JPS6011720B2 - シクロシチジントシレ−トの製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はシクロシチジン トシレートの製法に関する。

シトシン アラビノシドは１一８−Ｄーアラピノフラノ
シルシトシンとしても知られており、既知の抗白血病剤
である。従って、この化合物及び他の重要なシトシン
ヌクレオシドの経済的かつ安全な合成は、人類に対する
多大な貢献である。仇鱒１とＳａｎｃｈｅｚに付与され
たアメリカ特許３６５８７８８号の発明により、シトシ
ン ヌクレオシ、ド、特にシトシン アラビノシドを製
造するための新規方法が提供された。この方法では中間
体であるアミノオキサゾリンを製造し「ついでこれをシ
アノビニル化してシクロシチジン塩とする。シクロシチ
ジン塩をついでアンモニア水溶液で処理してシトシン
ヌクレオシドを形成する。しかし、この合成経路には困
難が伴う。シアノビニル化工程において使用される求電
子試薬の多くは高価すぎて商業ベースでは使用できない
。採算の取れる試薬は他の重大な欠点を有する。例えば
、シアノアセチレンは爆発のおそれがあり極度に危険で
ある。今や、シトシン アラビノシドを製造するための
新規方法が発見された。

その合成は中間体であるアミノオキサゾリンを経て進行
するが、この中間体の単離工程は必要ではない。更に、
前述した重大な問題点のない新規シアノビニル化剤が発
見された。本発明には、これらアミノオキサゾリンとシ
アノビニル化剤を製造するための新規方法も含まれる。

シクロシチジン トシレートを製造するための方法は、
ａ 不活性溶媒中でＤーアラビノースをシアナミド、又
はシアン化物十アンモニア水溶液と反応させて○ーアラ
ピノースのアミオキサゾリンを製造し；ｂ このアミノ
オキサゾリンをシスーＰ−（トリメチルアンモニウム）
−アクリロニトリルトシレートと接触させる；ことから
なる。

第２の発明は、触媒量の塩基が存在する実質上の無水条
件下の不活性中性溶媒中でＤーアラピノースとシアナミ
ドとを反応させることからなるＤ−アラビノースのアミ
ノオキサゾリンの製法である。

第３の発明は、Ｄーアラビノースのアミノオキサゾリン
をシス−３−（トリメチルアンモニウム）−ァクリロニ
トリル トシレートと反応させることからなる、式１： の化合物の製造である。

第４の発明は、ナトリウムメトキシドと等しいかそれよ
り強い塩基性の塩基を−４０００ないしそれより低い温
度にある不活性有機溶媒中でインキザゾールと接触させ
ることからなる、シス−１ーシアノ−２−ヒドロキシェ
チレンのアニオンの選択的製法である。

添加時におけるインキサゾール温度が重要であることも
発見された。インキサゾールが周囲温度にあるならば、
該シスアニオンの収率を適切なものにするためには有機
溶媒温度が−４０℃以下であることが必須条件である。
しかし、インキサゾールをその添加前に冷却するならば
、反応溶液を更に高温に維持することもできる。第５の
発明は、シス−８−（トリメチルアンモニウム）−アク
リロニトリルトシレートである。中間体であるアミノオ
キサゾリンを経てシトシン アラビノシドに至る類似経
路が○ｒ鉾１とＳａｎｃｈｅｚに付与された前記特許の
明細書に示されている。

シトシン アラビノシドのアミノオキサゾリンの製造に
関しては、０ｒｇｅｌとＳａｎｃｈｅｚに付与された特
許の明細書の第４棚第６３；〜第６欄第１１行の開示内
容を参考のため本明細書に述べる。該アミノオキサゾリ
ンを製造するための新規で一層好ましい方法が発見され
た。この方法では、触媒量の塩基が存在する実質上の無
水条件下の不活性中性溶媒中で○ーァラピノースとシァ
ナミドとを反応させてＤ−アラビノースのアミノオキサ
ゾリンを形成する。水性系中で実施するよりも実上の無
水系が好ましい。従って、シアナミドがアンモニアとシ
アンとを含む普通の水性系よりも序ましい。シアナミド
は、固体のカルシウム シアナミド又はシアナミド水溶
液として商業的に入できる。しかし、このカルシウム
シアナミドは、塩酸添加後に抽出精製することにより、
遊離シアナミド‘こかえることができる。無水シアナミ
ドは、含水シアナミドを塩化カルシウムと接触させた後
に酢酸エチルで抽出することにより別途製造できる。こ
の反応で用いられる溶媒は、反応温度で液体であるジア
ルキルアミド、ジアルキルスルホキシド等の不活性中性
有機溶媒であることが好ましい。

