CN101638353B

CN101638353B - 在液相中用edta钙钠盐作为螯合剂去除有机化合物中残余金属的方法

Info

Publication number: CN101638353B
Application number: CN 200910183124
Authority: CN
Inventors: 成永之; 丰树山; 王哲清
Original assignee: JINKANG PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: JINKANG PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2009-08-07
Filing date: 2009-08-07
Publication date: 2013-03-20
Anticipated expiration: 2029-08-07
Also published as: CN101638353A

Abstract

本发明公开了一种在液相中用EDTA钙钠盐作为螯合剂去除有机化合物中残余金属的方法，将EDTA钙钠盐和待处理的含有金属盐的有机化合物，溶解于由水和有机溶剂组成的单相或双相混合溶剂中，于10℃～100℃下进行反应5min～10h，然后冷却，重结晶出有机化合物。本发明采用EDTA钙钠盐作为螯合剂在单相有机溶剂中或由有机溶剂和水组成的两相溶液中进行。此方法操作简单，并且可靠，能降低残留金属含量至20ppm以下。

Description

在液相中用EDTA钙钠盐作为螯合剂去除有机化合物中残余金属的方法

技术领域

本发明属于精细化工领域，具体涉及一种去除有机化合物中残余金属的方法。

背景技术

传统方法上，有机金属化合物被用作氧化剂已有很长时间。其中经常被用作氧化剂的有醋酸铅，氧化铬，重铬酸钠，硝酸铈铵，二氧化锰，高锰酸钾，二氧化硒，硝酸铊(III)，硝酸银和氯化铜。

无机金属如铁，锌和锡与酸反应时一直被直接用来做还原剂。其他的金属合金如雷尼镍已长期作为催化剂应用于催化氢化反应中。

在过去二十年里，无机金属催化剂钯炭，钌炭和氧化铂被广泛的用在加氢还原上。有机金属助催化剂如，四(三苯基膦)钯(Pd(PPh₃)₄)和三苯基膦醋酸钯(Pd(PPh₃)₂(OAc)₂)被越来越多的用在Suzuki和Negishi偶联反应中。

经过这样的氧化、还原和加氢反应后大量金属盐残留在粗产品中，虽然经过过滤、萃取这样的物理方法能去除大部分金属盐，但使其含量达到20ppm以下几乎不可能。

为了确保原料药(API)中残留金属离子含量小于20ppm以符合产品质量规格要求，过量的金属离子最好在反应的中间步骤中去除。因为，在反应的最后一步去除金属离子使其达到20ppm以下是非常困难并存在风险的。

去除残留金属使其含量降到20ppm以下一直是药品制造界持久和艰巨的工作。

通常有两类方法可以降低原料药中重金属的含量。

1、直接方法：通过过滤去除固体金属盐及其络合物。同时辅以活性炭和助滤剂的预处理是有益和必要的。这种方法经常被用来去除大量金属元素或金属盐。

2、间接方法：金属盐在酸性条件下以溶液态存在并被萃取到水相中。此外通过提高溶液的pH值使金属盐沉淀也是一个有用的手段。

经过传统方法处理后，原料药中间体中通常仍残留有几百甚至几千ppm的金属量，通过以上描述的方法不能使残留量进一步减少。

下述去除残留金属的四种方法均已经被使用好多年。

离子交换色谱法：当残存金属盐的中间体通过阴离子树脂交换柱时，残留金属被酸性基团捕获。这种方法的缺点是显而易见的，它的批产量非常小，只适合实验室和小规模生产使用。

功能硅胶：硅胶表面被活性官能团(SH，NH₂，或COOH)修饰，这些功能团能与金属盐反应或键合。它的缺点是不仅功能硅胶十分昂贵，又由于活性基团只占整个分子重量的小部分而需要硅胶的量比较大。坚硬的固体硅胶经常损坏搪玻璃反应釜的表面。更麻烦的是由于活性官能团所占硅胶的表面非常有限，要花一个晚上到几天的时间来完成吸附操作。

高真空蒸馏：这样的操作，要求被处理的产品液体要有较低的沸点。若是固体则要有有非常低的熔点。在高温和高真空蒸馏下，产品能从金属盐中蒸出。金属盐被留在烧瓶或反应器中。

但是，这样的操作要求被处理的产品容易汽化蒸发，在高温蒸馏下不分解。因此，应用范围非常有限，只能适用于少部分有机物。同时，蒸馏操作也非常耗时耗能。

螯合作用：EDTA和它的钠盐、钾盐作为抗氧化剂和保色剂被广泛的用在食品行业。在化学实验室和医院它们被经常用作螯合剂来治疗铅和铊中毒，但是，它们很少被大规模的用在医药行业中。

