ES2290528T3 - Preparacion en fase solida de aminoacidos marcados con 18f. - Google Patents

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Abstract

Un procedimiento para la producción de ácido [ 18 F]-1-amino-3-fluorociclobutano-1-carboxílico ([18 F]-FACBC) que comprende el tratamiento de un precursor unido a un soporte sólido de fórmula (Ia): (Ver fórmula) en la que cada uno de P 2a y P 3a es independientemente hidrógeno o un grupo protector, y P 1a es un grupo protector de hidroxilo o ácido carboxílico; con 18 F- para producir el indicador marcado de fórmula (IIa) (Ver fórmula) en la que cada uno de P 1a , P 2a , y P 3a es como se ha definido en la Fórmula (Ia); opcionalmente seguido de (i) retirada del exceso de 18 F-, por ejemplo por cromatografía de intercambio iónico; y/o (ii) retirada de los grupos protectores; y/o (iii) retirada del disolvente orgánico; y/o (iv) formulación del compuesto de fórmula (IIa) resultante en forma de una solución acuosa.

Description

Preparación en fase sólida de aminoácidos marcados con ^{18}F.
La presente invención se refiera a nuevos procedimientos en fase sólida para la producción de indicadores radiomarcados, en particular para la producción de aminoácidos marcados con ^{18}F que pueden ser adecuados para usar como radioindicadores en tomografía de emisión de positrones (PET). La invención comprende también kits radiofarmacéuticos que usan estos nuevos procedimientos.
El radioisótopo preferido para PET, ^{18}F, tiene una semivida relativamente corta de 110 minutos. Los indicadores para PET marcados con ^{18}F, por lo tanto, tienen que sintetizarse y purificarse tan rápido como sea posible, e idealmente en el transcurso de una hora de uso clínico. Los procedimientos sintéticos convencionales para introducir flúor-18 son relativamente lentos y requieren una reacción posterior de purificación (por ejemplo, por HPLC) lo que significa que es difícil obtener el indicador marcado con ^{18}F para uso clínico con un buen rendimiento radioquímico. También hay necesidad de automatización para proteger al operario de la exposición a radiación. Muchas radiofluoraciones son procedimientos complicados y es necesario simplificarlas para facilitar la automatización.
La presente invención proporciona procedimientos en fase sólida para producir aminoácidos marcados con ^{18}F rápidamente y con alta actividad específica evitando así etapas de purificación laboriosas, de manera que el aminoácido marcado con ^{18}F resultante es adecuado para usar en PET. Los procedimientos en fase sólida también se prestan a automatización con ventajas de facilidad de producción y mayor capacidad de procesamiento. La invención comprende también kits radiofarmacéuticos que usan dichos procedimientos y proporciona de esta manera al radiofarmacéutico o médico un medio práctico para preparar un aminoácido marcado con ^{18}F.
Los aminoácidos marcados con ^{18}F, útiles para formación de imágenes de tumores se describen en el documento US 5.808.146, siendo un ejemplo especialmente preferido de dicho aminoácido el ácido [^{18}F]-1-amino-3-fluorociclobutano-1-carboxílico ([^{18}F]-FACBC). Los procedimientos de fluoración nucleófila en fase sólida se describen en la solicitud de patente internacional en trámite junto con la presente PCT/GB02/02505.
Martarello y col, J. Med. Chem. 2002, 45, 2250 Synthesis and properties of syn- and anti-1-amino-3-[18F] fluoromethyl-Cyclobutane-1-Carboxilic acid.
En un primer aspecto, la presente invención proporciona, un procedimiento para la producción de ácido [^{18}F]-1-amino-3-fluorociclobutano-1-carboxílico ([^{18}F]-FACBC) que comprende el tratamiento de un precursor unido a un soporte sólido de fórmula (Ia):
1
en la que cada uno de P^{2a} y P^{3a} es independientemente hidrógeno o un grupo protector, y P^{1a} es hidroxilo o un grupo protector; con ^{18}F para producir el indicador marcado de fórmula (IIa)
2
en la que cada P^{1a}, P^{2a}, y P^{3a} es como se ha definido en la Fórmula (Ia);
seguido opcionalmente de
(i) retirada del ^{18}F en exceso, por ejemplo por cromatografía de intercambio iónico; y/o
(ii) retirada de los grupos protectores; y/o
(iii) retirada, del disolvente orgánico; y/o
(iv) formulación del compuesto de fórmula (IIa) resultante en forma de solución acuosa.
