JP3165775B2 - フッ素放射性同位元素標識ｌ−ドーパの製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、フッ素放射性同位元素
標識Ｌ−ドーパの製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】医療用画像診断技術の一つであるポジト
ロン断層検査法で使用されるポジトロン放射断層撮影(P
ositron Emission Tomography)（以下、ＰＥＴという）
システムにおいて、¹⁸Ｆで標識されたフッ素放射性同位
元素標識Ｌ−ドーパ（以下、¹⁸Ｆ−Ｌ−ドーパと記す）
は、パーキンソン病、アルツハイマー病等の脳神経伝達
系疾患の診断薬として使用されている。

【０００３】¹⁸Ｆ−Ｌ−ドーパの製造方法は、例えば、
以下のような方法が知られている。 （１）米国特許５２５４７２６号には、¹⁸Ｏ−Ｈ₂ Ｏに
プロトンを照射して原子核変換により¹⁸Ｆ- を製造し、
この¹⁸Ｆ- を含む溶液を、ニトロベラトルアルデヒドや
６−ニトロピペラナールのようなニトロ基を有する芳香
族化合物を所定の溶媒に溶解した溶液に添加し、¹⁸Ｆ-
とニトロ基との間の求核置換反応により、芳香族化合物
を¹⁸Ｆ- で標識し、その後、必要な反応および抽出工程
を経て、¹⁸Ｆ−Ｌ−ドーパ、２−¹⁸Ｆ−チロシン、６−
¹⁸Ｆ−Ｌ−ノルアドレナリンまたは６−¹⁸Ｆ−ドーパミ
ンのような標識芳香族化合物（放射能２〜１０ｍＣｉ）
を合成する方法が開示されている。この方法において、
¹⁸Ｆ−Ｌ−ドーパの場合、ｐ−ニトロピペラナールを出
発物質とし、(i) ¹⁸Ｆ- によるニトロ基の求核置換反
応、(ii)還元反応、(iii) ブロム化反応、(iv)アルキル
化反応、そして(v) 加水分解反応の５工程を経て合成さ
れる。ここで行われる各種反応は、全て液々反応であ
る。

【０００４】（２）The Journal of Nuclear Medicine,
Vol.27 No.12 December 1896-1901(1986) には、20Ｎｅ
に重陽子を照射して¹⁸Ｆ₂ を得、一端、アセチルハイポ
フルオライドにして、その後、Ｌ−ドーパ誘導体との反
応により¹⁸Ｆ−Ｌ−ドーパを製造する方法が開示されて
いる。

【０００５】（３）Appl.Radiat.Isot., Vol.42 No.7 p
629-635(1990) には、¹⁸Ｏ−Ｈ₂ Ｏにプロトンで照射し
て原子核変換により¹⁸Ｆ- を得た後、この¹⁸Ｆ- を用い
た、リチウムジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）中でのニ
トロベラトルアルデヒドまたは６−ニトロピペラナール
のニトロ基との求核置換反応により、途中物質として¹⁸
Ｆ−ｔ−ブチルエステル化合物を経て、¹⁸Ｆ−Ｌ−ドー
パを得る方法（合成時間１２０分）が開示されている。

【０００６】（４）The Journal of Nuclear Medicine,
Vol.31 No.7 July p.1247-1251(1990)には、¹⁸Ｏ−Ｈ₂
Ｏにプロトンを照射して原子核変換により¹⁸Ｆ- を製造
し、この¹⁸Ｆ- を用い、ニトロベラトールアルデヒドま
たは６−ニトロピペラノールからニトロ基の求核置換反
応を行い、途中物質として¹⁸Ｆ−アズラクトン化合物を
経て、¹⁸Ｆ−Ｌ−ドーパを得る方法（合成時間１００
分、放射能５ｍＣｉ）が開示されている。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、²⁰Ｎｅ
に重陽子を照射して製造した¹⁸Ｆ₂ を用いた従来技術
（２）では、¹⁸Ｆ- の製造時に¹⁹Ｆ₂ を添加する必要が
あり、得られる¹⁸Ｆ−Ｌ−ドーパに不純物の¹⁹Ｆ−Ｌ−
ドーパが混入するため、比放射能が低くなる問題があ
る。

