ES2272741T3 - Fluoracion electrofila en fase solida. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la producción de 6-L-18F-fluorodopa (18F-DOPA) que comprende el tratamiento de un precursor de FDOPA unido a un soporte sólido de fórmula (I): en el que R1 y R2 independientemente se seleccionan a partir del alquilo C1-6; P1, P2, P3 y P4 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector; con una fuente de 18F, adecuadamente 18F2, 18F-CH3COOF o 18F- OF2; para dar el trazador marcado de fórmula (II): en el que P1, P2, P3 y P4 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector; opcionalmente seguido de (i) eliminación del exceso de agente de fluoración y los iones 18F producidos en la generación del agente de fluoración o en la reacción; y/o (ii) eliminación de cualquiera de los grupos protectores; y/o (iii) eliminación del solvente orgánico; y/o (iv) formulación del compuesto resultante de la fórmula (II) como una solución acuosa.
Description
Fluoración electrofila en fase sólida.
La presente invención se refiere a un
procedimiento en fase sólida novedoso para la producción de
trazadores radiomarcados, en particular a la producción de
^{18}F-marcado
6-L-fluorodopa que puede ser
adecuado para el uso como un trazador de Tomografía de Emisión de
Positrones (PET). La invención también comprende unos paquetes
radiofarmacéuticos usando estos procedimientos novedosos.
El isótopo favorecido por PET, ^{18}F, tiene
una semivida relativamente corta de 110 minutos. Los trazadores de
^{18}F-marcado, tal como
6-L-^{18}F-fluorodopa
(6-^{18}F-fluoro-3,4-dihidroxi-L-fenilialanina)
(^{18}F-FDOPA), para la PET por tanto tienen que
sintetizarse y purificarse tan rápidamente como sea posible y poco
antes del uso clínico. Los procedimientos sintéticos típicos para
introducir flúor-18 son relativamente lentos y
requieren purificación después de la reacción (por ejemplo, mediante
HPLC) lo cual significa que es difícil obtener el trazador de
^{18}F-marcado por uso clínico en un buen
rendimiento radioquímico. El ^{18}F-FDOPA es
ampliamente usado para registrar el metabolismo de dopamina
cerebral.
La presente invención proporciona procedimientos
en fase sólida para producir trazadores
^{18}F-marcado rápidamente aún evitando el
consumo del tiempo en las etapas de purificación, tal que el
trazador ^{18}F-marcado resultante es adecuado
para el uso en PET. Los procedimientos en fase sólida también se
dejaron para automatización con ventajas de fácil producción y de
mayor rendimiento. La invención también comprende los paquetes
radiofarmaceúticos que se usan en tales procedimientos y así se
proporciona la radiofarmaceútico o clínica con medios convenientes
de preparación en un trazador ^{18}F-marcado.
Así en un aspecto general, la presente invención
proporciona un procedimiento para la producción de
6-L-^{18}F-fluo-
rodopa (^{18}F-FDOPA) que comprende tratamiento de un precursor FDOPA unido a un soporte sólido de fórmula (I):
rodopa (^{18}F-FDOPA) que comprende tratamiento de un precursor FDOPA unido a un soporte sólido de fórmula (I):
en el que R^{1} y R^{2} se
selecciona independientemente de alquilo
C_{1-6};
P^{1}, P^{2}, P^{3} y P^{4} son cada uno
independientemente hidrógeno o un grupo protector; con una fuente
de ^{18}F, adecuadamente ^{18}F_{2},
^{18}F-CH_{3}COOF o
^{18}F-OF_{2};
para dar el trazador marcado de fórmula (II)
en el que P^{1}, P^{2},
P^{3} y P^{4} son cada uno independientemente hidrógeno o un
grupo protector; opcionalmente seguido
por:
(i) eliminación de exceso de agente de
fluoración e iones ^{18}F producidos en la generación del agente
de fluoración o en la reacción, y/o
(ii) eliminación de cualquiera de los grupos
protectores; y/o
(iii) eliminación del solvente orgánico; y/o
(iv) formulación del compuesto resultante de
fórmula (II) como una solución acuosa.
En un aspecto preferido, R^{1} y R^{2} son
ambos metilo.
En los compuestos de fórmula (I) y aunque ésta
especificación a lo largo de lo indicado a menos que se diga lo
contrario, el "Soporte Sólido" puede ser adecuado cualquier
material adecuado que sea insoluble en cualquiera de los
disolventes que se va a usar en el procedimiento pero cuyo
"ligador" y/o el precursor FDOPA puede ser un enlace
covalente. Los ejemplos de soporte sólido adecuado incluyen
polímeros tales como poliestireno (el cual puede ser un bloque
injertado, por ejemplo, con polietilenglicol), poliacrilamida, y
polipropileno o vidrio o silicio adecuadamente recubierto con dicho
polímero. El soporte sólido puede estar en forma de pequeñas
partículas discretas tales como gotas o alfileres, o como un
recubrimiento en la fase interna de un cartucho o sobre un vaso
microfabricado.
