JP3171036B2 - フッ素放射性同位元素標識ドーパミンの製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、フッ素放射性同位元素
標識ドーパミンの製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】医療用画像診断技術の一つであるポジト
ロン断層検査法で使用されるポジトロン放射断層撮影(P
ositron Emission Tomography)（以下、ＰＥＴという）
システムにおいて、¹⁸Ｆで標識されたフッ素放射性同位
元素標識ドーパミン（以下、¹⁸Ｆ- ドーパミンと記す）
は、パーキンソン病、アルツハイマー病等の脳神経伝達
系疾患の診断薬として使用されている。

【０００３】¹⁸Ｆ- ドーパミンの製造方法は、例えば、
以下のような方法が知られている。 （１）米国特許５２５４７２６号には、¹⁸Ｏ−Ｈ₂ Ｏに
プロトンを照射して原子核変換により¹⁸Ｆ- を製造し、
この¹⁸Ｆ- を含む溶液を、ニトロベラトルアルデヒドや
６−ニトロピペロナールのようなニトロ基を有する芳香
族化合物を所定の溶媒に溶解した溶液に添加し、¹⁸Ｆ-
とニトロ基との間の求核置換反応により、芳香族化合物
を¹⁸Ｆ- で標識し、その後、必要な反応および抽出工程
を経て、¹⁸Ｆ- Ｌ−ドーパ、２−¹⁸Ｆ- チロシン、６−
¹⁸Ｆ- Ｌ−ノルアドレナリンまたは６−¹⁸Ｆ- ドーパミ
ンのような標識芳香族化合物（放射能２〜１０ｍＣｉ）
を合成する方法が開示されている。この方法において、
¹⁸Ｆ- Ｌ−ドーパの場合、ｐ−ニトロピペラナールを出
発物質とし、(i) ¹⁸Ｆ- によるニトロ基の求核置換反
応、(ii)還元反応、(iii) ブロム化反応、(iv)アルキル
化反応、そして(v) 加水分解反応の５工程を経て合成さ
れる。ここで行われる各種反応は、全て液々反応であ
る。

【０００４】（２）The Journal of Medical Chemistr
y, No,34 p.861-863(1991) には、^{18O- Ｈ}2
^{Ｏにプロトンを照射して原子核変換により得た 18}Ｆ-
を用い、６−ニトロピペロナールからニトロ基の求核置
換反応を行い、途中物質としてエチルアミンを経て、¹⁸
Ｆ- ドーパミンを得る方法（合成時１０５分、放射能８
〜９ｍＣｉ）が開示されている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、¹⁸Ｏ−
Ｈ₂ Ｏにプロトンを照射して製造した¹⁸Ｆ- を用いた従
来技術 (１), (２) は、反応操作の手順が多く、収率が
低い。しかも合成時間が１００〜１２０分間と長いため
に、その間に¹⁸Ｆが崩壊（半減期：109.7 分）してしま
い、収量が８〜９ｍＣｉと低い。このため、一人の患者
への投与量対応する放射能（最低３〜５ｍＣｉ）しか得
られず、複数の患者に対応することができない。

【０００６】また、従来技術 (１), (２) に従って、ノ
ーキャリアアデッド法（Ｎｏ−Ｃａｒｒｉｅｒ−Ａｄｄ
ｅｄ法：¹⁸Ｏ−Ｈ₂ Ｏをプロトンで照射して製造した¹⁸
Ｆ-を用いた合成方法）にもとづいて¹⁸Ｆ化合物を生成
する場合、合成時間が長く、中間生成物の抽出に４回の
抽出処理工程が必要であり、最終的に回収される生成物
の放射能が低くなる等の問題がある。以上の理由から装
置化するためには問題点が多く、従来技術（１），
（２）はいずれも装置化まで至っていない。

【０００７】さらに、従来技術（１），（２）における
原料は、６−ニトロベラトールアルデヒドおよび６−ニ
トロピペロナールである。これらの原料は常温で固体で
あるため、所定の溶媒に溶解して溶液として液々反応に
より合成が行われる。このため、反応終了後、生成物と
原料および不純物の混合溶液から生成物を抽出する工程
が必要であり、合成時間が長時間化し、かつ、合成操作
が面倒である。本発明は、かかる点に鑑みてなされたも
のであり、¹⁸Ｆ- ドーパミンを高収量および短時間で得
ることができる¹⁸Ｆ- ドーパミンの製造方法を提供す
る。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明は、（ａ）一般式
（Ｉ）で示すイソバニリンをニトロ化して一般式(II)で
示す化合物を得る工程、