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Mientras el indicador marcado con ^{18}F de fórmula (IIa) se retira de la fase sólida hacia la solución, todo el precursor que no ha reaccionado permanece unido a la resina y puede separarse por filtración sencilla, obviando de esta manera la necesidad de una purificación complicada, por ejemplo por HPLC. El indicador marcado con ^{18}F de fórmula (IIa) puede limpiarse retirando el exceso de F, por ejemplo por cromatografía de intercambio iónico y/o por retirada de cualquier disolvente orgánico, por ejemplo por evaporación. Puede retirarse cualquier grupo protector, y pueden realizarse otras etapas de procesamiento sencillas tales como paso a través de una columna de purificación C_{18} o evaporación. El indicador marcado con ^{18}F de fórmula (IIa) resultante puede prepararse adicionalmente en una formulación acuosa para uso clínico.
Como se muestra en el Esquema 1, el compuesto de fórmula (Ia) puede prepararse convenientemente a partir de cualquier resina disponible en el mercado adecuada, tal como la Resina Merrifield, de NovaSyn®TG Bromo Resin, (bromometil)fenoximetil poliestireno, o resina Wang que puede hacerse reaccionar con un compuesto (el
CONECTOR) que está funcionalizado con un fluoruro de sulfonilo o cloruro de sulfonilo en un extremo y con una funcionalización reactiva, por ejemplo, un ácido carboxílico, en el otro extremo. Esto puede realizarse tratando una resina funcionalizada con amina con un compuesto conector que tiene tanto una funcionalidad fluoruro de sulfonilo como cloruro de ácido, en un disolvente inerte apropiado tal como diclorometano, cloroformo, o acetonitrilo, y calentando a temperatura elevada durante un periodo de tiempo. El exceso de reactivo puede retirarse entonces de la resina lavando con porciones adicionales del disolvente inerte. La resina de cloruro de sulfonilo puede hacerse reaccionar después con el análogo de alcohol del indicador para producir el precursor unido a resina de fórmula (Ia). Esto puede realizarse tratando la resina con una solución del alcohol en un disolvente inerte tal como cloroformo, diclorometano, acetonitrilo, dioxano, o tetrahidrofurano que contiene una base soluble no nucleófila tal como hidruro sódico o una trialquilamina, por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura de 10 a 80ºC, óptimamente a temperatura ambiente durante un periodo de aproximadamente 1 a 72 horas. El exceso de alcohol y base puede retirarse entonces del soporte sólido lavando con porciones adicionales de un disolvente inerte tal como cloroformo, diclorometano, o tetrahidrofurano. Como alternativa, el CONECTOR puede unirse al INDICADOR antes de unirse al SOPORTE SÓLIDO para formar el compuesto de fórmula (Ia), usando una química análoga a la descrita anteriormente.
Esquema 1
3
En los compuestos de fórmulas (Ia) y en el siguiente aspecto más específico de la invención, el "SOPORTE SÓLIDO" puede ser cualquier soporte en fase sólida adecuado que sea insoluble en cualquier disolvente que se va a usar en el procedimiento pero al que el CONECTOR y/o el INDICADOR pueden unirse covalentemente. Los ejemplos de SOPORTES SÓLIDOS adecuados incluyen polímeros tales como poliestireno (que puede estar injertado en bloque, por ejemplo con polietilenglicol), poliacrilamida, o polipropileno o vidrio o silicio recubierto con dicho polímero. El soporte sólido puede estar en forma de pequeñas partículas discretas tales como perlas o púas, o en forma de recubrimiento sobre la superficie interna de un cartucho o sobre un recipiente microfabricado.
