MX2013015239A - Sintesis directa de compuestos 18f-fluorometoxi para generacion de imagenes por pet y el suministro de precursores nuevos para radiosintesis directa de derivados protegidos de o-([18f]fluorometil)tirosina. - Google Patents

Sintesis directa de compuestos 18f-fluorometoxi para generacion de imagenes por pet y el suministro de precursores nuevos para radiosintesis directa de derivados protegidos de o-([18f]fluorometil)tirosina.

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Thomas Brumby
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Abstract

La invención describe métodos de síntesis directa novedosos para convertir un precursor en un trazador de PET con un grupo 18F-fluorometoxi. La invención también se relaciona con precursores novedosos y estables para la radiosíntesis directa de derivados protegidos de O-([18F) Fluorometil) tirosinas.

Description

SINTESIS DIRECTA DE COMPUESTOS "F-FLUOROMETOXI PARA GENERACION DE IMAGENES POR PET Y EL SUMINISTRO DE PRECURSORES NUEVOS PARA RADIOSINTESIS DIRECTA DE DERIVADOS PROTEGIDOS DE O- ( [18F] FLUOROMETIL) TIROSINA DESCRIPCION DE LA INVENCION CAMPO DE LA INVENCION La invención describe métodos de síntesis directa novedosos para convertir un precursor en un trazador de PET con grupos 18F-fluorometoxi . La invención describe adicionalmente precursores novedosos y estables para la radiosíntesis directa de derivados protegidos de 0- ( [18F] fluorometil) tirosinas y métodos para obtener estos compuestos .
ANTECEDENTES DE LA TECNICA El grupo fluorometoxi se ha utilizado para la introducción de flúor en un compuesto de interés biológico durante cierto tiempo. Tiene la ventaja de ser muy similar al grupo metoxi con respecto a la demanda estérica. La sustitución de metoxi por fluorometoxi en compuestos biológicamente activos de ha realizado sin pérdida de afinidad hacia el objetivo de interés, por lo tanto es muy frecuente. El fluorometoxi - pese a ser formalmente un derivado de formaldehído acetal - es un grupo muy estable en muchas moléculas. Especialmente como sustituyentes en anillos aromáticos, la sustitución de metoxi por fluorometoxi proporciona compuestos químicamente estables. No obstante, la estabilidad contra degradación metabólica disminuye, lo cual es el motivo por el que este grupo no se utiliza con frecuencia en actividades de descubrimiento de fármacos terapéuticos. No obstante, la estabilidad biológica bien puede ser suficiente para uso en PET, dado que habitualmente no se desean para trazadores de PET vidas medias en plasma muy prolongadas.
Esto constituye al fluorometoxi un grupo ideal para introducir una etiqueta 18F en cualquier molécula biológicamente activa que contenga un grupo metoxi aromático. No obstante, en la literatura de etiquetado actual este grupo no es utilizado casi tan frecuentemente dado que el grupo fluoroetoxi, más demandante estéricamente (la búsqueda en Chemical Abstracts Service (CAS) muestra 21 compuestos [ 18F] -fluorometoxi (tabla 1) en comparación con 335 compuestos [ 18F] fluorometoxi ) . Esta gran preferencia no puede explicarse únicamente por una mayor estabilidad del grupo fluoroetoxi, dado que el riesgo de pérdida de actividad biológica es mayor mediante el uso de este grupo en comparación con fluorometoxi. Pero al tomar en cuenta las diferencias fundamentales entre las dos estrategias de mercado, la elección de fluoroetoxi con respecto a fluorometoxi se vuelve completamente razonada.
Para la generación del grupo fluoroetoxi está disponible una amplia selección de grupos precursores (tosiloxietoxi, mesiloxietoxi o haloetoxi) . Estas moléculas precursoras pese a ser moléculas reactivas, pueden ser aisladas y almacenadas y permiten un acceso de marcado directo fácil a sus trazadores correspondientes.
En contraste, los trazadores marcados con fluorometoxi casi siempre se elaboran por lo que se denomina marcado "indirecto". Para este fin, se prepara un agente fluorometilante radioactivo. La práctica de bioquímica conoce una diversidad de tales reactivos de marcado como se detalla en la tabla 1.
TABLA 1: REACTIVOS PARA SÍNTESIS INDIRECTA DE TRAZADORES DE [18F] -FLUOROMETILO De manera general, la síntesis indirecta requiere más etapas y proporciona rendimientos inferiores cuando se compara con sus contrapartes directas. Parte de los reactivos mencionados en lo anterior son gaseosos y por lo tanto requieren equipo especial que no está presente en cada laboratorio.
Los reactivos para síntesis directa de fluorometiléteres podría estar disponible. Por ejemplo, los clorometiléteres de muchos fenoles están disponibles comercialmente . No obstante, no todos los clorometiléteres deseados son estables. El clorometiléter de boc tirosina metiléster se ha sintetizado y se ha encontrado que químicamente no es estable (Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 3449) . Otros autores han encontrado tales compuestos estables, pero muy reactivos cuando se disuelven en disolventes que contienen agua (J. Appl. Chem. 1953, 266). De manera interesante, existe solo un reporte para uso de un compuesto halometilo como un precursor de marcado para producir un trazador marcado con fluorometoxi (Bioorganic & Medicinal Chemistry 2005, 13, 1811-1818) . Este reporte establece que el compuesto fluorometilo marcado "se puede obtener, pero el rendimiento radioquimico no es reproducible (0-35%)". Finalmente, los autores se basaron para la producción del trazador en métodos indirectos establecidos. Los compuestos tosiloximetoxi aromáticos se pueden sintetizar (por ejemplo, Synthesis 1971, 150), pero estos compuestos no han sido utilizados para la síntesis de trazadores de [18F] . Así, parece que los compuestos metoxi sustituidos con grupos salientes utilizados habitualmente para reacciones de sustitución nucleofílica alifática (por ejemplo, OCH2-Hal, OCH2-OTs, OCH2-OMs u OCH2-OTf) no son de uso para la síntesis de compuesto [ 18F] -fluorometoxi (OCH2-F) .
Hasta ahora, para la síntesis directa de compuestos [ 18F] -fluorometoxi se carecen de precursores los cuales sean compuestos estables con una vida de anaquel prolongada, los cuales no se descompongan bajo condiciones de marcado convencionales y que proporcionen resultados reproducibles en la reacción de marcado.
Se han conocido grupos activadores de 0-N y están en uso durante mucho tiempo en reacciones de formación de amida (por ejemplo, N-hidroxibenzotriazol (HOBt) , 7-aza-N-hidroxibenzotriazol (HOAt) , 6-cloro-N-hidroxibenzotriazol, 3-hidroxi-12, 3-benzotriazin-4 (3H)-ona, ciano (hidroximino) acetato de etilo, 1-hidroxipiridinona, etil-1-hidroxi-lH-1, 2, 3-triazol-4-carboxilato) (por ejemplo Houben-Weyl E22, 2003, p 443ff y 522ff) . Estos grupos también se han utilizado como grupos salientes en reacciones de sustitución nucleofilica aromática para formar compuestos aromáticos sustituidos con [18F] , véase el documento WO 2008/104203.
Los sustituyentes O-N unidos a grupos metoxi (OCH2ON) han sido descritos - más de 7000 estructuras de este tipo se conocen en CAS. No obstante, en combinación con flúor (F) únicamente muy pocas estructuras se pueden encontrar. En diversas patentes, se describe C=NOCH2F como un precursor el cual puede liberar la cetona correspondiente (C=0) después de hidrólisis (por ejemplo, O2008/143730, O2008/106204 , Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 833) . Ninguno de estos documentos describe el uso de un grupo activante de ON como un grupo saliente para sintetizar grupos fluorometoxi .
Los inventores sorprendentemente encontraron que tales grupos activantes de 0-N se pueden utilizar como grupos salientes en sustituciones nucleofilicas alifáticas para formar grupos fluorometoxi . Además, forman precursores estables para síntesis confiable y reproducible de compuestos fluorometoxi .
Además, se han descrito tanto a 0- (fluorometil) -D-tirosina como O- (fluorometil) -L-tirosina como trazadores de PET para generación de imágenes in vivo de diversos tipos de tumor (D-FMT: WO 2005115971; Eur, J. Nucí. Med. Mol. Imag. 2006, ????; J. Nucí. Med. 50, p290, 2009; J. Nucí. Med. 47, p679, 2006, Nuc. Med. Biol. 2009 p295; L-FMT, WO 2005009928; J. Label. Comp. Radiopharm, 46, p555, 2003) . No obstante, en todas las síntesis reportadas hasta ahora para estos compuestos, como se establece en lo anterior se ha utilizado lo que se denomina marcado "indirecto" el cual consiste de preparación de un 18F-synthon marcado (por ejemplo, bromuro de fluorometilo, fluorometil-tosilato, -mesilato o -triflato) el cual se hace reaccionar con tirosina para proporcionar el trazador deseado. La práctica radioquímica conoce una diversidad de estos reactivos de marcado pero no solo para síntesis de 0-fluorometiltirosinas , como se detalló en la tabla 1.
DESCRIPCION BREVE DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con métodos de radiomarcado para convertir compuestos de fórmula general I en compuestos de fórmula general II y adicionalmente se dirige a precursores novedosos de acuerdo con la fórmula general I y la para radiosíntesis directa de derivados [18F] fluorometilo protegidos y en particular derivados de 0- ( [18F] fluorometil) tirosina .
FIGURAS La figura 1 es una CLAR, a la izquierda trazo ? y a la derecha detector UV.
La figura 2 es una CLAR, a la izquierda trazo ? y a la derecha detector UV.
La figura 3 es CLAR, del producto final DFMT (QC) .
La figura 3 es CLAR, del producto final DFMT (QC) + coinyección con referencia fría.
La figura 5 es CLAR, del producto final DFMT (quiral) .
La figura 6 es CLAR, del producto final DFMT (quiral) + coinyección con referencia fría.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION METODOS DE RADIOMARCADO DIRECTO presente invención se relaciona con métodos radiomarcado para convertir compuestos de fórmula I y compuestos de fórmula II.
Fórmula I Fórmula II Los métodos de radiomarcado para convertir compuestos de fórmula I y compuestos de fórmula II comprenden las etapas de: Hacer reaccionar el compuesto de fórmula I con un agente de fluoracion [18F] , [opcionalmente] desproteger el compuesto obtenido para obtener compuesto desprotegido de fórmula II, y/o [opcionalmente] convertir el compuesto obtenido en sales adecuadas de bases inorgánicas u orgánicas del mismo, hidratos, complejos y solvatos de los mismos, en donde: Fórmula I y Fórmula II F es un átomo de flúor [18F] ; T es una molécula pequeña; X es CH2, CHD o CD2; Y es un anillo heteroaromático sustituido que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno con la condición de que el oxigeno (0*) esté unido directamente a uno de los nitrógenos del anillo heteroaromático y 0*-Y actúa como un grupo saliente.
En la especificación el término "desproteger" significa remover los grupos protectores PG1 y PG2. La desprotección se produce bajo condiciones ácidas y básicas. La invención hace referencia adicionalmente a sales adecuadas de ácidos inorgánicos u orgánicos, hidratos y solvatos de los compuestos de fórmula II y también quiere indicar que comprende isómeros únicos, diastereoisómeros, enantiómeros y mezclas de los mismos, de fórmula II.
El compuesto de fórmula II obtenido a partir de la primera etapa de método puede estar protegido o no protegido, dependiendo de T.
La "molécula pequeña o molécula pequeña T" de acuerdo con la presente invención es un compuesto bioactivo que interactúa con o que tiene un efecto sobre el tejido celular o elementos biológicos del cuerpo del mamífero, en donde la actividad biológica de la molécula pequeña es bien conocida en el ámbito. La actividad biológica representa la propiedad "intrínseca" de una molécula pequeña dependiendo únicamente de su estructura y características fisicoquímicas .
Además, la "molécula pequeña o molécula pequeña T" de acuerdo con la presente invención se define como compuestos orgánicos, compuestos inorgánicos y similares pero no se limita a aminoácidos y nucleótidos naturales y no naturales.
Preferiblemente, T es una molécula pequeña que tiene una masa molecular desde aproximadamente 150 daltons hasta aproximadamente 1,500 daltons y que tiene una actividad biológica.
De manera más preferible, la molécula pequeña tiene una masa molecular desde aproximadamente 150 daltons hasta aproximadamente 600 daltons, desde aproximadamente 150 daltons hasta aproximadamente 400 daltons o desde aproximadamente 150 daltons hasta aproximadamente 350 daltons.
De manera más preferible, la molécula pequeña tiene una masa molecular desde aproximadamente 600 daltons hasta aproximadamente 1,500 daltons o desde aproximadamente 600 daltons hasta aproximadamente 1,000 daltons.
De manera más preferible, T es una molécula pequeña como se define en lo anterior que abarca una porción aromática o heteroaromática .
Incluso de manera más preferible, con referencia al compuesto de fórmula I, T es una molécula pequeña como se define en lo anterior que abarca una porción aromática o heteroaromática en donde el grupo -0-X-0*-Y está unido covalentemente a la porción aromática o heteroaromática, preferiblemente el grupo -0-X-0*-Y está unido covalentemente a la porción aromática o heteroaromática en la posición para.
Preferiblemente, la "porción aromática" es un arilo, por ejemplo fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo y la porción heteroaromática es, por ejemplo, pirrol, imidazol, triazol .
CARACTERISTICAS PREFERIDAS Preferiblemente X es Cf o CD2.
Preferiblemente, Y es un anillo heteroaromático de 5 a 10 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos en donde el heteroátomo es nitrógeno (N) . El anillo heteroaromático es un anillo único (preferiblemente 5 ó 6 miembros hasta con 3 nitrógenos) o un anillo fusionado (preferiblemente 9 ó 10 miembros con hasta cuatro nitrógenos) . Preferiblemente, el anillo heteroaromático comprende 2 a 4 heteroátomos, de manera más preferible 3 a 4.
De manera más preferible, Y es en donde * indica la posición del enlace covalente al oxigeno (0*) en la fórmula I; R1 es H, CN o COOR4, y R2 es H, CN o COOR4, o R1 y R2 forman junto con un anillo aromático de 6 miembros, el cual opcionalmente comprende 1 nitrógeno (N) y 1 metino del anillo de 6 miembros que está opcionalmente sustituido con halógeno, N02, CN, COOR3, S02R3 o CF3, R3 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y R4 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Preferiblemente, R1 y R2 forman junto con un anillo aromático de 6 miembros, el cual opcionalmente comprende 1 nitrógeno (N) y 1 metino del anillo de 6 miembros que está opcionalmente sustituido con halógeno, N02 o CF3.
Preferiblemente, R3 es alquilo de 1 átomo de carbono (metilo) .
Preferiblemente, R4 es alquilo de 1 átomo de carbono (metilo) o alquilo de 2 átomos de carbono (etilo) .
Preferiblemente, halógeno es cloro (Cl) .
Incluso de manera más preferible, Y es * indica la posición del enlace covalente al oxigeno (0*) en la fórmula I. Incluso de manera más preferible, Y es * indica la posición del enlace covalente al oxigeno (0*) en la fórmula I.
Preferiblemente, 0*-Y actúa como un grupo saliente adecuado para introducir un fluoruro.
Incluso de manera más preferible con referencia al compuesto de fórmula I, T es una molécula pequeña de la fórmula siguiente en donde * indica la posición del grupo -0-X-0*-Y en la fórmula I; hidrógeno o metilo; PG1 es un grupo protector de ácido carboxilico definido como: alquilo, alquilo sustituido con un fenilo, alquilo sustituido con uno o dos de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo sustituido con un fenilo y un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o fluorenilmetilo, en donde alquilo es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o lineal y opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, y fenilo está opcionalmente sustituido hasta con tres de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o halógeno; PG2 es un grupo protector de amino, preferiblemente, PG2 es un grupo protector de aminocarbamato o alquilarilo, e incluso de manera más preferida PG2 se selecciona del grupo gue comprende carbobenciloxi (Cbz), p-metoxibencilcarbonilo (Moz o MeOZ) , ter-butoxicarbonilo (BOC) , 9-fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC) , trifenilmetilo (trifilo) , 4-metilfenildifenilmetilo (Mtt) y 4-metoxifenildifenilmetilo (MMTr) .
Incluso de manera más preferible con referencia a un compuesto de fórmula II, T es una molécula pequeña como se define en lo anterior que abarca una porción aromática o heteroaromática, en donde el grupo fluorometoxi (-0-X-F) está unido covalentemente a la porción aromática o heteroaromática preferiblemente, el grupo -O-X-F se une covalentemente a la porción aromática o heteroaromática en posición para.
Incluso de manera más preferible con referencia al compuesto de fórmula II, T es una molécula pequeña de la fórmula siguiente en donde * indica la posición del oxigeno (O-X-F) que forma el enlace éster en la fórmula II; Z, Y, PG1 y PG2 son como se define en lo anterior .
Opcionalmente, la molécula pequeña (T) describe grupos funcionales (NH2, COOH y OH) que interfieren con la reacción de fluoromarcado . De esta manera, los grupos funcionales están protegidos de una manera conocida por una persona experta en el ámbito. En particular, los grupos funcionales son aminas, ácidos carboxilicos, tioles y alcoholes que están protegidos con carbamatos o arilalquilaminas para aminas, ésteres para ácidos carboxilicos, tioéteres para tioles y éteres para ésteres para alcoholes .
Los grupos se seleccionan de manera que permiten la desprotección después de la incorporación de flúor. Las maneras generales para protección están dadas en Greene and Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, tercera edición, 1999 y cuarta edición 2007.
METODOS PREFERIDOS Preferiblemente, los métodos de radiomarcado para convertir compuestos de fórmula I y compuestos de fórmula II comprenden las etapas de: Hacer reaccionar el compuesto de fórmula I con un agente de fluoración [18F] , [opcionalmente] desproteger el compuesto obtenido para obtener el compuesto desprotegido de fórmula II, y/o [opcionalmente] convertir el compuesto obtenido en sales adecuadas de bases inorgánicas u orgánicas del mismo, hidratos, complejos y solvatos de los mismos, en donde: Fórmula I y Fórmula II F es un átomo de flúor [18F] ; T es una molécula pequeña; X es CH2 o CD2; Y es De manera más preferible, los métodos de radiomarcado para convertir compuestos de fórmula I compuestos de fórmula II comprenden las etapas de: Hacer reaccionar el compuesto de fórmula con un agente de fluoracion [18F] , [opcionalmente] desproteger el compuesto obtenido para obtener el compuesto desprotegido de fórmula II, y/o [opcionalmente] convertir el compuesto obtenido en sales adecuadas de bases inorgánicas u orgánicas del mismo, hidratos, complejos y solvatos de los mismos, en donde: t-?^ /0*-Y T_0 F X ^ Fórmula I y Fórmula II F es un átomo de flúor [18F] ; T es una molécula pequeña que tiene una masa molecular desde aproximadamente 150 daltons hasta aproximadamente 1,500 daltons y una actividad biológica; X es CH2 o CD2; Y es Incluso de manera más preferible, los métodos de radiomarcado para convertir compuestos de fórmula I en compuestos de fórmula II comprenden las etapas de: Hacer reaccionar el compuesto de fórmula I con un agente de fluoración [18F] , [opcionalmente] desproteger el compuesto obtenido para obtener el compuesto desprotegido de fórmula II, y/o [opcionalmente] convertir el compuesto obtenido en sales adecuadas de bases inorgánicas u orgánicas del mismo, hidratos, complejos y solvatos de los mismos, en donde: T-o. /°*-Y t-cy ^ ^x Fórmula I y Fórmula II F es un átomo de flúor [18F] ; T es una molécula pequeña que tiene una masa molecular desde aproximadamente 150 daltons hasta aproximadamente 1,500 daltons y una actividad biológica y que abarca una porción aromática o heteroaromática en donde los grupos -0-X-0*-Y y -O-X-F están unidos covalentemente a la porción aromática o heteroaromática, preferiblemente los grupos -0-X-0*-Y y -O-X-F están unidos covalentemente a la porción aromática o heteroaromática en la posición para; X es CH2 o CD2; Incluso de manera más preferible, el método de radiomarcado es como sigue: Y = fórmula III en donde Z, Y, R1, R2, PG1 y PG2 son como de definen en lo anterior.
REACTIVOS Y CONDICIONES DE FLUORACION El agente de fluoración 18F puede ser K18F, H18F, Rb18F, Cs18F, Na18F.
Opcionalmente, el agente de fluoración 18F comprende un agente quelante tal como un criptando (por ejemplo, 4, 17, 13, 16, 21, 24-hexaoxa-l, 10-diazabiciclo [8.8.8]-hexacosano - KriptofixMR) o un éter corona (por ejemplo, 18-corona-6) .
El agente de fluoración 18F también puede ser una sal de tetraalquilamonio de 18F" o una sal de tetraalquilfosfonio de 18F~ conocido por aquellos expertos en el ámbito, por ejemplo, [18F] fluoruro de tetrabutilamonio, [18F] fluoruro de tetrabutilfosfonio. Preferiblemente, el agente de fluoración 18F es Cs18F, K18F, [18F] fluoruro de tetrabutilamonio.
Los reactivos, disolventes y condiciones los cuales se pueden utilizar para esta fluoración son comunes y bien conocidos por las personas expertas en el ámbito, véase, por ejemplo, J. Fluorine Chem. , 21 (1985) : 111-191 ; Coenen, Fluorine-18 Labelinq MeLhods: Fea tures and Possibilitíes of Basic Reactions, (2006), or Schubiger P.A., Friebe M. , Lehmann L. r (eds) , PET-Chemistry - The Driving Forcé in Molecular Imaging. Springer, Berlín Heidelberg, pp. 15-50) .
Preferiblemente, los disolventes utilizados de acuerdo con el presente método son DMF, DMSO, acetonitrilo, DMA o mezclas de los mismos, de manera más preferible el disolvente es acetonitrilo o DMSO.
Modalidades preferidas adicionales de fórmula I: Los compuestos de fórmula I se definen continuación pero no se limitan a 0- [ ( lH-benzotriazol-l-iloxi )metil]-N-(ter-butoxicarbonil) -D-tirosinato de terbutilo 1-1-1 N- (ter-butoxicarbonil) -0- [ (1H-1, 2, 3-triazolo [5, 4 b] piridin-l-iloxi ) metil] -D-tirosinato de terbutilo 0- [ (lH-benzotriazol-l-iloxi)metil] -N- (ter butoxicarbonil) -D-tirosinato de diciclopropilmetilo - - O- [ (lH-benzotriazol-l-iloxi)metil] -N- (ter butoxicarbonil) -L-tirosinato de diciclopropilmetilo N- (ter-butoxicarbonil) -0- [ (6-nitro-lH benzotriazol-l-iloxi) metil ] -D-tirosinato diciclopropilmetilo O- [ ( lH-benzotriazol-l-iloxi) metil] -N- (ter-butoxicarbonil) -D-tirosinato de 2, -dimetoxibencilo 1-3 O- [ (l-benzotriazol-l-iloxi)metil] -N- (ter-butoxicarbonil) -D-tirosinato de ciclopropilmetilo 1-4-1 N- (ter-butoxicarbonil) -0- ( { [4- (etoxicarbonil) -1H-1,2, 3-triazol-l-il] -oxi }metil ) -D-tirosinato de ciclopropilmetilo - 1-4-2 O- [ (lH-benzotriazol-l-iloxi) metil] -N-butoxicarbonil) -D-tirosinato de 4-metoxibencilo 1-5-1 N- ( ter-butoxicarbonil ) -0-{ [ (6-cloro-lH-benzotriazol-l-il ) oxi]metil } -D-tirosinato de metoxibencilo - - 1-5-2 N- (ter-butoxicarbonil) -O- [ (6-trifluorometil) -1H-benzotriazol-l-iloxi)metil] -D-tirosinato de 4-metoxibencilo O- [ ( ß-trifluorometil-lH-benzotriazol-1-iloxi)metil) -N- (ter-butoxicarbonil) -L-tirosinato 4-metoxibencilo O- [ (lH-benzotriazol-l-iloxi)metil] -N- (ter-butoxicarbonil ) -D-tirosinato de alfa-metilbencilo 1-6 0- [ (lH-benzotriazol-l-iloxi)metil] -N- (ter-butoxicarbonil ) -D-tirosinato de alfa, alfa-dimetilbencilo 1-7 0- [ (lH-benzotriazol-l-iloxi) metil] -N-tritil-D-tirosinato de ter-butilo O- [ ( lH-benzotriazol-l-iloxi) metil] -N-tritil-D tirosinato de 4-metoxibencilo 1-9 O- [ (lH-benzotriazol-l-iloxi) [2H2] metil ] -N- (ter butoxicarbonil ) -D-tirosinato de ciclopropilmetilo 1-10 O- [ (lH-benzotriazol-l-iloxi)metil] -N-tritil-D- tirosinato de 2 , 4-dimetoxibencilo 1-11-1 0- { [ ( 6-cloro-lH-benzotriazol-l-il) oxi] metil } -N-tritil-D-tirosinato de 2 , 4-dimetoxibencilo 1-11-2 0- { [ ( 6-trifluorometil-lH-benzotriazol-1-il ) oxi Jmetil } -N-tritil-D-tirosinato de 2 , 4-dimetoxibencilo O- [ (lH-benzotriazol-l-iloxi)metil] -N- (ter-butoxicarbonil) -alfa-metil-tirosinato de metilo 7- [ (lH-benzotriazol-l-iloxi)metoxi] -3, -dihidroisoquinolin-2 ( 1H) -carboxilato de bencilo 1-13 2-{2- [4- (lH-benzotriazol-l-iloximetoxi) fenil] -5, 7-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-il } -N, -dietil-acetamida 1-14-1 benzoato de 2- [( lH-benzotriazol-l-iloxi ) metoxi ] -etílico 1- [ (benciloxi) metoxi] -lH-benzotriazol 1-16 - - Las modalidades preferidas adicionales de fórmula II : Los compuestos de fórmula II se definen a continuación pero no se limitan a N- (ter-butoxicarbonil) -0- ( [18F] fluorometil) -D-tirosinato de ter-butilo, Marcado de 1-1-1 y 1-1-2 N- (ter-butoxicarbonil) -0- ( [18F] fluorometil) -D-tirosinato de dicloropropilmetilo.
Marcado de 1-2-1 N- (ter-butoxicarbonil) -O- ( [18F] fluorometil) -L-tirosinato de dicloropropilmetilo.
Marcado de 1-2-2 N- (ter-butoxicarbonil) -0- ( [18F] fluorometil) -D-tirosinato de 2, 4-dimetoxibencilo.
Marcado de 1-3 N- (ter-butoxicarbonil) -0- ( [18F] fluorometil) -D-tirosinato de ciclopropilmetilo .
Marcado de 1-4-1 y 1-4-2 N- (ter-butoxicarbonil) -0- ( [18F] fluorometil) -D-tirosinato de 4-metoxibencilo .
Marcado de 1-5-1 y 1-5-2 N- (ter-butoxicarbonil) -0- ( [18F] fluorometil) -D-tirosinato de 1-feniletilo.
Marcado de 1-6 N- (ter-butoxicarbonil) -O- ( [ F] fluorometil) -D-tirosinato de 1-metil-l-feniletilo Marcado de 1-7 0- ( [18F] fluorometil) -N-tritil-D-tirosinato de ter butilo Marcado de 1-8 0- ( [18F] fluorometil) -N-tritil-D-tirosinato de 4 metoxibencilo Marcado de 1-9 N- (ter-butoxicarbonil) -0- ( [18F] fluoro [2H2]metil) -D-tirosinato de ciclopropilmetilo Marcado de 1-10 0- ( [18F] fluorometil) -N-tritil-D-tirosinato de 2,4 dimetoxibencilo Marcado de 1-11-1, 1-11-2 y 1-11-3 N- (ter-butoxicarbonil) -0- ( [18F] fluorometil) -alfa-metil-DL-tirosinato de metilo Marcado de 1-12 éster bencílico del ácido 7- [18F] fluorometoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-carboxílico Marcado de 1-13 N,N-dietil-2- [2- (4 - [18F] fluorometoxifenil ) -5,7-dimetilpirazólo [ 1 , 5-a ] pirimidin-3-il ] -acetamida Marcado de 1-14-1 2- [18F] fluorometoxietiléster del ácido benzoico Marcado de 1-15 [18F] fluorometoximetilbenceno Marcado de 1-16.
COMPUESTOS DE ACUERDO CON LA FORMULA la Y lia La presente invención se relaciona adicionalmente con precursores novedosos y estables para la radiosintesis directa de derivados protegidos de 0- ( [18F] fluorometil) -tirosinas de acuerdo con las fórmulas generales la y lia.
DESCRIPCION DETALLADA DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCION En un primer aspecto, la presente invención precursores novedosos se relaciona con compuestos fórmula la la en donde X es CH2, CHD o CD2; Y es un anillo heteroaromático sustituido o no sustituido que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno (N) con la condición de que el oxigeno (0*) esté unido directamente a uno de los átomos de nitrógenos (N) del anillo heteroaromático y 0*-Y actúa como un grupo saliente.
Z es hidrógeno o metilo; PG1 es un grupo protector de ácido carboxilico que contiene hasta 20 átomos de carbono, que opcionalmente contiene independientemente uno o más átomos de 0, N o S; y PG2 es un grupo protector de amino que contiene hasta 20 átomos de carbono, que opcionalmente contiene uno o más átomos de 0, N o S y que opcionalmente está sustituido con uno a tres halógenos.
La invención se relaciona adicionalmente con sales adecuadas de ácidos inorgánicos u orgánicos, hidratos y solvatos de los compuestos de fórmula la y esto también significa que comprende isómeros únicos, diastereoisómeros, enantiómeros y mezclas de los mismos, de fórmula la.
CARACTERISTICAS PREFERIDAS: Preferiblemente, Y es un anillo heteroaromático de 5 a 10 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno (N) .
El anillo heteroaromático es un anillo único (preferiblemente 5 ó 6 miembros con hasta tres átomos de nitrógeno (N) ) o un anillo fusionado (preferiblemente 9 ó 10 miembros con hasta cuatro átomos de nitrógeno (N) ) .
Un anillo heteroaromático sustituido está sustituido con halógeno, N02, CN, COOR3, S02R3 o CF3, en donde R3 se define en lo siguiente.
Preferiblemente, el anillo heteroaromático comprende 2 a 4 átomos de nitrógeno (N) ) , de manera más preferible 3 a 4 ó 3.
De manera más preferible, Y es una porción de fórmula III III en donde indica la posición del enlace covalente al (0*) en la fórmula la; R1 es H, CN o COOR4, y R2 es H, CN o COOR4, o R1 y R2 forman juntos un anillo aromático de 6 miembros, el cual opcionalmente comprende 1 átomo de nitrógeno (N) y 1 metino del anillo de 6 miembros que está opcionalmente sustituido con halógeno, N02, CN, COOR3, S02R3 o CF3, R3 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y R4 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R1 y R2 forman juntos un anillo aromático de 6 miembros, el cual opcionalmente comprende 1 átomo de nitrógeno (N) y 1 metino del anillo de 6 miembros que está opcionalmente sustituido con halógeno, N02 o CF3.
Preferiblemente, R3 es alquilo de 1 átomo de carbono (metilo) .
Preferiblemente, R4 es alquilo de 1 átomo de carbono (metilo) o alquilo de 2 átomos de carbono (etilo) .
Preferiblemente, halógeno es cloro (Cl) .
Incluso de manera más preferible, Y es * indica la posición del enlace covalente al oxigeno (0*) en la fórmula la.
Incluso de manera más preferible, Y es * indica la posición del enlace covalente oxigeno (0*) en la fórmula la.
Preferiblemente, 0*-Y actúa como un grupo saliente adecuado para introducir un fluoruro.
PG1 es un grupo protector de ácido carboxilico (que forma un éster) que contiene hasta 20 átomos de carbono, que opcionalmente contiene independientemente uno o más átomos de O, o S; y compatible con condiciones de radiomarcado .
Preferiblemente, PG1 es alquilo, alquilo sustituido con un fenilo, alquilo sustituido con uno o dos de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo sustituido con un fenilo y un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o fluorenilmetilo, en donde alquilo es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o lineal y opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, y fenilo está opcionalmente sustituido hasta con tres de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o halógeno; PG1 se define con la condición de que PG1 contenga hasta 20 átomos de carbono.
Preferiblemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o lineal es un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. De manera más preferible, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es alquilo de 1 átomo de carbono (metilo) cuando está sustituido y alquilo de 4 átomos de carbono (por ejemplo, terbutilo) , cuando no está sustituido.
Preferiblemente, el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o lineal sustituido con un fenilo es un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal sustituido con un fenilo. De manera más preferible, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o lineal sustituido con un fenilo es un metil-fenil (bencilo) , etil-fenilo o i-propil-fenilo (por ejemplo, cumilo) , preferiblemente metil-fenilo (bencilo) , etil-fenilo e i-propil-fenilo (por ejemplo, cumilo) están sustituidos hasta con dos grupos metoxi .
Preferiblemente, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono es alcoxi de 1 átomo de carbono (metoxi) .
Preferiblemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o lineal sustituido con uno o dos de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono es un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal sustituido con uno o dos ciclopropilo .
Preferiblemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o lineal sustituido con un fenilo y un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono es un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal sustituido con un fenilo y un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono preferiblemente es cicloalquilo de 3 átomos de carbono (ciclopropilo) , Fluorenilmetilo es De manera más preferible, PG1 es alquilo, alquilo sustituido con un fenilo, alquilo sustituido con uno o dos de cicloalquilo de 3 átomos de carbono, alquilo sustituido con un fenilo y un cicloalquilo de 3 átomos de carbono, o fluorenilmetilo, en donde alquilo es un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ramificado o lineal y opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, y fenilo está opcionalmente sustituido hasta con tres de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o halógeno; Incluso de manera más preferible, PG1 es en donde * indica la posición del oxigeno (O) que forma el enlace éster en la fórmula la.
Incluso de manera más preferible, PG1 es diciclopropilmetilo o 2 , 4-dimetoxibencilo en donde * indica la posición del oxigeno (O) que forma el enlace éster en la fórmula la.
PG2 es un grupo protector de amino que contiene hasta 20 átomos de carbono, que opcionalmente contiene uno o más átomos de 0, N o S y opcionalmente está sustituido con uno a tres átomos de halógeno y compatible con condiciones de radiomarcado .
Preferiblemente PG2 es un carbamato o un grupo protector de arilalquilo que contiene hasta 20 átomos de carbono .
De manera más preferible, PG2 se selecciona del grupo que comprende carbobenciloxi (Cbz), p-metoxibencilcarbonilo (Moz o MeOZ) , ter-butoxicarbonilo (BOC) , 9-fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC) , trifenilmetilo (tritilo) , 4-metilfenildifenilmetilo (Mtt) y 4-metoxifenildifenilmetilo (MMTr) .
Incluso de manera más preferible, PG2 es ter-butoxicarbonilo (BOC) o trifenilmetilo (tritilo) .
Preferiblemente, Z es hidrógeno.
COMPUESTO PREFERIDO DE FORMULA la: la en donde X es CH2 o CD2; Y es Z es hidrógeno o metilo; PG1 es diciclopropilmetilo o 2,4-dimetoxibencilo; y PG2 es ter-butoxicarbonilo (BOC) o trifenilmetilo (tritilo) .
En una primera modalidad, la invención de precursores novedosos se relaciona con compuestos de fórmula la la - - en donde X es CH2; Y es un anillo heteroaromático sustituido o no sustituido que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno (N) con la condición de que el oxigeno (0*) esté unido directamente a uno de los átomos de nitrógenos (N) del anillo heteroaromático y 0*-Y actúa como un grupo saliente.
Z es hidrógeno; PG1 es un grupo protector de ácido carboxilico que contiene hasta 20 átomos de carbono, que opcionalmente contiene independientemente uno o más átomos de 0, o S; y PG2 es un grupo protector de amino que contiene hasta 20 átomos de carbono, que opcionalmente contiene uno o más átomos de 0, N o S y que opcionalmente están sustituidos con uno a tres halógenos.
La invención se relaciona adicionalmente con sales adecuadas de ácidos inorgánicos u orgánicos, hidratos y solvatos de los compuestos de fórmula la y también significa que comprende monómeros únicos, diastereoisómeros, enantiómeros y mezclas de los mismos de fórmula la. la fórmula (Ib) corresponde a la fórmula de Markush siguiente Ib Los rasgos preferidos descritos en lo anterior con respecto a Y, PG1 y PG2 se incorporan en la presente.
Preferiblemente, la invención se relaciona con compuestos de fórmula (Ib) en donde Y es una porción de fórmula III III en donde * indica la posición de un enlace covalente al oxigeno (O*) en la fórmula Ib; R1 es H, CN o COOR4, y R2 es H, CN o COOR4, o R1 y R2 forman junto a un anillo aromático de 6 miembros, el cual opcionalmente comprende 1 átomo de nitrógeno (N) y 1 metino del anillo de 6 miembros que está opcionalmente sustituido con halógeno, N02, CN, COOR3, S02R3 o CF3, R3 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y R4 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
PG1 es: alquilo, alquilo sustituido con un fenilo, alquilo sustituido con uno o dos de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo sustituido con un fenilo y un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o fluorenilmetilo, en donde alquilo es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o lineal y opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, y fenilo está opcionalmente sustituido hasta con tres de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o halógeno; y PG2 se selecciona del grupo que comprende carbobenciloxi (Cbz) , p-metoxibencilcarbonilo (Moz o MeOZ) , ter-butoxicarbonilo (BOC) , 9-fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC), trifenilmetilo (tritilo) , 4-metilfenildifenilmetilo (Mtt) y 4-metoxifenildifenilmetilo (MMTr) .