【０００９】

【化８】

【００１０】（ｂ）工程（ａ）で得られた化合物（II）
およびジビニルベンゼンで架橋した架橋クロルメチルス
チレン−スチレン共重合体担体にエーテル結合により縮
合して一般式（III ）で示す中間体を得る工程、

【００１１】

【化９】 （ｃ）工程（ｂ）で得られた中間体（III ）のニトロ基
を¹⁸Ｆ- で求核置換して一般式（IV）で示す中間体を得
る工程、

【００１２】

【化１０】 （ｄ）工程（ｃ）で得られた中間体（IV）およびニトロ
メタンと縮合させて一般式（Ｖ）で示す中間体を得る工
程、

【００１３】

【化１１】 （ｅ）工程（ｄ）で得られた中間体（Ｖ）を還元反応に
供して一般式（VI）で示す中間体を得る工程、および、

【００１４】

【化１２】 （ｆ）工程（ｅ）で得られた中間体（VI）を加水分解反
応に供して一般式（VII ）で示す¹⁸Ｆ- ドーパミンを得
る工程

【００１５】

【化１３】

【００１６】を具備することを特徴とするフッ素放射性
同位元素標識ドーパミンの製造方法を提供する。以下、
本発明のについて更に詳細に説明する。

【００１７】工程（ａ） 本発明の出発原料の一つであるイソバニリン（３−ヒド
ロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド）（Ｉ）は市販
で入手可能である。イソバニリン（Ｉ）をニトロ化して
６−位にニトロ基を導入する。

【００１８】イソバニリン（Ｉ）のニトロ化は、通常の
ニトロ化反応により行うことができ、例えば、次のよう
にして行われる。まず、イソバニリンをアセトンに溶解
した溶液を１０℃以下を保ちながら、発煙硝酸を滴下す
る。反応液を氷水に滴下し、発生した沈澱物をろ過によ
り回収する。沈澱物を水酸化ナトリウム溶液に溶解させ
る。得られた溶液に炭酸ガスを通過させ、発生した沈澱
物を回収する。沈澱物をエタノールから再結晶して、結
晶の形で６−ニトロイソバニリンが得られる。

【００１９】工程（ｂ） 次に工程（ａ）で得られた化合物（II）をジビニルベン
ゼンで架橋した架橋クロルメチルスチレン−スチレン共
重合体担体（以下、単に「担体」ともいう）にエーテル
結合により縮合して中間体（III)を得る。

【００２０】ここで用いられる担体は、クロロメチルス
チレンモノマーおよびスチレンモノマーのランダム共重
合体であり、クロロメチルスチレンモノマーおよびスチ
レンモノマーのモル比が、例えば、１：１００〜１：１
のものである。この重合体はジビニルベンゼンで架橋し
て三次元構造をとる。ジビニルベンゼンは共重合体全体
に対して例えば１〜１０重量％である。

【００２１】このような担体への反応化合物である化合
物（II）の結合は、例えば、次のようにして行われる。
まず、化合物（II）を、アルカリ金属水酸化物ＭＯＨ
（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム）と、極
性溶媒中で、例えば、５０〜１５０℃で５〜２４時間加
熱する。ここで、極性溶媒としては、例えば、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノールのようなア
ルコール類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムア
ミドが使用できる。この結果、一般式（VIII）に示すよ
うな化合物が得られる。

【００２２】

【化１４】

【００２３】反応終了後、この反応溶液に上述の担体を
加え、例えば、５０〜１５０℃で５〜２４時間加熱して
反応させることにより、化合物（VIII）および担体のク
ロルメチルスチレンモノマーのクロルメチル基との間で
エーテル結合が形成されて、上記一般式（III ）で示す
基質−担体複合体（以下、¹⁸Ｆ標識化合物合成用中間体
と記す）が得られる。

【００２４】工程（ｃ） 工程（ｂ）で得られた¹⁸Ｆ標識化合物合成用中間体のニ
トロ基を、¹⁸Ｆで求核置換して中間体(IV)を得る。¹⁸Ｆ
求核置換反応は、例えば、¹⁸Ｆ標識化合物合成用中間体
を充填したカラムに、［Ｋ²²² ］⁺ ・¹⁸Ｆ- 塩をジメチ
ルスルホキシドに溶解した溶液を満たし、１２０〜１４
０℃、１５〜２０分間加熱することにより行われる。こ
こで、Ｋ²²² とは、クリプタンド：Ｃ₁₈Ｈ₃₆Ｎ₂ Ｏ₈ を
示す。

