientemente protegidos en la forma de esteres, convenientemente ésteres alquiloCi-6, preferentemente como ésteres acilo, tales como t-butoxicarbonilo, o éteres, preferentemente como éteres alquilo Ci-6 , o amidas. Estos grupos protectores pueden ser removidos de manera conveniente mediante hidrólisis, por ejemplo, en la presencia de un ácido o una base. Dicha desprotección puede ser efectuada utilizando catalizadores de base o ácido soportados en sólidos que eliminan la necesidad de la neutralización y la desprotección posterior. En los compuestos de la fórmula (le), los grupos EN LAZADORES preferidos, son tal y como se describieron para los compuestos de la fórmula (Id) y el SOPORTE SÓLI DO es convenientemente una resina de poliestireno. La presente invención proporciona en un aspecto adicional, un proceso para la producción de 2-, 5- ó 6-fluoro-3-(2(s)-acetidinilmetoxi)piridinas, el cual comprende el tratamiento de un precursor enlazado a un soporte sólido de la fórmula (If): SOPORTE SÓLIDO - ENLAZADOR en donde los grupos R son cada uno independientemente seleccionados a partir de alquiloC1 -6; con 18F" para producir el trazador marcado de la fórmula (l lf). seguido opcionalmente por (i) la remoción del 18F" excedente, por ejemplo mediante cromatografía de intercambio de iones; y/o (ii) la remoción de un solvente orgánico; y/o (¡ii) la formulación del compuesto resultante de la fórmula (l lf) en la forma de una solución acuosa. Algunos de los compuestos de la fórmula (I ) son novedosos y por lo tanto, forman un aspecto adicional de la presente invención .

De este modo, por ejemplo, los compuestos de la fórmula (la), en particular aquellos de la fórmula (I b), (le), (Ig) e (I ), de los compuestos de la fórmula (Id), en particular aquellos de la fórmula (le) todos son tal y como se definieron anteriormente, y forman aspectos separados de la présente invención . Tal y como se describió anteriormente, las ventajas de dichos procesos de fase sólida para la preparación de trazadores marcados 1 8F" incluyen la velocidad relativa del proceso, métodos de purificación simplificada y la automatización fácil , indicando todos ellos que los procesos son adecuados para la preparación de los trazadores marcados 18F" para usarlos en la PET. Por consiguiente, la presente invención proporciona el uso de un proceso para la fabricación de trazadores marcados 8F" de la fórmula (I I) o (de la l ia a la l l h) para utilizarlos en la PET. De manera conveniente, el precursor enlazado del soporte sólido de la fórmula (I ) podría ser proporcionado como parte de un equipo para una radiofarmacia. El equipo puede contener un cartucho el cual puede ser conectado en un sintetizador automático adaptado de manera conveniente. El cartucho puede contener, a parte del precursor enlazado a un soporte sólido, una columna para remover el ¡ón de fluoruro indeseado, y un recipiente apropiado conectado como para permitir que la mezcla de reacción sea evaporada y permitir que el producto sea formulado según se requiera. Los reactivos y los solventes y otros consumibles requeridos para la síntesis pueden ser incluidos también juntos con un disco compacto que lleva el programa el cual permite que el sintetizador sea operado de una manera como para cubrir los requerimientos del cliente para la concentración radioactiva, volúmenes, tiempo de entrega, etc. De manera conveniente, todos los componentes de este equipo son desechables para minimizar las posibilidades de contaminación entre las corridas y pueden ser asegurados como estériles y de calidad . La invención proporciona además un equipo radiofarmacéutico para la preparación de un trazador marcado 1 8F" para utilizarlo en la PET, el cual comprende: (i) un recipiente que contiene un compuesto de la fórmula (I ) ó (de la la a la l h), ; y (¡i) medios para eluir el recipiente con una fuente de 1 8F"; (iii) un cartucho