NL9202248A

NL9202248A - Process for separating the ortho and para isomer of hydroxymandelic acid or a salt thereof, the ortho and para isomer of hydroxymandelic acid obtained by this method, and the use of the ortho isomer in the preparation of EDDHA.

Info

Publication number: NL9202248A
Application number: NL9202248A
Authority: NL
Original assignee: Univ Delft Tech
Priority date: 1992-12-23
Filing date: 1992-12-23
Publication date: 1994-07-18
Also published as: WO1994014746A1; AU5843594A

Description

Titel: Werkwijze voor het scheiden van de ortho- en para- isomeer van hydroxyamandelzuur of een zout daarvan, de volgens deze werkwijze verkregen ortho- en para-isomeer van hydroxyamandelzuur, alsmede de toepassing van de ortho-isomeer in de bereiding van EDDHA.Title: Process for separating the ortho and para isomer of hydroxymandelic acid or a salt thereof, the ortho and para isomer of hydroxymandelic acid obtained by this method, and the use of the ortho isomer in the preparation of EDDHA.

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het scheiden van de ortho- en para-isomeer van hydroxyamandelzuur of een zout daarvan, op de ortho- en para-isomeer verkregen bij het uitvoeren van de werkwijze volgens de uitvinding, alsmede op de toepassing van de aldus verkregen ortho-isomeer in de bereiding van α, a-(1,2-ethaandiyldiimino)-bis-[2-hydroxy]-benzeenazijnzuur (EDDHA).The invention relates to a method for separating the ortho and para isomer of hydroxymandelic acid or a salt thereof, to the ortho and para isomer obtained in carrying out the method according to the invention, and to the use of the ortho isomer thus obtained in the preparation of α, a- (1,2-ethanediyldiimino) -bis- [2-hydroxy] -benzeneacetic acid (EDDHA).

Bij de bereiding van hydroxyamandelzuur, bijvoorbeeld door de hydroxyalkylering van fenol met glyoxylzuur, ontstaat in de regel een mengsel, waarin in hoofdzaak twee isomeren van deze verbinding aanwezig zijn: de ortho- en para-isomeer. Het 1 is een bekend probleem dat deze twee isomeren zeer moeilijk te scheiden zijn.The preparation of hydroxymandelic acid, for example by the hydroxyalkylation of phenol with glyoxylic acid, generally results in a mixture in which mainly two isomers of this compound are present: the ortho and para isomer. It is a known problem that these two isomers are very difficult to separate.

Om dit probleem zoveel mogelijk te vermijden, zijn er werkwijzen voorgesteld, waarbij door het beïnvloeden van de reactieomstandigheden een mengsel wordt verkregen, dat een hoge of juist een lage verhouding ortho-isomeer/para-isomeer omvat.In order to avoid this problem as much as possible, methods have been proposed in which by influencing the reaction conditions a mixture is obtained which comprises a high or, on the contrary, a low ratio of ortho isomer / para isomer.

In de Duitse octrooiaanvrage 2.944.295 wordt een werkwijze beschreven onder toepassing waarvan men vrij zuiver para-hydroxyamandelzuur (smelttraject 83-85°C) in een opbrengst van 70-85% verkrijgt. Volgens deze werkwijze laat men glyoxylzuur gedurende een relatief korte reactietijd reageren met fenol onder basische omstandigheden en bij een verhoogde temperatuur. Het is gebleken (Hoefnagel et al.,German patent application 2,944,295 describes a process by which fairly pure para-hydroxymandelic acid (melting range 83-85 ° C) is obtained in a yield of 70-85%. According to this method, glyoxylic acid is reacted with phenol under basic conditions and at an elevated temperature for a relatively short reaction time. It has been found (Hoefnagel et al.,

Red. Trav. Chim. Pays-Bas 107 (1988), 242) dat naast de para-isomeer tevens 15% ortho-hydroxyamandelzuur werd gevormd.Red. Trav. Chim. Pays-Bas 107 (1988), 242) which in addition to the para isomer also formed 15% ortho-hydroxymandelic acid.

In het EP 368 696 wordt de bereiding van het natriumzout van para-hydroxyamandelzuur op industriële schaal beschreven. Daartoe wordt een geconcentreerde waterige oplossing van glyoxylzuur aan een zes- tot achtvoudige molaire overmaat fenol toegevoegd in de aanwezigheid van een tertiair amine.EP 368 696 describes the preparation of the sodium salt of para-hydroxymandelic acid on an industrial scale. To this end, a concentrated aqueous solution of glyoxylic acid is added to a six to eight-fold molar excess of phenol in the presence of a tertiary amine.

Dit amine mag bij kamertemperatuur niet of nauwelijks oplosbaar zijn in water. Volgens de beschreven werkwijze slaat na een reactie gedurende 345 minuten bij 20°C, en onder toepassing van tri-isoöctylamine, het natriumzout van zuiver para-hydroxyamandelzuur neer, nadat een 5%’s waterige oplossing van natriumhydroxide is toegevoegd. Na wassen met verdunde isopropanol wordt het produkt verkregen in een opbrengst van 70%.This amine should be barely soluble in water at room temperature. According to the method described, after a reaction for 345 minutes at 20 ° C, and using tri-isoctylamine, the sodium salt of pure para-hydroxymandelic acid precipitates, after adding a 5% aqueous solution of sodium hydroxide. After washing with dilute isopropanol, the product is obtained in a yield of 70%.

Para-hydroxyamandelzuur is een belangrijk tussenprodukt in de bereiding van antibiotica van het amoxicilline- en cephalosporine-type.Para-hydroxymandelic acid is an important intermediate in the preparation of antibiotics of the amoxicillin and cephalosporin type.

Ortho-hydroxyamandelzuur kan worden toegepast in de bereiding van het reeds genoemde EDDHA, dat onder andere wordt toegepast als sequestreermiddel. Daartoe wordt bijvoorbeeld het natriumzout van deze isomeer behandeld met zuurstof onder vorming van natrium-2-hydroxy-a-oxobenzeenazijnzuur, dat kan worden omgezet in een dubbele Schiffse base door een reactie met ethyleendiamine. Reductie van dit produkt met waterstof en een katalysator, gevolgd door complexering met een ijzer(III)zout geeft de agrochemicalie EDDHA-FeNa.Ortho-hydroxymandelic acid can be used in the preparation of the aforementioned EDDHA, which is used, inter alia, as a sequestrant. To this end, for example, the sodium salt of this isomer is treated with oxygen to form sodium 2-hydroxy-α-oxobenzenoacetic acid, which can be converted into a double Schiff base by reaction with ethylenediamine. Reduction of this product with hydrogen and a catalyst followed by complexation with an iron (III) salt gives the agrochemical EDDHA-FeNa.