かかる溶媒の例は、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ジメチルスルホキシド、ジェチルホルムア
ミド、ジェチルアセトアミド等である。オキサゾリンの
収率を高め、反応時間を短縮するためには、触媒量の塩
基を存在させることが好ましい。

用いることができる塩基は、カリウム、リチウム、ナト
リウム等の金属の炭酸塩；カリウム、リチウム、ナトリ
ウム等の金属の重炭酸塩；及びアンモニアである。ピリ
ジン、ルチジン、トリェチルアミン等の有機塩基も又使
用できる。最も好ましい塩基は重炭酸カリウムである。
重炭酸カリウム等の固体物質を使用する時には徴粉にす
ることが好ましいことが発見されている。易流動性乾燥
物質の方がより高い収率をもたらすと思われる。固体触
媒を使う時の触媒量は、Ｄ−アラピノース１５０夕当た
り約１０〜３０夕である。

液体触媒を用いるならば、触媒量はＤ−アラビノースの
約０．１〜１．折音モル量である。本反応は約３０〜１
３０午０の温度で実施すると便利である。

この温度城の下限は反応時間に幾分左右される。温度が
低くてもオキサゾリンは形成されるが、温度が低い程、
反応速度は遅い。上記温度域の上限は、オキサゾリンの
所望収率に左右される。例えば、温度の上昇につれてオ
キサゾリンは一層容易に減成する。反応時間は温度に左
右される。

しかし、９０ｑ０７５分で好収率のオキサゾリンが適当
な時間で得られることが発見された。このオキサゾリン
は、シアノビニル化剤であるシス−８一（トリメチルア
ンモニウム）ーアクリロニトリル トシレートとの反応
によりシクロシチジン塩にかえられる。

このオキサゾリンは、所望ならば単離することなく該ア
クリロニトリルと直接に反応させることができる。この
オキサゾリンは結晶化という標準法により単離し、シア
ノビニル化法によりシクロシチジン塩にかえることがで
きる。このシアノビニル化は、該アミノオキサゾリンを
シスー８−（トリメチルアンモニウム）−アクリロニト
リル トシレートと反応させることにより実施される。

満足すべき収率でシクロシチジン塩を得るためには、ジ
アルキルアミド、例えばホルムアミド類、アセトアミド
類及び反応温度で液体である他アミド類、等の不活性中
性溶媒中で反応を行わねばならない。かかる溶媒の例は
、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエ
チルホルムアミド等である。反応時間は反応温度に左右
される。約３０〜１００００の温度城が一般に好ましい
。約４０〜６０ｑｏの温度城が収率、反応時間から考え
て一層好ましい。この反応は、流動窒素雰囲気中で実施
するのが好ましい。これら条件下で、該シクロシチジン
塩は白色結晶物質として回収される。窒素等の不活性・
流動性気体を用いないならば、該シクロシチジン塩は黄
色結晶物質として回収される。分析すればこれら物質が
同一であることが示される。観察される色の違いの原因
は明らかではないが、トリメチルアミンが検晶に色を与
えると考えられる。窒素を反応容器中を通過させるとこ
のトリメチルアミンが追い出され、白色結晶物質が単離
される。前述の、０ｒ鞍１とＳａｎｃｈｅｚの特許明細
書に示される通り、該シクロシチジン塩は、室温ないし
それよりわずかに高温、例えば２５〜７５００で水酸化
ナトリウム、アンモニア水溶液等の希塩基と接触させる
ことにより容易にシトシン アラビノシド‘こかえられ
る。