de intercambio de iones para la remoción del 8F" excedente; y opcionalmente (iv) un cartucho para la desprotección de la fase sólida del producto resultante de la fórmula (I I ) o de las fórmulas (de la l ia a la H h). La presente invención proporciona además un cartucho para un equipo radiofarmacéutico para la preparación de un trazador marcado 1 8F~ para utilizarlo en la PET el cual comprende: (i) un recipiente que contiene un compuesto de la fórmula (I ) o de las fórmulas (de la la a la I h); y (ii) medios para eluir el recipiente con una fuente de 1 8F". En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para obtener una imagen de diagnóstico de PET, la cual comprende el paso de utilizar un cartucho radiofarmacéutico o un cartucho para un juego radiofarmacéutico, tal como se describió anteriormente. Descripción Detallada de la Invención La presente invención será ilustrada ahora por medio de los siguientes Ejemplos. En todos los Ejemplos, las abreviaturas utilizadas son las siguientes: DMF: N , N-dimetilformamida p/v: peso/volumen h: hora(s) tic: cromatografía de capa delgada TH F: tetrahidrofurano eq . : equivalentes Ejemplos Ejemplo 1. Síntesis de 2f18F1-fluoro-2-desoxi-D-glucosa (FDG1 Intermedio 1 Preparación de etil-4,6-0-bencilidina-3-etoxi metil a-D-manopiranosida Paso 1: Síntesis de Metil 4,6-O-bencilidina-a-D-glucopiranosida Siguiendo el procedimiento de la literatura de Evans, M. E. en Carbohydrate Research (1972), 21(3), páginas 473 a 475, se trató la Metil-a-D-glucopiranosida (Aldrich, 257mmol) en DMF (200ml) con a,a-dimetoxi tolueno 39. Og 257mmoles) y monohidrato de ácido tolueno sulfónico 100mg en un matraz de fondo rédondo de 1 litro. Esto se adhirió a un Buchi y fue evaporado y se hizo girar. Se bajó la temperatura del matraz en un baño de agua a 65°C, y se permitió que la DMF refluyera de manera suave en el conducto de vapor pero que no se destilara. La temperatura del baño de agua entonces se elevó a 100°C, y la DMF fue destilada a partir de la reacción. Cuando estaba terminada la destilación de la reacción, la reacción fue enfriada y tratada con una solución de carbonato de hidrógeno de sodio (5g) en agua (750ml), y alcohol etílico (250ml). La reacción se calentó a una temperatura de 95°C en un baño de agua, y fue agitada hasta que el producto se dispersó finamente. La reacción entonces fue enfriada a una temperatura de 4°C, y el producto filtrado bien lavado con agua y secado al vacío. p.f. 207 a 208.5 Paso 2 Preparación de Metil 4,6-Q- bencilidina-3- etoximetil-g-D-qlucopiranosida.

Se agitaron vigorosamente metil-4,6-0-bencilidina-a-D-glucopiranosida, (1 9.2g , 68mmoles), etoximetilcloruro (9.7g, 81 .6mmo1es) e hidróxido de tetrabutilamonio (5ml de una solución del 40% p/v) en diclorometano (150ml) con una solución acuosa al 10% de hidróxido de sodio (200ml) a temperatura ambiente. Después de 5 horas la fase acuosa fue reemplazada por una solución nueva de hidróxido de sodio acuoso al 10% (200ml) a la cual se le agregaron hidróxido de tetrabutilamonio (5ml de una solución al 40% p/v) y continuó la agitación rápida durante toda la noche. Entonces la fase orgánica fue separada, secada sobre sulfato de sodio y evaporada al vacío. La cromatografía de capa fina del residuo (40-60 hexanos-acetato de etilo 2: 1 ) sobre sílice desarrollada mediante el rociado con molibdato de amonio cérico (ver arriba) indicó la presencia de tres nuevos productos alquilados. La cromatografía sobre sílice (1 kg , peso seco) en un gradiente de 40-60 hexanos-acetato de etilo 2: 1 a 1 : 1 produjo tres fracciones en las cuales la RMN indicó que eran Fracción 1 : Metil-2,3, - dietoximetil 4,6-O-bencilidina-a-D-glucopiranosida Fracción 2: Metil-2- etoximetil 4,6-O-bencilidina-a-D-glucopiranosida Fracción 3: Metil 3- etoximetil 4,6-0- bencilidina-a-D-glucopiranosida Paso 3 Preparación de Metil 2 ceto 3-etoximetil 