NL9202248A - Werkwijze voor het scheiden van de ortho- en para-isomeer van hydroxyamandelzuur of een zout daarvan, de volgens deze werkwijze verkregen ortho- en para-isomeer van hydroxyamandelzuur, alsmede de toepassing van de ortho-isomeer in de bereiding van EDDHA. - Google Patents

Description

Titel: Werkwijze voor het scheiden van de ortho- en para- isomeer van hydroxyamandelzuur of een zout daarvan, de volgens deze werkwijze verkregen ortho- en para-isomeer van hydroxyamandelzuur, alsmede de toepassing van de ortho-isomeer in de bereiding van EDDHA.

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het scheiden van de ortho- en para-isomeer van hydroxyamandelzuur of een zout daarvan, op de ortho- en para-isomeer verkregen bij het uitvoeren van de werkwijze volgens de uitvinding, alsmede op de toepassing van de aldus verkregen ortho-isomeer in de bereiding van α, a-(1,2-ethaandiyldiimino)-bis-[2-hydroxy]-benzeenazijnzuur (EDDHA).

Bij de bereiding van hydroxyamandelzuur, bijvoorbeeld door de hydroxyalkylering van fenol met glyoxylzuur, ontstaat in de regel een mengsel, waarin in hoofdzaak twee isomeren van deze verbinding aanwezig zijn: de ortho- en para-isomeer. Het 1 is een bekend probleem dat deze twee isomeren zeer moeilijk te scheiden zijn.

Om dit probleem zoveel mogelijk te vermijden, zijn er werkwijzen voorgesteld, waarbij door het beïnvloeden van de reactieomstandigheden een mengsel wordt verkregen, dat een hoge of juist een lage verhouding ortho-isomeer/para-isomeer omvat.

In de Duitse octrooiaanvrage 2.944.295 wordt een werkwijze beschreven onder toepassing waarvan men vrij zuiver para-hydroxyamandelzuur (smelttraject 83-85°C) in een opbrengst van 70-85% verkrijgt. Volgens deze werkwijze laat men glyoxylzuur gedurende een relatief korte reactietijd reageren met fenol onder basische omstandigheden en bij een verhoogde temperatuur. Het is gebleken (Hoefnagel et al.,

Red. Trav. Chim. Pays-Bas 107 (1988), 242) dat naast de para-isomeer tevens 15% ortho-hydroxyamandelzuur werd gevormd.

In het EP 368 696 wordt de bereiding van het natriumzout van para-hydroxyamandelzuur op industriële schaal beschreven. Daartoe wordt een geconcentreerde waterige oplossing van glyoxylzuur aan een zes- tot achtvoudige molaire overmaat fenol toegevoegd in de aanwezigheid van een tertiair amine.

Dit amine mag bij kamertemperatuur niet of nauwelijks oplosbaar zijn in water. Volgens de beschreven werkwijze slaat na een reactie gedurende 345 minuten bij 20°C, en onder toepassing van tri-isoöctylamine, het natriumzout van zuiver para-hydroxyamandelzuur neer, nadat een 5%’s waterige oplossing van natriumhydroxide is toegevoegd. Na wassen met verdunde isopropanol wordt het produkt verkregen in een opbrengst van 70%.

Para-hydroxyamandelzuur is een belangrijk tussenprodukt in de bereiding van antibiotica van het amoxicilline- en cephalosporine-type.

Ortho-hydroxyamandelzuur kan worden toegepast in de bereiding van het reeds genoemde EDDHA, dat onder andere wordt toegepast als sequestreermiddel. Daartoe wordt bijvoorbeeld het natriumzout van deze isomeer behandeld met zuurstof onder vorming van natrium-2-hydroxy-a-oxobenzeenazijnzuur, dat kan worden omgezet in een dubbele Schiffse base door een reactie met ethyleendiamine. Reductie van dit produkt met waterstof en een katalysator, gevolgd door complexering met een ijzer(III)zout geeft de agrochemicalie EDDHA-FeNa.

