JPH045665B2 - - Google Patents
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- JPH045665B2 JPH045665B2 JP3749184A JP3749184A JPH045665B2 JP H045665 B2 JPH045665 B2 JP H045665B2 JP 3749184 A JP3749184 A JP 3749184A JP 3749184 A JP3749184 A JP 3749184A JP H045665 B2 JPH045665 B2 JP H045665B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボン酸アミドの製造法に関する。 ２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸ア
ミドは医薬あるいは農薬等の中間体として重要な
化合物であり、特にその光学活性体である（＋）
−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸ア
ミドはデヒドロペプチターゼ阻害剤の中間体と
して極めて有用である。また、光学活性な２，２
−ジメチルシクロプロパンカルボン酸アミドは次
亜塩素酸ソーダを用いて光学活性な２，２−ジメ
チルシクロプロピルアミンとすることができ、こ
のものは光学分割剤として、あるいは光学純度測
定用アミンとして有用な化合物である。 従来より、２，２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボン酸アミドの製造法としては、たとえば
（＋）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン
酸をオキサリルクロライドと有機溶媒中で反応さ
せ、得られた（＋）−酸クロリドを塩化メチレン
に溶解せしめ、これにアンモニアガスを吹き込ん
でアミド化する方法が知られている（特開昭56−
81518号公報）。 しかし、この方法では原料として使用されるオ
キサリルクロライドが高価であり、また、有機溶
媒に溶解しにくい塩化アンモニウムを生成するた
め、反応混合物からの目的化合物の分離に難があ
り、収率も必ずしも高くないなど工業的製造法と
して満足すべきものではない。 このようなことから、本発明者らは２，２−ジ
メチルシクロプロパンカルボン酸アミドを好収率
で、工業的に有利に製造すべく鋭意検討の結果、
本発明に至つた。 すなわち本発明は、２，２−ジメチルシクロプ
ロパンカルボン酸と塩化チオニルをモル比１：
1.02〜1.3で反応させ、次いでアンモニアと反応
させることを特徴とする２，２−ジメチルシクロ
プロパンカルボン酸アミドの製造法を提供するも
のである。 以下、本発明を詳細に説明する。 本発明において原料として用いられる２，２−
ジメチルシクロプロパンカルボン酸はラセミ体で
あつても光学活性体であつてもよく、あるいはい
ずれか一方の光学活性体が過剰量含まれているよ
うな光学活性混合物であつてもよい。 ２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸と
塩化チオニルの反応においては、溶媒は特に必要
としないが、必要に応じて使用してもよい。 溶媒を使用する場合、反応にさしつかえない限
りその種類については特に制限されないが、たと
えばエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｎ−
ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、クロロホ
ルム、ジクロルエタン、ジクロルメタン、アセト
ンなどのエーテル、ケトン、脂肪族もしくは芳香
族炭化水素、ハロゲン化炭化水素等が例示され、
これらは２種以上の混合物として使用することも
できる。 その使用量についても特に制限されないが、一
般には原料である２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボン酸に対して0.5〜10重量倍である。 しかし、次工程のアミド化反応を考えると、有
機溶媒を用いる必要は特になく、無溶媒で２，２
−ジメチルシクロプロパンカルボン酸と塩化チオ
ニルを反応せしめ、反応混合物のまま次工程のア
ミド化反応に進むのが最も好ましい。 このような理由からも、２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボン酸と塩化チオニルの使用モル
比は１：1.02〜1.3の範囲が好ましく、この範囲
より過剰量の塩化チオニルを使用した場合には、
経済的理由、公害対策等の塩化チオニルの回収あ
るいは反応液からの除去が必要となる。 反応温度は０〜150℃、好ましくは10〜100℃の
範囲である。 このような反応により、２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボン酸クロリドが高収率でかつ容
易に得られる。 かくして得られた２，２−ジメチルシクロプロ
パンカルボン酸クロリドはアンモニアと反応させ