En los compuestos de fórmulas (Ia) y en el siguiente aspecto de la invención más específico, el "CONECTOR" puede ser cualquier grupo orgánico adecuado que sirve para separar el sitio reactivo suficientemente de la estructura del soporte sólido para maximizar la reactividad. Adecuadamente, el CONECTOR comprende de cero a cuatro grupos arilo (adecuadamente fenilo) y/o un alquilo C_{1}-_{16} (adecuadamente alquilo C_{1}-_{6}) o haloalquilo C_{1-16} (adecuadamente haloalquilo C_{1-6}), típicamente fluoroalquilo C_{1-16} (adecuadamente fluoroalquilo C_{1-6}), o alcoxi C_{1}-_{16} o haloalcoxi C_{1}-_{16} (adecuadamente alcoxi C_{1}-_{6} o haloalcoxi C_{1}-_{6}) típicamente fluoroalcoxi C_{1}-_{16} (adecuadamente fluoroalcoxi C_{1}-_{6}), y opcionalmente de uno a cuatro grupos funcionales adicionales tales como grupos amida o sulfonamida. Los ejemplos de dichos conectores los conocen bien los expertos en la materia de química en fase sólida, aunque incluyen:
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en las que, en cada aparición, k es un número entero de 0 a 3, n es un número entero de 1 a 16, y R^{L} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
Como resultará evidente para una persona especialista en la técnica, puede ser necesario proteger los grupos funcionales en el INDICADOR para evitar reacciones no deseadas durante el procedimiento de radiomarcado. Dicha
protección puede conseguirse usando procedimientos convencionales de química del grupo protector. Una vez completado el radiomarcado, puede retirarse cualquier grupo protector por procedimientos sencillos que también son convencionales en la técnica. Las metodologías de protección y desprotección adecuadas pueden encontrarse, por ejemplo, en Protecting Groups on Organic Synthesis, Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, publicado por John Wiley & Sons Inc. Los grupos protectores de ácido carboxílico preferidos, P^{1}, incluyen ésteres de alquilo C_{1-6}. Los grupos protectores de amina preferidos P^{2} y P^{3} incluyen butoxicarbonilo, formamida, tosilato, fluorenilmetoxi carbonilo, trifluoroacetamida, sucinimida, y ftalimida.
El tratamiento del compuesto de fórmula (Ia) con ^{18}F puede realizarse por tratamiento con cualquier fuente adecuada de ^{18}F^{-}, tal como Na^{18}F, K^{18}F, Cs^{18}F, fluoruro de tetraalquilamonio ^{18}F, o fluoruro de tetraalquilfosfonio ^{18}F. Para aumentar la reactividad del fluoruro, puede añadirse un catalizador de transferencia de fase tal como 4,7,13,16,21,24 hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8,8,8] hexacosano y la reacción realizarse en un disolvente no prótico. Estas condiciones dan iones fluoruro reactivos. El tratamiento con ^{18}F se realiza adecuadamente en presencia de un disolvente orgánico adecuado tal como acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, sulfolano, N-metilpirolidininona, a una temperatura no extrema, por ejemplo, de 15ºC a 180ºC, preferiblemente a temperatura elevado. Una vez completada la reacción, el indicador marcado con ^{18}F de fórmula (IIa) disuelto en el disolvente se separa convenientemente de la fase sólida por filtración. Pueden usarse las mismas técnicas de fluoración en los siguientes aspectos más específicos de la invención.
Cualquier exceso de ^{18}F puede retirarse de la solución de ^{18}F-indicador por cualquier medio adecuado, por ejemplo por cromatografía de intercambio iónico o absorbentes en fase sólida. Las resinas de intercambio iónico adecuadas incluyen BIO-RAD AG 1-X8 o Waters QMA y los absorbentes en fase sólida adecuados incluyen alúmina. El exceso de ^{18}F puede retirarse usando dichas fases sólidas a temperatura ambiente en disolventes apróticos.
Cualquier disolvente orgánico puede retirarse por cualquier procedimiento convencional tal como evaporación a temperatura elevada al vacío o haciendo pasar una corriente de gas inerte tal como nitrógeno o argón sobre la solución.
Antes de usar el indicador marcado con ^{18}F, puede ser apropiado formularlo, por ejemplo en forma de solución acuosa disolviendo el indicador marcado con ^{18}F en solución salina isotónica que puede contener hasta el 10% de un disolvente orgánico adecuado tal como etanol, o una solución tamponada adecuada tal como un tampón fosfato. Pueden añadirse otros aditivos tales como ácido ascórbico para reducir la radiolisis.