De manera más preferible, los compuestos de fórmula (Ib) son, en donde Y es PG1 es diciclopropilmetilo o 2,4-dimetoxibencilo; y PG2 es ter-butoxicarbonilo (BOC) o trifenilmetilo (tritilo) .
En una segunda modalidad, la invención de precursores novedosos se relaciona con compuestos de fórmula la la en donde X es CD2; Y es un anillo heteroaromático sustituido o no sustituido que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno (N) con la condición de que el oxigeno (0*) esté unido directamente a uno de los átomos de nitrógenos (N) del anillo heteroaromático y 0*-Y actúa como un grupo saliente.
Z es hidrógeno; PG1 es un grupo protector de ácido carboxilico que contiene hasta 20 átomos de carbono, que opcionalmente contiene independientemente uno o más átomos de 0, N o S; y PG2 es un grupo protector de amino que contiene hasta 20 átomos de carbono, que opcionalmente contiene uno o más átomos de O, N o S y que opcionalmente están sustituidos con uno a tres halógenos.
La invención se relaciona adicionalmente con sales adecuadas de ácidos inorgánicos u orgánicos, hidratos y solvatos de los compuestos de fórmula la y también significa que comprende isómeros únicos, diastereoisómeros, enantiómeros y mezclas de los mismos de fórmula la.
La fórmula (Ic) corresponde a la fórmula de Markush siguiente Ic Los rasgos preferidos descritos en lo anterior - - con respecto a Y, PGl y PG2 se incorporan en la presente.
Preferiblemente, la invención se relaciona con compuestos de fórmula (Ic), en donde Y es una porción de fórmula III III en donde * indica la posición del enlace covalente al oxigeno (O*) en la fórmula Ic; R1 es H, CN o COOR4, y R2 es H, CN o COOR4, o R1 y R2 forman juntos un anillo aromático de 6 miembros, el cual opcionalmente comprende 1 átomo de nitrógeno (N) y 1 metino del anillo de 6 miembros que está opcionalmente sustituido con halógeno, N02, CN, COOR3, S02R3 o CF3, R3 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, R4 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; PGl es: alquilo, alquilo sustituido con un fenilo, alquilo sustituido con uno o dos de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo sustituido con un fenilo y un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o fluorenilmetilo, en donde alquilo es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o lineal y opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, y fenilo está opcionalmente sustituido hasta con tres de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o halógeno; y PG2 se selecciona del grupo que comprende carbobenciloxi (Cbz) , p-metoxibencilcarbonilo (Moz o MeOZ) , ter-butoxicarbonilo (BOC) , 9-fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC) , trifenilmetilo (tritilo) , 4-metilfenildifenilmetilo (Mtt) y 4-metoxifenildifenilmetilo (MMTr) .
De manera más preferible, los compuestos de fórmula (Ic) es en donde Y es diciclopropilmetilo dimetoxibencilo; y PG2 es ter-butoxicarbonilo (BOC) o trifenilmetilo (tritilo) .
En una tercera modalidad, la invención de precursores novedosos se relaciona con compuestos de fórmula la la en donde X es CH2; Y es un anillo heteroaromático sustituido o no sustituido que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno (N) con la condición de que el oxigeno (0*) esté unido directamente a uno de los átomos de nitrógenos (N) del anillo heteroaromático y 0*-Y actúa como un grupo saliente; Z es metilo; PG1 es un grupo protector de ácido carboxílico que contiene hasta 20 átomos de carbono, que opcionalmente contiene independientemente uno o más átomos de 0, N o S; y PG2 es un grupo protector de araino que contiene hasta 20 átomos de carbono, que opcionalmente contiene uno o más átomos de O, N o S y que opcionalmente están sustituidos con uno a tres halógenos.
La invención se relaciona adicionalmente con sales adecuadas de ácidos inorgánicos u orgánicos, hidratos y solvatos de los compuestos de fórmula la y también significa que comprende isómeros únicos, diastereoisómeros, enantiómeros y mezclas de los mismos de fórmula la.
La fórmula (Id) corresponde a la fórmula de Markush siguiente Id Los rasgos preferidos descritos en lo anterior con respecto a Y, PG1 y PG2 se incorporan en la presente.
Preferiblemente, la invención se relaciona con compuestos de fórmula (Id), en donde Y es una porción de fórmula III III en donde * indica la posición del enlace covalente al oxigeno (0*) en la fórmula Id; R1 es H, CN o COOR4, y R2 es H, CN o COOR4, o R1 y R2 forman juntos un anillo aromático de 6 miembros, el cual opcionalmente comprende 1 átomo de nitrógeno (N) y 1 metino del anillo de 6 miembros que está opcionalmente sustituido con halógeno, N02, CN, COOR3, S02R3 o CF3, R3 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, R4 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; PG1 es: alquilo, alquilo sustituido con un fenilo, alquilo sustituido con uno o dos de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo sustituido con un fenilo y un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o fluorenilmetilo, en donde alquilo es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o lineal y opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, y fenilo está opcionalmente sustituido hasta con tres de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o halógeno; y PG2 se selecciona del grupo que comprende carbobenciloxi (Cbz) , p-metoxibencilcarbonilo (Moz o MeOZ), ter-butoxicarbonilo (BOC) , 9-fluorenilraetoxicarbonilo (FMOC), trifenilmetilo (tritilo) , 4-metilfenildifenilmetilo (Mtt) y 4-metoxifenildifenilmetilo (MMTr) .
De manera más preferible, los compuestos de fórmula (Id) es en donde Y es PG1 es diciclopropilmetilo o 2, dimetoxibencilo; y PG2 es ter-butoxicarbonilo (BOC) o trifenilmeti (tritilo) .
En una cuarta modalidad, la invención precursores novedosos se relaciona con compuestos fórmula la la en donde X es CD2; Y es un anillo heteroaromático sustituido o no sustituido que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno (N) con la condición de que el oxigeno (0*) esté unido directamente a uno de los átomos de nitrógenos (N) del anillo heteroaromático y 0*-Y actúa como un grupo saliente; Z es metilo; PG1 es un grupo protector de ácido carboxilico que contiene hasta 20 átomos de carbono, que opcionalmente contiene independientemente uno o más átomos de 0, o S; y PG2 es un grupo protector de amino que contiene hasta 20 átomos de carbono, que opcionalmente contiene uno o más átomos de 0, N o S y que opcionalmente están sustituidos con uno a tres halógenos.
La invención se relaciona adicionalmente con sales adecuadas de ácidos inorgánicos u orgánicos, hidratos y solvatos de los compuestos de fórmula la y también se quiere indicar que comprende isómeros únicos, diastereoisómeros , enantiómeros y mezclas de los mismos fórmula la.
La fórmula (le) corresponde a la fórmula Markush siguiente le Los rasgos preferidos descritos en lo anterior con respecto a Y, PGl y PG2 se incorporan en la presente.
Preferiblemente, la invención se relaciona con compuestos de fórmula (le), en donde Y es una porción de fórmula III III en donde * indica la posición del enlace covalente al oxigeno (O*) en la fórmula le; R1 es H, CN o COOR4, y R2 es H, CN o COOR4, o R1 y R2 forman juntos un anillo aromático de 6 miembros, el cual opcionalmente comprende 1 átomo de nitrógeno (N) y 1 metino del anillo de 6 miembros que está opcionalmente sustituido con halógeno, N02, CN, COOR3, S02R3 o CF3, R3 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, R4 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; PG1 es: alquilo, alquilo sustituido con un fenilo, alquilo sustituido con uno o dos de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo sustituido con un fenilo y un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o fluorenilmetilo, en donde alquilo es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o lineal y opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, y fenilo está opcionalmente sustituido hasta con tres de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o halógeno; y PG2 se selecciona del grupo que comprende carbobenciloxi (Cbz) , p-metoxibencilcarbonilo (Moz o eOZ), ter-butoxicarbonilo (BOC) , 9-fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC) , trifenilmetilo (tritilo) , 4-metilfenildifenilmetilo (Mtt) y 4-metoxifenildifenilmetilo (M Tr) .
De manera más preferible, los compuestos de fórmula (le) es en donde Y es PG1 es diciclopropilmetilo o 2,4- dimetoxibencilo; y PG2 es ter-butoxicarbonilo (BOC) o trifenilmetilo (tritilo) .
En una quinta modalidad, la invención de precursores novedosos se relaciona con compuestos de fórmulas (D-Ia) , (D-Ib), (D-Ic) , (D-Id) o (D-Ie) , en donde (D-Ia), (D-Ib), (D-Ic), (D-Id) o (D-Ie) Y, PG1 y PG2 se describen como en lo anterior y abarcan rasgos preferidos como se describe en lo anterior.
La invención se relaciona adicionalmente con sales adecuadas de ácidos inorgánicos u orgánicos, hidratos y solvatos de los compuestos de fórmulas (D-Ia) , (D-Ib) , (D-Ic) , (D-Id) o (D-Ie) y también significa que comprende isómeros únicos, diastereoisómeros , enantiómeros y mezclas de los mismos de fórmulas (D-Ia) , (D-Ib), (D-Ic) , (D-Id) o (D-Ie) .
Las modalidades y rasgos preferidos se pueden combinar uniéndose y están dentro del alcance de la invención.
Los compuestos de la invención son, pero no se limitan a: O- [ ( lH-benzotriazol-l-iloxi ) metil ] -N- (ter-butoxicarbonil ) -D-tirosinato de terbutilo 1-1-1 N- (ter-butoxicarbonil ) -O- [ (1H-1, 2, 3-triazolo [5, 4- b] piridin-l-iloxi) metil] -D-tirosinato de terbutilo 1-1-2 0- [ (lH-benzotriazol-l-iloxi)metil] -N- (ter- butoxicarbonil) -D-tirosinato de diciclopropilmetilo 1-2-1 .
O- [ ( lH-benzotriazol-l-iloxi) metil] -N- ( ter-butoxicarbonil ) -L-tirosinato de diciclopropilmetilo 1-2-2 N- (ter-butoxicarbonil) -0- [ ( 6-nitro-lH-benzotriazol-l-iloxi) metil] -D-tirosinato diciclopropilmetilo 1-2-3 0- [ (lH-benzotriazol-l-iloxi)metil] -N- (ter-butoxicarbonil ) -D-tirosinato de 2 , -dimetoxibencilo - - 1-3 O- [ ( 1-benzotriazol-l-iloxi ) metil] -N- (ter-butoxicarbonil ) -D-tirosinato de ciclopropilmetilo 1-4-1 N- (ter-butoxicarbonil) -0- ( { [4- (etoxicarbonil) 1,2, 3-triazol-l-il] -oxi }metil ) -D-tirosinato ciclopropilmetilo 1-4-2 O- [ (lH-benzotriazol-l-iloxi) metil] -N- (ter-butoxicarbonil ) -D-tirosinato de 4-metoxibencilo 1-5-1 N- (ter-butoxicarbonil) -0- { [ (6-cloro-lH-benzotriazol-l-il ) oxi ] metil } -D-tirosinato de metoxibencilo 1-5-2 N- (ter-butoxicarbonil ) -O- [ ( 6-trifluorometil) -1H-benzotriazol-l-iloxi) metil] -D-tirosinato de 4-metoxibencilo 0- [ ( 6-trifluorometil-lH-benzotriazol-1-iloxi) metil) -N- (ter-butoxicarbonil) -L-tirosinato 4-metoxibencilo O- [ (IH-benzotriazol-l-iloxi)metil] -N- (ter- butoxicarbonil ) -D-tirosinato de alfa-metoxibencilo 1-6 0- [ (lH-benzotriazol-l-iloxi)metil] -N- (ter- butoxicarbonil) -D-tirosinato de alfa, alfa-dimetilbencilo O- [ ( lH-benzotriazol-l-iloxi ) metil] -N-tritil-D- tirosinato de ter-butilo O- [ ( lH-benzotriazol-1-iloxi ) metil] -N-tritil-D-tirosinato de 4-metoxibencilo 1-9 0- [ (lH-benzotriazol-l-iloxi) [2H2] metil ] -N- (ter-butoxicarbonil) -D-tirosinato de ciclopropilmetilo 1-10 O- [ ( lH-benzotriazol-l-iloxi ) metil ] -N-tritil-D- tirosinato de 2, -dimetoxibencilo -11- 0-{ [ ( 6-trifluorometil-lH-benzotriazol-1- il ) oxi }metil } -N-tritil-D-tirosinato de 2 , 4-dimetoxibencilo O- [ (lH-benzotriazol-l-iloxi)metil] -N- (ter-butoxicarbonil) -alfa-metil-tirosinato de metilo 1-12 En un segundo aspecto, la presente invención precursores novedosos se relaciona con compuestos fórmula lia Ha en donde : X es CH2, CHD o CD2; F es 18F o 19F; Z es hidrógeno o metilo; PG1 es un grupo protector carboxilico que contiene hasta 20 átomos de carbono, que opcionalmente contiene independientemente uno o más átomos de O, N o S; y PG2 es un grupo protector de amino que contiene hasta 20 átomos de carbono, que opcionalmente contiene uno o más átomos de O, N o S y que opcionalmente están sustituidos con uno o dos halógenos.
La invención se relaciona adicionalmente con sales adecuadas de ácidos inorgánicos u orgánicos, hidratos y solvatos de los compuestos de fórmula lia y también significa que comprende isómeros únicos, diastereoisómeros, enantiómeros y mezclas de los mismos de fórmula lia.
RASGOS PREFERIDOS PG1 es un grupo protector de ácido carboxilico (que forma un éster) que contiene hasta 20 átomos de carbono, que opcionalmente contiene independientemente uno o más átomos de O, N o S; y compatible con condiciones de radiomarcado .
Preferiblemente, PG1 es: alquilo, alquilo sustituido con un fenilo, alquilo sustituido con uno o dos de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo sustituido con un fenilo y un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o fluorenilmetilo, en donde alquilo es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o lineal y opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, y fenilo está opcionalmente sustituido hasta con tres de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o halógeno.
Preferiblemente, el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o lineal es un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. De manera más preferible, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es alquilo de 1 átomo de carbono (metilo) cuando está sustituido y alquilo de 4 átomos de carbono (por ejemplo, terbutilo) cuando está no sustituido.
Preferiblemente, el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o lineal sustituido con un fenilo es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal sustituido con un fenilo. De manera más preferible, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o lineal sustituido con un fenilo es metilfenilo (bencilo) , etil-fenilo o i-propil-fenilo (por ejemplo, cumilo) , de manera preferible metil-fenilo (bencilo) , etil-fenilo e i-propil-fenilo (por ejemplo, cumilo) están sustituidos hasta con dos grupos metoxi.
Preferiblemente, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono es alcoxi de 1 átomo de carbono (metoxi).
Preferiblemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o lineal sustituido con uno o dos de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono es un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal sustituido con uno o dos de ciclopropilo .
Preferiblemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o lineal sustituido con un fenilo y un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono es un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado o lineal sustituido con un fenilo y un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, en donde el cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono preferiblemente es cicloalquilo de 3 átomos de carbono (ciclopropilo) , Fluorenilmetilo es De manera más preferible, PG1 es alquilo, alquilo sustituido con un fenilo, alquilo sustituido con uno o dos de cicloalquilo de 3 átomos de carbono, alquilo sustituido con un fenilo y un cicloalquilo de 3 átomos de carbono, o fluorenilmetilo, en donde alquilo es un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ramificado o lineal y opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, y fenilo está opcionalmente sustituido hasta con tres de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o halógeno.
Incluso de manera más preferible, PG1 es en donde * indica la posición del oxigeno (O) que forma el enlace éster en la fórmula lia.
Incluso de manera más preferible, PG1 es diciclopropilmetilo o 2 , 4-dimetoxibencilo en donde * indica la posición del oxigeno (0) que forma el enlace éster en la fórmula lia.
PG2 es un grupo protector de amino que contiene hasta 20 átomos de carbono, que opcionalmente contiene uno o más átomos de O, N o S y opcionalmente está sustituido con uno a tres halógenos y es compatible con condiciones de radiomarcado .
Preferiblemente PG2 es un carbamato o un grupo protector de arilalquilo.
De manera más preferible, PG2 se selecciona del grupo que comprende carbobenciloxi (Cbz) , p-metoxibencilcarbonilo (Moz o eOZ, ter-butoxicarbonilo (BOC) , 9-fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC), trifenilmetilo (tritilo) , 4-metilfenildifenilmetilo (Mtt) y 4-metoxifenildifenilmetilo (MMTr) .
Incluso de manera más preferible, PG2 es ter-butoxicarbonilo (BOC) o trifenilmetilo (tritilo) .
Preferiblemente F es 18F.
Preferiblemente F es 19F.
Preferiblemente Z es hidrógeno.
COMPUESTOS PREFERIDOS DE FORMULA Ha: Ha en donde: X es CH2 o CD2; F es 18F; Z es hidrógeno o metilo; PG1 es diciclopropilmetilo o 2,4-dimetoxibencilo; y PG2 es ter-butoxicarbonilo (BOC) o trifenilmetilo (tritilo) , En la presente, en una primera modalidad, la invención de precursores novedosos se relaciona con compuestos de fórmula lia en donde: X es CH2; F es 18F o 19F; Z es hidrógeno; PG1 es un grupo protector de ácido carboxilico que contiene hasta 20 átomos de carbono, que opcionalmente contiene independientemente uno o más átomos de 0, N o S; y PG2 es un grupo protector de amino que contiene hasta 20 átomos de carbono, que opcionalmente contiene uno o más átomos de O, N o S y que opcionalmente está sustituido con uno a tres halógenos.
La invención se relaciona adicionalmente con sales adecuadas de ácidos inorgánicos u orgánicos, hidratos y solvatos de los compuestos de fórmula lia y también significa que comprende isómeros únicos, diastereoisómeros, enantiómeros y mezclas de los mismos, de fórmula lia.
La fórmula (Ilb) corresponde a la fórmula de Markush siguiente Ilb Los rasgos preferidos descritos en lo anterior con respecto a F, PG1 y PG2 se incorporan en la presente.
Preferiblemente, la invención se relaciona con compuestos de fórmula (Ilb) en donde: F es 18F o 19F PG1 es alquilo, alquilo sustituido con un fenilo, alquilo sustituido con uno o dos de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo sustituido con un fenilo y un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o fluorenilmetilo, en donde alquilo es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o lineal y opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, y fenilo está opcionalmente sustituido hasta con tres de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o halógeno; y PG2 se selecciona del grupo que comprende carbobenciloxi (Cbz), p-metoxibencilcarbonilo ( oz o MeOZ), ter-butoxicarbonilo (BOC) , 9-fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC) , trifenilmetilo (tritilo) , 4-metilfenildifenilmetilo (Mtt) y 4-metoxifenildifenilmetilo (MMTr) .
De manera más preferible, los compuestos de fórmula (Ilb) es en donde F es 18F; PG1 es diciclopropilmetilo o 2,4-dimetoxibencilo; y PG2 es ter-butoxicarbonilo (BOC) o trifenilmetilo (tritilo) .
En la presente, en una segunda modalidad, la invención de precursores novedosos se relaciona con compuestos de fórmula lia Ha en donde: X es CD2; F es 18F o 19F; Z es hidrógeno; PGl es un grupo protector de ácido carboxilico que contiene hasta 20 átomos de carbono, que opcionalmente contiene independientemente uno o más átomos de 0, N o S; y PG2 es un grupo protector de amino que contiene hasta 20 átomos de carbono, que opcionalmente contiene uno o más átomos de 0, N o S y que opcionalmente está sustituido con uno a tres halógenos.
La invención se relaciona adicionalmente con sales adecuadas de ácidos inorgánicos u orgánicos, hidratos y solvatos de los compuestos de fórmula lia y también significa que comprende isómeros únicos, diastereoisómeros, enantiómeros y mezclas de los mismos, de fórmula lia.
La fórmula (lie) corresponde a la fórmula de Markush siguiente lie Los rasgos preferidos descritos en lo anterior con respecto a F, PGl y PG2 se incorporan en la presente.
Preferiblemente, la invención se relaciona con compuestos de fórmula (lie) en donde: Y es 18F o 19F PG1 es alquilo, alquilo sustituido con un fenilo, alquilo sustituido con uno o dos de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo sustituido con un fenilo y un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o fluorenilmetilo, en donde alquilo es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o lineal y opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, y fenilo está opcionalmente sustituido hasta con tres de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o halógeno; y PG2 se selecciona del grupo que comprende carbobenciloxi (Cbz) , p-metoxibencilcarbonilo (Moz o MeOZ), ter-butoxicarbonilo (BOC) , 9-fluorenilmetoxicarboni 1 o (FMOC), trifeni lmes i lo (t.ritilo) , 4-metilfen i Idifeniimetilo (Mtt) y 4-metoxifenildifenilmetilo (MMTr) .
De manera más preferible, compuestos de fórmula (lie) es en donde: Y es 18F; PG1 es diciclopropilmetilo o 2 , 4 -dimetoxibencilo, y PG2 es ter-butoxicarbonilo (BOC) o trifenilmetilo (tritilo) .
En la presente, en una tercera modalidad, la invención de precursores novedosos se relaciona con compuestos de fórmula lia Ha en donde: X es CH2; F es 18F o 19F; Z es metilo; PG1 es un grupo protector de ácido carboxilico que contiene hasta 20 átomos de carbono, que opcionalmente contiene independientemente uno o más átomos de 0, N o S; y PG2 es un grupo protector de amino que contiene hasta 20 átomos de carbono, que opcionalmente contiene uno o más átomos de O, N o S y que opcionalmente está sustituido con uno a tres halógenos.
La invención se relaciona adicionalmente con sales adecuadas de ácidos inorgánicos u orgánicos, hidratos y solvatos de los compuestos de fórmula lia y también significa que comprende isómeros únicos, diastereoisómeros, enantiómeros y mezclas de los mismos, de fórmula lia.
La fórmula (lid) corresponde a la fórmula de Markush siguiente lid Los rasgos preferidos descritos en lo anterior con respecto a F, PGl y PG2 se incorporan en la presente.
Preferiblemente, la invención se relaciona con compuestos de fórmula (lid) en donde: Y es 18F o 19F PGl es: alquilo, alquilo sustituido con un fenilo, alquilo sustituido con uno o dos de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo sustituido con un fenilo y un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o fluorenilmetilo, en donde alquilo es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o lineal y opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, y fenilo está opcionalmente sustituido hasta con tres de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o halógeno; y PG2 se selecciona del grupo que comprende carbobenciloxi (Cbz), p-metoxibencilcarbonilo ( oz o MeOZ), ter-butoxicarbonilo (BOC) , 9-fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC) , trifenilmetilo (tritilo) , 4-metilfenildifenilmetilo (Mtt) y 4-metoxifenildifenilmetilo (M Tr) .
De manera más preferible, los compuestos de fórmula (lid) es en donde: Y es 18F; PG1 es diciclopropilmetilo o 2,4-dimetoxibencilo, y PG2 es ter-butoxicarbonilo (BOC) o trifenilmetilo (tritilo) .
En la presente, en una cuarta modalidad, la invención de precursores novedosos se relaciona con compuestos de fórmula lia Ha en donde: X es CD2; F es 18F o 19F; Z es metilo; PG1 es un grupo protector de ácido carboxilico adecuado que contiene hasta 20 átomos de carbono, que opcionalmente contiene independientemente uno o más átomos de O, o S; y PG2 es un grupo protector de amino adecuado que contiene hasta 20 átomos de carbono, que opcionalmente contiene uno o más átomos de O, N o S y que opcionalmente está sustituido con uno a tres halógenos.
La invención se relaciona adicionalmente con sales adecuadas de ácidos inorgánicos u orgánicos, hidratos y solvatos de los compuestos de fórmula lia y también significa que comprende isómeros únicos, diastereoisómeros, enantiómeros y mezclas de los mismos, de fórmula lia.
La fórmula (He) corresponde a la fórmula de Markush a continuación Los rasgos preferidos descritos en lo anterior con respecto a F, PG1 y PG2 se incorporan en la presente.
Preferiblemente, la invención se relaciona con compuestos de fórmula (lie) en donde: Y es 18F o 19F PG1 es: alquilo, alquilo sustituido con un fenilo, alquilo sustituido con uno o dos de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo sustituido con un fenilo y un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o fluorenilmetilo, en donde alquilo es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o lineal y opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, y fenilo está opcionalmente sustituido hasta con tres de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o halógeno; y PG2 se selecciona del grupo que comprende carbobenciloxi (Cbz) , p-metoxibencilcarbonilo (Moz o MeOZ) , ter-butoxicarbonilo (BOC) , 9-fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC), trifenilmetilo (tritilo) , 4-metilfenildifenilmetilo (Mtt) y 4-metoxifenildifenilmetilo (MMTr) .
Preferiblemente, los compuestos de fórmula (lie) es en donde: Y es 18F; PG1 es diciclopropilmetilo o 2,4- dimetoxibencilo, y PG2 es ter-butoxicarbonilo (BOC) o trifenilmetilo (tritilo) .
En la presente, en una quinta modalidad, la invención de precursores novedosos se relaciona con compuestos de fórmulas (D-IIa) , (D-IIb) , (D-IIc) , (D-IId) o (D-IIe) .
(D-IIa), (D-IIb), (D-IIc), (D-IId) o (D-IIe) en donde F, PG1 y PG2 se describen como en lo anterior y abarcan rasgos preferidos como se describe en lo anterior.
La invención se relaciona adicionalmente con sales adecuadas de ácidos inorgánicos u orgánicos, hidratos y solvatos de los compuestos de fórmulas (D-IIa) , (D-IIb), (D-IIc), (D-IId) o (D-IIe) y también significa que comprende isómeros únicos, diastereoisómeros, enantiómeros y mezclas de los mismos de fórmulas (D-IIa), (D-IIb) , (D-IIc), (D-IId) o (D-IIe) .
Las modalidades y rasgos preferidos se pueden combinar juntos y están dentro del ámbito de la invención.
Los compuestos de la invención con 19F son, pero no se limitan a: N- (ter-butoxicarbonil ) -0- (fluorometil) -D- tirosinato de ter-butilo 2-1-1 N- (ter-butoxicarbonil ) -O- ( fluoromet tirosinato de diciclopropilmetilo 2-2-1 N- (ter-butoxicarbonil) -L- (fluorometil) -L-tirosinato de diciclopropilmetilo 2-2-2 0- (fluorometil) -N-tritil-D-tirosinato de ter-butilo 2-8-1 O- (fluorometil) -N-tritil-D-tirosinato dimetoxibencilo 2-11-1 N- (ter-butoxicarbonil) -0- (fluorometil) -alfa-metil-D-tirosinato de metilo 2-12-1 N- (ter-butoxicarbonil ) -0- ( fluorometil ) -alfa-metil-L-tirosinato de metilo 2-12-2 Los compuestos de la invención 18F son, pero no se limitan a: N- (ter-butoxicarbonil) -0- ( [18F] fluorometil) -D-tirosinato de ter-butilo, Marcado de 1-1-1 y 1-1-2 N- (ter-butoxicarbonil) -0- ( [18F] fluorometil) -D-tirosinato de dicloropropilmetilo.
Marcado de 1-2-1 y 1-2-3 N- (ter-butoxicarbonil) -0- ( [18F] fluorometil) -L-tirosinato de dicloropropilmetilo.
Marcado de 1-2-2 N- (ter-butoxicarbonil) -0- ( [18F] fluorometil) -D-tirosinato de 2, 4-dimetoxibencilo Marcado de 1-3 N- (ter-butoxicarbonil) -0- ( [18F] fluorometil) -D-tirosinato de ciclopropilmetilo .
Marcado de 1-4-1 y 1-4-2 N- (ter-butoxicarbonil) -0- ( [18F] fluorometil) -D-tirosinato de 4-metoxibencilo .
Marcado de 1-5-1 y 1-5-2 y 1-5-3 N- (ter-butoxicarbonil) -0- ( [18F] fluorometil) -L- tirosinato de 4-metoxibencilo .
Marcado de 1-5-4 N- (ter-butoxicarbonil) -0- ( [18F] fluorometil) -D- tirosinato de alfa-metilbencilo .
Marcado de 1-6 N- (ter-butoxicarbonil) -0- ( [18F] fluorometil) -D-tirosinato de alfa-alfa-dimetilbencilo Marcado de 1-7 0- ( [18F] fluorometil) -N-tritil-D-tirosinato de ter butilo Marcado de 1-8 0- ( [18F] fluorometil) -N-tritil-D-tirosinato de 4 metoxibencilo Marcado de 1-9 N- (ter-butoxicarbonil) -0- ( [18F] fluoro [2H2]metil) -D-tirosinato de ciclopropilmetilo Marcado de 1-10 0- ( [18F] fluorometil) -N-tritil-D-tirosinato de 2,4 dimetoxibencilo Marcado de 1-11-1, 1-11-2 y 1-11-3 N- (ter-butoxicarbonil) -0- ( [18F] fluorometil) -alfa-metil-DL-tirosinato de metilo Marcado de 1-12 En un tercer aspecto, la presente invención se relaciona con composiciones que comprenden compuestos de las fórmulas (D-IIa) , (D-IIb) , (D-IIc) , (D-IId) o (D-IIe) independientemente o mezclas de los mismos y reactivos adecuados para desprotección del grupo amino y la función éster de la tirosina, como se ejemplifica en Greene, Wuts, Protecting Groups in Organic synthesis (tercera edición 1999 y cuarta edición, Wiley 2007) .
Una persona experta en el ámbito estará familiarizado con las sustancias auxiliares, vehículos, excipientes, diluyentes, portadores o adyuvantes los cuales son adecuados para la reacción de desprotección deseada que tiene como resultado las fluorometil-tirosinas no protegidas al tomar en consideración su conocimiento experto .
En un cuarto aspecto, la presente invención se relaciona con composiciones que comprenden compuestos de las fórmulas (D-IIa) , (D-IIb) , (D-IIc) , (D-IId) o (D-IIe) independientemente o mezclas de los mismos y reactivos adecuados para fluoromarcado . Los reactivos, disolventes y condiciones los cuales se pueden utilizar para esta fluoración se conocen por las personas expertas en el campo. Véase, por ejemplo J. Fluorine Chem. , 27 (1985) :177-191.
En un quinto aspecto, la presente invención proporciona un kit que comprende un frasco sellado que contiene una cantidad predeterminada de un compuesto de fórmula (D-IIa) , (D-IIb) , (D-IIc) , (D-IId) o (D-IIe) independientemente o mezclas de los mismos y sales adecuadas de ácidos inorgánicos u orgánicos, hidratos y solvatos. Opcionalmente, el kit comprende reactivos para marcado, desprotección y un portador, diluyente, excipiente o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
En un sexto aspecto, la presente invención se relaciona con métodos para obtener compuestos de fórmula la V la Los métodos para obtener compuestos de fórmula la comprenden la etapa de: Hacer reaccionar el compuesto de fórmula V primero con N-cloro-succinimida (NCS) y después con anión de H-0*-Y para obtener compuestos de fórmula la en donde el compuesto de fórmula V es V el compuesto de fórmula la es la en donde Z, PG1, PG2, X e Y son como se definen en lo anterior, en el primer aspecto.
Opcionalmente, la etapa de método es precedida por alquilación de un compuesto de fórmula IV con C1-X-SCH3 para obtener un intermediario de fórmula V en donde Z, PG1, PG2 y X son como se define en lo anterior en el primer aspecto.
Las características preferidas descritas en lo anterior respecto a Z, PG1, PG2, X e Y se incorporan en presente .
Preferiblemente, el método para obten compuestos de fórmula la se define como tal en donde: X es CH2 o CD2; Y es Z es hidrógeno o metilo; y PG1 es diciclopropilmetilo o 2,4- dimetoxibencilo; y PG2 es ter-butoxicarbonilo (BOC) o trifenilmetilo (tritilo) .
En un séptimo aspecto, la presente invención se relaciona con un método para obtener compuestos de fórmula la Ha El método para obtener compuestos de fórmula lia comprende la etapa de: Hacer reaccionar el compuesto de fórmula la con un agente de fluoracion 18F, y [Opcionalmente] convertir el compuesto obtenido en sales adecuadas de bases inorgánicas u orgánicas de los mismos, hidratos, complejos y solvatos de los mismos, en donde el compuesto de fórmula la es la el compuesto de fórmula lia es lia y F, Z, PG1, PG2, X e Y son como se definen en lo anterior, en el primer aspecto.
Los rasgos preferidos descritos en lo anterior con respecto a F, Z, PG1, PG2, X e Y se incorporan en la presente .
Preferiblemente, el método para obtener compuestos de fórmula lia se define como tal de manera que X es CH2 o CD2; Y es Z es hidrógeno o metilo; F es 18F; PG1 es diciclopropilmetilo o 2,4-dimetoxibencilo; y PG2 es ter-butoxicarbonilo (BOC) o trifenilmetilo (trifilo) .
El agente de fluoración 18F puede ser K18F, H18F, Rb18F, Cs18F, Na18F.
Opcionalmente, el agente de fluoración 18F comprende un agente quelante tal como un criptando (por ej emplo, 4,7,13,16,21, 24-hexaoxa-l, 10-diazabiciclo [8.8.8]-hexacosano - KryptofixMR o un éter corona) , por ejemplo, 18-corona-6) .
El agente de fluoración 18F también puede ser una sal de tetraalquilamonio de 18F~ o una sal de tetraalquilfosfonio de F , conocidos por aquellos expertos en el ámbito, por ejemplo, [18F] fluoruro de tetrabutilamonio [ 18F] fluoruro de tetrabutilfosfonio . Preferiblemente, el agente de fluoración 18F es Cs18F, K18F, [18F] fluoruro de tetrabutilamonio .
Los reactivos, disolventes y condiciones las cuales se pueden utilizar para esta fluoración son comunes y bien conocidos por las personas expertas en el campo. Véase, por ejemplo, J. Fluorine Chem. , 27 (1985) : 177-191 : ; Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006) , in: Schubiger P.A., Friebe M. , Lehmann L., (eds) , PET-Chemistry - The Driving Forcé in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp. 15-50) . Preferiblemente, los disolventes utilizados en el presente método son DMF, DMSO, acetonitrilo, DMA o mezclas de los mismos, preferiblemente el disolvente es acetonitrilo o DMSO.
En un octavo aspecto, la presente invención se relaciona con un método para obtener compuestos de fórmula VI El método para obtener compuestos de fórmula VI comprende las etapas de: desproteger el compuesto de fórmula lia para obtener el compuesto desprotegido de fórmula VI, y [Opcionalmente] convertir el compuesto obtenido en sales adecuadas de bases inorgánicas u orgánicas de los mismos, hidratos, complejos y solvatos de los mismos, en donde el compuesto de fórmula lia es Ha, el compuesto de fórmula VI es VI y F, Z, PG1, PG2, X e Y son como se define en lo anterior en el primero y segundo aspectos.
Los rasgos preferidos descritos en lo anterior con respecto a F, Z, PG1, PG2, X e Y se incorporan en la presente .
Desprotección significa eliminar los grupos protectores PG1 y PG2. Preferiblemente, la desprotección se produce bajo condiciones ácidas, en donde, de manera más preferible el ácido es HC1 en disolventes orgánicos o acuosos o TFA, con o sin aditivos.
Preferiblemente, el método para obtener compuestos de fórmula VI se define de manera que: X es CH2 o CD2; Z es hidrógeno o metilo; F es 18F; PG1 es diciclopropilmetilo o 2,4-dimetoxibencilo ; y PG2 es ter-butoxicarbonilo (BOC) o trifenilmetilo (trifilo) .
DEFINICIONES "D" significa deuterio.
El acrónimo "PET" es la abreviatura de tomografia por emisión de positrones, lo que refleja una técnica de generación de imagen y medicina nuclear que produce una imagen tridimensional o una representación de procesos funcionales dentro del cuerpo. El sistema detecta pares de rayos gamma emitidos indirectamente por un radionúclido emisor de positrones del trazador o del PET-trazador, el cual se introduce en el cuerpo sobre una molécula biológicamente activa. Las imágenes tridimensionales o la concentración del trazador dentro del cuerpo después se construyen por análisis por computadora. Se puede combinar generación de imágenes por PET mediante la generación de imagen por resonancia magnética (MRI) o CT.
El término "estable" de acuerdo con la presente invención especifica los compuestos precursores proporcionados en los cuales la estructura química no es alterada cuando el compuesto se almacena a una temperatura desde aproximadamente -80°C hasta aproximadamente +40°C, de manera preferible desde aproximadamente -80 °C a +25°C, de manera más preferible desde aproximadamente -20 °C a +20 °C, incluso de manera más preferible desde aproximadamente -20°C a 0°C durante por lo menos una semana, preferiblemente por lo menos un mes, de manera más preferible por lo menos seis meses, incluso de manera más preferible por lo menos un año y/o los compuestos precursores proporcionados los cuales, bajo las condiciones estándar de la IUPAC mantienen su integridad estructural por un periodo suficientemente prolongado para ser útiles para la síntesis de trazadores de PET, de conformidad con la invención Fluorenilmetilo es Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada de 1 a 6 átomos de carbono tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terbutilo, pentilo, isopentilo y neopentilo. Preferiblemente, alquilo es un alquilo de cadena lineal o cadena ramificada de 1 a 3 átomos de carbono.
