JP2000109447A - ２―及び４―ヒドロキシマンデル酸の調製方法 - Google Patents

２―及び４―ヒドロキシマンデル酸の調製方法

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】グリオキシル酸とフェノールを縮合して２−及
び４−ヒドロキシマンデル酸を調製する方法を提供す
る。 【解決手段】グリオキシル酸をフェノールと反応させ，
その後アニオン交換樹脂を含むカラム内で該フェノー
ル，前記２−及び４−ヒドロキシマンデル酸それぞれを
溶離分離する工程を行い，この工程では，先ず最初に過
剰のフェノールを分離し，ついで，脱着剤に応じて酸又
は塩の形態の４−ヒドロキシマンデル酸をに分離し，最
後に，脱着剤に応じて酸又は塩の形態の２−ヒドロキシ
マンデル酸を分離する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は，２−及び４−ヒ
ドロキシマンデル酸をグリオキシル酸とフェノールとを
縮合して調製する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】ヒドロキシマンデル酸類は，ファインケ
ミカルズ技術分野，医薬品分野及び農薬分野などの種々
の分野において使用される化合物製造のための融通性に
富んだスターティングマテリアルズとして極めて価値あ
る化合物である。４−ヒドロキシマンデル酸は，ファイ
ンケミカルズの合成に使用される，４−ヒドロキシベン
ジルアルデヒド；医薬化合物アテノロール(atenolol)の
合成に使用される４−ヒドロキシフェニル酢酸；抗生物
質アモキシリン(amoxycilline)の調製に使用される４−
ヒドロキシフェニルグリシンの調製のための中間生成物
である。２−ヒドロキシマンデル酸は，農薬化合物エチ
レンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシフェニ
ル酢酸）；医薬化合物に使用される２−ヒドロキシフェ
ニル酢酸；殺菌剤の調製に使用される２−ヒドロキシフ
ェニル−２−オキソ酢酸などの調製のための中間生成物
である。
【０００３】かなり以前から２−及び４−ヒドロキシマ
ンデル酸をグリオキシル酸とフェノールとを縮合して調
製する技術が知られている。色々異なる条件下でグリオ
キシル酸を過剰のフェノールで縮合し，前記二つのマン
デル酸の混合物を作る。過剰のフェノールは，前記反応
混合物を水不混和溶剤で酸性化処理した後，抽出され
る。引き続いて，通常の態様で４−ヒドロキシマンデル
酸が塩の形態で分離されるが，２−ヒドロキシマンデル
酸は，通常，単離されない。
【０００４】ベルギー特許明細書８６７，２８７は，水
酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在のもと，均一
（ホモジニアス）システムにおけるグリオキシル酸とフ
ェノールとの縮合について記載している。４−ヒドロキ
シマンデル酸は，前記反応混合物へ無機塩を添加するこ
とにより塩の形態で単離される。同様に，米国特許明細
書４，４０８，０７０は，水酸化ナトリウムを使用して
グリオキシル酸と過剰のフェノールとを均一に縮合する
ことを記載している。過剰のフェノールは，スチーム蒸
留又は１，２−ジクロロエタンでの抽出により中和後分
離され，その後４−ヒドロキシマンデル酸が酢酸ナトリ
ウムの存在のもと沈殿される。製品を塩処理するために
塩を添加する既知の方法においては，塩による汚染が生
じると同時に塩飽和母液が残され，これにより反応の間
に生成される副産物が汚染されてしまう。上記した事例
においては，単離された製品の収率は，６１％を越える
ものではない。
【０００５】さらにヨーロッパ特許出願ＥＰ−０，０２
４，１８１は，水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの
存在のもと，均一（ホモジニアス）システムにおけるグ
リオキシル酸とフェノールとの縮合について記載してい
る。反応混合物は，引き続いて酸性化され，余剰のフェ
ノールは，メチルイソブチルケトンで抽出される。該反
応混合物は，さらに酸性化され，メチルイソブチルケト
ンで再度抽出される。続いて４−ヒドロキシマンデル酸
が抽出物からの塩として５０〜７３％の収率で沈殿さ
れ，有機マテリアルの残りの部分，即ち，２−ヒドロキ
シ異性体の全部と４−ヒドロキシ異性体の一部とが水性
相と溶剤相との間に分布される。
【０００６】ヨーロッパ特許明細書ＥＰ−０，３６８，
６９６は，水不溶性アミンの存在のもとにグリオキシル
酸とフェノールとを縮合して２−ヒドロキシマンデル酸
と４−ヒドロキシマンデル酸とが１２：８４の比率で混
合されているものを作ることを記載している。そして過
剰のフェノールは，１，１−ジメチル−１−１メトキシ
プロパンで抽出される。パラアイソマーである４−ヒド
ロキシマンデル酸の７０〜７４％のみが単離され，２−
ヒドロキシマンデル酸と４−ヒドロキシマンデル酸とが