ることによりアミド化を行うが、アンモニアとし
てアンモニア水を使用し、これに難溶性の有機溶
媒の共存もしくは非共存下に反応を行うのが好ま
しい。 ここで使用されるアンモニア水は、通常、濃度
５〜25％、好ましくは８〜20％の範囲であり、そ
の使用量はアンモニアが２，２−ジメチルシクロ
プロパンカルボン酸クロリドに対して1.5〜６倍
モル、好ましくは1.8〜４倍モルである。 この反応で生成する２，２−ジメチルシクロプ
ロパンカルボン酸アミドは水に可溶性の物質であ
るため、このアミド化反応にあたつては、２，２
−ジメチルシクロプロパンカルボン酸アミドに対
する溶解度が高く、反応終了後の反応液からの該
酸アミドの抽出、回収を兼ね備える溶媒を用いる
ことが好ましい。 かかる溶媒としては、たとえばメチルイソブチ
ルケトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノ
ン、ジクロルメタン、クロロホルム、酢酸エチ
ル、酢酸イソペンチル等の水に難溶性の溶媒が好
んで用いられる。 反応温度は−10℃〜30℃、好ましくは−10〜15
℃の範囲である。 尚、アミド化反応を無溶媒にて実施し、反応終
了後、溶媒にて抽出処理して目的化合物を得るこ
ともできるが、収率面からは溶媒を共存させるこ
とが好ましい。 反応終了後、反応混合物からの２，２−ジメチ
ルシクロプロパンカルボン酸アミドの回収は、必
要ならば塩酸、硫酸などにより中和したのち加熱
し、有機溶媒に溶解せしめて抽出することにより
行われる。水層は必要に応じて溶媒にて再抽出
し、有機層を合わせて濃縮したのち、ヘプタン、
ヘキサン等の不溶性溶媒を加えて結晶を析出させ
るか、濃縮液を冷却して結晶を析出せしめ、取
することによつて好収率、高純度で２，２−ジメ
チルシクロプロパンカルボン酸アミドを得ること
ができる。 以下、実施例により本発明を説明する。 実施例 １ 温度計、撹拌装置、却管、滴下ロートを装着
した４つ口フラスコに（＋）−２，２−ジメチル
シクロプロパンカルボン酸114.1ｇ（１モル）お
よびヘキサン111.9ｇを仕込み、60〜70℃で塩化
チオニル121.3ｇ（1.02モル）を２時間で滴下す
る。後４時間同温度で保温した後、減圧にてヘキ
サンを留去し、缶液に（＋）−２，２−ジメチル
シクロプロパンカルボン酸クロリド135.3ｇ（純
度97％、収率99％）を得る。 この缶液20.6ｇ〔（＋）−２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボン酸クロリド分として20ｇ
（0.15モル）〕を、14％アンモニア水55.8ｇ（0.46
モル）とメチルイソブチルケトン45ｇの混合溶液
中へ−２〜５℃で２時間で滴下し、その後同温度
で30分間保温する。反応終了後、濃硫酸でPHが７
となるように中和し、80℃に加熱したのち分液し
て油層と水層に分離する。水層をメチルイソブチ
ルケトン30ｇで抽出処理したのち、抽出油層を先
の油層と合わせ、水洗する。油層を濃縮後、ヘキ
サンを加えて結晶を取し、これを減圧下に乾燥
して（＋）−２，２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボン酸アミド16.45ｇ（純度99.9％以上、収率
97％）を得る。 融 点 135.5〜137℃ 旋光度 α〕20 546＋100゜（ｃ＝2.クロロホルム） 実施例 ２ 実施例１で用いたと同様のフラスコに（＋）−
２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
114.1ｇ（１モル）を仕込み、塩化チオニル121.3
ｇ（1.02モル）を60〜70℃で４時間で滴下し、同
温度で２時間保温する。反応終了後、反応液を冷
却し、これを分析した結果、（＋）−２，２−ジメ
チルシクロプロパンカルボン酸クロリド135.9ｇ
（純度96.2％、収率98.6％）が得られた。 次に、この反応液20.8ｇ〔（＋）−２，２−ジメ
チルシクロプロパンカルボン酸クロリド分として
20ｇ（0.15モル）〕を、16％アンモニア水50.3ｇ
（0.47モル）とメチルイソブチルケトン40ｇの混
合溶液中へ−５〜３℃で６時間で滴下し、その後
同温度で１時間保温する。反応終了後、濃硫酸で
PHが6.5となるように中和し、75℃に加熱したの
ち分液して油層と水層に分離する。水層をメチル
イソブチルケトン30ｇで抽出処理したのち、抽出
油層を先の油層と合わせ、水洗する。油層を約1/
２量まで濃縮したのち10℃まで冷却し、析出結晶
を取する。液はさらに約1/3量まで濃縮し、
10℃まで冷却して析出結晶を取する。 析出結晶を合わせ、乾燥して（＋）−２，２−
ジメチルシクロプロパンカルボン酸アミド16.11
ｇ（純度99.8％、収率95％）を得る。 融 点 136〜137℃ 旋光度 α〕20 546＋101゜（ｃ＝２，エタノール） 実施例 ３ （＋）−２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボン酸に変えて（＋）−２，２−ジメチルシクロ
プロパンカルボン酸を用いる以外は実施例１と同
様に反応、後処理して（±）−２，２−ジメチル
