ES2301653T3 - Fluoracion nucleofila en fase solida. - Google Patents

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Abstract

Un procedimiento para la producción de un trazador marcado con 18F que comprende el tratamiento de un precursor unido a resina de fórmula (I) SOPORTE SÓLIDO-ENGARCE-X-precursor del TRAZADOR (I) en la que X es un grupo que promueve la sustitución nucleófila en un sitio específico en el precursor unido del TRAZADOR; con 18F- para producir el trazador marcado de fórmula (II) 18F-TRAZADOR (II).

Description

Fluoración nucleófila en fase sólida.
La presente invención se refiere a nuevos procedimientos en fase sólida para la producción de trazadores radiomarcados, en particular para la producción de compuestos marcados con ^{18}F que pueden ser adecuados para usar como radiotrazadores en Tomografía de Emisión de Positrones (TEP). La invención comprende también kits radiofarmacéuticos que usan estos nuevos procedimientos.
El radioisótopo preferido para TEP, ^{18}F, tiene una semi-vida relativamente corta de 110 minutos. Los trazadores marcados con ^{18}F para TEP, por lo tanto, tienen que sintetizarse y purificarse tan rápidamente como sea posible, e idealmente una hora antes del uso clínico. Los procedimientos sintéticos convencionales para introducir flúor-18 son relativamente lentos y requieren una reacción posterior de purificación (por ejemplo, por HPLC) lo que significa que es difícil obtener el trazador marcado con ^{18}F para uso clínico con un buen rendimiento radioquímico. Hay también una necesidad de automatización para proteger al operario de la exposición a radiación. La mayoría de radiofluoraciones son procedimientos complicados y es necesario simplificarlos para facilitar la automatización.
La publicación Internacional Journal Of Radiation Applications And Instrumentation Part B: Nuclear Medicine And Biology, Elsevier Science Publishers, Nueva York, NY, US (1990), 17(3), 273-279 describe ^{18}F unido a resina y su uso para preparar [^{18}F] FDG.
La presente invención proporciona procedimientos en fase sólida para producir trazadores marcados con ^{18}F rápidamente y con alta actividad específica evitando también etapas de purificación que consumen tiempo, de manera que el trazador marcado con ^{18}F resultante es adecuado para usar en TEP. Los procedimientos en fase sólida se prestan también a automatización con ventajas de facilidad de producción y mayor capacidad de producción. La invención comprende también kits radiofarmacéuticos que usan dichos procedimientos y proporcionan por lo tanto al radiofarmacéutico o médico un medio conveniente para preparar un trazador marcado con ^{18}F.
En un aspecto general, la invención proporciona un procedimiento para la producción de un trazador marcado con ^{18}F que comprende el tratamiento de un precursor unido a resina de fórmula
(I)SOPORTE SÓLIDO-ENGARCE- X -precursor del TRAZADOR
con ^{18}F^{-} para producir el trazador marcado de fórmula (II)
(II)^{18}F-TRAZADOR
Según el trazador marcado con ^{18}F de fórmula (II) se retira de la fase sólida a la solución, todo el precursor no reaccionado permanece unido a la resina y puede separarse por simple filtración, evitando de esta manera la necesidad de una purificación complicada, por ejemplo por HPLC. El trazador marcado con ^{18}F de fórmula (II) puede limpiarse retirando el exceso de F^{-}, por ejemplo por cromatografía de intercambio iónico y/o retirando cualquier disolvente orgánico. El trazador marcado con ^{18}F de fórmula (II) resultante puede prepararse después en una formulación acuosa para uso clínico.
Los ejemplos de trazadores que pueden marcarse con ^{18}F de la manera de la invención incluyen 2-fluoro-2-desoxi-D-glucosa (FDG), 6-fluoro-L-DOPA (FDOPA), 3'-desoxi-3'-fluorotimidina (FLT), 2-(1,1-dicianopropen-2-il)-6-(2-fluoroetil)-metilamino)-naftaleno (FDDNP), 2-, 5-, y 6-fluoro-(2(S)-azetinilmetoxi)piridinas, N-succinimidil-4-[^{18}F]fluorobenzoato ([^{18}F]-SFB) y péptidos. En aspectos preferidos de la invención, el trazador producido se selecciona entre FDG, FDOPA, FLT, y FDDNP, y es más preferiblemente FDG o FDOPA.
En los compuestos de fórmula (I), X es un grupo que promueve la sustitución nucleófila en un sitio específico en el TRAZADOR unido. Los ejemplos de X incluyen -SO_{2}O- como en la fórmula (Ia) a continuación, I^{+} como en la fórmula (Id) a continuación, o -N(alquilo C_{1-6})_{2}^{+}- como en la fórmula (If) a continuación.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un procedimiento para la producción de un trazador marcado con ^{18}F que comprende el tratamiento de un precursor unido a resina de fórmula (Ia)
(Ia)SOPORTE SÓLIDO-ENGARCE-SO_{2}-O-PRECURSOR DEL TRAZADOR
con ^{18}F^{-} para producir el trazador marcado de fórmula (II)
(II)^{18}F-TRAZADOR
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seguido opcionalmente de
(i) retirada del exceso de ^{18}F^{-}, por ejemplo por cromatografía de intercambio iónico; y/o
(ii) retirada de cualquiera de los grupos protectores; y/o
(iii) retirada del disolvente orgánico; y/o
(iv) formulación del compuesto resultante de fórmula (II) en forma de una solución acuosa.
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En el compuesto de fórmula (Ia), el precursor del TRAZADOR es adecuadamente FDG, FLT, FDDNP o un precursor del mismo en el que uno o más grupos funcionales se han protegido, o un precursor activado de FDOPA. Más adecuadamente, el precursor del TRAZADOR en el compuesto de fórmula (Ia) es FDG o un precursor del mismo.