ほぼ１：１の分離できない混合物が残る。
【０００７】前記ＥＰ−０，０２４，１８１とＥＰ−
０，３６８，６９６に記載の二つの方法は，所望のマン
デル酸を得るために二つのアルカリ化合物を使用してお
り；一方の化合物で反応を行い，他方の異なる化合物で
生成物を単離するようにしている。技術ならびに経済性
の観点からみれば，一つの塩基，即ち，マンデル酸の適
当な塩が得られることができる塩基だけを使うことが望
ましい。
【０００８】２−ヒドロキシマンデル酸のみを作る試み
が種々なされてきている。 Recl.Trav.Chim,オランタ゛107,2
42〜247 (1988)において，Hoefnagel 他は，金属イオン
触媒を用いてグリオキシル酸とフェノールとを反応さ
せ，４−ヒドロキシマンデル酸と共に適度の収率で２−
ヒドロキシマンデル酸を作ることを記載している。しか
しながら生成物は，単離されない。
【０００９】ヨーロッパ特許出願ＥＰ−０，５５６，０
８４は，また，三価の金属イオン触媒を使用し，不溶性
アミン類の存在のもとに２−及び４−ヒドロキシマンデ
ル酸の混合物を含む溶液を得ることについて記載してお
り，該溶液においては，２−ヒドロキシマンデル酸が５
９〜８７％変化する収率で過剰に存在する。水不混和性
溶剤を使用して，過剰のフェノールを抽出しているが，
生成物は，一切単離されない。これらの方法の欠点は，
最終生成物に値が高い金属イオンが存在し，触媒が再使
用できない点である。生成物は，それが極めて水に溶け
やすいために，絶対に単離されず，不純な溶液を後続の
反応に直接使用することが提案されている。
【００１０】フェノールを水から溶剤抽出することは，
すべてのプロセスにおいて共通しているが，これは，こ
の目的のために開発された種々のシステム及びプロセス
から明らかなように，それ自体問題を含んでいる。毒性
が極めて高いことから，遊離溶剤からフェノールを完全
になくしてしまわなければならない。代表的な例は，塩
類，多価アルコール類又はポリグリコールエーテル類を
添加して単純に抽出すること；単独又は多数の溶剤向流
連続抽出；二溶剤抽出蒸留；支持された液体隔膜プロセ
ス；二つの隔膜と一つの溶剤及びストリッピング溶剤で
の抽出デバイス；パーヴェーポレーションによる除去な
どなどである。これらのような複雑で特殊のシステムを
使用しなければならいことは，フェノールが高い水親和
性を有しているからである。水親和性に富む溶剤を使用
すれば，フェノールは，よく抽出されるが，余りにも多
量の溶剤が水性相で消費されてしまう。このような理由
で，部分的に水溶性の溶剤でフェノールを抽出しようと
するとき，塩類又は水不混和性の溶剤を添加しなければ
ならない。フェノール抽出に当たってのさらに別の一般
的な問題点は，抽出に先立って母液を酸性化し，抽出の
間，水性相で存在するイオン化フェノール塩の生成を防
がなければならない点である。この点は，グリオキシル
酸とフェノールと縮合におけると同様，母液がアルカリ
性のときに特に必要である。
【００１１】上記した方法によれば，いずれも２−ヒド
ロキシマンデル酸及び４−ヒドロキシマンデル酸との混
合物が得られるだけであって，一つのみの異性体を特に
生成できることには至らない。これら異性体混合物を完
全に分離することができず，それらの相対量は，分析に
よる方法によるほかは測定できない。
【００１２】ＷＯ９４／１４７４６は，２−及び４−ヒ
ドロキシマンデル酸アルカリ金属塩のソリッド混合物の
溶剤抽出による前記異性体両者の分離方法について記載
している。このソリッド混合物は，一つの溶剤，即ち，
アセトンで抽出されて，２−ヒドロキシマンデル酸ナト
リウムの濃縮されたフラクションが得られ，そして残る
固体ものを今度は溶剤エタノールで再び抽出して，４−
ヒドロキシマンデル酸ナトリウムのほぼ純粋なフラクシ
ョンが得られるようになっている。ここで指摘したいこ
とは，前記両ヒドロキシマンデル酸は，水中で生成さ
れ，したがって分離処理が遂行される前には，この水を
完全になくさなければならない点である。他の欠点は，
両異性体の分離に二種類の溶剤を使用するため，適切な
回収システムの使用が必要になる点である。さらに，固
体−液体抽出は，一方の固体が他方に合体してしまい，
その結果，抽出されなくなってしまう点で全く効率的で
ないことである。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】以上述べたように，従
来の技術は，種々の問題を含み，従来の技術によっては
解決できなかった問題点である前記両異性体をそれらが
生成される反応混合物から直接に分離し，これによって
水を蒸発させたり，可燃性及び／又は有毒の溶剤の使用
が回避できるようにする技術の提供が本発明の解決課題
である。
【００１４】
【課題を解決するための手段】上記した課題を解決する
ため，この発明は，グリオキシル酸とフェノールを縮合
して２−及び４−ヒドロキシマンデル酸を調製するため
に，グリオキシル酸をフェノールと反応させ，その後ア
ニオン交換樹脂を含むカラム内で該フェノール，前記２