4,6-Q-bencilidina-a-D-glucopiranosida La metil 4,6-0-bencilidina-3-etox¡metil-a-D-glucopiranosida (3g, 8.0mmoles) fue tratada con metiisulfóxido (50ml) y anhídrido acético (25ml) a temperatura ambiente durante 24 horas hasta que se consideró que la reacción estaba completa por medio del tic (Éter de petróleo/Acetato de etilo 1 : 1 ) desarrollada con amonio de cerio. La solución fue entonces diluida con éter dietílico (200ml) y lavada con una solución acuosa al 1 0% de carbonato de potasio para hidrolizar el anhídrido acético excedente. La capa de éter fue separada y lavada con agua (100ml). La capa de éter fue separada, secada sobre sulfato de sodio y concentrada al vacío para producir un sólido cristalino. La recristalización a partir de éter/petróleo produjo 1 .5g de Metil 2 ceto-3-etoximetil 4,6-0- bencilidina-a-D-glucopiranosida. Paso 4 Preparación de Metil 4,6-Q- bencilidina-3-etoximet.il a- D-manopiranosida Se trató metil 2 ceto 3-etoximetil 4,6-O-bencilidina-a-D-glucopiranosida (0.5g 1 .3mmoles) en metanol (50ml) TH F (1 0ml) con borohidruro de sodio (200mg, 5.3mmoles) a temperatura ambiente con agitación continua. La reacción fue entonces concentrada al vacío hasta obtener una goma y el producto fue dividido entre acetato de etilo (50ml) y una solución acuosa al 10% de carbonato de potasio (50ml). La solución de acetato de etilo fue separada, secada sobre sulfato de sodio y concentrada al vacío para producir metil 3-etoximetil 4,6-O-bencilidina-a-D-manopiranosida. Ejemplo 1 (0 Preparación del perfluorobutano- ,4-bis-sulfonilcloruro (Siguiendo el método de Weiming Qiu y Donald J . Burton Journal of fluorine chemistry, 60 (1 993) páginas 93 a 1 00). 2, Cloro La mezcla de 1,4 diyodoperfluorobutano (l(CF2)4l)(24.14g, 53.2mmoles), ditionato de sodio Na2S204 (24g, 117.2mmoIes) y NaHC03 sulfato de hidrógeno de sodio (12.8g, 152.4mmoles) en agua H20 (36ml)/Acetonitrilo CH3CN (36ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Fue filtrada, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida para remover el acetonitrilo. Al residuo se le agregó H20 (100ml). La solución obtenida de este modo fue agitada vigorosamente y tratada con gas de cloro Cl2 a una temperatura de 0°C hasta que había desaparecido el color del l2. Se le agregó diclorometano CH2CI2 (100ml) y la mezcla fue agitada vigorosamente. La fase orgánica fue separada, y la fase acuosa fue extractada con CH2CI2. La fase orgánica combinada fue lavada con agua H20, salmuera, y secada con sulfato de sodio Na2S04 y concentrada para producir un sólido ceroso cristalino amarillo. (15.4g, 74%). La recristalización a partir de hexano produjo agujas descoloridas del perfluorobutano-1 ,4-bis-sulfonilcloruro. 19F RMN (CDCI3, referencia CFCI3) d: -104.4, -119.1. Ejemplo KiO Preparación de sal dipotásica de perfluorobutano-1 ,4-bis-sulfonato A la solución de hidróxido de potasio KOH (9.8g, 5eq) en agua H20 . (19ml) se le agregó gradualmente perfluorobutano-1 ,4-bis- sulfonilcloruro ( 14g, 35mmoles) a una temperatura de 85°C a 90°C con agitación. Después de la adición, se continuó la reacción durante 4 horas más a la misma temperatura, y luego se dejó enfriar durante la noche. Fue filtrada y los sólidos fueron lavados con un poco de agua fría y secados al vacío para producir la sal dipotásica de perfluorobutano-1 ,4-bis-sulfonato. 