Tevens kan ortho-hydroxyamandelzuur worden toegepast als monomeer in de polymeerchemie. Door bijvoorbeeld copoly-merisatie van deze isomeer in de zure of basische vorm met formaldehyde kunnen polymeren met hydroxyl- en carboxylgroepen worden verkregen. Dergelijke polymeren zijn afhankelijk van de polymerisatiegraad al dan niet in water oplosbaar. Zij kunnen worden toegepast voor de verwijdering van zware metaalionen. Overigens moet bij deze polymerisatie rekening worden gehouden met ketaalvorming tussen 2-hydroxyamandelzuur en formaldehyde. In water niet-oplosbare polymeren die carboxylgroepen dragen, bezitten mild katalytische eigenschappen voor met zuur gekatalyseerde reacties en zijn bruikbaar als ionen-uitwisselende hars.

De reactie van het uit 2-hydroxyamandelzuur te verkrijgen 2- hydroxy-a-oxobenzeenazijnzuur met ammonia/ammonium-chloride geeft, na reductie van de Schiffse base met natrium-boorhydride, 2-hydroxyfenylglycine. Deze verbinding wordt onder meer toegepast in de bereiding en chemiluminescentie van 3- alkoxycarbamoylbenzo[b]furan-2(3H)-onen. In dit verband wordt verwezen naar Lofthouse et al, J. Chem. Soc., Perkin I, (1979), 1634.

Voor de bereiding van ortho-hydroxyamandelzuur was tot dusver geen bereidingwerkwijze bekend die leidde tot voor industriële doeleinden gewenste resultaten.

Zo verkregen Howe, Rao en Heyneker volgens hun artikel in J. Chem. Soc. (C), (1967), 2510 ortho-hydroxyamandelzuur als een moeilijk te verwerken visceuze gom door de reductie van 2-hydroxy-a-oxobenzeenazijnzuur met waterstof in een waterige natriumwaterstof-carbonaatoplossing in aanwezigheid van een voorgereduceerde Adams-katalysator. Een etherextract van deze gom bleek zelfs na 7 dagen onder vacuum te zijn bewaard nog 20% diëthylether te bevatten. Zoals uit hetzelfde artikel blijkt, waren eerdere pogingen om de ortho-isomeer van hydroxyamandelzuur te verkrijgen niet geslaagd. Er is bijvoorbeeld voorgesteld salicylaldehyde met waterstofcyanide te behandelen en het verkregen nitril met geconcentreerd zoutzuur te hydrolyseren; 2-hydroxy-a-oxobenzeenazijnzuur met natriumamalgaan te reduceren; en het natriumzout van 2-amino-amandelzuur te diazoteren en de verkregen diazoniumverbinding met verdund zwavelzuur te verhitten. De reactieprodukten werden echter steeds verkregen in een moeilijk te verwerken visceuze vorm en/of in lage opbrengst.

Recent hebben Hoefnagel, Peters en Van Bekkum gevonden dat de reactie van fenol en glyoxylzuur tot hydroxyamandelzuur niet noodzakelijkerwijs hoeft te worden uitgevoerd in een basisch medium. Zij beschrijven in het reeds genoemde artikel in Reel. Trav. Chim. Pays-Bas 107. (1988), 242-247 dat deze reactie onder neutrale omstandigheden in een waterig medium kan worden uitgevoerd in aanwezigheid van verschillende metaalionen. Afhankelijk van de toegepaste katalysator verkrijgt men een andere ortho/para-verhouding en een ander opbrengstpercentage. Katalyse door toepassing van tweewaardige metaalionen resulteert in een reactieprodukt met een ortho/para-verhouding van 0,2-1,1, terwijl katalyse met kationen van een hogere valentie leidt tot reactieprodukten met een ortho/para-verhouding van 1,3-28.

Indien een geschikte werkwijze voor het scheiden van de ortho- en de para-isomeer van hydroxyamandelzuur voor handen zou zijn, maakt deze werkwijze het mogelijk door wijziging van de reactieomstandigheden de ortho- en/of de para-isomeer afhankelijk van de vraag naar beide of één van beide isomeren te verschaffen in de gewenste zuiverheid en opbrengst.

Uit het hierboven reeds genoemde artikel van Howe et al. is bekend dat aceton met ortho-hydroxyamandelzuur een adduct vormt dat in aceton stabiel is, maar dat snel wordt omgezet in ortho-hydroxyamandelzuur in aanwezigheid van water. Met para-hydroxyamandelzuur wordt een dergelijk adduct niet gevormd. In de praktijk is gebleken dat de isomeren op deze wijze niet geschikt te scheiden zijn, omdat zich uit de ortho-isomeren di-, tri- en andere oligomeren vormen. Door deze nevenreacties gaat immers bij toepassing van deze scheidingsmethode veel gewenst produkt verloren.