これにより、実質上定量的な収率のシトシン アラビノ
シドと副生物であるトシ酸とが生じる。これらは、マク
ロ網状樹脂、ＤｏｗｅｘＭＳＣ−１等の強酸樹脂で容易
に分離される。該シトシン アラビノシドについて常法
によって更に精製される。シス−８−（トリメチルアン
モニウム）ーアクリロニトリル トシレートは次の通り
にして製造される。

不活性中性溶媒中でインキサゾールをナトリウムメトキ
シドもこ等しいかそれより強い塩基性の塩基と約一４０
ｑｏなし、しそれ以下の温度で接触させることによりイ
ンキサゾールをシスー１ーシアノー２−ヒドロキシェチ
レンのアニオンに選択的にかえる。

前述通り、添加時のインキサゾールの温度は重要である
。例えば、インキサゾールを周囲温度で反応容器に入れ
るならば、容器内の温度は−４０ｑＣ以下でなければな
らない。しかし、インキサゾールを反応容器に入れる前
に−２０ｏｏにまで冷却するならば、反応温度は−２０
午０以下に維持できる。該シスアニオンの選択的製造に
は「インキサゾール予冷と反応容器温度維持との様々な
組合せを利用できる。該不活性有機溶媒は反応温度で液
体である。

かかる溶媒の例はＣ２〜途損式エーテルとＣ４〜８環式
エーテルである。ジエチルェーテル、ジプロピルヱーテ
ル、ジメチルホルムアミド、ジエチルアセトアミド等が
該当する。１・２−ジメトキシェタンとテトラヒドロフ
ランも適当である。適当な強度の塩基の例はｔ−ブトキ
シド、ｔ−アミルオキシド、イソフ。

ロポキシド、メトキシド、ェトキシド等である。一般に
そのカチオンはＮａ、Ｋ、ＬＩ等の金属である。好まし
い塩基−溶媒系はカリウムｔ−ブトキシド−テトラヒド
ロフランである。温度は満足すべき反応速度が得られる
限りいくら低くてもよい。

インキサゾールを実質上予冷却しないとすれば、一４０
００より実質上高い反応温度は避けるべきである。望ま
しくない程度にまでトランス異性体が生成されるからで
ある。該１ーシアノー２−ヒドロキシェチレンアニオン
は、トシルハライド、無水トシル酸等の標準試薬との反
応によりトシル酸塩にかえられる。

高収率を維持するためには、反応温度は初めは該シスア
ニオンの製造に使用される温度ないしそれ以下のレベル
に維持しなければならない。追加溶媒は全く必要ないが
１−シアノ−２−ヒドロキシェチレンの塩が熔解する溶
媒を添加することはできる。かかる溶媒の例はアセトニ
トリルである。反応副生物は、該シスーＢ−トシルオキ
シアクロリロニトリルを、塩基水溶液と組み合せた酢酸
エチル、トルェン又はベンゼンで抽出することにより分
離される。精製後に上記シス−８−トシルオキシアクリ
ロニトリルをトリメチルアミンと立体特異的に反応させ
、シスー８−（トリメチルアンモニウム）アクリロニト
リル トシレートを形成する。

反応温度は一般に約５〜５０００である。該反応は、該
シス−３ートシルオキシアクリロニトリルから創生物を
分離するための前述の抽出工程で用いられる溶媒中で実
施できる。以下は本発明の実施例であり、本発明の範囲
を限定するものではない。

温度は℃による。実施例 １ ○−アラビノースのオキサゾリン シアナミド溶液（１１０泌、約６１夕のシアナミドを含
む）、４２夕のＣａＣ１２・２ＬＯ及び４２０の‘の酢
酸エチルを振とうし、ついで水相を捨てた。

有機相を４０の上のＮａＣ１２５％水溶液で逆洗した。
酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、櫨遇し、少
量になるまで真空濃縮し、１００の‘のィソプロパノー
ルを加え、真空濃縮により乾固させた。約４５ｏで共沸
させてィソプロパノールと共に水を除いた。