19F RM N (CD3OD, referencia CFCI3) d: -1 14.00, -120.1 1 . Ejemplo Kiii) Preparación de ácido psrfluorobutano-1 ,4-bis-sulfónico (Siguiendo el método descrito en la Patente Norteamericana No. 4329,478, otorgada a Fred E. Behr.) La sal dipotásica de perfluorobutano-1 ,4-bis-sulfonato (1 5g, 34.2mmoles) fue disuelta en agua caliente ( 1 00ml). Fue agregada a una columna de intercambio de iones de resina Amberlyst 1 5, (40x4cm) la cual había sido lavada anteriormente con un excedente de HCI 6N y enjuagada con agua destilada. Entonces la columna fue lavada lentamente con agua destilada, y las primeras 300ml de la solución acuosa fueron recolectadas. La solución fue concentrada al vacío y el residuo fue secado bajo presión reducida a una temperatura de 80°C, para producir el ácido perfluorobutano-1 ,4-bis-sulfónico. (1 1 . Og, 30mmol, 88%) 1 H RMN (CDCI3,) d: 8.00 18F RMN (CDC I3, referencia CFCI3) d: -1 14.7, -121 .3. Ejemplo 1 (iv) Preparación del anhídrido de ácido perfluorobutano-1 ,4-bis-sulfónico (Siguiendo el método descrito en la Patente Norteamericana No. 4329,478 , otorgada a Fred E. Behr. ) El ácido perfluorobutano-1 ,4-bis-sulfónico (1 1 . Og, ~30mmoles) fue mezclado con P205 (40g, ~10eq) y arena. La mezcla fue calentada a una temperatura de 140°C a 1 80°C y destilada bajo presión reducida con un recolector de enfriamiento de hielo seco, para producir un producto crudo (5.12g). La redistilación produjo anhídrido de ácido perfluorobutano-1 ,4-bis-sulfónico puro. 18F RM N (CDCI3, referencia CFCI3) d: -105.7, -121 .8. Ejemplo 1 (v) Síntesis de ácido PS-4-(Bencil-etil-sulfonamida'ioctafluoro-butano-l -sulfónico A una porción de resina de poliestireno (Novabiochem , resina Novasyn) (la cual había sido hinchada anteriormente con diclorometano (2ml) y luego suspendida en un alícuota adicional de diclorometano (2ml), se agregó el anhídrido perfIuorobutil-1 ,4-cíclico-sulfónico (1 16mg , 5Eq). Después de esto se agregó di-isopropietil amina (0.1 74ml), y la suspensión fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. El solvente fue removido por filtración y la resina lavada con la adición consecutiva y filtración de diclorometano (5ml), metanol (5ml), DMF (5ml), agua (5ml), metanol (5ml), y diclorometano (5ml). La resina resultante fue tratada entonces con NaOH (1 M) en TH F/agua (2 x 2ml) antes de lavarla con porciones consecutivas de metanol (5ml), diclorometano (5ml) y metanol (5ml) nuevamente. Entonces la resina fue secada bajo alto vacío. Fase de Gel 19F R N (referenciada a CFCI3, 300K): d -121 .0, -1 14.8, -1 1 3.4 Ejemplo 1 (vi) Síntesis de cloruro de PS-4-(Bencil-etil-sulfonamida)octafluoro-butano-1 -sulfónilo Una porción de la resina preparada de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 (v) anterior fue hinchada con diclorometano (2ml), y luego lavada consecutivamente con HCI (1 M) en THF/agua (10 x 5 mi) para producir ácido sulfónico libre. La resina es lavada consecutivamente con diclorometano, metanol y THF antes de secarla al alto vacío. Entonces la resina es suspendida en diclorometano y agregada en exceso a un agente de clorinación común, tal como pentacloruro de fósforo, tricloruro de fósforo o cloruro tionilo. La suspensión es agitada durante 2 horas antes de la filtración y luego la resina es lavada con diclorometano y luego con THF. Ejemplo KviQ Síntesis de la resina de manopiranosa protegida Se agregó una solución del I ntermediario 1 en TH F a una porción de la resina preparada, tal y como se describió en el Ejemplo 1 (vi ) anterior, la cual había sido hinchada previamente con THF. A esto se le agregó una solución de í-butóxido de potasio en tetrahidrofurano, y la suspensión fue agitada durante la noche. Después de la filtración la resina fue lavada consecutiyamente con diclorometano y THF antes de secarla al alto vacío. Ejemplo Kviii) Radiofluorinación para preparar Í18F1-FDG A una porción de la resina (preparada de acuerdo con el Ejemplo 1 (vii)) sostenida en un cartucho se le agrega una solución de acetonitriio seco de kryptofix, carbonato de potasio y fluoruro[1 8F] . La suspensión es calentada a una temperatura de 85°C durante 10 minutos y luego la solución es filtrada. Luego la solución es pasada sobre un cartucho de extracción de fase sólida Cis y lavada con agua para remover el acetonitriio, el kryptofix y el carbonato de potasio. La adición de más acetonitriio lava el producto radiofluorinado del cartucho en una solución de HCI 0.1 