Er is nu verrassenderwijs gevonden, dat de scheiding van een mengsel, dat zowel de ortho- als para-isomeer van hydroxyamandelzuur omvat, zeer goed kan worden uitgevoerd door de alkalimetaalzouten van deze isomeren aan een extractiestap met een polair, aprotisch, organisch oplosmiddel te onderwerpen. Het alkalimetaalzout van de ortho-isomeer blijkt extreem oplosbaar in een dergelijk oplosmiddel, in tegenstelling tot de para-isomeer.

De werkwijze voor het scheiden van de ortho- en para-isomeer van hydroxyamandelzuur of een zout daarvan wordt volgens de uitvinding daardoor gekenmerkt, dat men (a) uitgaat van een mengsel van ortho- en para-isomeren in de alkalimetaalzoutvorm, danwel een mengsel van de ortho- en para-isomeren in de alkalimetaalzoutvorm brengt; (b) het mengsel van de alkalimetaalzouten met een polair, aprotisch, organisch oplosmiddel extraheert; (c) de polaire, aprotische, organische oplosmiddelfase van de andere fase scheidt, en (d) eventueel uit de polaire, aprotische, organische oplosmiddelfase de ortho-isomeer wint, uit de andere fase de para-isomeer wint, en/of de alkalimetaalzouten in de zure vorm of in. een andere zoutvorm omzet.

Het moge duidelijk zijn, dat het bij een aantal toepassingen van de ortho- of de para-isomeer van hydroxyamandelzuur niet nodig is de twee fasen verkregen uit stap (c) verder te behandelen. Zo kan men bijvoorbeeld in een volgreactie reeds uitgaan van de oplossing van het alkalimetaalzout van de ortho-isomeer in het polaire, aprotische, organische oplosmiddel. Werkwijzestap (d) is derhalve een optionele stap.

Voorts is duidelijk dat de gescheiden isomerenmengsels kunnen worden onderworpen aan wasstappen of andere opzuiveringsprocedures.

Water is het meest geschikte medium, waarin hydroxyamandelzuur kan worden gevormd. De reactie waarbij hydroxyamandelzuur wordt gevormd kan ook in andere oplosmiddelen, bijvoorbeeld ethanol en dichloormethaan, worden uitgevoerd.

Voor het uitvoeren van de scheidingswerkwijze volgens de uitvinding moeten de ortho- en para-isomeer van hydroxyamandelzuur aanwezig zijn in twee verschillende vloeistoffasen die eenvoudig kunnen worden gescheiden. Bij voorkeur gaat men voor het scheiden van de beide isomeren uit van een waterhoudend oplosmiddel met daarin zowel de ortho- als para-isomeer. Na het toevoegen van het volgens de uitvinding toe te passen polaire, aprotische, organische oplosmiddel zal zich in dit geval snel een twee-fasen-oplosmiddelsysteem vormen.

Indien de hydroxyamandelzuur-isomeren in het uitgangs-mengsel niet in de alkalimetaalzoutvorm aanwezig zijn, kan men deze simpel in de gewenste vorm brengen door het mengsel te behandelen met een waterige alkalimetaalhydroxide-oplossing.

Het waterige mengsel van alkalimetaalzouten van de isomeren van hydroxyamandelzuur kan rechtstreeks met een geschikt polair, aprotisch, organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld aceton of methyl-ethyl-keton, worden geëxtraheerd.

In een voorkeursuitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de uitvinding wordt, alvorens werkwijzestap (b) uit te voeren, de waterlaag eerst zo ver mogelijk ingedampt.

Na het indampen van de waterlaag wordt het resulterende reactiemengsel met een geschikt polair, aprotisch, organisch oplosmiddel geëxtraheerd. Zeer geschikte polaire, aprotische, organische oplosmiddelen die volgens de uitvinding kunnen worden toegepast, zijn aceton, methyl-ethyl-keton, tetrahydro-furan en ethylacetaat. Deze oplosmiddelen zijn in volgorde van voorkeur opgesomd.