【００２５】この結果、生成した¹⁸Ｆ求核置換化合物部
位（２−メトキシ−４−¹⁸フルオロ−５−ホルミル−フ
ェニル基）は、担体にエーテル結合により結合している
ため、例えばアセトニトリル等の溶媒によりカラム内を
洗浄して、未反応物を容易に分離することができる。ま
た、溶媒はカラムを加熱することにより除去することが
できる。

【００２６】¹⁸Ｆ- は、通常の原子核変換技術により製
造することができる。例えば、¹⁸Ｏ−Ｈ₂ Ｏにサイクロ
トロンでプロトン照射して原子核変換することにより製
造することができる。

【００２７】工程（ｄ） 工程（ｃ）で得られた中間体（IV）とニトロメタンとを
所定の溶媒中で縮合させて、一般式（Ｖ）で示されるニ
トロプロペン化合物を得る。ここで、所定の溶媒として
は、例えば酢酸−酢酸アンモニウム溶液を用いることが
できる。

【００２８】より詳細には、例えば、ニトロメタンを溶
解した酢酸−酢酸アンモニウム溶液を、中間体（Ｖ）を
充填したカラムに満たし、１００〜１２０℃で５〜１５
分間加熱する。

【００２９】生成した¹⁸Ｆニトロプロペン化合物部位
は、担体に結合しているため、例えば蒸留水、メタノー
ルのような溶媒でカラム内を洗浄し、未反応物と容易に
分離することができる。溶媒はカラムを加熱して揮発さ
せることにより除去できる。

【００３０】工程（ｅ） 次に、工程（ｄ）で得られたニトロプロペン誘導体
（Ｖ）を還元反応に供する。これにより、一般式(VI)で
示す¹⁸Ｆエチルアミン化合物が生成する。化合物（Ｖ）
の還元反応は、例えば、水素化リチウムアルミニウムを
加えたジエチルエーテル溶液を、ニトロプロペン化合物
（Ｖ）を充填したカラムに満たし、５０〜６０℃で５〜
１０分間還流する。この結果、エチルアミン化合物
（Ｖ）が得られる。

【００３１】生成した¹⁸Ｆエチルアミン化合物部位は、
担体に結合しているため、例えばメタノールのような溶
媒でカラム内を洗浄し、未反応物と容易に分離すること
ができる。溶媒はカラムを加熱して揮発させることによ
り除去できる。

【００３２】工程（ｆ） 工程（ｅ）で得られたエチルアミン化合物(VI)を加水分
解反応に供する。これにより、¹⁸Ｆエチルアミン化合物
部位および担体の間のベンジルエーテル結合が還元的に
切断されると共に、２位のメトキシ基においてもメチル
基およびフェニル基の間のエーテル結合が還元的に切断
される。また、アズラクトンの５員環のＣ−ＮおよびＣ
−Ｏ結合が切断される。この結果、一般式（VII ）に示
す¹⁸Ｆ-ドーパミン未精製物が得られる。

【００３３】化合物（VI）の加水分解反応は、例えば、
次亜リン酸で安定化させたヨウ化水素酸溶液を、エチル
アミン化合物(VI)を充填したカラムに満たし、１６０〜
１８０℃で５〜１５分間、窒素下で加熱し行うことがで
きる。この後、例えば、水をカラムに流し、生成物を担
体から溶離できる。次いで、溶離液を、例えば水酸化ナ
トリウム水溶液で中和することにより¹⁸Ｆ- ドーパミン
未精製物（VII ）を回収することができる。上述の加水
分解反応を、例えば、触媒として赤リンを使用して行う
ことも可能である。

【００３４】最後に、工程（ｆ）で得られた¹⁸Ｆ- ドー
パミン未精製物（VII ）を、常法に従って精製して¹⁸Ｆ
- ドーパミンを得る。精製は例えば、¹⁸Ｆ- ドーパミン
（VII ）をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）に
より抽出して行うことができる。