【０００８】一方、¹⁸Ｏ−Ｈ₂ Ｏにプロトンを照射して
製造した¹⁸Ｆ- を用いた従来技術(１),( ３),( ４) で
は、¹⁹Ｆ−Ｌ−ドーパが混入する問題は解決される。し
かしながら、反応操作の手順が多く、収率が低い。しか
も合成時間が１００〜１２０分間と長いために、その間
に¹⁸Ｆが崩壊（半減期：109.7 分）してしまい、充分な
収量が得られないという問題がある。

【０００９】さらに、従来技術( １),( ４) に従ってリ
チウム触媒を用いず、ノーキャリアアデッド法（Ｎｏ−
Ｃａｒｒｉｅｒ−Ａｄｄｅｄ法：¹⁸Ｏ−Ｈ₂ Ｏをプロト
ンで照射して製造した¹⁸Ｆ- を用いた合成方法）にもと
づいて¹⁸Ｆ化合物を生成する場合、合成時間が長く、中
間生成物の抽出に３回の抽出処理工程が必要であり、最
終的に回収される生成物の放射能が低くなる［従来技術
（１）の場合、放射能２〜１０ｍＣｉ；従来技術（２）
の場合、放射能５ｍＣｉ］等の問題がある。以上の理由
から装置化するためには問題点が多く、従来技術
（１），（４）はいずれも装置化まで至っていない。

【００１０】従来技術( ２) のキャリアアデッド法（Ｃ
ａｒｒｉｅｒ−Ａｄｄｅｄ法：20Ｎｅに重陽子を照射し
て製造した¹⁸Ｆ₂ を用いた合成方法）にもとづいて¹⁸Ｆ
化合物を生成する合成装置は既に製造されている。しか
しながら、上述の通り、¹⁸Ｆ製造時に多量の不純物（¹⁹
Ｆ）が残留し、比放射能（¹⁸Ｆの放射能[Ci]／（¹⁸Ｆ＋
¹⁹Ｆの物質量[mol])) が低い。このため、患者への投与
量に対応する放射能に、実際に得られた同量の生成物の
放射能が達しない場合があり、また、不純物（¹⁹Ｆ−Ｌ
−ドーパ）が多い等の問題がある。

【００１１】従来技術（３）のノーキャリアアデッド法
に基づいて¹⁸Ｆ化合物を生成する場合、リチウム触媒を
用いるので、完全窒素下で試薬を保存し、また、反応を
行わせる必要がある等取扱いが困難であるため、ユーザ
ーが使用する上で容易に取り扱うことが困難であり、産
業上有利な製造方法にはなり得ない。本発明は、かかる
点に鑑みてなされたものであり、¹⁸Ｆ−Ｌ−ドーパを高
収量および短時間で得ることができる¹⁸Ｆ−Ｌ−ドーパ
の製造方法を提供する。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明は、（ａ）一般式
（Ｉ）で示すイソバニリンをニトロ化して一般式(II)で
示す化合物を得る工程、

【００１３】

【化７】

【００１４】（ｂ）工程（ａ）で得られた化合物（II）
およびジビニルベンゼンで架橋した架橋クロルメチルス
チレン−スチレン共重合体担体にエーテル結合により縮
合して一般式 (III)で示す中間体を得る工程、

【００１５】

【化８】 （ｃ）工程（ｂ）で得られた中間体 (III)のニトロ基を
¹⁸Ｆ- で求核置換して一般式（IV）で示す中間体を得る
工程、

【００１６】

【化９】

【００１７】（ｄ）工程（ｃ）で得られた中間体（IV）
および２−フェニル−５−オキサゾロンを塩基存在下で
アルドール縮合させて一般式（Ｖ）で示す中間体を得る
工程、

【００１８】

【化１０】 （ｅ）工程（ｄ）で得られた中間体（Ｖ）を還元反応に
供して一般式（VI）で示す¹⁸Ｆ- Ｄ，Ｌ−ドーパのラセ
ミ混合物を得る工程、および、

【００１９】

【化１１】 （式中、＊は不斉中心を示す） （ｆ）工程（ｅ）で得られたラセミ混合物（VI）をラセ
ミ分離して¹⁸Ｆ- Ｌ−ドーパを得る工程を具備すること
を特徴とする¹⁸Ｆ−Ｌ−ドーパの製造方法を提供する。

【００２０】以下、本発明のについて更に詳細に説明す
る。 工程（ａ） 本発明の出発原料の一つであるイソバニリン（３−ヒド
ロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド）（Ｉ）は市販
で入手可能である。イソバニリン（Ｉ）をニトロ化して
６−位にニトロ基を導入する。