Tevens kan ortho-hydroxyamandelzuur worden toegepast als monomeer in de polymeerchemie. Door bijvoorbeeld copoly-merisatie van deze isomeer in de zure of basische vorm met formaldehyde kunnen polymeren met hydroxyl- en carboxylgroepen worden verkregen. Dergelijke polymeren zijn afhankelijk van de polymerisatiegraad al dan niet in water oplosbaar. Zij kunnen worden toegepast voor de verwijdering van zware metaalionen. Overigens moet bij deze polymerisatie rekening worden gehouden met ketaalvorming tussen 2-hydroxyamandelzuur en formaldehyde. In water niet-oplosbare polymeren die carboxylgroepen dragen, bezitten mild katalytische eigenschappen voor met zuur gekatalyseerde reacties en zijn bruikbaar als ionen-uitwisselende hars.Ortho-hydroxymandelic acid can also be used as a monomer in polymer chemistry. For example, by copolymerizing this isomer in the acid or basic form with formaldehyde, polymers with hydroxyl and carboxyl groups can be obtained. Depending on the degree of polymerization, such polymers may or may not be water-soluble. They can be used to remove heavy metal ions. Moreover, in this polymerization, the formation of ketals between 2-hydroxymandelic acid and formaldehyde must be taken into account. Water-insoluble polymers bearing carboxyl groups have mild catalytic properties for acid-catalyzed reactions and are useful as an ion-exchange resin.

De reactie van het uit 2-hydroxyamandelzuur te verkrijgen 2- hydroxy-a-oxobenzeenazijnzuur met ammonia/ammonium-chloride geeft, na reductie van de Schiffse base met natrium-boorhydride, 2-hydroxyfenylglycine. Deze verbinding wordt onder meer toegepast in de bereiding en chemiluminescentie van 3- alkoxycarbamoylbenzo[b]furan-2(3H)-onen. In dit verband wordt verwezen naar Lofthouse et al, J. Chem. Soc., Perkin I, (1979), 1634.The reaction of the 2-hydroxy-α-oxobenzeneacetic acid obtainable from 2-hydroxy-mandelic acid with ammonia / ammonium chloride gives, after reduction of the Schiff base with sodium borohydride, 2-hydroxyphenylglycine. This compound is used, inter alia, in the preparation and chemiluminescence of 3-alkoxycarbamoylbenzo [b] furan-2 (3H) -ones. In this regard, reference is made to Lofthouse et al, J. Chem. Soc., Perkin I, (1979), 1634.

Voor de bereiding van ortho-hydroxyamandelzuur was tot dusver geen bereidingwerkwijze bekend die leidde tot voor industriële doeleinden gewenste resultaten.For the preparation of ortho-hydroxy-mandelic acid, no preparation process has been known so far which led to results desired for industrial purposes.

Zo verkregen Howe, Rao en Heyneker volgens hun artikel in J. Chem. Soc. (C), (1967), 2510 ortho-hydroxyamandelzuur als een moeilijk te verwerken visceuze gom door de reductie van 2-hydroxy-a-oxobenzeenazijnzuur met waterstof in een waterige natriumwaterstof-carbonaatoplossing in aanwezigheid van een voorgereduceerde Adams-katalysator. Een etherextract van deze gom bleek zelfs na 7 dagen onder vacuum te zijn bewaard nog 20% diëthylether te bevatten. Zoals uit hetzelfde artikel blijkt, waren eerdere pogingen om de ortho-isomeer van hydroxyamandelzuur te verkrijgen niet geslaagd. Er is bijvoorbeeld voorgesteld salicylaldehyde met waterstofcyanide te behandelen en het verkregen nitril met geconcentreerd zoutzuur te hydrolyseren; 2-hydroxy-a-oxobenzeenazijnzuur met natriumamalgaan te reduceren; en het natriumzout van 2-amino-amandelzuur te diazoteren en de verkregen diazoniumverbinding met verdund zwavelzuur te verhitten. De reactieprodukten werden echter steeds verkregen in een moeilijk te verwerken visceuze vorm en/of in lage opbrengst.Howe, Rao and Heyneker thus obtained according to their article in J. Chem. Soc. (C), (1967), 2510 ortho-hydroxymandelic acid as a difficult to process viscous gum by the reduction of 2-hydroxy-α-oxobenzeneacetic acid with hydrogen in an aqueous sodium hydrogen carbonate solution in the presence of a pre-reduced Adams catalyst. An ethereal extract of this gum was found to contain 20% diethyl ether even after being stored under vacuum for 7 days. As the same article shows, previous attempts to obtain the ortho isomer of hydroxymandelic acid have been unsuccessful. For example, it has been proposed to treat salicylaldehyde with hydrogen cyanide and hydrolyze the resulting nitrile with concentrated hydrochloric acid; Reduce 2-hydroxy-α-oxobenzeneacetic acid with sodium amalgam; and diazotizing the sodium salt of 2-amino-mandelic acid and heating the resulting diazonium compound with dilute sulfuric acid. However, the reaction products were always obtained in a viscous form which was difficult to process and / or in a low yield.

Recent hebben Hoefnagel, Peters en Van Bekkum gevonden dat de reactie van fenol en glyoxylzuur tot hydroxyamandelzuur niet noodzakelijkerwijs hoeft te worden uitgevoerd in een basisch medium. Zij beschrijven in het reeds genoemde artikel in Reel. Trav. Chim. Pays-Bas 107. (1988), 242-247 dat deze reactie onder neutrale omstandigheden in een waterig medium kan worden uitgevoerd in aanwezigheid van verschillende metaalionen. Afhankelijk van de toegepaste katalysator verkrijgt men een andere ortho/para-verhouding en een ander opbrengstpercentage. Katalyse door toepassing van tweewaardige metaalionen resulteert in een reactieprodukt met een ortho/para-verhouding van 0,2-1,1, terwijl katalyse met kationen van een hogere valentie leidt tot reactieprodukten met een ortho/para-verhouding van 1,3-28.Recently Hoefnagel, Peters and Van Bekkum have found that the reaction of phenol and glyoxylic acid to hydroxymandelic acid does not necessarily have to be carried out in a basic medium. They describe in the aforementioned article in Reel. Trav. Chim. Pays-Bas 107. (1988), 242-247 that this reaction can be carried out under neutral conditions in an aqueous medium in the presence of various metal ions. Depending on the catalyst used, a different ortho / para ratio and a different yield percentage are obtained. Catalysis using bivalent metal ions results in a reaction product with an ortho / para ratio of 0.2-1.1, while catalysis with higher valence cations results in reaction products with an ortho / para ratio of 1.3-28 .

Indien een geschikte werkwijze voor het scheiden van de ortho- en de para-isomeer van hydroxyamandelzuur voor handen zou zijn, maakt deze werkwijze het mogelijk door wijziging van de reactieomstandigheden de ortho- en/of de para-isomeer afhankelijk van de vraag naar beide of één van beide isomeren te verschaffen in de gewenste zuiverheid en opbrengst.If a suitable method for separating the ortho and para isomer of hydroxymandelic acid were available, this method makes it possible, by changing the reaction conditions, to make the ortho and / or para isomer dependent on the demand for both or provide either of the isomers in the desired purity and yield.