【００３５】上述の¹⁸Ｆ- ドーパミンの製造方法では、
例えば、一般式（III ）で示す¹⁸Ｆ標識化合物合成用中
間体のように、反応基質である２−メトキシ−４−ニト
ロ−５−ホルミル−フェニル基が、架橋クロルメチルス
チレン−スチレン共重合体担体にエーテル結合してい
る。このため、反応基質と反応試薬との反応は固液反応
により行われる。従って、適当な溶媒で反応生成物−担
体複合体を洗浄することにより、未反応の反応試薬及び
不純物を容易に除去することができる。この結果、各工
程ごとに必要である目的生成物の単離を極めて容易に行
うことができるので、¹⁸Ｆ- ドーパミンの製造に必要な
操作を簡略化し、所要時間を大幅に短縮することが可能
である。特に、従来の液々反応による製造方法では、各
工程ごとに抽出用治具を使用して抽出操作を行って反応
生成物を単離する必要があったが、本発明の方法では、
抽出操作は最終的な精製の際にのみ行うだけで済む。従
って、本発明の製造方法によれば、安価な製造装置によ
り実施可能であり、経済的にも有用である。

【００３６】従来の方法では、１日１回の合成で５ｍＣ
ｉ程度しか回収できない。しかも、この回収量は合成が
成功した場合に得られる量であって、実際に医療現場で
は合成に失敗して所望の回収量が得られないことが多
い。このため、２〜３回に１回は必要量が得られない。
しかしながら、本発明の¹⁸Ｆ- ドーパミンの製造方法に
よれば、回収量が多いため、回収量不足になることがな
く、必要量の¹⁸Ｆ- ドーパミンを医療現場で確実にその
都度製造することができる。

【００３７】また、架橋クロルメチルスチレン−スチレ
ン共重合体担体は、化学的に安定で、物理的強度が高
く、しかも熱的安定性が高い。このため、工程（ｃ）の
¹⁸Ｆ求核置換反応、工程（ｅ）の加水分解反応におい
て、１２０〜２６０℃の高温条件下にさらされても安定
である。

【００３８】

【実施例】以下、本発明の実施例を詳細に説明する。 実施例１ イソバニリン（アルドリッチ社製）１０ｇをアセトン５
０ｍｌに溶解した溶液を４℃以下を保ちながら、発煙硝
酸を滴下した。反応溶液を氷水２０００ｍｌに滴下し、
生成した沈澱物をろ過により回収した。沈澱物を０．５
Ｎ−水酸化ナトリウム溶液（３５０ｍｌ）に溶解し、溶
解液に炭酸ガスを通過させ、生成した沈澱物をろ別して
回収した。沈澱物を一旦エタノール（２００ｍｌ）に溶
解させ、再結晶により析出した結晶を回収した。

【００３９】得られた再結晶物（１．０ｇ）と水酸化カ
リウム（０．４ｇ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解
し、メタノールの還流温度６４℃（１気圧）で加熱して
７時間反応させた。反応終了後、この反応溶液に、全重
量に対して２ｗｔ％のジビニルベンゼンがランダムに架
橋した三次元構造を有する架橋クロルメチルスチレン−
スチレン共重合体（モル比１：９）（和光純薬（株）
製）５ｇを加えた後、６４℃で加熱して２４時間反応さ
せた。この結果、２−メトキシ−５−ホルミル−４−ニ
トロフェノキシメチルスチレン−スチレン共重合体（中
間体Ａ）５．８ｇを得た。

【００４０】得られた中間体Ａの物理的データは次の通
りであった。 ＩＲ ν （cm^-1） 3101.01 3081.73 3058.59 3025.8
0 3000.73 2921.66 2848.38 1941.99 1868.71 1801.21 1718.28 1600.65
1583.29 1540.86 1492.65 1452.15 1371.16 1326.80 1313.30
1267.02 1180.24 1155.17 1068.38 1027.89 979.67 966.17 941.
10 906.39 840.82 796.47 755.97 698.11 619.05 539.98 3079.80 芳香族Ｃ−Ｈ伸縮振動 3058.59 3025.80 2921.66 メチレンＣ−Ｈ伸縮振動 2850.31 1943.92 倍音振動または結合振動吸収帯 1872.56 1803.74 1720.21 1700.93 1600.65 芳香環伸縮による面内骨格振動 1542.79 1490.72 1448.30 1400〜800 指紋領域 757.90 芳香族Ｃ−Ｈ面外変角振動 698.11 （一置換ベンゼン環のパターンなのでポリス
チレン過剰） 800 〜700(s) Ｃ−Cl伸縮振動 ・−ＣＨ₂ −Ｏ−Φ−およびＲ−Ｏ−Φ−（エーテル結
合）由来の特性吸収 Ｃ−Ｏ−Ｃ 逆対称伸縮振動 1250付近(s) Ｃ−Ｏ−Ｃ 対称伸縮振動 1050付近(s) ・−ＮＯ₂ （ニトロ基）由来の特性吸収 Ｏ＝Ｎ＝Ｏ 逆対称伸縮振動 1550〜1500(s) Ｏ＝Ｎ＝Ｏ 対称伸縮振動 1360〜1290(s) Ｃ−Ｎ 伸縮振動 870 付近(s) ・−ＣＨＯ（アルデヒド基）由来の特性吸収 アルデヒドＣ−Ｈ伸縮振動 2900〜2700に２本(w) アルデヒドＣ−Ｈ変角振動 1390付近(s) Ｃ＝Ｏ伸縮振動 1700付近(s) 元素分析：