比较上述四种方法不难得出一个合理的结论：这些方法要么用高价格的试剂，如功能硅胶，要么仅能用于小规模的生产，如离子交换柱层析处理；要么只能用于纯化在加热蒸馏下不分解的少量有机化合物。

因此，非常需要一种有效方法用以去除原料药及其中间体中的残留重金属。

尽管在医药工业中，有关用EDTA游离酸和EDTA钠盐去除原料药及其中间体中的残留金属已有少量的报道，但是迄今为止还没有应用EDTA钙钠盐的任何报道出现。

在已发表之文章中，是将EDTA钠盐之水溶液去淋洗含有重金属的固体物料。显而易见，这种操作不能有效去除内部包含的重金属。特别不能应用到大规模的工业生产。

EDTA是微溶于水的四元酸，1升水仅能溶解0.5克的EDTA。由于需要大量的水来完全溶解EDTA，这就会导致大多数的有机化合物在操作过程中从有机溶剂和水的混合体系中沉淀出来。并且EDTA是热不稳定的化合物，在加热下容易脱羧。

这就阻止了EDTA在原料药及其中间体大量生产中的应用。

EDTA钠盐易溶于水(103g/100ml)，而且比EDTA稳定。然而，浓度为1％的EDTA钠盐水溶液的pH值为11.3，它的强碱性导致它与被处理化合物中的某些功能团反应，甚至能与一些溶剂发生反应，如乙酸乙酯、乙酸异丙酯，促使它们水解。因此，它不能用于对碱敏感或不稳定的物质，也只能在惰性溶剂中应用。

发明内容

本发明的目的是提供一种将EDTA钙钠盐应用到医药工业的大量生产中的廉价和方便去除不同种类金属的方法。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种在液相中用EDTA钙钠盐作为螯合剂去除有机化合物中残余金属的方法，将EDTA钙钠盐和待处理的含有金属盐的有机化合物，溶解于由水和有机溶剂组成的单相或双相混合溶剂中，于10℃～100℃下进行反应5min～6h，然后冷却，重结晶出有机化合物。

EDTA钙钠盐(C₁₀H₁₂CaN₂Na₂O₈)是一种白色的含结晶水粉末，通过注射它的水溶液或口服药片可以用来治疗人体或动物的铅中毒和铊中毒。本发明使用的EDTA钙钠盐不仅包括无水EDTA钙钠盐(如无水粉末)，还包括含有结晶水的EDTA钙钠盐(如四水化合物或其它含水化合物形式)。EDTA钙钠盐克服了EDTA和EDTA钠盐缺点，它易溶于水，0.1N的水溶液的pH值为7.0，故它能应用于所有有机化合物。它对热和光非常稳定。当粗产品需要加热溶解时，在这种高温下它是稳定的。

下述反应式显示了本方法的工作原理。即被螯合之金属取代了钙离子形成更稳定的EDTA络合物，而羧酸钠官能团将此络合物溶解于水相中：

式1 式2

其中M代表被螯合金属。

本发明中所指的金属盐主要为二价或三价金属的盐，即金属离子的价态为二价或三价的金属盐。金属盐中的金属一般选自Al、Fe、Ni、Zn、Sn、Pb、Cu、Pt、Pd、Hg、Mn、Se、Ti或Cr中的一种或几种。这种金属盐一般为金属化合物，特别是金属氧化物和其他类似物(如氰化铜(Cu(CN)₂)，氰化锌(Zn(CN)₂)，二氧化锰(MnO₂)，二氧化硒(SeO₂)，三氧化二钛(Ti₂O₃)和三氧化铬(CrO₃))，在反应中或反应后通过无机酸或有机酸处理后能转化成盐的形式。一些比较典型的金属盐如三氯化铝(AlCl₃)，三氯化铁(FeCl₃)，氯化镍(NiCl₂)，醋酸镍(Ni(OAc)₂)，氯化锌(ZnCl₂)，氯化亚锡(SnCl₂)，硝酸铜(Cu(NO₃)₂)，氯化铂(PtCl₂)，氯化钯(PdCl₂)，醋酸钯(Pd(OAc)₂)，和醋酸汞(Hg(OAc)₂)等。当然一些特殊的四价或更高价的金属的盐也可以在本发明中应用。

待处理的含有金属盐的有机化合物，是指各种含有如上所述的金属盐残留的有机物，如具有金属盐残留的有机化工产品、化合物中间体以及原料药。特别是原料药，可以是人体治疗药物之原料药，也可以是动物治疗药物之原料药。该含有金属盐的有机化合物包括已成为产品的有机化合物，也包括反应完成后仅经过过滤或重结晶等后处理过的有机化合物(包括干品，以及水或其他溶剂湿润的湿品)，还包括反应完成后含有符合如下溶剂的反应液。“残留”这两个字已经表明金属盐在有机化合物中的含量并不高且并非为主要物质，通过一般的处理方式已尽可能将其去除，更为严格地意义上讲，残留物的质量含量一般大于20ppm，如在30～100000ppm的范围之内。