En el compuesto de fórmula (Ia) el CONECTOR es preferiblemente
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en las que R^{L} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, n es de 1 a 16, y k es de 0 a 3.
y el SOPORTE SÓLIDO es adecuadamente una resina de poliestireno.
La retirada de cualquier grupo protector del compuesto de fórmula (IIa) puede realizarse por procedimientos convencionales como se ha mencionado anteriormente. En una realización preferida de este aspecto de la invención, los grupos ácido carboxílico están protegidos en forma de ésteres, adecuadamente ésteres alcanoicos C_{1-6}, preferiblemente en forma de ésteres de acetato, y los grupos amina pueden protegerse con un alcoxi carbonilo C_{1-6}, preferiblemente un grupo t-butoxicarbonilo. Dichos grupos protectores pueden retirarse convenientemente por hidrólisis, por ejemplo en presencia de ácido o base. Dicha desprotección puede realizarse usando catalizadores ácidos o básicos soportados en un sólido que hacen innecesaria la necesidad de neutralización después de la desprotección.
Los compuestos de fórmula (Ia) son nuevos y, por lo tanto, forman otro aspecto de la presente invención.
Como se ha descrito anteriormente, las ventajas de dichos procedimientos en fase sólida para la preparación de indicadores marcados con ^{18}F incluyen la velocidad relativa del procedimiento, procedimientos de purificación simplificados y facilidad de automatización - todo lo cual significa que los procedimientos son adecuados para la preparación de indicadores marcados con ^{18}F para usar en PET. Por consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento para la producción de un indicador marcado con ^{18}F de fórmula (IIa) para usar en PET.
Convenientemente, el precursor de fórmula (Ia) unido a un soporte sólido podría proporcionarse como parte de un kit para una radiofarmacia. El kit puede contener un cartucho que puede introducirse en un sintetizador automatizado adaptado adecuadamente. El cartucho puede contener, además del precursor unido a un soporte sólido, una columna para retirar el ión fluoruro no deseado, y un recipiente apropiado conectado para permitir que la mezcla de reacción se evapore y permitir que el producto se formule como sea necesario. Los reactivos y disolventes y otros productos consumibles necesarios para la síntesis pueden incluirse también junto con un disco compacto que lleva el software que permite funcionar al sintetizador de una manera que satisface las necesidades de los clientes para concentración radiactiva, volúmenes, tiempo de suministro, etc.
Convenientemente, todos los componentes del kit son desechables para minimizar las posibilidades de contaminación entre ejecuciones y pueden ser estériles y de calidad asegurada.
La invención proporciona adicionalmente un kit radiofarmacéutico para la preparación de un indicador marcado con ^{18}F para usar en PET, que comprende:
(i) un recipiente que contiene un compuesto de fórmula (Ia); y
(ii) un medio para eluir el recipiente con una fuente de ^{8}F;
(iii) un cartucho de intercambio iónico para la retirada del exceso de ^{18}F; y opcionalmente
(iv) un cartucho para la desprotección en fase sólida del producto resultante de fórmula (IIa).
La invención proporciona adicionalmente un cartucho para un kit radiofarmacéutico para la preparación de un indicador marcado con ^{18}F para usar en PET que comprende:
(i) un recipiente que contiene un compuesto de fórmula (Ia); y
(ii) un medio para eluir el recipiente con una fuente de ^{18}F.
La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes Ejemplos. En los Ejemplos, se usan las siguientes abreviaturas:
DCM: diclorometano
DMF: N, N-dimetilformamida
DIPEA: Diisopropiletilamina
DPPCI: Difenil fosforoclorhidrato
p/v: peso/volumen
h: hora(s)
tic: cromatografía en capa fina
THF: tetrahidrofurano
eq.: equivalentes
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Ejemplo 1 Síntesis de ácido syn- y anti-1-amino-3-[^{18}F]-fluorociclobutano-1-carboxílico (FACBC)
Intermedio 1
Preparación de éster metílico del ácido 1-t-butil carbamato-3-hidroxi-ciclobutano-1 carboxílico
13
Según la bibliografía de Shoup, T.M. & Goodman, M.M. Journal of Labelled Compounds and Radiofarmaceuticals (1999), 42, 215, se sintetizó el intermedio hidroxi.