Een voorkeursuitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de uitvinding wordt daardoor gekenmerkt, dat men als het polaire, aprotische, organische oplosmiddel aceton of methyl-ethyl-keton toepast.

Na het uitvoeren van een groot aantal experimenten is gevonden, dat slechts scheidingen van mengsels van alkalimetaalzouten van ortho- en para-hydroxyamandelzuur via de (extreme) oplosbaarheid van de adducten van de ortho-isomeer in het polaire, aprotische oplosmiddel mogelijk zijn. Isomerenmengsels in de vorm van bijvoorbeeld magnesium-, calcium-, barium- en lanthanidezouten zijn niet door extractie op overeenkomstige wijze te scheiden.

Voorts is gevonden dat de effectiviteit van de scheiding afhangt van de grootte van het alkalimetaalkation. In volgorde van effectiviteit laten zich K+ > Na+ > Rb+ > Li+, Cs+ rangschikken. Bij voorkeur past men derhalve als alkali-metaalzout van hydroxyamandelzuur in werkwijzestap (a) de kalium-, natrium- of rubidiumvorm toe, het liefst de kaliumvorm.

De oplosbaarheid van het alkalimetaalzout van ortho-hydroxyamandelzuur in polaire, aprotische, organische oplosmiddelen zou kunnen worden verklaard door coördinatie van beide hydroxylgroepen van het ortho-hydroxyamandelzuurisomeer met het alkalimetaalatoom aan te nemen. Een dergelijke coördinatie kan onmogelijk optreden bij de para-isomeer.

Voorts zou in navolging van de vorming van een adduct van aceton met ortho-hydroxyamandelzuur eveneens het oplosmiddel een rol in deze complexvorming kunnen spelen.

Het mengsel van ortho- en para-isomeren wordt, zoals boven reeds beschreven, bij voorkeur verkregen door fenol te laten reageren met glyoxylzuur onder neutrale omstandigheden in aanwezigheid van een di- of trivalent metaalion of een oxide daarvan als katalysator. Met behulp van deze werkwijze is het immers mogelijk onder milde omstandigheden de opbrengst en de ortho/para-verhouding te regelen, afhankelijk van de behoefte aan beide of één van beide isomeren.

In de volgende tabel zijn een aantal gegevens van procesomstandigheden die leiden tot de vorming van ortho- en para-hydroxyamandelzuur in bepaalde verhoudingen weergegeven. Er is hierbij steeds uitgegaan van 25 mmol glyoxylzuur. In deze tabel wordt met "Kat/Gl" de verhouding in grammen tussen de katalysator en glyoxylzuur aangegeven. De verhoudingen "fenol/Gl" en "ortho/para" zijn molverhoudingen.

.TABEE

Katalysator Kat/Gl Fenol/Gl °C Reactietijd Begin Opbrengst Ortho/Para (uren) pH % 3 80 24 6,8 35 0,23 AI2O3 gecalcineerd 0,82 3 100 24 5,3 88 0, 65 AI2O3 basisch (Merck) 4,34 1 80 25 6,7 81 0,33 CC-AI2O3 4,34 1 80 21 6, 8 64 0,49 β—A1203 0, 65 1 80 48 6,7 81 0,20 γ-Α1203 4,34 3 80 21 6,8 77 0,30 co