本发明的反应采用由水和有机溶剂组成的单相或双相混合溶剂，其中所述的有机溶剂为能够溶解上述有机化合物的有机溶剂。从混合溶剂为单相或双相来说，有机溶剂可以分为两类。一类是与水形成单相混合溶剂的有机溶剂，这些溶剂易溶于水，能形成水溶液，它们选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA，N，N-dimethylacetamide)、N-甲基吡咯烷酮(NMP，N-methylpyrrolidone)或二甲亚砜(DMSO)，优选的溶剂是乙醇、四氢呋喃，乙腈和N-甲基吡咯烷酮。另一类是与水形成双相混合溶剂的有机溶剂，如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚(MTBE)、2-甲基四氢呋喃或甲苯等，优选为乙酸乙酯、乙酸异丙酯或甲苯。这类溶剂适合于有机化合物产品能溶解在上述有机溶剂中，但不能或仅能部分溶于水中。上述描述的有机溶剂属于美国FDA制订的制药工业中可应用之有机溶剂的第III类。即最安全的一类。混合溶剂中有机溶剂与水的体积比为10∶1～1∶4，优选为10∶1～1∶1，进一步优选6∶1～1∶1。本发明的反应还可以在搅拌下进行。

反应中各物质的用量中，含有金属盐的有机化合物的干重与有机溶剂的体积比为1∶5～90(W/V)，当混合溶剂为单相时，该比例可以为1∶5～50(W/V)，当混合溶剂为双相时，该比例可以为1∶5～90(W/V)；最优选的比例为1∶5～20(W/V)。EDTA钙钠盐的摩尔用量以混合溶剂中水的体积计为0.05～1.0N，优选为0.1～0.3N，其用量需过量于反应式中的摩尔比例。

反应温度一般为20℃～100℃，优选为20～60℃；反应时间为15min～6h，优选为15～60min。反应后一般将整个反应体系冷却至0～50℃，优选5～10℃，然后进行重结晶(如直接过滤)，收集析出的有机物沉淀物，干燥，分析残留金属的含量。若产品不能完全或大部分析出并沉淀下来，可适当加入一定体积的水。

将EDTA钙钠盐和含有金属盐的有机化合物溶解于混合溶剂的步骤可以同时进行，也可以分步进行。如可以将EDTA钙钠盐和有机化合物同时溶解于混合溶剂中，也可以先将有机化合物(固体或液体，湿的或干燥的)加入有机溶剂中，在室温或加热条件下溶解，然后将澄清的EDTA钙钠盐水溶液在搅拌下慢慢滴加进前述溶液中。

在反应过程中，如果有机化合物沉淀下来，则可以加入更多的有机溶剂或加热升温处理，以使其保持溶液状态。

本发明的方法在大多数情况下，经过一次处理后就可以使产品中的金属残留量达到20ppm以下。在很少情况下一次处理后残留金属的含量仍高于20ppm，这就需要进行第二次类似方法的处理。

为了使原料药通过所有质量规格的要求，可以用其它的纯化方法对产品在去除重金属之后再进行处理以去除化学杂质，如重结晶或再打浆法以保证产品达到化学纯度或光学纯度合格。

本发明采用EDTA钙钠盐作为螯合剂在单相有机溶剂中或由有机溶剂和水组成的两相溶液中进行。此方法操作简单，并且可靠，能降低残留金属(如铝、铅、锡、锌、镍和铜等)含量至20ppm以下。

具体实施方式

实施例1

2-氨基-6-乙氧基-4-(4-三氟甲基-苯胺)-吡啶-3-甲醛的制备(式4)，用于同时去除金属铝和镍。

式3 式4

在室温下将2-氨基-6-乙氧基-4-(4-三氟甲基-苯胺)-吡啶-3-腈(176g)加入由吡啶(2600ml)、水(984ml)和乙酸(1320ml)组成的混合溶剂中。在氮气保护下加入湿的雷尼镍(2800型，120g)。将次磷酸钠(168g)溶于350毫升水中后，少量分批加入反应混合物中，进行氢转移还原反应。

在80～85℃下反应4小时后过滤。所得的固体用吡啶(每次100ml)冲洗两次。合并滤液在真空下蒸发直到剩余五分之一的体积，加入2N盐酸(3800ml)，立刻有固体沉淀析出，过滤并用水洗三次。