Ejemplo 1 (i)
Síntesis del conector perfluoroalquil sulfonilo (D)
14
Según Yijun Pan y Christofer Holmes. A traceless Perfluoroalkylsulphonyl linker for the deoxygenation of phenols, Organic letters, julio de 2001, pág. 83-86 y la información complementaria adjunta.
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A la solución de etil viniléter (600 mg, 8,3 mmol), NaHCO_{3} (680 mg, 8,0 mmol), y fluoruro de tetrafluoro-2-tetrafluoro-2-yodoetoxi) etano sulfonilo (A) suministrado por Apollo (3,5 g, 8,0 mmol) en CH_{3}CN (8 ml) y H_{2}O
(7 ml) se le añadió lentamente Na_{2}S_{2}O_{4} (1,64 g, 8,0 mmol) a 0ºC con agitación. La mezcla se agitó a 5ºC durante 50 min. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 6,2-7,0 añadiendo HCl acuoso 3 N y la mezcla se agitó a 25ºC durante otros 20 min. Se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y se concentró a presión reducida. El residuo oleoso se disolvió en acetona (38 ml) y la solución se añadió a una mezcla en agitación de 2-metil-buteno-2 (36 ml), NaH_{2}PO_{4} (4,0 g, 30 mmol), NaClO_{2} (5,0 g, 55 mmol) y agua (40 ml) a 0-5ºC. La mezcla de reacción se agitó a 10-15ºC durante
2 h. Se concentró a presión reducida, se extrajo con éter, se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para cromatografía (CHCl_{3}/MeOH, 100:2) para dar el compuesto (D) (866 mg, 30%).
F-19 RMN; C-13 RMN
Ejemplo 1(ii)
Síntesis del Conector de Cloruro de Acilo (E)
15
El cloruro de acilo (E) se preparó añadiendo 2 gotas de DMF seca (Aldrich) a una solución de DCM seco (4 ml; Aldrich)) del ácido correspondiente (0,79 g, 2,2 mmol) y cloruro de oxalilo (0,38 ml, 4,4 mmol, Aldrich). Se liberó gas durante diez minutos y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió, en 2 ml de DCM seco.
Ejemplo 1(iii)
Síntesis de Conector de Resina PS
16
En un tubo de reacción Radleys secado al horno se pusieron 1 g de resina de poliestireno (1 g, 1,30 mmol.g^{-1}, Novabiochem 01-64-0143, malla 100-200) y 16 ml de DCM seco (Aldrich). El tubo se lavó abundantemente con nitrógeno y se enfrió a -40ºC. Una solución de DCM (seco, Aldrich) de cloruro de acilo (D) (2 ml; 4,4 mmol; 3,4 eqs) se añadió seguido de DIPEA seca (2,2 mmol; 5 eqs). La mezcla de reacción amarilla se hizo naranja después de calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de 5 horas, la resina se filtró y se lavó minuciosamente con DCM y metanol. El sólido naranja se evaporó a presión reducida.
^{19}F RMN, \delta (ppm, CDCl_{3}, referencia CFCl_{3}, 282,65 MHz): 45,1 (SO_{2}F), -82,6 (OCF_{2}), -87,9 (OCF_{2}), -112,6 (CF_{2}SO_{2}F), -115,7 (CF_{2}CH_{2}) ppm.