Ga203 0,87 2 80 48 5,8 75 1,41

Si02 0,43 3 100 30 6, 9 80 0,28

Mg(OH)2 0,63 2 21 24 8,3 91 0,24

MgO 0,43 1,1 21 50 8, 6 90 0, 18

CuO 2,17 1 80 24 7,2 95 0,16

ZnO 0,04 3 80 3 7,2 95 0,30

Zn(OH)2 0,04 3 70 3 8,5 95 0,17

Al2 (SO4) 3 0,02 6 100 6 5,0 90 4,6

Al2 (C2O4) 3 0,02 3 100 24 5,2 94 1,3

Zn C204 0,02 3 100 24 6,1 97 0,53

Het is bekend, dat onder de geschetste omstandigheden de toegepaste metaalionen eveneens de Cannizzaro-reactie van glyoxylzuur katalyseren. Bij deze oxidatie-reductiereactie wordt uit glyoxylzuur hydroxyazijnzuur en oxaalzuur gevormd. Deze reactie kan worden geremd door bijvoorbeeld een inert ligand, zoals oxalaat, aan het reactiemengsel toe te voegen. Bij voorkeur laat men glyoxylzuur reageren met overmaat fenol. Een bijkomend voordeel van de overmaat fenol is gelegen in het feit, dat dan eveneens disubstitutie van het fenol door glyoxylzuur wordt voorkomen. Wel moet de overmaat fenol, alvorens het uitgangsprodukt wordt onderworpen aan de scheidingswerkwijze, worden verwijderd. Dit kan op geschikte wijze worden bewerkt door verwijdering van de overmaat fenol uit het mengsel onder toepassing van extractie met diëthyl-ether.

Katalyse van de reactie tussen fenol en glyoxylzuur met tweewaardige metaalionen resulteert in de regel in een reactieprodukt met een ortho/para-verhouding van 0,2-1,1, terwijl katalyse met kationen van een hogere valentie, in het bijzonder driewaardige metaalionen, vooral leidt tot reactie-produkten met een ortho/para-verhouding van 1,3-28. Om een optimaal produktmengsel met daarin veel op de ortho-plaats gesubstitueerd hydroxyamandelzuur te verkrijgen, past men als katalysator bij voorkeur Al3+-ionen toe. Uit overwegingen met het oog op zowel opbrengst, ortho/para-verhouding, toegankelijkheid, kostprijs en leefmilieu bestaat voor deze katalysator een uitgesproken voorkeur.

De uitvinding heeft eveneens betrekking op de para-isomeer van hydroxyamandelzuur of een zout daarvan, dat is gewonnen uit de fase die resteert na de afscheiding van de polaire, aprotische, organische oplosmiddelfase. Dit isomeer kan op alle gebruikelijke wijzen worden verkregen uit de waterige fase, bijvoorbeeld door de fase aan te zuren tot pH 1,5, eventueel al het water door gefractioneerde destillatie onder verminderde druk te verwijderen en het residu uit te logen met ethylacetaat of te extraheren met diëthylether. Het gewenste produkt kan vervolgens worden geïsoleerd door het ethylacetaat of de ethanol te verwijderen.

Voorts heeft de uitvinding betrekking op de ortho-isomeer van hydroxyamandelzuur of een zout daarvan, dat is gewonnen uit de polaire, aprotische, organische oplosmiddelfase verkregen uit de scheidingswerkwijze volgens de uitvinding. Daartoe kan de oplosmiddelfase worden ingedampt, waarbij een volumineus wit schuim wordt verkregen. Dit witte schuim dat in de regel nog een (geringe) hoeveelheid oplosmiddel zal bevatten, wordt vervolgens opgelost in een kleine hoeveelheid water en de vloeistoffase wordt opnieuw ingedampt. Uiteindelijk resteert een hygroscopisch produkt.

Tenslotte heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor de bereiding van EDDHA, welke werkwijze volgens de uitvinding daardoor wordt gekenmerkt, dat men de ortho-isomeer verkregen volgens de uitvinding toepast. In principe kan EDDHA op diverse wijzen uit ortho-hydroxyamandelzuur worden bereid. Veelal wordt ortho-hydroxyamandelzuur in een eerste stap geoxideerd, bijvoorbeeld analoog aan het bekende uit het DE-OS-2.824.407.

Voorbeeld 1

Aan een mengsel van 56,4 g (0,60 mol) fenol, 9,20 g (0,10 mol) glyoxylzuur en 4,08 g (0,102 mol) natriumhydroxide in 20 ml water werd een oplossing van 666 mg (0,001 mol) Al2(S04)3*18 H2O in 10 ml water toegevoegd. Onder een stikstof-atmosfeer werd het reactiemengsel gedurende 6 uur onder terug-vloeikoeling gekookt, waardoor een helder geel reactiemengsel werd verkregen. Na koelen tot kamertemperatuur werd de pH op 7 gebracht door toevoeging van 2,8 ml van een waterige 2 M natriumhydroxide-oplossing. Het troebele reactiemengsel werd drie maal geëxtraheerd met 35 ml porties diëthylether ter verwijdering van de overmaat fenol. Na drogen en indampen van de etherische oplossing werd 47,2 g fenol verkregen.