Como se muestra en el Esquema 1, el compuesto de fórmula (Ia) puede prepararse convenientemente a partir de cualquier resina funcionalizada con ácido sulfónico disponible en el mercado, tal como Resina Merrifield, Resina NovaSyn® TG Bromo, (Bromometil)fenoximetil poliestireno, o Resina Wang que pueden hacerse reaccionar con un agente de cloración dando la resina de cloruro de sulfonilo correspondiente. Esto puede realizarse tratando la resina, por ejemplo, con pentacloruro de fósforo, tricloruro de fósforo, cloruro de oxalilo, o cloruro de tionilo, en un disolvente inerte apropiado tal como diclorometano, cloroformo, o acetonitrilo, y calentando a temperatura elevada durante un periodo de tiempo. El exceso de reactivo puede retirarse después de la resina lavando con porciones adicionales del disolvente inerte. La resina de cloruro de sulfonilo puede hacerse reaccionar después con el análogo de alcohol del trazador para producir el precursor unido a resina de fórmula (Ia). Esto puede realizarse tratando la resina con una solución del alcohol en un disolvente inerte tal como cloroformo, diclorometano, acetonitrilo, o tetrahidrofurano que contiene una base soluble no nucleófila tal como hidruro sódico o una trialquilamina, por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina. La reacción puede realizarse a una temperatura de 10 a 80ºC, óptimamente a temperatura ambiente durante un periodo de aproximadamente 1 a 24 horas. El exceso de alcohol y base puede retirarse después del soporte sólido lavando con porciones adicionales de un disolvente inerte tal como cloroformo, diclorometano, o tetrahidrofurano.
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Esquema 1
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1 
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En los compuestos de fórmulas (I) y (Ia) y en los siguientes aspectos más específicos de la invención, el "SOPORTE SÓLIDO" puede ser cualquier soporte en fase sólida adecuado que sea insoluble en cualquiera de los disolventes a usar en el procedimiento pero al que el ENGARCE y/o precursor del TRAZADOR pueden unirse covalentemente. Los ejemplos de SOPORTE SÓLIDO adecuados incluyen polímeros tales como poliestireno (que puede estar injertado en bloques, por ejemplo con polietilenglicol), poliacrilamida, o polipropileno o vidrio o silicio recubierto con dicho polímero. El soporte sólido puede estar en forma de pequeñas partículas discretas tales como perlas o espigas, o como un recubrimiento sobre la superficie interna de un cartucho o sobre un vaso microfabricado.
En los compuestos de fórmulas (I) y (Ia) y en los siguientes aspectos más específicos de la invención, el "ENGARCE" puede ser cualquier grupo orgánico adecuado que sirva para espaciar el sitio reactivo suficientemente de la estructura del soporte sólido para maximizar la reactividad. Adecuadamente, el ENGARCE comprende de cero a cuatro grupos arilo (adecuadamente fenilo) y/o un alquilo C_{1-6} o haloalquilo C_{1-6} (adecuadamente, fluoroalquilo C_{1-6}), y opcionalmente de uno a cuatro grupos funcionales adicional tales como grupos amida o sulfonamida. Los ejemplos de dichos engarces los conocen bien los especialistas en la técnica de la química en fase sólida, aunque incluyen:
2
donde en cada aparición, n es un número entero de 0 a 3.
Como resultará evidente para una persona especialista en la técnica puede ser necesario proteger los grupos funcionales en el precursor del TRAZADOR para evitar reacciones no deseadas durante el procedimiento de radiomarcado. Dicha protección puede conseguirse usando procedimientos convencionales de química del grupo protector. Una vez completado el radiomarcado, cualquiera de los grupos protectores puede retirarse por procedimientos sencillos que son también convencionales en la técnica. Las metodologías adecuadas de protección y desprotección pueden encontrarse, por ejemplo, en Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, publicado por John Wiley & Sons Inc.
El tratamiento del compuesto de fórmula (I) o (Ia) con ^{18}F^{-} puede realizarse por tratamiento con cualquier fuente adecuada de ^{18}F^{-}, tal como Na^{18}F, K^{18}F, CS^{18}F, fluoruro ^{18}F de tetraalquilamonio, o fluoruro ^{18}F de tetraalquilfosfonio. Para aumentar la reactividad del fluoruro, puede añadirse un catalizador de transferencia de fase tal como 4,7,13,16,21,24 hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8,8,8] hexacosano y la reacción puede realizarse en un disolvente no prótico. Estas condiciones dan iones fluoruro reactivos. El tratamiento con ^{18}F^{-} se realiza adecuadamente en presencia de un disolvente orgánico adecuado tal como acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, sulfolano, N-metilpirolidinineona, a una temperatura no extrema, por ejemplo, de 15ºC a 180ºC, preferiblemente a temperatura elevada. Una vez completada la reacción, el trazador marcado con ^{18}F de fórmula (II) disuelto en el disolvente se separa convenientemente de la fase sólida por filtración. Pueden usarse las mismas técnicas de fluoración en los siguientes aspectos más específicos de la invención.
Cualquier exceso de ^{18}F^{-} puede retirarse de la solución de ^{18}F-trazador por cualquier medio adecuado, por ejemplo por cromatografía de intercambio iónico o absorbentes en fase sólida. Las resinas de intercambio de iones adecuadas incluyen BIO-RAD AG 1-X8 o Waters QMA y los absorbentes en fase sólida adecuados incluyen alúmina. El exceso de ^{18}F^{-} puede retirarse usando dichas fases sólidas a temperatura ambiente en disolventes apróticos.
Cualquier disolvente orgánico puede retirarse por cualquier procedimiento convencional tal como por evaporación a temperatura elevada al vacío o haciendo pasar una corriente de gas inerte tal como nitrógeno o argón sobre la solución.
Antes de usar el trazador marcado con ^{18}F, puede ser apropiado formularlo, por ejemplo en forma de una solución acuosa disolviendo el trazador marcado con ^{18}F en solución salina isotónica estéril que puede contener hasta el 10% de un disolvente orgánico adecuado tal como etanol, o una solución tamponada adecuada tal como tampón fosfato. Pueden añadirse otros aditivos tales como ácido ascórbico para reducir la radiolisis.
La presente invención proporciona, en un aspecto adicional, un procedimiento para la producción de 2-^{18}F-fluoro-2-desoxi-D-glucosa (^{18}F-FDG) que comprende el tratamiento de un precursor de fórmula (Ib) unido a un soporte sólido:
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en la que cada uno de P^{1b}, P^{2b}, P^{3b}, y P^{4b} es independientemente hidrógeno o un grupo protector; con ^{18}F^{-} para producir el trazador marcado de fórmula (IIb)
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en la que cada uno de P^{1b}, P^{2b}, P^{3b}, y P^{4b} es independientemente hidrógeno o un grupo protector; seguido opcionalmente de
(i) retirada del exceso de ^{18}F^{-}, por ejemplo por cromatografía de intercambio iónico; y/o
(ii) retirada de los grupos protectores; y/o
(iii) retirada del disolvente orgánico; y/o
(iv) formulación del compuesto resultante de fórmula (IIb) en forma de una solución acuosa.