【００２１】イソバニリン（Ｉ）のニトロ化は、通常の
ニトロ化反応により行うことができ、例えば、次のよう
にして行われる。まず、イソバニリンをアセトンに溶解
した溶液を１０℃以下を保ちながら、発煙硝酸を滴下す
る。反応液を氷水に滴下し、発生した沈澱物をろ過によ
り回収する。沈澱物を水酸化ナトリウム溶液に溶解させ
る。得られた溶液に炭酸ガスを通過させ、発生した沈澱
物を回収する。沈澱物をエタノールから再結晶して、結
晶の形で６−ニトロイソバニリンが得られる。

【００２２】工程（ｂ） 次に工程（ａ）で得られた化合物（II）をジビニルベン
ゼンで架橋した架橋クロルメチルスチレン−スチレン共
重合体担体（以下、単に「担体」ともいう）にエーテル
結合により縮合して中間体（III)を得る。

【００２３】ここで用いられる担体は、クロロメチルス
チレンモノマーおよびスチレンモノマーのランダム共重
合体であり、クロロメチルスチレンモノマーおよびスチ
レンモノマーのモル比が、例えば、１：１００〜１：１
のものである。この重合体はジビニルベンゼンで架橋し
て三次元構造をとる。ジビニルベンゼンは共重合体全体
に対して例えば１〜１０重量％である。

【００２４】このような担体への反応化合物である化合
物（II）の結合は、例えば、次のようにして行われる。
まず、化合物（II）を、アルカリ金属水酸化物ＭＯＨ
（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム）と、極
性溶媒中で、例えば、５０〜１５０℃で５〜２４時間加
熱する。ここで、極性溶媒としては、例えば、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノールのようなア
ルコール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ドが使用できる。この結果、一般式 (VII)に示すような
化合物が得られる。

【００２５】

【化１２】

【００２６】反応終了後、この反応溶液に上述の担体を
加え、例えば、５０〜１５０℃で５〜２４時間加熱して
反応させることにより、化合物 (VII)および担体のクロ
ルメチルスチレンモノマーのクロルメチル基との間でエ
ーテル結合が形成されて、上記一般式 (III)で示す基質
−担体複合体（以下、¹⁸Ｆ標識化合物合成用中間体と記
す）が得られる。

【００２７】工程（ｃ） 工程（ｂ）で得られた¹⁸Ｆ標識化合物合成用中間体のニ
トロ基を、¹⁸Ｆで求核置換して中間体(IV)を得る。¹⁸Ｆ
求核置換反応は、例えば、¹⁸Ｆ標識化合物合成用中間体
を充填したカラムに、［Ｋ₂₂₂ ］+ ・¹⁸Ｆ- 塩をジメチ
ルスルホキシドに溶解した溶液を満たし、１２０〜１４
０℃、１５〜２０分間加熱することにより行われる。こ
こで、Ｋ₂₂₂ とは、クリプタンド：Ｃ₁₈Ｈ₃₆Ｎ₂ Ｏ₈ を
示す。

【００２８】この結果、生成した¹⁸Ｆ求核置換化合物部
位（２−メトキシ−４−¹⁸フルオロ−５−ホルミル−フ
ェニル基）は、担体にエーテル結合により結合している
ため、例えばアセトニトリル等の溶媒によりカラム内を
洗浄して、未反応物を容易に分離することができる。ま
た、溶媒はカラムを加熱することにより除去することが
できる。

【００２９】¹⁸Ｆ- は、通常の原子核変換技術により製
造することができる。例えば、¹⁸Ｏ−Ｈ₂ Ｏにサイクロ
トロンでプロトン照射して原子核変換することにより製
造することができる。

【００３０】工程（ｄ） 工程（ｃ）で得られた中間体（IV）と２−フェニル−５
−オキサゾロンとを塩基の存在下でアルドール縮合させ
て、一般式（Ｖ）で示されるアズラクトン誘導体を得
る。ここで、塩基としては、例えば、１，４−ジアザビ
シクロ［２，２，２］オクタンが使用できる。より詳細
には、例えば、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］
オクタンを溶解したアルコール溶液を、中間体（IV）を
充填したカラムに満たし、１３０〜１５０℃で５〜１５
分間加熱する。ここで用いられるアルコールは、例え
ば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロ
パノール、ブタノールまたは２−ブタノールである。

【００３１】生成した¹⁸Ｆアズラクトン化合物部位は、
担体に結合しているため、例えばメタノールのような溶
媒でカラム内を洗浄し、未反応物と容易に分離すること
ができる。溶媒はカラムを加熱して揮発させることによ
り除去できる。