Ejemplo 1(iv)
Síntesis de éster metílico del ácido 1-t-butil carbamato-1-ciclobutano-1 carboxílico soportado en un sólido
Una parte de la resina preparada de la manera del Ejemplo 1 (iii) anterior se hincha con diclorometano (2 ml). A esta resina se la añade una solución de éster metílico del ácido t-butil carbamato-3-hidroxi-1-ciclobutano-1-carboxílico (Intermedio 1) en dioxano que se había tratado con hidruro sódico para dar la sal sódica. La suspensión se agita durante 40 horas a 80ºC. La suspensión se filtra después y la resina se lava con THF.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 1(v)
Radiofluoración para preparar [^{18}F]-FACBC
A una parte de la resina (preparada como se describe en el Ejemplo 1 (vii)) mantenida en un cartucho se le añade una solución en acetonitrilo seco de kryptofix, carbonato potásico y [^{18}F]-fluoruro. La suspensión se calienta a 85ºC durante 10 minutos y después la solución se retira por filtración. La solución se hace pasar después sobre un cartucho de extracción en fase sólida C_{18} y se lavó con agua para retirar el acetonitrilo, kryptofix y carbonato potásico. La adición de más acetonitrilo lava el producto radiofluorado del cartucho hacia una solución de HCl 6 M. Esta solución se calentó durante 5 minutos a 130ºC antes de la neutralización y el análisis.
Ejemplo 2 Síntesis de ácido syn- y anti-1-amino-3-[^{18}F]-fluorociclobutano-1-carboxílico (FACBC) 2. (i). Preparación de éster metílico del ácido 1-t-butil carbamato-3-hidroxi-1-ciclobutano-1-carboxílico
Esta etapa se realizó como se ha descrito anteriormente (Intermedio 1).
Ejemplo 2(ii)
Síntesis de éster metílico del ácido 1-terc-butoxicarbonilamino-3-[1,1,2,2-tetrafluoro-2-(1,1,2,2-tetrafluoro-2-yodoetoxi)etanosulfoniloxil-ciclobutano carboxílico
17
A la solución de éster metílico del ácido 1-terc-butil carbamato-3-hidroxi-1-ciclobutano-1-carboxílico en THF a 0ºC se le añadieron 1,1 equivalentes de bis(trimetilsilil)amida sódica. Después de 30 minutos a 0ºC se añadieron 1,1 equivalentes de fluoruro de tetrafluoro-2-tetrafluoro-2-yodoetoxi) etano sulfonilo. Después de 30 minutos el baño de hielo se retiró y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. El disolvente se retiró a presión reducida a temperatura ambiente. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (3:7) dando el producto deseado en forma de un aceite.
RMN (CDCl_{3}), \deltaH: 1,44 (9H, s, Boc), 2,70-3,21 (4H, m, av, ciclobutano), 3,77 (3H, s, OMe), 5,41 (1 H, p, J=7,2 Hz, 3C-H), 5F: 118,3, 115,5, 82,6, 65,6
Ejemplo 2(iii)
Síntesis de éster metílico del ácido 1-terc-butoxicarbonilamino-3-[2-(12-carboxi-1,1,2,2-tetrafluoro-4-yodododeciloxi)-1,1,2,2-tetrafluoroetanosulfoniloxi]-ciclobutano carboxílico
18
A la solución de éster metílico del ácido 1-terc-butoxicarbonilamino-3-[1,1,2,2-tetrafluoro-2-(1,1,2,2-tetrafluoro-2-yodoetoxi)etanosulfoniloxi]-ciclobutano carboxílico en agua/acetonitrilo (1:2) enfriada en un baño de hielo/agua se le añadieron secuencialmente 1,2 equivalentes de bicarbonato sódico, 1,2 equivalentes de ditionito sódico y 1 equivalente de ácido undecilénico. La mezcla se agitó durante una hora y se dejó calentar a temperatura ambiente. El disolvente se retiró a presión reducida a temperatura ambiente. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (forma graduada del 0% al 90% de acetato de etilo). RMN (CDCl_{3}), \deltaH: 1,32 (10H, s, av), 1,44 (9H, s, av, BOC), 1,55-1,85 (4H, m, av), 2,35 (2H, t, 7,2 Hz), 2,41-3,25 (5H, m, av), 3,81 (3H, s, OMe), 4,30 (1 H, s, a, NH), 5,41 (1H, p, a, 3-CH)
Ejemplo 2(iv)
Síntesis de éster metílico del ácido 1-terc-butoxicarbonilamino-3-[2-(12-carboxi-1,1,2,2-tetrafluorododeciloxi)-1,1,2,2-tetrafluoroetanosulfoniloxi]-ciclobutano carboxílico
19
A la solución de éster metílico del ácido 1-terc-butoxicarbonilamino-3-[2-(12-carboxi-1,1,2,2-tetrafluoro-4-yodododeciloxi)-1,1,2,2-tetrafluoroetano-sulfoniloxi]-ciclobutano carboxílico en éter dietílico se le añadió un exceso de zinc metálico seguido de ácido acético. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió y el disolvente se separó por decantación teniendo cuidado de que no saliera nada de zinc metálico del recipiente de reacción. El disolvente se retiró a presión reducida a presión ambiente.