En los compuestos de fórmula (I) y en ésta
especificación, el "ligador" puede ser cualquier grupo orgánico
adecuado que sirva para separar el sitio del reactivo lo suficiente
desde la estructura del soporte sólido así como la reactividad
máxima. Adecuadamente, el ligador consta de un grupo orgánico de 1 a
12 átomos de carbono y de 0 a 6 heteroátomos seleccionados desde
oxigeno, nitrógeno y azufre. Ejemplos de tales ligadores son bien
conocidos por los expertos en la técnica de la química en fase
sólida, pero incluyen:
en el que n es 0 a 10 y R es
alquilo
C_{1-6}.
En un aspecto preferido de la invención, el
ligador es un grupo alquilo C_{1-6} metoxi, más
adecuadamente, un grupo metoxipropilo.
Como sería obvio para los expertos en la
técnica, podría ser necesario proteger los grupos funcionales para
evitar las reacciones no deseadas en el trazador. Dicha protección
puede ser lograda usando procedimientos típicos de la protección de
grupos químico. Después de que la radiomarcación se completa,
cualquiera de los grupos de protección puede eliminarse por
procedimientos simples que son también típicos en la técnica. Las
metodologías de protección y desprotección adecuadas se pueden
encontrar, por ejemplo, en Protecting groups in organic synthesis,
Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts, publicado por John Wiley
& Sons inc, 605 third avenue, New York, NY
10158-0012.
En cada uno de los aspectos de la invención, la
funcionalidad ácida del precursor de FDOPA es convenientemente
protegida como un éster, adecuamente un éster alquilo
C_{1-6}, las funcionalidades del fenol del
precurso de FDOPA es convenientemente protegido como carbonato de
éster, adecuadamente ésteres de carbonato de alquilo
C_{1-6} y la funcionalidad de la amina del
precursor FDOPA es convenientemente protegida como una amida,
adecuadamente un amida de alquilo C_{1-6} o
uretano. En un aspecto preferido, los dos P^{1} y P^{2} son
t-butoxicarbonilo, P^{3} es formilo o
t-butoxicarbonilo, y P^{4} es etilo. Los grupos
protectores pueden ser eliminados por hidrólisis (por ejemplo
hidrólisis ácida), por ejemplo, a temperatura elevada, tal como
50ºC a 130ºC, en presencia de un ácido acuoso tal como el ácido
bromhídrico acuoso. Tal hidrólisis ácida puede seguirse mediante
una etapa de neutralización, usando una base inorgánica, por
ejemplo, el hidróxido sódico acuoso. Tal desprotección puede ser
efectiva usando una catálisis ácida de soporte sólido que tiene la
necesidad para la posterior desprotección de una innecesaria
neutralización. Un ejemplo dicha catálisis ácida de soporte sólido
seria una resina de sulfonato Dowex. Una solución acuosa del
opcionalmente protegido F-18 DOPA de fórmula (II) a
temperatura elevada, tal como 50ºC a 130ºC, podría tratarse con la
resina para efectuar la desprotección.
El tratamiento del compuesto de fórmula (I) con
^{18}F puede ser efectuada mediante tratamiento con cualquier
fuente adecuada de ^{18}F, tal como ^{18}F_{2},
^{18}F-CH_{3}COOF, o
^{18}F-OF_{2}, en presencia de un solvente
orgánico adecuado, adecuadamente un clorofuorocarbono o
fluorocarbono, tal como triclorofluorometano, a una temperatura no
extrema, por ejemplo, -10ºC a 60ºC, preferiblemente a temperatura
ambiente. Al termino de la reacción, el trazador
^{18}F-marcado de fórmula (II) se disolvió en el
solvente se separa convenientemente a partir de la fase sólida por
filtración. El ^{18}F puede producirse, por ejemplo, mediante la
reacción 20 Ne (d, \alpha) ^{18}F usando los deuterones 13,5
Mev del ciclotrón Rossendorf U-120 con Ne + 0,2%
F_{2} (100 umol) como concentrado de gas. Alternativamente, el
^{18}F_{2} puede producirse mediante la reacción ^{18}O_{2}
(p, n), usando protones 11 Mev a partir de un ciclotrón (A.J. Bishop
y col., J. Nucl. Med., 32:1010(1991)).