【００３２】工程（ｅ） 次に、工程（ｄ）で得られたアズラクトン誘導体（Ｖ）
を還元反応に供する。これにより、¹⁸Ｆアズラクトン化
合物部位および担体の間のベンジルエーテル結合が還元
的に切断されると共に、２位のメトキシ基においてもメ
チル基およびフェニル基の間のエーテル結合が還元的に
切断される。また、アズラクトンの５員環のＣ−Ｎおよ
びＣ−Ｏ結合が切断される。この結果、一般式（VI）に
示す¹⁸Ｆ−Ｄ，Ｌ−ドーパラセミ混合物が得られる。

【００３３】化合物（Ｖ）の還元反応は、例えば、次亜
リン酸で安定化させたヨウ化水素酸溶液をアズラクトン
誘導体（Ｖ）を充填したカラムに満たし、２００〜２６
０℃で１０〜２０分間加熱して行うことができる。この
後、例えば、Ｈ₂ Ｏをカラムに流し、生成物を担体から
溶離できる。次いで、溶離液を、例えば、水酸化ナトリ
ウムで中和することにより¹⁸Ｆ−Ｄ，Ｌ−ドーパラセミ
混合物（VI）を回収することができる。

【００３４】上述の還元反応の際に、触媒として赤リン
を使用することもできる。また、氷酢酸およびエタノー
ルに塩酸ヒドロキシルアミンを溶解した後水で希釈した
溶液を、次亜リン酸で安定化させたヨウ化水素酸溶液に
添加することもできる。 工程（ｆ） 最後に、工程（ｅ）で得られた¹⁸Ｆ−Ｄ，Ｌ−ドーパラ
セミ混合物（VI）を、常法に従って、ラセミ分離して目
的の¹⁸Ｆ−Ｌ−ドーパを得る。ラセミ分離は、例えば、
¹⁸Ｆ−Ｄ，Ｌ−ドーパラセミ混合物（VI）をＨＰＬＣ
（高速液体クロマトグラフィー）により抽出して行うこ
とができる。

【００３５】上述の¹⁸Ｆ−Ｌ−ドーパの製造方法では、
例えば、一般式 (III)で示す¹⁸Ｆ標識化合物合成用中間
体のように、反応基質である２−メトキシ−４−ニトロ
−５−ホルミル−フェニル基が、架橋クロルメチルスチ
レン−スチレン共重合体担体にエーテル結合している。
このため、反応基質と反応試薬との反応は固液反応によ
り行われる。従って、適当な溶媒で反応生成物−担体複
合体を洗浄することにより、未反応の反応試薬及び不純
物を容易に除去することができる。この結果、各工程ご
とに必要である目的生成物の単離を極めて容易に行うこ
とができるので、¹⁸Ｆ−Ｌ−ドーパの製造に必要な操作
を簡略化し、所要時間を大幅に短縮することが可能であ
る。特に、従来の液々反応による製造方法では、各工程
ごとに抽出用治具を使用して抽出操作を行って反応生成
物を単離する必要があったが、本発明の方法では、抽出
操作は最終的なラセミ分離の際にのみ行うだけで済む。
従って、本発明の製造方法によれば、安価な製造装置に
より実施可能であり、経済的にも有用である。また、リ
チウム触媒等の取り扱いが困難な試薬を使用する必要が
ない利点も有する。

【００３６】従来の方法では、１日１回の合成で５ｍＣ
ｉ程度しか回収できない。しかも、この回収量は合成が
成功した場合に得られる量であって、実際に医療現場で
は合成に失敗して所望の回収量を得られないことが多
い。このため、２〜３回に１回は必要量が得られない場
合が多い。しかしながら、本発明の¹⁸Ｆ−Ｌ−ドーパの
製造方法によれば、回収量が多いため、回収量不足にな
ることがなく、必要量の¹⁸Ｆ−Ｌ−ドーパを医療現場で
確実にその都度製造することができる。

【００３７】また、架橋クロルメチルスチレン−スチレ
ン共重合体担体は、化学的に安定で、物理的強度が高
く、しかも熱的安定性が高い。このため、工程（ｃ）の
¹⁸Ｆ求核置換反応、工程（ｄ）のアルドール縮合による
アズラクトン誘導体の合成、および、工程（ｅ）の還元
反応において、１２０〜２６０℃の高温条件下にさらさ
れても安定である。