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En el compuesto de fórmula (Ib) el ENGARCE es preferiblemente
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o
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en la que n es de 0 a 3, y es más preferiblemente
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o
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y el SOPORTE SÓLIDO es adecuadamente una resina de poliestireno.
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La retirada de cualquiera de los grupos protectores del compuesto de fórmula (IIb) puede realizarse por procedimientos convencionales como se ha mencionado anteriormente. En una realización preferida de este aspecto de la invención, los grupos hidroxilo del azúcar se protegen en forma de ésteres, adecuadamente ésteres alcanoicos C_{1-6}, preferiblemente en forma de ésteres de acetato, o en forma de éteres, preferiblemente alcoxi metil C_{1-6} éteres, o acetales. Los grupos protectores éster, acetal, o éter pueden retirarse convenientemente por hidrólisis, por ejemplo en presencia de ácido o base. Dicha desprotección puede realizarse usando catalizadores ácidos o básicos con soporte sólido que hacen innecesaria la neutralización después de la desprotección.
La presente invención proporciona en un aspecto adicional, un procedimiento para la producción de 3'-desoxi-3'-^{18}F-fluorotimidina (^{18}F-FLT) que comprende el tratamiento de un precursor de fórmula (Ic) unido a un soporte sólido:
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en la que cada uno de P^{1c} y P^{2c} es independientemente hidrógeno o un grupo protector; con ^{18}F^{-} para producir el trazador marcado de fórmula (IIc)
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en la que cada uno de P^{1c} y P^{2c} es independientemente hidrógeno o un grupo protector; seguido opcionalmente de
(i) retirada del exceso de ^{18}F^{-}, por ejemplo por cromatografía de intercambio iónico; y/o
(ii) retirada de los grupos protectores; y/o
(iii) retirada del disolvente orgánico; y/o
(iv) formulación del compuesto resultante de fórmula (IIc) en forma de una solución acuosa.
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En este aspecto de la invención, los grupos funcionales amina e hidroxilo en el precursor de timidina se protegen adecuadamente usando procedimientos convencionales como se ha mencionado anteriormente. Adecuadamente, los grupos amina e hidroxilo se protegen en forma de ésteres, adecuadamente ésteres de alquilo C_{1-6}, preferiblemente en forma de ésteres de acilo. Los grupos protectores éster pueden retirarse convenientemente por hidrólisis, por ejemplo en presencia de ácido o base. Dicha desprotección puede realizarse usando un catalizador ácido o básico con soporte sólido que hace innecesaria la neutralización después de la desprotección.
En el compuesto de fórmula (Ic), el Engarce es preferiblemente:
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en la que n es de 0 a 3.
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En un aspecto más de la invención, el precursor del TRAZADOR en el compuesto de fórmula (Ia) puede ser un péptido o proteína tal como un péptido que comprende de 2 a 1.000 aminoácidos.
En un aspecto más de la invención, se proporciona un procedimiento para la producción de 6-L-^{18}F-fluorodopa (^{18}F-FDOPA) que comprende el tratamiento de un precursor de fórmula (Ig) unido a un soporte sólido:
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en la que cada uno de P^{1g}, P^{3g}, y P^{4g} es independientemente hidrógeno o un grupo protector tal como t-butoxicarbonilo; con ^{18}F^{-} para producir el trazador marcado de fórmula (IIg)
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en la que cada uno de P^{1g}, P^{3g}, y P^{4g} es independientemente hidrógeno o un grupo protector tal como t-butoxicarbonilo; seguido opcionalmente de
(i) retirada del exceso de ^{18}F^{-}, por ejemplo por cromatografía de intercambio iónico; y/o
(ii) conversión del grupo -C(O)CF_{3} en un grupo hidroxilo; y/o
(iii) retirada de cualquiera de los grupos protectores; y/o
(iv) retirada del disolvente orgánico; y/o
(v) formulación del FDOPA resultante en forma de una solución acuosa.
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En este aspecto de la invención, la funcionalidad hidroxilo del material de partida DOPA se protege convenientemente en forma de ésteres, adecuadamente ésteres alcanoicos C_{1-6}, preferiblemente en forma de ésteres de acetato, o ésteres de carbonato tales como ésteres de t-butoxicarbonilo. La funcionalidad ácido puede protegerse en forma de éster de alquilo C_{1-6}, preferiblemente éster de etilo y la funcionalidad amina puede protegerse en forma de amida preferiblemente formilo o en forma de uretano, preferiblemente en forma de t-butoxicarbonil uretano. Los grupos protectores éster de formilo y uretano pueden retirarse convenientemente por hidrólisis, por ejemplo en presencia de ácido o base. Dicha desprotección puede realizarse usando un catalizador ácido o básico con soporte sólido que hace innecesaria la neutralización después de la desprotección. La conversión del grupo -C(O)CF_{3} en un grupo hidroxilo, puede realizarse por tratamiento con un agente oxidante tal como ácido meta-cloro perbenzoico, seguido de hidrólisis ácida suave. En este aspecto de la invención, un ENGARCE particularmente adecuado es
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y el soporte sólido es adecuadamente una resina de poliestireno.
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La presente invención proporciona en un aspecto adicional, un procedimiento para la producción de 2-(1,1-dicianopropen-2-il)-6-(2-fluoroetil)-metilamino)-naftaleno (FDDNP) que comprende el tratamiento de un precursor de fórmula (Ih) unido a un soporte sólido:
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con ^{18}F^{-} para producir el trazador marcado de fórmula (IIh)
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seguido opcionalmente de
(i) retirada de ^{18}F^{-} no reaccionado, por ejemplo por cromatografía de intercambio iónico; y/o
(ii) retirada del disolvente orgánico; y/o
(iii) formulación del compuesto resultante de fórmula (IIh) en forma de una solución acuosa.