Como ye utiliza un la presente, el término "cicloalquilo" se refiere a un grupo alquilo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Como se utiliza en la presente, el término "alcoxi" se refiere a grupos alquilo que se unen respectivamente al andamiaje respectivo por un átomo de oxigeno, es decir, -O-, con la porción alquilo que es como se define en lo anterior tal como por ejemplo metoxi, etoxi, isopropoxi, terbutoxi o hexiloxi.
El término "arilo" como se utiliza en la presente en si mismo o como parte de otro grupo se refiere a grupos aromáticos monociclicos o biciclico que contienen de 6 a 12 carbonos en la porción del anillo, preferiblemente 6 a 10 carbonos en la porción del anillo tal como fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo .
El término "heteroarilo" , como se utiliza en la presente por si mismo o como parte de otro grupo se refiere a grupos aromáticos monociclicos o biciclicos que contienen de 5 a 12 carbonos en el anillo y en donde hasta 4 carbonos están sustituidos por nitrógenos de alguna manera, a modo que el sistema heteroaromático resultante contenga un grupo N-H. Los ejemplos típicos son pirrol, imidazol, triazol; sus análogos benzoanillados, indol, bencimidazoles, benzotriazoles, análogos fusionados en piridilo como azabenzotriazol u otros sistemas fusionados como imidazopirroles o imidazotriazoles .
En término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo .
El término "grupo protector de amina" como se utiliza en la presente, por si mismo o como parte de otro - - grupo se conoce o es evidente par los expertos en el ámbito, los cuales seleccionan desde, pero no se limitan a una clase de grupos protectores, específicamente carbamatos, amidas, imidas, N-alquilaminas, N-arilaminas, enaminas, N-sulfonilo y los cuales se seleccionan de, pero no se limitan a los descritos en el libre de texto Greene, and Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis, tercera edición (tercera edición 1999, página 494-653, la cual se incorpora en la presente como referencia. Los grupos protectores de amina preferidos son carbamatos (por ejemplo Boc) y aralquilo (por ejemplo tritilo) .
El término "grupo protector de ácido carboxílico" , como se utiliza en la presente se refiere a un grupo protector utilizado para bloquear o proteger la funcionalidad de ácido carboxílico mientras se llevan a cabo reacciones que involucran otros sitios funcionales del compuesto. Los grupos protectores de carboxi se describen en Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición 1999, página 372-453, la cual se incorpora en la presente como referencia. Estos grupos protectores son bien conocidos por aquellos expertos en el ámbito al haber sido utilizados extensamente en la protección de ácidos carboxilieos . Los grupos protectores de carboxi representativos son alquilo (por ejemplo metilo, etilo o terbutilo y simulares); arilalquilo, por ejemplo fenetilo o bencilo y derivados sustituidos de los mismos tales como grupos alcoxibencilo y nitrobencilo y similares; alquilcicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo o diciclopropilmetilo) ; alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo (MOM) o benciloximetilo (BOM) .
Los compuestos O-protegidos preferidos de la invención son compuestos en donde el grupo carboxi protegido es un alquilo inferior (por ejemplo, metiléster, etiléster, propiléster, isopropiléster, butiléster, secbutiléster, isobutiléster, terbutiléster, amiléster, isoamiléster) , alquil-cicloalquilo (por ejemplo, cicloalquilmetilo, dicicloalquilmetilo, 1-cicloalquiletilo) o arilalquilo (por ejemplo, bencilo, 4-metoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo) éster.
Como se utiliza en la presente en lo siguiente en la descripción de la invención y en las reivindicaciones, los términos "sales de ácidos inorgánicos u orgánicos", "ácido inorgánico" y "ácido orgánico" se refiere a ácidos minerales que incluyen pero que no se limitan a: ácidos tales como los ácidos carbónico, nítrico, fosfórico, clorhídrico, perclórico o sulfúrico y las sales de ácidos de los mismos tales como sulfato ácido de potasio o los ácidos orgánicos apropiados los cuales incluyen, pero no se limitan a: ácidos tales como los ácidos carboxílico y sulfónico, ejemplos de los cuales son los ácidos - - trifluoroacético, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, toluensulfónico y trifluorometansulfónico, respectivamente .
Las sales adecuadas de los compuestos de acuerdo con la invención incluyen sales de ácidos minerales, ácidos carboxilicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo sales de ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido toluensulfónico, ácido bencensulfónico, ácido naftalendisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.
Las sales adecuadas de los compuestos de acuerdo con la invención también incluyen sales de bases habituales tales como, a modo de ejemplo y a modo de preferencia, sales de metal alcalino (por ejemplo, sales de sodio y sales de potasio) , sales de metal alcalinotérreo, por ejemplo, sales de calcio y sales de magnesio) y sales de amonio, derivadas de amoníaco o aminas orgánicas que tienen 1 a 16 átomos de carbono tales como, a modo de ejemplo y a modo de preferencia, etilamina, dietilamina, trietilamina , etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, Usina, etilendiamina y N-metilpiperidina .
Si los centros quirales u otras formas de centros isoméricos están presentes en un compuesto de acuerdo con la presente invención, todas las formas de estos estereoisómeros que incluyen enantiómeros y diastereoisómeros se pretende que estén cubiertas por la presente. Los compuestos que contienen centros quirales se pueden utilizar como una mezcla racémica o como una mezcla enriquecida enantioméricamente o como una mezcla diastereoisomérica o como una mezcla enriquecida diastereoisoméricamente, o estas mezclas isoméricas se pueden separar utilizando técnicas bien conocidas y un estereoisómero individual puede ser utilizado solo. En casos en donde pueden existir compuestos en formas tautoméricas, tales como tautomeros ceto-enol, cada forma tautomérica se contempla que está incluida dentro de esta invención ya sea que exista en equilibrio o que predomine en una forma .
Los términos "haluro, halo" (halógeno) , como se utilizan en la presente por si mismos o como parte de otro grupo se conoce como obvio para una persona experta en el ámbito y significa fluoro, cloro, cromo y yodo.
Como se utiliza en lo siguiente en la descripción de la invención y en las reivindicaciones, el término - - "isótopo de flúor" (F) se refiere a todos los isótopos del elemento atómico flúor a menos que se indique en otro sentido de modo explícito. El isótopo de flúor (F) se selecciona de isótopos radioactivos o no radioactivos. El isótopo de flúor radioactivo es [18F] . El isótopo de flúor no radioactivo, "frío" es [19F] .
La estereoquímica se puede indicar de diversas maneras. Para los aminoácidos con frecuencia se utiliza D/L para la posición alfa en referencia a la posición de los residuos cuando se dibujan en la proyección de Fischer. Estereoquímicamente, D corresponde al estereodescriptor "R" y L corresponde al estereodescriptor "S" para todos los compuestos de la invención.
Sin elaboración adicional, se considera que una persona experta en el ámbito puede, utilizando la descripción precedente, utilizar la presente invención en su sentido más amplio. Las siguientes modalidades preferidas específicas por lo tanto deben considerarse como únicamente ilustrativas y no limitantes del resto de la descripción de modo alguno.
La totalidad de las descripciones de todas las solicitudes, patentes y publicaciones que aquí se mencionan se incorporan en la presente como referencia.
A partir de la descripción precedente, una persona experta en el ámbito puede determinar fácilmente las características esenciales de esta invención y, sin apartarse del espíritu y alcance de la misma, puede realizar diversos cambios y modificaciones de la invención - - SECCION EXPERIMENTAL Los siguientes ejemplos se pueden repetir con éxito similar al sustituir los reactivos descritos de manera genérica o especifica y/o las condiciones de operación de esta invención por aquellas utilizadas en los ejemplos precedentes.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA SINTESIS DEL COMPUESTO DE FORMULA I y la 1. Esteres de tirosina N protegidos Las tirosinas N-protegidas se pueden esterificar directamente por alquilación del ácido carboxilico sin protección de la función fenol (por ejemplo, Jing M.E. Tetrahedron 1991, 8815) . La reacción de las sales de tirosinas N-protegidas con agentes de alquilación adecuados también proporciona los ésteres de tirosina protegidos ESQUEMA DE REACCIÓN 1 - - De manera alternativa, un éster de tirosina se puede hacer reaccionar con dicarbonato de dialquilo para introducir un carbamato o un grupo tritilo como N-protección .
ESQUEMA DE REACCION 2 Finalmente, si no está disponible agente alquilante adecuado o el éster de tirosina no está disponible fácilmente, se pueden utilizar métodos de esterificación directa utilizando el alcohol correspondiente. Esto se demuestra ejemplarmente en la síntesis del diciclopropilmetiléster . En tal caso es aconsejable proteger el fenol antes de esterificación, como se muestra en el esquema de reacción 3.
- - ESQUEMA DE REACCION 3 La D-tirosina es bisbocilada de acuerdo con Pozdnev, V. F. Chemistry of Natural Compounds; English; 18; 1; 1982; 125-126 y después es esterificada con un método de acoplamiento estándar de DMAP/carbodiimida . La desprotección selectiva de realiza de acuerdo con Nakamura K. , Tetrahedron Lett. 2004, 495.
Estos ejemplos muestran que se pueden sintetizar fácilmente una amplia selección de tirosinas protegidas. 2. Metiltiolmetiléteres de ésteres de tirosina N-protegidos El grupo fenol de los ésteres de tirosina protegidos se convierten a metiltiometiléter por alquilación con cloruro de metiltiometilo en una mezcla de DMF/THF utilizando terbutilato de potasio como base y yoduro de sodio para mejorar la reactividad del agente alquilación .
ESQUEMA DE REACCION 4 Para una persona experta en el ámbito es evidente que se pueden utilizar otros clorotiometiléteres como por ejemplo 1- [ (clorometil) sulfanil] -4-metilbenceno o 1-[ (clorometil) sulfanil] -4-clorobenceno. 3. Conversión de metiltiometiléteres en compuestos de fórmula I ESQUEMA DE REACCION 5 BocTyr(CH2SMe)OMe BocTyr(CH2CI)OMe BocTyr(CH2N,)O e La estrategia básica se ha descrito en Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 3449 para la síntesis de BocTyr (azidometil ) OMe . El clorometiléter se puede elaborar en 73% utilizando N-clorosuccinimida y cloruro de trimetilsililo como agente de activación en diclorometano . El compuesto se puede aislar aunque se ha reportado cierta hidrólisis. Cuando está reacción se lleva a cabo con el ter-butiléter lábil más ácido, el rendimiento disminuye a 24% y con el diciclopropilmetiléster más lábil, el clorometiléter puede no aislarse. Se ha demostrado que es útil no aislar este intermediario lábil. En un protocolo mejorado, no se utiliza activación y la mezcla de reacción es tratada inmediatamente después de que ha reaccionado con el nucleófilo ON en un ambiente anhidro.
El diclorometiléter también se puede obtener por reacción con cloruro de sulfurilo en diclorometano a 0°C como se describe en Journal of Medicinal Chemistry, 2005, Vol. 48, No. 10, 3586-3604.
Para esto resulta ventajoso utilizar los nucleófilos ON como HOBt en forma anhidra. No obstante, HOBt es suministrado comercialmente solo como el hidrato. Las sales anhidras de HOBt tampoco son comerciales. No obstante, se ha encontrado que OBt de tetrabutilamonio puede prepararse fácilmente en forma anhidra. El hidrato de HOBt comercial se disuelve en hidróxido de tetrabutilamonio anhidro (comercial, 1 en MeOH) y el disolvente se evapora para proporcionar un sólido amarillo. Este se destila dos veces con tolueno para proporcionar Bu4NOBt anhidro. Este compuesto se puede secar de manera segura a 40°C. Este método se puede utilizar para todos los nucleófilos 0-N descritos en esta patente. De manera alternativa se puede elaborar KOBt por reacción de HOBt*/H20 con KOH en metanol y se puede secar por depuración con tolueno y evaporación al vacio, a 40°C.
La reacción de la mezcla cruda a partir de la reacción del metiltiometiléter con N-clorosuccinimida con la sal de tetrabutilamonio del nucleófilo 0-N proporciona los compuestos de la invención de fórmula I ESQUEMA DE REACCION 6 - - Se entiende que este método también es aplicable a ésteres de tirosina con otra protección N y otros sistemas aromáticos, como se muestra en el esquema de reacción 7 para la síntesis de un precursor para un análogo de DPA-714 el cual es un ligando de PBR bien conocido (Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 2008, Vol 51 (7) , 286-292; Journal of Nuclear Medicine 2008, Vol. 49(5), 814-822).
ESQUEMA DE REACCION 7 DESCRIPCION DETALLADA DE LA SINTESIS DE COMPUESTOS DE FÓRMULA I Y la Los compuestos halo o tosiloxi se pueden hacer reaccionar directamente con N-hidroxibenzotriazoles bajo condiciones básicas. En condiciones anhidras, la sal de tetrabutilamonio de un N-hidroxibenzotriazol o la sal de potasio de un hidroxibenzotriazol se utiliza ventajosamente, como se muestra en el esquema de reacción 8 y 9.
ESQUEMA DE REACCION 8 1. Síntesis de compuestos no radioactivos El primer número indica el precursor (1), esto es, compuestos de fórmula (I), estándar frió (2), es decir, compuestos de fórmula (III) o intermediarios (3), el segundo número indica el ejemplo, el tercer número es para diferenciar entre compuestos dentro del ejemplo (1-3-2 = segundo compuesto de la fórmula (I) en el ejemplo 3) .
DESCRIPCION DETALLADA DE LA SINTESIS DEL COMPUESTO DE FORMULA Ic Para la síntesis de los compuestos deuterados Ic se utiliza una ruta de síntesis ligeramente diferente - - (esquema de reacción 7) la cual tiene la ventaja de que el sulfóxido de dimetilo predeuterado es un reactivo disponible fácilmente. Se hace reaccionar de acuerdo con un procedimiento publicado (<J. Chem. Soc. Perkin, I, 1983, 1141-44) con la tirosina protegida para proporcionar el metiltiometiléter deuterado. La última etapa de reacción es la última a la descrita en lo anterior.
ESQUEMA DE REACCION 9 BocTyr(CD2OBt) OR DESCRIPCION DETALLADA DE LA SINTESIS DEL COMPUESTO DE FORMULA Id La síntesis de derivados de ametil tirosina Id se realiza por combinación de los métodos descritos pa la síntesis de Ib y 1c, respectivamente. Para la síntesis de los compuestos Id se utiliza a-metil-tirosina-metiléster racémico disponible comercialmente como material inicial (Esquema de reacción 8) . La bocilación procede como se ha descrito (J. Med. Chem. 2004, 47, 1223-33). La alquilación con C1CH2SCH3 se realiza como se describe en lo anterior. El benzotriazolilmetiléter se puede obtener por la misma reacción a la descrita para los compuestos Ib anteriores.
ESQUEMA DE REACCION 10 H-a eTyr-OMe Boc-aMeTyr-OMe Boc-a eTyr(CH2SMe)-OMe Boc-aMeTyr(CH2OBt)-OMe DESCRIPCION DETALLADA DE LA SINTESIS DEL COMPUESTO DE FORMULA le Los compuestos de fórmula le se pueden obtener - - por combinación de los métodos mostrados en los esquemas de reacción 9 y 10.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA SINTESIS DEL COMPUESTO DE FORMULA Ha La síntesis de los [18F] -fluorometiléteres Ilb o lid habitualmente se realiza por reacción del éster de tirosina N-protegido con bromofluorometano, como se muestra en el esquema de reacción 11 para Ilb ESQUEMA DE REACCION 11 Los compuestos de fórmula lie y se pueden sintetizar en analogía utilizando bromo-fluoro [2H2]metano. En nuestra investigación experimental, se utilizaron los compuestos Illa y lile como referencia no radioactiva en la radiosíntesis de [18F]-IIc y [18F]-IIe.
La radiosíntesis de [18F] fluorometiléteres lia se puede llevar a cabo en un proceso de dos etapas utilizando un sintón intermediario reactivo, por ejemplo, bromuro de [18F] fluorometilo (Iwata et al., Appl . radiat. Isot., 2002, 57, 347-352), yoduro de [18F] fluorometilo (Xhang et al., J. Med. Chem., 2004, 47, 2228-2235, Zhang et al., J. Fluorine Chem., 2004, 125, 1879-1886), tosilato de [18F] fluorometilo (Neal et al., J. Label. Compd. Radiopharm. , 2005, 48, 557-568), triflato de [18F] fluorometilo (Iwata et al., Appl. Radiat. Isot., 2002, 57, 347-352) o mesilato de [18F] fluorometilo (Neal et al., J. Label. Compd. Radiopharm., 2005, 48, 557-568) y hacerlo reaccionar con un hidroxilo funcional bajo condiciones básicas. Estos métodos se conocen por aquellos expertos en el ámbito. Las reacciones pueden ser llevadas a cabo, por ejemplo, en un recipiente de reacción típico (por ejemplo, un recipiente Wheaton) el cual es conocido por los expertos en el ámbito o en un micro-reactor. La reacción se puede calentar por medios habituales, por ejemplo baño de aceite, bloque de calentamiento o microondas. Las reacciones de radiofluoración se llevan a cabo en acetonitrilo con carbonato de potasio como base y "kryptofix" como éter corona. No obstante, también se pueden utilizar otros disolventes los cuales son bien conocidos por los expertos. Estas posibles condiciones incluyen, pero no se limitan a: sulfóxido de dimetilo y dimetilformamida y disolvente, y tetraalquilamonio y carbonato de tetraalquilfosfonio como - - base. El agua y/o el alcohol pueden estar involucrados en tal reacción como co-solvente. Las reacciones de radiofluoración se llevan a cabo durante 1 a 60 minutos. Los tiempos de reacción preferidos son 5 a 50 minutos. Los tiempos de reacción preferidos adicionales son 10 a 40 minutos. Estas y otras condiciones para la radiofluoración se conocen por expertos (Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), in : Schubiger ?.?., Friebe M. , Lehmann L. , (eds) , PET-Chemistry - The Driving Forcé un Molecular Imaging, Springer, Berlín Heidelberg, pp. 15-50; Ametamey et al., Chem. Rev. , 2008, 108, 1501-1516) . La radiofluoración se puede llevar a cabo en una "celda caliente" y/o mediante el uso de un módulo (revisión: Krasikowa , Synthesis Modules and Automation in F-18 labeling (2006), in: Schubiger P.A. , Fricbc M. , Lehmann L. , (eds) , PET-Chemistry - The Driving Forcé in Molecular Imaging. Springer, Berlín Heidelberg, pp. 289-316) , lo cual permite una síntesis automatizada o semiautomatizada .
EJEMPLOS 1.1 EJEMPLO 1 - - 25 - - N- (ter-butoxicarbonil) -D-tirosinato de ter-butilo. 3-1-1 A una solución agitada de D-tirosinato de terbutilo (47.46 g, 200 mmoles) en 600 mi de diclorometano y 60 mi de W, N-dimetilformamida se agrega trietilamina (22 g, 220 mmoles) y dicarbonato de di- ter-butilo (43,65 g, 200 mmoles). La mezcla se agita a t.a. durante 2 h y después se lava subsecuentemente con ácido clorhídrico acuoso 1 N (3 x 100 mi) , 100 mi de carbonato ácido de sodio saturado, 100 mi de salmuera, se seca con sulfato de magnesio y se concentra para proporcionar 3-1-1 como un aceite amarillo claro, el cual solidifica al dejar reposar. Rendimiento, 64 g (95%).
EM (CI, NH3) : m/z = 355 (M + NH4), 388 (M + H) , 399 (M + NH4 - C4H8), 382 (M + H - CH8) , 238 (M + H - C4H8 -C02) .
RMN *H 400 MHz, CD2C12) : d = 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar), 6.74 (d, J = 8.1Hz, 2H, Ar) , 5.31 (d, J = 8.1Hz, 1H, NH) , 4.33 (me, 1H, 2-H) , 2.94 (me, 2H, 3-H) , 1.41 ppm (s, 18H, 1-tBu, 2-tBu) .
RMN 13C (100 MHz, CD2C12) : d (ppm) 171.13 (Cl) , 155.59 (amplio, 2-C1), 155.22 (Ar-C4), 130.52 (Ar-C2), 127.59 (Ar-Cl), 115.18 (Ar-C3) , 81.93 (1-C1), 79.64 (amplio, 2-C2), 55.20 (C-2), 37.38 (amplio, C-3), 27.70 (2-C3) , 27. 0 (1-C2) .
- - N- (N-fcejT-butoxicarbonil) -O- [ (metilsulfañil) -metil] -D-tirosinato de terbutilo. 3-1-2 Una solución de 3-1-1 (4.62 g, 13.7 mmoles) y yoduro de sodio (0.21 g, 1.4 mmoles) en 30 mi de N, iV-dimetilformamida se enfria en un baño de agua con hielo. Se agrega una solución de terbutóxido de potasio (1.73 g, 15.4 mmoles) 15 mi de tetrahidrofurano . Después se agrega sulfuro de clorometilmetilo (1.3 mi, 1.50 g, 15.8 mmoles). La mezcla se agita a t.a. durante 3 h después de lo cual la CCD muestra conversión completa. Se agregan 60 mi de acetato de etilo y la mezcla se lava con 50 mi de agua. La capa acuosa se extrae con 50 mi de de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas subsecuentemente se lavan con ácido cítrico 10%, salmuera, se secan con sulfato de magnesio y se concentran para proporcionar un aceite amarillo espeso (oloroso), 6.0 g. La purificación en cromatografía en columna (SÍO2, heptano/ acetato de etilo 3/1) proporciona 3-1-2 como un aceite puro, 3.3 g (81%).
La reacción se repite con 23.1 g de 3-1-1 para proporcionar 19.6 g de 3-1-2 (72%) EM (ES+) : m/z = 420 (M + Na), 398 (M + H), 242 (M - 2 C4H8 - C02) .
- - EM (CI, NH3) : m/z = 415 (M + NH ), 398 (M + H) , 359 (M + NH4 - C4H8), 342 (M - C4H8) , 303 (M + NH4 - 2 C4H8) .
RMN TH (400 MHz, CD2C12) : d = 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H, Ar), 6.87 (d, J = 8.3Hz, 2H, Ar) , 5.13 (s, 2H, 0-CH2-0) , 4.98 (db, J = 6.8Hz, 1H, NH) , 4.34 (me, 1H, 2-H) , 2.98 (me, 2H, 3-H), 2.15 (s, 3H, SCH3) , 1.41, 1.40 ppm (s, 18H, 1-tBu, 2-tBu) .
RMN 13C (100 MHz, CD2C12) : d (ppm) 170.93 (Cl) , 154.97 (Ar-C4), 154.97 (amplio, 2-C1), 130.61 (Ar-Cl), 130.50 (Ar-C2), 115.81 (Ar-C3) , 81.85 (1-C1) , 79.38 (amplio, 2-C2), 77.48 (0-CH2-S) , 55.08 (C-2), 37.43 (amplio, C-3), 28.05 (2-C3) , 27.72 (1-C2), 14.29 (SCH3) .
(N-ter-butoxicarbonil) -O- (clorometil) -D-tirosinato de ter-butilo. 3-1-3 A una solución de 3-1-2 (18.2 g, 46 mmoles) 200 mi de diclorometano a t.a. se agrega N-clorosuccinimida (7.34 g, 55 mmoles) . Después de agitar durante 10 min se agrega cloruro de trimetilsililo (7.60 g, 70 mmoles). La mezcla se agita a t.a. durante la noche. La mezcla se lava consecutivamente con carbonato ácido de sodio saturado, agua, se seca son sulfato de magnesio y se - - concentra a un aceite amarillo, 18 g (cuantitativo) . La purificación en cromatografía en columna (450 g de Si02, heptano/ acetato de etilo 3/1) proporciona 3-1-3 como un aceite amarillo claro (4.3 g, 24%).
RMN XH (400 MHz , CD2C12) : d = 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar) , 7.02 (d, J = 8.6Hz, 1H, Ar) , 5.90 (s, 2H, 0-CH2-0) , 4.98 (db, J = 6.6Hz, 1H, NH) , 4.36 (me, 1H, 2-H) , 3.00 (me, 2H, 3-H) , 1.41, 1.40 ppm (s, 18H, 1-tBu, 2-tBu) .
RMN 13C (100 MHz, CD2C12) : d (ppm) 170.80 (Cl), 154.91 (amplio, 2-C1) , 154.48 (Ar-C4), 131.75 (Ar-Cl) , 130.78 (Ar-C2), 115.93 (Ar-C3) , 81.96 (1-C1), 79.41 (amplio, 2-C2), 77.61 (0-CH2-0) , 54.95 (C-2) , 37.53 (amplio, C-3) , 28.03 (2-C3) , 27.71 (1-C2).
O- [ (lH-benzotriazol-l-iloxi) metil] - (N-ter-butoxicarbonil) -D-tirosinato de ter-butilo . 1-1-1 A una solución agitada de hidrato de 1H-benzotriazol-l-ol (1.0 g, 8.5 mmoles, depurado libre de agua con tolueno) en 2 mi de N/ -dimetilformamida 20 mi de diclorometano se agrega, a t.a. una solución de 3-1-3 (1.0 g, 2.6 mmoles) en 5 mi de diclorometano seguido por 4- (dimetilamino) piridina (0.4 g, 3.2 mmoles). La mezcla se - - agita a t.a. durante 30 min tiempo después del cual la CCD indica consumo completo de material inicial. Se agregan 50 mi de agua y la mezcla se extrae con ter-butil metil éter (3 x 50 mi) . Las capas orgánicas se combinan y se lavan con éter (2 x 30 mi) , se secan (sulfato de magnesio) y se concentran para proporcionar 1.3 g de una mezcla sólido/aceite. La purificación en cromatografía en columna (30 g de S1O2, heptano/acetato de etilo 3/1) proporciona 1-1-1 como un sólido blanco puro (0.75 g, 60%).
EM (ES+) : m/z = 507 (M + Na), 485 (M + H) , 429 ( + H - C4H8), 385 (M + H - C4H8 - C02.
RMN XH (300 MHz, CD2C12) : d = 7.97 (db, J = 8.6 Hz, 1H, Bt), 7.38 (me, 2H, Bt), 7.25 - 7.06 (m, 5H, lBt, Ar-H) , 6.03 (s, 2H, 0-CH2-0) , 5.05 (db, J = 7.7Hz, 1H, H) , 4.41 (m, 1H, 2-H) , 3.09 (dd, J = 13.8Hz, J = 6.0Hz, 1H, 3-H) , 3.00 (dd, J = 13.8Hz, J = 6.0Hz, 1H, 3-H) , 1.43, 1.41 ppm (s, 18H, 1-tBu, 2-tBu) .
RMN 13C (75 MHz, CD2C12) : d (ppm) 170.72 (Cl), 155.12 (Ar-C4), 154.88 (amplio, 2-C1) , 143.44 (Bt C3a), 131.94 (Ar-Cl), 130.95 (Ar-C2), 128.68 (Bt C7a) , 128.18 (Bt C6) , 124.55 (Bt C5) , 119.83 (Bt C4), 115.94 (Ar-C3), 108.99 (Bt C7), 99.06 (O-CH2-O), 81.93 (1-C1), 79.40 (amplio, 2-C2), 55.00 (C-2), 37.52 (amplio, C-3), 28.01 (2-C3) , 27.71 (1-C2) .
- - (N-ter-butoxicarbonil) -O- [ (1H-1, 2, 3-triazolo- [5, 4-£>] piridin-l-iloxi)metil] -D-tirosinato de ter-butilo. 1-1-2 A una solución agitada de 1H-1, 2, 3-triazolo [5, 4-b] piridina-l-ol (0.5 g, 3.7 mmoles) en 1 mi de iV/N-dimetilformamida y 10 mi diclorometano se agrega a t.a. una solución de 3-1-3 (1.0 g, 2.6 mmoles) en 5 mi de diclorometano seguido por 4- (dimetilamino) piridina (0.4 g, 3.2 mmoles). La mezcla se agita a t.a. durante 3 días, tiempo después del cual la CCD indica únicamente trazas del material inicial. Se agrega 20 mi de agua y la mezcla se extrae con ter-butil metil éter (3 x 25 mi) . Las capas orgánicas se combinan y se lavan consecutivamente con 20 mi de agua, 10 mi de ácido clorhídrico 0.5 N, 10 mi de salmuera, se secan con sulfato de magnesio y se concentran hasta un sólido pegajoso, 0.85 g. La purificación en cromatografía en columna (25 g de Si02, heptano/acetato de etilo 1/1) proporciona 1-1-12 como un sólido blanco puro (0.40 g, 32%) .
EM (ES+) : m/z = 508 ( + Na), 486 (M + H) , 430 (M - - + H - C4H8) , 374 (M + H - 2 x C4H8) , 366 (M + H - C4H8 - C02) , 330 (M + H - 2 x C4H8 - C02) .
RMN t? (400 MHz, CD2C12) : d = 8.67 (dd, J = 4.5Hz, J = 1.0Hz, 1H, At 6-H) , 8.37 (dd, J = 8.5Hz, J = 1.0Hz, 1H, At 5-H) , 7.41 (dd, J = 8.5Hz, J = 4.5Hz, 1H, At 4-H) , 7.19 (s, 4H, Ph-H) , 6.04 (s, 2H, 0-CH2-0) , 5.03 (db, J = 7.6Hz, 1H, NH), 4.38 (m, 1H, 2-H) , 3.08 (dd, j 0 13:7Hz, J = 5.9Hz, 1H, 3-H) , 3.00 (dd, J = 13.7Hz, J = 6.1Hz, 1H, 3-H) . 1.43, 1.41 ppm (s, 18H, 1-tBu, 2-tBu) .
RMN 13C (100 MHz, CD2C12) : d (ppm) 170.82 (Cl) , 155.69 (Ar-C4), 154.97 (amplio, 2-C1) , 151.50 (At C6) , 140.25 (At C7a), 135.14 (At C3a) , 132.21 (Ar-Cl), 130.82 (Ar-C2), 129.12 (At C4) , 120.76 (At C5) , 117.13 (Ar-C3) , 99.65 (0-CH2-0), 81.96 (1-C1) , 79.42 (amplio, 2-C2) , 55.02 (C-2), 37.51 (C-3), 28.06 (2-C3) , 27.75 (1-C2) . (iV-ter-butoxicarbonil ) -O- ( fluorometil ) -D-tirosinato de ter-butilo. 2-1-1 A: Se disuelven 1.50 g (4.45 mmoles) de 3-1-1 30 mi de ?/,??-dimetilformamida, se enfria a 10° C y se agregan 194 mg (4.45 mmoles) de hidruro de sodio (60% en - - aceite mineral) en una porción. La mezcla se agita durante 30 min.
B: Se enfrian 30 mi N,N-dimetilformamida a 0o C y se burbujea bromofluorometano en la solución. Mediante pesado del matraz y del recipiente de acero se determinó la cantidad de gas disuelta.
Una cantidad de 30 mi de N, N-dimetilformamida que contiene 1 g (8.89 mmoles) de bromofluorometano se agregan lentamente a 0o C a la solución preparada en A y la reacción se agita a 0o C durante 2 h. Se permite que la mezcla se caliente hasta t.a. y se agita durante otras 2 h, después de lo cual la mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con diclorometano dos veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan para proporcionar el producto crudo como un aceite. La cromatografía (gel de sílice, gradiente de hexano a hexano/acetato de etilo 3:1) proporciona 1.3 g (79%) del compuesto del título como un aceite claro. Una muestra analítica se purifica por CLAR preparativa.
CLAR (Chiralpak AD-H 5µ 150x4.6 mm, Hexano / Etanol 9:1, 1.0 ml/min, (1 mg/ml de EtOH, 5 µ? inyectado), DAD 210 nm, 25°C): tr = 4.8 min (96.35%).
EM (CI, NH3) : m/z = 387 (M + NH4+) , 370 (M + H+) , 331 (M + NH4+ - C4H8) , 314 (M + H+ - C4H8).
EM (ES+) : m/z = 761 (2M + Na+) , 739 (2M + H+) , 683 (M + H+ - C4H8), 639 (2M + H+ - C4H8 - C02) . 392 (M + Na+) , 370 (M + H+) .
RMN 1H (400 MHz, CD2C12) : d = 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H, Ar) , 7.00 (d, J = 8.6Hz, 2H, Ar) , 5.69 (d, 2JHF = 54.8Hz, 2H, F-CH2-0) , 4.99 (d, J = 7.6Hz, 1H, NH) , 4.36 (me, 1H, 2-H) , 3.00 (me, 2H, 3-H) , 1.41 ppm (s, 9H, 1-tBu) , 1.40 (s, 9H, 2-tBu) .
R N 13C (100 MHz, CD2C12) : d (ppm) 170.79 (Cl), 155.72 (d, 3JCF = 3.2Hz, Ar-C4), 154.90 (2-C1) , 131.82 (Ar-Cl), 130.80 (Ar-C2), 116.36 (Ar-C3), 100.01 (d, 1JCF = 217.3Hz, O-CH2-F) , 81.92 (1-C1), 79.38 (amplio, 2-C2), 54.99 (C-2), 37.48 (C-3) , 28.03 (2-C3) , 27.71 (1-C2) . 1.2 EJEMPLO - - N,0-Bis ( ter-butoxicarbonil) -D-tirosina. 3-2-1 Se suspenden 18,1 g (100.0 mmoles) de D-tirosina en 250 mi de agua y se agrega una solución de 65,.4 g (300.0 mmoles) dicarbonato de di- ter-butilo en 150 mi de 2-propanol. Se ajusta el pH a 11.5-12 por adición repetida de hidróxido de sodio (32% en agua). La reacción se calienta ligeramente hasta aproximadamente 37 °C y se lleva a 20°C por enfriamiento. Después se agrega agua y la mezcla se extrae con éter. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y se secan sobre sulfato de sodio. La evaporación del disolvente proporciona un residuo gomoso el cual se capta en acetato de etilo. La solución se filtra y se agrega hexano. Ante evaporación se forman cristales blancos, los cuales se secan al vacio a 30°C. El rendimiento es 39.1 g (>100%). otD = -27.9 (c = 1, dioxano) .
EM (ESI+) : m/e = 785 (2M + Na+) , 763 (2M + H+) , 663 (2 + H+ - C4H8 - C02) , 404 (M + Na+) .
EM (ESI-): m/e = 761 (2M - H+) , 661 (2M - H+ - CH8 - C02) , 380 (M - H+) .
- - RMN XH (DMSO-d6 , 400MHz) : d (ppm) 7.25 (d, J=8.6 Hz, 2H, H-2'), 7.06 (d, J=8.6 Hz, 2H. H-3' ) , 6.88 (d, J=8.1 Hz, 1H, NH) , 4.03 (ddd, J=9.3, 8.3, 4.6 Hz, 1H, H-2), 3.03 (dd, J=13.6, 4.5 Hz, 1H, H-3), 2.83 (dd, J=13.6, 9.9 Hz, 1H, H3), 1.48 (s, 9H) , 1.32 (s, 9H) .
RMN 13C (DMSO-d5 ,101MHz) : d (ppm) 173.4 (C-l), 155.3 (2C-1), 151.3 (4'C-l), 149.1 (C-4' ) , 135.9 (C-l'), 130.1 (C-2'), 120.9 (C-3' ) , 83.0 (4'C-2), 77.9 (2C-2), 55.3 (C-2), 35.9 (C-3), 28.1 (2C-3) , 27.2 (4'C-3) .
N, O-Bis ( ter-butoxicarbonil) -L-tirosina . 3-2-5 De la misma manera que para 3-2-1, se hacen reaccionar 18.1 g de L-tirosina para proporcionar 35.9 g (94%) de 3-2-5 como un sólido blanco. aD = +14.6° (c = 1, dioxano) .
EM (ESI+ ) : m/e = 785 (2M + Na+) , 763 (2M + H+) , 663 (2M + H+ - C4H8 - C02), 404 (M + Na+) .
EM (ESI-) : m/e = 761 (2M - H+) , 661 (2M - H+ - C4H8 - C02) , 380 (M - H+) .
RMN :H (400 Hz, DMSO-d6) : d (ppm) 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 5.79 (d, J = 6.1 Hz, - - 1H), 3.69 (dt, J = 5.1, 5.8 Hz, 1H) , 3.01 (dd, J = 5.3, 13.1 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 5.6, 13.4 Hz, 1H) , 1.44 (s, 9H) , 1.31 (s, 9H) .
RMN 13C NMR (DMSO-dg ,101MHz): d (ppm) 173.3 (C-1), 155.0 (2C-1), 151.9 (4'C-l), 149.2 (3C-4), 137.5 (3C-1), 130.9 (3C-2), 120.8 (3C-3), 83.3 (4'C-2), 77.6 (2C-2), 56.6 (C-2), 37.2 (C-3) , 28.7 (2C-3) , 27.7 (4'C-3).