【００３８】

【実施例】以下、本発明の実施例を詳細に説明する。 実施例１ イソバニリン（アルドリッチ社製）１０ｇをアセトン５
０ｍｌに溶解した溶液を４℃以下を保ちながら、発煙硝
酸を滴下した。反応溶液を氷水２０００ｍｌに滴下し、
生成した沈澱物をろ過により回収した。沈澱物を０．５
Ｎ−水酸化ナトリウム溶液（３５０ｍｌ）に溶解し、溶
解液に炭酸ガスを通過させ、生成した沈澱物をろ別して
回収した。沈澱物を一旦エタノール（２００ｍｌ）に溶
解させ、再結晶により析出した結晶を回収した。

【００３９】得られた再結晶物（１．０ｇ）と水酸化カ
リウム（０．４ｇ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解
し、メタノールの還流温度６４℃（１気圧）で加熱して
７時間反応させた。反応終了後、この反応溶液に、全重
量に対して２ｗｔ％のジビニルベンゼンがランダムに架
橋した三次元構造を有する架橋クロルメチルスチレン−
スチレン共重合体（モル比１：９）（和光純薬（株）
製）５ｇを加えた後、６４℃で加熱して２４時間反応さ
せた。この結果、２−メトキシ−５−ホルミル−４−ニ
トロフェノキシメチルスチレン−スチレン共重合体（中
間体Ａ）５．８ｇを得た。

【００４０】得られた中間体Ａの物理的データは次の通
りであった。 ＩＲ ν （cm^-1） 3101.01 3081.73 3058.59 3025.80 3000.73 2921.66 2848.38 1941.99 1868.71 1801.21 1718.28 1600.65 1583.29 1540.86 1492.65 1452.15 1371.16 1326.80 1313.30 1267.02 1180.24 1155.17 1068.38 1027.89 979.67 966.17 941.10 906.39 840.82 796.47 755.97 698.11 619.05 539.98 3079.80 芳香族Ｃ−Ｈ伸縮振動 3058.59 3025.80 2921.66 メチレンＣ−Ｈ伸縮振動 2850.31 1943.92 倍音振動または結合振動吸収帯 1872.56 1803.74 1720.21 1700.93 1600.65 芳香環伸縮による面内骨格振動 1542.79 1490.72 1448.30 1400〜800 指紋領域 757.90 芳香族Ｃ−Ｈ面外変角振動 698.11 （一置換ベンゼン環のパターンなのでポリス
チレン過剰） 800 〜700(s) Ｃ−Cl伸縮振動 ・−ＣＨ₂ −Ｏ−Φ−およびＲ−Ｏ−Φ−（エーテル結
合）由来の特性吸収 Ｃ−Ｏ−Ｃ 逆対称伸縮振動 1250付近(s) Ｃ−Ｏ−Ｃ 対称伸縮振動 1050付近(s) ・−ＮＯ₂ （ニトロ基）由来の特性吸収 Ｏ＝Ｎ＝Ｏ 逆対称伸縮振動 1550〜1500(s) Ｏ＝Ｎ＝Ｏ 対称伸縮振動 1360〜1290(s) Ｃ−Ｎ 伸縮振動 870 付近(s) ・−ＣＨＯ（アルデヒド基）由来の特性吸収 アルデヒドＣ−Ｈ伸縮振動 2900〜2700に２本(w) アルデヒドＣ−Ｈ変角振動 1390付近(s) Ｃ＝Ｏ伸縮振動 1700付近(s) 元素分析：

【００４１】

【表１】

【００４２】予め蒸発乾固して製造した［Ｋ₂₂₂ ］+ ¹⁸
Ｆ- （２９ｍｇ）／ジメチルスルホキシド溶液（１ｍ
ｌ）に、中間体Ａ１ｇを浸漬し、１４０℃で１５分加熱
して、¹⁸Ｆ−によるニトロ基の求核置換反応を行った。
加熱後、アセトニトリル（１５ｍｌ）で洗浄して不純物
を除去した。この結果、２−メトキシ−４−¹⁸フルオロ
−５−ホルミル−フェノキシメチルスチレン−スチレン
共重合体（中間体Ｂ）が得られた。