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En un aspecto adicional, la invención proporciona un procedimiento para la producción de un trazador marcado con ^{18}F que comprende el tratamiento de un precursor de fórmula (Id) unido a un soporte sólido
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con ^{18}F^{-} para producir el trazador marcado de fórmula (IId)
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(IId)^{18}F-TRAZADOR
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seguido opcionalmente de
(i) retirada del exceso de ^{18}F^{-}, por ejemplo por cromatografía de intercambio iónico; y/o
(ii) retirada de cualquiera de los grupos protectores; y/o
(iii) retirada del disolvente orgánico; y/o
(iv) formulación del compuesto resultante de fórmula (IId) en forma de una solución acuosa.
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En el compuesto de fórmula (Id), el trazador es adecuadamente un compuesto que contiene arilo tal como un compuesto que contiene fenilo, preferiblemente un anillo de fenilo sustituido. En uno de dichos aspectos preferidos, el trazador preparado es FDOPA.
El compuesto de fórmula (Id) puede prepararse convenientemente a partir de una resina funcionalizada disponible en el mercado tal como una Resina Merrifield o Resina Wang. Adecuadamente, un hidroxiyodoarilo (tal como un yodofenol) que contiene el grupo ENGARCE se trata con una base inorgánica, tal como carbonato de cesio y después se añade a la resina, pre-hinchada con un disolvente inerte, tal como N,N-dimetilformamida y se deja reaccionar a temperatura elevada, por ejemplo de 30 a 80ºC. El exceso de reactivos puede retirarse lavando la resina con más disolvente inerte. La resina funcionalizada con yodofenol resultante puede tratarse después con una fuente de aniones acetato (tal como ácido acético, anhídrido acético, o cloruro de acetilo) en presencia de un agente oxidante, tal como peróxido de hidrógeno proporcionando la correspondiente resina funcionalizada con diacetoxi-yodofenilo. La resina funcionalizada con diacetoxi-yodofenilo puede agitarse después en un disolvente inerte, tal como diclorometano, en presencia de ácido tal como ácido clorhídrico, ácido trifluorometanosulfónico, o ácido acético a una baja temperatura, adecuadamente de -40ºC a 10ºC antes de la adición del trazador, funcionalizado adecuadamente como un ácido bórico o derivado de trialquilestaño que puede acoplarse a la resina a una temperatura no extrema. Como en las etapas anteriores, el compuesto deseado de fórmula (Id) puede separarse por filtración y lavarse con un disolvente inerte.
En el compuesto de fórmula (Id), el ENGARCE es como se ha definido anteriormente aunque comprende un grupo arilo (adecuadamente fenilo) adyacente al I^{+}. Los ejemplos preferidos incluyen
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En el compuesto de fórmula (Id), Y^{-} es un anión, preferiblemente el anión trifluorometilsulfonato (triflato).
La presente invención proporciona en un aspecto adicional, un procedimiento para la producción de 6-L-^{18}F-fluorodopa (^{18}F-FDOPA) que comprende el tratamiento de un precursor de fórmula (Ie) unido a un soporte sólido:
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en la que cada uno de P^{1e}, P^{2e}, P^{3e}, y P^{4e} es independientemente hidrógeno o un grupo protector e Y^{-} es un anión tal como triflato; con ^{18}F^{-} para producir el trazador marcado de fórmula (IIe)
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en la que cada uno de P^{1e}, P^{2e}, P^{3e}, y P^{4e} es independientemente hidrógeno o un grupo protector; seguido opcionalmente de
(i) retirada del exceso de ^{18}F^{-}, por ejemplo por cromatografía de intercambio iónico; y/o
(ii) retirada de cualquiera de los grupos protectores; y/o
(iii) retirada del disolvente orgánico; y/o
(iv) formulación del compuesto resultante de fórmula (IIe) en forma de una solución acuosa.
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En este aspecto de la invención, la funcionalidad hidroxilo, amina, y ácido del material de partida DOPA se protegen convenientemente en forma de ésteres, adecuadamente ésteres de alquilo C_{1-6}, preferiblemente en forma de ésteres de acilo tales como t-butoxicarbonilo, o éteres, preferiblemente en forma de éteres de alquilo C_{1-6}, o amidas. Estos grupos protectores pueden retirarse convenientemente por hidrólisis, por ejemplo en presencia de ácido o base. Dicha desprotección puede realizarse usando un catalizador ácido o básico con soporte sólido que hace innecesaria la neutralización después de la desprotección.
En los compuestos de fórmula (Ie), los grupos ENGARCE preferido son como se ha descrito para los compuestos de fórmula (Id) y el SOPORTE SÓLIDO es adecuadamente una resina de poliestireno.
La presente invención proporciona en un aspecto adicional, un procedimiento para la producción de 2-, 5- o 6-fluoro-3-(2(s)-azetidinilmetoxi) piridinas que comprende el tratamiento de un precursor de fórmula (If) unido a un soporte sólido:
20
en la que cada uno de los grupos R^{f} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1-6}; con ^{18}F^{-} para producir el trazador marcado de fórmula (IIf)
21
seguido opcionalmente de
(i) retirada del exceso de ^{18}F^{-}, por ejemplo por cromatografía de intercambio iónico; y/o
(ii) retirada del disolvente orgánico; y/o
(iii) formulación del compuesto resultante de fórmula (IIf) en forma de una solución acuosa.
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Algunos de los compuestos de fórmula (I) son nuevos y forman de esta manera otro aspecto de la presente invención. De esta manera, por ejemplo, los compuestos de fórmula (Ia), en particular aquellos de fórmula (Ib), (Ic), (Ig) y (Ih), y los compuestos de fórmula (Id), en particular aquellos de fórmula (Ie) todos como se ha definido anteriormente, forman distintos aspectos de la presente invención.
Como se ha descrito anteriormente, las ventajas de dichos procedimientos en fase sólida para la preparación de trazadores marcados con ^{18}F incluyen la velocidad relativa del procedimiento, procedimientos de purificación simplificados y facilidad de automatización, todos los cuales significan que los procedimientos son adecuados para la preparación de trazadores marcados con ^{18}F para usar en TEP. Por consiguiente, la presente invención proporciona el uso de un procedimiento para la fabricación de un trazador marcado con ^{18}F de fórmula (II) o (IIb a IIh) para usar en TEP.