M. Esta solución es calentada durante 5 minutos antes de la neutralización y análisis. Ejemplo 2 Síntesis de 2-(1 , 1 -dic¡anopropen-2-¡n-6-(2-r18Fl-fluoroetiD-('metilamino)-naftaleno (FDDNP) Ejemplo 2(0 - Síntesis de cloruro de PS -4-(Bencil-etil-sulfonamidal-butano-l -sulfónilo A una suspensión de la resina que había sido hinchada en diclorometano (5ml) excedente se le agregó un exceso de cloruro ,4-butano-disulfonilo en diclorometano junto con un excedente de trietilamina. La suspensión es agitada a temperatura ambiente durante la noche. Después de la filtración la resina fue lavada consecutivamente con diclorometano, metanol , TH F, agua, metanol y otra porción de diclorometano. Después del lavado final la resina fue secada al vacío. Ejemplo 2(¡0 - Síntesis de la resina de 2-(1 , 1 -dicianopropen-2-¡0-6-(2-etiP-(met¡lamino)-naftaleno · A una suspensión de la resina anterior que había sido hinchada en diclorometano (2ml), se le agregó un exceso de 2-( 1 , 1 -dicianopropen-2-il)-6-(2-hidroxietil)-metilamino)-naftaleno en diclorometano, junto con un exceso de trietilamina. La suspensión fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Después de la filtración la resina fue lavada consecutivamente con diclorometano y TH F. Después del lavado final la resina fue secada al vacío. Ejemplo 2(ii0- Radiofluorinación para preparar r18F]-FDDNP A una porción de la resina sostenida en un cartucho se le agregó una solución de kryptofix, carbonato de potasio y fluoruro- 8F] en acetonitrilo seco. La suspensión es calentada a una temperatura de 85°C durante 1 0 minutos y luego la solución es filtrada. La resina es lavada con acetonitrilo (1 ml) y todo el contenido es recolectado junto antes de la evaporación del solvente antes de la formulación. Ejemplo 3 - Síntesis de r18Fl-fluorobenceno Ejemplo 3 (i) Síntesis de éter PS vodo-fenil bencílico A una suspensión de Resina Wang previamente hinchada en DMF (2ml), se le agregó una solución de carbonato de cesio y yodofenol en DM F. La mezcla fue agitada durante 3 horas a una temperatura de 60°C y luego se dejó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la filtración, la resina fue lavada consecutivamente con metanol , diclorometano, DMF y THF antes del secado total al alto vacío. Ejemplo 3 (¡i) Síntesis de éter PS diacetoxi-vodo-fenil bencílico.

A una suspensión de la resina anterior fue tratada con anhídrido acético y peróxido de hidrógeno (ver el método de S.Ficht, Tetrahedron, 57 (2001 ) 4863) en una proporción de 4: 1 a una temperatura de 40°C durante la noche. Luego la resina fue filtrada y lavada completamente con metanol y secada al alto vacío hasta el secado total. Ejemplo 3 (¡ii) Síntesis de triflato de PS (fenil)(4-fenil bencil éter odünio CF3S02- A una suspensión de la resina anterior en diclorometano, se le agregó ácido trifluorometano sulfónico en forma de gotas a una temperatura de -30°C durante 15 minutos. La mezcla entonces fue calentada a una temperatura de 0°C durante 15 minutos adicionales antes de ser agitada a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión fue enfriada a una temperatura de -30°C y se le agregó ácido fenil borónico, y la suspensión fue agitada durante 1 hora antes de calentarla a la temperatura ambiente y someterla a agitación adicional durante la noche. Luego la mezcla fue filtrada y lavada completamente con diclorometano y éter dietílico antes de, secarla al vacío. Ejemplo 3(iv) - Radiofluorinación para preparar [18F] fluorobenceno A una porción de la resina sostenida en un cartucho se le agregó una solución de kryptofix, carbonato de potasio y fluoruro- [ F] en acetonitrilo seco. La suspensión fue calentada a una temperatura de 85°C durante 1 0 minutos y luego la solución fue filtrada. La resina fue lavada con acetonitrilo (1 ml) y todo el contenido recolectado junto antes de la evaporación del solvente antes de hacer la formulación.