Uit het hierboven reeds genoemde artikel van Howe et al. is bekend dat aceton met ortho-hydroxyamandelzuur een adduct vormt dat in aceton stabiel is, maar dat snel wordt omgezet in ortho-hydroxyamandelzuur in aanwezigheid van water. Met para-hydroxyamandelzuur wordt een dergelijk adduct niet gevormd. In de praktijk is gebleken dat de isomeren op deze wijze niet geschikt te scheiden zijn, omdat zich uit de ortho-isomeren di-, tri- en andere oligomeren vormen. Door deze nevenreacties gaat immers bij toepassing van deze scheidingsmethode veel gewenst produkt verloren.It is known from the above-mentioned article by Howe et al. That acetone with ortho-hydroxymandelic acid forms an adduct which is stable in acetone, but which is rapidly converted into ortho-hydroxymandelic acid in the presence of water. Such an adduct is not formed with para-hydroxymandelic acid. It has been found in practice that the isomers cannot be separated in this way, because dio, tri and other oligomers form from the ortho isomers. After all, much of the desired product is lost when using this separation method due to these side reactions.

Er is nu verrassenderwijs gevonden, dat de scheiding van een mengsel, dat zowel de ortho- als para-isomeer van hydroxyamandelzuur omvat, zeer goed kan worden uitgevoerd door de alkalimetaalzouten van deze isomeren aan een extractiestap met een polair, aprotisch, organisch oplosmiddel te onderwerpen. Het alkalimetaalzout van de ortho-isomeer blijkt extreem oplosbaar in een dergelijk oplosmiddel, in tegenstelling tot de para-isomeer.It has now surprisingly been found that the separation of a mixture comprising both the ortho and para isomer of hydroxymandelic acid can be very well performed by subjecting the alkali metal salts of these isomers to an extraction step with a polar aprotic organic solvent . The alkali metal salt of the ortho isomer appears to be extremely soluble in such a solvent, unlike the para isomer.

De werkwijze voor het scheiden van de ortho- en para-isomeer van hydroxyamandelzuur of een zout daarvan wordt volgens de uitvinding daardoor gekenmerkt, dat men (a) uitgaat van een mengsel van ortho- en para-isomeren in de alkalimetaalzoutvorm, danwel een mengsel van de ortho- en para-isomeren in de alkalimetaalzoutvorm brengt; (b) het mengsel van de alkalimetaalzouten met een polair, aprotisch, organisch oplosmiddel extraheert; (c) de polaire, aprotische, organische oplosmiddelfase van de andere fase scheidt, en (d) eventueel uit de polaire, aprotische, organische oplosmiddelfase de ortho-isomeer wint, uit de andere fase de para-isomeer wint, en/of de alkalimetaalzouten in de zure vorm of in. een andere zoutvorm omzet.The process for separating the ortho and para isomer from hydroxymandelic acid or a salt thereof is according to the invention characterized in that (a) one starts from a mixture of ortho and para isomers in the alkali metal salt form or a mixture of bringing the ortho and para isomers into the alkali metal salt form; (b) extracting the mixture of the alkali metal salts with a polar aprotic organic solvent; (c) separating the polar, aprotic, organic solvent phase from the other phase, and (d) optionally recovering the ortho isomer from the polar, aprotic, organic solvent phase, recovering the para isomer from the other phase, and / or the alkali metal salts in the sour form or in. another salt form.

Het moge duidelijk zijn, dat het bij een aantal toepassingen van de ortho- of de para-isomeer van hydroxyamandelzuur niet nodig is de twee fasen verkregen uit stap (c) verder te behandelen. Zo kan men bijvoorbeeld in een volgreactie reeds uitgaan van de oplossing van het alkalimetaalzout van de ortho-isomeer in het polaire, aprotische, organische oplosmiddel. Werkwijzestap (d) is derhalve een optionele stap.It should be understood that in some applications of the ortho or para isomer of hydroxymandelic acid it is not necessary to further treat the two phases obtained from step (c). For example, in a follow-up reaction one can already start from the solution of the alkali metal salt of the ortho isomer in the polar, aprotic, organic solvent. Process step (d) is therefore an optional step.

Voorts is duidelijk dat de gescheiden isomerenmengsels kunnen worden onderworpen aan wasstappen of andere opzuiveringsprocedures.Furthermore, it is clear that the separated isomer mixtures can be subjected to washing steps or other purification procedures.

Water is het meest geschikte medium, waarin hydroxyamandelzuur kan worden gevormd. De reactie waarbij hydroxyamandelzuur wordt gevormd kan ook in andere oplosmiddelen, bijvoorbeeld ethanol en dichloormethaan, worden uitgevoerd.Water is the most suitable medium in which hydroxymandelic acid can be formed. The reaction to form hydroxymandelic acid can also be carried out in other solvents, for example ethanol and dichloromethane.

Voor het uitvoeren van de scheidingswerkwijze volgens de uitvinding moeten de ortho- en para-isomeer van hydroxyamandelzuur aanwezig zijn in twee verschillende vloeistoffasen die eenvoudig kunnen worden gescheiden. Bij voorkeur gaat men voor het scheiden van de beide isomeren uit van een waterhoudend oplosmiddel met daarin zowel de ortho- als para-isomeer. Na het toevoegen van het volgens de uitvinding toe te passen polaire, aprotische, organische oplosmiddel zal zich in dit geval snel een twee-fasen-oplosmiddelsysteem vormen.To carry out the separation process of the invention, the ortho and para isomer of hydroxymandelic acid must be present in two different liquid phases that can be easily separated. Preferably, the two isomers are separated from an aqueous solvent containing both the ortho and para isomer. In this case, after the addition of the polar, aprotic, organic solvent to be used according to the invention, a two-phase solvent system will quickly form.

Indien de hydroxyamandelzuur-isomeren in het uitgangs-mengsel niet in de alkalimetaalzoutvorm aanwezig zijn, kan men deze simpel in de gewenste vorm brengen door het mengsel te behandelen met een waterige alkalimetaalhydroxide-oplossing.If the hydroxymandelic acid isomers in the starting mixture are not present in the alkali metal salt form, one can simply bring them into the desired form by treating the mixture with an aqueous alkali metal hydroxide solution.

Het waterige mengsel van alkalimetaalzouten van de isomeren van hydroxyamandelzuur kan rechtstreeks met een geschikt polair, aprotisch, organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld aceton of methyl-ethyl-keton, worden geëxtraheerd.The aqueous mixture of alkali metal salts of the isomers of hydroxymandelic acid can be extracted directly with a suitable polar, aprotic, organic solvent, for example, acetone or methyl ethyl ketone.