Convenientemente, el precursor de fórmula (I) unido a un soporte sólido podría proporcionarse como parte de un kit a una radiofarmacia. El kit puede contener un cartucho que puede introducirse en un sintetizador automatizado adaptado adecuadamente. El cartucho puede contener, además del precursor unido a un soporte sólido, una columna para retirar el ión fluoruro no deseado, y un recipiente apropiado conectado para permitir que la mezcla de reacción se evapore y permitir que el producto se formule según sea necesario. Los reactivos y disolventes y otros consumibles requeridos para la síntesis pueden incluirse junto con un disco compacto que lleva el software que permite que el sintetizador funcione de manera que satisface los requisitos de los clientes para concentración radioactiva, volúmenes, tiempo de suministro, etc.
Convenientemente, todos los componentes del kit son desechables, para minimizar las posibilidades de contaminación entre ensayos y pueden ser estériles y de calidad asegurada.
La invención proporciona adicionalmente un kit radiofarmacéutico para la preparación de un trazador marcado con ^{18}F para usar en TEP, que comprende:
(i) un recipiente que contiene un compuesto de fórmula (I) o (Ia a Ih); y
(ii) un medio para eluir el recipiente con una fuente de ^{18}F^{-};
(iii) un cartucho de intercambio de iones para retirar el exceso de ^{18}F^{-}; y opcionalmente
(iv) un cartucho para desprotección en fase sólida del producto de fórmula (II) o (IIb a IIh) resultante.
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La invención proporciona adicionalmente un cartucho para un kit radiofarmacéutico para la preparación de un trazador marcado con ^{18}F para usar en TEP que comprende:
(i) un recipiente que contiene un compuesto de fórmula (I) o (Ia a Ih); y
(ii) un medio para eluir el recipiente con una fuente de ^{18}F^{-}.
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La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes Ejemplos. En los Ejemplos, las abreviaturas usadas son las siguientes:
DMF: N,N-dimetilformamida
p/v: peso/volumen
h: hora(s)
tlc : cromatografía en capa fina
THF : tetrahidrofurano
eq. : equivalentes
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Ejemplos Ejemplo 1 Síntesis de 2[^{18}F]-fluoro-2-desoxi-D-glucosa (FDG)
Intermedio 1
Preparación de Metil-4,6-O-bencilidin-3-etoxi metil \alpha-D-manopiranósido
Etapa 1
Síntesis de Metil-4,6-O- bencilidin-\alpha-D-glucopiranósido
22 
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Siguiendo la bibliografía Evans, M. E. Carbohydrate Research (1972), 21 (3), 473-5, se trató metil-\alpha-D-glucopiranósido (Aldrich, 257 mmol) en DMF (200 ml) con \alpha,\alpha-dimetoxi tolueno (39,0 g 257 mmol) y ácido tolueno sulfónico monohidrato 100 mg en un matraz de fondo redondo de 1 l. Esto se unió a un Buchi y se evacuó y se hizo girar. El matraz hizo descender hacia un baño de agua a 65ºC y se permitió que la DMF se calentara a reflujo suave hacia el conducto de vapor pero no que destilara. La temperatura del baño de agua se elevó entonces a 100ºC y la DMF se destiló de la reacción. Cuando la destilación de la reacción se hubo completado la reacción se enfrió y se trató con una solución de hidrogenocarbonato sódico (5 g) en agua (750 ml) y alcohol etílico (250 ml). La reacción se calentó a 95ºC en un baño de agua y se agitó hasta que el producto quedó finamente disperso. Después, la reacción se enfrió a 4ºC y el producto filtrado se lavó bien con agua y se secó al vacío. p.f. 207-208,5
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Etapa 2
Preparación de Metil 4,6-O-bencilidin-3-etoximetil-\alpha-D-glucopiranósido 
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23
Metil-4,6-O-bencilidin-\alpha-D-glucopiranósido (19,2 g, 68 mmol), cloruro de etoximetilo (9,7 g, 81,6 mmol) e hidróxido de tetrabutilamonio (5 ml de una solución p/v al 40%) en diclorometano (150 ml) se agitó vigorosamente con una solución acuosa al 10% de hidróxido sódico (200 ml) a temperatura ambiente. Después de 5 horas la fase acuosa se sustituyó con una solución reciente de hidróxido sódico acuoso al 10% (200 ml) a la que se le añadió hidróxido de tetrabutilamonio (5 ml de una solución p/v al 40%), y se continuó la agitación rápida durante una noche. La fase orgánica se separó entonces, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al vacío. La cromatografía en capa fina del residuo (hexanos 40-60-acetato de etilo 2:1) sobre sílice desarrollada por pulverización con molibdato cérico de amonio (véase lo anterior) indicaba la presencia de tres nuevos productos alquilados. La cromatografía sobre sílice (1 kg, peso seco) en un gradiente de hexanos 40-60-acetato de etilo 2:1 a 1:1 dio tres fracciones que RMN indicaba que eran
Fracción 1: Metil-2,3-dietoximetil 4,6-O-bencilidin-\alpha-D-glucopiranósido
Fracción 2: Metil-2-etoximetil 4,6-O-bencilidin-\alpha-D-glucopiranósido
Fracción 3: Metil-3-etoximetil 4,6-O-bencilidin-\alpha-D-glucopiranósido
Etapa 3
Preparación de Metil-2-ceto-3-etoximetil-4,6-O-bencilidin-\alpha-D-glucopiranósido 
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Metil-4,6-O-bencilidin-3-etoximetil-\alpha-D-glucopiranósido (3 g, 8,0 mmol) se trató con metilsulfóxido (50 ml) y anhídrido acético (25 ml) a temperatura ambiente durante 24 h hasta que se juzgó por tlc que la reacción se había completado (éter de petróleo/acetato de etilo 1:1) desarrollada con molibdato cérico de amonio. La solución se diluyó después con éter dietílico (200 ml) y se lavó con solución acuosa de carbonato potásico al 10% para hidrolizar el exceso de anhídrido acético. La fase de éter se separó y se lavó con agua (100 ml). La fase de éter se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío dando un sólido cristalino. La recristalización en éter/gasolina dio 1,5 g de metil-2-ceto-3-etoximetil-4,6-O-bencilidin-\alpha-D-glucopiranósido.