−及び４−ヒドロキシマンデル酸それぞれを溶離分離す
る工程を行い，この工程では，先ず最初に過剰のフェノ
ールを分離し，ついで，脱着剤に応じて酸又は塩の形態
の４−ヒドロキシマンデル酸を分離し，最後に，脱着剤
に応じて酸又は塩の形態の２−ヒドロキシマンデル酸を
分離することを特徴とする２−及び４−ヒドロキシマン
デル酸の調製方法を提供することによって，前記課題を
解決するものである。
【００１５】驚くべきことに，グリオキシル酸と過剰の
フェノールとをアニオン交換樹脂の存在のもと，即ち，
固体相で反応させると，２−及び４−ヒドロキシマンデ
ル酸の混合物が得られ，グリオキシル酸をベースとする
トータルの収率が１００％であることが示された。この
反応は，粒子状のアニオン交換樹脂を含む攪拌された反
応ベッセル内又はカラム内の流動床で行われる。種々の
成分を分離するために前記反応混合物をカラム内へ移
す。
【００１６】驚くべきことに，生成され，そして，前記
樹脂の表面に均一に分布された２−及び４−ヒドロキシ
マンデル酸を前記樹脂から選択的に脱着できることが知
見できた。この技術により，前記反応混合物から前記二
つの異性体を完全に分離することが可能となった。
【００１７】また，２−及び４−ヒドロキシマンデル酸
又はそれらの塩を含む溶液をアニオン交換樹脂に接触さ
せると，２−ヒドロキシマンデル酸が選択的に吸着され
る一方，４−ヒドロキシマンデル酸が溶液に残ることが
分かった。この選択的吸着により，前記両異性体を溶液
から容易に，かつ，完全に分離できる。
【００１８】前記反応は，アニオン交換樹脂が例えば流
動床技術にならって流動化されているカラム内で行われ
るのが好ましい。これによって，反応器や余分な分離デ
バイスを使用せずに済ませることができる。
【００１９】この発明によれば，フェノールをグリオキ
シル酸に対し１．０５〜１０等量過剰に，好ましくは，
１．１〜６等量過剰に使用することが有利である。
【００２０】通常，前記反応は，１０℃から９５℃の温
度，好ましくは，３０℃から７０℃の温度で行われる。
【００２１】この発明によれば，使用されるアニオン交
換樹脂は，前記グリオキシル酸の使用量に対しアニオン
交換サイトが１〜５等量，好ましくは，１．１〜２．５
等量である。好ましくは，前記アニオン交換樹脂が所有
するアニオン交換サイトの数が前記混合物中に存在する
２−ヒドロキシマンデル酸のモル数に等しくなってい
る。
【００２２】この発明によれば，前記アニオン交換樹脂
が一つのタイプ又はいくつかのタイプの官能基を備え，
該官能基は，例えば，R1,R2,R3,R4,R5及びR6がおそらく
同じであるか又は同じではなく，かつ，水素又はアルキ
ル，ヒドロキシアルキル，ベンジル，アリル又は置換ア
リルを表すとき，NR1R2R3 ,N+R1R2R3R4,R1R2NNR3R4,R1R
2NN+R3R4R5,R1R2NC(NR5)NR3R4，[R1R2NC(NR5R6)NR
3R4]+,窒素を含むR1〜R6置換C2〜C9 複素環式基又は窒
素を含むR1〜R6 置換C2〜C9 パーハイドロ複素環式基で
ある。
【００２３】この発明の他の特徴によれば，前記フェノ
ールは，余剰分が溶離剤により前記樹脂から選択的に溶
離される。前記溶離剤は，温水又は熱水，スチーム，水
混和性溶剤又は水不混和性溶剤であることが好ましい。
前記水混和性溶剤は，例えばメタノール，エタノール，
エチレングリコール，プロパノール，C3〜C6 アルコー
ル，アセトン．メチルエチルケトン，アセトニトリル，
プロプリオニトリル，ジメチルスルフォキサイド，ホル
ムアミド，ジメチルホルムアミド又はそれらの二種又は
幾つか又はすべての混合物である。
【００２４】前記水不混和性溶剤は，例えばメチル蟻酸
塩，エチル蟻酸塩，酢酸メチル，酢酸エチル，C4〜C8
エステル，ジエチルエーテル，第三級ブチルメチルエー
テル，イソプロピルエーテル，C4〜C8 エーテル，C4〜C
6 ケトン，ジクロロメタン，クロロフォルム，ジクロロ
エタン，クロロベンゼン又は他の塩素化溶剤，又はペン
タン，ヘキサン，シクロヘキサン，トルエン，又は他の
炭化水素，又はそれらの二種又は幾つか又はすべての混
合物である。
【００２５】この発明によれば，前記樹脂のヒドロキシ
マンデル酸類は，通常，酸，塩基又は塩溶液により溶離
される。前記酸は，例えば塩化水素酸，硫酸，H2CO3,二
酸化炭素，スルファミン酸，燐酸，ホウ酸，硝酸，蟻
酸，酢酸，クロロ酢酸，プロピオン酸，メタノスルフォ
ン酸，ベンゼンスルフォン酸，ｐ−トルエンスルフォン
酸，C1〜C14有機酸又はそれらの混合物である。
【００２６】前記塩基は，例えば水酸化ナトリウム，水
酸化カリウム，水酸化リチウム，アンモニア，ヒドラジ
ン，水酸化カルシウム，メチルアミン，テトラエチル水
酸化アンモニウム，C2〜C18アミン，C4〜C18水酸化アン
モニウム，ナトリウムメトキシド，カリウムメトキシ
ド，C1〜C4 有機塩基又はそれらの混合物である。
【００２７】前記塩は，例えば二炭酸ナトリウム，二炭