シクロプロパンカルボン酸アミド16.65ｇ（純度
99.9％以上、収率98.2％）を得た。 融点 177〜178℃ 実施例 ４ （＋）−２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボン酸に変えて光学純度80％の２，２−ジメチル
シクロプロパンカルボン酸を用いる以外は実施例
と同様に反応、後処理して２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボン酸アミド16.5ｇ（収率97.3
％）を得た。 旋光度 α〕20 546＋82゜（ｃ＝２，エタノール） 実施例 ５〜９ アンモニア水濃度、アンモニア水量を変える以
外は実施例２と同様にしてアミド化反応を行つ
た。その結果を第１表に示す。尚、原料の（＋）
−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸ク
ロリドは実施例２で得られたものを使用した。 【表】
ボン酸アミドの製造法に関する。 ２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸ア
ミドは医薬あるいは農薬等の中間体として重要な
化合物であり、特にその光学活性体である（＋）
−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸ア
ミドはデヒドロペプチターゼ阻害剤の中間体と
して極めて有用である。また、光学活性な２，２
−ジメチルシクロプロパンカルボン酸アミドは次
亜塩素酸ソーダを用いて光学活性な２，２−ジメ
チルシクロプロピルアミンとすることができ、こ
のものは光学分割剤として、あるいは光学純度測
定用アミンとして有用な化合物である。 従来より、２，２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボン酸アミドの製造法としては、たとえば
（＋）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン
酸をオキサリルクロライドと有機溶媒中で反応さ
せ、得られた（＋）−酸クロリドを塩化メチレン
に溶解せしめ、これにアンモニアガスを吹き込ん
でアミド化する方法が知られている（特開昭56−
81518号公報）。 しかし、この方法では原料として使用されるオ
キサリルクロライドが高価であり、また、有機溶
媒に溶解しにくい塩化アンモニウムを生成するた
め、反応混合物からの目的化合物の分離に難があ
り、収率も必ずしも高くないなど工業的製造法と
して満足すべきものではない。 このようなことから、本発明者らは２，２−ジ
メチルシクロプロパンカルボン酸アミドを好収率
で、工業的に有利に製造すべく鋭意検討の結果、
本発明に至つた。 すなわち本発明は、２，２−ジメチルシクロプ
ロパンカルボン酸と塩化チオニルをモル比１：
1.02〜1.3で反応させ、次いでアンモニアと反応
させることを特徴とする２，２−ジメチルシクロ
プロパンカルボン酸アミドの製造法を提供するも
のである。 以下、本発明を詳細に説明する。 本発明において原料として用いられる２，２−
ジメチルシクロプロパンカルボン酸はラセミ体で
あつても光学活性体であつてもよく、あるいはい
ずれか一方の光学活性体が過剰量含まれているよ
うな光学活性混合物であつてもよい。 ２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸と
塩化チオニルの反応においては、溶媒は特に必要
としないが、必要に応じて使用してもよい。 溶媒を使用する場合、反応にさしつかえない限
りその種類については特に制限されないが、たと
えばエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｎ−
ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、クロロホ
ルム、ジクロルエタン、ジクロルメタン、アセト
ンなどのエーテル、ケトン、脂肪族もしくは芳香
族炭化水素、ハロゲン化炭化水素等が例示され、
これらは２種以上の混合物として使用することも
できる。 その使用量についても特に制限されないが、一
般には原料である２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボン酸に対して0.5〜10重量倍である。 しかし、次工程のアミド化反応を考えると、有
機溶媒を用いる必要は特になく、無溶媒で２，２
−ジメチルシクロプロパンカルボン酸と塩化チオ
ニルを反応せしめ、反応混合物のまま次工程のア
ミド化反応に進むのが最も好ましい。 このような理由からも、２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボン酸と塩化チオニルの使用モル
比は１：1.02〜1.3の範囲が好ましく、この範囲
より過剰量の塩化チオニルを使用した場合には、
経済的理由、公害対策等の塩化チオニルの回収あ
るいは反応液からの除去が必要となる。 反応温度は０〜150℃、好ましくは10〜100℃の