Etapa 4
Preparación de Metil-4,6-O-bencilidin-3-etoximetil-\alpha-D-manopiranósido 
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Metil-2-ceto-3-etoximetil-4,6-O-bencilidin-\alpha-D-glucopiranósido (0,5 g 1,3 mmol) en metanol (50 ml) THF (10 ml) se trató con borohidruro sódico (200 mg, 5,3 mmol) a temperatura ambiente con agitación continua. La reacción se concentró entonces al vacío hasta obtener una goma y el producto se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y solución acuosa de carbonato potásico al 10% (50 ml). La solución de acetato de etilo se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío dando metil-3-etoximetil-4,6-O-bencilidin-\alpha-D-manopiranósido.
Ejemplo 1(i)
Preparación de cloruro de perfluorobutano-1,4-bis-sulfonilo
(Siguiendo el procedimiento de Weiming Qiu y Donald J. Burton Journal of fluorine chemistry, 60 (1993) 93-100).
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La mezcla de 1,4-diyodoperfluorobutano (I(CF_{2})_{4}I) (24,14 g, 53,2 mmol), ditionito sódico Na_{2}S_{2}O_{4} (24 g, 117,2 mmol) e hidrogenosulfato sódico NaHCO_{3} (12,8 g, 152,4 mmol) en agua H_{2}O (36 ml) / Acetonitrilo CH_{3}CN (36 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para retirar el acetonitrilo. Al residuo se le añadió H_{2}O (100 ml). La solución así obtenida se agitó vigorosamente y se trató con cloro gaseoso Cl_{2} a 0ºC hasta que desapareció el color de I_{2}. Se añadió diclorometano CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente. La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica combinada se lavó con agua H_{2}O, salmuera, y se secó con sulfato sódico Na_{2}SO_{4} y se concentró dando un sólido cristalino amarillo ceroso. (15,4 g, 74%). La recristalización en hexano dio agujas blanquecinas de cloruro de perfluorobutano-1,4-bis-sulfonilo. ^{19}F RMN (CDCl_{3}, CFCl_{3} referencia) \delta: -104,4, -119,1.
Ejemplo 1(ii)
Preparación de sal dipotásica de perfluorobutano-1,4-bis-sulfonato 
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A la solución de hidróxido potásico KOH (9,8 g, 5 equiv.) en agua H_{2}O (19 ml) se le añadió gradualmente perfluorobutano-1,4-bis-sulfonilcloruro (14 g, 35 mmol) a 85ºC-90ºC con agitación. Después de la adición, la reacción se continuó durante 4 horas más a la misma temperatura, y después se enfrió durante una noche. Se filtró y los sólidos se lavaron con un poco de agua enfriada y se secó al vacío dando sal dipotásica de perfluorobutano-1,4-bis-sulfonato ^{19}F RMN (CD_{3}OD, CFCl_{3} referencia) \delta: -114,00, -120,11.
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Ejemplo 1(iii)
Preparación de ácido perfluorobutano-1,4-bis-sulfónico
(Siguiendo el procedimiento descrito en la Patente de Estados Unidos 4.329.478, Fred E. Behr.)
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Se disolvió sal dipotásica de perfluorobutano-1,4-bis-sulfonato (15 g, 34,2 mmol) en agua caliente (100 ml). Se añadió a una columna de intercambio de iones de resina Amberlyst 15, (40 x 4 cm) que se había lavado previamente con un exceso de HCl 6 N y se aclaró con agua destilada. La columna se lavó entonces lentamente con agua destilada, y se recogieron los primeros 300 ml de solución acuosa. La solución se concentró al vacío y el residuo se secó a presión reducida a 80ºC dando ácido perfluorobutano-1,4-bis-sulfónico. (11,0 g, 30 mmol, 88%)
^{1}H RMN (CDCl_{3},) \delta: 8,00
^{18}F RMN (CDCl_{3}, CFCl_{3} referencia) \delta: -114,7, -121,3.
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Ejemplo 1(iv)
Preparación de anhídrido del ácido perfluorobutano-1,4-bis-sulfónico
(Siguiendo el procedimiento descrito en la patente de Estados Unidos 4.329.478, Fred E. Behr.)
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Ácido perfluorobutano-1,4-bis-sulfónico (11,0 g, \sim30 mmol) se mezcló con P_{2}O_{5} (40 g, \sim10 equiv.) y arena. La mezcla se calentó a 140-180ºC y se destiló a presión reducida con un recogedor de refrigeración con hielo seco dando el producto bruto (5,12 g). La redestilación da anhídrido del ácido perfluorobutano-1,4-bis-sulfónico puro. ^{18}F RMN (CDCl_{3}, CFCl_{3} referencia) \delta: -105,7, -121,8.
Ejemplo 1(v)
Síntesis de ácido PS-4-(bencil-etil-sulfonamida)octafluoro-butano-1-sulfónico
30
A una porción de la resina de poliestireno (Novabiochem, resina Novasyn) (202 mg), que se había hinchado previamente en diclorometano (2 ml) y después se suspendió en otra alícuota de diclorometano (2 ml) se le añadió el anhídrido perfluorobutil-1,4-ciclic-sulfónico (116 mg, 5 eq). Después de esto se añadió di-isopropietil amina (0,174 ml) y la suspensión se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se retiró por filtración y la resina se lavó con adición consecutiva y filtración de diclorometano (5 ml), metanol (5 ml), DMF (5 ml), agua (5 ml), metanol (5 ml), y diclorometano (5 ml). La resina resultante se trató después con NaOH (1 M) en THF/agua (2 x 2 ml) antes de lavar con porciones consecutivas de metanol (5 ml), diclorometano (5 ml) y metanol (5 ml) de nuevo. La resina se secó después a alto vacío. ^{19}F RMN en Fase Gel (referenciado a CFCl_{3}, 300 K): \delta -121,0, -114,8, -113,4
Ejemplo 1(vi)
Síntesis de cloruro de PS- 4-(bencil-etil-sulfonamida)octafluoro-butano-1-sulfonilo
31
Una porción de la resina preparada de la manera del Ejemplo 1(v) anterior se hincha con diclorometano (2 ml) y después se lava consecutivamente con HCl (1 M) en THF/agua (10 x 5 ml) dando el ácido sulfónico libre. La resina se lava consecutivamente con diclorometano, metanol y THF antes de secarla a alto vacío.