酸カリウム，二炭酸アンモニウム，炭酸ナトリウム，炭
酸カリウム，炭酸アンモニウム，又は上記の酸類と塩基
類とにより形成された塩である。この発明の他の特徴に
よれば，前記溶液は，水をベースとする溶液又は溶剤を
ベースとする溶液である。
【００２８】この発明による好ましい実施例によれば，
前記２−ヒドロキシマンデル酸および４−ヒドロキシマ
ンデル酸は，選択的脱着により分離されるものである。
好ましい実施例によれば，前記４−ヒドロキシマンデル
酸および２−ヒドロキシマンデル酸は，脱着剤を用いて
連続的に脱着される。好ましい他の実施例によれば，前
記２−ヒドロキシマンデル酸および４−ヒドロキシマン
デル酸は，二つの異なる脱着剤を用いて選択的に脱着さ
れる。
【００２９】この発明の他の実施例によれば，酸と塩の
形態である２−ヒドロキシマンデル酸と４−ヒドロキシ
マンデル酸との溶液は，アニオン交換樹脂のカラムにお
ける溶離により分離される。前記塩類は，ナトリウム，
カリウム，リチウム，アンモニウム，メチルアンモニウ
ム，テトラメチルアンモニウム，C2〜C18アンモニウ
ム，エチレンジアミン，マグネシウム，カルシウム，II
族金属カチオン塩の形態における塩の形態で生じる。
【００３０】この発明による反応は，アニオン交換樹脂
を介して行われ，該樹脂は，好ましくは，任意のポリマ
ーに付着した第三級又は第四級アミノ基又は両者の組み
合わせ又は他のアニオン交換機能をもつものからなる。
該アニオン交換樹脂は，攪拌される反応容器又はカラム
内に納められ，水中内におかれる。水の量は，幅広く限
定されるものではなく，反応に影響を与えない。前記樹
脂は，使用されるグリオキシル酸の量に対しアニオン交
換サイトの１〜５等量であることが好ましい。前記樹脂
へフェノールを過剰に添加するもので，必要な量は，使
用される等量のグリオキシル酸当たり１．１〜１０等量
である。１等量のグリオキシル酸がアニオン交換樹脂の
上（表面）に均一に分布される。縮合反応は，１０〜９
５℃，好ましくは，３０〜７０℃の範囲の温度で行われ
る。
【００３１】温度及び樹脂のタイプなどによる用いられ
る条件に応じた適切な反応時間経過後，前記水を沈殿物
が動かないように静かに排出し，フェノールを前記樹脂
から脱着する。フェノールをいくらか含む排出された水
は，次の縮合反応に再使用される。前記脱着処理は，カ
ラム内で行われることが好ましい。前記フェノールの脱
着は，溶剤，熱水又は温水，スチーム又はこれらの混合
物により簡単に且つ完全に行われる。溶剤は，水混和性
又は水不混和性又は両者を混じり合わせたものである。
【００３２】この発明によれば，スチーム，熱水又は温
水又はこれらを混ぜ合わせたものいずれも使用できる。
【００３３】前記の脱着剤を組み合わせてもよい。
【００３４】フェノール及び溶剤混合物は，既知の方
法，例えば，蒸留により，その成分ごとに分離すること
が容易にできる。回収されたフェノールは，グリオキシ
ル酸との縮合に再使用できる。フェノールが熱水又は温
水又はスチームにより脱着される場合，得られるフェノ
ール／水混合物は，本方法に直ちに再使用できる。
【００３５】フェノールの脱着が完了すれば，マンデル
酸は，酸性溶液，アルカリ溶液又は塩溶液により脱着さ
れ，必要な酸又は塩の形態で２−ヒドロキシマンデル酸
及び４−ヒドロキシマンデル酸が生成される。マンデル
酸を脱着するための溶液は，水又は溶剤をベースとする
ものであり，上記した溶剤がこの目的に適している。脱
着の際，先ず最初に４−ヒドロキシ異性体が集められ，
ついで２−ヒドロキシ異性体が集められる。オプショナ
ルには，二つの異なる脱着剤を使用して両異性体を得る
ことができる。２−及び４−ヒドロキシマンデル酸を混
合物として脱着することもできる。
【００３６】マンデル酸類又はマンデル塩類をコンベン
ショナルな方法，例えば，真空蒸留，スプレイ−ドライ
などの方法により，水又は溶剤をなくして単離すること
ができる。これらのプロセスは，樹脂を変えるものでは
なく，したがって同じ方法に無条件で再使用できる。
【００３７】すでに記述したこの発明により又は上記し
た従来の方法の一つにより得られた遊離酸又は塩の形態
である２−及び４−ヒドロキシマンデル酸の溶液は，い
ずれも前記分離プロセスにそのまま使用できる。
【００３８】この発明による分離は，アニオン交換樹脂
について行われるもので，該樹脂は，オプショナルには
前記縮合反応において使用のものと同じ樹脂である。好
ましくは，前記樹脂が含むアニオン交換サイトの数は，
前記混合物に存在する２ーヒドロキシマンデル酸のモル
数に等しいものから前記混合物に存在するマンデル酸の
トータルのモル数に対し２．５等量のアニオン交換サイ
トである。最も適切な量は，マンデル酸の形態（遊離
酸，塩のタイプ）及び樹脂のタイプに応じて定まる。
【００３９】この発明により分離できる２−ヒドロキシ
マンデル酸と４−ヒドロキシマンデル酸との混合物は，
遊離酸，アルカリ塩，アンモニウム塩，アルキルアンモ
ニウム塩またはII族金属塩の形態における５：９５から
９５：５の比率の混合物である。