Cualquier exceso de agente de fluoración o iones
^{18}F producen en la generación del agente de fluoración en la
reacción y se puede eliminar a partir de la solución del trazador
^{18}F de fórmula (II) por cualquiera de los medios adecuados,
por ejemplo mediante el paso de una columna de sulfito de sodio y
gel de sílice en un solvente adecuado, adecuadamente un
clorofuorocarbono o un clorocarbono, tal como clorofluorometano o
cloruro de metileno.
Cualquier solvente orgánico puede eliminarse
mediante cualquiera de los procedimientos típicos como por
evaporación a temperatura elevada al vacío o por el paso de flujo
de un gas inerte tal como nitrógeno, o argón sobre la solución.
Después el uso del trazador ^{18}F marcado
DOPA, puede ser apropiado para formularlo, por ejemplo como una
solución acuosa mediante disolución de un trazador ^{18}F marcado
en salino isotónico estéril, el cual puede contener por encima de
un 10% de un solvente orgánico adecuado, tal como etanol, o una
solución tamponadora tal como el tampón de fosfato. Otros aditivos
pueden añadirse, por ejemplo, un radioestabilizador, tal como ácido
ascórbico, o un bacterostato tal como ácido de ésteres de alquilo
C_{1-4} 4-hidroxibenzoico.
En un aspecto más específico, la presente
invención proporciona un procedimiento para la producción de
6-L-^{18}F-fluorodopa
(^{18}F-FDOPA) el cual comprende el tratamiento
de un enlace de soporte sólido del precursor de FDOPA de fórmula
(Ia):
en el que R^{1} y R^{2}
independientemente se seleccionan a partir de alquilo
C_{1-3} y los dos son preferiblemente
metilo;
P^{1}, P^{2}, P^{3} y P^{4} son cada uno
independientemente hidrógeno o un grupo protector;
con una fuente de ^{18}F, adecuadamente
^{18}F_{2}, ^{18}F-CH_{3}COOF o
^{18}F-OF_{2;}
para dar el trazador marcado de fórmula
(II):
en el que P^{1}, P^{2},
P^{3} y P^{4} son cada uno independientemente hidrógeno o un
grupo protector; opcionalmente seguido
por:
(i) eliminación de exceso de agente de
fluoración e iones ^{18}F producidos en la generación del agente
de fluoración o en la reacción, y/o
(ii) eliminación de cualquiera de los grupos
protectores; y/o
(iii) eliminación del solvente orgánico; y/o
(iv) formulación del compuesto resultante de
fórmula (II) como una solución acuosa.
El precursor de enlace de soporte sólido de
fórmula (Ia) puede prepararse a partir de materiales de partida
disponibles comercialmente según el resumen en el Esquema 1 o
Esquema 2.
Esquema
1
Esquema
2
Los compuestos de formulas (I) y (Ia) son
novedosos y así constituyen aspectos adicionales de la presente
invención.
Según un aspecto adicional, se ha provisto un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) el
cual consta de la reacción de un compuesto de fórmula (III).
en el que
cualquiera:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}
son cada uno independientemente seleccionados del alquilo
C_{1-6} y son cada uno preferiblemente metilo;
o
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{5} son cada
uno independientemente seleccionados de alquilo
C_{1-6} son cada uno preferiblemente metilo y
R^{4} es
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con un compuesto de fórmula
(IV)
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en el que P^{1}, P^{2}, P^{3}
y P^{4} son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo
protector. Esta reacción se lleva a cabo adecuadamente en presencia
de un catalizador, de manera adecuada un catalizador de paladio,
tal como Pd(O)(PR'_{3})_{4}
en el que R' se selecciona a partir de fenil, fenil sustituido con 1 a 4 grupos orgánicos, alquilo C_{1-6} o alcoximetilo C_{1-6}, un catalizador preferido es el paladio (0) tetrakistrifenilfosfina, y en presencia de una base orgánica tal como un trialquilamina, por ejemplo trietilamina, en un solvente adecuado tal como dimetoxietano, a temperatura elevada, normalmente a reflujo.
en el que R' se selecciona a partir de fenil, fenil sustituido con 1 a 4 grupos orgánicos, alquilo C_{1-6} o alcoximetilo C_{1-6}, un catalizador preferido es el paladio (0) tetrakistrifenilfosfina, y en presencia de una base orgánica tal como un trialquilamina, por ejemplo trietilamina, en un solvente adecuado tal como dimetoxietano, a temperatura elevada, normalmente a reflujo.
En un aspecto más particular de la invención, se
proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de
fórmula (Ia) el cual consta de la reacción de un compuesto de
fórmula (IIIa).