In een voorkeursuitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de uitvinding wordt, alvorens werkwijzestap (b) uit te voeren, de waterlaag eerst zo ver mogelijk ingedampt.In a preferred embodiment of the method according to the invention, before carrying out process step (b), the water layer is first evaporated as far as possible.

Na het indampen van de waterlaag wordt het resulterende reactiemengsel met een geschikt polair, aprotisch, organisch oplosmiddel geëxtraheerd. Zeer geschikte polaire, aprotische, organische oplosmiddelen die volgens de uitvinding kunnen worden toegepast, zijn aceton, methyl-ethyl-keton, tetrahydro-furan en ethylacetaat. Deze oplosmiddelen zijn in volgorde van voorkeur opgesomd.After evaporation of the water layer, the resulting reaction mixture is extracted with a suitable polar aprotic organic solvent. Very suitable polar, aprotic, organic solvents which can be used according to the invention are acetone, methyl ethyl ketone, tetrahydrofuran and ethyl acetate. These solvents are listed in order of preference.

Een voorkeursuitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de uitvinding wordt daardoor gekenmerkt, dat men als het polaire, aprotische, organische oplosmiddel aceton of methyl-ethyl-keton toepast.A preferred embodiment of the process according to the invention is characterized in that the polar, aprotic, organic solvent used is acetone or methyl ethyl ketone.

Na het uitvoeren van een groot aantal experimenten is gevonden, dat slechts scheidingen van mengsels van alkalimetaalzouten van ortho- en para-hydroxyamandelzuur via de (extreme) oplosbaarheid van de adducten van de ortho-isomeer in het polaire, aprotische oplosmiddel mogelijk zijn. Isomerenmengsels in de vorm van bijvoorbeeld magnesium-, calcium-, barium- en lanthanidezouten zijn niet door extractie op overeenkomstige wijze te scheiden.After conducting a large number of experiments, it has been found that only separations of mixtures of alkali metal salts of ortho and para-hydroxymandelic acid are possible via the (extreme) solubility of the adducts of the ortho isomer in the polar, aprotic solvent. Isomer mixtures in the form of, for example, magnesium, calcium, barium and lanthanide salts cannot be separated in a corresponding manner by extraction.

Voorts is gevonden dat de effectiviteit van de scheiding afhangt van de grootte van het alkalimetaalkation. In volgorde van effectiviteit laten zich K+ > Na+ > Rb+ > Li+, Cs+ rangschikken. Bij voorkeur past men derhalve als alkali-metaalzout van hydroxyamandelzuur in werkwijzestap (a) de kalium-, natrium- of rubidiumvorm toe, het liefst de kaliumvorm.Furthermore, it has been found that the effectiveness of the separation depends on the size of the alkali metal cation. In order of effectiveness, K +> Na +> Rb +> Li +, Cs + can be classified. Preferably, therefore, the alkali metal salt of hydroxymandelic acid in process step (a) is the potassium, sodium or rubidium form, most preferably the potassium form.

De oplosbaarheid van het alkalimetaalzout van ortho-hydroxyamandelzuur in polaire, aprotische, organische oplosmiddelen zou kunnen worden verklaard door coördinatie van beide hydroxylgroepen van het ortho-hydroxyamandelzuurisomeer met het alkalimetaalatoom aan te nemen. Een dergelijke coördinatie kan onmogelijk optreden bij de para-isomeer.The solubility of the alkali metal salt of ortho-hydroxymandelic acid in polar, aprotic, organic solvents could be explained by assuming coordination of both hydroxyl groups of the ortho-hydroxymandelic acid isomer with the alkali metal atom. Such coordination cannot possibly occur with the para isomer.

Voorts zou in navolging van de vorming van een adduct van aceton met ortho-hydroxyamandelzuur eveneens het oplosmiddel een rol in deze complexvorming kunnen spelen.Furthermore, following the formation of an adduct of acetone with ortho-hydroxymandelic acid, the solvent could also play a role in this complex formation.

Het mengsel van ortho- en para-isomeren wordt, zoals boven reeds beschreven, bij voorkeur verkregen door fenol te laten reageren met glyoxylzuur onder neutrale omstandigheden in aanwezigheid van een di- of trivalent metaalion of een oxide daarvan als katalysator. Met behulp van deze werkwijze is het immers mogelijk onder milde omstandigheden de opbrengst en de ortho/para-verhouding te regelen, afhankelijk van de behoefte aan beide of één van beide isomeren.As described above, the mixture of ortho and para isomers is preferably obtained by reacting phenol with glyoxylic acid under neutral conditions in the presence of a di- or trivalent metal ion or an oxide thereof as a catalyst. After all, with the aid of this method it is possible to control the yield and the ortho / para ratio under mild conditions, depending on the need for both or one of the two isomers.

In de volgende tabel zijn een aantal gegevens van procesomstandigheden die leiden tot de vorming van ortho- en para-hydroxyamandelzuur in bepaalde verhoudingen weergegeven. Er is hierbij steeds uitgegaan van 25 mmol glyoxylzuur. In deze tabel wordt met "Kat/Gl" de verhouding in grammen tussen de katalysator en glyoxylzuur aangegeven. De verhoudingen "fenol/Gl" en "ortho/para" zijn molverhoudingen.The following table shows some data of process conditions leading to the formation of ortho and para-hydroxymandelic acid in certain proportions. This is always based on 25 mmol glyoxylic acid. In this table, "Kat / Gl" denotes the gram ratio of the catalyst to glyoxylic acid. The proportions "phenol / Gl" and "ortho / para" are mole ratios.

.TABEE.TABEE

Katalysator Kat/Gl Fenol/Gl °C Reactietijd Begin Opbrengst Ortho/Para (uren) pH % 3 80 24 6,8 35 0,23 AI2O3 gecalcineerd 0,82 3 100 24 5,3 88 0, 65 AI2O3 basisch (Merck) 4,34 1 80 25 6,7 81 0,33 CC-AI2O3 4,34 1 80 21 6, 8 64 0,49 β—A1203 0, 65 1 80 48 6,7 81 0,20 γ-Α1203 4,34 3 80 21 6,8 77 0,30 coCatalyst Cat / Gl Phenol / Gl ° C Response Time Initial Yield Ortho / Para (hours) pH% 3 80 24 6.8 35 0.23 AI2O3 Calcined 0.82 3 100 24 5.3 88 0.65 AI2O3 Basic (Merck) 4.34 1 80 25 6.7 81 0.33 CC-AI2O3 4.34 1 80 21 6, 8 64 0.49 β-A1203 0.65 1 80 48 6.7 81 0.20 γ-201203 4, 34 3 80 21 6.8 77 0.30 co