【００４１】

【表１】

【００４２】予め蒸発乾固して製造した［Ｋ²²² ］^{+ 18}
Ｆ- （２９ｍｇ）／ジメチルスルホキシド溶液（１ｍ
ｌ）に、中間体Ａ１ｇを浸漬し、１４０℃で１５分加熱
して、¹⁸Ｆ- によるニトロ基の求核置換反応を行った。
加熱後、アセトニトリル（１５ｍｌ）で洗浄して不純物
を除去した。この結果、２−メトキシ−４−¹⁸フルオロ
−５−ホルミル−フェノキシメチルスチレン−スチレン
共重合体（中間体Ｂ）が得られた。

【００４３】次いで、ニトロメタン（２ｍｌ）を酢酸ア
ンモニウム（５０ｍｇ）を溶解させた溶液に、中間体Ｂ
を浸漬し、１００℃で５分還流し、ニトロプロペン形成
反応を行った。反応終了後、蒸留水（１０ｍｌ）および
メタノール（２０ｍｌ）で順次洗浄して不純物を除去し
た。この結果、２−メトキシ−４−¹⁸フルオロ−５−ニ
トロプロペン−フェノキシメチルスチレン−スチレン共
重合体（中間体Ｃ）が得られた。

【００４４】そして、水素化リチウムアルミニウム（２
０ｍｇ）を添加したジエチルエーテル１０ｍｌに中間体
Ｃを浸漬し、５５℃で５分還流し、¹⁸Ｆエチルアミン形
成反応を行った。反応終了後、メタノール（２０ｍｌ）
で洗浄して不純物を除去した。この結果、２−メトキシ
−４−¹⁸フルオロ−５−エチルアミン−フェノキシメチ
ルスチレン−スチレン共重合体（中間体Ｄ）が得られ
た。

【００４５】さらに、次亜リン酸（５０μｌ）で安定化
したヨウ化水素酸（２ｍｌ）に中間体Ｄを浸漬し、１７
０℃で１０分間、窒素雰囲気下で加熱した。生成物を含
んだ溶液を６Ｎ−水酸化ナトリウムで中和し、この中和
液に２７．５ｍＭクエン酸を含んだメタノール溶液を加
え、水溶液をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＯＤＳ１，２５×
１．０ｃｍカラム（商標名：フェノメックス社製）に流
速２．０ｍｌ／分で通過させ、１４〜１６分後に溶出す
る成分を分取した。得られた成分は、¹⁸Ｆ- ドーパミン
であった。この液体クロマトグラフィーの結果を図１に
示す。¹⁸Ｆ- ドーパミンの溶出時間は、上述のThe Jour
nal of Medical Chemistry, No,34 p.767-771(1991) に
示されたデータと一致していた。最終生成物（¹⁸Ｆ- ド
ーパミン）を得るまでの合成時間は、９５分、放射能は
１１ｍＣｉであった。

【００４６】実施例２ 予め別途調製した［Ｋ²²² ］^{+ 18}Ｆ- （２９ｍｇ）／ジ
メチルスルホキシド溶液（１ｍｌ）に、実施例１と同様
に合成した中間体Ａ１ｇを浸漬し、１３５℃で１５分加
熱して、¹⁸Ｆ- によるニトロ基の求核置換反応を行っ
た。加熱後、アセトニトリル（１５ｍｌ）で洗浄して不
純物を除去した。この結果、２−メトキシ−４−¹⁸フル
オロ−５−ホルミル−フェノキシメチルスチレン−スチ
レン共重合体（中間体Ｂ’）が得られた。