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en el que
cualquiera:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}
son cada uno independientemente seleccionados del alquilo
C_{1-6} y son cada uno preferiblemente metilo;
o
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{5} son cada
uno independientemente seleccionados de alquilo
C_{1-6} son cada uno preferiblemente metilo y
R^{4} es
con un compuesto de fórmula (IV)
definido anteriormente. Esta reacción es llevada a cabo
adecuadamente en presencia de un catalizador, de manera adecuada
un catalizador de paladio, tal como
Pd(0)(PR'_{3})_{4} en el que R' se selecciona a
partir de fenil, fenil sustituido con 1 a 4 grupos orgánicos,
alquilo C_{1-6} o alcoximetilo
C_{1-6}, un catalizador preferido es el paladio
(0) tetrakistrifenilfosfina, y en presencia de una base orgánica
tal como un trialquilamina, por ejemplo trietilamina, en un solvente
adecuado tal como dimetoxietano, a temperatura elevada, normalmente
a
reflujo.
Como se apreciaría por una persona experta en la
técnica, esta química puede aplicarse a la preparación de un
precursor de enlace de soporte sólido para trazadores salvo FDOPA.
Por consiguiente, en un aspecto más general de la invención, se ha
proporcionado un procedimiento para la preparación de un compuesto
de fórmula (V)
en el que R^{1} y R^{2}
independientemente seleccionado a partir de alquilo
C_{1-6} y los dos son preferiblemente metilo, y
el anillo "A" de fenilo es opcionalmente sustituido con 1 a 5
grupos orgánicos; la cual consta
de:
la reacción de un compuesto de fórmula (III)
en el que
cualquiera:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}
son cada uno independientemente seleccionados del alquilo
C_{1-6} y son cada uno preferiblemente metilo;
o
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{5} son cada
uno independientemente seleccionados de alquilo
C_{1-6} son cada uno preferiblemente metilo y
R^{4} es
con el correspondiente compuesto de
fórmula
(VI)
en el que el anillo "A" de
fenilo se sustituye según se describió en el compuesto de la fórmula
(V). Esta reacción se lleva a cabo adecuadamente en presencia de un
catalizador, de manera adecuada un catalizador de paladio, tal como
Pd(0)(PR'_{3})_{4} en el que R' se selecciona a
partir de fenilo, fenilo sustituido con 1 a 4 grupos orgánicos,
alquilo C_{1-6} o alcoximetilo
C_{1-6}, un catalizador preferido es el paladio
(0) tetrakistrifenilfosfina, y en presencia de una base orgánica tal
como un trialquilamina, por ejemplo trietilamina, en un solvente
adecuado tal como dimetoxietano, a temperatura elevada, normalmente
a
reflujo.
En la fórmula (V) y en la fórmula (Va) de más
abajo, los "grupos orgánicos" que opcionalmente forman los
sustituyentes o el anillo "A" del fenilo son de manera
adecuada independientemente seleccionados a partir de (a) halo,
ciano, hidroxilo, alcoxi-C_{1-6},
ácido carboxilico C_{1-6} o éster, un grupo amina
o amida; y (b) cadena ramificada o lineal saturada o insaturada, o
sistemas cíclicos que constan de 1 a 12 átomos de carbono y de 0 a 4
heteroátomos cada uno de los cuales se puede opcionalmente
sustituir por el listado de grupos en (a).
En la realización preferida de este aspecto de
la invención, se ha proporcionado un procedimiento para la
preparación de un compuesto de fórmula (Va)
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en el que R^{1} y R^{2}
independientemente seleccionado a partir de alquilo
C_{1-6} y son los dos preferiblemente metilo y el
anillo "A" de fenilo se sustituye opcionalmente con 1 a 5
grupos orgánicos; los cuales constan
de:
la reacción de un compuesto de fórmula
(IIIa):
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\vskip1.000000\baselineskip
en el que
cualquiera:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}
son cada uno independientemente seleccionados del alquilo
C_{1-6} y son cada uno preferiblemente metilo;
o
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{5} son cada
uno independientemente seleccionados de alquilo
C_{1-6} son cada uno preferiblemente metilo y
R^{4}
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con un compuesto de fórmula (VI)
definido anteriormente. Esta reacción se lleva a cabo adecuadamente
en presencia de un catalizador, de manera adecuada un catalizador
de paladio, tal como Pd(O)(PR'_{3})_{4} en el que
R' se selecciona a partir de fenilo, fenilo sustituido con 1 a 4
grupos orgánicos, alquilo C_{1-6} o alcoximetilo
C_{1-6}, un catalizador preferido es el paladio
(0) tetrakistrifenilfosfina, y en presencia de una base orgánica
tal como un trialquilamina, por ejemplo trietilamina, en un solvente
adecuado tal como dimetoxietano, a temperatura elevada, normalmente
a
reflujo.