Ga203 0,87 2 80 48 5,8 75 1,41Ga203 0.87 2 80 48 5.8 75 1.41

Si02 0,43 3 100 30 6, 9 80 0,28SiO2 0.43 3 100 30 6.9 80 0.28

Mg(OH)2 0,63 2 21 24 8,3 91 0,24Mg (OH) 2 0.63 2 21 24 8.3 91 0.24

MgO 0,43 1,1 21 50 8, 6 90 0, 18MgO 0.43 1.1 21 50 8.6 6 0.18

CuO 2,17 1 80 24 7,2 95 0,16CuO 2.17 1 80 24 7.2 95 0.16

ZnO 0,04 3 80 3 7,2 95 0,30ZnO 0.04 3 80 3 7.2 95 0.30

Zn(OH)2 0,04 3 70 3 8,5 95 0,17Zn (OH) 2 0.04 3 70 3 8.5 95 0.17

Al2 (SO4) 3 0,02 6 100 6 5,0 90 4,6Al2 (SO4) 3 0.02 6 100 6 5.0 90 4.6

Al2 (C2O4) 3 0,02 3 100 24 5,2 94 1,3Al2 (C2O4) 3 0.02 3 100 24 5.2 94 1.3

Zn C204 0,02 3 100 24 6,1 97 0,53Zn C204 0.02 3 100 24 6.1 97 0.53

Het is bekend, dat onder de geschetste omstandigheden de toegepaste metaalionen eveneens de Cannizzaro-reactie van glyoxylzuur katalyseren. Bij deze oxidatie-reductiereactie wordt uit glyoxylzuur hydroxyazijnzuur en oxaalzuur gevormd. Deze reactie kan worden geremd door bijvoorbeeld een inert ligand, zoals oxalaat, aan het reactiemengsel toe te voegen. Bij voorkeur laat men glyoxylzuur reageren met overmaat fenol. Een bijkomend voordeel van de overmaat fenol is gelegen in het feit, dat dan eveneens disubstitutie van het fenol door glyoxylzuur wordt voorkomen. Wel moet de overmaat fenol, alvorens het uitgangsprodukt wordt onderworpen aan de scheidingswerkwijze, worden verwijderd. Dit kan op geschikte wijze worden bewerkt door verwijdering van de overmaat fenol uit het mengsel onder toepassing van extractie met diëthyl-ether.It is known that under the outlined conditions the metal ions used also catalyze the Cannizzaro reaction of glyoxylic acid. In this oxidation-reduction reaction, hydroxyacetic acid and oxalic acid are formed from glyoxylic acid. This reaction can be inhibited, for example, by adding an inert ligand, such as oxalate, to the reaction mixture. Preferably glyoxylic acid is reacted with excess phenol. An additional advantage of the excess phenol lies in the fact that disubstitution of the phenol by glyoxylic acid is then also prevented. However, the excess phenol must be removed before the starting product is subjected to the separation process. This can be suitably processed by removing the excess phenol from the mixture by extraction with diethyl ether.

Katalyse van de reactie tussen fenol en glyoxylzuur met tweewaardige metaalionen resulteert in de regel in een reactieprodukt met een ortho/para-verhouding van 0,2-1,1, terwijl katalyse met kationen van een hogere valentie, in het bijzonder driewaardige metaalionen, vooral leidt tot reactie-produkten met een ortho/para-verhouding van 1,3-28. Om een optimaal produktmengsel met daarin veel op de ortho-plaats gesubstitueerd hydroxyamandelzuur te verkrijgen, past men als katalysator bij voorkeur Al3+-ionen toe. Uit overwegingen met het oog op zowel opbrengst, ortho/para-verhouding, toegankelijkheid, kostprijs en leefmilieu bestaat voor deze katalysator een uitgesproken voorkeur.Catalysis of the reaction between phenol and glyoxylic acid with divalent metal ions usually results in a reaction product with an ortho / para ratio of 0.2-1.1, while catalysis with cations of a higher valence, in particular trivalent metal ions, especially results in reaction products with an ortho / para ratio of 1.3-28. In order to obtain an optimum product mixture containing a lot of ortho-substituted hydroxy-mandelic acid, Al3 + ions are preferably used as catalyst. This catalyst has a strong preference for considerations with regard to yield, ortho / para ratio, accessibility, cost price and environment.

De uitvinding heeft eveneens betrekking op de para-isomeer van hydroxyamandelzuur of een zout daarvan, dat is gewonnen uit de fase die resteert na de afscheiding van de polaire, aprotische, organische oplosmiddelfase. Dit isomeer kan op alle gebruikelijke wijzen worden verkregen uit de waterige fase, bijvoorbeeld door de fase aan te zuren tot pH 1,5, eventueel al het water door gefractioneerde destillatie onder verminderde druk te verwijderen en het residu uit te logen met ethylacetaat of te extraheren met diëthylether. Het gewenste produkt kan vervolgens worden geïsoleerd door het ethylacetaat of de ethanol te verwijderen.The invention also relates to the para isomer of hydroxymandelic acid or a salt thereof, which is recovered from the phase remaining after the separation of the polar, aprotic, organic solvent phase. This isomer can be obtained from the aqueous phase in any conventional manner, for example by acidifying the phase to pH 1.5, optionally removing all the water by fractional distillation under reduced pressure and leaching the residue with ethyl acetate or extracting with diethyl ether. The desired product can then be isolated by removing the ethyl acetate or the ethanol.

Voorts heeft de uitvinding betrekking op de ortho-isomeer van hydroxyamandelzuur of een zout daarvan, dat is gewonnen uit de polaire, aprotische, organische oplosmiddelfase verkregen uit de scheidingswerkwijze volgens de uitvinding. Daartoe kan de oplosmiddelfase worden ingedampt, waarbij een volumineus wit schuim wordt verkregen. Dit witte schuim dat in de regel nog een (geringe) hoeveelheid oplosmiddel zal bevatten, wordt vervolgens opgelost in een kleine hoeveelheid water en de vloeistoffase wordt opnieuw ingedampt. Uiteindelijk resteert een hygroscopisch produkt.The invention further relates to the ortho isomer of hydroxymandelic acid or a salt thereof, which is recovered from the polar, aprotic, organic solvent phase obtained from the separation process according to the invention. To this end, the solvent phase can be evaporated, whereby a voluminous white foam is obtained. This white foam, which will usually contain a (small) amount of solvent, is then dissolved in a small amount of water and the liquid phase is again evaporated. Ultimately, a hygroscopic product remains.

Tenslotte heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor de bereiding van EDDHA, welke werkwijze volgens de uitvinding daardoor wordt gekenmerkt, dat men de ortho-isomeer verkregen volgens de uitvinding toepast. In principe kan EDDHA op diverse wijzen uit ortho-hydroxyamandelzuur worden bereid. Veelal wordt ortho-hydroxyamandelzuur in een eerste stap geoxideerd, bijvoorbeeld analoog aan het bekende uit het DE-OS-2.824.407.Finally, the invention relates to a process for the preparation of EDDHA, which process according to the invention is characterized in that the ortho isomer obtained according to the invention is used. In principle, EDDHA can be prepared in various ways from ortho-hydroxymandelic acid. Ortho-hydroxy-mandelic acid is often oxidized in a first step, for example analogous to that known from DE-OS-2,824,407.