De fenolvrije fractie werd opgewerkt door aanzuren van de waterlaag met 18 N zwavelzuur tot een pH van 0,7, toevoegen van 25 g natriumchloride, en extraheren met drie 30 ml-porties ethylacetaat. Zonder drogen werd de ethylacetaatoplossing ingedampt en na toevoeging van 10 ml water werd de troebele oplossing nogmaals ingedampt ter verwijdering van het ingesloten ethylacetaat en het merendeel van het water.

De verkregen visceuze olie woog, na drogen tot constant gewicht, 12,75 g (76%). HPLC-analyse van het visceuze residu toonde de aanwezigheid van 14% para-hydroxyamandelzuur, 5% dimeerprodukt en 81% ortho-hydroxyamandelzuur. De HPLC-analyse werd uitgevoerd onder toepassing van een Waters Associates Chromatography Pump M-45, Differential Refractometer RI 401, Autoinjector Perkin-Elmer ISS 100 en een Speetrophysics SP 4100 Integrator. Als kolommateriaal paste men C18 Nucleosil® RCM 100 module toe.

Methanol/water/trifluorazijnzuur 10/90/0,1 werd als eluens gebruikt. De gevonden retentietijden bedroegen: 4,7 minuten voor 2,6-digesubstitueerd amandelzuur, 5,2 minuten voor para-hydroxyamandelzuur + 2,4-digesubstitu-eerd amandelzuur en 7,7 minuten voor ortho-hydroxyamandelzuur.

Voorbeeld 2

De procedure volgens voorbeeld 1 werd nogmaals uitgevoerd, echter nu werd zodanig opgewerkt dat geen oligomerisatie-reactie optrad.

Na verwijdering van de overmaat fenol door extractie met diëthylether werd de waterlaag ingedampt zonder aan te zuren met zwavelzuur, hetgeen 19,2 g van een lichtgeel poeder opleverde (mengsel A), een mengsel vah natriumzouten.

Mengsel A werd vervolgens met 100 ml 96%-ige ethanol geëxtraheerd. Hierbij werd een onoplosbaar produkt verkregen. Dit produkt, (mengsel B), werd afgefiltreerd en woog 1,7 g.

Dit mengsel bleek natriumsulfaat en het aluminiumcomplex van ortho- en para-hydroxyamandelzuur (1:1) te bevatten.

Het verkregen filtraat gaf 17,4 g lichtgeel poeder (mengsel C). Mengsel C werd in 40 ml 90%'s aceton gebracht, waarna door toevoegen van 5 porties van 100 ml aceton een precipitaat werd gevormd. Dit precipitaat bestond uit de ortho- en para-isomeer in een verhouding van ongeveer 1:1. Affiltreren en extraheren met 3 porties van 100 ml aceton leverde 3,2 g onoplosbaar produkt (mengsel D). Indampen van de beide gecombineerde aceton-bevattende filtraten gaf 14,2 g vast residu (mengsel E). In een geconcentreerde oplossing van mengsel E in 50 ml aceton vormde zich na enige tijd staan bij kamertemperatuur een neerslag van praktisch zuivere ortho-isomeer. Per dag affiltreren leverde na 5 dagen in totaal 3,6 g wit poeder (produkt F), de in aceton onoplosbare vorm van het natriumzout van 2-hydroxyamandelzuur.

Na indampen van het substraat, gevolgd door oplossen in 15 ml water en toevoegen van 135 ml aceton werd de aldus verkregen troebele oplossing gedurende 5 minuten onder terug-vloeikoeling gekookt. Daarna liet men het mengsel overnacht koelen tot kamertemperatuur. Affiltreren van dit produkt gaf 0,8 g in hoofdzaak zuiver 4-hydroxyamandelzuur (H). Indampen van het filtraat, gevolgd door oplossen in 30 ml aceton, filtreren en indampen, leverde 9,0 g zuiver natriumzout van het 2-hydroxyamandelzuur (produkt G) als een wit volumineus schuim, dat 0,3 mol aceton per mol verbinding bevatte. Een waterige oplossing van dit schuim gaf na indampen een glasachtig produkt dat vrij was van aceton.