En un ejemplo particular de los aspectos
anteriores, el compuesto de fórmula (VI) es
2-beta-carbometoxi-3-beta-(4-yodofenil)-8-(3-fluoropropil)-nortropane:
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Como se describió anteriormente, las ventajas de
dicho procedimiento en fase sólida para la preparación de
trazadores ^{18}F marcado incluyen la velocidad relativa del
procedimiento, los procedimientos de purificación simplificada y de
fácil automatización- todo lo cual media que los procedimientos son
adecuados para la preparación de los trazadores de
^{18}F-marcado para el uso en PET. Por
consiguiente, la presente invención proporciona el uso de un
procedimiento para la fabricación de un trazador de
^{18}F-marcado de fórmula (II) para uso en
PET.
Convenientemente, el enlace de soporte sólido
DOPA de fórmula (I) se proporcionaría como una parte de un paquete
a un radiofármaco. El paquete puede contener un cartucho el cual se
puede tapar con un sintetizador autómata adaptado de manera
adecuada. El cartucho puede contener, aparte de la unión del
precursor del soporte sólido FDOPA, una columna para eliminar el
ión flúor no deseado, y un vaso adecuado conectado así como para
seguir la mezcla de la reacción para ser evaporada y dejar el
producto para ser formulado como se requiere. Los reactivos y
solventes y otros consumibles requeridos para la síntesis también
pueden incluirse junto con un disco compacto que lleva el software
el cual deja el sintetizador para operarse en una forma así como
para conseguir los clientes requeridos para la concentración
radioactiva, volúmenes, tiempo de desarrollo, etc.
Convenientemente, todos los componentes del
paquete están disponibles para minimizar las posibilidades de
contaminación entre las realizaciones y se aseguraría la esterilidad
y cantidad.
La invención además proporciona un paquete
radiofarmacéutico para la preparación de
^{18}F-FDOPA para el uso en PET, el cual consta
de.
(i) un vaso que contiene un compuesto de fórmula
(I) o (Ia); y
(ii) medios para liberar los vasos con una
fuente de ^{18}F; y opcionalmente
(iii) un cartucho para eliminar el exceso de
agente de fluoración e iones ^{18}F; y opcionalmente
(iv) un cartucho para la desprotección de la
fase sólida del producto resultante de fórmula (II).
La invención además proporciona un cartucho para
un paquete radiofarmacéutico para la preparación del
^{18}F-DOPA para usar en PET el cual consta
de:
(i) un vaso que contiene un compuesto de fórmula
(I) o (Ia); y
(ii) medios para liberar el vaso con una fuente
de ^{18}F.
Ahora la invención se ilustraría de manera de
los siguientes Ejemplos. A lo largo de los Ejemplos, las
abreviaturas usadas son como sigue:
AcCN: acetonitrilo
AISN:
2,2-azobis(2-metilpropionitrilo)
Boc: terc-butoxicarbonilo
DCM: diclorometano
DMF: dimetilformiamida
Et: etilo
EtOH: etanol
h: hora(s)
HPLC: cromatografía liquida de alta
resolución
I-DOPA:
M-formil-3,4-di-t-butoxicarboniloxi-6-yodo-L-fenilalaninaetiletilester
MeOH: metanol
min: minuto(s)
NaH: hidruro de sodio
N_{2}: nitrógeno
LiAlH_{4}: hidruro de litioaluminio
Pd(PPh_{3})_{4}:
tetraquistrifenilfosfina de paladio
THF: tetrahidrofurano
UV: Ultravioleta
Ejemplo
1
Ejemplo 1
(i)
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Materiales de partida: la resina Merrifield HL
(malla de 100-200) de poliestireno entrecruzado con
2% de divinilbenceno (Novabiochem). Sustitución: 1,6 mmoles/g. El
procedimiento usado era análogo al que se describió en Zhu y col.
(2000). Tetrahedron Left., 41,9219.
Una solución de un 60% de dispersión NaH en
aceite (Aldrich) (8 g, o,2 moles) en DMF seco (60 ml) se enfrió a
0ºC bajo N_{2}. A esta disolución de alcohol alilo (12,2 ml, 0,18
mmoles) se añadió con cuidado durante 30 min. bajo N_{2}. Esta
solución se dejó hasta alcanzar la temperatura ambiente. Después de
dos horas agitando la solución de alcoholato se transfirió mediante
una cánula a una suspensión que contenía la resina Merrifield (10
g, 0,016 moles) en DMF seco (40 ml) bajo N_{2}. Luego la
suspensión se agitó muy suavemente con un pequeño agitador
magnético durante 20 h a 50ºC. La reacción se inactivó con EtOH para
eliminar el exceso de NaH. Luego la resina se lavó con agua, EtOH,
MeOH, acetona, DMF y DCM y se secó en un horno al vacío a 40ºC
durante 16 horas.