Voorbeeld 1Example 1

Aan een mengsel van 56,4 g (0,60 mol) fenol, 9,20 g (0,10 mol) glyoxylzuur en 4,08 g (0,102 mol) natriumhydroxide in 20 ml water werd een oplossing van 666 mg (0,001 mol) Al2(S04)3*18 H2O in 10 ml water toegevoegd. Onder een stikstof-atmosfeer werd het reactiemengsel gedurende 6 uur onder terug-vloeikoeling gekookt, waardoor een helder geel reactiemengsel werd verkregen. Na koelen tot kamertemperatuur werd de pH op 7 gebracht door toevoeging van 2,8 ml van een waterige 2 M natriumhydroxide-oplossing. Het troebele reactiemengsel werd drie maal geëxtraheerd met 35 ml porties diëthylether ter verwijdering van de overmaat fenol. Na drogen en indampen van de etherische oplossing werd 47,2 g fenol verkregen.To a mixture of 56.4 g (0.60 mol) phenol, 9.20 g (0.10 mol) glyoxylic acid and 4.08 g (0.102 mol) sodium hydroxide in 20 ml water was added a solution of 666 mg (0.001 mol ) Al2 (SO4) 3 * 18 H2O in 10 ml water. Under a nitrogen atmosphere, the reaction mixture was refluxed for 6 hours to give a clear yellow reaction mixture. After cooling to room temperature, the pH was adjusted to 7 by adding 2.8 ml of an aqueous 2 M sodium hydroxide solution. The cloudy reaction mixture was extracted three times with 35 ml portions of diethyl ether to remove excess phenol. After drying and evaporating the ethereal solution, 47.2 g of phenol were obtained.

De fenolvrije fractie werd opgewerkt door aanzuren van de waterlaag met 18 N zwavelzuur tot een pH van 0,7, toevoegen van 25 g natriumchloride, en extraheren met drie 30 ml-porties ethylacetaat. Zonder drogen werd de ethylacetaatoplossing ingedampt en na toevoeging van 10 ml water werd de troebele oplossing nogmaals ingedampt ter verwijdering van het ingesloten ethylacetaat en het merendeel van het water.The phenol-free fraction was worked up by acidifying the aqueous layer with 18 N sulfuric acid to a pH of 0.7, adding 25 g of sodium chloride, and extracting with three 30 ml portions of ethyl acetate. Without drying, the ethyl acetate solution was evaporated and after adding 10 ml of water, the cloudy solution was again evaporated to remove the enclosed ethyl acetate and most of the water.

De verkregen visceuze olie woog, na drogen tot constant gewicht, 12,75 g (76%). HPLC-analyse van het visceuze residu toonde de aanwezigheid van 14% para-hydroxyamandelzuur, 5% dimeerprodukt en 81% ortho-hydroxyamandelzuur. De HPLC-analyse werd uitgevoerd onder toepassing van een Waters Associates Chromatography Pump M-45, Differential Refractometer RI 401, Autoinjector Perkin-Elmer ISS 100 en een Speetrophysics SP 4100 Integrator. Als kolommateriaal paste men C18 Nucleosil® RCM 100 module toe.The viscous oil obtained, after drying to constant weight, weighed 12.75 g (76%). HPLC analysis of the viscous residue showed the presence of 14% para-hydroxymandelic acid, 5% dimer product and 81% ortho-hydroxymandelic acid. The HPLC analysis was performed using a Waters Associates Chromatography Pump M-45, Differential Refractometer RI 401, Autoinjector Perkin-Elmer ISS 100 and a Speetrophysics SP 4100 Integrator. C18 Nucleosil® RCM 100 module was used as column material.

Methanol/water/trifluorazijnzuur 10/90/0,1 werd als eluens gebruikt. De gevonden retentietijden bedroegen: 4,7 minuten voor 2,6-digesubstitueerd amandelzuur, 5,2 minuten voor para-hydroxyamandelzuur + 2,4-digesubstitu-eerd amandelzuur en 7,7 minuten voor ortho-hydroxyamandelzuur.Methanol / water / trifluoroacetic acid 10/90 / 0.1 was used as the eluent. The retention times found were: 4.7 minutes for 2,6-disubstituted mandelic acid, 5.2 minutes for para-hydroxymandelic acid + 2,4-disubstituted mandelic acid and 7.7 minutes for ortho-hydroxymandelic acid.

Voorbeeld 2Example 2

De procedure volgens voorbeeld 1 werd nogmaals uitgevoerd, echter nu werd zodanig opgewerkt dat geen oligomerisatie-reactie optrad.The procedure of Example 1 was carried out again, but now it was worked up such that no oligomerization reaction occurred.

Na verwijdering van de overmaat fenol door extractie met diëthylether werd de waterlaag ingedampt zonder aan te zuren met zwavelzuur, hetgeen 19,2 g van een lichtgeel poeder opleverde (mengsel A), een mengsel vah natriumzouten.After removing the excess phenol by extraction with diethyl ether, the water layer was evaporated without acidification with sulfuric acid to give 19.2 g of a pale yellow powder (mixture A), a mixture of sodium salts.

Mengsel A werd vervolgens met 100 ml 96%-ige ethanol geëxtraheerd. Hierbij werd een onoplosbaar produkt verkregen. Dit produkt, (mengsel B), werd afgefiltreerd en woog 1,7 g.Mixture A was then extracted with 100 ml of 96% ethanol. An insoluble product was obtained. This product (mixture B) was filtered off and weighed 1.7 g.

Dit mengsel bleek natriumsulfaat en het aluminiumcomplex van ortho- en para-hydroxyamandelzuur (1:1) te bevatten.This mixture was found to contain sodium sulfate and the aluminum complex of ortho and para-hydroxymandelic acid (1: 1).