【００４７】次いで、ニトロメタン（２ｍｌ）を酢酸ア
ンモニウム（５０ｍｇ）を溶解させた溶液に、中間体
Ｂ’を浸漬し、１０５℃で４分還流し、ニトロプロペン
形成反応を行った。反応終了後、蒸留水（１０ｍｌ）お
よびメタノール（２０ｍｌ）で順次洗浄して不純物を除
去した。この結果、２−メトキシ−４−¹⁸フルオロ−５
−ニトロプロペン−フェノキシメチルスチレン−スチレ
ン共重合体（中間体Ｃ’）が得られた。

【００４８】そして、水素化リチウムアルミニウム（２
０ｍｇ）を添加したジエチルエーテル１０ｍｌに中間体
Ｃ’を浸漬し、６０℃で１０分還流し、¹⁸Ｆエチルアミ
ン形成反応を行った。反応終了後、メタノール（２０ｍ
ｌ）で洗浄して不純物を除去した。この結果、２−メト
キシ−４−¹⁸フルオロ−５−エチルアミン−フェノキシ
メチルスチレン−スチレン共重合体（中間体Ｄ’）が得
られた。

【００４９】さらに、次亜リン酸（５０μｌ）で安定化
したヨウ化水素酸（２ｍｌ）に中間体Ｄ’を浸漬し、１
７０℃で１３分間、窒素雰囲気下で加熱した。生成物を
含んだ溶液を６Ｎ−水酸化ナトリウムで中和し、この中
和液に２７．５ｍＭクエン酸を含んだメタノール溶液を
加え、水溶液をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＯＤＳ１，２５×
１．０ｃｍカラム（商標名：フェノメックス社製）に流
速２．０ｍｌ／分で通過させ、１４〜１６分後に溶出す
る成分を分取した。得られた成分は、¹⁸Ｆ- ドーパミン
であった。¹⁸Ｆ- ドーパミンの溶出時間は、上述のThe
Journal of Medical Chemistry, No,34 p.767-771(199
1) に示されたデータと一致していた。最終生成物（¹⁸
Ｆ- ドーパミン）を得るまでの合成時間は、１００分、
放射能は１１ｍＣｉであった。

【００５０】実施例３ 次亜リン酸（５０μｌ）で安定化し、赤リン（１００ｍ
ｇ）を含んだヨウ化水素酸（３ｍｌ）に、実施例１にお
いて得た中間体Ｄを浸漬し、１６５℃で１０分、窒素雰
囲気下で加熱した。

【００５１】生成物を含んだ溶液を６Ｎ−水酸化ナトリ
ウムで中和し、この中和液に２７．５ｍＭクエン酸を含
んだメタノール溶液を加え、水溶液をＰｈｅｎｏｍｅｎ
ｅｘＯＤＳ１，２５×１．０ｃｍカラム（商標名：フェ
ノメックス社製）に流速２．０ｍｌ／分で通過させ、１
４〜１６分後に溶出する成分を分取した。得られた成分
は、¹⁸Ｆ- ドーパミンであった。¹⁸Ｆ- ドーパミンの溶
出時間は、上述のThe Journal of Medical Chemistry,
No,34 p.767-771(1991) に示されたデータと一致してい
た。最終生成物（¹⁸Ｆ- ドーパミン）を得るまでの合成
時間は、９９分、放射能は１２ｍＣｉであった。