Ejemplo 2(v)
Síntesis en soporte sólido del éster metílico del ácido de 1-terc-butoxicarbonilamino-3-[2-(12-carboxi-1,1,2,2-tetrafluorododeciloxi)-1,1,2,2-tetrafluoroetanosulfoniloxij-ciclobutano carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
20
En un tubo de reacción Radleys secado al horno se pone 1 g de resina de poliestireno (1 g, 1,30 mmol.g^{-1}, Novabiochem 01-64-0143, malla 100-200) y 16 ml de DCM seco (Aldrich). A esto se le añade secuencialmente éster metílico del ácido 1-terc-butoxicarbonilamino-3-[2-(12-carboxi-1,1,2,2-tetrafluorododeciloxi)-1,1,2,2-tetrafluoroetanosulfoniloxi]-ciclobutano carboxílico (1,1 equivalentes), base de Hunig (2,0 equivalentes) y DPPCI (1,1 equivalentes). Después de 5 horas la resina se retira por filtración y se lava minuciosamente con DCM y metanol. El sólido se seca a presión reducida.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2(vi)
Radiofluoración para preparar [^{18}F]-FACBC
A una porción de la resina (preparada como se ha descrito en el Ejemplo 2(v) mantenida en un cartucho se le añade una solución en acetonitrilo seco de kryptofix, carbonato potásico y [^{18}F]-fluoruro. La suspensión se calienta a 85ºC durante 10 minutos y después la solución se retira por filtración. La solución se hace pasar después a un cartucho de extracción en fase sólida C_{18} y lavó con agua para retirar acetonitrilo, kryptofix y carbonato potásico. La adición de más acetonitrilo lava el producto radiofluorado del cartucho en una solución de HCl 6 M. Esta solución se calienta durante 5 minutos a 130ºC antes de la neutralización y análisis.
Ejemplo 3 Síntesis de ácido syn- y anti-1-amino-3-[^{18}F]-fluorometil-ciclobutano-1-carboxílico (FMACBC)
Intermedio 1
Preparación de éster t-butílico del ácido 1-[N-(t-butoxicarbonil)amino]-3-hidroximetil-1-ciclobutano-1-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
Según la bibliografía de Martarello, L, McConathilo, J., Camp, V.M., Malveaux, E. J., Simpson, N.E., Simpson, C.P., Olson, J.J., Bowers, G.D. y Goodman, M.M. Journal of Medicinal Chemistry 2002, 45, 2250, se sintetizó el intermedio hidroximetilo.
Ejemplo 3(i)
Síntesis de éster t-butílico del ácido 1-[N-(t-butoxicarbonil)amino]-3-hidroximetil-1-ciclobutano-1-carboxílico soportado en un sólido
22
La resina se hincha con piridina/DCM (1:1) y a esto se le añade éster t-butílico del ácido 1-[N-(t-butoxicarbonil)amino]-3-hidroximetil-1-ciclobutano-1-carboxílico. La reacción se controla mediante un ensayo de todo el consumo del cloruro de sulfonilo: se ponen varias perlas en una solución de etilendiamina al 5% en DMF durante cinco minutos; estas perlas se lavan después minuciosamente (DMF x3, DCM x3, THFx3) y después se tratan con una solución de azul de bromofenol al 1% en dimetilacetamina. Las perlas se lavan después con DMF cinco veces. Las perlas azules indican la presencia de grupos cloruro de sulfonilo en la resina, pero si las perlas son blancas (o blanquecinas) la reacción ha terminado.