Claims

REIVIN DICACION ES 1 . Un proceso para la producción de un trazador marcado 8F" el cual comprende el tratamiento de un precursor enlazado a la resina de la fórmula (I ) SOPORTE SÓLI DO-EN LAZADO R-X-TRAZADOR (I ) en donde X es un grupo el cual promueve la sustitución nucleofílica en un sitio específico en el TRAZADOR adherido; con 18F" para producir el trazador marcado de la fórmula (I I) TRAZADOR-1 8F (I I ). 2. Un proceso para la producción dé un trazador marcado 18F" tal y como se describe en la reivindicación 1 , el cual comprende el tratamiento de un precursor enlazado a una resina de la fórmula (la) SOPORTE SÓLI DO-ENLAZADOR-S02-0 -TRAZADOR (la) con 18F" para producir el trazador marcado de la fórmula (I I) TRAZADOR- 8F (II) seguido opcionalmente por (i) la remoción del 18F" excedente, por ejemplo, mediante cromatografía de intercambio de iones; y/o (ii) la remoción de cualesquiera grupos protectores; y/o (iii) remoción del solvente orgánico; y/o (¡v) formulación del compuesto resultante de la fórmula (I I) en la forma de una solución acuosa. 3. Un proceso tal y como se describe en la reivindicación 1 ó 2 para la producción de 2-18F-fluoro-2-desoxi-D-glucosa (18F-FDG) el cual comprende el tratamiento de un precursor enlazado soporte sólido seguido de la fórmula (Ib): SOPORTE SÓLIDO - ob) en donde P1 b, P2b, P3b, y P4b son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector; con 18F" para producir el trazador marcado de la fórmula (llb) en donde P , P , P , y P son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector; seguido opcionalmente por (i) la remoción del 18F" excedente, por ejemplo, mediante cromatografía de intercambio de iones; y/o (¡i) la remoción de los grupos protectores; y/o (iii) la remoción del solvente orgánico; y/o (iv) la formulación del compuesto resultante de la fórmula (l l b) en la forma de una solución acuosa . 4. Un proceso tal y como se describe en la reivindicación 1 ó 2 para la producción de 3'-desoxi-3'-18F-fluorotimidina (18F-FLT) el cual comprende el tratamiento de un precursor enlazado a un soporte sólido de la fórmula (1c): SOPORTE SOLIDO en donde P1 c y P2c son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector; con 8F" para producir el trazador marcado de la fórmula (I lc) en donde P c y P2c son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector; seguido opcionalmente por (i) la remoción del 18F" excedente, por ejemplo, mediante cromatografía de intercambio de iones; y/o (ii) la remoción de los grupos protectores; y/o (i¡¡) la remoción del solvente orgánico; y/o (iv) la formulación del compuesto resultante de la fórmula (I lc) en la forma de una solución acuosa. 5. Un proceso tal y como se describe en la reivindicación 1 ó 2 para la producción de 2-(1 , 1 -dicianopropen-2-il)-6-(2-fluoroetil)- metilamino)-naftaleno (FDDN P) el cual comprende el tratamiento de un precursor enlazado a un soporte sólido de la fórmula (Ih): SOPORTE SÓLIDO ¦ ENLAZADOR con 18F" para producir el trazador marcado de la fórmula (l lh) seguido opcionalmente por (i) la remoción del 8F" sin reaccionar, por ejemplo, mediante cromatografía de intercambio de iones; y/o (i¡) la remoción del solvente orgánico; y/o (iii) la formulación del compuesto resultante de la fórmula (l l h) en la forma de una solución acuosa. 