N, O-bis ( ter-butoxicarbonil ) -D-tirosinato de diciclopropilmetilo . 3-2-2 Se disuelven 10.0 g (26.2 mmoles) de 3-2-1 y 320 mg (2.62 mmoles) de 4- (dimetilamino) piridina en 30 mi de diclorometano . Se agregan 3.82 g (34.1 mmoles) de diciclopropilmetanol y 653 mg (34.11 mmoles) de clorhidrato de N-etil-W -3-dimetilaminopropilcarbodiimida y la mezcla se agita a temperatura ambiente. La reacción se agita durante la noche. Se agrega acetato de etilo y las fracciones insolubles se separan por filtración. El filtrado se concentra al vacio. La cromatografía en dos lotes sobre un sistema Biotage (cartucho Flash40+M, 40 ml/min, n-hexano a n-hexano/acetato de etilo 1:4 en 30 min) proporciona 6,99 g (56%) de 3-2-2.
EM (ESI+) : m/e = 514 (M + K+) , 498 (M + Na+) , 476 (M + H+) , 458 (M + H+ - H20) , 420 (M + H+ - C4H8) , 376 (M + H+ - C4H8 - C02) . rmn H NMR (CLOR0F0RMO-d , 300MHz): ) : d (ppm) 7.21 (d, J=8.7 Hz, 2H, Ar-H) , 7.09 (d, J=8.7 Hz, 2H, Ar-H) , 5.00 (d, J=7.3 Hz, 1H, H) , 4.52 - 4.64 (m, 1H, 2-H) , 3.89 (t, J=8.9 Hz, 1H, OCH) , 3.03 - 3.23 (m, 2H, 3H2) , 1-56 (s, 9H, OBoc), 1.43 (s, 9H, NBoc) , 1.00 - 1.16 (m, 2H, ciclopropilo CH) , 0.41 - 0.64 (m, 4H, ciclopropilo CH2) , 0.25 - 0.41 (m, 4H, ciclopropil CH2) .
RMN 13C NMR (CLOROFORMO-d ,75MHz) : d (ppm) : 171.4 (C-l), 155.0 (2C-1), 151.8 (4'C-l), 150.0 (3C-4), 133.6 (3C-1), 130.5 (3C-2), 121.1 (3C-3), 83.8 (1C-1) , 83.5 (4'C-2), 79.8 (2C-2), 54.4 (C-2) , 37.5 (C-3) , 28.3 (2C-3) , 27.7 (4'C-3), 14.6, 14.6 (ciclopropilo CH) , 3.1, 3.0, 2.9, 2.7 (ciclopropilo CH2) . i\7,0-bis ( ter-butoxicarbonil ) -L-tirosinato de diciclopropilmetilo. 3-2-6 De la misma manera que para 3-2-2, 10 g de 3-2-5 - - se hace reaccionar para proporcionar 5.52 g (44%) 3-2-6.
EM (CI+' NH3) : m/e = 493 (M + NH44) , 476 (M + H+) , 437 (M + NH4+ - C4H8), 420 (M + H+ - C4H8) , 376 (M + H+ - C4H8 - C02) , 95 (C7Hn+) .
RMN XH (CLOROFORMO-d , 300MHz) : d (ppm) 7.20 (d, J=8.7 Hz, 2H, Ar-H) , 7.08 (d, J=8.5 Hz, 2H, Ar-H) , 4.99 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH) , 4.49 - 4.65 (m, 1H, 2-H) , 3.87 (t, J=8.5 Hz, 1H, OCH), 3.03 - 3.20 (m, 2H, 3-H2) , 1.55 (s, 9H, OBoc) , 1.42 (s, 9H, NBoc) , 0.98 - 1.14 (m, 2H, ciclopropilo CH), 0.40 - 0.62 (m, 4H, ciclopropilo CH2) , 0.25 - 0.39 (m, 4H, ciclopropilo (¾) .
RMN 13C NMR (CLOROFORMO-d ,75MHz) : d (ppm) 171.4 (C-l), 155.0 (2C-1), 151.8 (OBoc C-l) , 150.0 (3C-4), 133.6 (3C-1), 130.5 (3C-2), 121.1 (3C-3), 83.8 (1C-1), 83.5 (OBoc C-2) , 79.8 (2C-2), 54.4 (C-2), 37.5 (C-3) , 28.3 (3C-3) , 27.7 (OBoc C-3), 14.7, 14.6 (ciclopropilo CH) , 3.2, 3.0, 2.9, 2.7 (ciclopropilo CH) .
(N-ter-butoxicarbonil) -D-tirosinato de diciclopropilmetilo . 3-2-3 Se disuelven 5.0 g (10.5 mmoles) de 3-2-2 en 150 mi de diclorometano y se agregan 150 mi de piperidina. La mezcla se agita a t.a. durante 3 h, después de lo cual la CLAR/EM indica conversión completa. Se agrega acetato de etilo y las fracciones insolubles se separan por filtración. El filtrado se concentra al vacio y se capta en acetato de etilo. Nuevamente, las fracciones insolubles se separan y el disolvente se elimina al vacío. La cromatografía en dos lotes en un sistema Biotage (cartucho Flash40+M, 40 ml/min, hexano a acetato de etilo en 30 min) proporciona 3.74 g (95%) de 3-2-3.
RMN XH (CLOROFORMO-d , 400MHz): d (ppm) 7.05 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H), 6.73 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H) , 5.71 (amplio, s., 1H, NH) , 5.02 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 4.49 - 4.60 (m, 1H, 2-H) , 3.90 (t, J=8.3 Hz, 3H, OCH) , 2.96 - 3.13 (m, 2H, 3-H2) , 1.44 (s, 9H, Boc) , 1.03 - 1.16 (m, 2H, ciclopropilo CH) , 0.53 - 0.64 (m, 2H, ciclopropilo CH2) , 0.43 - 0.52 (m, 2H, ciclopropilo CH2) , 0.28 - 0.42 (m, 4H, ciclopropilo CH2) .
RMN 13C (CLOROFORMO-d ,101MHz): d (ppm) 171.8 (C-1), 155.2 (2C-1), 154.9 (3C-4), 130.6 (3C-2), 127.8 (3C-1), 115.3 (3C-3), 83.7 (1C-1), 79.9 (2C-2), 54.7 (C-2), 37.4 (C-3), 28.3 (2C-3), 14.7, 14.6 (ciclopropilo CH) , 3.1, 3.0, 2.9, 2.7 (ciclopropilo CH2) .
(W-ter-butoxicarbonil ) -L-tirosinato de diciclopropilmetilo . 3-2-7 De la misma manera que para 3-2-3, se hacen reaccionar 2.5 g de 3-2-6 para proporcionar 1.53 g (77%) de 3-2-7 ligeramente impuro.
Se purifican 450 mg por CLAR preparativa: Dionex: Bomba P 580, Gilson: Liquido mane ador 215, Knauer: Detector UV K-2501, Chiralpak IC 5 µta 250 x 30 rara, hexano / etanol 95:5, 40 ml/min, t.a., 450 mg / 3.0 mi de etanol, 8 x 0.35 mi, UV 220 nm. 298 mg de 3-2-7 que se obtienen con 99.6% de pureza.
EM (ESI+ ) : m/e = 773 (2M + Na+) , 751 (2M + H+) , 473.
MS (ESI-) : m/e = 795 (2M + HCOO-), 749 (2 - H+) , 420, (M + HCOO-) .
RMN ½ (CLOROFORMO-d , 400MHz) : d (ppm) 7.04 (d, J=8.1 Hz, 2H, Ar-H), 6.72 (d, J=8.3 Hz, 2H, Ar-H) , 4.94 -5.07 (m, 1H, NH), 4.46 - 4.60 (m, 1H, 2-H) , 3.88 (t, J=8.3 Hz, 1H, OCH) , 2.96 - 3.12 (m, 2H, 3-H2), 1.42 (s, 9H, Boc) , 1.02 - 1.15 (m, 2H, ciclopropilo CH) , 0.52 - 0.64 (m, 2H, - - ciclopropilo CH2) , 0.41 - 0.52 (m, 2H, ciclopropilo CH2) , 0.26 - 0.41 (m, 4H, ciclopropilo CH2) .
RMN 13C ( CLOROFORMO-d ,101MHz) : d (ppm) 171.8 (C-l), 155.3 (3C-4), 155.1 (2C-1) , 130.7 (3C-2), 127.7 (3C- 1), 115.4 (3C-3), 83.8 (1C-1), 79.9 (2C-2) , 54.8 (C-2), 37.4 (C-3), 28.4 (2C-3), 14.7, 14.7 (ciclopropilo CH) , 3.2, 3.0, 3.0, 2.8, 2.7 (ciclopropilo CH2) .
(N-ter-butoxicarbonil) -O- [ (metilsulfanil) metil] -D-tirosinato de diciclopropilmetilo. 3-2-4 Una solución de 2.5 g (6.66 mmoles) de 3-2-3, 100 mg (0.67 mmoles) de yoduro de sodio y 17 mi de N,N-dimetilformamida se enfria a 0°C en un baño con hielo. Se agrega una suspensión de 822 mg (7.23 mmoles) de terbutilato de potasio en 10 mi de tetrahidrofurano, lo que resulta en una solución verdosa. Se agregan 510 µ? de sulfuro de cloro dimetilo. Se permite que la mezcla alcance la t.a., después de 2 h la CLAR/EM indica consumo completo del material inicial. Se agrega acetato de etilo y las fracciones insolubles se eliminan por filtración. El filtrado se concentra al vacio. La cromatografía en un - - sistema Biotage (cartucho Flash40+M, 40 ml/min, n-hexano a n-hexano / acetato de etilo 1:4 en 30 min) proporciona 1.60 g (55%) de 3-2-4.
EM (ESI+) : m/e = 771 (2M + H+ - C4H8 - C02) , 590 (771 - Tyr) , 530 (M + C7Hn) , 474 (M + K+) , 436 (M + H+) , 380 (M + H+ - C4H8) , 336 (M + H+ - C4H8 - C02) .
RMN XH (CLOROF0RM0-d ,400MHz): d (ppm) 7.10 -7.17 (m, 2H, Ar-H) , 6.84 - 6.91 (m, 2H, Ar-H) , 5.12 (s, 2H, 0CH2S), 4.98 (d, J=7.8 Hz, 1H, NH) , 4.50 - 4.62 (m, 1H, 2-H), 3.90 (t, J=8.3 Hz, 1H, OCH) , 2.99 - 3.17 (m, 2H, 3-H2) , 2.25 (s, 3H, S-CH3), 1.43 (s, 9H, Boc) , 1.02 - 1.14 (m, 2H, ciclopropilo CH) , 0.52 - 0.63 (m, 2H, ciclopropilo CH2), 0.42 - 0.53 (m, 2H, ciclopropilo CH2) , 0.27 - 0.42 (m, 4H, ciclopropilo CH2) .
RMN 13C (CLOROFORMO-d ,101MHz): d (ppm) 171.5 (C-l), 156.1 (3C-4), 155.0 (2C-1), 130.6 (3C-2), 129.3 (3C-1), 115.9 (3C-3), 83.6 (1C-1), 79.7 (2C-2), 72.5 (OCH2S), 54.6 (C-2), 37.3 (C-3), 28.3 (2C-3), 14.6, 14.6 (ciclopropilo CH) , 14.6 (SCH3) , 3.1, 3,0, 2.9, 2.7 (ciclopropilo CH2) .
O- [ (ltf-benzotriazol-l-iloxi)metil] - (N-ter-butoxicarbonil ) -D-tirosinato de diciclopropilmetilo. 1-2-1 1. Una solución de 500 mg (1.15 mmoles) de (N-ter-butoxicarbonil ) -O- [ (metilsulfanil)metil] -D-tirosinato de diciclopropilmetilo 3-2-4 en 4.5 mi de diclorometano se enfria -15°C y se agregan 169 mg (1.26 mmoles) de N-clorosuccinimida . Después de 4 h, durante lo cual se permite que la mezcla alcance la temperatura ambiente, CLAR-E indica la formación de aproximadamente 50% de clorometiléter . 2. Se agitan 495.9 mg (3.66 mmoles) de hidrato lH-benzotriazol-l-ol con 3.67 mi de hidróxido de tetrabutilamonio (anhidro, 1 M en metanol) . Después de 30 min a temperatura ambiente la solución se evapora cuidadosamente en vacio a una temperatura máxima de 40°C. El residuo se disuelve dos veces en tolueno anhidro y se evapora como se describe en lo anterior. Se obtiene un sólido amarillo el cual se utiliza sin purificación adicional . 3. El lH-benzotriazol-l-olato de tetrabutilamonio preparado en lo anterior se disuelve en 5 mi de diclorometano y se agrega tamiz molecular (4Á) . A esta solución en clorometiléter preparado en 1.) se agrega a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La solución se somete a cromatografía directamente en un sistema Biotage (cartucho Flash40+M, 40 ml/min, n-hexano a n-hexano / acetato de etilo 1:4 en 20CV = 2640 mi) proporciona 71.5 mg (12%) de 1-2-1.
El compuesto se purifica adicionalmente por CLAR preparativa: Waters Autopurification system: Bomba 254, Administrador de muestra 2767, CFO; DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001; XBrigde C18 5µp? 150x19 mm; A = agua + ácido fórmico 0.1%; B = acetonitrilo; 0-1 min 40% de B, 1-8 min 40-100% de B, 8-10 min 100% de B; 25 ml/min; t.a.; 71 mg/2 mi de sulfóxido de dimetilo/metanol 1:1; 2 x 1 mi, intervalo de exploración DAD 210-400 nm. El pico a 7.2 -7.5 min se recolecta para proporcionar 36 mg del material del título /pureza:95.0 % por DAD).
El solvente ácido aparentemente causa cierta descomposición durante la evaporación. El compuesto se vuelve a purificar: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC, ESA: Corona; Chiralpak IC 5 pm 250 x 20 mm; hexano/etanol 80:20; 20 ml/min; t.a.; 36 mg/1.5 mi etanol/metanol 1:1; 2 x 0.75 mi; UV 254 nm. El pico en 10.6 12.6 min se recolecta para proporcionar 22 mg del material del título (pureza: 99.7 % por UV) .
R N XH (DICLOR0METAN0-d2 ,300MHz): d (ppm) 7.93 - 8.05 (m, 1H), 7.31 - 7.47 (m, 2H) , 7.24 (d, J=8.7 Hz, 2H) 7,17 - 7,25 (m, 1H) , 7.08 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 6.03 (s, 2H, 0CH20), 5.05 (d, J=7.7 Hz, 1H, NH) , 4.46 - 4.63 (m, 1H, 2- - - H) , 3.90 (t, J=8.7 Hz, 1H, OCH) , 2.95 - 3.30 (m, 2H, 3-H2) , 1.41 (s, 9H, tBu), 1.02 - 1.19 (m, 2H, CH, ciclopropil ) , 0.41 - 0.66 (m, 4H, CH2, ciclopropilo) , 0.26 - 0.41 (m, 4H, CH2, ciclopropilo) .
RMN 13C (DICLOROMETANO-d2 ,75MHz): d (ppm) 171.4 (C-l), 155.2 (2C-1), 154.9 (3C-4), 143.5 (BtC-4) , 131.8 (3C-1), 131.0 (3C-2), 128.7 (BtC-7a) , 128.2 (BtC-6) , 124.6 (BtC-5), 119.9 (BtC-4), 116.1 (3C-3), 109.0 (BtC-7) , 99.1 (OCH20), 83.6 (1C-1), 79.5 (2C-2), 54.7 (C-2), 37.3 (C-3) , 28.1 (2C-3), 14.6, 14.6 (ciclopropilo CH) , 3.0, 2.7, 2,7, 2.5 (ciclopropilo CH2) .
O- [ ( líí-benzotriazol-1-iloxi) metil] - (N-ter-butoxicarbonil) -L-tirosinato de diciclopropilmetilo. 1-2-2 El compuesto se puede preparar en analogía a 1-2-1 a partir de 3-2-7. De hecho, se aisla de la preparación de 1-2-1, en donde de tirosina esteroquímicamente impuro se ha utilizado inadvertidamente como material inicial.
- - Se purifican 307 mg de la mezcla por CLAR preparativa: Dionex: Bomba P 580, Gilson: liquido manejador 215, Knauer: Detector de UV K-2501; Chiralpak IC 5 µp? 250x30 mm; hexano/etanol 80:20; 30 ml/min; t.a.; 307 mg/1.5 mi etanol; 6 x 0.25 mi; UV 254 nm. El pico en 15.7 a 17.5 min se recolecta para proporcionar 128 mg de 1-2-1 con 98% de pureza. El pico en 20.0 a 21.3 min se recolecta para proporcionar 30 mg de 1-2-2 con 98% de pureza .
EM (ESI+) : m/e = 524 (M + H+) .
RMN 1H (DICLOROMETANO-d2 ,300MHz): d (ppm) 7.97 (dt, J=7.5, 0.9 Hz, 1H, Bt-H) , 7.31 - 7.47 (m, 2H, Bt-H) , 7.24 (d, J=8.7 Hz, 2H, Ar-H) , 7.21 (d, J=7.5 Hz, 1H, Bt-H), 7.08 (d, J=8.7 Hz, 2H, Ar-H) , 6.03 (s, 2H, OCH20) , 5.06 (d, J=7.5 Hz, 1H, NH) , 4.53 (dt, J=7.5, 5.8 Hz, 1H, 2-H) , 3.90 (t, J=8.5 Hz, 1H, CHO) , 3.17 (dd, J=13.8, 5.8 Hz, 1H, 3-H) , 3.06 (dd, J=13.8, 5.7 Hz, 1H, 3-H), 1.41 (s, 9H, Boc) , 1.04 - 1.18 (m, 2H, ciclopropilo CH) , 0.42 - 0.65 (m, 4H, ciclopropilo CH2) , 0.30 - 0.41 (m, 4H, ciclopropilo CH2) .
RMN 13C (DICLOROMETANO-d2 ,75MHz): d (ppm) 171.3 (C-l), 155.1 (3C-4), 154.9 (2C-1), 143.4 (Bt C-3a) , 131.7 (3C-1), 131.0 (3C-2), 128.6 (Bt C-7a) , 128.2 (Bt C-6) , 124.6 (Bt C-5), 119.8 (Bt C-4), 116.0 (3C-3) , 109.0 (Bt C-7), 99.0 (OCH20) , 83.6 (1C-1), 79.5 (2C-2), 54.7 (C-2), 37.3 (C-3), 28.0 (2C-3), 14.6, 14.5 (ciclopropilo CH) , 3.0, - - 2.7, 2.4 (ciclopropilo CH2) . 0- [ (6-nitro-lH-benzotriazol-l-iloxi)metil] - (N-ter-butoxicarbonil) -D-tirosinato de diciclopropilmetilo . 1-2-3 De la misma manera a lo descrito para 1-2-1, se hacen reaccionar 150 mg (0.30 mmoles) 3-2-4 en 2.5 mi de diclorometano para proporcionar, después de cromatografía (sistema Biotage, cartucho SNAP 25, 25 ml/min, n-hexano a n-hexano/acetato de etilo 6:4 en 10CV, después 4 CV isocrático) 74 mg (43%) de 1-2-3, el cual se purifica adicionalmente por CLAR preparativa (Dionex: Bomba P 580, Gilson: líquido manejador 215, Knauer: Detector UV K-2501; Chiralpak IC 5pm 250x20 mm; hexano/etanol 50:50; 30 ml/min; t.a.; 74 mg/2.0 mi de EtOH; 2 x 1.0 mi: UV 210 nm) . La fracción que eluye en 10.6 - 11.8 min se recolecta para proporcionar 45 mg (26%) de 1-2-3 con una pureza de 99.5 %.
E (ESI+) : m/e = 662 (M + C7Hn+) , 590 (M + Na+) , 568 (M + H+) , 512 (M + H+ -C4H8) , 468 (M + H+ - C02 - C4H8) .
- RMN XH NMR ( DICLOROMETANO-d2 , 500MHz): d (ppm) 8.25 (dd, J=9.1, 1.3 Hz, 1H, Bt H-5) , 8.18 (d, J=9.1 Hz, 1H, Bt H-4), 8.19 (d, J=1.3 Hz, 1H, Bt H-7), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 2H, Ar-H) , 7.11 (d, J=8.2 Hz, 2H, Ar-H) , 6.14 (s, 2H, OCH20), 5.12 (d, J=7.6 Hz, 1H, H) , 4.57 (dt, J=7.6, 5.4 Hz, 1H, 2-H) , 3.95 (t, J=8.2 Hz, 1H, OCH) , 3.24 (dd, J=13.9, 5.4 Hz, 1H, 3-H) , 3.14 (dd, J=13.9, 5.4 Hz, 1H, 3-H) , 1.46 (s, 9H, Boc), 1.10 - 1.21 (m, 2H, ciclopropilo CH), 0.47 - 0.67 (m, 4H, ciclopropilo CH2) , 0.35 - 0.45 (m, 4H, ciclopropilo CH2) .
RM, 13C (DICLOROMETANO-d2 ,126MHz): d (ppm) 171.3 (C-l), 154.9 (2C-1), 154.6 (3C-4), 147.4 (Bt C-6) , 145.4 (Bt C-3a), 132.3 (3C-1) , 131.3 (3C-2), 128.2 (Bt C-7a) , 121.2 (Bt C-4), 119.5 (Bt C-5), 115.9 (3C-3) , 106.7 (Bt C-7), 99.4 (OCH20) , 83.6 (1C-1), 79.5 (2C-2) , 54.7 (C-2), 37.2 (C-3), 28.0 (2C-3), 14.6, 14.5 (1C-2), 3.0, 2.7, 2.5 (1C-3/4) . f -ter-butoxicarbonil ) -O- (fluoromet tirosinato de diciclopropilmetilo. 2-2-1 - - Como se describe en la preparación de 2-1-1, se hacen reaccionar 250 mg (0.67 mmoles) de 3-2-3 para proporcionar 290 mg de producto crudo, el cual se purifica por CLAR preparativa. Dionex: bomba P 580, Gilson: liquido manejador 215, Knauer: detector UV K-2501, Chiralpak IC 5 µp? 250 x 30 mm, hexano/etanol 95:5, 40 ml/min, t.a., 290 mg/3 mi etanol, 10 x 0.3 mi, UV 220 nm. El pico en 7.7 - 8.2 min se recolecta para proporcionar 85 mg (33%) 2-2-1 con una pureza de 99.8 %.
RMN ¾ (CLOROFORMO-d , 400MHz): d (ppm) 7.16 (d, J=8.5 Hz, 2H, Ar-H) , 6.99 (d, <J=8.5 Hz, 2H, Ar-H) , 5.68 (d, 2JHF=54.7 Hz, 2H, OCH2F) , 4.98 (d, J=l .8 Hz, 1H, H) , 4.50 -4.62 (m, 1H, 2-H) , 3.89 (t, J=8.5 Hz, 2H, CHO) , 3.13 (dd, J=14.1, 6.0 Hz, 1H, 3-H), 3.05 (dd, J=13.8, 5.5 Hz, 1H, 3-H) , 1.42 (s, 9H, Boc) , 0.99 - 1.16 (m, 2H, ciclopropilo CH), 0.52 - 0.63 (m, 2H, ciclopropilo CH2) , 0.41 - 0.52 (m, 2H, ciclopropilo CH2) , 0.27 - 0.40 (m, 4H, ciclopropilo CH2) .
RMN 13C (101 MHz, CLOROFORMO-d): d ppm 171.5 (C-l) 155.8 (d, 3JCF=3,1 Hz, 3C-4) 155.0 (2C-1) 131.31(3C-1) 130.8 (3C-2) 116.6 (3C-3) 100.8 (d, 1JCF=218.5 Hz, OCH2F) 83.7 (1C-1) 79.76 (2C-2) 54.56 (C-2) 37.41 (C-3) 28.31 (2C-3) 14.66, 14.62 (ciclopropilo CH) 3.13, 2.96, 2.92, 2.71 (ciclopropilo CH2) . - 1 - (N-ter-butoxicarbonil) -O- ( fluorometil ) -L-tirosinato de diciclopropilmetilo. 2-2-2 Como se describe en la preparación de 2-1-1, se hacen reaccionar 250 mg (0.67 inmoles) de 3-2-7 para proporcionar 244 mg de producto crudo, el cual se purifica por CLAR preparativa.
Dionex: bomba P 580, Gilson: liquido manejador 215, Knauer: detector ÜV K-2501, Chiralpak IC 5 um 250x30 mm, hexano/etanol 95:5, 40 ml/min, t.a., 244 mg/1.8 mi etanol/metanol 1:1, 3 x 0.6 mi, ÜV 220 nm. Los picos en 8.3 - 9.2 min se recolectan para proporcionar 83 mg (38%) de 2-2-2 en con >99 % de pureza.
RMN 19F (DMSO-d6 , 376MHz): d (ppm) -149.8 (t, 1JHF =55.1 Hz) .
RMN 1ti (DMSO-de , 300MHz): d (ppm) 7.21 (d, J=8.5 Hz, 2H, Ar-H), 6.98 (d, .7=8.5 Hz, 2H, Ar-H) , 5.78 (d, ^HF =54.3 Hz, 2H, 0CH20), 3.97 - 4.12 (m, 1H, H) , 3.82 (t, J=8.1 Hz, 1H, OCH) , 2.90 (dd, J=13.8, 5.7 Hz, 1H, 3-H) , 2.80 (dd, J=13.6, 10.0 Hz, 1H, 3-H), 1.30 (s, 9H, Boc) , 0.92 - 1.12 (m, 2H, ciclopropilo CH) , 0.09 - 0.53 (m, 8H, - - ciclopropilo CH2) .
RMN 13C (DMSO-de ,75MHz): d (ppm) 172.1 (C-l), 155.7 (3C-4), 155.2 (2C-1), 132.8 (3C-1) , 130.9 (3C-2), 116.4 (3C-3), 101.0 (d, 1JCF = 215.8 Hz, OCH20) , 81.8 (1C- 1), 78.6 (2C-2), 56.2 (C-2), 36.1 (C-3), 28.6 (2C-2), 15.0 (ciclopropilo CH) , 3.1, 2.9, 2.8, 2.8 (ciclopropilo CH2) . 1.3 EJEMPLO 3 N, O-bis ( ter-butoxicarbonil) -D-tirosinato de 2,4-dimetoxibencilo . 3-3-1 5.0 g (13.1 mmoles) 3-2-1 y 160 mg (1.31 mmoles) de 4- (dimetilamino) piridina se disuelven en 30 mi de diclorometano (secado previamente sobre tamiz molecular 4Á) . Se agregan 2,87 g (17.0 mmoles) de alcohol 2, -dimetoxibencilico y 3.27 g (17.0 mmoles) de N-etil-N'-3-dimetilaminopropil carbodiimida y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agrega acetato de etilo y las fracciones insolubles se separan por filtración. El filtrado se concentra al vacio. La cromatografía en columna sobre 500 g de sílice en un gradiente paulatino (1 1 de hexano, hexano/acetato de etilo 9:1, hexano/acetato de etilo 8:2, hexano/acetato de etilo 7:3, hexano/acetato de etilo 6:4, respectivamente) proporciona 2.15 g (31%) de 3-3-1. (las reacciones a escala más pequeña proporcionan 49 - 55% de rendimiento) .
EM (ESI+) : m/e = 549 (M + H+ + OH), 532 (M + H+) , 151 (C9Hn02+) .
RMN 1H (CLOROFORMO-d ,400MHz) : d (ppm) 7.19 (d, - - J=9.1 Hz, 2H, Dmb H-7), 6.98 - 7.10 (m, 4H, Dmb H6, H-4, Tyr H-4/8), 6.42 - 6.51 (m, 2H, Tyr H-5/7), 5.19 (d, J=ll.l Hz, 1H, Dmb H-l) , 5.07 (d, J=ll.l Hz, 1H, Dmb H-l) , 4.99 (d, J=8.1 Hz, 1H, NH) , 4.54 - 4.64 (m, 1H, Tyr H-2), 3.83 (s, 3H, Dmb OMe) , 3.82 (s, 3H, Dmb O e) , 3.00 - 3.15 (m, 2H, Tyr H-3) , 1.56 (s, 9H, tBu) , 1.41 (s, 9H, t-Bu) .
RMN 13C (CLOROFORMO-d ,101MHz): d (ppm) 171.7 (C- 1), 161.6 (Dmb C-5) , 159.2 (Dmb C-3) , 155.1 (2C-1), 151.9 (OBoc C-l), 150.0 (3C-4), 133.6 (3C-1) , 132.0 (Dmb C-7), 130.4 (3C-2), 121.2 (3C-3), 116.0 (Dmb C-2) , 104.1 (Dmb C-6), 98.6 (Dmb C-4), 83.5 (OBoc C-2) , 79.9 (2C-2), 62.8 (Dmb C-l), 55.5 (Dmb-OMe), 55.5 (Dmb-OMe) , 54.3 (C-2) , 37.5 (C-3), 28.4 (2C-3), 27.7 (OBoc C-3) . (\7-ter-butoxicarbonil ) -D-tirosinato de 2,4-dimetoxibencilo . 3-3-2 Se disuelven 2.10 g (3.95 mmoles) de 3-3-1 en 40 mi diclorometano (se seca sobre tamiz molecular de 4Á) y se agregan 40 mi de piperidina. La mezcla se agita a t.a. durante 2 h, después de lo cual CLAR/EM más de 80% de conversión. La mezcla de reacción se divide entre acetato - - de etilo y agua. La fase orgánica se separa y se seca sobre sulfato de sodio. El residuo se obtiene por evaporación al vacio (3.8 g) se purifica por cromatografía en un sistema Biotage (Flash 40+M, n-hexano a acetato de etilo en 15CV = 1980 mi) para proporcionar 1.10 g (64.5%) 3-3-2.
RMN ?? (400 MHz, DICLOROMETANO-d2 ) : d (ppm) 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H, DMB 6-H) , 6.92 (m, d, J = 8.6 Hz, 2H, Ar-H) , 6.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H, Ar-H) , 6.43 - 6.51 (m, 2H, DMB 3-H, 5-H) , 5.14 (d, J = 11.9 Hz, 1H, DMB 1-H) , 5.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H, NH), 5.05 (d, J = 11.6 Hz, 1H, DMB 1-H), 4.41 - 4.54 (m, 1H, 2-H) , 3.82 (s, 3H, DMB OMe) , 3.81 (s, 3H, DMB OMe), 2.83 - 3.08 (m, 2H, 3-H), 1.39 (s, 9H, Boc) .
RMN 13C (101 MHz, DICLOROMETANO-d2) : d (ppm) 171.9 (C-l), 161.6 (DMB C-5) , 159.2 (DMB C-3) , 155.1 (3C-4), 155.1 (2C-1), 131.7 (DMB C-7), 130.5 (3C-2), 127.8 (3C-1), 116.0 (DMB C-2), 115.2 (3C-3), 104.1 (DMB C-6) , 98.4 (DMB C-4), 79.6 (2C-2), 62.6 (DMB C-l), 55.5 (DMB 5-OMe) , 55.4 (DMB 3-OMe), 54.7 (C-2), 37.2 (C-3), 28.0 (2C-3) .
N- (ter-butoxicarbonilo) -O- [ (metilsulfañilo) -metil ] -D-tirosinato de 2 , -dimetoxibencilo . 3-3-3 - - Se hacen reaccionar 1.1 g (2.556 mmoles) de 3-3-2 como se describe paras 3-2-4. La cromatografía del producto crudo en un sistema Biotage (Flash 40+M, gradiente de hexano a acetato de etilo/hexano 1:3, 15CV =1980 mi) proporciona 490 mg (39%) de 3-3-3.
E (ESI+) : m/e = 514 (M + Na+) , 301 (Ci8H2i04+) .151 (C9Hn02+) .
EM (ESI") : m/e = 536 (M + HCOO") .
RMN t? (400 MHz, DICLOROMETANO-d2 ) d (ppm) 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H, Dmb 7-H) , 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar- H) , 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H, Ar-H) , 6.49 (d, J = 2.3 Hz, IH, Dmb 4-H) , 6.47 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H, Dmb 6-H) , 5.12 (s, 2H, S-CH2), 5.14 (d, J = 11.9 Hz, 1H) , 5.06 (d, J = II.9 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H, H) , 4.43 - 4.55 (m, 1H. 2-H), 3.82 (s, 3H, Dmb-OCH3) , 3.81 (s, 3H, Dmb-OCH3) , 3.03 (dd, J = 5.3, 13.9 Hz, 1H, 3-H) , 2.96 (dd, J = 5.8, 13.9 Hz, 1H, 3-H), 2.23 (s, 3H, SCH3) , 1.39 (s, 9H, Boc) .
RMN 13C (101 MHz, DICLOROMETANO-d2 ) : d (ppm) 171.8 (C-l), 161.6 (Dmb C-5) , 159.2 (Dmb C-3) , 156.1 (3C-4), 154.9 (2C-1), 131.8 (Dmb C-7), 130.4 (3C-2), 129.3 (3C- I) , 116.0 (Dmb C-2) , 115.8 (3C-3), 104.1 (Dmb C-6) , 98.4 (Dmb C-4), 79.5 (2C-2), 72.4 (OCH2S) , 62.6 (Dmb C-l), 55.5 (Dmb OCH3) , 55.4 (Dmb OCH3) , 54.6 (C-2), 37.2 (C-3), 28.0 (3C-3), 14.3 (SCH3).
- - O- [ ( líí-benzotriazol-l-iloxi) metil ] -N- ( ter-butoxicarbonilo) -D-tirosinato de 2 , 4-dimetoxibencilo 1-3 Se hacen reaccionar 240 mg (0.49 mmoles) de 3-3-3 como se describe para 1-2-1. El producto crudo se somete a cromatografía directamente en un sistema Biotage (cartucho Flash40+M, 40 ml/min, n-hexano a n-hexano/acetato de etilo 65:35 en 18CV = 2376 mi) proporciona 75 mg (27%) de 1-3. El compuesto se purifica adicionalmente por CLAR preparativa: Dionex: bomba P 580, Gilson: liquido mej orador 215, Knauer: detector UV K-2501; Chiralpak IC 5 µp? 250x20 mm; hexano/etanol 80:20; 20 ml/min; t.a. 71 mg/1 mi etanol/metanol 1:1; 2 x 0.5 mi, UV 254 nm. El pico a 20.0 -22.5 min se recolecta para proporcionar 43 mg (15%) del material del título (pureza: 98,5%) como un sólido blanco.
EM (CI+' NH3) : m/e = 578 (M+) , 151 (C9Hn02+) .
RMN *H (DICL0R0METAN0-d2 , 00MHz): d (ppm) 8.03 (d, J=8.3 Hz, 1 H, Bt), 7.38 - 7.49 (m, 2 H, Bt) , 7.26 (d, J=8.3 Hz, 1 H, Dmb 7-H) , 7.24 (d, J=8.5 Hz, 1 H, Bt) , 7.15 (d, J=8.5 Hz, 2 H, Ar-H) , 7.07 (d, J=8.5 Hz, 2 H, Ar-H) , 6.54 (d, J=2.3 Hz, 1 H, Dmb 4-H) , 6.51 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H, Dmb 6-H), 6.07 (s, 2 H, OCH20) , 5.22 (d, J=11.8 Hz, 1 - - H, Dmb-l-H) , 5.14 (d, J=11.5 Hz, 1 H, Dmb 1-H) , 5.09 (d, J=7.3 Hz, 1 H, NH), 4.52 - 4.65 (m, 1 H, 2-H) , 3.88 (s, 3 H, Dmb OMe), 3.84 (s, 3 H, Dmb OMe) , 3.16 (dd, J=13.8, 5.5 Hz, 1 H, 3-H) , 3.07 (dd, J=13.8, 5.3 Hz, 1 H, 3-H) , 1.46 (s, 9 H, Boc) .
RMN "C (101 MHz, DICLOROMETANO-d2) : d (ppm) 172.0 (C-l), 162.1 (Dmb C-5) , 159.6 (Dmb C-3), 155.5 (3C-4), 155.3 (2C-1), 143.9 (Bt C-3a) , 132.2 (Dmb C-7), 132.0 (3C-1), 131.3 (3C-2), 129.1 (Bt C-7a) , 128.6 (Bt C-6) , 125.0 (Bt C-5), 120.3 (Bt C-4), 116.5 (3C-3) , 116.4 (Dmb C-2), 109.5 (Bt C-7), 104.6 (Dmb C-6) , 99.4 (OCH20) , 98.8 (Dmb C-4), 80.0 (2C-2), 63.1 (Dmb C-l) , 55.9 (Dmb OMe) , 55.8 (Dmb OMe) , 55.0 (C-2), 37.8 (C-3), 28.4 (2C-3) . 1.4 EJEMPLO 4 - - N- ( ter-butoxicarbonilo) -D-tirosinato de ciclopropilmetilo. 3-4-1 Se agitan 5.00 g (17.8 mmoles) Boc-D-tirosina y 2.90 g (8.89 mmoles) de carbonato de cesio en 150 mi de agua durante 30 min a t.a. y después se liofiliza. El polvo blanco resultante se disuelve en 100 mi de N,N-dimetilformamida (se seca sobre un tamiz molecular de 4Á) , se agregan 1,724 mi (17.8 mmoles) de (bromometil ) ciclopropano y la mezcla se agita a t.a. durante la noche. La mezcla se divide entre acetato de etilo y agua, la fase acuosa se extrae con acetato de etilo, las fases orgánicas se secan sobre sulfato de sodio y el disolvente se evapora al vacio. El residuo se disuelve en acetato de etilo y se extrae dos veces con agua. Después de secado y evaporación se obtienen 5.28 g (89%) de 3-4-1 como un sólido blanco.
RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.00 (d, J=8.1 Hz, 2 H, Ar-H) 6.73 (d, J=7.8 Hz, 2 H, Ar-H) 5.54 (s amplio, 1 H, OH) 5.02 (d, J=l .6 Hz, 1 H, NH) 4.48 - 4.61 (m, 1 H, 2-H) 3.88 - 3.99 (m, 2 H, OCH2) 2.95 - 3.10 (m, 2 - - H, 3-H2) 1.42 (s, 9 H, Boc) 1.03 - 1.18 (m, 1 H, ciclopropilo CH) 0.52 - 0.63 (m, 2 H, ciclopropilo CH2) 0.22 - 0.31 (m, 2 H, ciclopropilo CH2) . El espectro es idéntico con una preparación anterior vía una ruta de diferencia .
EM (ESI+) : m/e = 693 (2M + Na+) , 671 (2M + H+) , 336 (M + H+) , 280 (M + H+ - C4H8) , 236 (M + H+ - C4H8 - C02) .
RMN 13C (CLOROFORMO-d ,101MHz): d (ppm) 172.2 (C-1), 155.7 (3C-4), 155.2 (2C-1) , 130.4 (3C-2), 127.1 (3C-1), 115.5 (3C-3), 79.9 (2C-2) , 70.2 (1C-1), 54.6 (C-2), 37.5 (C-3) , 28.4 (2C-3), 9.7 (ciclopropilo CH) , 3.5, 3.4 (ciclopropilo CH2) .
N- ( ter-butoxicarbonilo) -O- [ (metilsulfañilo) -metil ] -D-tirosinato de ciclopropilmetilo . 3-4-2 Una solución de 1.19 g (3.55 mmoles) 3-4-1, 53 mg (0.36 mmoles) de yoduro de sodio y 8 mi de iV,iV-dimetilformamida se enfria a 0°C en un baño con hielo. Se agrega una suspensión de 358 mg (3.19 mmoles) de - - ter-butilato de potasio en 3 mi de tetrahidrofurano, lo que resulta en una solución verdosa. Se agregan 337 µ? (4.08 mmoles) de sulfuro de clorodimetilo . Se permite que la mezcla llegue a t.a., se agita durante 2 h y se almacena a 5°C durante la noche. Se agrega acetato de etilo y las fracciones insolubles se separan por filtración. El filtrado se concentra al vacio. La cromatografía en un sistema Biotage (cartucho Flash40+M, 40 ml/min, n-hexano a n-hexano/acetato de etilo 1:4, 15 CV=1980 mi) proporciona 660 mg (47%) de 3-2-4 y 200 mg (17%) del material inicial.
EM (ESI+) : m/e = 791 (2M + H+) , 396 (M + H+) , 340 (M + H+ - C4H8) , 296 (M + H+ - C4H8 - C02) .
RMN XH (DICLOROMETANO-d2 , 400MHz) : d (ppm) 7.09 (d, J=8.6 Hz, 2H, Ar-H) , 6.87 (d, J=8.6 Hz, 2H, Ar-H), 5.13 (s, 2H, OCH2S), 4.99 (d, J=7.8 Hz, 1H, NH) , 4.42 - 4.54 (m, 1H, 2-H), 3.87 - 3.99 (m, 2H, OCH2) , 2.95 - 3.12 (me, 2H, 3-H) , 2.22 (s, 3H, SCH3) , 1.40 (s, 9H, Boc) , 1.04 - 1.18 (m, 1H, ciclopropilo CH) , 0.53 - 0.61 (m, 2H, ciclopropilo CH2), 0.22 - 0.31 (m, 2H, ciclopropilo CH2) .
RMN 13C (101 MHz, DICLOROMETANO-d2) : d (ppm) 171.9 (C-2), 156.1 (3C-4), 154.9 (2C-1), 130.4 (3C-2), 129.4 (3C- 1) , 115.9 (3C-3), 79.5 (2C-2), 72.4 (OCH2S) , 70.1 (1C-1), 54.6 (C-2), 37.4 (C-3), 28.0 (3C-3) , 14.3 (SCH3) , 9.6 (1C- 2) , 3.2 (1C-3) , 3.1 (1C-4) .
- - O- [ ( lH-benzotriazol-l-iloxi) metil] -N- ( ter-butoxicarbonilo) -D-tirosinato de ciclopropilometil . 1-4-1 Se hacen reaccionar 650 mg (1.64 mmoles) 3-4-2 como se describe para 1-2-1. La mezcla de reacción se aplica directamente a Isolute y se somete a cromatografía en un sistema Biotage (cartucho Flash40+ , 40 ml/min, n-hexano a n-hexano/acetato de etilo 1:2 en 15CV = 1980 mi) proporciona 400 mg (50%) de 1-4-1. La reacción completa que incluye purificación se realiza en un día. El almacenamiento del producto crudo afecta adversamente el rendimiento .
El compuesto se purifica adicionalmente por CLAR preparativa: Dionex: bomba P 580, Gilson: líquido mejorador 215, Knauer: detector UV K-2501; Chiralpak IC 5ym 250x20 mm; hexano/etanol 80:20; 40 ml/min; t.a. 400 mg/3.2 mi de etanol; 8 x 0.4 mi, UV 254 nm. El .pico de 15.6 - 18.1 min se recolecta para proporcionar 308 mg (39%) de 1-4-1 como un sólido blanco con una pureza de 99,9%.
EM (ESI+) : m/e = 505 (M + Na+) , 483 (M + H+) , 427 (M + H+ - C4H8) , 383 (M + H+ - C4H8 - C02) - RMN :H NMR ( DICLOROMETANO-d2 , 400MHz): d (ppm) - - 8.03 (dt, J=8.3, 1.0 Hz, 1H, Bt H-7), 7.47 (ddd, J=8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H, Bt 5-H*), 7.41 (ddd, J=8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H, Bt 6-H*) , 7.27 (d, amplio, J=8.0 Hz, 1H, Bt 4-H) , 7.25 (d, J=8.5 Hz, 2H, Ar-H), 7.13 (d, J=8.5 Hz, 2H, Ar-H) , 6.08 (s, 2H, OCH20) , 5.11 (d, J=7.5 Hz, 1H, NH) , 4.53 - 4.64 (m, 1H, 2-H), 3.94 - 4.07 (me, 2H, OCH2) , 3.20 (dd, J=14.1, 5.5 Hz, 1H, 3-H), 3.11 (dd, J=13.6, 5.5 Hz, 1H, 3-H) , 1.47 (s, 9H, Boc), 1.13 - 1.22 (m, 1H, ciclopropilo CH) , 0.59 - 0.66 (m, 2H, ciclopropilo CH2) , 0.31 - 0.37 (m, 2H, ciclopropilo CH2) .
RMN 13 C N R (DICLORO ETANO-d2 ,101MHz) : d (ppm) 172.2 (C-l), 155.6 (3C-4), 155.3 (2C-1), 143.9 (Bt C-3a) , 132.1 (3C-1), 131.3 (3C-2), 129.1 (Bt C-7a) , 128.6 (Bt C-6), 125.0 (Bt C-5), 120.3 (Bt C-4 ) , 116.6 (3C-3) , 109.4 (Bt C-7), 99.5 (OCH20) , 80.0 (2C-2) , 70.6 (1C-1) , 55.0 (C-2), 37.9 (C-3), 28.4 (2C-3) , 10.1 (1C-2) , 3.6 (1C-3), 3.5 (1C-4) .
N- ( ter-butoxicarbonilo) -O- ( { [4- (etoxicarbonilo) - 1H-1, 2,3-triazol-l-il] oxi }metilo) -D-tirosinato de ciclopropilmetil. 1-4-2 - - Se hacen reaccionar 360 mg (0.91 mmoles) de 3-4-2 como se describe para 1-4-1. La mezcla de reacción se aplica directamente a Isolute y se somete a cromatografía en un sistema Biotage (cartucho Flash40+M, 40 ml/min, n-hexano a n-hexano/acetato de etilo 1:2 en 15CV = 1980 mi) proporciona 230 mg (50%) de 1-4-2. El compuesto se purifica adicionalmente por CLAR preparativa. Agilent: Prep 1200, 2xPrep bomba, DLA, MWD, Prep FC, ESA: Corona, Chiralpak IC 5 µp? 250x20 mm, hexano/etanol 50:50, 15 ml/min, t.a., 230 mg/3.5 mi de etanol/metanol 1:1, 7 x 0.5 mi, UV 210 nm. El pico a 7.0 - 8.9 min se recolecta para proporcionar 190 mg (41%) de 1-4-2 con 98.5% de pureza.
E (ESI+) : m/e = 527 (M + Na+) , 505 (M + H+) , 449 (M + H+ - C4H8) , 405 (M + H+ - C4H8 - C02) - EM (ESI") : m/e = 549 (M + HCOO) .
RMN ñ (DICLOROMETANO-d2 , 00MHz): d (ppm) 8.00 (s, 1H, T H-5), 7.19 (d, J=8.6 Hz, 2H, Ar-H) , 7.06 (d, J=8.6 Hz, 2H, Ar-H), 5.90 (s, 2H, OCH20) , 5.04 (d, J=7.8 Hz, 1H, NH) , 4.52 (ddd, J=7.8 , 6.1, 5.6 Hz, 1H, 2-H) , 4.36 (c, J=7.3 Hz, 2H, T OCH2), 3.92 (dd, J=11.4, 7.6 Hz, 1H, OCH2) , 3.96 (dd, J=ll .4 , 7.3 Hz, 2H, OCH2) , 3.13 (dd, J=13.6, 5.6 Hz, 1H, 3-H) , 3.04 (dd, J=13.6, 6.1 Hz, 1H, 3-H), 1.36 (t, J=7.1 Hz, 3H) , 1.40 (s, 9H, Boc) , 1.08 -1.16 (m, 1H, ciclopropilo CH) , 0.53 - 0.62 (m, 2H, ciclopropilo CH2) , 0.24 - 0.32 (m, 2H, ciclopropilo CH2) .
- - RMN 1JC N R (101 MHz, DICLOROMETANO-d2 ) : d (ppm) 171.7 (C-), 159.9 (T COOEt) , 155.0 (3C-4) , 154.9 (2C-1), 138.2 (T C-4), 132.2 (3C-1), 131.0 (3C-2) , 123.3 (T C-5) , 116.3 (3C-3), 99.2 (OCH20) , 79.6 (2C-2) , 70.2 (1C-1), 61.4 (T OCH2), 54.6 (C-2), 37.4 (C-3), 28.0 (2C-3), 14.0 (T CH3) , 9.7 (ciclopropilo CH) , 3.2 (ciclopropilo CH2) , 3.1 (ciclopropilo CH2) .
N- ( ter-butoxicarbonilo) -D-tirosinato de 4- metoxibencilo . 3-5-1 A 1.763 g (6.27 mmoles) de Boc-D-Tyr-OH en 52 ml N, N-dimetilformamida se agregan 1.041 g (3,2 mmoles) de - - carbonato y la mezcla se agita a t.a., durante 1.5 h. Se agregan 1.260 g (6.27 mmoles) de bromuro de 4-metoxibencilo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se diluye con acetato de etilo y agua. Se ajusta el pH a 5 con 250 µ? de 5 % ácido acético 5%. La fase acuosa se separa y se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se secan y evaporan al vacio a 50°C para proporcionar 2.79 g (100 %) de 3-5-1.
EM (ES+) : m/e = 402, 53 (M + H+) , 803,72 (2M + H+) .
RMN 1H (CLOROFORMO-d , 400MHz): d (ppm) 7.24 (d, J=8.5 Hz, 2H, Mbn-H) , 6.82 - 6.92 (m, 4H, Mbn-H, Ar-H) , 6.67 (d, J=8.3 Hz, 2H, Ar-H), 5.11 (d, J=12.0 Hz, 1H, Mbn 1-H) , 5.02 (d, J=12.5 Hz, 1H, Mbn 1-H) , 4.99 (d, J=8.5 Hz, 1H, NH) , 4.49 - 4.59 (m, 1H, 2-H) , 3.81 (s, 3H, Mbn OCH3) , 2.93 - 3.03 (m, 2H, 3-H) , 1.41 (s, 9H, Boc) .
RMN 13C (CLOROFORMO-d ,101MHz): d (ppm) 171.9 (C- 1) , 159.8 (Mbn C-5) , 155.2 (3C-4), 155.1 (2C-1), 130.4 (3C- 2) , 127.4 (3C-1), 127.4 (Mbn C-2), 115.4 (3C-3), 114.0 (Mbn C-4), 80.0 (2C-1), 66.9 (Mbn C-l) , 55.3 (Mbn 0CH3) , 54.6 (C-3), 37.4 (C-3), 28.3 (2C-3) .
N- ( ter-butoxicarbonilo) -O- [ (metilsulfañilo) - - - metil ] -D-tirosinato de 4-metoxibencilo . 3-5-2 Se disuelven 1.60 g (3.99 mimóles) de 3-5-1 en 32 mi de W^W-dimetilformamida . Se agregan 2,60 g (7.97 mmoles) de carbonato de cesio y la mezcla se agita durante 30 min. Se agregan 0.4 mi (4.78 mmoles) de sulfuro de clorometiletilo y la mezcla se agita a t.a. durante 48 h. Adicionalmente se agregan 0.1 mi (1.20 mmoles) de sulfuro de clorometilmetilo y la mezcla se agita durante 24 h. El disolvente se separa por destilación y el residuo se distribuye entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se extrae con una solución de cloruro de sodio, se seca y se evapora. El residuo se someta a cromatografía en un sistema Biotage (Isolera Four, SNAP 25g, 25 ml/min, n-hexano a n-hexano/acetato de etilo 1:5) para proporcionar 682 mg (33 %) de 3-5-2.
Una preparación previa utilizando 500 mg de 3-5-1 proporciona 440 mg (77%) of 3-5-2.
EM (ES+) : m/e = 462, 55 (M + H+) , 923, 69 (2M + H+) .
RMN XH (CLOROFORMO-d , 300MHz): d (ppm) 7.25 (d, J=8.3 Hz, 2H, Mbn-H), 6.93 (d, J=8.3 Hz, 2H, Ar-H) , 6.89 (d, J=8.7 Hz, 2H, Ar-H), 6.80 (d, J=8.5 Hz, 2H, Mbn-H), 5.10 (s, 2H, OCH2S), 5.12 (d, J=12.1 Hz, 1H, Mbn 1-H) , 5.03 (d, J=11.9 Hz, 1H, Mbn 1-H), 4.96 (d, J=8.5 Hz, 1H, NH) , 4.48 - 4.63 (m, 1H, 2-H) , 3.82 (s, 3H, OCH3) , 2.92 - 3.10 (m, 2H, 3-H) , 2.25 (s, 3H, SCH3) , 1.41 (s, 9H, Boc) .
- - O- [ ( líí-benzotriazol-l-iloxi) metil] -N- ( ter-butoxicarbonilo) -D-tirosinato de 4-metoxibencilo. 1-5-1 Se hacen reaccionar 520 mg (1.13 mmoles) de 3-5-2 como se describe para 1-2-1. La mezcla de reacción se aplica directamente a Isolute y se somete a cromatografía en un sistema Biotage (Isolera Four, SNAP 50 g, 40 ml/min, n-hexano a n-hexano/acetato de etilo 1:4) para proporcionar 492 mg.
El compuesto se purifica adicionalmente por CLAR preparativa. Waters Autopurificationsystem: bomba 254, administrador de muestra 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001, XBrigde C18 5 pm 150x19 mm, A = agua + amoníaco 0.2%, B = acetonitrilo, 0-1 min 40% de B, 1-8 min 40-100% de B, 25 ml/min, t.a., 500 mg/7 mi de sulfóxido dimetilo/metanol 1:1, 7 x 1 mi, intervalo de exploración DAD 210-400 nm, EM ESI+, ESI-, intervalo de exploración 160-1000 m/z, ELSD. El pico a 6.6 - 7.0 min se recolecta para proporcionar 213 mg (33 %) de 1-5-1 como un sólido blanco con >99% de pureza.
EM (ES+) : m/e = 549,62 (M + H+) .
- - R N XH (CLOROFORMO-d , 400MHz) : d (ppm) 8.00 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.32 - 7.43 (m, 2H) , 7.25 - 7.31 (m, 2H) , 7.12 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.97 (d, <J=8.6 Hz, 1H) , 6.93 - 7.07 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.6 Hz, 2H, Bn) , 6.01 (s, 2H, OCH20) , 5.16 (d, J=11.4 Hz, 1H) , y 5.05 (d, J=11.4 Hz, 2H, OCH2Ar), 5.02 (d, J=S .8 Hz, 1H, NH) , 4.55 - 4.66 (m, 1H, 2- H) , 3.79 (s, 3H. OCH3), 3.11 (dd, J=13.9, 5.8 Hz, 1H, 3-H) , 3.03 (dd, J=14.1, 5.6 Hz, 1H, 3-H) , 1.43 (s, 9H, Boc) .
R N 13C (CLOROFORMO-d ,101MHz) : d (ppm) 171.6 (C- I) , 159.9 (Mbn C-5) , 155.2 (3C-4), 155.1 (2C-1), 143.5 (Bt C-3a) , 131.2 (3C-1) , 130.9 (3C2), 130.7 (Mbn C-3) , 128.8 (Bt C-7a) , 128.3 (Bt C-6) , 127.3 (Mbn C-2), 124.7 (Bt C-5), 120.1 (Bt C-4), 116.1 (3C-3), 114.0 (Mbn C-4), 109.1 (Bt C-7), 99.0 (OCH20), 80.1 (2C-1), 67.1 (Mbn C-l), 55.4 (Mbn C-6), 54.5 (C-2), 37.5 (C-3) , 28.4 (2C-3) .
N- ( ter-butoxicarbonilo) -O- { [ ( 6-cloro-ltf-benzotriazol-l-ilo) oxi] metil } -D-t i rosinato de metoxibencilo. 1-5-2 Se hacen reaccionar 100 mg (0.22 mmoles) de - - como se describe para 1-2-1, en donde el hidrato de lfí-benzotriazol-l-ol se sustituye por 6-cloro-lH-benzotriazol-l-ol . La mezcla de reacción se aplica directamente a Isolute y se somete a cromatografía en un sistema Biotage (Isolera Four, SNAP 10 g, 12 ml/min, n-hexano a n-hexano/acetato de etilo 4:1) para proporcionar 75 mg .
EM (ESI+) : m/e = 583, 17 (M + H+) .
EM (ESI-): m/e = 627, 10 (M + HCOO) .
RMN 1H (CLOROFORMO-d ,300MHz): d (ppm) 7.92 (dd, J=8.9, 0.4 Hz, 1H Bt 4-h) , 7.31 (dd, J=8.9, 1.9 Hz, 1H, Bt 5-H), 7.28 (d, J=8.5 Hz, 2H, PMB 2-H) , 7.03 (d, J=8.7 Hz, 2H, Ar 2-H), 7.06 (s amplio, 1H, Bt 7-H) , 6.94 (d, <J=8.5 Hz, 2H, PMB 3-H) , 6.87 (d, J=8.7 Hz, 2H, Ar 3-H) , 5.96 -6.04 (m, 2H, OCH20) , 5.15 (d, J=11.7 Hz, 1H, PMB CH2) , 5.05 (d, J=12.1 Hz, 1H, PMB CH2) , 5.01 (s amplio, 1H, NH) , 4.53 - 4.66 (m, 1H, 2-H), 3.79 (s, 3H, PMB OMe) , 3.08 (s amplio, 2H, 3-H), 1.43 (s, 9H, Boc) .
RMN 13C (CLOROFORMO-d ,75MHz): d (ppm) 171.6 (C-1), 159.8 (1C-5), 155.0 (2C-1), 154.8 (3C-4), 142.0 (Bt C-7a), 134.8 (Bt C-3a) , 131.4 (3C-1) , 131.0 (1C-2), 130.6 (3C-2), 129.3 (1C-3), 127.3 (Bt C-6) , 126.0 (Bt C-5) , 121.1 (Bt C-7), 116.0 (3C-3), 113.9 (1C-4), 108.9 (Bt C-4), 98.8 (OCH20) , 80.0 (2C-2), 67.1 (1C-1), 55.3 (OCH3) , 54.4 (C-2), 37.4 (C-3) , 28.3 (2C-3) .
- - O- [ ( 6-trifluorometil-lií-benzotriazol-1-iloxi)metil] -N- ( er-butoxicarbonilo) -D-tirosinato de 4-metoxibencilo . 1-5-3 Se hacen reaccionar 150 mg (0.33 mmoles) de 3-5-2 como se describe para 1-2-1, en donde el hidrato de lH-benzotriazol-l-ol se sustituye por 6-trifluorometil-líf-benzotriazol-l-ol . La mezcla de reacción se aplica directamente a Isolute y se somete a cromatografía en un sistema Biotage (Isolera Four, SNAP 25 g, 25 ml/min, n-hexano 1CV, n-hexano a n-hexano/acetato de etilo 6:4 10CV, después 4CV isocráticos) para proporcionar 221 mg (>100%) . El material se purifica adicionalmente por CLAR: (Dionex: bomba P 580, Gilson: líquido mejorador 215, Knauer: detector UV K-2501; Chiralpak IC 5 \im 250x30 mm; hexano/etanol 80:20; 40 ml/min; t.a.; 221 mg/3 mi EtOH/diclorometano 1:1; 6 x 500 mi; ÜV 210 nm) . Dos picos, 13.1 - 14.1 min (77 mg (38%), 99.5 % de pureza, 1-5-3) y 14.1 - 15.5 min (48 mg (22%), 93.2 % de pureza, 1-5-4) se recolectan .
Ambos picos tienen la misma masa. La - - estereoquímica se asigna de manera putativa en comparación con 1-2-1 y 1-2-2.
EM (ESI+) : m/e = 639 (M + Na+) , 617 (M + H+) , 561 (M + H+ -C4H8), 121 (C8H90+) .
RMN XH (DICLOROMETANO-d2 , 400MHz) : d (ppm) 8.13 (d, J=8.6 Hz, 1H, Bt 4-H) , 7.59 (dd, J=8.8, 1.3 Hz, 1H, Bt 5-H) , 7.48 (s, 1H, Bt 7-H) , 7.24 - 7.32 (m, 2H, Mbn 3-H) , 7.07 (d, J=8.3 Hz, 2H, Ar-H) , 6.98 (d, J=8.6 Hz, 2H, Ar-H) , 6.83 - 6.92 (m, 2H, Mbn 4-H), 6.01 - 6.09 (m, 2H, OCH20) , 5.12 (d, J=11.9 Hz, 1H, Mbn 1-H) , 5.06 (d, J=11.9 Hz, 1H, Mbn 1-H), 5.02 (d, J=7.8 Hz, 1H, NH) , 4.54 (dt, J=7.8, 5.8 Hz, 1H, 2-H), 3.77 (s, 1H, OMe) , 3.11 (dd, J=13.9, 5.8 Hz, 1H, 3-H), 3.03 (dd, J"=13.9, 5.8 Hz, 1H, 3H) , 1.40 (s, 9H, Boc) .
RMN 19F NMR ( DICLOROMETANO-d2 , 376MHz) : d (ppm) -62.3.
RMN 13C (101 MHz, DICLOROMETANO-d2 ) d ppm 171.6 (C-l), 159.9 (Mbn C-5) , 155.0 (amplio, 2C1) , 154.6 (3C-4), 144.6 (Bt C-3a), 131.8 (3C-1), 131.0 (3C-2), 130.5 (Mbn C-3) 130.1 (c, 2JCF=32.8 Hz, Bt C-6) , 128.2 (Bt C-l a), 127.5 (Mbn C-2) , 123.7 (c, 1JCF =272.4 Hz, CF3) , 121.2 (Bt C-4, Bt C-5), 115.9 (3C-3) 113.8 (Mbn C-4), 107.8 (c, 3JCF =4.8 Hz, Bt C-7), 99.0 (OCH20) , 79.6 (2C-2) ,66.9 (Mbn C-l) ,55.2 (Mbn OMe), 54.6 (C-2), 37.2 (C-3), 28.0 (2C-3) .
- - O- [ ( 6-trifluorometilo-ltf-benzotriazol-1-iloxi) metilo] -N- ( ter-butoxicarbonilo) -L-tirosinato de 4-metoxibencilo. 1-5-4 El compuesto se puede preparar en analogía a 1-5-3 a partir de L-tirosina. En caso de que se aisle a partir de la preparación de 1-5-4, en donde se ha producido racemización parcial durante la síntesis o se ha utilizado tirosina estereoquímicamente impura.
EM (ESI+) : m/e = 639 (M + Na+) , 617 (M + H+) , 561 (M + H+ -C4H8), 121 (C8H90+) .
RMN 1ti (DICLOROMETANO-d2 ,400MHz): d (ppm) 8.13 (d, J=8.8 Hz, 1H, Bt 4-H) , 7.59 (dd, J=8.8, 1.3 Hz, 1H, Bt 5-H) , 7.48 (s, 1H, Bt 7-H) , 7.28 (d, J=8.6 Hz, 2H, Mbn 3-H), 7.07 (d, J=8.3 Hz, 2H, Ar-H) , 6.98 (d, J=8.6 Hz, 2H, Ar-H) , 6.84 - 6.90 (m, 2H, Mbn 4-H), 6.02 - 6.08 (m, 2H, OCH20) , 5.12 (d, J=11.6 Hz, 1H, Mbn 1-H) , 5.06 (d, J=11.6 Hz, 1H, Mbn 1-H), 5.02 (d, J=8.1 Hz, 1H, H) , 4.54 (dt, J=8.1, 5.8 Hz, 1H, 2-H) , 3.77 (s, 3H, Mbn OMe) , 3.11 (dd, J=13.9, 5.8 Hz, 1H, 3-H) , 3.03 (dd, J=13.6, 5.8 Hz, 1H, 3- - - H) , 1.40 (s, 9H, Boc) .
RMN 19F (DICLOROMETANO-d2 ,37ß???): d (ppm) -62.3.
RMN 13C (DICLOROMETANO-d2, 101MHz) : d ppm 171.6 (C-l), 159.9 (Mbn C-5), 155.0 (2C1) , 154.6 (3C-4), 144.6 (Bt C-3a), 131.8 (3C-1), 131.0 (3C-2), 130.5 (Mbn C-3), 130.1 (q, 2JCF =32.8 Hz, Bt C-6) , 128.2 (Bt C-7a) , 127.5 (Mbn C5), 123.7 (c, 1JCF =273.2 Hz, CF3) , 121.2 (Bt C-4, Bt C-5), 115.9 (3C-3), 113.8 (Mbn C-4), 107.8 (q, 3JCF =4 - 8 Hz, Bt C-7), 99.0 (OCH20) 79.7 (2C-2) , 66.9 (Mbn C-l) , 55.2 (Mbn OMe) , 54.6 (C-2), 37.2 (C-3) 28.0 (2C-3) .
ESQUEMA 6 - - N- ( ter-butoxicarbonilo) -D-tirosinato de alfa-metilbencilo . 3-6-1 A 500 mg (1,78 mmoles) de Boc-D-Tyr-OH en 15 ml de A7,77-dimetilformamida se agregan 295, 4 mg (0.91 mmoles) de carbonato de cesio y la mezcla se agita a t.a. durante 0.5 h. Se agregan 328.9 mg (1.78 mmoles) de 1-bromuro de feniletilo y la mezcla se agita a t.a. durante la noche. La mezcla se evapora al vacio a 50 °C. El residuo se disuelve en acetato de etilo y agua. La fase acuosa se separa y se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se secan y evaporan al vacio a 50 °C para proporcionar 725 mg (106 ) de 3-6-1 como una mezcla de diastereoisómeros .
EM (ES+) : m/e = 386, 55 (M + H+) , 771,71 (2M + H+) .
RMN 1ti (400MHz, CLOROFORMO-d) : d (ppm) 1.37 -1.47 (m, 9H), 1.51 (d, 1.5H), 1.57 (d, 1.5H), 3.02 - 3.13 (m, 2H), 4.48 - 4.63 (m, 1H) , 4.84 - 5.05 (m, 1H) , 5.82 -5.99 (m, 1H), 6.55 - 6.66 (m, 1H) , 6.68 - 6.84 (m, 2H) , 7.00 (m, 1H) , 7.29 - 7.41 (m, 5H) .
- - N- ( tert-butoxicarbonilo) -0- [ (metilsulfañil) -metil] -D-tirosinato de alfa-metilbencilo . 3-6-2 Se disuelven 101 mg (0.26 mmoles) de 3-6-1 y 4.05 mg (0.03 mmoles) de yoduro de sodio en 2 mi de N^iV-dimetilformamida y se enfria durante 10 minutos con hielo. Se agregan 0.30 mi (0.30 mmoles) de terbutóxido de potasio, 1.0M en tetrahidrofurano y la mezcla se agita durante 60 min. Se agregan 0.03 mi (0.30 mmoles) de sulfuro de clorometilmetilo y la mezcla se agita a t.a. durante 48 h y a 66 °C durante 5 h. La mezcla se diluye con acetato de etilo, se extrae con una solución de cloruro de sodio, se seca y se evapora. El residuo se somete a cromatografía (SNAP 5 g, n-hexano/acetato de etilo 85:15) para proporcionar 45 mg (27 %) de 3-6-2 como una mezcla de diastereoisómeros .
La reacción se repite con 400 mg de 3-6-1 para proporcionar 350 mg (76%) de 3-6-2.
EM (ES+) : m/e = 446, 54 (M + H+) , 891, 69 (2M + H+) .
RMN 1H-NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) : d (ppm) 7.28 - - - 7.42 (m, 6H), 7.04 - 7.16 (m, 1H), 6.84 - 6.93 (m, 1H) , 6.70 - 6.83 (m, 1H) , 5.84 - 5.97 (m, 1H), 5.13 (s, 2H) , 4.90 - 5.03 (m, 1H) , 4.58 (m, 1H) , 3.02 - 3.13 (m, 2H) , 2.24 - 2.26 (m, 3H) , 1.55 - 1.60 (m, 1.5H), 1.51 (m, 1.5H), 1.38 - 1.47 (m, 9H) . 0- [ ( ltf-benzotriazol-l-iloxi ) metilo] -N- ( ter-butoxicarbonilo) -D-tirosinato de alfa-metilbencilo . 1-6 Se hacen reaccionar 120 mg (0,27 mmoles) de 3-6-2 como se describe para 1-2-1. La mezcla de reacción se aplica directamente a Isolute y se somete a cromatografía en un sistema Biotage (Isolera Four, SNAP 10 g, n-hexano a n-hexano/acetato de etilo 1:4) para proporcionar 55 mg (34.5 %) de 1-6 como una mezcla de diastereoisómeros .
EM (ES+) : m/e = 533, 64 (M + H+) . rmn XH (CLOROFORMO-d ,300MHz): d (ppm) 7.96 -8.04 (m, 1H) , 7.28 - 7.43 (m, 9H) , 7.00 - 7.21 (m, 4H) , 6.81 - 6.93 (m, 2H, Ar-H) , 5.83 - 6.09 (m, 3H, 0CH20, OCH) , 4.91 - 5.09 (m, 1H, NH) , 4.51 - 4.68 (m, 1H, 2-H) , 2.89 - - - 3.23 (m, 2H, 3-H) , 1.53 und 1.59 (d, J=6.8 Hz, CH3) , 1.43 (s, 9H) .
RMN 13C (CLOROFORMO-d ,75MHz): d (ppm) 171.0, 171.0 (C-l), 1551, 155.1 (3C-4), 155.0 (2C-1), 143.5 (Bt C-3a), 140.8, 140.6 (1 ipso) , 131.4, 131.0 (3C-1) , 130.9, 130.9 (3C-2), 128.8 (Bt C-3a) , 128.6, 128.6 (1 meta), 128.3, 128.3 (1 para), 128.2 (Bt C-6) , 126.6,126.1 (1 orto), 124.7 (Bt C-5) , 120.1, 120.1 (Bt C-4), 116.1, 116.0 (3C-3), 109.1, 109.0 (Bt C-7), 99.0, 98.9 (OCH20) , 80.0 (2C-2), 73.7, 73.7 (1C-1) , 54.6, 54.3 (C-2) , 37.7, 37.3 (C-3), 28.3 (2C-3), 22.1, 21.9 (1 CH3) - EJEMPLO 7 N- ( ter-butoxicarbonil ) -D-tirosinato de alfa,alfa- dimetilbencilo . 3-7-1 A 511.3 mg (1.82 mmoles) de Boc-D-Tyr-OH en 51 ml de diclorometano se agregan 1020.0 mg (3.6 mmoles) de 2-tricloroacetamidato de 2-fenilisopropilo (Tetrahedron Lett. 1993, 34, 323-326; WO 2008/048970, 66) en 10 ml de ciclohexano. Después de agitar durante 20 h, la mezcla se concentra y se separa por cromatografía (10 g, n-hexano a n-hexano/acetato de etilo 2:3) para proporcionar 772 mg (106 %) de 3-7-1.
MS (ES+) : m/e = 400, 54 (M + H+) .
RMN XH (300MHz, CLOROFORMO-d) : d (ppm) 7.28 -7.34 (m, 5H), 7.04 (d, 2H) , 6.75 (d, 2H) , 4.85 - 4.97 (m, 1H), 4.42 - 4.55 (m, 1H) , 2.92 - 3.05 (m, 2H) , 1.70 (s, 3H), 1.60 (s, 3H) , 1.42 (s, 9H) .
- - N- ( ter-butoxicarbonil) -O- [ (metilsulfanilo) -metilo) ] -D-tirosinato de alfa ,alfa-dimetilbencilo . 3-7-2 Una solución de 1.228 g (3,07 mmoles) de 3-7-1, 47 mg (0.32 mmoles) de yoduro de sodio y 7 mi de N, -dimetilformamida se enfria a 0°C en un baño con hielo. Se agrega una suspensión de 388 mg (3,46 mmoles) de ter-butilato de potasio en 3 mi de tetrahidrofurano. Se. agregan 293 µ? (3.54 mmoles) de sulfuro de clorodimetilo. Se permite que la mezcla alcance la t.a. y se agita durante 3 h, se agrega acetato de etilo. La mezcla se extrae con agua y solución de cloruro de sodio, se seca y se concentra al vacio. La cromatografía sobre 10 g de gel de sílice básica (n-hexano respecto a n-hexano/acetato de etilo 2:3) proporciona 139 mg (8%) de 3-7-2 y 208 mg (14%) de material inicial.
E (CI+) : m/e = 477, 61 (M + NH4+) , 936, 71 (2 + NH4+) .
RMN ½ (300MHz, CLOROFORMO-d) : d (ppm) 7.30 -7.37 (m, 5H) , 7.11 (d, 2H) , 6.88 (d, 2H) , 5.13 (s, 2H) , 4.49 (d, 1H), 2.98 - 3.12 (m, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 1.76 (m, 3H), 1.73 (m, 3H) , 1.42 (s, 9H) . - - 0- [ ( lfí-benzotriazol-1-iloxi ) metil] -N- ( ter-butoxi-carbonilo) -D-tirosinato de alfa ,alfa-dimetilbencilo . 1-7 Se hacen reaccionar 120 mg (0.26 mmoles) de 3-7-2 como se describe para 1-2-1. La mezcla de reacción se aplica directamente a Isolute y se somete a cromatografía en un sistema Biotage (Isolera Four, SNAP 10 g, n-hexano a n-hexano/acetato de etilo 1:4) para proporcionar 35 mg (23.3 %) 1-7.
EM (ES+) : m/e = 547, 36 (M + H+) .
RMN 1ti (CLOROFORMO-d ,300MHz): d (ppm) 7.95 -8.04 (m, 1H) , 7.11 - 7.41 (m, 11H) , 7.06 (d, J=8.7 Hz, 2H, Ar-H), 6.03 (s, 2H, OCH20) , 4.98 (d, J=8.1 Hz, 2H. NH) , 4.47 - 4.63 (m, 1H, 2-H) , 3.15 (dd, J=13.9, 6.4 Hz, 1H, 3- H) , 3.04 (dd, J=13.9, 6.0 Hz, 1H) , 3-H, 1.78 (s, 3H, CH3) , 1.75 (s, 3H, CH3) , 1.42 (s, 9H, Boc) .
RMN 13C (CLOROFORMO-d ,75MHz): d (ppm) 170.4 (C- I) , 155.2 (3C-4), 155.1 (2C-1), 144.9 (Cu ipso) , 143.5 (Bt C-3a), 131.6 (3C-1), 131.0 (3C-2), 128.8 (Bt C-7a) , 128.3 (Cu meta), 128.3 (Bt C-6) , 127.3 (Cu para) , 124.7 (Bt C-5) , 124.4 (Cu orto), 120.1 (Bt C-4), 116.0 (3C-3), 109.0 (Bt C- - - 7), 99.0 (OCH20), 83.4 (Cu C) , 79.9 (2C-2), 54.8 (C-2) , 37.6 (C-3), 28.8 (Cu CH3) , 28.3 (2C-3) , 27.9 (Cu CH3) . 1.8 EJEMPLO 8 25 - - N-tritil-D-tirosinato de ter-butilo. 3-8-1 Este compuesto se sintetiza como se ha descrito {Journal of Labelled Compounds y Radiopharmaceuticals 2004; 47, 477-483) utilizando D-tirosina.