【００４０】ヒドロキシマンデル酸類又は塩類は，コン
ベンショナルな方法，例えば，真空蒸留，スプレイ−ド
ライングなどの方法により，得られた溶液から，又は，
他の用途において溶液として直に使用できる溶液から純
粋な形態で単離される。
【００４１】この発明を限定するものではない模範的な
実施例により，この発明を以下に詳しく記載する。以下
の実施例における分析のすべては，Recl.Trav.Chim.オラン
タ゛115,355 (1996)にHoefnagel 他により記載されたＨＰ
ＬＣ技術を用いて行われたものである。
【００４２】
【発明の実施の形態】（実施例１）市販されている粒状
のアニオン交換樹脂１０リッターを攪拌されている反応
容器へ入れ，水で覆った。このアニオン交換樹脂は，目
が粗い網状のもので（マクロレティキュラー），四アル
キルアンモニウム基で機能化され，樹脂１リッター当た
り１．２等量アニオン交換サイトを有しているものであ
る。温度を４５℃に調節し，攪拌しながらフェノールを
２．５１ｋｇ（２６．７モル）添加した。攪拌しなが
ら，２０分にわたり水に５０％グリオキシル酸溶液を１
ｋｇ（６．７モル）添加した。反応混合物を８時間にわ
たり４５℃の温度に維持した。この反応混合物をスタン
ダードなクロマトグラフィカラムへ移し，水を排出し
た。次の反応のために水フラクションを残した。この水
フラクションのＨＰＬＣ分析によれば，０．２ｋｇのフ
ェノールを含むことが示された。１３リッターの第三級
ブチルメチルエーテルを３０分にわたり通し，これを別
個に集め，ＨＰＬＣ分析した結果，１．７ｋｇのフェノ
ールを含むことが示された。ついで１５．３ｋｇの５％
Ｎａ2 ＣＯ3 溶液を６０分にわたり通過させた。１８．
７ｋｇの溶液を集め，ＨＰＬＣ分析した結果，ナトリウ
ムヒドロキシマンデル酸塩一水和物の７．４％縮合（グ
リオキシル酸をベースとする９９．５％収率）が示さ
れ，その内，８１％が４−ヒドロキシ異性体であり，１
９％が２−ヒドロキシ異性体であった。
【００４３】（実施例２）市販されているゲルタイプの
アニオン交換樹脂１０リッターを攪拌されている反応容
器へ入れ，水で覆った。このアニオン交換樹脂は，トリ
アルキルアミン基で機能化され，樹脂１リッター当たり
１．５等量アニオン交換サイトを有しているものであ
る。攪拌しながら２．４７ｋｇ（２６．３モル）のフェ
ノールを添加し，温度を３５℃に調節した。攪拌しなが
ら，２０分にわたり水に５０％グリオキシル酸溶液を
１．１１ｋｇ（７．５モル）添加した。反応混合物を１
２時間にわたり３５℃の温度に維持した。この反応混合
物をスタンダードなクロマトグラフィカラムへ移し，水
を排出した。次の反応のために水フラクションを残し
た。この水フラクションのＨＰＬＣ分析によれば，０．
３ｋｇのフェノールを含むことが示された。１４リッタ
ーのメタノールを３０分にわたり通し，これを別個に集
め，ＨＰＬＣ分析した結果，１．５ｋｇのフェノールを
含むことが示された。ついで７．７ｋｇの５％アンモニ
ア溶液を６０分にわたり通過させた。１１．０ｋｇの溶
液を集め，ＨＰＬＣ分析した結果，アンモニウムヒドロ
キシマンデル酸塩一水和物の１３．８％縮合が示され
た。この溶液をスプレイドライし，１．５１ｋｇの白色
固体物を得た。この固体物を分析した結果、１分子の水
で結晶化された８３％４−ヒドロキシマンデル酸アンモ
ニウム塩と１分子の水で結晶化された１７％２−ヒドロ
キシマンデル酸アンモニウム塩とからなることが示され
た。グリオキシル酸をベースとするトータルの収率は，
９９．０％であった。
【００４４】前記メタノールは，通常の蒸留によりメタ
ノールフラクションから分離された。これにより１３リ
ッターのマタノールが集められた。残渣は，重さが１．
６ｋｇであり，ＨＰＬＣでの分析の結果，１．４ｋｇの
フェノールを含むことが判明した。残渣をカールフィッ
シャー分析した結果，水コンテントが１３％であること
が測定された。
【００４５】（実施例３）実施例２において得られた２
−ヒドロキシマンデル酸塩と４−ヒドロキシマンデル酸
塩との混合物１．５１ｋｇを６．８８ｋｇの水に溶解し
た。この溶液をカラムで溶離した。このカラムには，３
アルキルアミノ基で機能化され，樹脂リッター当たり
１．８等量アニオン交換サイトを含む３．５リッターの
粗い網状のアニオン交換樹脂が含まれていた。溶剤すべ
てを該カラムに通過させた後，該カラムを１．５２ｋｇ
の７％アンモニアで洗浄し，すべての４−ヒドロキシマ
ンデル酸を脱着した。集めたフラクションを乾燥するま
で蒸発させ，水１分子で結晶化された４−ヒドロキシマ
ンデル酸アンモニウム塩１．２４ｋｇを得た。前記混合
物に存在の４−ヒドロキシマンデル酸をベースとした収
率は，９９．７％であった。
【００４６】５．０４ｋｇの５％ＮａＯＨを前記カラム
に通した。集めた溶液を強酸性カチオン交換樹脂に通し
た。このカチオン交換樹脂は，５．０５等量酸交換サイ
トを含み，過剰の水酸化ナトリウムを吸着するものであ
る。前記溶液を乾燥するまで蒸発させ，水１分子で結晶