生成物を冷却・固化させて白色固体（４０．９７夕）を
得た。高真空下で１時間乾燥後にも重量は減少しなかっ
た（４０．８７多）。これは、酢酸エチル／水（２５：
１）の酢酸エチルで１回抽出して得られたシアナミドの
約６７％に対応する。Ｄーアラビノース（９０．０夕、
６００ミリモル）、シアナミド（３１．０夕、７４０ミ
リモル、１．２３当量）及び粉砕重炭酸カリウム（３．
６０夕、３６ミリモル、ｏ．ｏ６当量）の混合物を６０
０の‘のジメチルホルムァミド中で９００で燈拝した。
混合物は約５分後に薄黄色溶液にかわり、更に６分後に
この溶液から生成物の結晶が沈澱した。沈澱後７５分間
９０００で縄拝した後に３０ｏ に冷却した。約１５分
かけて酢酸エチル（３６０の【）を加え、生じたサスペ
ンションを２５℃で３０分、ついで０℃で１時間瀦拝し
た。生成結晶を櫨取し、１００泌の酢酸エチル／ジメチ
ルホルムアミド（１：１）で２度、ついで１５０の上の
酢酸エチルで１度洗い、６０ｑｏ、２７″Ｈｇで一夜乾
燥させて８８．１夕（８５％）の灰白色結晶オキサゾリ
ン（ｍｐ１７３．５〜１７４．５ｏ）を得た。実施例
２シス−８−（トリメチルアンモニウム）−アクリロニ
トリルトシレートジャケット付きの１．０そ入り三類フ
ラスコにカリウムｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン
溶液（２７３夕、５５．４夕、ＫＯｔＢい４９５ミリモ
ル）を入れた。

この材料は２０．３％のＫＯｔＢｕと０．４０％のＫＯ
Ｈとを含み、密度が０．９１０３２仇‘であると分析さ
れた。該溶液を−４５ｏにまで冷却し、ついでインキサ
ゾール（２７．６０夕、４００ミリモル）の乾燥テトラ
ヒドロフラン（５０仇【）溶液を、温度が−３９ｏ な
いしそれ以下に維持されるような速度で滴下した（３１
分かかった）。滴下開始約５分後に塩の白色沈澱物があ
らわれ、滴下終了までには混合物を濃厚スラリーとなっ
た。このスラリ−を−４ぴＣ〜４５０で３■ご間縄拝し
た。温度が一３が以下に保たれるような速度で固体塩化
トシル（９２．５夕、４８６ミリモル）を少しずつ加え
たら白色サスペンションは黒色となった。添加には約１
３分要した。アセトニトリル（３００凧【）を６分かけ
て滴下した。

温度は−４３ｏに保たれた。−１００で一夜縄拝した後
に濃縮して小量（１３１夕）とし、７５０の‘のトルェ
ンを加えて５００地ずつの５％Ｎａ２ＣＱで２度抽出し
た。抽出液を１００泌のトルェンで逆洗した。逆洗によ
り得られたェマルジョンを猿過して黒色体を除去した。
トルェン抽出液をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、１
０夕のＤａｒｃｏＧ６０と共に３０分灘拝した。櫨過し
、充分に洗ってシス−ムートシルオキシアクリロニトリ
ルの薄褐色溶液を得た。異性体比はシスが９５．５％、
トランスが４５％だった。上記トルェン溶液を濃縮して
１０００夕とし、３５〜４０ｑｏで鷹拝した。