Ejemplo 3(ii)
Preparación de [^{19}F] FMeACBC
23
Al éster t-butílico del ácido 1-[N-(t-butoxicarbonil)amino]-3-hidroximetil-1-ciclobutano-1-carboxílico en acetonitrilo soportado en un sólido se le añade fluoruro potásico, kryptofix [2, 2, 2] y carbonato potásico. La solución se calienta a reflujo durante 45 minutos. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y después se filtra, y se lava con acetonitrilo. La fase orgánica se recoge. El disolvente se retira a presión reducida y produce [^{19}F] FMeACBC. RMN (CDCl_{3}), \deltaH: 1,37 (9H, s, (CH_{3})_{3}C), 1,43 (9H, s, (CH_{3})_{3}C), 2,16-2,34 (2H, s, a, CH_{2}), 2,45-2,57 (2H, m, a, CH_{2}), 4,34 (2H, d, J=7 Hz, CH_{2}F), 5,17 (1H, s, NH), 8C: 28,0 (CH_{3}), 28,5 (CH_{3}), 33,3 (CH_{2}), 55,1 (C(NH)(C=O)), 79,7 (C (CH_{3})_{3}), 81,7 (C(CH_{3})_{3}), 85,2, 87,4 (CH_{2}F), 154,7 (C=O), 173,2 (C=O)
[^{18}F] FMeACBC puede prepararse a partir del intermedio del Ejemplo 3(i) con química análoga usando [^{18}F] fluoruro potásico.

Claims (9)

1. Un procedimiento para la producción de
ácido [^{18}F]-1-amino-3-fluorociclobutano-1-carboxílico ([^{18}F]-FACBC) que comprende el tratamiento de un precursor unido a un soporte sólido de fórmula (Ia):
24
en la que cada uno de P^{2a} y P^{3a} es independientemente hidrógeno o un grupo protector, y P^{1a} es un grupo protector de hidroxilo o ácido carboxílico;
con ^{18}F^{-} para producir el indicador marcado de fórmula (IIa)
25
en la que cada uno de P^{1a}, P^{2a}, y P^{3a} es como se ha definido en la Fórmula (Ia);
opcionalmente seguido de
(i) retirada del exceso de ^{18}F^{-}, por ejemplo por cromatografía de intercambio iónico; y/o
(ii) retirada de los grupos protectores; y/o
(iii) retirada del disolvente orgánico; y/o
(iv) formulación del compuesto de fórmula (IIa) resultante en forma de una solución acuosa.
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el CONECTOR en el compuesto de fórmula (Ia) es
26
en la que k es un número entero de 0 a 3, n es un número entero de 1 a 16, y R^{L} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 en el que P^{1a} es alcoxi C_{1-6}, P^{2a} es hidrógeno o alcoxicarbonilo C_{1-6}, y P^{3a} es alcoxicarbonilo C_{1-6}.
4. Un procedimiento para la producción de un indicador marcado con ^{18}F de fórmula (IIa), de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para usar en PET.
5. Un compuesto de fórmula (Ia):
27
en la que cada uno de P^{2a} y P^{3a} es independientemente hidrógeno o un grupo protector, y P^{1a} es hidroxilo o un grupo protector.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en el que el CONECTOR es
28
en la que k es un número entero de 0 a 3, n es un número entero de 1 a 16, y R^{L} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 o 6 en el que P^{1a} es alcoxi C_{1-6}, P^{2a} es hidrógeno o alcoxicarbonilo C_{1-6}, y P^{3a} es alcoxicarbonilo C_{1-6}.
8. Un kit radiofarmacéutico para la preparación de un indicador marcado con ^{18}F para usar en PET, que comprende:
(i) un recipiente que contiene un compuesto de fórmula (Ia) como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3; y
(ii) un medio para eluir el recipiente con una fuente de ^{18}F^{-};
(iii) un cartucho de intercambio iónico para la retirada del exceso de ^{18}F^{-}; y opcionalmente
(iv) un cartucho para desprotección en fase sólida del producto resultante de fórmula (IIa) como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
9. Un cartucho para un kit radiofarmacéutico para la preparación de un indicador marcado con ^{18}F para usar en PET que comprende:
(i) un recipiente que contiene un compuesto de fórmula (Ia) como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3; y
(ii) un medio para eluir el recipiente con una fuente de ^{18}F^{-}.
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