範囲である。 このような反応により、２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボン酸クロリドが高収率でかつ容
易に得られる。 かくして得られた２，２−ジメチルシクロプロ
パンカルボン酸クロリドはアンモニアと反応させ
ることによりアミド化を行うが、アンモニアとし
てアンモニア水を使用し、これに難溶性の有機溶
媒の共存もしくは非共存下に反応を行うのが好ま
しい。 ここで使用されるアンモニア水は、通常、濃度
５〜25％、好ましくは８〜20％の範囲であり、そ
の使用量はアンモニアが２，２−ジメチルシクロ
プロパンカルボン酸クロリドに対して1.5〜６倍
モル、好ましくは1.8〜４倍モルである。 この反応で生成する２，２−ジメチルシクロプ
ロパンカルボン酸アミドは水に可溶性の物質であ
るため、このアミド化反応にあたつては、２，２
−ジメチルシクロプロパンカルボン酸アミドに対
する溶解度が高く、反応終了後の反応液からの該
酸アミドの抽出、回収を兼ね備える溶媒を用いる
ことが好ましい。 かかる溶媒としては、たとえばメチルイソブチ
ルケトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノ
ン、ジクロルメタン、クロロホルム、酢酸エチ
ル、酢酸イソペンチル等の水に難溶性の溶媒が好
んで用いられる。 反応温度は−10℃〜30℃、好ましくは−10〜15
℃の範囲である。 尚、アミド化反応を無溶媒にて実施し、反応終
了後、溶媒にて抽出処理して目的化合物を得るこ
ともできるが、収率面からは溶媒を共存させるこ
とが好ましい。 反応終了後、反応混合物からの２，２−ジメチ
ルシクロプロパンカルボン酸アミドの回収は、必
要ならば塩酸、硫酸などにより中和したのち加熱
し、有機溶媒に溶解せしめて抽出することにより
行われる。水層は必要に応じて溶媒にて再抽出
し、有機層を合わせて濃縮したのち、ヘプタン、
ヘキサン等の不溶性溶媒を加えて結晶を析出させ
るか、濃縮液を冷却して結晶を析出せしめ、取
することによつて好収率、高純度で２，２−ジメ
チルシクロプロパンカルボン酸アミドを得ること
ができる。 以下、実施例により本発明を説明する。 実施例 １ 温度計、撹拌装置、却管、滴下ロートを装着
した４つ口フラスコに（＋）−２，２−ジメチル
シクロプロパンカルボン酸114.1ｇ（１モル）お
よびヘキサン111.9ｇを仕込み、60〜70℃で塩化
チオニル121.3ｇ（1.02モル）を２時間で滴下す
る。後４時間同温度で保温した後、減圧にてヘキ
サンを留去し、缶液に（＋）−２，２−ジメチル
シクロプロパンカルボン酸クロリド135.3ｇ（純
度97％、収率99％）を得る。 この缶液20.6ｇ〔（＋）−２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボン酸クロリド分として20ｇ
（0.15モル）〕を、14％アンモニア水55.8ｇ（0.46
モル）とメチルイソブチルケトン45ｇの混合溶液
中へ−２〜５℃で２時間で滴下し、その後同温度
で30分間保温する。反応終了後、濃硫酸でPHが７
となるように中和し、80℃に加熱したのち分液し
て油層と水層に分離する。水層をメチルイソブチ
ルケトン30ｇで抽出処理したのち、抽出油層を先
の油層と合わせ、水洗する。油層を濃縮後、ヘキ
サンを加えて結晶を取し、これを減圧下に乾燥
して（＋）−２，２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボン酸アミド16.45ｇ（純度99.9％以上、収率
97％）を得る。 融 点 135.5〜137℃ 旋光度 α〕20 546＋100゜（ｃ＝2.クロロホルム） 実施例 ２ 実施例１で用いたと同様のフラスコに（＋）−
２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
114.1ｇ（１モル）を仕込み、塩化チオニル121.3
ｇ（1.02モル）を60〜70℃で４時間で滴下し、同
温度で２時間保温する。反応終了後、反応液を冷
却し、これを分析した結果、（＋）−２，２−ジメ
チルシクロプロパンカルボン酸クロリド135.9ｇ
（純度96.2％、収率98.6％）が得られた。 次に、この反応液20.8ｇ〔（＋）−２，２−ジメ
チルシクロプロパンカルボン酸クロリド分として
20ｇ（0.15モル）〕を、16％アンモニア水50.3ｇ
（0.47モル）とメチルイソブチルケトン40ｇの混
合溶液中へ−５〜３℃で６時間で滴下し、その後
同温度で１時間保温する。反応終了後、濃硫酸で
PHが6.5となるように中和し、75℃に加熱したの
ち分液して油層と水層に分離する。水層をメチル
イソブチルケトン30ｇで抽出処理したのち、抽出
油層を先の油層と合わせ、水洗する。油層を約1/
２量まで濃縮したのち10℃まで冷却し、析出結晶
を取する。液はさらに約1/3量まで濃縮し、
10℃まで冷却して析出結晶を取する。 析出結晶を合わせ、乾燥して（＋）−２，２−
ジメチルシクロプロパンカルボン酸アミド16.11
ｇ（純度99.8％、収率95％）を得る。 融 点 136〜137℃ 旋光度 α〕20 546＋101゜（ｃ＝２，エタノール） 実施例 ３ （＋）−２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボン酸に変えて（＋）−２，２−ジメチルシクロ