【００４３】次いで、２−フェニル−５−オキサゾロン
（５０ｍｇ）および１，４−ジアザビシクロ［２，２，
２］オクタン（１００ｍｇ）をエタノール（１ｍｌ）で
溶解した溶液に、中間体Ｂを浸漬し、１４０℃で１０分
加熱し、アルドール縮合によりアズラクトン導入反応を
行った。反応終了後、エタノール（１５ｍｌ）で洗浄し
て不純物を除去した。この結果、２−メトキシ−４−¹⁸
フルオロ−５−（５−オキソ−２−フェニル−４−オキ
サゾリニリデンメチル）フェノキシメチルスチレン−ス
チレン共重合体（中間体Ｃ）が得られた。

【００４４】さらに、次亜リン酸（５０μｌ）で安定化
し、赤リン（１００ｍｇ）を含んだヨウ化水素酸に、ア
ズラクトン導入反応を経た中間体（Ｃ）を浸漬し、２２
０℃で１５分、窒素雰囲気下で加熱した。

【００４５】生成物を含んだ溶液を６Ｎ−水酸化ナトリ
ウムで中和し、赤リンをろ別した後、ろ液に０．１％酢
酸水溶液を加え、水溶液をＷｈａｔｍａｎ Ｐａｒｔｉ
ｓｉｌ １０ ＯＤＳ−３逆相カラム（商標名：ワット
マン株式会社製品）に流速４ｍｌ／分で通過させ、１７
分後に溶出する成分を分取した。得られた成分は、¹⁸Ｆ
−Ｄ，Ｌ−ドーパラセミ混合物であった。この液体クロ
マトグラフィーの結果を図１に示す。¹⁸Ｆ−Ｄ，Ｌ−ド
ーパラセミ混合物の溶出時間は、The Journalof Nuclea
r Medicine vol. 31, No.7, July 1990 P.1247-1251 に
示されたデータと一致していた。

【００４６】次にラセミ体分割を行うために、先の工程
で得られた¹⁸Ｆ−Ｄ，Ｌ−ドーパラセミ混合物を含む溶
出液を、リン酸二水素ナトリウム（５×１０^-2Ｍ）とＣ
ｕＳＯ₄ （１０^-3Ｍ）水溶液に浸し、キラルＰｒｏＣｕ
＝Ｓｉ １００カラム（商標名：Ｐｏｌｙｌａｂ−Ｓｅ
ｒｖａ社製品）に流速１．５ｍｌ／分で通過させた。こ
のとき、¹⁸Ｆ−Ｌ−ドーパは、９分後溶出し、最終生成
物（¹⁸Ｆ−Ｌ−ドーパ）を得るまでの合成時間は、８０
分、放射能は２５ｍＣｉであった。

【００４７】 収率（End of Bombardment; EOB) ８５％ 実施例２ 予め別途調製した［Ｋ₂₂₂ ］+ ¹⁸Ｆ- （２９ｍｇ）／ジ
メチルスルホキシド溶液（１ｍｌ）に、実施例１と同様
に合成した中間体Ａ１ｇを浸漬し、１３０℃で２０分加
熱して、¹⁸Ｆ−によるニトロ基の求核置換反応を行っ
た。加熱後、アセトニトリル（１５ｍｌ）で洗浄して不
純物を除去した。この結果、２−メトキシ−４−¹⁸フル
オロ−５−ホルミル−フェノキシメチルスチレン−スチ
レン共重合体（中間体Ｂ’）が得られた。

【００４８】次いで、２−フェニル−５−オキサゾロン
（５０ｍｇ）および１，４−ジアザビシクロ［２，２，
２］オクタン（１００ｍｇ）をエタノール（１ｍｌ）で
溶解した溶液に、中間体Ｂ’を浸漬し、１４０℃で１０
分加熱し、アルドール縮合によりアズラクトン導入反応
を行った。反応終了後、エタノール（１５ｍｌ）で洗浄
して不純物を除去した。この結果、２−メトキシ−４−
¹⁸フルオロ−５−（５−オキソ−２−フェニル−４−オ
キサゾリニリデンメチル）フェノキシメチルスチレン−
スチレン共重合体（中間体Ｃ’）が得られた。

【００４９】さらに、氷酢酸（１９ｍｌ）およびエタノ
ール（４０ｍｌ）に塩酸ヒドロキシルアミン（７ｇ）を
溶解し、蒸留水で全量７０ｍｌまで希釈した後、４０℃
・２分間加熱した。この溶液２ｍｌを、次亜リン酸（５
０μｌ）で安定化したヨウ化水素酸（２ｍｌ）に加え、
これにアズラクトン導入反応を経た中間体（Ｃ’）を浸
漬し、２２０℃で１５分、窒素雰囲気下で加熱した。