E (ES+) : m/e = 243, 47 (Ph3C+) .
EM (ES-): m/e = 524, 66 (M + HCOO") , 957,71 (2 - H+) .
RMN XH (DMS0-d6 ,300MHz): d (ppm) 9.16 (s, 1H, OH), 7.29 - 7.37 (m, 6H) , 7.18 - 7.27 (m, 6H) , 7.10 - 7.18 (m, 3H) , 6.83 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 6.60 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 3.09 - 3.21 (m, 1H, 2-H) , 2.64 (d, J=9.2 Hz, 1H, H) , 2.56 (dd, J=13.6, 7.7 Hz, 1H, 3-H) , 2.36 (dd, J=13.6, 6.0 Hz, 1H, 3-H), 1.01 (s, 9H, OtBu) .
RMN 13C (101 MHz, CLOROFORMO-d) : d (ppm) 173.9 (C-1), 154.4 (3C-4), 146.4 (Tr C-2), 131.2 (3C-2), 129.8 (3C-1), 128.9 (Tr C-3), 127.8 (Tr C-4), 126.4 (Tr C-5) , 114.9 (3C-3), 80.5 (1C-1), 71.2 (Tr C-l) , 58.2 (C-2), 41.3 (C-3), 27.9 (1C-2).
- - O- [ (metilsulfanil)metil] -N-tritil-D-tirosinato de ter-butilo. 3-8-2 Una solución de 1.20 g (2.50 mmoles) de 3-8-1, 39 mg (0.26 mmoles) de yoduro de sodio y 5.5 mi de W,N-dimetilformamida se enfria a 0°C en un baño de hielo. Se agrega una suspensión de 365 mg (3.25 mmoles) de ter-butilato de potasio en 3 mi de tetrahidrofurano . Después de 10 min se agregan 238 µ? (2.89 mmoles) de sulfuro de clorodimetilo. Se permite que la mezcla alcance la t.a. y se agita durante 20 h. Se agrega acetato de etilo. La mezcla se extrae con agua, se seca y se concentra al vacio. Esto proporciona 1.46 g (92%) de 3-8-2 con 85% de pureza .
EM (ES+) : m/e = 243, 47 (Ph3C+), 540, 66 (M + H+) .
RMN *H (CLOROFORMO-d , 400MHz): d (ppm) 7.41 -7.48 (m, 6 H) , 7.18 - 7.25 (m, 6 H) , 7.11 - 7.18 (m, 5 H) , 6.88 (d, J=8.6 Hz, 2 H) , 5.13 (s, 2 H, OCH2S) , 3.42 - 3.52 (m, 1 H, 2-H) , 2.83 (dd, J=13.4, 6.8 Hz, 1 H, 3-H) , 2.76 (dd, J=13.4, 6.1 Hz, 1 H, 3-H), 2.58 (d, J=l .6 Hz, 1 H, - - NH), 2.24 (s, 3 H, SCH3) , 1.06 ppm (s, 9 H, tBu) .
RMN 13C (CLOROFORMO-d, 75 MHz, ) : d (ppm) 173.7 (C-l), 155.7 (3C-4), 146.3 (Tr C-2) , 131.1 (3C-1) , 131.0 (3C-2), 128.8 (Tr C-3), 127.8 (Tr C-4), 126.3 (Tr C-5), 115.6 (3C-3), 80.4 (1C-1), 72.5 (SCH20) , 71.2 (Tr C-l), 58.1 (C-2), 41.3 (C-3), 27.8 (1C-2), 14.5 (SCH3) .
O- [ (lH-benzotriazol-l-iloxi)metil] - -tritil-D-tirosinato de ter-butilo. 1-8 Se hace reaccionar 240 mg (0.45 mmoles) de 3-8-2 como se describe para 1-2-1. La mezcla de reacción se aplica directamente a Isolute y se somete a cromatografía en un sistema Biotage (Isolera Four, SNAP 25 g, n-hexano a n-hexano/acetato de etilo 1:4) para proporcionar 65 mg (23.3 %) 1-8. aters Autopurificationsystem: bomba 254, administrador de muestra 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001, Luna C18(2) 5 pm 150 x 21.2 mm, A = agua + ácido fórmico 0.1%, B = acetonitrilo, 0-1 min 70% de B, 1-12 min 70-100% de B, 25 ml/min, t.a., 54 mg/1 mi sulfóxido de - - dimetilo/metanol 1:1, l x l mi, intervalo de exploración DAD 210-400 nm, E ESI+, ESI-, intervalo de exploración 160-1000 m/z, ELSD. El pico en 13.0 - 13.2 min se recolecta para proporcionar 12 mg (3.9%) de 1-8 con 97.4 % de pureza.
EM (ES+) : m/e = 243, 47 (Ph3C+), 627, 63 (M + H+) .
RMN XH (CLOROFORMO-d ,400MHz): d (ppm) 7.99 (d, J=8.1 Hz, 1H, Bt-H), 7.47 (d, J=7.1 Hz, 6H, Tr-H) , 7.28 -7.34 (m, 2H, Bt-H), 7.21 - 7.24 (m, 6H, Tr-H), 7.13 - 7.20 (m, 4H, Bt-H, Ar-H), 7.09 (d, J=8.6 Hz, 2H, Ar-H) , 6.01 -6.08 (m, 2H, OCH20) , 3.54 (dd, J=7.1, 5.8 Hz, 1H, 2-H) , 2.90 (dd, J=13.4, 7.1 Hz, 1H, 3-H) , 2.82 (dd, J=13.9, 5.8 Hz, 1H, 3-H), 2.62 (s amplio, 1H, H) , 1.11 (s, 9H, tBu-H) .
RMN 13C (DICLOROMETANO-d2 , 151MHz) : d = 173.6 (C-l), 155.5 (3C-4), 146.8 (Tr C-2) , 143.9 (Bt C-3a) , 133.6 (3C-1), 131.9 (3C-2), 129.2 (Tr C-3) , 129.1 (Bt C-7a) , 128.6 (Bt C-6), 128.2 (Tr C-4, 126.8 (Tr C-5) , 125.0 (Bt C-5), 120.2 (Bt C-4), 116.1 (3C-3) , 109.5 (Bt C-7), 99.7 (OCH20) , 80.8 (1C-1), 71.7 (Tr C-l), 58.4 (C-2), 41.4 (C-3), 28.1 (1C-2).
O- (fluorometil) -N-tritil-D-tirosinato de ter- - - butilo. 2-8-1 A 200.0 mg (0.42 inmoles) de 3-8-1 en 4 mi de N,N-di etilformamida enfriado a 5 °C se agregan 16,7 mg (0.42 mmoles) de hidruro de sodio (60%) . La mezcla se agita durante 30 min a 5-10°C. Una solución 167 mg (1.48 mmoles) de bromofluorometano en 4 mi de ¿V,N-dimetilformamida se agregan y la mezcla se agita durante 2 h a 5-10 °C y 2 h a t.a. La mezcla se divide entre diclorometano y agua, la fase acuosa se extrae con diclorometano, las fases orgánicas combinadas se secan y el disolvente se evapora para proporcionar 214 mg (90%) de 2-8-1.
EM (ES+) : m/e = 243, 47 (Ph3C+) únicamente.
RMN 19F (376 MHz, CLOROFORMO-d) : d (ppm) -148.02 (t, J=55.1 Hz) .
RMN JH (CLOROFORMO-d , 300MHz) : d (ppm) 7.44 (d, J=7.2 Hz, 6H) , 7.11 - 7.25 (m, 1111) , 7.00 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 5.69 (d, 1JHF=55.0 Hz, 2H) , 3.42 - 3.55 (m, 1H, 2-H) , 2.85 (dd, J=13.9, 6.4 Hz, 1H, 3-H) , 2.78 (dd, J=13.6, 5.8 Hz, 1H, 3-H), 2.52 - 2.64 (m, 1H, H) , 1.07 (s, 9H, tBu) .
RMN 13C (101 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 173.6 (C-l), 162.6 (s, 1 C) , 155.6 (d, 3JCF=2.4 Hz, 3C-4), 146.3 (Tr C2), 133.0 (3C-1), 131.3 (3 C-2), 128.8 (Tr C-3) , 127.9 (Tr C4), 126.4 (Tr C-5), 116.4 (3C-3) , 101.0 (d, 1JCF=218.9 Hz, OCH2F) , 80.6 (1C-1), 71.3 (Tr C-l), 58.0 (C-2), 41.3 (C-3), 36.5 (s, 1 C) , 29.8 (s, 1 C) , 27.9 (1C-2) .
O- (fluorometil) -D-tirosinato de ter-butilo. 2-8-2 A una solución de 80 mg (0,16 mmoles) de 2-8-1 en 0.8 ml de ácido acético se agregan 0.2 ml agua y la solución se agita durante 2 h a t.a. Se agrega agua y el precipitado se separa por filtración. El filtrado se neutraliza con una solución de carbonato ácido de sodio y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y el disolvente se evapora para proporcionar 30 mg (71%) de 2-8-2.
Agilent: Prep 1200, 2 x Prep Pump, DLA, M D, Prep FC, XBrigde C18 5 pm 150 x 19 mm, A = agua + amoniaco 0.2%, B = metanol, 0-1 min 10% de B, 1-8 min 10-80% de B, 8-8.1 rain 80-100% de B, 8.1-10 min 100% de B, 25 ml/min, t.a., 30 mg/1 ml de sulfóxido de dimetilo/metanol 1:1, l x l ml, UV 219 nm. El pico en 5 - 1.33 min se recolecta para proporcionar 17 mg (36%) de 2-8-2 con 99.3 de % pureza.
EM (ES+) : m/e = 214,42 (M + H+ - C4H8) , 270, 51 (M + H+) , 539, 62 (2M + H+) .
RMN 19F (376 MHz, CLOROFORMO-d): d (ppm) -148.29 - - (t, J=53.9 Hz) .
RMN XH (CLOROFORMO-d ,400MHz): d (ppm) 7.10 (d, J=8.5 Hz, 2H, Ar-H) , 6.94 (d, J=8.5 Hz, 2H, Ar-H) , 5.61 (d, 2JHF=54.7 HZ, 2H) , 3.50 (dd, J=7.5, 5.5 Hz, 1H, 2-H) , 2.92 (dd, J=13.6, 5.8 Hz, 1H, 3-H) , 2.74 (dd, J=13.8, 7.5 Hz, 1H, 3-H), 1.65 (br. s, 2H, H) , 1.36 (s, 9H, tBu-H) .
RMN 13C (101 MHz, CLOROFORMO-d) d (ppm) 174.25 (C-l) 155.67 (3 C-4) 155.64 (2C-1) 132.71 (3 -1C) 130.60 (3 C-2) 116.70 (d, 4JCF=1.3 Hz, 3 C-3),100.88 (d, 1JCF=218.9 Hz, OCH20) 81.21 (1C-1) 56.32 (C-2) 40.32 (C-3) 28.02 (1C-2). 1.9 EJEMPLO 9 - - iV-tritil-D-tirosinato de 4-metoxibencilo. 3-9-1 Se disuelven 265 mg (0.53 mmoles) de W-tritil-D-tirosina (Liebigs Ann. Chem. 1988, 1083-1084) e 4.4 mi de N^N-dimetilformamida . Se agregan 89 mg (0.27 mmoles) de carbonato de cesio y la mezcla se agita durante 30 min. Se agregan 107 mg (0.54 mmoles) de bromuro de 4-metoxibencilo y la mezcla se agita durante 16 h. Se agregan 54 mg adicionales (0.27 mmoles) de bromuro de 4-metoxibencilo y la mezcla se agita a 40°C durante 4 h. La mezcla se diluye con acetato de etilo y se extrae con agua. La fase acuosa se neutraliza con ácido acético a pH 5 y se extrae con acetato de etilo. Las soluciones orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía sobre 10 g de gel de sílice con hexano/acetato de etilo 100 -80/20 - 60/40 para proporcionar 215 mg (67%) 3-9-1.
Una preparación previa utilizando 200 mg de N-tritil-D-tirosina proporciona 83 mg (34%) 3-9-1.
EM (ESI+) : m/e = 544.33 (M + H+) .
EM (ESI"): m/e = 588,18 (M + HCOO) .
- - RMN XH (400MHz, CLOROFORMO-d) : d (ppm) 7.40 - 7.49 (m, 6H), 7.13 - 7.26 (m, 9H) , 6.91 - 7.02 (m, 4H) , 6.79 - 6.84 (m, 2H) , 6.68 - 6.73 (m, 2H) , 4.92 (s amplio, 1H), 4.42 (d, 1H) , 4.20 (d, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.51 - 3.61 (m, 1H) , 2.94 (dd, 1H) , 2.84 (dd, 1H) , 2.59 - 2.69 (m, 1H) .
RMN 13C (101MHz, CLOROFORMO-d) : d (ppm) 174.4, 159.5, 154.4, 145.9, 130.9, 127.9, 128.8, 129.4, 127.5, 130.0, 126.3, 113.7, 115.0, 71.0, 66.1, 58.3, 55.3,41.4.
O- [ (metilsulfanil) metil] -N-tritil-D-tirosinato de 4-metoxibencilo . 3-9-2 Se disuelven 298 mg (0.55 inmoles) de W-tritil-D-tirosinato de 4-metoxibencilo 3-9-1 en 4,5 mi de W,N-dimetilformamida . Se agregan 357 mg (1.1 mmoles) de carbonato de cesio y la mezcla se agita durante 16 h. Se agregan 64 mg (0.66 mmoles) de sulfuro de clorodimetilo y la mezcla se agita durante 16 h. Se agregan 23 mg adicionales (0.24 mmoles) de sulfuro de clorodimetilo y la mezcla se agita durante 2 h. Se agregan adicionalmente 23 mg (0.24 mmoles) de sulfuro de clorodimetilo y 200 mg carbonato de cesio y la mezcla se agita durante 20 h. La mezcla se concentra, se diluye con acetato de etilo y se extrae con agua. Las soluciones orgánicas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran para proporcionar 335 mg.
E (ESI+) : m/e = 604.23 (M + H+) .
EM (ESI"): m/e = 648.00 (M + HCOO) .
RMN XH (300MHz, CLOROFORMO-d) : d (ppm) 7.38 -7.50 (m, 6H), 7.12 - 7.26 (m, 9H) , 7.06 (d, 2H) , 6.94 (d, 2H) , 6.77 - 6.88 (m, 4H) , 5.12 (s, 2H) , 4.41 (d, 1H) , 4.20 (d, 1H), 3.78 - 3.83 (m, 3H) , 3.52 - 3.61 (m, 1H) , 2.86 (dd, 1 H) , 2.76 (dd, 1 H) , 2.68 (d, 1H) , 2.23 - 2.30 (m, 3H) .
-O- [ (líí-benzotriazol-l-iloxi)metil] -N-tritil-D-tirosinato de 4 -metoxibencilo . 1-9 Se hacen reaccionar 160 mg (0.27 mmoles) de 3-9-2 como se describe para 1-2-1. La mezcla de reacción se aplica directamente a Isolute y se somete a cromatografía en un sistema Biotage (Isolera Four, SNAP 10 g, n-hexano a - - n-hexano/acetato de etilo 4:1) para proporcionar 73 mg (40 %) 1-9.
El material se purifica adicionalmente por CLAR (Waters Autopurificationsystem: Bomba 254, administrador de muestra 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001, XBrigde C18 5µp? 100 x 30 rara, A = agua + ácido fórmico 0.1%, B = acetonitrilo, 0-1 min 50% de B, 1-8 min 50-100% de B, 50 ml/min, t.a., 69 mg/2.1 mi sulfóxido de dimetilo /metanol 1:1, 3 x 0.7 mi, intervalo de exploración DAD 210-400 nm, EM ESI+, ESI-, intervalo de exploración 160-1000 m/z, ELSD). El pico a 7.8 - 8.1 min se recolecta para proporcionar 16 mg (9%) de 1-9 con >99 % de pureza.
EM (ESI+) : m/e = 691,26 (M + H+) .
EM (ESI"): m/e = 736, 15 (M + HCOO) .
RMN H (CLOROFORMO-d , 300MHz): d (ppm) 7.98 (d, <J=8.3 Hz, 1H, Bt 7-H) , 7.44 (d, <J=7.0 Hz, 6H, Tr o-H) , 7.09 - 7.33 (m, 14H, Tr m-H, p-H, Ar 2-H, Bt H-4,5,6), 7.02 (d, J=8.3 Hz, 2H, Mbn 2-H), 6.99 (d, J=8.3 Hz, 2H, Ar 3-H) , 6.78 (d, J-=8.7 Hz, 2H, Mbn 3-H), 6.01 (br. s, 2H, 0CH20) , 4.46 (d, J=12.1 Hz, 1H, Mbn 1-H) , 4.26 (d, J-? .9 Hz, 1H, Mbn 1-H), 3.75 (s, 3H, Mbn OMe) , 3.55 - 3.65 (m, 1H, 2-H), 2.95 (s, 2H) .
RMN 13C (CLOROFORMO-d ,101MHz): d (ppm) 174.2 (C-l), 159.6 (Mbn C-5), 155.1 (3C-4), 145.9 (Tr C-2), 143.5 (Bt C-3a), 132.6 (3C-1), 131.4 (3C-2), 130.2 (Mbn C-3), - - 128.8 (Tr C-3), 128.4 (Bt C-6) , 128.0 (Bt C-7a) , 127.9 (Tr C-4), 127.5 (Mbn C-2), 126.5 (Tr C-5), 124.7 (Bt C-5) , 120.0 (Bt C-4), 115.9 (3C-3), 113.8 (Mbn C-4), 109.1 (Bt C-7), 99.2 (OCH20) , 71.2 (Tr C-l) , 66.3 (Mbn C-l), 58.1 (C-2), 55.'3 (Mbn OMe) , 41.4 (C-3) . 1.10 EJEMPLO 10 N- ( tert-butoxicarbonil) -0- [ ( [2H3] metilsulfanil ) - [2H2] metil ] -D-tirosinato de ciclopropilmetilo . 3-10-1 Una solución de 1.00 g (2.98 mmoles) de 3-4-1 se disuelbe en 10 mi de [2H6] sulfóxido de dimetilo y se agregan - - 5.1 mi (29.8 mmoles) de etil-diisopropilamina . La mezcla se calienta a 45° C bajo una atmósfera de argón y la reacción se inicia por adición de 3.46 mi (4.09 mmoles) de bromuro de ter-butilo. Esto se mantiene a esta temperatura durante 72 h y después se filtra. El filtrado se diluye con diclorometano y se lava con carbonato ácido de sodio saturado. La fase orgánica se evapora y el residuo se somete a cromatografía en un sistema Biotage: (cartucho Flash40+M, 40 ml/min, 3CV diclorometano, diclorometano a diclorometano/metanol 4:1 en 12CV, 15CV = 1980 mi) proporciona 1.08 g el cual se purifica adicionalmente en un sistema de auto-purificación ( aters: 2525 Binary Gradient Module, Detector: MS Micro-mass ZQ, UV Photo Diode Array 2996, 210-350 nm; X-Bridge Prep 50 x 50 mm, C18 5 pm; Gradiente: acetonitrilo a partir de acetonitrilo 50% a 80%, agua 0.1% de ácido fórmico; 9 min, 60 ml/min) para proporcionar 153 mg (12%) de 3-10-1 como un aceite claro. La recromatografía de una fracción impura proporciona otros 8 mg de 3-10-1.
EM (ESI1): m/e = 423 (M + Na+) , 401 (M + H+) , 345 (M + H+ - C4H8) , 301 (M + H+ - C4H8 - C02) .
XH NMR (DICLOROMETANO-d2 ,600MHz): d (ppm) 7.14 (d, J=8.7 Hz, 2H, Ar-H) , 6.92 (d, J=8.7 Hz, 2H, Ar-H) , 5.15 - 5.17 (m, 0,09H, OCHDS), 4.99 - 5.09 (m, 1H, H) , 4.48 -4.57 (m, 1H, 2-H) , 3.97 (me, 2H, OCH2) , 2.97 - 3.15 (m, 2H, - - 3-H), 2.22 - 2.25 (m, 0.09H, SCHD2) , 1.45 (s, 9H, Boc) , 1.11 - 1.20 (m, 1H, ciclopropil CH) , 0.58 - 0.65 (m, 2H, ciclopropil CH2) , 0.27 - 0.37 (m, 2H, ciclopropil CH2) [>90% deuteración en ambas posiciones] .
(DICLOROMETANO-d2 , 151MHz): d (ppm) (C-l), 156.5 (3C-4), 155.3 (2C-1) , 130.8 (3C-2) , 129.8 (3C-1), 116.3 (3C-3), 79.9 (2C-2) , 72.3 (quint., ^CD = 24.2 Hz, 0CD2S), 70.4 (1C-1), 55.0 (C-2), 37.7 (C-) , 28.4 (2C-3), 14.0 (sept., 1JCD = 21.6 Hz, SCD3) , 14.1 (quint, 1JCD = 22.3 Hz, SCHD2), 10.0 (1C-2), 3.6 (1C-3), 3.5 (1C-4).
O- [ (lfí-benzotriazol-l-iloxi) [2H2] metil ] -N- ( ter-butoxi-carbonil ) -D-tirosinato de ciclopropilmetil . 1-10 Se hacen reaccionar 160 mg (0.40 minóles) de 3-10-1 como se describe para 1-2-1 con la excepción de que el tiempo de reacción en la etapa 3 se acorta a 10 min. La solución se cromatografía directamente en un sistema Biotage (cartucho Flash 25+ , 25 ml/min, n-hexano a n-hexano/acetato de etilo 1:1 en 15CV = 780 mi) lo que proporciona 88 mg de 1-10. El compuesto se purifica adicionalmente por CLAR preparativa (Dionex: Bomba P 580, - - Gilson: líquido manejador 215, Knauer: Detector UV K-2501, Chiralpak IC 5µ?? 250 x 30 mm, hexano/etanol 80:20, 40 ml/min, t.a., 88 mg/1.6 mi de etanol 2 x 0.8 ml, UV 254 nm) . La recolección del eluato a partir de 16.0 a 17.2 min proporciona, después de evaporación, 43 mg de 1-10 con una pureza de 97.3%. Después de secado profundo bajo alto vacío se obtienen 15.4 mg (8%) de 1-10.
EM (ESI+) : m/e = 485 (M + H+) , 429 (M + H+ - C4H8) , 385 (M + H+ - C4H8 - C02) .
RMN *H (DICLORO ETANO-d2 ,600MHz): d (ppm) 7.95 (d, J=8.3 Hz, 1H, Bt-H) , 7.39 (ddd, J=8.3, 6.8, 0.8 Hz, 1H, Bt-H) , 7.34 (ddd, J=8.3, 6.8, 1.1 Hz, 1H, Bt-H), 7.16 -7.23 (m, 3H, Bt-H, Ar-H) , 7.06 (d, J=8.3 Hz, 2H, Ar-H) , 5.38 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH) , 4.48 (ddd, J=7.9, 6.8, 5.6 Hz, 1H, 2-H), 3.98 - 3,88 (m, 2H, COOCH2) , 3.12 (dd, J=13.9, 5.6 Hz, 1H, 3-H) , 3.02 (dd, J=13.9, 6.8 Hz, 1H, 3-H) , 1.39 (s, 9H, Boc) , 1.07 - 1.13 (m, 1H, ciclopropil CH) , 0.51 -0.59 (m, 2H, ciclopropil CH2) , 0.23 - 0.29 (m, 2H, ciclopropil CH2) . 6.02 (s, 0.08H, OCH20) corresponde a 4 mol% compuesto undeteurado, 6.01 (d, J=l.l Hz, 0.12H, OCDHO) corresponde a 12 mol% compuesto monodeterado.
RMN 13C ( DICLOROMETANO-d2 ,151MHz): d (ppm) 172.2 (C-l), 155.4 (3C-4, 2C-1), 143.7 (Bt C-3a) , 132.1 (3C-1), 131.1 (3C-2), 128.9 (Bt C-7a) , 128.5 (Bt C-6) , 124.9 (Bt C-5), 120.1 (Bt C-4), 116.4 (3C-3) , 109.3 (Bt C-7), 98.8 (p, - - ^CD = 25Hz, 0CD20) , 79.7 (2C-2), 70.3 (1C-1), 55.0 (C-2), 37.5 (C-3), 28.3 (2C-3) , 9.9 (1C-2), 3.5 (1C-3), 3.4 (1C- 4) . 1.11 EJEMPLO 11 N-tritil-D-tirosinato de 2, 4-dimetoxibencilo. 3- 1-1 Se disuelven 5.00 g (11.81 mmoles) de N-tritil-D- - - tirosina (Liebigs Ann . Chem. 1988, 1083-1084) en 97.7 ml de /V, N-dimetilformamida . Se agregan 2.31 g (7.08 mmoles) de carbonato de cesio y la mezcla se agita durante 15 min. Se agregan 3.14 g (13.58 mmoles) de bromuro de 2 , 4-dimetoxibencilo en tolueno {documento de E.U.A. 5663200, 1997, Ejemplo 49a) y la mezcla se agita durante 16 h. La mezcla se concentra, se diluye con acetato de etilo y se extrae con agua. Las soluciones orgánicas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía sobre un cartucho de 55 g SNAP KP-NH (Biotage) con diclorometano/etanol 100/0 - 97/3 -94/6 -91/9 para proporcionar 4.22 g (50%).
La reacción se repite con 4.37 g y 5.92 g de N-tritil-D-tirosina para proporcionar 5.55 g (94%) y 3.24 g (40%) de 3-11-1 respectivamente.
EM (ESI+) : m/e = 574, 42 (M + H+) .
E (ESI-): m/e = 572, 29 (M - H) , 618,42 (M + HCOO) .
RMN 1R (CLOROFORMO-d , 300 MHz) : d (ppm) 7.40 -7.45 (m, 6H, Tr-II) , 7.12 - 7.24 (m, 9H, Tr-H) , 6.99 (d, 2H, Ar-H) , 6.92 (d, 1H, Dmb H-6) , 6.68 (d, 2H, Ar-H) , 6.49 (d, 1H, Dmb H-3), 6.40 (dd, 1H, Dmb H-5) , 4.94 (s amplio, 1H, OH), 4.58 (d, 1H, OCH2Ar) , 4.34 (d, 1H) , 3.81 (s, 3H, Dmb OMe), 3.76 (s, 3H, Dmb OMe) , 3.52 - 3.61 (m, 1H, 2-H) , 2.85 - - (s amplio, 1H, 3-H) , 2.84 (s amplio, 1H, 3-H) , 2.59 (d, 1H, NH) .
RMN 13C (CLOROFORMO-d ,101MHz) : d (ppm) 174.4 (C- 1), 161.1 (Dmb C-5) , 158.8 (Dmb C-3) , 154.3 (3C-4), 146.0 (Tr C-2), 131.6 (Dmb C-7), 131.0 (3C-2), 129.5 (3C-1), 128.8 (Tr C-3), 127.8 (Tr C-4), 126.3 (Tr C-5) , 116.4 (Dmb C-2), 115.0 (3C-3), 103.9 (Dmb C-6) , 98.4 Dmb C-4), 71.1 (Tr C-l), 61.8 (Dmb C-l), 58.2 (C-2), 55.5 (Dmb OMe) , 55.3 (Dmb OMe) , 41.2 (C-3) .
O- [ (metilsulfanil) metil] -N-tritil-D-tirosinato de 2, 4-dimetoxibencilo . 3-11-2 Se disuelven 8.791 g (15.32 mmoles) de W-tritil-D-tirosinato de 2, 4-dimetoxibencilo 3-11-1 en 123 ml de N, iV-dimetilformamida . Se agregan 9.99 g (30.65 mmoles) de carbonato de cesio y la mezcla se agita durante 30 min. Se agregan 1.78 g (18.39 mmoles) de sulfuro de clorodimetilo y la mezcla se agita durante 20 h. La mezcla se concentra, se diluye con acetato de etilo y se extrae con agua.
- - Las soluciones orgánicas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía sobre un cartucho DE 110 g de SNAP KP-NH (Biotage) con n-hexano/acetato de etilo 100/0 - 80/20 -60/40 para proporcionar 5.59 g (52%) de 3-11-2.
RMN XH (CLOROFOR O-d , 300MHz): d (ppm) 7.37 -7.46 (m, 6H, Tr-H) , 7.11 - 7.25 (m, 9H, Tr-H) , 7.07 (d, J=8.7 Hz, 2H, Ar-H) , 6.92 (d, J=8.9 Hz, 1H, Dmb H-6) , 6.83 (d, J=8.7 Hz, 2H, Ar-H), 6.40 (d, J=2.1 Hz, 1H, Dmb H-3) , 6.39 (dd, J=7.0, 2.3 Hz, 1H, Dmb H-5) , 5.11 (s, 2H, OCH2S) , 4.58 (d, J=12.1 Hz, 1H, OCH2Ar) , 4.34 (d, J=12.1 Hz, 1H, OCH2Ar) , 3.80 (s, 3H, Dmb OMe) , 3.76 (s, 3H, Dmb OMe) , 3.51 - 3.63 (m, 1H, 2-H) , 2.86 (s amplio, 1H, 3-H) , 2.84 (s amplio, 1H, 3-H), 2.59 (d, J L0.5 Hz, 1H, H) , 2.25 (s, 3H, SCH3) .
RMN 13C (CLOROFORMO-d ,75MHz): d (ppm) 174.2 (C-1), 161.1 (Dmb C-5) , 158.8 (Dmb C-3) , 155.8 (3C-4), 146.0 (Tr C-2), 131.5 (Dmb C-7), 130.9 (3C-2), 130.7 (3C-1), 128.8 (Tr C-3), 127.8 (Tr C-4), 126.3 (Tr C-5), 116.3 (Dmb C-2), 115.6 (3C-3), 103.8 (Dmb C-6), 98.3 (Dmb C-4), 72.4 (0CH2S, 71.0 (Tr C-l) , 61.6 (Dmb C-l), 58.1 (C-2), 55.4 (Dmb OMe) , 55.3 (Dmb OMe), 41.2 (C-3), 14.6 (SCH3) .
- - O- [ ( lií-benzotriazol-l-iloxi) metil] -N-tritil-D-tirosinato de 2 , -dimetoxibencilo . 1-11-1 A una solución de 3-11-2 (356 mg, 0.56 inmoles) en 5 mi de diclorometano a -15 °C se agrega N-clorosuccinimida (82.5 mg, 0.62 mmoles) . Se retira el baño de enfriamiento y la solución se agita durante 4 h. Se agrega una solución de 1-hidroxibenzotriazolato de tetrabutilamonio (253.8 mg, 0.67 mmoles) en diclorometano (2 + 0.5 mi) . La solución se agita durante 1 h. La mezcla de reacción se aplica directamente a Isolute y se somete a cromatografía en un sistema Biotage (Isolera Four, SNAP 10 g, diclorometano/acetato de etilo 100/0 - 95/5) para proporcionar 248 mg. El compuesto se purifica por CLAR preparativa (Dionex: bomba P 580, Gilson: líquido manejador 215, Knauer: Detector UV K-2501, Chiralpak IB 5µp? 250 x 30 mm, hexano/etanol 80:20, 40 ml/min, t.a., 248 mg/3.5 mi etanol/diclorometano, 5 x 0.7 mi, UV 254 nm, 8.5 12.2 min, 94.2%, 120 mg, Pico 6 - 5.17 min) para proporcionar 116 mg de 1-11-1 con 94 % de pureza.
EM (ESI+) : m/e = 721, 39 (M + H+) , 243, 11 (Ci9H15+) .
- - RMN XH NMR ( DICLOROMETANO-d2 , 300MHz): d (ppm) 7.96 (d, J=8.3 Hz, 1H, Bt H-4), 7.37 - 7.51 (m, 6H, Tr H) , 7.10 - 7.36 (m, 17H, Tr-H, Ar-H) , 7.04 (d, J=8.7 Hz, 2H, Ar-H), 6.96 (d, J=8.1 Hz, 1H, Dmb 6-H) , 6.40 (d, J=2.4 Hz, 1H, Dmb 3-H), 6.38 (dd, .7=8.1, 2.4 Hz, 1H, Dmb 5-H) , 5.98 - 6.07 (me, 2H, OCH20) , 4.59 (d, J=11.9 Hz, 1H, Dmb 1-H) , 4.34 (d, J=11.9 Hz, 1H, Dmb 1-H) , 3.75 (s, 3H, Dmb OMe) , 3.75 (s, 3H, Dmb OMe) , 2.80 - 2.99 (m, 2H, 3-H) .
RMN 13C NMR (CLOROFORMO-d ,75MHz): d (ppm) 173.7 (C-l), 161.2 (Dmb C-5), 158.8 (Dmb C-3) , 154.9 (3C-4), 146.0 (2C-2), 143.4 (Bt C-3a) , 132.8 (3C-1), 131.4 (Dmb C-7), 131.3 (3C-3), 128.7 (Tr C-3), 128.7 (Bt C-7a) , 128.2 (Bt C-6), 127.8 (Tr C-4), 126.3 (Tr C-5), 124.5 (Bt C-5), 119.7 (Bt C-4), 116.2 (Dmb C-2) , 115.7 (3C-3) , 109.0 (Bt C-7), 103.9 (Dmb C-6), 99.1 (OCH20) , 98.1 (Dmb C-4), 71.1 (Tr C-l), 61.6 (Dmb C-l), 57.9 (C-2), 55.3 (Dmb OMe), 55.3 (Dmb OMe) , 41.0 (C-3) .
O- { [ ( 6-cloro-lH-benzotriazol-l-il ) oxi ] metil } -N-tritil-D-tirosinato de 2 , -dimetoxibencilo . 1-11-2 - - A una solución de 3-11-2 (80 mg, 0.13 mmoles) en 1.1 mi de diclorometano a -15°C se agrega W-clorosuccinimida (18.54 mg, 0.14 mmoles). Se retira el baño de enfriamiento y la solución se agita durante 4 h. Se agrega una solución de 6-cloro-l-hidroxibenzotriazolato de tetrabutilamonio (62.3 mg, 0.15 mmoles) 0.6 mi de diclorometano. La solución se agita durante 1 h. La mezcla de reacción se aplica directamente a Isolute y se somete a cromatografía (SNAP 5 g, diclorometano a diclorometano/acetato de etilo 95:5). El compuesto se purifica por CLAR preparativa (Waters Autopurificationsystem: bomba 254, administrador de muestra 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001, XBrigde C18 5 um 100 x 30 mm, A = agua + amoníaco 0.2%, B = acetonitrilo, 0-1 min 70% de B, 1-8 min 70-100% de B, 50 ml/min, t.a., 14 mg/1.5 mi sulfóxido de dimetilo/metanol 1:1, 1 x 1.5 mi, intervalo de exploración DAD 210-400 nm, EM ESI+, ESI-, intervalo de exploración 160-1000 m/z, ELSD) . Las fracciones que eluyen a 6.6 - 7.0 min se recolectan para proporcionar 6 mg (6%) de 1-11-2 con >99 % de pureza (DAD) .
RMN xti NMR (DICLOROMETANO-d2 , 400MHz): d (ppm) 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H, Bt 4-H) , 7.41 - 7.46 (m, 6H, Tr-H) , 7.27 - 7.33 (m, 2H, Bt 5-H, H-7), 7.14 - 7.26 (m, 11H, Tr-H, Ar-H) , 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H, Ar-H) , 6.94 (d, J=8.1 Hz, 1H, Dmb 6-H) , 6.38 (d, J=2.3 Hz, 1H, Dmb 3-H) , 6.36 (dd, - - J=8.1, 2.5 Hz, 1H, Dmb 5-H) , 6.00 (s, 2H, OCH20) , 4.59 (d, J=11.9 Hz, 1H, Dmb 1-H) , 4.33 (d, J=11.9 Hz, 1H, Dmb 1-H) , 3.75 (s, 3H, Dmb OMe) , 3.74 (s, 3H, Dmb OMe) , 3.53 - 3.60 (m, 1H, 2-H) , 2.85 - 2.97 (m, 2H, 3-H) .
RMN 13C (CLOROFORMO-d ,101MHz) : d (ppm) 173.8 (C- 1), 161.2 (Dmb C-5) , 158.9 (Dmb C-3) , 154.7 (3C-4), 146.0 (2C-2), 142.1 (Bt C-3a), 134.6 (Bt C-6) , 133.0 (3C-1) , 131.5 (Dmb C-7), 131.4 (3C-2), 129.2 (Bt C-7a) , 128.8 (Tr C-3), 127.9 (Tr C-4), 126.4 (Tr C-5) , 125.9 (Bt C-5) , 121.0 (Bt C-4), 116.2 (Dmb C-2) , 115.8 (3C-3) , 109.0 (Bt C-7), 103.9 (Dmb C-6) , 99.2 (OCH20) , 98.1 (Dmb C-4), 71.2 (Tr C-1), 61.6 (Dmb C-l) , 58.0 (C-2), 55.3 (Dmb OMe) , 55.3 (Dmb OMe) , 41.0 (C-3) .