約３０分かけてトリメチルアミン（５０の‘、３２．８
夕、５６０ミリモル）の冷トルェン（１５０の【）溶液
を滴下した。この滴下中にシス四級塩の結晶が沈澱した
。生じた結晶スラリ−を室温で２時間渡梓し、櫨過し、
７５の‘のトルェンついで７５の‘のトルヱン／塩化メ
チレン（２：１）で洗った。更に７５の‘ずつのペンタ
ンで２度洗い、乾燥して１０６．１夕の薄褐色団体（９
４％）を得た。ｍ．ｐ．１５２．５〜１５４ｏ０、ＮＭ
Ｒスペクトル（Ｍｅ２ＳＯ−広）：７２．３〜３．０（
班、多重、芳香族プロトンおよびシアノ部分に対する３
炭素上のプロトン）、３．４５（ＩＨ、二重、Ｊ＝１０
ＨＺ、シア／部分に対するｏ炭素上のプロトン）、６．
４５（斑、単、トルェンメチル基上のプロトン）。実施
例 ３ シクロシチジン塩 オキサゾリン（１３．０５１夕、７５ミリモル）と実施
例２のシス四級塩と７５の‘のジメチルホルムアミドの
混合物を、室温のジメチルホルムアミド中を通過させて
ジメチルホルムァミドで前もって飽和させた１フイード
３／分の窒素を通気させながら５００で１０虫時間燈拝
した。

アセトニトリル（３００の【）を急速添加し、溶液に結
晶の種を入れてシクロシチジン塩の結晶を析出させた。

生じたスラリーを３０分かけて室温にまでゆっくりと冷
却し、ついで約１時間かけて０℃にまで冷却し、ｏｏで
１時間燈拝した。結晶を櫨取し、２０の‘ずつのアクリ
ロニトリルノジメチルホルムアミドで２度、ついで２５
の【ずつのアクリロニトリルで２度洗い、６０ｏ、２７
″Ｈｇで一夜乾燥して２３．３０夕（７１％）の白色固
体を得た。ＮＭＲスペクトル（Ｍｅ２ＳＯ一ｄ６）：７
０．８（ＩＨ、広いピーク、ＮＨまたはＯＨ）、１．７
２〔ＩＨ、二重、Ｊ＝７ＨＺ、オレフイン系プロトン（
おそらくＣ−６）〕、２．４〜２．８（岬、多重、トシ
レート部分の芳香族プロトン）、３．３９〔２日、二重
×２、Ｊ＝６および７ＨＺ、糖のＣ，上のプロトンおよ
びオレフイン系プロトン（おそらくＣ−７）〕、３．９
（ＩＨ、広いピーク、ＮＨまたはＯＨ）、４．５３（Ｉ
Ｈ、二重、Ｊ＝６ＨＺ、Ｃ２プロトン）、４．９５（Ｉ
Ｈ、広いピーク、ＮＨまたはＯＨ）、５．４７（ＩＨ、
単、Ｃ３プロトン）、５．７１（ＩＨ、単、Ｃ４プロト
ン）、６．５５（犯、ほとんど分割されていない多量、
ＯＨまたはＮＨおよびＣ５メチレンプロトン）、７．７
１（乳日、トルエンメチル基上のプロトン）、７．９５
（斑、ァセトニトリルプロトン）。実施例 ４ シトシンアラビノシド シクロシチジン塩（８．００２３夕、１８．２５ミリモ
ル）と８０のとのが水酸化アンモニウムとを５８０で鷹
拝した。

加水分解は７０分で完了した。シトシン アラピノシド
はイオン交換クロマトグラフィーにより単離した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式I： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるシクロシチジントシレートの製法において、
   Ｄ−アラビノースのアミノオキサゾリンをシス−β−
   （トリメチルアンモニウム）−アクリロニトリルトシレ
   ートと反応させることからなる製法。 ２ 式I： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるシクロシチジントシレートの製法において、
   Ｄ−アラビノースを不活性溶媒中でシアナミドと反応
   させるか、又はシアン化物及びアンモニア水溶液と反応
   させてＤ−アラビノースのアミノオキサゾリンを製造し
   ； このアミノオキサゾリンをシス−β−（トリメチル
   アンモニウム）−アクリロニトリルトシレートと接触さ
   せる；ことからなる製法。 ３ 溶媒が中性であり、反応を実質上の無水条件下で行
   なう、特許請求の範囲第２項記載の製法。 ４ 溶媒がジメチルホルムアミドである、特許請求の範
   囲第３項記載の製法。 ５ 触媒量の塩基を存在させる、特許請求の範囲第３項
   記載の製法。 ６ 塩基が重炭酸カリウムである、特許請求の範囲第５
   項記載の製法。