化された２−ヒドロキシマンデル酸ナトリウム塩を得
た。前記混合物に含まれた２−ヒドロキシマンデル酸を
ベースとする収率は，９９．４％であった。
【００４７】（実施例４）１０リッターのアニオン交換
樹脂をカラムへ入れ，実施例２の水フラクションで覆っ
た。該アニオン交換樹脂は，トリアルキル，ヒドロキシ
アルキルアンモニウム基で機能化され，樹脂リッター当
たり１．８等量アニオン交換サイトをもつもであった。
樹脂ベッドを流動化し，実施例２からの１．７３ｋｇの
蒸留残渣と０．５１ｋｇ（２４．５モル）のフェノール
とを添加し，温度を６５℃に調節した。樹脂ベッドを流
動化する一方，１．２１ｋｇ（８．２モル）の５０％グ
リオキシル酸溶液を水に２０分にわたり添加した。この
反応混合物を６時間にわたり６５℃に保った。反応完了
後直ちに水を静かに排出した。水フラクションを次の反
応のために残した。この水フラクションをＨＰＬＣ分析
した結果，０．１ｋｇのフェノールを含んでいることが
示された。１２リッターのクロロフォルムを３０分にわ
たり通し，ＨＰＬＣ分析のために別個に集めた。分析の
結果，１．５ｋｇのフェノールを含むことが示された。
ＨＣｌ溶液を６０分にわたり通した。先ず最初に集めた
１６．１ｋｇの溶液を乾燥するまで注意深く蒸発させ，
温度を５０℃以下に保ち，これにより１．１６ｋｇの白
色固体を得た。分析の結果，水１分子で結晶化された純
粋な４−ヒドロキシマンデル酸が示された。グリオキシ
ル酸をベースとする収率は，７６．９％であった。
【００４８】４．３ｋｇの溶液の第２のフラクションを
集め，これを乾燥するまで注意深く蒸発させ，温度を３
５℃以下に保ち，これにより０．２９ｋｇのオイルを得
た。分析の結果，これは，９８％２−ヒドロキシマンデ
ル酸水和物であることが示された。グリオキシル酸をベ
ースとする収率は，１８．８％であった。
【００４９】（実施例５）ヨーロッパ特許出願ＥＰ０，
５５６，０８４の実施例１を再現し，アミン及び過剰の
フェノールをなくし，マンデル酸をカリウム塩へコンバ
ートした後，２８１ｇ（１．２５モル）の２−ヒドロキ
シマンデル酸カリウム塩一水和物および４５ｇ（０．２
０モル）の４−ヒドロキシマンデル酸カリウム塩一水和
物を得た。
【００５０】該溶液をカラムへ通した。このカラムに
は，ゲルタイプで，テトラアルキルアンモニウム基で機
能化され，樹脂リッター当たり１．６等量アニオン交換
サイトを有する０．９５リッターのアニオン交換樹脂が
含まれていた。このカラムを水で洗浄し，集めた溶液を
強酸性カチオン交換体で中和した。集めたフラクション
を乾燥するまで蒸発させ，４１．６ｋｇの４−ヒドロキ
シマンデル酸カリウム塩一水和物を得た。その後，１．
３３ｋｇの８％カリウムメトキサイド溶液を前記カラム
に通し，集めた溶液を蒸発させ乾燥した。これによっ
て，溶剤フリーの２５７ｋｇの２−ヒドロキシマンデル
酸カリウム塩を得た。
【００５１】（実施例６）１０リッターのアニオン交換
樹脂をカラムへ入れ，水で覆った。該アニオン交換樹脂
は，トリアルキルアミノ基で機能化され，樹脂リッター
当たり１．６等量アニオン交換サイトをもつもであっ
た。樹脂ベッドを流動化し，５．３１ｋｇ（５６．５モ
ル）のフェノールを添加し，温度を６０℃に調節した。
【００５２】樹脂ベッドを流動化する一方，１．３９ｋ
ｇ（９．４１モル）の５０％グリオキシル酸溶液を水に
２０分にわたり添加した。この反応混合物を６時間にわ
たり６０℃に保った。反応完了後直ちに水を静かに排出
した。水フラクションを次の反応のために残した。この
水フラクションをＨＰＬＣ分析した結果，０．４ｋｇの
フェノールを含んでいることが示された。２１リッター
の熱水（９５℃）を４５分にわたり通し，ＨＰＬＣ分析
のために別個に集めた。分析の結果，４．０ｋｇのフェ
ノールを含むことが示された。８．５ｋｇの７％ＮＨ2・
Ｍｅ・ＨＣｌ溶液を６０分にわたり通した。先ず最初に
集めた９．７ｋｇの溶液を乾燥するまで蒸発乾燥し，
１．５７ｋｇの４−ヒドロキシマンデル酸メチルアンモ
ニウム塩一水和物を得た。グリオキシル酸をベースとす
る収率は，７７％であった。
【００５３】続いて前記カラムから集めた２．８ｋｇの
溶液を蒸発乾燥し，０．４４ｋｇの２−ヒドロキシマン
デル酸メチルアンモニウム塩一水和物を得た。グリオキ
シル酸をベースとする収率は，２１．６％であった。
【００５４】マンデル酸のトータルの収率：９８．６６
％
【００５５】（実施例７）１０リッターのアニオン交換
樹脂をカラムへ入れ，水で覆った。該アニオン交換樹脂
は，粗い網状のもので，樹脂リッター当たり１．７等量
アニオン交換サイトを有し，その８０％がトリアルキル
アミノ，２０％がテトラアルキルアンモニウムのもので
あった。樹脂ベッドを流動化し，３．２０ｋｇ（３４．
０モル）のフェノールを添加し，温度を３５℃に調節し
た。樹脂ベッドを流動化する一方，１．３２ｋｇ（８．
９５モル）の５０％グリオキシル酸溶液を水に２０分に
わたり添加した。この反応混合物を１４時間にわたり３
５℃に保った。反応完了後直ちに水を静かに排出した。