La resina se suspende entonces en diclorometano y se añade en exceso a un agente de cloración común tal como pentacloruro de fósforo, tricloruro de fósforo o cloruro de tionilo. La suspensión se agita durante 2 horas antes de la filtración y después se lava la resina con diclorometano y después con THF.
Ejemplo 1(vii)
Síntesis de resina de manopiranosa protegida
32
Una solución del Intermedio 1 en THF se añadió a una porción de la resina preparada como se ha descrito en el Ejemplo 1(vi) anterior que se había hinchado previamente en THF. A esto se le añade una solución de t-butóxido potásico en tetrahidrofurano y la suspensión se agita durante una noche. Después de la filtración la resina se lava consecutivamente con diclorometano y THF antes de secar a alto vacío.
Ejemplo 1(viii)
Radiofluoración para preparar [^{18}F]-FDG
A una porción de la resina (preparada como se ha descrito en el Ejemplo 1(vii)) mantenida en un cartucho se le añade una solución en acetonitrilo seco de kryptofix, carbonato potásico y [^{18}F]-fluoruro. La suspensión se calienta a 85ºC durante 10 minutos y después la solución se retira por filtración. La solución se hace pasar entonces sobre un cartucho de extracción en fase sólida C_{18} y se lava con agua para retirar el acetonitrilo, el kryptofix y el carbonato potásico. La adición de más acetonitrilo lava el producto radiofluorado del cartucho en una solución de HCl 0,1 M. Esta solución se calienta durante 5 minutos antes de su neutralización y análisis.
Ejemplo 2 Síntesis de 2-(1,1-dicianopropen-2-il)-6-(2-[^{18}F]-fluoroetil)-(metilamino)-naftaleno (FDDNP)
Ejemplo 2(i)
Síntesis de cloruro de PS-4-(bencil-etil-sulfonamida)-butano-1-sulfonilo
33
A una suspensión de la resina que se había hinchado en diclorometano (5 ml) se le añadió un exceso de cloruro de 1,4-butano-disulfonilo en diclorometano junto con un exceso de trietilamina. La suspensión se agita a temperatura ambiente durante una noche. Después de la filtración la resina se lava consecutivamente con diclorometano, metanol, THF, agua, metanol y otra porción de diclorometano. Después del lavado final la resina se seca al vacío.
Ejemplo 2(ii)
Síntesis de resina 2-(1,1-dicianopropen-2-il)-6-(2-etil)-(metilamino)-naftaleno
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A una suspensión de la resina anterior que se había hinchado en diclorometano (2 ml), se le añade un exceso de 2-(1,1-diciano-propen-2-il)-6-(2-hidroxietil)-metilamino)-naftaleno en diclorometano junto con un exceso de trietilamina. La suspensión se agita a temperatura ambiente durante una noche. Después de la filtración la resina se lava consecutivamente con diclorometano y THF. Después del lavado final la resina se seca al vacío.
Ejemplo 2(iii)
Radiofluoración para preparar [^{18}F]-FDDNP
A una porción de la resina mantenida en un cartucho se le añade una solución en acetonitrilo seco de kryptofix, carbonato potásico y [^{18}F]-fluoruro. La suspensión se calienta a 85ºC durante 10 minutos y después la solución se retira por filtración. La resina se lava con acetonitrilo (1 ml) y todos los contenidos se recogen juntos antes de la evaporación del disolvente antes de la formulación.
Ejemplo 3 Síntesis de [^{18}F]-fluorobenceno
Ejemplo 3(i)
Síntesis de PS yodo-fenil bencil éter
35
A una suspensión de resina Wang pre-hinchada en DMF (2 ml) se le añadieron una solución de carbonato de cesio y yodofenol en DMF. La mezcla se agitó durante 3 h a 60ºC y después se dejó a temperatura ambiente durante una noche. Después de la filtración la resina se lavó consecutivamente con metanol, diclorometano, DMF y THF antes de secarla a alto vacío.
Ejemplo 3(ii)
Síntesis de PS diacetoxi-yodo-fenil bencil éter
36
Una suspensión de la resina anterior se trató con anhídrido acético y peróxido de hidrógeno (véase el procedimiento de S. Ficht, Tetrahedron, 57 (2001) 4863) en una proporción 4:1 a 40ºC durante una noche. La resina se filtró entonces y se lavó minuciosamente con metanol y después se secó a alto vacío hasta que quedó seca.
Ejemplo 3(iii)
Síntesis de triflato de PS-(fenil)(4-fenil bencil éter)iodonio
37
A una suspensión de la resina anterior en diclorometano, se le añade ácido trifluorometanosulfónico gota a gota a una temperatura de -30ºC durante 15 minutos. La mezcla se calienta entonces a 0ºC durante 15 minutos más antes de agitarla a temperatura ambiente durante una noche. La suspensión se enfría después a -30ºC y se añade ácido fenil bórico, y la suspensión se agita durante 1 h antes de calentar a temperatura ambiente y se agita adicionalmente durante una noche. Después, la mezcla se filtra y se lava minuciosamente con diclorometano y éter dietílico antes de secarla al vacío.
Ejemplo 3(iv)
Radiofluoración para preparar [^{18}F] fluorobenceno
A una porción de la resina mantenida en un cartucho se le añade una solución en acetonitrilo seco de kryptofix, carbonato potásico y [^{18}F]-fluoruro. La suspensión se calienta a 85ºC durante 10 minutos y después la solución se retira por filtración. La resina se lava con acetonitrilo (1 ml) y todos los contenidos se recogen juntos antes de la evaporación del disolvente antes de la formulación.

Claims (14)

1. Un procedimiento para la producción de un trazador marcado con ^{18}F que comprende el tratamiento de un precursor unido a resina de fórmula (I)
(I)SOPORTE SÓLIDO-ENGARCE-X-precursor del TRAZADOR
en la que X es un grupo que promueve la sustitución nucleófila en un sitio específico en el precursor unido del TRAZADOR; con ^{18}F^{-} para producir el trazador marcado de fórmula (II)
(II).^{18}F-TRAZADOR
2. Un procedimiento para la producción de un trazador marcado con ^{18}F de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende el tratamiento de un precursor de fórmula (Ia) unido a una resina
(Ia)SOPORTE SÓLIDO-ENGARCE-SO_{2}-O-precursor del TRAZADOR
con ^{18}F^{-} para producir el trazador marcado de fórmula (II)
(II)^{18}F-TRAZADOR
seguido opcionalmente de
(i) retirada del exceso de ^{18}F^{-} , por ejemplo por cromatografía de intercambio iónico; y/o
(ii) retirada de cualquiera de los grupos protectores; y/o
(iii) retirada del disolvente orgánico; y/o
(iv) formulación del compuesto resultante de fórmula (II) en forma de una solución acuosa.