Mengsel D gaf bij opwerking in een tweede bereiding nog 1 g van beide verbindingen, hetgeen overeenkomt met een extra opbrengst van 5%.

HPLC-analyse van de produkten leverde de volgende gegevens: mengsel A: 18,8% para 80,0% ortho 1,2% digesubstitueerd mengsel B: 28,0% para 66,0% ortho 6,0% digesubstitueerd mengsel C: 17,7% para 81,5% ortho 0,8% digesubstitueerd mengsel D: 50,0% para 40,0% ortho 10 % digesubstitueerd mengsel E: 12,3% para 87,2% ortho 0,5% digesubstitueerd mengsel F: 2,7% para 97,1% ortho mengsel G: NMR analyse >96% ortho mengsel H: NMR analyse >95% para

De NMR analyse werd in D2O uitgevoerd met behulp van een Nicolet NT-200 WB apparaat.

Voorbeeld 3

Aan een mengsel van 7,06 g (75 mmol) fenol, 2,30 g (25 mmol) glyoxylzuur (HC=0C00H.H20) en 1,40 g (25 mmol) kaliumhydroxide in 50 ml water werd 77 mg (0,5 mmol) zinkoxalaat toegevoegd. Men liet dit mengsel 6 uur onder terugvloeikoeling koken. Na indampen van de waterlaag werd 5,5 g van een mengsel dat 35,1% orthoverbinding en 64,9% para-verbinding bevatte, verkregen.

Extractie met aceton (3x 200 ml) gaf na indampen 1,43 g wit schuim dat naast een kleine hoeveelheid aceton ongeveer 3% para-isomeer en 97% orthoverbinding omvatte. Het onoplosbare produkt, 3,5 g (5% ortho- en 95% para-isomeer), gaf na extractie met 96-ige ethanol (2x 50 ml) 3,1 g praktisch zuiver kaliumzout van para-hydroxyamandelzuur als een fijn poeder, dat een kleine hoeveelheid anorganisch materiaal, voornamelijk zinkhydroxyamandelzuur-complex en zinkoxalaat, bevatte. Na indampen van het filtraat bleef een mengsel van kaliumzouten van de ortho- en para-isomeren (0,4 g) over. Dit mengsel kan aan een reactiemengsel van een volgende bereiding worden toegevoegd, voordat dit aan de scheidingswerkwijze volgens de uitvinding wordt onderworpen.

Voorbeeld 4

Volgens de werkwijze beschreven in DE-OS-2.824.407 werd 5,70 g (30 mmol) natrium-2-hydroxymandelaat, verkregen uit de werkwijze volgens voorbeeld 2, in een 0,2 M natriumhydroxyde-oplossing geoxideerd bij een temperatuur van 70°C in aanwezigheid van 5% platina op actieve kool en Pb(N03>2· De reactie werd gevolgd met HPLC. Na 2 dagen bleek 92% van het hydroxymandelaatzout te zijn omgezet tot 2-hydroxy-a-oxobenzeenazijnzuur. Deze verbinding werd op de wijze beschreven in het genoemde DE-OS geïsoleerd en gezuiverd.

Vervolgens werd 332 mg van deze gezuiverde verbinding opgelost in 1,5 ml methanol. Deze oplossing werd toegevoegd aan een oplossing van 60 mg ethyleendiamine in 1,5 ml methanol. Tijdens 1 uur roeren werd een precipitaat gevormd, dat werd verwijderd door filtratie. Hierbij werd 230 mg (65%) van de dubbele Schiffse base van het benzeenazijnzuur verkregen. Deze Schiffse base had een ontledingspunt van 151-152°C.

13C NMR (D20, pD=10,2 9) δ (ppm) : 175,27, 169, 65, 169, 18, 136,51, 132,60, 121,18, 119,04, 115,23, en 51,41.

Ter verkrijging van ethyleendiamine-N,N'-di-(2-hydroxy-fenyl-azijnzuur), EDDHA werd 332 mg 2-hydroxy-cx-oxobenzeen-azijnzuur in 2 ml 2 M natronloog opgelost. Hieraan werd 60 mg ethyleendiamine toegevoegd. Vervolgens werd dit mengsel bij 5°C onder portiegewijze toevoeging van 102 mg natriumboor-hydride gereduceerd. Aldus werd een heldere lichtgele oplossing verkregen die werd geneutraliseerd met 2,75 ml 2 M zoutzuur. Het precipitaat werd verwijderd door filtratie na overnacht laten staan bij kamertemperatuur.