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Ejemplo 1
(ii)
Se usó el primer procedimiento introducido por
Neumann y col. (J. Pedain. (1962). Tetrahedron Left., 3,5461) que
implica el uso del hidruro de dimetilmonoclorotina. Este se obtuvo
in situ mediante el intercambio de halógeno entre el
dimetildihidruro de estaño y dimetildicloruro de estaño (A.K.
Sawyer, H.G. Kuivila. (1961). Chem. Ind., 260). El procedimiento
publicado por Kuivila y col. para la preparación del
dimetildihidruro de estaño implica el uso del tributilhidruro de
estaño como un agente reductor se usó ((1971) J. Org. Chem.,
36(15), 2083).
Etapa
1
Un matraz de tres cuellos de 250 ml equipado con
un agitador magnético, se adiciona un embudo y un balón de Argón
equipado con un grifo que se cargó con dimetildicloruro de estaño
(14 g, 0,052 moles). La tubería de vidrio se usó para conectar el
matraz consecutivamente a dos vasos receptores enfriados a -70ºC y a
-180ºC respectivamente. Se añadió con cuidado el tributil hidruro
de estaño (66 ml, 0,24 moles). La presión en el sistema se redujo
lentamente a 20 mmHg con una bomba de agua. El recipiente de la
reacción se calentó a aproximadamente 75ºC durante 30 minutos hasta
que no se observaron más burbujas en la solución. Aproximadamente se
obtuvieron 7 ml del producto de un líquido incoloro en el primer
recipiente recolectado a -70ºC. Este se usó inmediatamente para
seguir la reacción sin caracterización adicional. Todos los
procedimientos se llevaron a cabo en una atmósfera de Argón.
Etapa
2
Se añadió dimetildihidruro de estaño (2,1 ml,
3,1 g, 0,02 moles) con una jeringuilla a un matraz de dos cuellos
de 250 ml cargado con una suspensión de polímero (como se preparó en
el ejemplo 1 (i)) (5 g, aproximadamente 0,008 moles),
dimetildicloruro de estaño (4,4 g, 0,02 moles) y AISN (100 mg, 0,6
mmol) en benceno seco (60 ml). La suspensión se irradió con una
lámpara UV posicionada a aproximadamente 25 cm. desde el matraz. Se
aplicó una agitación suave con un agitador magnético. Se añadió
otra porción de una solución de AISN (100 mg, 0,6 mmoles) en
benceno (4 ml) a la suspensión después de 14 h. La temperatura se
mantuvo constante con un baño de agua en un recipiente Dewar. Todos
los procedimientos se llevaron a cabo en atmósfera de Argón. El
tiempo total de reacción fue de 48 h. Luego la resina se lavó
minuciosamente con tolueno, metanol y acetona (aproximadamente 100
ml cada uno, con agitación de la suspensión durante 5 min, 3 ciclos)
y se secó después con un lavado final de éter en un horno al vacío
a 40ºC durante 48 h. Se obtuvo una resina gris (6,5 g).
Nota: Se usó una longitud de onda de 100 W de
lámpara ultravioleta (UVP: modelo B100AP, catálogo Fisher:
LCF-461-020V).
Ejemplo 1
(iii)
Una suspensión de resina (como se preparó en el
Ejemplo 1 (ii)) (2 g, aproximadamente 2,4 mmoles) en una
destilación reciente de THF (60 ml) en un matraz de dos cuellos de
250 ml con un agitador magnético se enfrió a 0ºC con un baño de
hielo. Una solución 1 M de THM de hidruro de aluminio litio
(Aldrich) (12 ml, 12 mmoles) luego se añadió lentamente a la
suspensión mientras se aplicó agitando muy suavemente. Se observó un
burbujeo procedente de gotas de resina. La reacción se siguió hasta
calentarse a temperatura ambiente durante 2 h. después de que la
resina se lavará minuciosamente con THF seco (100 ml, agitando
durante aproximadamente 5 min., 5 ciclos) y se secó con una
corriente de argón. Se recuperó un polímero gris (1,8 g resina).