3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 para la producción de 2-^{18}F-fluoro-2-desoxi-D-glucosa (^{18}F-FDG) que comprende el tratamiento de un precursor de fórmula (Ib) unido a un soporte sólido:
38
en la que cada uno de P^{1b}, P^{2b}, P^{3b}, y P^{4b} es independientemente hidrógeno o un grupo protector; con ^{18}F^{-} para producir el trazador marcado de fórmula (IIb)
39
en la que cada uno de P^{1b}, P^{2b}, P^{3b}, y P^{4b} es independientemente hidrógeno o un grupo protector; seguido opcionalmente de
(i) retirada del exceso de ^{18}F^{-} , por ejemplo por cromatografía de intercambio iónico; y/o
(ii) retirada de los grupos protectores; y/o
(iii) retirada del disolvente orgánico; y/o
(iv) formulación del compuesto resultante de fórmula (IIb) en forma de una solución acuosa.
4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 para la producción de 3'-desoxi-3'-^{18}F-fluorotimidina (^{18}F-FLT) que comprende el tratamiento de un precursor de fórmula (Ic) unido a un soporte sólido:
40 
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en la que cada uno de P^{1c} y P^{2c} es independientemente hidrógeno o un grupo protector; con ^{18}F^{-} para producir el trazador marcado de fórmula (IIc)
41
en la que cada uno de P^{1c} y P^{2c} es independientemente hidrógeno o un grupo protector; seguido opcionalmente de
(i) retirada del exceso de ^{18}F^{-} , por ejemplo por cromatografía de intercambio iónico; y/o
(ii) retirada de los grupos protectores; y/o
(iii) retirada del disolvente orgánico; y/o
(iv) formulación del compuesto resultante de fórmula (IIc) en forma de una solución acuosa.
5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 para la producción de 2-(1,1-dicianopropen-2-il)-6-(2-fluoroetil)-metilamino)-naftaleno (FDDNP) que comprende el tratamiento de un precursor de fórmula (Ih) unido a un soporte sólido:
42 
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con ^{18}F^{-} para producir el trazador marcado de fórmula (IIh)
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43
seguido opcionalmente de
(i) retirada del ^{18}F^{-} no reaccionado, por ejemplo por cromatografía de intercambio iónico; y/o
(ii) retirada del disolvente orgánico; y/o
(iii) formulación del compuesto resultante de fórmula (IIh) en forma de una solución acuosa.
6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 para la producción de un trazador marcado con ^{18}F que comprende el tratamiento de un precursor de fórmula (Id) unido a un soporte sólido
101
Y^{-} es un anión, preferiblemente el anión trifluorometilsulfonato (triflato),
con ^{18}F^{-} para producir el trazador marcado de fórmula (IId)
(IId)^{18}F-TRAZADOR
seguido opcionalmente de
(i) retirada del exceso de ^{18}F^{-}, por ejemplo por cromatografía de intercambio iónico; y/o
(ii) retirada de cualquiera de los grupos protectores; y/o
(iii) retirada del disolvente orgánico; y/o
(iv) formulación del compuesto resultante de fórmula (IId) en forma de una solución acuosa.
7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o 6 para la producción de 6-L-^{18}F-fluorodopa (^{18}F-FDOPA) que comprende el tratamiento de un precursor de fórmula (Ie) unido a un soporte sólido:
44
en la que cada uno de P^{1e}, P^{2e}, P^{3e}, y P^{4e} es independientemente hidrógeno o un grupo protector e Y^{-} es un anión, preferiblemente el anión trifluorometilsulfonato (triflato); con ^{18}F para producir el trazador marcado de fórmula (IIe)
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45
en la que cada uno de P^{1e}, P^{2e}, P^{3e}, y P^{4e} es independientemente hidrógeno o un grupo protector; seguido opcionalmente de
(i) retirada del exceso de ^{18}F^{-} por ejemplo por cromatografía de intercambio iónico; y/o
(ii) retirada de cualquiera de los grupos protectores; y/o
(iii) retirada del disolvente orgánico; y/o
(iv) formulación del compuesto resultante de fórmula (IIe) en forma de una solución acuosa.
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8. Un procedimiento para la fabricación de un trazador marcado con ^{18}F de fórmula (II), de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para usar en TEP.
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9. Un compuesto de fórmula (Ib)
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46 
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en la que cada uno de P^{1b}, P^{2b}, P^{3b}, y P^{4b} es independientemente hidrógeno o un grupo protector.
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10. Un compuesto de fórmula (Ic):
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47 
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en la que cada uno de P^{1c} y P^{2c} es independientemente hidrógeno o un grupo protector.
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11. Un compuesto de fórmula (Ih):
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48 
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12. Un compuesto de fórmula (Ie):
49
en la que cada uno de P^{1e}, P^{2e}, P^{3e}, y P^{4e} es independientemente hidrógeno o un grupo protector e Y^{-} es un anión tal como triflato.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un kit radiofarmacéutico para la preparación de un trazador marcado con ^{18}F para usar en TEP, que comprende:
(i) un recipiente que contiene un compuesto de fórmula (I) o (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (le), o (Ih), como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7; y
(ii) un medio para eluir el recipiente con una fuente de ^{18}F^{-};
(iii) un cartucho de intercambio de iones para retirar el exceso de ^{18}F^{-}; y opcionalmente
(iv) un cartucho para desprotección en fase sólida del producto de fórmula (II) o (IIb), (IIc), (IId), (IIe), o (IIh) resultante, como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Un cartucho para un kit radiofarmacéutico para la preparación de un trazador marcado con ^{18}F para usar en TEP que comprende:
(i) un recipiente que contiene un compuesto de fórmula (I) o (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), o (Ih), como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7; y
(ii) un medio para eluir el recipiente con una fuente de ^{18}F^{-}.
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