水フラクションを次の反応のために残した。この水フラ
クションをＨＰＬＣ分析した結果，０．３ｋｇのフェノ
ールを含んでいることが示された。１２リッターのアセ
トンを３０分にわたり通し，ＨＰＬＣ分析のために別個
に集めた。分析の結果，２．１ｋｇのフェノールを含む
ことが示された。１５．０ｋｇの５％ＮａＯＨ溶液を６
０分にわたり通した。先ず最初に集めた１４．９ｋｇの
溶液を蒸発乾燥し，１．４９ｋｇの４−ヒドロキシマン
デル酸ナトリウム塩一水和物を得た。グリオキシル酸を
ベースとする収率は，８０．３％であった。
【００５６】続いて前記カラムから集めた３．５ｋｇの
溶液を蒸発乾燥し，０．３５ｋｇの２−ヒドロキシマン
デル酸ナトリウム塩一水和物を得た。グリオキシル酸を
ベースとする収率は，１８．９％であった。
【００５７】マンデル酸のトータルの収率：９９．２％
【００５８】通常の蒸留手段により前記有機フラクショ
ンからアセトンを分離した。１１リッターのアセトンを
得た。残渣は，２．２ｋｇの重さであり，これをＨＰＬ
Ｃ分析した結果，２．０ｋｇのフェノールが含まれてい
たことが示された。前記残渣のカールフィシャー分析に
よれば，水コンテントは，１１％であった。
【００５９】（実施例８）前記カラムに存在している実
施例７と同じ１０リッターのアニオン交換樹脂を実施例
７の排水された水フラクションで覆った。樹脂ベッドを
流動化し，実施例７の蒸留残渣とトータルで０．９ｋｇ
（３４．０モル）のフェノールとを添加した。温度を３
５℃に調節した。樹脂ベッドを流動化する一方，１．３
２ｋｇ（８．９５モル）の５０％グリオキシル酸溶液を
水に２０分にわたり添加した。この反応混合物を１４時
間にわたり３５℃に保った。反応完了後直ちに実施例７
におけると同じ操作を行い，次のフラクションを得た：
【００６０】・０．３ｋｇのフェノールを含む水フラク
ション ・２．１ｋｇのフェノールを含むアセトンフラクション ・１．５０ｋｇの４−ヒドロキシマンデル酸ナトリウム
塩一水和物 ・０．３４ｋｇの２−ヒドロキシマンデル酸ナトリウム
塩一水和物 グリオキシル酸をベースとする４−ヒドロキシマンデル
酸ナトリウム塩一水和物の収率は，８０．９％であっ
た。 グリオキシル酸をベースとする２−ヒドロキシマンデル
酸ナトリウム塩一水和物の収率は，１８．３％であっ
た。 マンデル酸のトータルの収率：９９．２％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 グリオキシル酸とフェノールを縮合して
    ２−及び４−ヒドロキシマンデル酸を調製する方法であ
    り，グリオキシル酸をフェノールと反応させ，その後ア
    ニオン交換樹脂を含むカラム内で該フェノール，前記２
    −及び４−ヒドロキシマンデル酸それぞれを溶離分離す
    る工程を行い，この工程では，先ず最初に過剰のフェノ
    ールを分離し，ついで，脱着剤に応じて酸又は塩の形態
    の４−ヒドロキシマンデル酸を分離し，最後に，脱着剤
    に応じて酸又は塩の形態の２−ヒドロキシマンデル酸を
    分離することを特徴とする２−及び４−ヒドロキシマン
    デル酸の調製方法。
  2. 【請求項２】 前記反応は，アニオン交換樹脂の存在の
    もとに行われることを特徴とする請求項１による方法。
  3. 【請求項３】 前記反応は，アニオン交換樹脂が流動化
    されているカラム内で行われることを特徴とする請求項
    １又は請求項２による方法。
  4. 【請求項４】 前記フェノールは，前記グリオキシル酸
    に対し１．０５から１０等量過剰で使用され，好ましく
    は，１．１から６等量過剰で使用されることを特徴とす
    る前記請求項のいずれか一つによる方法。
  5. 【請求項５】 前記反応が１０℃から９５℃の温度で行
    われることを特徴とする前記請求項のいずれか一つによ
    る方法。
  6. 【請求項６】 前記反応が３０℃から７０℃の温度で行
    われることを特徴とする請求項５による方法。
  7. 【請求項７】 前記アニオン交換樹脂は，前記グリオキ
    シル酸の使用量に対しアニオン交換サイトが１〜５等量
    であることを特徴とする前記請求項のいずれか一つによ
    る方法。
  8. 【請求項８】 前記アニオン交換樹脂が所有するアニオ
    ン交換サイトの数が前記混合物中に存在する２−ヒドロ
    キシマンデル酸のモル数に等しく，前記混合物に存在す
    るヒドロキシマンデル酸のトータルのモル数の２．５倍
    に達するものであることを特徴とする前記請求項のいず
    れか一つによる方法。
  9. 【請求項９】 前記アニオン交換樹脂が一つのタイプ又
    はいくつかのタイプの官能基を備え，該官能基は，例え
    ば，R1,R2,R3,R4,R5及びR6がおそらく同じであるか又は
    同じではなく，かつ，水素又はアルキル，ヒドロキシア
    ルキル，ベンジル，アリル又は置換アリルを表すとき，