【００５２】

【発明の効果】本発明の¹⁸Ｆ- ドーパミンの製造方法
は、反応基質を架橋クロルメチルスチレン−スチレン共
重合体にエーテル結合により縮合させている。このた
め、反応基質と試薬との反応は、固液反応により行われ
る。従って、反応生成物−担体複合体を適当な溶媒で洗
浄することにより、未反応物を反応生成物（固体）から
容易に単離することができる。この結果、従来の液々反
応による製造方法での反応生成物の抽出操作を、溶媒で
の洗浄操作だけで行うことが可能であり、製造工程の簡
略化および製造時間の大幅な短縮を達成できる。また、
反応生成物−担体複合体は全て次の反応に提供すること
ができるので、最終的な¹⁸Ｆ- ドーパミンの収率が向上
し、かつ、充分な収量の¹⁸Ｆ- ドーパミンを¹⁸Ｆ- から
合成することができる。この結果、比放射能の高い¹⁸Ｆ
- ドーパミンを容易に製造できる。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１の¹⁸Ｆ- ドーパミンの液体クロマトグ
ラフィーの結果を示す図。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 水野 健一郎 東京都千代田区丸の内一丁目１番２号 日本鋼管株式会社内 (56)参考文献 特開 平８−67657（ＪＰ，Ａ) 特開 平８−143519（ＪＰ，Ａ) 特開 平８−325168（ＪＰ，Ａ) 特開 平８−325169（ＪＰ，Ａ) 特許3134035（ＪＰ，Ｂ２) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07C 215/52 C07C 213/00 C07B 57/00 - 59/00 C07M 5:00 C07M 7:00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (9)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】（ａ）一般式（Ｉ）で示すイソバニリンを
   ニトロ化して一般式(II)で示す化合物を得る工程、 【化１】 （ｂ）工程（ａ）で得られた化合物（II）およびジビニ
   ルベンゼンで架橋した架橋クロルメチルスチレン−スチ
   レン共重合体担体にエーテル結合により縮合して一般式
   （III ）で示す中間体を得る工程、 【化２】 （ｃ）工程（ｂ）で得られた中間体（III ）のニトロ基
   を¹⁸Ｆ- で求核置換して一般式（IV）で示す中間体を得
   る工程、 【化３】 （ｄ）工程（ｃ）で得られた中間体（IV）およびニトロ
   メタンと縮合させて一般式（Ｖ）で示す中間体を得る工
   程、 【化４】 （ｅ）工程（ｄ）で得られた中間体（Ｖ）を還元反応に
   供して一般式（VI）で示す中間体を得る工程、および、 【化５】 （ｆ）工程（ｅ）で得られた中間体（VI）を加水分解反
   応に供して一般式（VII ）で示す¹⁸Ｆ- ドーパミンを得
   る工程 【化６】 を具備することを特徴とするフッ素放射性同位元素標識
   ドーパミンの製造方法。
2. 【請求項２】 工程（ａ）においてイソバニリン（Ｉ）
   のニトロ化を発煙硝酸を用いて行う請求項１のフッ素放
   射性同位元素標識ドーパミンの製造方法。
3. 【請求項３】 工程（ｂ）において６−ニトロイソバニ
   リン（II）の架橋クロルメチルスチレン−スチレン共重
   合体担体へのエーテル結合による縮合を、まず、６−ニ
   トロイソバニリン（II）およびＭＯＨ（Ｍはアルカリ金
   属元素）を極性溶媒中で加熱して一般式（VIII) に示す
   化合物を得た後、前記化合物（VIII）および前記架橋ポ
   リスチレン樹脂担体を加熱することにより行う請求項１
   記載のフッ素放射性同位元素標識ドーパミンの製造方
   法。 【化７】
4. 【請求項４】 工程（ｂ）において架橋クロルメチルス
   チレン−スチレン共重合体担体が全重量に対して１〜１
   ０重量％のジビニルベンゼンによりランダムに架橋した
   三次元構造を有する請求項１記載のフッ素放射性同位元
   素標識ドーパミンの製造方法。
5. 【請求項５】 工程（ｂ）において架橋クロルメチルス
   チレン−スチレン共重合体担体のクロルメチルスチレン
   モノマーおよびスチレンモノマーのモル比が１：１００
   〜１：１である請求項４記載のフッ素放射性同位元素標
   識ドーパミンの製造方法。
6. 【請求項６】 工程（ｄ）の縮合反応を酢酸−酢酸アン
   モニウム溶液中で行う請求項１記載のフッ素放射性同位
   元素標識ドーパミンの製造方法。
7. 【請求項７】 工程（ｅ）の還元反応を触媒として水素
   化リチウムアルミニウムの存在下で行う請求項１記載の
   フッ素放射性同位元素標識ドーパミンの製造方法。
8. 【請求項８】 工程（ｆ）の加水分解反応を、中間体
   （VI）を次亜リン酸で安定化したヨウ化水素酸中で１５
   ０〜２６０℃で１０〜２０分間反応させて行う請求項１
   記載のフッ素放射性同位元素標識ドーパミンの製造方
   法。
9. 【請求項９】 工程（ｆ）の加水分解反応において触媒
   として赤リンを用いる請求項１記載のフッ素放射性同位
   元素標識ドーパミンの製造方法。