Ejemplo 1
(iv)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La resina (según se preparó en el Ejemplo 1
(iii)) (500 mg, aproximadamente 0,6 mmoles) se suspendió en un
destilado (CaH_{2}) y desoxigenado (Argón burbujeante) reciente
1-4 dioxano (15 ml) durante 5 minutos. Luego se
añadió la catálisis (Pd(PPh_{3})) (208 mg, 0,18 mmoles). La
mezcla amarilla se agitó suavemente durante 2 horas hasta que no se
observó más evolución del H_{2}. Luego se añadieron
di-o-t-butoxicarbonil-6-yodo,
estere tilico de N-formil-Dopa
(ABX, Radeberg, Germany) (1,2 g, 2 mmoles). La mezcla cambió a
naranja casi inmediatamente y se formó un precipitado blanco fino.
El solvente se puso a reflujo durante 6 h. A partir de entonces la
mezcla se llevó baja refrigeración, después de que la resina se lavó
cuidadosamente con destilado reciente de dioxano (30 ml, con
agitación durante aproximadamente 5 min, 5 ciclos). Luego la resina
se secó primero con un corriente de argón durante 10 min. y más
tarde en un horno al vacío a 40ºC durante 16 h. Se recuperó un
polímero gris (605 mg).
Ejemplo 2
comparativo
Alícuotas de 20 mg de resina (preparado como se
describe en el Ejemplo 1 (iv)) (aproximadamente 0,012 mmoles) se
suspendieron en dioxano en seco (en 1 ml) en un tubo de prueba
durante 5 min. Se añadió a la suspensión de yodo (25 mg, 0,1
mmoles) y se disolvió con cuidado agitación del tubo. Después de la
reacción (30 min, 5 h o 16 h) se añadió dietileter. Luego la
suspensión se lavó con una solución de 0,5 N de metabisulfito de
sódio (1 ml). La fase orgánica (1 ml) se extrajo con una pipeta
pasteur y se evaporó al vacío. Luego el extracto se disolvió en
AcCN (1 ml) y se analizó mediante HPLC. Dos alícuotas de resina se
exactamente handled sin adicción de yodo como en
control.
control.
La cantidad de I-DOPA liberada
se determinó por LC-UV-(MS).
Sustitución teórica máxima. 0,4 mmoles/g (se
supone un rendimiento del 100% en todas las etapas a partir del la
resina de cloruro de estaño), así el máximo rendimiento a partir de
20 mg de resina: (0,998 mmoles) es aproximadamente 5 mg.
El resultado sugiere que la adición de yodo
promueve una liberación significante de I-DOPA a
partir de la resina.
Ejemplo
3
El radiomarcado [^{18}F] F_{2} se produce
mediante la reacción ^{18}O (p, n) ^{18}F y pasó directamente
desde el ciclotron y se burbujea a través de una suspensión de la
resina (preparada según se describe en el Ejemplo 1 (iv) en
Freon-11 a temperatura ambiente durante un periodo
de 2-3 minutos. La suspensión se filtra y el
Freón-11 se eliminó por evaporación. El residuo se
redisolvió en metanol y se transfirió a HPLC para el análisis. Una
porción del material desintegrado se analizó por espectrometría de
masa y RMN.
Claims (12)
1. Un procedimiento para la producción de
6-L-^{18}F-fluorodopa
(^{18}F-DOPA) que comprende el tratamiento de un
precursor de FDOPA unido a un soporte sólido de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1} y R^{2}
independientemente se seleccionan a partir del alquilo
C_{1-6};
P^{1}, P^{2}, P^{3} y P^{4} son cada uno
independientemente hidrógeno o un grupo protector; con una fuente
de ^{18}F, adecuadamente ^{18}F_{2},
^{18}F-CH_{3}COOF o
^{18}F-OF_{2};
para dar el trazador marcado de fórmula
(II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que P^{1}, P^{2}, P^{3}
y P^{4} son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo
protector; opcionalmente seguido
de
- (i)
- eliminación del exceso de agente de fluoración y los iones ^{18}F producidos en la generación del agente de fluoración o en la reacción; y/o
- (ii)
- eliminación de cualquiera de los grupos protectores; y/o
- (iii)
- eliminación del solvente orgánico; y/o
- (iv)
- formulación del compuesto resultante de la fórmula (II) como una solución acuosa.