O- { [ ( 6-trifluorometil-lH-benzotriazol-1-il ) oxi] metil } -W-tritil-D-tirosinato de 2 , 4-dimetoxibencilo . 1-11-3 A una solución de 3-11-2 (824.6 mg, 1.30 mmoles) en 12 mi de diclorometano a -15 °C se agrega N- - - clorosuccinimida (191.1 mg, 1.43 mmoles) . El baño de enfriamiento se retira y la solución se agita durante 5 h. Se agrega una solución de 6-trifluorometil-1-hidroxibenzotriazolato de tetrabutilamonio (694.1 mg, 1,56 mmoles) en 6 mi de diclorometano . La solución se agita durante 1 h. La mezcla de reacción se aplica directamente a Isolute y se somete a cromatografía (SNAP 25 g, n-hexano/acetato de etilo 100/0 - 85/15 - 60/40) para proporcionar 213 mg de 1-11-3 con >95 % de pureza.
EM (ESI+) : m/e = 789,37 (M + H+) .
EM (ESI-) : m/e = 833, 07 (M + HCOO) .
RMN XH ( CLOROFORMO-d , 400MHz) : d (ppm) 8.12 (d, J=8.8 Hz, 1H, Bt 4-H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H, Bt 5-H) , 7.40 - 7.50 (m, 6H, Tr o-H) , 7.11 - 7.25 (m, 12H, Tr m-H, p-H, Bt 7-H, Ar-H) , 6.95 (m, 3H, Ar-H, Dmb 6-H) , 6.32 - 6.42 (m, 2H, Dmb 3-H, 5-H), 6.04 (s, 2H, OCH20) , 4.62 (d, J-11.9 Hz, 1H, Dmb 1-H) , 4.35 (d, J=11.9 Hz, 1H, Dmb 1-H) , 3.76 (s, 3H, Dmb OMe), 3.75 (s, 3H, Dmb OMe) , 3.62 (s amplio, 1H, 2-H) , 2.93 (m, 2H, 3-H), 2.62 (s amplio, 1H, NH) .
RMN 13C (101 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 174.0 (C-l), 161.2 (Dmb C-5) , 158.9 (Dmb C-3) , 154.3 (3C-4), 146.0 (2C-2), 144.5 (Bt C-3a), 133.1 (3C-1) , 131.6 (Dmb C-l), 131.5 (3C-2), 130.4 (c, 2JCF=32.0 Hz, Bt C-6) , 128.8 (Tr C-3), 128.2 (Bt C-7a), 127.8 (Tr C-4), 126.4 (Tr C-5), 123.6 (c, 1JCF=273.2 Hz, CF3), 121.4 (c, 3JCF=3.2 Hz, Bt C-5), 121.2 - - (Bt C-4), 116.3 (Dmb C-2) , 115.6 (3C-3) , 107.9 (c, J= .8 Hz, Bt C-7), 103.9 (Dmb C-6) , 99.0 (OCH20) , 98.4 (Dmb C-4), 71.2 (Tr C-l), 61.8 (Dmb C-l), 57.9 (C-2), 55.4 (Dmb OMe) , 55.3 (Dmb OMe), 41.1 (C-3) .
O- (fluorometil) -N-tritil-D-tirosinato de 2,4-dimetoxibencilo . 2-11-1 Se disuelven 84 mg (0.15 mmoles) de N-tritil-D-tirosinato de 2 , 4-dimetoxibencilo 3-11-1 en 1 mi de tetrahidrofurano. La solución se enfria a 0°C. Se agregan 16.5 mg (0.41 mmoles) de hidruro de sodio (60% en aceite) y la mezcla se agita durante 1 hora. Se agregan lentamente a 0°C 1.05 mi de tetrahidrofurano que contiene bromofluorometano y la mezcla se agita a 0°C durante 12 h. Se agrega 1 mi de metanol y la mezcla se diluye con acetato de etilo y se extrae con agua. Las soluciones orgánicas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. El residuo se aplica a Isolute y se somete a cromatografía (SNAP 10 g, n-hexano a n-hexano/acetato de etilo 6:4) par proporcionar 60 mg de 2-11-1 con 90 % de pureza.
- - EM (ESI+) : m/e = 606,24 (M + H+) .
RMN 19F (376 MHz , CLOROFORMO-d) : d (ppm) -147.9 (t, J=55.1 Hz) .
RMN XH (CLOROFORMO-d ,300MHz): d (ppm) 7.39 -7.47 (m, 6H, Tr-H) , 7.11 - 7.25 (m, 9H, Tr-H) , 7.07 (d, J=8.5 Hz, 2H, Ar-H) , 6.93 (d, J=8.5 Hz, 2H, Ar-H) , 6.89 (d, J=8.9 Hz, 1H, Dmb 6-H) , 6.35 - 6.43 (m, 2H, Dmb 5-H, 3-H) , 5.67 (d, 2JHr=55.0 Hz, 2H, OCH2F) , 4.58 (d, J=11.9 Hz, 1H, Dmb 1-H), 4.34 (d, J=11.9 Hz, 1H, Dmb 1-H) , 3.80 (s, 3H, Dmb OMe), 3.75 (s, 3H, Dmb OMe) , 3.52 - 3.64 (m, 1H, 2-H) , 2.84 - 2.92 (m, 2H, 3-H, NH) , 2.60 (d, amplio, J=9.6 Hz, 1H, 3-H) .
RMN 13C (75 MHz, CLOROFORMO-d) d (ppm) 174.1 (C-1), 161.1 (Dmb C-5) , 158.8 (Dmb C-3), 155.6 (d, 3JCF =3.0 Hz, 3C-4), 145.9 (Tr C-2), 132.5 (Dmb C-7), 131.5 (3C-1), 131.0 (3C-2), 128.8 (Tr C-3), 127.8 (Tr C-4), 126.3 (Tr C-5), 116.3 (d, JCF=1-2 Hz, 3C-3), 116.3 (Dmb C-2) , 103.9 (Dmb C-6) , 100.9 (d, ^CF =218.4 Hz, OCH2F) , 98.3 (Dmb C-4), 71.1 (Tr C-l), 61.6 (Dmb C-l) , 58.0 (C-2), 55.4 (Dmb OMe), 55.3 (Dmb OMe) , 41.3 (C-3).
- - N- ( ter-butoxicarbonil) -alfa-metiltirosinato de metilo 3-12-1 Se suspenden 9.25 g (37.6 mmoles) de clorhidrato - - de alfa-metiltirosinato de metilo en 100 mi de dioxano y 100 mi de carbonato ácido de sodio 1N. Se ajusta el pH de la mezcla de reacción a 8-9 con hidróxido de sodio 1N. Se agregan en porciones 28.8 g (131 mmoles) de dicarbonato di-ter-butilo y la mezcla se agita durante 3 d a t.a. mientras se controla el pH y se mantiene entre 8 y 9. La mezcla de reacción se lleva a pH 2 con sulfato ácido de sodio 1N y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, después de evaporación del disolvente se obtienen 14.8 g del material sin tratar. La cromatografía en un sistema Biotage Isolera (cartucho SNAP 340, 100 ml/min, n-hexano a n-hexano/acetato de etilo 59:41 en 12 CV = 4080 mi, Fracciones 83-100) proporciona 10 g (86%) 3-12-1 como un sólido blanco.
E (ESI-): m/e = 618 (2 - H+) , 354 (M + HCOO") , 308 (M - H+) .
EM (ESI+) : m/e = 641 (2M + Na+) , 619 (2M + H+) , 332 (M + Na+) , 310 (M + H+) , 254 (M + H+ -C4H8) , 210 (M + H+ - C02 - C4H8) .
RMN XH (CLOROFORMO-d , 500MHz): d (ppm) 6.96 (d, J=8.5 Hz, 2H, Ar-H) , 6.77 (d, J=8.2 Hz, 2H, Ar-H), 5.91 (s amplio, 1H, OH), 5.20 (s amplio, 1H, NH) , 3.79 (s, 3H, OMe), 3.30 (s amplio, 1H, 3-H) , 3.15 (d, J=13.6 Hz, 1H, 3-H) , 1.59 (s amplio, 3H, 2-CH3) , 1.51 (s, 9H, Boc) .
RMN 13C (CLOROFORMO-d, 126MHz): d (ppm) 174.6 (C- - - 1) , 155.1 (3C-4), 154.5 (2C-1), 131.2 (3C-2), 128.0 (amplio, 3C-1), 115.2 (3C-3) , 79.6 (amplio, 2C-2) , 60.5 (ampliom C-2), 52.5 (1C-1) , 41.2 (amplio, C-3) , 28.4 (3C-3) , 23.6 (2-CH3) · En la fracción 62 - 68, se aislan 1.48 g (10%) del compuesto bisbocilado.
N, O-bis (ter-butoxicarbonil) -alfa-metiltirosinato de metilo.
EM (ESI+) : m/e = 432 (M + Na+) , 427 (M+ + H20) , 410 (M + H+) , 354 (M + H+ - C4H8) , 310 (M + H+ - C02 - C4He) , 254 (M + H+ - C02 - 2C4H8) .
RMN 1ñ (CL0R0F0RM0-d , 500MHz): d (ppm) 7.08 (s, 4H, Ar-H) , 5.11 (s amplio, 1H, H) , 3.76 (s, 3H, OCH3) , 3.36 (d amplio, J=12.3 Hz, 1H, 3-H) , 3.23 (d, J=13.6 Hz, 1H, 3-H), 1.56 (s, 9H, OBoc) , 1.54 (s amplio, 3H, 2-CH3) , 1.47 (s, 9H, NBoc) .
RMN 13C NMR (CLOROFORMO-d, 126MHz): d (ppm) 174.3 (C-l), 154.3 (2C-1), 151.9 (OBoc C-l), 150.1 (3C-4), 134.0 (amplio, 3C-1), 131.0 (3C-2), 120.9 (3C-3) , 83.5 (OBoc C- ) , 79.6 (amplio, 2C-2), 60.2 (amplio, C-2), 52.6 (0CH3) , 0.8 (amplio, C-3), 28.4 (2C-3), 27.8 (OBoc C-3), 23.7 (amplio, 2-CH3) .
(R) y (S) -2- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -3-(fluorometoxi) fenil-2-metil-propionato de metilo Como se describe en la preparación 2-1-1, se - - hacen reaccionar 250 mg (0.81 mmoles) de 3-12-1 para proporcionar 221 mg del producto sin tratar, el cual se purifica por CLAR preparativa (Dionex: bomba P 580, Gilson: liquido manejador 215, Knauer: detector UV K-2501, Chiralpak AD-H 5 pm 250 x 20 mm, hexano/etanol 80:20, 20 ml/min, t.a., 221 mg/4 mi de etanol, 10 x 0.4 mi, UV 210 nm) Los picos a 4.8 - 5.5 min (75 mg, 99.5%) y 5.7 - 6.3 min (76 mg, 98.6%) se recolectan. Rendimiento combinado, 27%.
La estereoquímica del primer pico se asigna de manera putativa como "R" (comparación del compartimiento de retención sobre CLAR quiral con 2-2-1 y 2-2-2) .
N- ( er-butoxicarbonil ) -O- ( fluorometil ) -alfa-metil-D-tirosinato de metilo 2-12-1 aD +44.1° ( eOH, c=l, 589nm) .
EM (ESI+) : m/e = 364 (M + Na+) , 342 (M + H+) , 286 (M + H+ - C4H8) , 242 ( + H+ - C02 - C4H8) .
R N 19F (376 MHz, DICLOROMETANO-cfe ) d ppm -149.0 (t, 2J„F =55.1 Hz) .
RMN 1ti (DICL0R0METAN0-d2 , 00MHz): d (ppm) 7.07 - - (d, J=8.5 Hz, 2H, Ar-H) , 7.01 (d, J=8.5 Hz, 2H, Ar-H) , 5.72 (d, 2JHF =54.7 Hz, 2H, OCH2F) , 5.14 (s amplio, 1H, NH) , 3.75 (s, 3H, OCH3) , 3.34 (d amplio, J=13.1 Hz, 1H, 3-H) , 3.17 (d, J=13.8 Hz, 1H, 3-H) , 1.54 (s, 3H, 2-CH3) , 1.48 (s, 9H, Boc) .
RMN 13C (101 MHz, DICLOROMETANO-d2) d ppm 174.3 (C-l), 155.7 (d, 3JCF=2.7 Hz, 3C-4), 154.2 (2C-1) , 131.8 (3C-1), 131.3 (3C-2)), 116.2 (d, JCF =1.2 Hz, 3C-3), 101.0 (d, 1JCF=217.4 Hz, OCH2F) , 79.3 (amplio, 2C-2), 60.3 (C-2), 52.3 (1C-1), 40.7 (amplio, C-3) , 28.1 (2C-3) , 23.4 (2-CH3) .
La estereoquímica del segundo pico se asigna de manera putativa como "S" (comparación del comportamiento de retención sobre CLAR quiral con con 2-2-1 2-2-2) .
N- (ter-butoxicarbonil) -O- (fluorometil) -alfa-metil-L-tirosinato de metilo 2-12-2 aD -45.8° (MeOH, c=l, 589nm).
EM (ESI+) : m/e = 364 (M + Na+) , 342 (M + H+) , 286 (M + H+ - C4H8) , 242 (M + H+ - C02 - C4H8) .
RMN 19F (376 MHz, DICLOROMETANO-d2) d ppm -149.0 (t, 2JHF =55.1 Hz) .
- - RMN XH (DICLOROMETANO-d2 , 400MHz) : d (ppm) 7.04 (d, J=8.8 Hz, 2H, Ar-H), 6.98 (d, J=8.6 Hz, 2H, Ar-H) , 5.70 (d, J=54.8 Hz, 2H, OCH2F) , 5.13 (br. s, 1H, NH) , 3.73 (s, 3H, OCH3) , 3.33 (d amplio, J=13.6 Hz, 1H, 3-H) , 3.14 (d, J=13.6 Hz, 1H, 3-H), 1.51 (s, 3H, 2-CH3) , 1.45 (s, 9H, Boc) .
RMN 13C (101 Hz, DICLOROMETANO-d2) d ppm 174.3 (C-l), 155.7 (d, 3JCF=2.4 Hz, 3C-4), 154.2 (2C-1) , 131.7 (3C-1), 131.3 (3C-2)), 116.2 (3C-3) , 100.9 (d, 1JCF=217.3 Hz, OCH2F) , 79.3 (amplio, 2C-2) , 60.3 (C-2) , 52.3 (1C-1), 40.7 (amplio, C-3) , 28.1 (2C-3), 23.4 (2-CH3) .
N- ( er-butoxicarbonil) -alfa-metil-O-[ (metilsulfanil)metil] tirosinato de metilo 3-12-2 Una solución de 2.00 g (6.67 mmoles) de 3-12-1, 239 mg (0.67 mmoles) de yoduro de tetrabutilamonio en 20 mi de ?,-V-dimet ilformamida se enfria en un baño con hielo y se agrega una solución de 798 mg (7.11 mmoles) de ter-butóxido de potasio en 7 mi de tetrahidrofurano . Subsecuentemente se agregan 614 µ? (7.44 mmoles) de sulfuro de clorometilmet ilo, después de lo cual la solución se vuelve - - amarilla. Se retira el baño con hielo y la reacción se agita durante 2 h a t.a. Para el tratamiento se agrega acetato de etilo y la solución resultante se lava con agua. Después de separación de fases, la fase acuosa se vuelve a extraer con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con carbonato ácido de sodio 1N y salmuera y después se secan sobre sulfato de sodio. La evaporación proporciona 2.56 g de producto crudo. La cromatografía en un sistema Biotage Isolera (cartucho SNAP 50, 50 ml/min, n-hexano a n-hexano/acetato de etilo 6:4 en 12 CV) no regresa el producto puro. La recromatografía del producto que contiene fracciones sobre un sistema Biotage (cartucho C18HS 40+M, 40 ml/min, agua a agua/acetonitrilo 1:1 en 12CV = 1584 mi, agua/acetonitrilo 1:1 3CV = 396 mi) proporciona 1.39 g (58%) 3-12-2.
EM (ESI+) : m/e = 392 (M + Na+) , 370 (M + H+) , 314 (M + H+ - C4H8) , 270 ( + H+ - C02 - C4H8) .
RMN 1H (CLOROFORMO-d , 300MHz): d (ppm) 7.00 (d, J=8.5 Hz, 2H, Ar-H) , 6.85 (d, J=8.7 Hz, 2H, Ar-H) , 5.11 (s, 2H, OCH2S), 3.75 (s, 3H, OCH3) , 3.31 (d amplio, J=13.4 Hz, 1H, 3-H), 3.14 (d, J=13.8 Hz, 1H, 3-H) , 2.25 (s, 3H, SCH3) , 1.54 (s amplio, 3H, 2-CH3) , 1.46 (s, 9H, Boc) .
RMN 13C (CLOROFORMO-d ,75MHz): d (ppm) 174.4 (C-1), 156.0 (3C-4), 154.3 (2C-1), 131.0 (3C-2), 129.6 (amplio, 3C-1), 115.6 (3C-3), 79.5 (amplio, 2C-2), 72.4 (OCH2S) , 60.4 (C-2), 52.5 (0 CH3) , 40.9 (amplio, C-3) , 28.4 (2C-3), 23.6 (2-CH3), 14.6 (SCH3) .
O- [ ( lH-benzotriazol-l-iloxi) metil] -N- ( ter-butoxicarbonil ) -alfa-metiltirosinato de metilo 1-12 Se hacen reaccionar 300 mg (0.81 mmoles) de 3-12-2 como se describe para 1-2-1. El producto crudo se purifica por cromatografía en un sistema Biotage Isolera (cartucho SNAP 50, 50 ml/min, n-hexano, 1CV, n-hexano a n-hexano/acetato de etilo 6:4 en 10 CV, n-hexano/acetato de etilo 6:4 4 CV) proporciona material ligeramente impuro. La purificación adicional se realiza por CLAR preparativa (Dionex: bomba P 580, Gilson: líquido manejador 215, Knauer: detector UV K-2501; Chiralpak IA 5 pm 250x20 mm; hexano/2-propanol 50:50; 12 ml/min; t.a., 170 mg/1.5 mi etanol; 5 x 0.3 mi; UV 254 nm) . El pico que eluye a 7.0 -8.2 min se recolecta para proporcionar 137 mg (37%) de 1-12 con una pureza de 99.7 %. El material no se resuelve en los enantiómeros .
EM (ESI+) : m/e = 479 (M + Na+) , 457 (M + H+) , 401 - - (M + H+ - C4H8) , 357 (M + H+ - C02 - C4H8) .
RMN XH (DICLOROMETANO-d2 , 400MHz): d (ppm) 7.97 (d, J=8.3 Hz, 1H, Bt-H) , 7.41 (ddd, J=8.1, 7.1, 0.8 Hz, 1H, Bt-H), 7.36 (ddd, J=8.3, 7.1, 1.3 Hz, 1H, Bt-H) , 7.19 (d, J=8.1 Hz, 1H, Bt-H) , 7.05 (d, J=8.8 Hz, 2H, Ar-H) , 7.10 (d, J=8.8 Hz, 2H, Ar-H) , 6.04 (s, 2H, OCH20) , 5.17 (s amplio, 1H, NH), 3.74 (s, 3H, OCH3) , 3.38 (d, amplio, J=13.4 Hz, 1H, 3-H), 3.17 (d, J=13.6 Hz, 1H, 3-H) , 1.56 (s, 3H, 2-CH3) , 1.46 (s, 9H, Boc) .
RMN 13C (101 MHz, DICLOROMETANO-d2 ) d ppm 174.3 (C-l), 155.1 (2C-1), 154.2 (3C-4), 143.5 (Bt C-3a) , 131.9 (3C-1), 131.5 (3C-2), 128.7 (Bt C-7a) , 128.2 (Bt C-6) , 124.6 (Bt C-5), 119.9 (Bt C-4), 115.8 (3C-3) , 109.0 (Bt C-7), 98.9 (OCH20), 60.3 (C-2) , 52.4 (1C-1), 40.7 (amplio, C-3), 28.1 (2C-3), 23.4 (amplio, 2-CH3) .
EJEMPLO 13 1-13 7- [ (lfí-benzotriazol-l-iloxi)metoxi] -3, 4-dihidroisoquinolin-2 ( 1H) -carboxilao de bencilo Se disuelven 1.00 g (6.53 mmoles) de N-hidroxi-líí-benzotriazol en 6.63 mi de KOH 1 M y se agita a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se separa al vacio a 25°C y el residuo se seca bajo alto vacio a temperatura ambiente. Se obtienen 1.25 g (>100%) de la sal de potasio de N-hidroxi-ltf-benzotriazol como un sólido blanco, el cual se utiliza para reacciones adicionales.
Se suspenden 100 mg (0.58 mmoles) de la sal de potasio de N-hidroxi-li7-benzotriazol preparada antes en 6.5 mi de THF y se agregan 319 mg (0.58 mmoles) 7-clorometoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-éster bencílico ácido carbono. La reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente y después se divide entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio y se evapora al vacío. La cromatografía del material sin tratar sobre 10 g de sílice (hexano, hexano/acetato de etilo 8:2 y 6:4) proporciona 215 mg (87%) de un aceite el cual se purifica adicionalmente por CLAR preparativa (CLAR ( aters Autopurificationsystem: bomba 2545, administrador de muestra 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001; XBrigde C18 5 pm 100x30 mía; A = H20 + 0.1% HCOOH; B = acetonitrilo, 0-1 min 1% de B, 1-8 min 1-99% de B, 8-10 min 99% de B; 50 ml/min.) para proporcionar 10 mg (4%) de 1-13.
RMN 1 (CLOROFORMO-d , 400MHz): d (ppm) 8.00 (d, J=7.8 Hz, 1H, Bt 7-H), 7.31 - 7.45 (m, 7H, Bn-H, Bt H-5,6), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 1H, Bt 4-H) , 7.15 (d, J=8.3 Hz, 1H, Iq 4-H), 6.98 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H, Iq 5-H) , 6.84 - 6.92 (m, - - 1H, Iq 7-H), 6.01 (s, 2H, OCH20) , 5.20 (s, 2H, OCH2Ph) , 4.66 (s, amplio, 2H, Iq 2-H) , 3.71 - 3.80 (m, amplio, 2H, Iq 3-H) , 2.85 (s, amplio, 2H, Iq 4-H) .
EJEMPLO 14 El compuesto 3-14-1 se puede sintetizar de acuerdo con M.L. James et a.., Bioorg. Med. Chem. 13 (2005), 6188. iV,N-dietil-2-{2- [4- ( fluorometoxi ) fenil] -5, 7-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-i1 } acetamida 2-14-1 A: Se disuelven 100 g (0.28 mraoles) de 3-14-1 en 7 mi de THF seco bajo una atmósfera de argón y se agregan 17 mg (0.43 mmoles) de hidruro de sodio (60% en aceite mineral), en una porción. La mezcla se agita durante 5 min.
B: Se enfrian a 0°C 25 mi de THF seco y se burbujea bromofluorometano dentro de la solución. Mediante tarado del matraz y del recipiente de acero se determina la cantidad de gas disuelto. La solución después se puede almacenar en el refrigerador por algunos meses. Se agregan 3 mi de la solución de bromofluorometano en TFH a la solución preparada en A y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se vierte en agua con hielo y se extrae con diclorometano tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan para proporcionar 119 mg de producto crudo. La cromatografía (sistema Biotage Isolera, cartucho Flash 12+M, CH2Cl2/MeOH 0-1% 15CV, 1-5% 10CV, 5-20% 10CV, 20-100% 10CV = 540 mi) proporciona 97 mg de 2-14-1 el cual se purifica adicionalmente por CLAR preparativa (Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC, ESA: Corona; Chiralpak IC 5µp? 250x20 mm; hexano/etanol 50:50; 15 ml/min; t.a.; 97 mg/1.5 mi EtOH/MeOH 1:1; 3 x 0.5 mi; UV 210 nm) . Las fracciones que eluyen a 7.4 - 9.4 min se aislan para proporcionar 79 mg (72%) de 2-14-1 con >99 % (210 nm) de pureza .
- - EM (ESI+) : m/e = 791 (2M + Na+) , 769 (2M + H+) , 385 (M + H+) RMN lti (DICLORO ETANO-d2 ,400MHz): d (ppm) 7.76 -7.84 (m, 2H, Ph-H) , 7.12 - 7.20 (m, 2H, Ph-H) , 6.56 (q, J=1.0 Hz, 1H, 6-H) , 5.77 (d, 1JHF=54.6 Hz, 2H, OCH2F) , 3.88 (s, 2H, CH2), 3.51 (c, J=7.3 Hz, 2H, N CH2) , 3.38 (c, J=7.1 Hz, 2H, N CH2), 2.72 (d, J=l .0 Hz, 3H, 5-CH3) , 2.53 (s, 3H, 7-CH3), 1.22 (t, J=7.3 Hz, 3H, NCH2C¾) , 1.10 (t, J=l .1 Hz, 3H, NCH2CH3) .
RMN 13C (101 MHz, DICLOROMETANO-d2) : d (ppm) 169.7 (C=0) , 157.8 (Pypy C-5) , 156.8 (d, 3JCF=3.2 Hz, Ph C-4), 153.9 (Pypy C-2) , 147.7 (Pypy C-3a) , 144.9 (Pypy C-7), 129.9 (Ph C-2/6) , 129.4 (Ph C-l), 116.4 (d, 4JCF=1.6Hz, Ph C-3/5), 108.4 (Pypy C-6) , 101.0 (Pypy C-3) , 100.9 (d, XJCF=218.1HZ, OCH2F) , 42.3 (NCH2 cis) , 40.5 (NCH2 trans), 28.0 (CH2), 24.4 (5-CH3) , 16.6 (7-CH3) , 14.1 (NCH2CH3 trans), 12.9 (NCH2CH3 cis) . 2-{ 5, 7-dimetil-2- [4- (metilsulfanilmetoxi ) fenil] - ¦azolo [1, 5-a] pirimidin-3-il } -N,J7-dietilacetamida 3-14-2 Se disuelven 500 mg (1.42 mmoles) de 3-14-1 en mi de DMF seco bajo una atmósfera de argón y se agregan - - 85 mg (2.12 mmoles) de NaH (60% en aceite mineral). La mezcla se agita 5 min a temperatura ambiente y después se agregan 141 µ? (1.70 mmoles) de sulfuro de clorodimetilo . La reacción se agita durante la noche después de lo cual la CLAR-EM indica formación de muy poco producto. Se agregan 52 mg (0.14 mmoles) de yoduro de tetrabutilamonio y la reacción se agita durante 9 días adicionales. La mezcla se vierte en agua con hielo y se extrae tres veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan para proporcionar 1.17 g de material sin tratar, el cual se purifica (sistema Biotage Isolera, cartucho Flash 40+M, 40 mi/min, CH2C12 3CV =396 mi, CH2Cl2/MeOH 0-80% 12CV =1584 mi) para proporcionar 620 mg (88%) de 3-16-2. La CLAR-EM indica la presencia de especies dobles y triples alquiladas. Se someten 300 mg a una segunda cromatografía (sistema Biotage Isolera, cartucho Flash 25+M, 25 ml/min, n-hexano a acetato de etilo en 10 CV, después, acetato de etilo 7 CV = 880 mi) lo que proporciona 220 mg de 3-16-2, el cual aún contiene algunas especies dialquiladas 15%. No obstante, el material se puede utilizar en la siguiente etapa .
EM (ESI+) : m/e = 412 (M+) , 312 (M+ - C0NEt2) , 256 (M+ - C0NEt2 - C2H4S) .
RMN 1H (DICLOROMETANO-d2 ,400MHz): d (ppm) 7.73 - - - 7.78 (m, 2H, Ph H2/6) , 7.01 - 7.05 (m, 2H, Ph H3/5) , 6.55 (s amplio, 1H, Pypi H-5) , 5.20 (s, 2H, SCH20) , 3.89 (s, 2H, ArCH2CO) , 3.51 (c, J=l .3 Hz, 2H, NCH2) , 3.38 (q, J=7.1 Hz, 2H, NCH2) , 2.72 (d, J=0.8 Hz, 3H, 5-CH3) , 2.53 (s, 3H, 7-CH3) , 2.26 (s, 3H, SCH3) , 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3H, NCH2C¾) , 1.11 (t, J=7.1 Hz, 3H, NCH2CH3) .
R N 13C (101 MHz, DICLOROMETANO-d2) : d (ppm) 169.7 (C=0) , 157.6 (Ph C-4), 157.3 (Pypi C-5) , 154.3 (Pypi C-2), 147.6 (Pypi C-3a) , 145.0 (Pypi C-7), 129.6 (Ph C-2/6) , 127.5 (Ph C-l), 115.9 (Ph C-3/5) , 108.2 (Pypi C-6) , 100.9 (Pypi C-3), 72.5 (OCH2S) , 42.3 (NCH2 cis), 40.5 (NCH2 trans), 28.0 (CH2), 24.3 (5-CH3) , 16.6 (7-CH3) , 14.4 (NCH2CH3 trans), 14.2 (NCH2CH3 cis) , 12.9 (SCH3) . 2- (2- { 4- [ ( lH-benzotriazol-l-iloxi) metoxi] fenil } -5, 7-diraetilpirazolo [1, 5-a] -pirimidin-3-il) -N,N-dietilacetamida 1-14-1 A) Se disuelven 178 mg (1.17 mmoles) de hidrato e N-hidroxi-líí-benzotriazol en 1.16 mi de hidróxido de tetrabutilaminio (1 mM en metanol) y se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. El metanol después se - - evapora y el material se depura dos veces con tolueno a una temperatura máxima del baño de 40°C para proporcionar N-hidroxi-lH-benzotriazolato de tetrabutilamonio seco.
B) Se disuelven 151 mg (0.37 mmoles) de 3-14-2 2.5 mi de cloruro de metileno seco, se enfria a -15°C y se agregan 54 mg (0.40 mmoles) de N-clorosuccinimida . La mezcla se agita durante 4 h, durante lo cual se permite que la reacción lentamente alcance la temperatura ambiente. Después se disuelve N-hidroxi-lH-benzotriazolato de tetrabutilamonio preparado bajo A) en 2.5 mi de cloruro de metileno seco y se agrega a la reacción y se agita durante 30 min. La mezcla se almacena durante la noche a -15 °C y después se aplica directamente a la columna de cromatografía (sistema Biotage Isolera, cartucho SNAP 25, 25 ml/min, A = diclorometano, B = metanol, 100% de A 3CV, 0% de B a 30% de B en 10CV, 30% de B en 3CV) . Se obtienen 329 mg (>100%) de material, el cual se somete a CLAR preparativa (Dionex: bomba P 580, Gilson: líquido manejador 215, Knauer: Detector ÜV K-2501; Chiralpak IA 5 m 250x30 mm; hexano/etanol 50:50; 40 ml/min; t.a.; 329 mg/3.5 mi EtOH; 7 x 0.5 mi; UV 254 nm) la fracción que eluye a 10.3 -11.5 min se recolecta para proporcionar 60 mg (33%) de 1-14-1 con una pureza de 99.9 %.
EM (ESI+) : m/e = 500 (M + H+) .
RMN XH (CLOROFORMO-d , 400MHz): d (ppm) 7.99 (d, - - J=8.1 Hz, 1H, Bt-H), 7.89 (d, J=8.6 Hz, 2H, Ph-H) , 7.42 (dd, J=8.1, 7.1 Hz, 1H, Bt-H) , 7.37 (dd, J=8.3, 6.8 Hz, 1H, Bt-H) , 7.30 (d, J=8.3 Hz, 1H, Bt-H) , 7.25 (d, J=8.8 Hz, 2H, Ph-H) , 6.58 (s, 1H, Pypi 6-H) , 6.11 (s, 2H, OCH20) , 3.93 (s, 2H, ArCH2C) , 3.53 (c, J=7.1 Hz, 2H, NCH2) , 3.39 (t, 2H, NCH2), 2.75 (s, 2H, 5-CH3) , 2.55 (s, 2H, 7-CH3) , 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H, NCH2C¾) , 1.11 (t, J=7.1 Hz, 2H, NCH2C¾) .
RMN 13C (101 MHz, DICLOROMETANO-d2) : d (ppm) 170.0 (C=0) , 158.1 (Ph C-4), 156.6 (Pypi C-5) , 154.1 (Pypi C-2), 148.0 (Pypi C-3a), 145.2 (Pypi C-7) , 143.8 (Bt C-3a) , 130.4 (Ph C-2/6), 129.8 (Ph C-l), 129.1 (Bt C-7a) , 128.6 (Bt C-6), 124.9 (Bt C-5), 120.1 (Bt C-4), 116.3 (Ph C-3/5) , 109.3 (Bt C-7), 108.7 (Pypi C-6) , 101.3 (Pypi C-3) , 99.3 (OCH20) , 42.6 (NCH2 cis), 40.8 (NCH2 trans) , 28.3 (C-2), 24.7 (5-CH3), 16.9 (7-CH3), 14.4 (NCH2CH3 trans) , 13.7 (NCH2 H3 cis) .
EJEMPLO 15 Benzoato de 2- [ ( lfí-benzotriazol-1-iloxi ) metoxi] etilo Como se describe en el ejemplo 13, se hacen reaccionar 100 mg (0.58 mmoles) de la sal de potasio de N- - - hidroxi-lH-benzotriazol preparado en lo anterior y 124 mg (0.58 mmoles) de benzoiloxietilclorometiléter .
La cromatografía del material sin tratar sobre 10 g de sílice (hexano, hexano/acetato de etilo 8:2) proporciona 30 mg (11%) de un aceite, el cual se purifica adicionalmente por CLAR preparativa: CLAR (Waters Autopurificationsystem: bomba 2545, administrador de muestra 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001; XBrigde C18 5µ?? 100x30 mm; A = H20 + 0.1% HCOOH; B = acetonitrilo, 0-1 min 1% de B, 1-8 min 1-99% de B, 8-10 min 99% de B; 50 ml/min.) para proporcionar 18 mg (9%) de 1-15.
RMN XH (CLOROFORMO-d ,300MHz): d (ppm) 7.95 -8.06 (m, 3H), 7.52 - 7.62 (m, 2H) , 7.31 - 7.48 (m, 4H) , 5.60 (s, 2H) , 4.55 (t, J= .5 Hz, 2H) , 4.28 (t, J= .5 Hz, 2H) .
RMN 13C (CLOROFORMO-d ,75MHz): d (ppm) 166.4 (C- 1) , 143.6 (Bt C-3a), 133.2 (C-5) , 129.7 (C-3/7), 129.6 (C- 2) , 128.4 (C-4/6), 128.2 (Bt C-6) , 128.2 (Bt C-7a) , 124.6 (Bt C-5), 120.3 (Bt C-4), 108.5 (Bt C-7), 102.3 (0CH20) , 68.6 (CH2OC) , 63.4 (CH20C0) .
EJEMPLO 16 - - 1- (benciloximetoxi) -l/í-benzotriazol Se suspenden 100 mg (0.58 mmoles) de la sal de potasio de N-hidroxi-lH-benzotriazol preparado en el ejemplo 13 suspendido en 6,5 mi de tetrahidrofurano y se agregan 81 pL (0.58 mmoles) de bencilclorometiléter . La reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente y después se divide entre, con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se seca (sulfato de sodio) y se evapora al vacio. El residuo se purifica por cromatografía y después por CLAR preparativa (CLAR (Waters Autopurificationsystem: bomba 2545, administrador de muestra 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001; XBrigde C18 5 pm 100x30 mm; A = H20 + 0.1% HCOOH; B = acetonitrilo, 0-1 min 1% de B, 1-8 min 1-99% de B, 8-10 min 99% de B; 50 ml/min.) para proporcionar 41 mg (27%) de 1-16.
RMN XH (CLOROFORMO-d , 400MHz): d (ppm) 8.03 (d, J=8.3 Hz, 1H) , 7.57 (d, J=8.6 Hz, 1H) , 7.50 (ddd, J=8.3, 6.8, 0.5 Hz, 1H) , 7.37 - 7.43 (ddd, J=8.3, 6.8, 1.0 Hz, 1H) , 7.28 - 7.37 (m, 5H) , 5.58 (s, 2H) , 5.00 (s, 2H) .
RMN 13C (CLOROFORMO-d ,101MHz): d (ppm) 143.7 (Bt C-3a), 135.9 (Bn C-2) , 128.7 (Bn C-3/7), 128.5 (Bt C-6) , 128.3 (Bt C-7a), 128.2 (Bn C-4/6) , 128.2 (Bn C-5) , 124.7 (Bt C-5), 120.3 (Bt C-4), 108.8 (Bt C-7), 101.3 (OCH20) , 72.0 (PhCH20) .