6. Un proceso tal y como se describe en la reivindicación 1 para la producción de un trazador marcado 18F" el cual comprende el tratamiento de un precursor enlazado a un soporte sólido de la fórmula (Id) SOPORTE SOLI DO-ENLAZAD O R-T-TRAZAD O R (Id) Y" en donde Y" es un anión, preferentemente un anión de trifluorometilsulfonato (triflato). con 8F" para producir el trazador marcado de la fórmula (lid) TRAZADOR- F (l id) seguido opclonalmente por (i) la remoción del 18F" excedente, por ejemplo, mediante cromatografía de intercambio de iones; y/o (ii) la remoción de cualesquiera grupos protectores; y/o (¡ii) la remoción del solvente orgánico; y/o (iv) la formulación del compuesto resultante de la fórmula (l id) en la forma de una solución acuosa. 7. Un proceso tal y como se describe en la reivindicación 1 ó 6 para la producción de 6-L-18F-fluorodopa ( 8F-FDOPA) el cual comprende el tratamiento de un precursor enlazado a un soporte sólido de la fórmula (le): en donde P1 e, P2e, P3e, y P4e son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector e Y" es un anión, preferentemente un anión de trifluorometilsulfonato (triflato); con F" para producir el trazador marcado de la fórmula (l ie) en donde P1 e, P2e, P3e, y P4e son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector; seguido opcionalmente por (i) la remoción del 18F" excedente, por ejemplo, mediante cromatografía de intercambio de iones; y/o (ii) la remoción de cualesquiera grupos protectores; y/o (iii) la remoción del solvente orgánico; y/o (iv) la formulación del compuesto resultante de la fórmula (l ie) en la forma de una solución acuosa. 8. Un proceso para la fabricación de un trazador marcado 8F" de la fórmula (I I), tal y como se describe en cualesquiera dé las reivindicaciones de la 1 a la 7, para usarlo en la PET. 9. Un compuesto de la fórmula (I b) en donde P , P , P , y P 544Db son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector. 10. Un compuesto de la fórmula (le): SOPORTE SOLIDO - en donde P1c y P2c son independientemente cada uno hidrógeno o un grupo protector. 11. Un compuesto de la fórmula (Ih): SOPORTE SÓLIDO (Ih) compuesto de la fórmula (le) . en donde P1e, P2e, P3e, y P4e son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector e Y" es un anión tal como triflato. 13. Un equipo radiofarmacéutico para la preparación de un trazador marcado 1 8F" para utilizarlo en PET, el cual comprende: (i) un recipiente que contiene un compuesto de la fórmula (I ) ó (la), (I b), (le), (Id), (le), o (I h), tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7; y (ii) medios para eluir el recipiente con una fuente de 1 8F"; (iii) un cartucho de intercambio de iones para la remoción del 1 8F" excedente; y opcionalmente (iv) un cartucho para la desprotección de la fase sólida del producto resultante de la fórmula (I I) ó (l ia), (ll b), (l ie), (l id), (lie), ó (l l h), tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7. 14. Un cartucho para un equipo radiofarmacéutico para la preparación de un trazador marcado 18F~ para la utilizarlo en PET el cual comprende: (i) un recipiente que contiene un compuesto de la fórmula (I ) ó (la), (I b), (le), (I d), (le), ó (I h), tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7; y (¡i) medios para eluir el recipiente con una fuente de 1 8F". 1 5. Un método para la obtención de una imagen de diagnóstico de PET el cual comprende el paso de utilizar un equipo radiofarmacéutico tal y como se describe en la reivindicación 13, o un cartucho para un equipo radiofarmacéutico tal y como se describe en la reivindicación 14. RESUM EN La presente invención se refiere a procesos novedosos de fase sólida para la producción de trazadores radiomarcados, en particular para la producción de compuestos marcados 18F, los cuales pueden ser adecuados . para utilizarlos como radiotrazadores para la Tomografía de Emisión de Positrones (PET). La presente invención comprende también equipos radiofarmacéuticos que utilizan estos procesos novedosos.