Het verkregen filtraat gaf 17,4 g lichtgeel poeder (mengsel C). Mengsel C werd in 40 ml 90%'s aceton gebracht, waarna door toevoegen van 5 porties van 100 ml aceton een precipitaat werd gevormd. Dit precipitaat bestond uit de ortho- en para-isomeer in een verhouding van ongeveer 1:1. Affiltreren en extraheren met 3 porties van 100 ml aceton leverde 3,2 g onoplosbaar produkt (mengsel D). Indampen van de beide gecombineerde aceton-bevattende filtraten gaf 14,2 g vast residu (mengsel E). In een geconcentreerde oplossing van mengsel E in 50 ml aceton vormde zich na enige tijd staan bij kamertemperatuur een neerslag van praktisch zuivere ortho-isomeer. Per dag affiltreren leverde na 5 dagen in totaal 3,6 g wit poeder (produkt F), de in aceton onoplosbare vorm van het natriumzout van 2-hydroxyamandelzuur.The resulting filtrate gave 17.4 g of a light yellow powder (mixture C). Mixture C was placed in 40 ml of 90% acetone, after which a precipitate was formed by adding 5 100 ml portions of acetone. This precipitate consisted of the ortho and para isomer in a ratio of about 1: 1. Filtration and extraction with 3 100 ml portions of acetone gave 3.2 g of insoluble product (mixture D). Evaporation of the two combined acetone-containing filtrates gave 14.2 g of solid residue (mixture E). In a concentrated solution of mixture E in 50 ml of acetone, a precipitate of practically pure ortho isomer formed after standing for some time at room temperature. Filtration per day after 5 days gave a total of 3.6 g of white powder (product F), the acetone-insoluble form of the sodium salt of 2-hydroxymandelic acid.

Na indampen van het substraat, gevolgd door oplossen in 15 ml water en toevoegen van 135 ml aceton werd de aldus verkregen troebele oplossing gedurende 5 minuten onder terug-vloeikoeling gekookt. Daarna liet men het mengsel overnacht koelen tot kamertemperatuur. Affiltreren van dit produkt gaf 0,8 g in hoofdzaak zuiver 4-hydroxyamandelzuur (H). Indampen van het filtraat, gevolgd door oplossen in 30 ml aceton, filtreren en indampen, leverde 9,0 g zuiver natriumzout van het 2-hydroxyamandelzuur (produkt G) als een wit volumineus schuim, dat 0,3 mol aceton per mol verbinding bevatte. Een waterige oplossing van dit schuim gaf na indampen een glasachtig produkt dat vrij was van aceton.After evaporation of the substrate, followed by dissolving in 15 ml of water and adding 135 ml of acetone, the cloudy solution thus obtained was refluxed for 5 minutes. The mixture was then allowed to cool to room temperature overnight. Filtration of this product gave 0.8 g of substantially pure 4-hydroxymandelic acid (H). Evaporation of the filtrate followed by dissolving in 30 ml of acetone, filtration and evaporation gave 9.0 g of pure sodium salt of the 2-hydroxymandelic acid (product G) as a white bulky foam containing 0.3 mole of acetone per mole of compound. After evaporation, an aqueous solution of this foam gave a glassy product which was free of acetone.

Mengsel D gaf bij opwerking in een tweede bereiding nog 1 g van beide verbindingen, hetgeen overeenkomt met een extra opbrengst van 5%.Mixture D, when worked up in a second preparation, gave 1 g of both compounds, which corresponds to an additional yield of 5%.

HPLC-analyse van de produkten leverde de volgende gegevens: mengsel A: 18,8% para 80,0% ortho 1,2% digesubstitueerd mengsel B: 28,0% para 66,0% ortho 6,0% digesubstitueerd mengsel C: 17,7% para 81,5% ortho 0,8% digesubstitueerd mengsel D: 50,0% para 40,0% ortho 10 % digesubstitueerd mengsel E: 12,3% para 87,2% ortho 0,5% digesubstitueerd mengsel F: 2,7% para 97,1% ortho mengsel G: NMR analyse >96% ortho mengsel H: NMR analyse >95% paraHPLC analysis of the products provided the following data: Mixture A: 18.8% para 80.0% ortho 1.2% disubstituted mixture B: 28.0% para 66.0% ortho 6.0% disubstituted mixture C: 17.7% para 81.5% ortho 0.8% disubstituted mixture D: 50.0% para 40.0% ortho 10% disubstituted mixture E: 12.3% para 87.2% ortho 0.5% disubstituted mixture F: 2.7% para 97.1% ortho mixture G: NMR analysis> 96% ortho mixture H: NMR analysis> 95% para

De NMR analyse werd in D2O uitgevoerd met behulp van een Nicolet NT-200 WB apparaat.The NMR analysis was performed in D2O using a Nicolet NT-200 WB device.

Voorbeeld 3Example 3

Aan een mengsel van 7,06 g (75 mmol) fenol, 2,30 g (25 mmol) glyoxylzuur (HC=0C00H.H20) en 1,40 g (25 mmol) kaliumhydroxide in 50 ml water werd 77 mg (0,5 mmol) zinkoxalaat toegevoegd. Men liet dit mengsel 6 uur onder terugvloeikoeling koken. Na indampen van de waterlaag werd 5,5 g van een mengsel dat 35,1% orthoverbinding en 64,9% para-verbinding bevatte, verkregen.To a mixture of 7.06 g (75 mmol) phenol, 2.30 g (25 mmol) glyoxylic acid (HC = 0C00H.H 2 O) and 1.40 g (25 mmol) potassium hydroxide in 50 ml water was added 77 mg (0, 5 mmol) zinc oxalate. This mixture was allowed to reflux for 6 hours. After evaporation of the water layer, 5.5 g of a mixture containing 35.1% ortho compound and 64.9% para compound was obtained.

Extractie met aceton (3x 200 ml) gaf na indampen 1,43 g wit schuim dat naast een kleine hoeveelheid aceton ongeveer 3% para-isomeer en 97% orthoverbinding omvatte. Het onoplosbare produkt, 3,5 g (5% ortho- en 95% para-isomeer), gaf na extractie met 96-ige ethanol (2x 50 ml) 3,1 g praktisch zuiver kaliumzout van para-hydroxyamandelzuur als een fijn poeder, dat een kleine hoeveelheid anorganisch materiaal, voornamelijk zinkhydroxyamandelzuur-complex en zinkoxalaat, bevatte. Na indampen van het filtraat bleef een mengsel van kaliumzouten van de ortho- en para-isomeren (0,4 g) over. Dit mengsel kan aan een reactiemengsel van een volgende bereiding worden toegevoegd, voordat dit aan de scheidingswerkwijze volgens de uitvinding wordt onderworpen.Extraction with acetone (3x 200 ml) after evaporation gave 1.43 g of white foam which, in addition to a small amount of acetone, comprised about 3% para isomer and 97% ortho compound. The insoluble product, 3.5 g (5% ortho- and 95% para-isomer), after extraction with 96-ethanol (2x 50 ml) gave 3.1 g of practically pure potassium salt of para-hydroxymandelic acid as a fine powder, containing a small amount of inorganic material, mainly zinc hydroxymandelic acid complex and zinc oxalate. After evaporation of the filtrate, a mixture of potassium salts of the ortho and para isomers (0.4 g) remained. This mixture can be added to a reaction mixture of a subsequent preparation before it is subjected to the separation process according to the invention.