METODO GENERAL PARA RADIOFLUORACION Se inmoviliza [18F] fluoruro en un cartucho QMA (Waters) preacondicionado (preacondicionado por lavado del cartucho con 5 mi de carbonato de potasio 0.5 M y 10 mi agua). El [18F] fluoruro se eluye utilizando una solución de ya sea: I) 1 mg de carbonato de potasio en 500 µ? de agua y 5 mg de K222 en 1500 µ? de acetonitrilo II) 2.3 mg de carbonato de cesio en 500 µ? de agua y 5 mg de K222 en 1500 µ? acetonitrilo III) 8µ1 de hidróxido de tetrabutilamonio(aq) 40% en 500 µ?, de agua y 5 mg K222 en 1500 µ? acetonitrilo Esta solución se seca a 120°C con un flujo de nitrógeno de 150 ml/min. Se agrega 1 mi de acetonitrilo adicional y se repite la etapa de secado. Se repite una vez más la etapa de secado. Se agrega una solución de 2 mg de precursor en 300 µ? de disolvente y se calienta a temperatura elevada por un periodo de tiempo (Véase tabla 1 para detalles). Se analiza la incorporación de [ 18F] fluoruro - - por CLAR (ACE C18 3µ 50 x 4.6 mm; disolvente A: fosfato dipotásico 10 mM en agua, disolvente B: fosfasto dipotásico 10 mM en acetonitrilo : agua (7:3); Gradiente: 5% de B a 95% de B en 7 min, 95% de B a 100% de B en 6 seg, 100% de B durante 92 seg, 100% de B a 5% de B en 12 seg, 5% de B durante 3 min; flujo: 2 ml/min) . Para el compuesto 1-11-3 se analiza la incorporación de [18F] fluoruro por medio del método de CLAR ligeramente modificado (ACE C18 3µ 50 x 4.6 mm; disolvente A: fosfato disódico 10 mM en agua pH 7.4, disolvente B: acetonitrilo; Gradiente: 5% de B a 95% de B en 7 min, 95% de B a 100% de B en 6 seg, 100% de B durante 92 seg, 100% de B a 5% de B en 12 seg, 5% de B durante 3 min; flujo: 2 ml/min).
TABLA 1. RESULTADOS DE RADIOFLUORACION UTILIZANDO CON DIFERENTES PRECURSORES Y CONDICIONES DE REACCION - - - - SINTESIS DE COMPUESTOS RADIOACTIVOS EJEMPLO 17 Se inmoviliza [ F] fluoruro en un cartucho QMA (Waters) preacondicionado ( (preacondicionado por lavado del cartucho con 5 mi de K2C03 0.5 M y 10 mi agua).
El [ F] fluoruro se eluye utilizando una solución de ya sea: I) 1 mg de K2CO3 en 500 µ? de agua y 5 mg de K222 en 500 µ? de acetonitrilo.
- - II) 2.3 mg de CS2CO3 en 500 µ? de agua y 5 mg de K222 en 1500 µ? de acetonitrilo III) 8 µ? de TBAOH(aq) 40% en 500 µ? de agua y 5 mg de K222 en 500 µ? de acetonitrilo.
Esta solución se seca a 120°C con un flujo de nitrógeno de 150 ml/min. Se agrega 1 mi de acetonitrilo adicional y se repite la etapa de secado. Esta etapa de secado se repite una vez más. Se agrega una solución de 2 mg de precursor en DMSO : acetonitrilo (1:1, 300 µ?) y se calienta a 140°C durante 10 min. Se analiza la incorporación de [18F] fluoruro por CLAR (ACE C18 3µ 50 x 4.6 mm; disolvente A: K2HP04 10 m en agua, disolvente B: K2HP04 10 mM en acetonitrilo : agua (7:3): Gradiente; 5% de B a 95% de B en 7 min, 95% de B a 100% de B en 6 seg, 100% de B durante 92 seg, 100% de B a 5% de B en 12 seg, 5% de B durante 3 min; flujo: 2 ml/min. La incorporación de [18F] fluoruro es: I) K2CO3 = 78.5% II) Cs2C03 = 63.6% (para CLAR, véase la figura 1) III) TBAOH = 74.4% Figura 1: CLAR por encima de trazo ? y por debajo del detector UV - - EJEMPLO 18 Se inmoviliza [ F] fluoruro sobre un cartucho QMA ( aters) preacondicionado (preacondicionado por lavado del cartucho con 5 mi de K2C03 0.5 M y 10 mi de agua). El [18F] fluoruro se eluye utilizando una solución de ya sea: I) 1 mg de K2C03 en 500 µ? de agua y 5 mg de K222 en 1500 µ? de acetonitrilo.
II) 8µ1 de TBAOH(aq) 40% en 500 µ? de agua y 500 mg de K222 en 1500 µ? de acetonitrilo.
Esta solución se seca a 120°C con un flujo de nitrógeno de 150 ml/min. Se agrega 1 mi de acetonitrilo adicional y se repite la etapa de secado. Esta etapa de secado se repite una vez más. Se agrega una solución de 2 mg de precursor en DMSO : acetonitrilo (1:1, 300 µ?) y se calienta a 140°C durante 15 min. Se analiza la incorporación de [ 18F] fluoruro por CLAR (ACE C18 3µ 50 x 4.6 mm; disolvente A: K2HP04 10 mM en agua, disolvente B: K2HP04 10 mM en acetonitrilo : agua (7:3): Gradiente: 5% de B a 95% de B en 7 min, 95% de B a 100% de B en 6 seg, 100% de B durante 92 seg, 100% de B a 5% de B en 12 seg, 5% de B durante 3 min; flujo: 2 ml/min. La incorporación de [18F] fluoruro es: I) K2C03 = 28.5% II) TBAOH = 38.4% (para CLAR véase la figura 2) Figura 2: CLAR por encima de trazo ? y por debajo del detector UV EJEMPLO 19 Se inmoviliza [ F] fluoruro sobre un cartucho QMA (Waters) preacondicionado (preacondicionado por lavado del cartucho con 5 mi de K2CO3 0.5 M y 10 mi de agua). El [18F] fluoruro se eluye utilizando una solución de ya sea: I) 1 mg de K2C03 en 500 µ? de agua y 5 mg de K222 en 1500 µ? de acetonitrilo.
II) 2.3 mg de Cs2C03 en 500 µ? de agua y 5 mg de K222 en 1500 µ? de acetonitrilo; III) 8µ1 de TBAOH(aq) 40% en 500 µ? de agua y 5 mg de K222 en 1500 µ? de acetonitrilo.
Esta solución se seca a 120°C con un flujo de nitrógeno de 150 ml/min. Se agrega 1 mi de acetonitrilo adicional y se repite la etapa de secado. Esta etapa de secado se repite una vez más. Se agrega una solución de 2 mg de precursor en DMSO : acetonitrilo (1:1, 300 µ?) y se calienta a 140°C durante 10 min. Se analiza la incorporación de [18F] fluoruro por CLAR (ACE C18 3µ 50 x 4.6 mm; disolvente A: K2HP0 10 mM en agua, disolvente B: K2HP04 10 mM en acetonitrilo : agua (7:3): Gradiente: 5% de B a 95% de B en 7 min, 95% de B a 100% de B en 6 seg, 100% de B durante 92 seg, 100% de B a 5% de B en 12 seg, 5% de B durante 3 min; flujo: 2 ml/min. La incorporación de [18F] fluoruro es: I) K2C03 = 26.9% II) Cs2C03 = 33.5% II) TBAOH = 33.9% EJEMPLO 20: DPA714 Se inmoviliza [ F] fluoruro sobre un cartucho QMA (Waters) preacondicionado (preacondicionado por lavado del - - cartucho con 5 mi de K2C03 0.5 M y 10 mi agua). El [18F] fluoruro se eluye utilizando una solución de 1 mg K2CO3 en 500 µ? de agua y 5 mg de K222 en 1500 µ? de acetonitrilo . Esta solución se seca a 120°C con un flujo de nitrógeno de 150 ml/min. Se agrega 1 mi adicional de acetonitrilo y se repite la etapa de secado. Esta etapa de secado se repite una vez más. Se agrega una solución de 2 mg de precursor en DSMO: acetonitrilo (l;lm 300 µ?) y se calienta a 140°C durante 15 min. Se analiza la incorporación de [18F] fluoruro por CLAR (ACE C18 3µ 50 x 4.6 mm; disolvente A: K2HPO4 10 mM en agua, disolvente B: K2HP04 10 mM en acetonitrilo: agua (7:3): Gradiente: 5% de B a 95% de B en 7 min, 95% de B a 100% de B en 6 seg, 100% de B durante 92 seg, 100% de B a 5% de B en 12 seg, 5% de B durante 3 min; flujo: 2 ml/min. La incorporación de [18F] fluoruro es 2%.
EJEMPLO 21 RADIOSINTESIS DE O- [18F] FLUOROMETILTIROSINA [PRECURSOR 1-2- ü Se inmoviliza [18F] fluoruro (1.72 GBq) sobre un cartucho QMA (Waters) preacondicionado (preacondicionado por lavado del cartucho con 5 mi de carbonato de potasio 0.5 M y 10 mi agua). El [18F] fluoruro se eluye utilizando una solución de 1 mg de carbonato de potasio en 250 µ? de agua y 5 mg de K222 en 1250 µ? de acetonitrilo. Esta - - solución se seca a 120°C con agitación bajo una corriente de nitrógeno. Se agrega 1 mi adicional de acetonitrilo y se repite la etapa de secado. Una solución de 2 mg del precursor 1-2-1 en sulfóxido de dimetilo: acetonitrilo (1:1; 300 µ?) se agrega y se calienta a 140°C durante 15 min. La reacción se diluye con 20 mi de agua y se hace pasar a través de una columna C18 Plus Light (preacondicionada por lavado del cartucho con 5 mi de etanol y 10 mi de agua) . El cartucho de extracción en fase sólida (SPE) se lava con 10 mi de agua y se eluye con 1 mi de acetonitrilo. La elución se concentra a 70°C con agitación bajo una corriente de nitrógeno. A esto se agrega diclorometano : ácido trifluoroacético (1:2, 500 µ?) y se agita a t.a., durante 2 min. La reacción se concentra bajo una corriente de nitrógeno. Al residuo se le agrega agua pH 2 (4 mi, pH de agua ajustado a pH 2 con ácido clorhídrico 0.1 M) y se purifica por CLAR (Synergi Hydro RP 4µ 250 x 10 mm; acetonitrilo 10% en agua a pH 2; flujo 5 ml/min) . Se recolecta el pico de producto, se diluye con agua (pH 2) y se hace pasar a través de C18 Plus Environmental SPE (preacondicionada por lavado del cartucho con 5 mi de etanol y 10 mi de agua) . El cartucho de SPE se lava con agua, pH 2 (5 mi) . El producto se eluye con una mezcla 1:1 de etanol y agua pH 2 (3 mi). Partiendo de 1.72 Gbq de [18F] fluoruro, se obtienen en 103 min 132 megabequerelios - - (5.7% d.c.) del producto deseado.
EJEMPLO 22 RADIOSINTESIS DE O- [18F] FLUOROMETILTIROSINA [PRECURSOR 1-3] Se inmoviliza [18F] fluoruro (1.697 GBq) sobre un cartucho QMA (Waters) preacondicionado (preacondicionado por lavado del cartucho con 5 mi de carbonato de potasio 0.5 y 10 mi agua). El [18F] fluoruro se eluye utilizando una solución de 1 mg de carbonato de potasio en 500 µ? de agua y 5 mg de K222 en 1500 µ? de acetonitrilo . Esta solución se seca a 120°C con agitación bajo una corriente de nitrógeno. Se agrega 1 mi de acetonitrilo adicional y se repite la etapa de secado. Se agrega 1 mi de acetonitrilo adicional y repite la etapa de secado. Una solución de 2 mg del precursor 1-3 en sulfóxido de dimetilo: acetonitrilo (1:1; 300 µ?) se agrega y se calienta a 140°C durante 15 min. La reacción se diluye con 10 mi de agua y se hace pasar a través de una columna C18 Plus Light (preacondicionada por lavado del cartucho con 5 mi de etanol y 10 mi de agua) . El cartucho SPE se lava con 5 mi de agua y se eluye con 1 mi de acetonitrilo. La elución se concentra a 70°C con agitación bajo una corriente de nitrógeno. A esto se agrega diclorometano : ácido trifluoroacético (1:2, 500 µ?) y se agita a t.a., durante 10 min. La reacción se concentra bajo una corriente de nitrógeno. Al residuo se le agrega agua a pH 2 a (5 mi, pH del agua ajustado a pH 2 con ácido clorhídrico 0.1 M) y se purifica por CLAR (Synergi Hydro RP 4 µ 250 x 10 mm; acetonitrilo 10% en agua a pH 2; flujo 5 ml/min) . Se recolecta el pico de producto, se diluye con agua (pH 2) y se hace pasar a través de una columna C18 Plus Environmental SPE (preacondicionada por lavado del cartucho con 5 mi de etanol y 10 mi de agua) . El cartucho de SPE se lava con agua, pH 2 (5 mi) . El producto se eluye con una mezcla 1:1 de etanol y agua pH 2 (2 mi). Partiendo de 1.697 Gbq de [18F] fluoruro, se aislan 5.7 MBq (0.8% d.c.) del producto deseado. El producto se analiza por CLAR analítica (ACE C18 3µ 50 x 4.6 mm; disolvente A: fosfato dipotásico 10 m en agua, disolvente B: fosfato dipotásico 10 mM en acetonitrilo : agua (7:3): Gradiente: 5% de B a 95% de B en 7 min, 95% de B a 100% de B en 6 seg, 100% de B durante 92 seg, 100% de B a 5% de B en 12 seg, 5% de B durante 3 min; flujo: 2 ml/min.
EJEMPLO 23 RADIOSINTESIS DE O- [18F] FLUOROMETIL-D-TIROSINA [PRECURSOR 1-11-1] Se inmoviliza [18F] fluoruro (1063 GBq) sobre un cartucho QMA ( aters) preacondicionado (preacondicionado por lavado del cartucho con 5 mi de carbonato de potasio 0.5 M y 10 mi agua). El [18F] fluoruro se eluye utilizando una solución de 1 mg de carbonato de potasio en 500 µ? de - - agua y 5 mg de K222 en 1500 µ? de acetonitrilo . Esta solución se seca a 120°C con agitación bajo una corriente de nitrógeno. Se agrega 1 mi de acetonitrilo adicional y se repite la etapa de secado. Se agrega 1 mi de acetonitrilo adicional y repite la etapa de secado. Una solución de 2 mg del precursor 1-11-1 en sulfóxido de dimetilo : acetonitrilo (1:1; 300 µ?) se agrega y se calienta a 140°C durante 15 min. La reacción se diluye con 10 mi de agua y se hace pasar a través de una columna C18 Plus Light (preacondicionada por lavado del cartucho con 5 mi de etanol y 10 mi de agua) . El cartucho SPE se lava con 5 mi de agua y se eluye con 1 mi de acetonitrilo. La elución se concentra a 70 °C con agitación bajo una corriente de nitrógeno. A esto se agrega diclorometano : ácido trifluoroacético (1:2, 500 µ?) y se agita a t.a., durante 10 min. La reacción se concentra bajo una corriente de nitrógeno. Al residuo se le agrega agua a pH 2 a (5 mi, pH del agua ajustado a pH 2 con ácido clorhídrico 0.1 M) y se purifica por CLAR (Synergi Hydro RP 4µ 250 x 10 min; acetonitrilo 10% en agua a pH 2; flujo, 5 ml/min) . Se recolecta el pico de producto, se diluye con agua (pH 2) y se hace pasar a través de una columna C18 Plus Environmental SPE (preacondicionada por lavado del cartucho con 5 mi de etanol y 10 mi de agua) . El cartucho de SPE se lava con agua, pH 2 (5 mi) . El producto se eluye con una - - mezcla 1:1 de etanol y agua pH 2 (2 mi) . Partiendo de 1063 bq de [18F] fluoruro, se aislan 1.7 MBq (0.4% d.c.) de D-FMT. El producto se analiza por CLAR analítica (ACE C18 3µ 50 x 4.6 mm; disolvente A: fosfato dipotásico 10 mM en agua, disolvente B: fosfato dipotásico 10 mM en acetonitrilo : agua (7:3): Gradiente: 5% de B a 95% de B en 7 min, 95% de B a 100% de B en 6 seg, 100% de B durante 92 seg, 100% de B a 5% de B en 12 seg, 5% de B durante 3 min; flujo: 2 ml/min) y utilizando CLAR quiral (Astee Chirobiotic T, 250 x 4.6 mm; disolvente A: agua, disolvente B: etanol; gradiente: 50% de B en A isocrático; flujo: 5 ml/min) .
EJEMPLO 24 RADIOSINTESIS DE O- [18F] FLUOROMETILTIROSINA [PRECURSOR 1-11-3] Se inmoviliza [18F] fluoruro (2086 MBq) sobre un cartucho QMA (Waters) preacondicionado (preacondicionado por lavado del cartucho con 5 mi de carbonato de potasio 0.5 M y 10 mi agua). El [18F] fluoruro se eluye utilizando una solución de 1 mg de carbonato de potasio en 500 µ? de agua y 5 mg de K222 en 1500 µ? de acetonitrilo. Esta solución se seca a 120°C con agitación bajo una corriente de nitrógeno. Se agrega 1 mi de acetonitrilo adicional y se repite la etapa de secado. Esta etapa de secado azeotrópico se repite dos veces más. Una solución de 2 mg del precursor 1-11-3 en sulfóxido de dimetilo : acetonitrilo (1:1; 300 µ?) se agrega y se calienta a 140°C durante 15 min. La mezcla de reacción se diluye con 1.5 mi de MeCN y se hace pasar a través de una columna Silica Plus SPE (preacondicionada con 5 mi de MeCN). La SPE se lava con 1.5 mi de MeCN. Esta solución se purifica por CLAR (ACE 5µ C18 250 x 10 mm; 85% de acetonitrilo en agua + 0. % de TFA; flujo, 5 ml/min) . El pico de producto se recolecta, se diluye con agua a pH 2 (10 mi, el pH del agua se ajusta a pH 2 con ácido clorhídrico 0.1 M) y se deja en reposo durante 10 min. Esta solución se hace pasar a través de SCX SPE (no preacondicionado) . El cartucho SPE se lava con agua a pH 2:MeCN (10 mi, 1:1). El SPE se mantiene húmedo durante 2 min y después se hacen pasar a través del mismo 10 mi de aire. El cartucho SPE se lava con agua pH 2 (10 ML; 1:1). El SPE se mantiene húmedo durante 2 min y después se hace pasar a través del mismo 10 mi de aire. El producto deseado se eluye con 10 mi de una solución amortiguadora (7 g de Na2HP04 y 6 g de NaCl en 1 1) . Partiendo de 2086 Mbq de [18F] fluoruro, se aislan 161.8 MBq (14.6% d.c.) de D-FMT. El producto se analiza por CLAR analítica (figura 3 (ACE C18 3µ 50 x 4.6 mm; disolvente A: agua + TFA 0.1%, disolvente B: acetonitrilo + TFA 0.1%; Gradiente: 5% de B a 95% de B en 7 min, 95% de B a 100% de B en 6 seg, 100% de B durante 92 seg, 100% de B a 5% de B en 12 seg, 5% de B - - durante 3 min; flujo: 2 ml/min) y con coinyección del estándar no radioactivo (figura 4). El producto también se analiza por una CLAR quiral (figura 5) (Astee Chirobiotic T 250 x 4.6 mm; disolvente A: agua, disolvente B; etanol; gradiente: 50% de B en A, isocrático; flujo: 5 ml/min) y con coinyección del estándar no radioactivo (figura 6) .
La figura 2, la figura 3 , la figura 4 y la figura 5: CLAR a la izquierda con detector UV y a la derecha con detector ?.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Método de radio etiquetado para convertir compuestos de fórmula I y compuestos de fórmula II Fórmula I y Fórmula II en donde F es un átomo de flúor [18F] ; T es una molécula pequeña que tiene una masa molecular de aproximadamente 150 daltons a aproximadamente 1,500 daltons que abarca una porción aromática o heteroaromática, en donde el grupo -0-X-0*-Y está unido covalentemente a la porción aromática o heteroaromática; X es CH2, CHD o CD2; Y es un anillo heteroaromático sustituido que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno con la condición de que el oxigeno (O*) esté unido directamente a uno de los nitrógenos del anillo heteroaromático y 0*-Y actúa como un grupo saliente que comprende la etapa de Hacer reaccionar un compuesto de fórmula I con un agente de [18F] fluoración, 2. Método de radioetiquetado para convertir compuestos de fórmula I y compuestos de fórmula II como se describe en la reivindicación 1, que comprende las etapas de Hacer reaccionar el compuesto de fórmula I con un agente de [18F] -fluoración, desproteger el compuesto obtenido para obtener el compuesto desprotegido de fórmula II. 3. Método de radioetiquetado para convertir compuestos de fórmula I y compuestos de fórmula II como se describe en la reivindicación 1 y 2, que comprende las etapas de Hacer reaccionar el compuesto de fórmula I con un agente de [18F] -fluoración, desproteger el compuesto obtenido para obtener el compuesto desprotegido de fórmula II, y convertir el compuesto obtenido en sales adecuadas de bases inorgánicas u orgánicas de los mismos, hidratos, complejos y solvatos de los mismos. 4. Método como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde independientemente entre si, X es CH2 o CD2; en donde * indica la posición del enlace covalente al oxígeno (0*) en la fórmula I; R1 es H, CN o COOR4, y R2 es H, CN o COOR4, o R1 y R2 forman juntos un anillo aromático de 6 miembros o R1 y R2 forman juntos un anillo aromático de 6 miembros el cual comprende 1 nitrógeno (N) y 1 metino del anillo de 6 miembros, o R1 y Rz forman juntos un anillo aromático de 6 miembros el cual comprende 1 nitrógeno (N) y 1 metino del anillo de 6 miembros que está sustituido con halógeno, N02, CN, COOR3, S02R3 o CF3, R3 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y R4 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y T es una molécula pequeña que tiene una masa molecular desde aproximadamente 150 daltons hasta aproximadamente 1,500 daltons, que abarca una porción aromática o~ heteroaromática, en donde el grupo -0-X-0*-Y está unido covalentemente a la porción aromática o heteroaromática . 5. Método como se describe en las reivindicaciones 1 a 3 ó 4, en donde, independientemente entre sí, Y es T es una molécula pequeña que tiene una masa molecular desde aproximadamente 150 daltons hasta aproximadamente 1,500 daltons, y una actividad biológica, caracterizada porque la molécula pequeña interactúa o tiene un efecto sobre el tejido celular o elementos biológicos del cuerpo del mamífero, y que abarca una porción aromática o heteroaromática, en donde los grupos -0-X-0*-Y están unidos covalentemente con la porción aromática o heteroaromática . 6. Método como se describe en las reivindicaciones 1 a 3 ó 4 y 5, en donde, independientemente entre sí, Y es T es una molécula pequeña que tiene una masa molecular desde aproximadamente 150 daltons hasta aproximadamente 1,500 daltons, y una actividad biológica, caracterizada porque la molécula pequeña interactúa con o tiene un efecto sobre el tejido celular o elementos biológicos del cuerpo del mamífero, y que abarca una porción aromática o heteroaromática, en donde los grupos -0-X-0*-Y y -O-X-F están unidos covalentemente a la porción aromática o heteroaromática en la posición para. 7. Compuesto de fórmula la la en donde X es CH2, CHD o CD2; Y es un anillo heteroaromático sustituido o no sustituido que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno (N) con la condición de que el oxígeno (O*) esté unido directamente a uno de los átomos de nitrógenos (N) del anillo heteroaromático y 0*-Y actúa como un grupo saliente; Z es hidrógeno o metilo; PG1 es un grupo protector de ácido carboxilico que contiene hasta 20 átomos de carbono, o PG1 es un grupo protector de ácido carboxilico que contiene hasta 20 átomos de carbono que contiene independientemente uno o más átomos de O, N o S; y PG2 es un grupo protector de amino que contiene hasta 20 átomos de carbono, o PG2 eds un grupo protector de amino que contiene hasta 20 átomos de carbono que contiene uno o más átomos de O, N o S o PG2 es un grupo protector de amino que contiene hasta 20 átomos de carbono, que contiene uno o más átomos de O, N o S sustituidos con uno a tres halógenos . 8. Compuesto como se describe en la reivindicación 7, en donde, independientemente entre si X es CH2 o CD2; Y es una porción de fórmula III III en donde * indica la posición del enlace covalente al oxigeno (O*) en la fórmula la; R1 es H, CN o COOR4, y R2 es H, CN o COOR4 , o R1 y R2 forman junto con un anillo aromático de 6 miembros, o R1 y R2 forman juntos un anillo aromático de 6 miembros el cual comprende 1 átomo de nitrógeno (N) y 1 metino del anillo de 6 miembros que está sustituido con halógeno, N02, CN, COOR3, S02R3 o CF3, R3 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y R4 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; PG1 es alquilo, alquilo sustituido con un fenilo, o con un fenilo sustituido hasta con 3 de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o halógeno, alquilo sustituido con uno o dos de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo sustituido con un fenilo o con un fenilo sustituido hasta con tres de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o halógeno y un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o fluorenilmetilo en donde alquilo es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o lineal o alquilo es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o lineal sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, y PG2 se selecciona del grupo que comprende carbobenciloxi (Cbz) , p-metoxibencilcarbonilo (Moz o MeOZ) , ter-butoxicarbonilo (BOC) , 9-fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC), trifenilmetilo (tritilo) , 4-metilfenildifenilmetilo (Mtt) y 4-metoxifenildifenilmetilo (MMTr) . 9. Compuesto como se describe en las reivindicaciones 7 u 8, en donde X es CH2 o CD2; Y es Z es hidrógeno o metilo; PG1 es dicloropropilmetilo o 2,4-dimetoxibencilo, y PG2 es terbutoxicarbonilo (BOC) o trifenilmetilo (tritilo) . 10. Compuesto como se describe en las reivindicaciones 7 a 9, que corresponde al compuesto de fórmula (Ib) compuesto de fórmula Id o compuesto de fórmula (le) en donde X, Y, Z, PG1 y PG2 se definen como describe en las reivindicaciones 4 a 6. 11. Compuesto como se describe en las reivindicaciones 7 a 10 que corresponde al compuesto de fórmula (D-Ia) , (D-Ib) , (D-Ic) , (D-Id) o (D-Ie) en donde Y, PG1 y PG2 se definen como se describe en las reivindicaciones 7 a 9. 12. Compuesto como se describe en las reivindicaciones 7 a 11, O- [ ( lH-benzotriazol-l-iloxi ) metil] -N- (ter-butoxicarbonil ) -D-tirosinato de terbutilo N- (ter-butoxicarbonil ) -0- [ (1H-1, 2, 3-triazolo [5, 4· b] piridin-l-iloxi)metil] -D-tirosinato de terbutilo 1-1-2 0- [ (lH-benzotriazol-l-iloxi)metil] -N- (ter-butoxicarbonil) -D-tirosinato de diciclopropilmetilo 1-2-1 0- [ ( lH-benzotriazol-l-iloxi ) metil] -N- (ter-butoxicarbonil) -L-tirosinato de diciclopropilmetilo O- [ (6-nitro-lH-benzotriazol-l-iloxi)metil] -N- -butoxicarbonil ) -D-tirosinato de diciclopropilmetil 1-2-3 0- [ ( lH-benzotriazol-l-iloxi) metil] -N- (ter-butoxicarbonil) -D-tirosinato de 2, 4-dimetoxibencilo 1-3 0- [ ( 1-benzotriazol-l-iloxi) metil] -N- ( ter-butoxicarbonil) -D-tirosinato de ciclopropilmetilo 1-4-1 N- (ter-butoxicarbonil) -O- ( { [4- (etoxicarbonil ) 1, 2, 3-triazol-l-il] -oxilmetil) -D-tirosinato ciclopropilmetilo 1-4-2 0- [ (lH-benzotriazol-l-iloxi) metil] -N- (ter-butoxicarbonil) -D-tirosinato de 4-metoxibencilo 1-5-1 -butoxicarbonil) -0- { [ (6-cloro-lH- benzotriazol-l-il ) oxi ] metil } -D-tirosinato de 4- metoxibencilo 1-5-2 N- (ter-butoxicarbonil) -0- [ ( 6-trifluorometil) -1H-benzotriazol-l-iloxi) metil] -D-tirosinato de 4-metoxibencilo 0-[ (6 -trifluorometil-??-benzotriazol-1-iloxi)metil) -N- (ter-butoxicarbonil ) -L-tirosinato de 4-metoxibencilo O- [ (lH-benzotriazol-l-iloxi)metil] -N- (ter-butoxicarbonil ) -D-tirosinato de alfa-metilbencilo 1-6 0- [ (lH-benzotriazol-l-iloxi)metil] -N- (ter-butoxicarbonil) -D-tirosinato de alfa, alfa-dimetilbencilo 1-7 0- [ (lH-benzotriazol-l-iloxi)metil] -N-tritil-D- tirosinato de ter-butilo 1-8 0- [ (lH-benzotriazol-l-iloxi)metil] -N-tritil-D tirosinato de 4-metoxibencilo 1-9 0- [ (lH-benzotriazol-l-iloxi) [2H2] metil] -N- (ter butoxicarbonil) -D-tirosinato de ciclopropilmetilo 1-10 0- [ ( lH-benzotriazol-l-iloxi ) metil] -N-tritil-D tirosinato de 2 , -dimetoxibencilo 1-11-1 0-{ [ (6-cloro-lH-benzotriazol-l-il) oxi]metil}-N-tritil-D-tirosinato de 2, 4-dimetoxibencilo -11- 0-{ [ ( 6-trifluorometil-lH-benzotriazol-1-il ) oxi }metil } -N-tritil-D-tirosinato de 2 , 4-dimetoxibencilo O- [ (lH-benzotriazol-l-iloxi)metil] -N- (ter-butoxicarbonil) -alfa-metil-tirosinato de metilo Compuesto de fórmula Ha en donde: X es CH2, CHD o CD2; F es 18F o 19F; Z es hidrógeno o metilo; PG1 es un grupo protector carboxilico que contiene hasta 20 átomos de carbono con la condición de que PG1 no sea metilo, o PG1 es un grupo protector carboxilico que contiene hasta 20 átomos de carbono que contiene independientemente uno o más átomos de O, N o S; con la condición de que PG1 no sea metilo, y PG2 es un grupo protector de amino que contiene hasta 20 átomos de carbono o PG2 es un grupo protector de amino que contiene hasta 20 átomos de carbono que contiene uno o más átomos de O, N o S, o PG2 es un grupo protector de amino que contiene hasta 20 átomos de carbono que contiene uno o más átomos de O, N o S y está sustituido con uno o dos halógenos. 14. Compuesto como se describe en la reivindicación 13, en donde, independientemente entre si: X es CH2 o CD2; F es 1BF o 19F; PG1 es alquilo, alquilo sustituido con un fenilo, o con un fenilo sustituido hasta con 3 de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o halógeno; con la condición de que PG1 no sea metilo; alquilo sustituido con uno o dos de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo sustituido con un fenilo o alquilo sustituido con un fenilo sustituido hasta con tres de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o halógeno; con la condición de que PG1 no sea metilo y un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o fluorenilmetilo; con la condición de que PG1 no sea metilo, en donde alquilo es un alquilo de 2 a 6 átomos de carbono ramificado o lineal, o alquilo es un alquilo de 2 a 6 átomos de carbono ramificado o lineal sustituido con alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, y PG2 se selecciona del grupo que comprende carbobenciloxi (Cbz) , p-metoxibencilcarbonilo (Moz o MeOZ), ter-butoxicarbonilo (BOC) , 9-fluorenilmetoxicarbonilo (F OC), trifenilmetilo (tritilo) , 4-metilfenildifenilmetilo (Mtt) y 4-metoxifenildifenilmetilo ( MTr) . 15. Compuesto como se describe en las reivindicaciones 13 o 14, en donde X es CH2 o CD2; F es 18F; Z es hidrógeno o metilo; PG1 es diciclopropilmetilo o 2,4-dimetoxibencilo, y PG2 es ter-butoxicarbonilo (BOC) o trifenilmetilo (tritilo) . 16. Compuesto como se describe en las reivindicaciones 13 o 15, que corresponde al compuesto de fórmula (Ilb) Ilb compuesto de fórmula (lie) lie compuesto de fórmula (lid) compuesto de fórmula (lie) He en donde X, F, Z, PG1 y PG2 se definen de acuerdo con las reivindicaciones 10 a 12. 17. Compuesto como se describe en las reivindicaciones 13 a 16, que corresponde al compuesto de fórmula (D-IIa), (D-IIb) , (D-IIc), (D-IId) o (D-IIe) . en donde F, PG1 y PG2 se definen de acuerdo con las reivindicaciones 13 a 16. 18. Compuesto como se describe en las reivindicaciones 13 a 17 N- (ter-butoxicarbonil) -0- (fluoromet tirosinato de ter-butilo 2-1-1 N- (ter-butoxicarbonil) -0- (fluorometil) tirosinato de diciclopropilmetilo 2-2-1 N- (ter-butoxicarbonil) -L- (fluorometil) tirosinato de diciclopropilmetilo 2-2-2 0- ( fluorometil ) -N-tritil-D-tirosinato butilo 2-8-1 0- (fluorometil) -N-tritil-D-tirosinato dimetoxibencilo 2-11-1 N- (ter-butoxicarbonil) -0- (fluorometil) metil-D-tirosinato de metilo 2-12-1 N- (ter-butoxicarbonil) -0- (fluorometil) metil-L-tirosinato de metilo 2-12-2. 19. El compuesto de conformidad con reivindicaciones 13 a 18, N- (ter-butoxicarbonil) -0- ( [18F] fluorometil) -D tirosinato de ter-butilo, Marcado de 1-1-1 y 1-1-2 N- (ter-butoxicarbonil) -0- ( [18F] fluorometil) -D tirosinato de dicloropropilmetilo. Marcado de 1-2-1 y 1-2-3 N- (ter-butoxicarbonil) -0- ( [18F] fluorometil) -L tirosinato de dicloropropilmetilo. Marcado de 1-2-2 N- (ter-butoxicarbonil) -0- ( [18F] fluorometil) -D tirosinato de 2 , 4-dimetoxibencilo Marcado de 1-3 N- (ter-butoxicarbonil) -0- ( [18F] fluorometil) -D-tirosinato de ciclopropilmetilo. Marcado de 1-4-1 y 1-4-2 N- (ter-butoxicarbonil) -0- ( [18F] fluorometil) -D- tirosinato de 4-metoxibencilo . Marcado de 1-5-1 y 1-5-2 y 1-5-3 N- (ter-butoxicarbonil) -O- ( [18F] fluorometil) -L- tirosinato de 4-metoxibencilo. Marcado de 1-5-4 N- (ter-butoxicarbonil) -0- ( [18F] fluorometil) -D- tirosinato de alfa-metilbencilo . Marcado de 1-6 N- (ter-butoxicarbonil) -O- ( [18F] fluorometil) -D- tirosinato de alfa-alfa-dimetilbencilo Marcado de 1-7 0- ( [18F] fluorometil) -N-tritil-D-tirosinato de ter butilo Marcado de 1-8 0- ( [18F] fluorometil) -N-tritil-D-tirosinato de 4 metoxibencilo Marcado de 1-9 N- (ter-butoxicarbonil) -0- ( [18F] fluoro [2H2]metil) -D-tirosinato de ciclopropilmetilo Marcado de 1-10 0- ( [18F] fluorometil) -N-tritil-D-tirosinato de 2,4 dimetoxibencilo Marcado de 1-11-1, 1-11-2 y 1-11-3 N- (ter-butoxicarbonil) -0- ( [18F] fluorometil) -alfa-metil-DL-tirosinato de metilo Marcado de 1-12 20. Composición caracterizada porque comprende uno o varios de los compuestos de las fórmulas lia, Ilb, lie, lid, He, (D-IIa) , (D-IIb) , (D-IIc), (D-IId) o (D-IIe) independientemente o mezclas de los mismos y reactivos adecuados para desprotección del grupo amino y la función éster de la tirosina. 21. Composición caracterizada porque comprende uno o varios de los compuestos de las fórmulas la, Ib, Ic, Id, le, (D-Ia), (D-Ib), (D-Ic), (D-Id) o (D-Ie) independientemente o mezclas de los mismos y reactivos adecuados para fluoroetxquetado. 22. Kit que comprende un frasco sellado que contiene una cantidad predeterminada de un compuesto de fórmula la, Ib, Ic, Id, le, (D-Ia), (D-Ib) , (D-Ic) , (D-Id) o (D-Ie) independientemente o mezclas de los mismos y sales adecuadas de ácidos inorgánicos u orgánicos, hidratos y solvatos . 23. Método para obtener compuestos de fórmula la que comprende la etapa de: hacer reaccionar el compuesto de fórmula V primero con N-clorosuccinimida (NCS) y después con el anión de H-0*-Y para obtener compuestos de fórmula la, en donde el compuesto de fórmula V es V el compuesto de fórmula la es la en donde Z, PG1, PG2, X e Y son como se definen de acuerdo con las reivindicaciones 7 a 12. 24. Método para obtener compuestos de fórmula lia que comprende la etapa de: hacer reaccionar el compuesto de fórmula la con un agente de F-fluoracion en donde el compuesto de fórmula la es la el compuesto de fórmula lia es Ha y F, Z, PG1, PG2, X e Y son como se definen de acuerdo con las reivindicaciones 7 a 12 y 13 a 19. 25. Método para obtener compuestos de fórmula lia como se describe en la reivindicación 24, que comprende la etapa de: hacer reaccionar el compuesto de fórmula la con un agente de 18F-fluoración, y convertir el compuesto obtenido en sales adecuadas de bases inorgánicas u orgánicas de los mismos, hidratos, complejos y solvatos de los mismos, en donde el compuesto de fórmula la es el compuesto de fórmula lia es Ha y F, Z, PG1, PG2, X e Y son como se definen de acuerdo con las reivindicaciones 7 a 12 y 13 a 19.
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