Wassen met water en methanol gaf 180 mg (47%) EDDHA, smeltpunt 228-230°C.

Volgens NMR-analyse (Varian T 60, 25°C) bevatte het filtraat ongeveer 35% ethyleendiamine-N-2-hydroxybenzeen-azijnzuur en ongeveer 15% van het ethyleendiaminezout van 2-hydroxyamandelzuur. Beide produkten kunnen in een tweede bereidingscyclus van EDDHA worden toegevoegd.

Claims (16)

1. Werkwijze voor het scheiden van de ortho- en para-isomeer van hydroxyamandelzuur of een zout daarvan, met het kenmerk, dat men (a) uitgaat van een mengsel van ortho- en para-isomeren in de alkalimetaalzoutvorm, danwel een mengsel van de ortho- en para-isomeren in de alkalimetaalzoutvorm brengt; (b) het mengsel van de alkalimetaalzouten met een polair, aprotisch, organisch oplosmiddel extraheert; (c) de polaire, aprotische, organische oplosmiddelfase van de andere fase scheidt, en (d) eventueel uit de polaire, aprotische, organische oplosmiddelfase de ortho-isomeer wint, uit de andere fase de para-isomeer wint, en/of de alkalimetaalzouten in de zure vorm of in een andere zoutvorm omzet.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men uitgaat van een mengsel van de ortho- en de para-isomeer van hydroxyamandelzuur in de alkalimetaalzoutvorm in een waterhoudend oplosmiddel.

3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat men alvorens werkwijzestap (b) uit te voeren eerst de waterlaag indampt.

4. Werkwijze volgens een van de conclusies 1-3, met het kenmerk, dat men als het polaire, aprotische, organische oplosmiddel aceton, methyl-ethyl-keton, tetrahydrofuran of ethylacetaat toepast.

5. Werkwijze volgens een van de conclusies 1-4, met het kenmerk, dat men als het polaire, aprotische, organische oplosmiddel aceton of methyl-ethyl-keton toepast.

6. Werkwijze volgens een van de conclusies 1-5, met het kenmerk, dat men als het polaire, aprotische, organische oplosmiddel aceton toepast.

7. Werkwijze volgens een van de conclusies 1-6, met het kenmerk, dat men als alkalimetaalzout van hydroxyamandelzuur in werkwijzestap (a) de kalium-, natrium- of rubidiumvorm kiest.

8. Werkwijze volgens een van de conclusies 1-7, met het kenmerk, dat men als alkalimetaalzout van hydroxyamandelzuur in werkwijzestap (a) de kaliumvorm kiest.

9. Werkwijze volgens een van de conclusies 1-8, met het kenmerk, dat men uitgaat van een mengsel van ortho- en para-isomeren dat is verkregen door fenol te laten reageren met glyoxylzuur in aanwezigheid van een di- of trivalent metaalion of een oxide daarvan als katalysator.

10. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat men glyoxylzuur laat reageren met overmaat fenol.

11. Werkwijze volgens conclusie 9 of 10, met het kenmerk, dat men als katalysator Al3+-ionen toepast.

12. Werkwijze volgens een van de conclusies 9-11, met het kenmerk, dat men het verkregen reactiemengsel neutraliseert met behulp van een alkalimetaalhydroxide.

13. Werkwijze volgens een van de conclusies 9-12, met het kenmerk, dat men de overmaat fenol uit het mengsel verwijdert door extractie met diëthylether.

14. Para-isomeer van hydroxyamandelzuur of een zout daarvan, met het kenmerk, dat het isomeer is gewonnen uit de andere fase verkregen uit de werkwijze volgens een van de conclusies 1-13.

15. Ortho-isomeer van hydroxyamandelzuur of een zout daarvan, met het kenmerk, dat het isomeer is gewonnen uit de polaire, aprotische, organische oplosmiddelfase verkregen uit de werkwijze volgens een van de conclusies 1-13.

16. Werkwijze voor de bereiding van EDDHA, met het kenmerk, dat men uitgaat van de ortho-isomeer van hydroxyamandelzuur volgens conclusie 15.