Voorbeeld 4Example 4

Volgens de werkwijze beschreven in DE-OS-2.824.407 werd 5,70 g (30 mmol) natrium-2-hydroxymandelaat, verkregen uit de werkwijze volgens voorbeeld 2, in een 0,2 M natriumhydroxyde-oplossing geoxideerd bij een temperatuur van 70°C in aanwezigheid van 5% platina op actieve kool en Pb(N03>2· De reactie werd gevolgd met HPLC. Na 2 dagen bleek 92% van het hydroxymandelaatzout te zijn omgezet tot 2-hydroxy-a-oxobenzeenazijnzuur. Deze verbinding werd op de wijze beschreven in het genoemde DE-OS geïsoleerd en gezuiverd.According to the method described in DE-OS-2,824,407, 5.70 g (30 mmol) of sodium 2-hydroxymandelate, obtained from the method of example 2, was oxidized in a 0.2 M sodium hydroxide solution at a temperature of 70 ° C in the presence of 5% platinum on activated carbon and Pb (NO 3> 2). The reaction was followed by HPLC. After 2 days, 92% of the hydroxymandelate salt was found to have been converted to 2-hydroxy-α-oxobenzeneacetic acid. isolated and purified in the manner described in said DE-OS.

Vervolgens werd 332 mg van deze gezuiverde verbinding opgelost in 1,5 ml methanol. Deze oplossing werd toegevoegd aan een oplossing van 60 mg ethyleendiamine in 1,5 ml methanol. Tijdens 1 uur roeren werd een precipitaat gevormd, dat werd verwijderd door filtratie. Hierbij werd 230 mg (65%) van de dubbele Schiffse base van het benzeenazijnzuur verkregen. Deze Schiffse base had een ontledingspunt van 151-152°C.Then, 332 mg of this purified compound was dissolved in 1.5 ml of methanol. This solution was added to a solution of 60 mg of ethylenediamine in 1.5 ml of methanol. A precipitate was formed during 1 hour of stirring, which was removed by filtration. This gave 230 mg (65%) of the double Schiff base of the benzene acetic acid. This Schiff base had a decomposition point of 151-152 ° C.

13C NMR (D20, pD=10,2 9) δ (ppm) : 175,27, 169, 65, 169, 18, 136,51, 132,60, 121,18, 119,04, 115,23, en 51,41.13 C NMR (D20, pD = 10.2 9) δ (ppm): 175.27, 169, 65, 169, 18, 136.51, 132.60, 121.18, 119.04, 115.23, and 51.41.

Ter verkrijging van ethyleendiamine-N,N'-di-(2-hydroxy-fenyl-azijnzuur), EDDHA werd 332 mg 2-hydroxy-cx-oxobenzeen-azijnzuur in 2 ml 2 M natronloog opgelost. Hieraan werd 60 mg ethyleendiamine toegevoegd. Vervolgens werd dit mengsel bij 5°C onder portiegewijze toevoeging van 102 mg natriumboor-hydride gereduceerd. Aldus werd een heldere lichtgele oplossing verkregen die werd geneutraliseerd met 2,75 ml 2 M zoutzuur. Het precipitaat werd verwijderd door filtratie na overnacht laten staan bij kamertemperatuur.To obtain ethylenediamine-N, N'-di- (2-hydroxy-phenyl-acetic acid), EDDHA, 332 mg of 2-hydroxy-oxoxobenzene-acetic acid was dissolved in 2 ml of 2 M sodium hydroxide. 60 mg of ethylenediamine was added to this. This mixture was then reduced at 5 ° C with the addition of 102 mg of sodium borohydride in portions. Thus, a clear light yellow solution was obtained which was neutralized with 2.75 ml of 2 M hydrochloric acid. The precipitate was removed by filtration after standing overnight at room temperature.

Wassen met water en methanol gaf 180 mg (47%) EDDHA, smeltpunt 228-230°C.Washing with water and methanol gave 180 mg (47%) EDDHA, mp 228-230 ° C.

Volgens NMR-analyse (Varian T 60, 25°C) bevatte het filtraat ongeveer 35% ethyleendiamine-N-2-hydroxybenzeen-azijnzuur en ongeveer 15% van het ethyleendiaminezout van 2-hydroxyamandelzuur. Beide produkten kunnen in een tweede bereidingscyclus van EDDHA worden toegevoegd.According to NMR analysis (Varian T 60, 25 ° C), the filtrate contained about 35% ethylenediamine-N-2-hydroxybenzene acetic acid and about 15% of the ethylenediamine salt of 2-hydroxymandelic acid. Both products can be added in a second EDDHA preparation cycle.

Claims

Process for separating the ortho and para isomer from hydroxymandelic acid or a salt thereof, characterized in that (a) one starts from a mixture of ortho and para isomers in the alkali metal salt form or a mixture of the ortho and para isomers in the alkali metal salt form; (b) extracting the mixture of the alkali metal salts with a polar aprotic organic solvent; (c) separating the polar, aprotic, organic solvent phase from the other phase, and (d) optionally recovering the ortho isomer from the polar, aprotic, organic solvent phase, recovering the para isomer from the other phase, and / or the alkali metal salts in the acid form or in another salt form.

2. Process according to claim 1, characterized in that a mixture of the ortho and the para isomer of hydroxymandelic acid in the alkali metal salt form in an aqueous solvent is started from.

Process according to claim 2, characterized in that the water layer is evaporated before carrying out process step (b).

Process according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the polar, aprotic, organic solvent used is acetone, methyl ethyl ketone, tetrahydrofuran or ethyl acetate.

Process according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the polar, aprotic, organic solvent used is acetone or methyl ethyl ketone.

Process according to any one of claims 1 to 5, characterized in that acetone is used as the polar aprotic organic solvent.

Process according to any one of Claims 1 to 6, characterized in that the alkali metal salt of hydroxymandelic acid in process step (a) is the potassium, sodium or rubidium form.

Process according to any one of claims 1 to 7, characterized in that the potassium form is selected as the alkali metal salt of hydroxymandelic acid in process step (a).

Process according to any one of claims 1 to 8, characterized in that a mixture of ortho and para isomers is obtained which is obtained by reacting phenol with glyoxylic acid in the presence of a di- or trivalent metal ion or a oxide thereof as a catalyst.

10. Process according to claim 9, characterized in that glyoxylic acid is reacted with excess phenol.

Process according to claim 9 or 10, characterized in that Al 3+ ions are used as the catalyst.

12. Process according to any one of claims 9-11, characterized in that the reaction mixture obtained is neutralized by means of an alkali metal hydroxide.

Process according to any one of claims 9-12, characterized in that the excess phenol is removed from the mixture by extraction with diethyl ether.

Para isomer of hydroxymandelic acid or a salt thereof, characterized in that the isomer is obtained from the other phase obtained from the process according to any one of claims 1 to 13.

Ortho isomer of hydroxymandelic acid or a salt thereof, characterized in that the isomer is obtained from the polar, aprotic, organic solvent phase obtained from the process according to any one of claims 1 to 13.

Process for the preparation of EDDHA, characterized in that the ortho-isomer of hydroxymandelic acid according to claim 15 is started from.