【００５０】生成物を含んだ溶液を６Ｎ−水酸化ナトリ
ウムで中和し、０．１％酢酸水溶液を加えた。この水溶
液をＷｈａｔｍａｎ Ｐａｒｔｉｓｉｌ １０ ＯＤＳ
−３逆相カラム（商標名：ワットマン株式会社製品）に
流速４ｍｌ／分で通過させ、１７分後に溶出する成分を
分取した。得られた成分は、¹⁸Ｆ−Ｄ，Ｌ−ドーパラセ
ミ混合物であった。

【００５１】次にラセミ体分割を行うために、先の工程
で得られた¹⁸Ｆ−Ｄ，Ｌ−ドーパラセミ混合物を含む溶
出液を、リン酸二水素ナトリウム（５×１０^-2Ｍ）とＣ
ｕＳＯ₄ （１０^-3Ｍ）水溶液に浸し、キラルＰｒｏＣｕ
＝Ｓｉ １００カラム（商標名：Ｐｏｌｙｌａｂ−Ｓｅ
ｒｖａ社製品）に流速１．５ｍｌ／分で通過させた。こ
のとき、¹⁸Ｆ−Ｌ−ドーパは、９分後溶出し、最終生成
物（¹⁸Ｆ−Ｌ−ドーパ）を得るまでの合成時間は、９２
分、放射能は１５ｍＣｉであった。

【００５２】 収率（End of Bombardment; EOB) ８０％ 実施例３ 次亜リン酸（５０μｌ）で安定化したヨウ化水素酸（２
ｍｌ）に、実施例１においてアズラクトン導入反応を経
た中間体（Ｃ）を浸漬し、２３５℃で１５分、窒素雰囲
気下で加熱した。

【００５３】生成物を含んだ溶液を６Ｎ−水酸化ナトリ
ウムで中和し、０．１％酢酸水溶液を加えた。この水溶
液をＷｈａｔｍａｎ Ｐａｒｔｉｓｉｌ １０ ＯＤＳ
−３逆相カラム（商標名：ワットマン株式会社製品）に
流速４ｍｌ／分で通過させ、１７分後に溶出する成分を
分取した。得られた成分は、¹⁸Ｆ−Ｄ，Ｌ−ドーパラセ
ミ混合物であった。

【００５４】次にラセミ体分割を行うために、先の工程
で得られた¹⁸Ｆ−Ｄ，Ｌ−ドーパラセミ混合物を含む溶
出液を、リン酸二水素ナトリウム（５×１０^-2Ｍ）とＣ
ｕＳＯ₄ （１０^-3Ｍ）水溶液に浸し、キラルＰｒｏＣｕ
＝Ｓｉ １００カラム（商標名：Ｐｏｌｙｌａｂ−Ｓｅ
ｒｖａ社製品）に流速１．５ｍｌ／分で通過させた。こ
のとき、¹⁸Ｆ−Ｌ−ドーパは、９分後溶出し、最終生成
物（¹⁸Ｆ−Ｌ−ドーパ）を得るまでの合成時間は、８５
分、放射能は１９ｍＣｉであった。 収率（End of Bombardment; EOB) ８３％