含有1200ppm三氯化铝和950ppm氯化镍湿的固体产品被直接用于去除其中的金属盐。

将10克的EDTA钙钠盐溶于由水(150ml)和乙腈(450ml)组成的混合溶剂中。湿的粗产品被加入此混合溶剂中并在80℃下保温30分钟。冷至5℃，收集沉淀的固体用水洗三次。

得到干燥的产品159g，仅残留6ppm的铝和3ppm的镍。

实施例2

5-腈基-2-甲基-苯甲酸乙酯(式6)的制备，用于去除残余铜。

式5 式6

在室温下，将5-溴-2-甲基-苯甲酸乙酯(24g)、氰化铜(9.2g)和无水N-甲基吡咯烷酮(80ml)，加入充氮气保护的干燥烧瓶中。加热至130℃并恒温反应36小时。冷至20～30℃，滴加盐水(250ml)，搅拌浆状沉淀物2小时。继续冷至5～10℃后收集固体，用水洗两次。

将含有1220ppm铜盐的湿粗产品加入到N-甲基吡咯烷酮中(90ml)，加热至70～80℃溶解。将EDTA钙钠盐水溶液(0.15N，50ml)加入上述热的溶液中搅拌30分钟，然后冷至5℃，保温2小时。收集固体，水洗五次，直到看不到溶液中溶解铜离子的特征蓝色。

干燥得产品12g，取样分析。结果显示残余的铜被降至8ppm。

实施例3

乙酸2，6，6-三甲基/4，6，6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-烯-2-乙酸酯(式8和式9)的制备，用于去除残余铅。

式7 式8 式9

将(1R)-(+)-α-蒎烯(25.0g，[α]_D ²⁰+50.9°)和甲苯(350ml)加入烧瓶中，加热至60～65℃，分次加入醋酸钯(82g)，得到亮黄色反应液。加热至65℃时恒温1小时，反应液变成黄褐色，室温冷却后过滤。

向滤液中加入水(300ml)，得到褐色的铅氧化物沉淀，缓慢搅拌1小时后铺上硅藻土进行过滤。

从滤液的上层甲苯相中取样，浓缩后分析，结果显示含铅量为2010ppm。

向两相滤液中加入EDTA钙钠盐(12g)，然后搅拌1小时，分离两相。有机相用水洗涤三次(每次50ml)，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩滤液，得到无色液体20g。

测试结果显示只有4ppm的残余铅存在。

实施例4

2-乙基-3-喹啉甲酸甲酯(式12)的制备，用于同时去除残余锌和锡。

式10 式11 式12

在室温和氮气保护下，将2-硝基苯甲醛(15g)、丙酰乙酸甲酯(12.5ml)和预干燥的氯化锌(18g)加入干燥的烧瓶中，加入无水甲醇(300ml)。混合物加热至58～64℃，恒温1小时。

反应混合物冷却至40～45℃，加入氯化亚锡(60g)，再升温至58～64℃，恒温反应过夜。冷却至室温后，用15％的碳酸钾水溶液调节至pH＝8，得到亮橙色浆状沉淀。

向其中加入甲基叔丁基醚(300ml)，搅拌15分钟。过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗两次。分离滤液中的两相溶液。

从有机相取样测试，结果显示含有残余的锌2080ppm和锡1970ppm。

向有机相加入含EDTA钙钠盐(6g)的水溶液(50ml)，两相溶液在40～45℃下搅拌30分钟，分层。有机相用水洗两次，并用无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩滤液得到黄色油状物18g。测试表明其残留锌量仅是7ppm，残留锡量仅是5ppm。

Claims

1.一种在液相中用EDTA钙钠盐作为螯合剂去除有机化合物中残余金属的方法，其特征在于将EDTA钙钠盐和待处理的含有金属盐的有机化合物，溶解于由水和有机溶剂组成的单相或双相混合溶剂中，于10℃～100℃下进行反应5min～6h，然后冷却，重结晶出有机化合物；其中所述的有机溶剂为能够溶解所述的有机化合物的有机溶剂。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的金属盐为二价或三价金属的盐。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的金属选自Al、Fe、Ni、Zn、Sn、Pb、Cu、Pt、Pd、Hg、Mn、Se、Ti或Cr中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于与水形成单相混合溶剂的有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜；与水形成双相混合溶剂的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚、2-甲基-四氢呋喃或甲苯。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的含有金属盐的有机化合物的干重与有机溶剂的体积比为1∶5～90。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的EDTA钙钠盐的摩尔用量以混合溶剂中水的体积计为0.05～1.0mol/L。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应温度为20～100℃，反应时间为15min～6h。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应后冷却至0～50℃然后过滤。