プロパンカルボン酸を用いる以外は実施例１と同
様に反応、後処理して（±）−２，２−ジメチル
シクロプロパンカルボン酸アミド16.65ｇ（純度
99.9％以上、収率98.2％）を得た。 融点 177〜178℃ 実施例 ４ （＋）−２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボン酸に変えて光学純度80％の２，２−ジメチル
シクロプロパンカルボン酸を用いる以外は実施例
と同様に反応、後処理して２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボン酸アミド16.5ｇ（収率97.3
％）を得た。 旋光度 α〕20 546＋82゜（ｃ＝２，エタノール） 実施例 ５〜９ アンモニア水濃度、アンモニア水量を変える以
外は実施例２と同様にしてアミド化反応を行つ
た。その結果を第１表に示す。尚、原料の（＋）
−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸ク
ロリドは実施例２で得られたものを使用した。 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
と塩化チオニルをモル比１：1.02〜1.3で反応さ
せ、次いでアンモニアと反応させることを特徴と
する２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
アミドの製造法。 ２ アンモニアがアンモニア水である特許請求の
範囲第１項に記載の製造法。 ３ アンモニア水が、水に難溶性の有機溶媒との
混合溶液である特許請求の範囲第２項に記載の製
造法。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3749184A JPS60181057A (ja) | 1984-02-28 | 1984-02-28 | ２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸アミドの製造法 |
| EP19850301285 EP0155779B1 (en) | 1984-02-28 | 1985-02-26 | A method for the optical purification of an optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid amide |
| DE8585301285T DE3569725D1 (en) | 1984-02-28 | 1985-02-26 | A method for the optical purification of an optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid amide |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3749184A JPS60181057A (ja) | 1984-02-28 | 1984-02-28 | ２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸アミドの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60181057A JPS60181057A (ja) | 1985-09-14 |
| JPH045665B2 true JPH045665B2 (ja) | 1992-02-03 |
Family
ID=12498989
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3749184A Granted JPS60181057A (ja) | 1984-02-28 | 1984-02-28 | ２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸アミドの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60181057A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103086910A (zh) * | 2011-11-03 | 2013-05-08 | Dhc有限公司 | 光学活性酰胺的制造方法 |
-
1984
- 1984-02-28 JP JP3749184A patent/JPS60181057A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60181057A (ja) | 1985-09-14 |
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|---|---|---|---|
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