【００５５】

【発明の効果】本発明の¹⁸Ｆ−Ｌ−ドーパの製造方法
は、反応基質を架橋クロルメチルスチレン−スチレン共
重合体にエーテル結合により縮合させている。このた
め、反応基質と試薬との反応は、固液反応により行われ
る。従って、反応生成物−担体複合体を適当な溶媒で洗
浄することにより、未反応物を反応生成物（固体）から
容易に単離することができる。この結果、従来の液々反
応による製造方法での反応生成物の抽出操作を、溶媒で
の洗浄操作だけで行うことが可能であり、製造工程の簡
略化および製造時間の大幅な短縮を達成できる。また、
反応生成物−担体複合体は全て次の反応に提供すること
ができるので、最終的な¹⁸Ｆ−Ｌ−ドーパの収率が向上
し、かつ、充分な収量の¹⁸Ｆ−Ｌ−ドーパを¹⁸Ｆ- から
合成することができる。この結果、比放射能の高い¹⁸Ｆ
−Ｌ−ドーパを容易に製造できる。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の実施例における¹⁸Ｆ−ドーパの液体ク
ロマトグラフィーの結果を示す特性図。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 山崎 茂樹 東京都千代田区丸の内一丁目１番２号 日本鋼管株式会社内 (72)発明者 大崎 勝彦 東京都千代田区丸の内一丁目１番２号 日本鋼管株式会社内 (72)発明者 水野 健一郎 東京都千代田区丸の内一丁目１番２号 日本鋼管株式会社内 (72)発明者 加藤 政雄 茨城県つくば市上広岡460−167 (72)発明者 片岡 一則 千葉県柏市大室1083−４ (56)参考文献 特開 平８−143518（ＪＰ，Ａ) 特開 平８−143519（ＪＰ，Ａ) 特開 平８−325168（ＪＰ，Ａ) 特開 平８−325169（ＪＰ，Ａ) 特許3134035（ＪＰ，Ｂ２) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07C 229/36 C07C 227/22 C07C 227/34 C07B 59/00 C07M 5:00 C07M 7:00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】（ａ）一般式（Ｉ）で示すイソバニリンを
   ニトロ化して一般式(II)で示す化合物を得る工程、 【化１】 （ｂ）工程（ａ）で得られた化合物（II）およびジビニ
   ルベンゼンで架橋した架橋クロルメチルスチレン−スチ
   レン共重合体担体にエーテル結合により縮合して一般式
   (III)で示す中間体を得る工程、 【化２】 （ｃ）工程（ｂ）で得られた中間体 (III)のニトロ基を
   ¹⁸Ｆ- で求核置換して一般式（IV）で示す中間体を得る
   工程、 【化３】 （ｄ）工程（ｃ）で得られた中間体（IV）および２−フ
   ェニル−５−オキサゾロンを塩基存在下でアルドール縮
   合させて一般式（Ｖ）で示す中間体を得る工程、 【化４】 （ｅ）工程（ｄ）で得られた中間体（Ｖ）を還元反応に
   供して一般式（VI）で示す¹⁸Ｆ- Ｄ，Ｌ−ドーパのラセ
   ミ混合物を得る工程、および、 【化５】 （式中、＊は不斉中心を示す） （ｆ）工程（ｅ）で得られたラセミ混合物（VI）をラセ
   ミ分離して¹⁸Ｆ- Ｌ−ドーパを得る工程を具備すること
   を特徴とするフッ素放射性同位元素標識Ｌ−ドーパの製
   造方法。
2. 【請求項２】 工程（ａ）においてイソバニリン（Ｉ）
   のニトロ化を発煙硝酸を用いて行う請求項１のフッ素放
   射性同位元素標識Ｌ−ドーパの製造方法。
3. 【請求項３】 工程（ｂ）において６−ニトロイソバニ
   リン（II）の架橋クロルメチルスチレン−スチレン共重
   合体担体へのエーテル結合による縮合を、まず、６−ニ
   トロイソバニリン（II）およびＭＯＨ（Ｍはアルカリ金
   属元素）を極性溶媒中で加熱して一般式（VII)に示す化
   合物を得た後、前記化合物 (VII)および前記架橋ポリス
   チレン樹脂担体を加熱することにより行う請求項１記載
   のフッ素放射性同位元素標識Ｌ−ドーパの製造方法。 【化６】
4. 【請求項４】 工程（ｃ）において用いる¹⁸Ｆ- を¹⁸Ｏ
   −Ｈ₂ Ｏにプロトンを照射して原子核変換することによ
   り得る請求項１記載のフッ素放射性同位元素標識Ｌ−ド
   ーパの製造方法。
5. 【請求項５】 工程（ｄ）において塩基が１，４−ジア
   ザビシクロ［２，２，２］オクタンである請求項１記載
   のフッ素放射性同位元素標識Ｌ−ドーパの製造方法。
6. 【請求項６】 工程（ｅ）の還元反応を、中間体（Ｖ）
   を次亜リン酸で安定化したヨウ化水素酸中で１５０〜２
   ６０℃で１０〜２０分間反応させて行う請求項１記載の
   フッ素放射性同位元素標識Ｌ−ドーパの製造方法。
7. 【請求項７】 工程（ｅ）の還元反応において触媒とし
   て赤リンを用いる請求項８記載のフッ素放射性同位元素
   標識Ｌ−ドーパの製造方法。
8. 【請求項８】 工程（ｅ）の還元反応を、中間体（Ｖ）
   を、氷酢酸およびエタノールに塩酸ヒドロキシルアミン
   を溶解した後水で希釈した溶液を添加した次亜リン酸で
   安定化したヨウ化水素酸中で１５０〜２６０℃で１０〜
   ２０分間反応させて行う請求項１記載のフッ素放射性同
   位元素標識Ｌ−ドーパの製造方法。