2. Un procedimiento para la producción de
6-L-^{18}F-fluorodopa
(^{18}F-DOPA) según la reivindicación 1 que
comprende el tratamiento del precursor de FDOPA unido a un soporte
sólido de fórmula (Ia):
en el que P^{1}, P^{2}, P^{3}
y P^{4} son cada uno independientemente hidrógeno o un gupo
protector;
con una fuente de ^{18}F, adecuadamente
^{18}F_{2}, ^{18}F-CH_{3}COOF, o
^{18}F-OF_{2} para dar el trazador marcado de
fórmula (II):
en el que R^{1} y R^{2} se
seleccionan independientemente a partir del alquilo
C_{1-6};
P^{1}, P^{2}, P^{3} y P^{4} son cada uno
independientemente hidrógeno o un grupo protector; opcionalmente
seguido de
- (i)
- eliminación del exceso de agente de fluoración y los iones ^{18}F producidos en la generación del agente fluoración o en la reacción; y/o
- (ii)
- eliminación de cualquiera de los grupos protectores tal que P^{1}, P^{2}, P^{3} y P^{4} son cada uno hidrógeno; y/o
- (iii)
- eliminación del solvente orgánico; y/o
- (iv)
- formulación del compuesto resultante de la fórmula (II) como una solución acuosa.
3. Un compuesto de fórmula (I):
como se definió en la
reivindicación
1.
4. Un compuesto de fórmula (Ia):
como se definió en la
reivindicación
2.
5. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) como se definió en la reivindicación 1
que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
en el que o R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente
seleccionado a partir del alquilo C_{1-6}; o
R^{1}, R^{2}, R^{3} ^{} y R^{5} son cada uno
independientemente seleccionado a partir del alquilo
C_{1-6} y R^{4}
es
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
(IV)
\vskip1.000000\baselineskip
en el que P^{1}, P^{2}, P^{3}
y P^{4} son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo
protector.
6. Un procedimiento según la reivindicación 5
para la preparación de un compuesto de fórmula (Ia) según se definió
en la reivindicación 2 que comprende la reacción de un compuesto de
fórmula (IIIa)
en el que
o
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son
cada uno independientemente seleccionados a partir del alquilo
C_{1-6}; o R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{5}
son cada uno independientemente seleccionados a partir del alquilo
C_{1-6} y R^{4} es
con un compuesto de fórmula (IV)
según se definió en la reivindicación
5.
7. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (V)
en el que R^{1} y R^{2} son
independientemente seleccionados a partir del alquilo
C_{1-6} y la "A" en el anillo fenilo se
sustituye opcionalmente con 1 a 5 grupos orgánicos; que
comprenden:
la reacción de un compuesto de fórmula (III)
en el que
o:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}
son cada uno independientemente seleccionados a partir de alquilo
C_{1-6}; o R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{5} son
cada uno independientemente seleccionado a partir de alquilo
C_{1-6} y R^{4} es
con el correspondiente compuesto de
fórmula
(VI)
en el que la "A" del anillo
fenilo se sustituye como se describió en el compuesto de la fórmula
(V).
8. Un procedimiento según la reivindicación 7
para la preparación de un compuesto de la fórmula (Va)
en el que R^{1} y R^{2} se
selecciona independientemente a partir del alquilo
C_{1-6} y la "A" del anillo fenilo se
sustituye opcionalmente con 1 a 5 grupos orgánicos; que
comprende;
la reacción de un compuesto de fórmula
(IIIa):
en el que o R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente
seleccionados a partir de alquilo C_{1-6}; o
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{5} son cada uno independientemente
seleccionado a partir del alquilo C_{1-6} y
R^{4}
es
con un compuesto de fórmula (VI)
como se definió en la reivindicación
7.
9. Un procedimiento según la reivindicación 7 u
8 en el que el compuesto de fórmula (VI) es el
2-beta-carbometoxi-3-beta-(4-yodofenil)-8-(3-fluoropropil)-nortropano.
10. Un procedimiento para la fabricación de un
trazador marcado ^{18}F de fórmula (II) según se definió en la
reivindicación 1 ó 2 para el uso en PET.
11. Un kit radiofarmaceútico para la preparación
de ^{18}F-DOPA para el uso en PET, que
comprende.
(i) un recipiente que contiene un compuesto de
fórmula (I) o (Ia) como se definió en la reivindicación 1 ó 2
respectivamente; y
(ii) medios para eludir el recipiente con una
fuente de ^{18}F; y opcionalmente
(iii) un cartucho para eliminar el exceso de
agente de fluoración y los iones de ^{18}F; y opcionalmente
(iv) un cartucho para la desprotección en fase
sólida del producto resultante de fórmula (II) según se definió en
la reivindicación 1.
12. Un cartucho para un kit radiofarmacéutico
para la preparación de ^{18}F-FDOPA según la
reivindicación 11 para uso en PET que comprende:
(i) un recipiente que contiene un compuesto de
fórmula (I) o (Ia) según se definió en la reivindicación 1 ó 2
respectivamente; y
(ii) medios para eludir el recipiente con una
fuente de ^{18}F.
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