    NR1R2R3 ,N+R1R2R3R4 ，R1R2NNR3R4,R1R2NN+R3R4R5,R1R
    2NC(NR5)NR3R4，[R1R2NC(NR5R6)NR3R4]+,窒素を含むR1
    〜R6置換C2〜C9 複素環式基又は窒素を含むR1〜R6 置換
    C2〜C9 パーハイドロ複素環式基であることを特徴とす
    る前記請求項のいずれか一つによる方法。
  10. 【請求項１０】 前記フェノールは，余剰分が溶離剤に
    より前記樹脂から選択的に溶離されることを特徴とする
    前記請求項のいずれか一つによる方法。
  11. 【請求項１１】 前記溶離剤は，温水又は熱水，スチー
    ム，水混和性溶剤又は水不混和性溶剤であることを特徴
    とする請求項１０による方法。
  12. 【請求項１２】 前記水混和性溶剤は，メタノール，エ
    タノール，エチレングリコール，プロパノール，C3〜C6
    アルコール，アセトン．メチルエチルケトン，アセト
    ニトリル，プロプリオニトリル，ジメチルスルフォキサ
    イド，ホルムアミド，ジメチルホルムアミド又はそれら
    の二種又は幾つか又はすべての混合物であることを特徴
    とする請求項１０による方法。
  13. 【請求項１３】 前記水不混和性溶剤は，メチル蟻酸
    塩，エチル蟻酸塩，酢酸メチル，酢酸エチル，C4〜C8
    エステル，ジエチルエーテル，第三級ブチルメチルエー
    テル，イソプロピルエーテル，C4〜C8 エーテル，C4〜C
    6 ケトン，ジクロロメタン，クロロフォルム，ジクロロ
    エタン，クロロベンゼン又は他の塩素化溶剤，又はペン
    タン，ヘキサン，シクロヘキサン，トルエン，又は他の
    炭化水素，又はそれらの二種又は幾つか又はすべての混
    合物であることを特徴とする請求項１０による方法。
  14. 【請求項１４】 前記樹脂のヒドロキシマンデル酸類
    は，酸，塩基又は塩溶液により溶離されることを特徴と
    する前記請求項のいずれか一つによる方法。
  15. 【請求項１５】 前記酸は，塩化水素酸，硫酸，H2CO3,
    二酸化炭素，スルファミン酸，燐酸，ホウ酸，硝酸，蟻
    酸，酢酸，クロロ酢酸，プロピオン酸，メタノスルフォ
    ン酸，ベンゼンスルフォン酸，ｐ−トルエンスルフォン
    酸，C1〜C14有機酸又はそれらの混合物であることを特
    徴とする請求項１４による方法。
  16. 【請求項１６】 前記塩基は，水酸化ナトリウム，水酸
    化カリウム，水酸化リチウム，アンモニア，ヒドラジ
    ン，水酸化カルシウム，メチルアミン，テトラエチル水
    酸化アンモニウム，C2〜C18アミン，C4〜C18水酸化アン
    モニウム，ナトリウムメトキシド，カリウムメトキシ
    ド，C1〜C4 有機塩基又はそれらの混合物であることを
    特徴とする請求項１４による方法。
  17. 【請求項１７】 前記塩は，二炭酸ナトリウム，二炭酸
    カリウム，二炭酸アンモニウム，炭酸ナトリウム，炭酸
    カリウム，炭酸アンモニウム，又は請求項１５の酸類と
    請求項１６の塩基類とにより形成された塩であることを
    特徴とする請求項１４による方法。
  18. 【請求項１８】 前記溶液は，水をベースとする溶液又
    は溶剤をベースとする溶液であることを特徴とする請求
    項１１から請求項１３の一つによる方法。
  19. 【請求項１９】 前記２−ヒドロキシマンデル酸および
    ４−ヒドロキシマンデル酸は，選択的溶離により分離さ
    れることを特徴とする前記請求項のいずれか一つによる
    方法。
  20. 【請求項２０】 前記４−ヒドロキシマンデル酸および
    ２−ヒドロキシマンデル酸は，溶離剤を用いて連続的に
    溶離されることを特徴とする前記請求項のいずれか一つ
    による方法。
  21. 【請求項２１】 前記２−ヒドロキシマンデル酸および
    ４−ヒドロキシマンデル酸は，二つの異なる溶離剤を用
    いて選択的に溶離されることを特徴とする請求項１から
    請求項１９による方法。
  22. 【請求項２２】 前記２−ヒドロキシマンデル酸および
    ４−ヒドロキシマンデル酸は，ナトリウム，カリウム，
    リチウム，アンモニウム，メチルアンモニウム，テトラ
    メチルアンモニウム，C2〜C18アンモニウム，エチレン
    ジアミン，マグネシウム，カルシウム，II族金属カチオ
    ン塩の形態における塩の形態で生じるものであることを
    特徴とする前記請求項のいずれか一つによる方法。
  23. 【請求項２３】 前記２−ヒドロキシマンデル酸および
    ４−ヒドロキシマンデル酸の分離は，流動床技術をシュ
    ミレートした手段により行われることを特徴とする前記
    請求項のいずれか一つによる方法。
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