JPS58192897A - Ｄ−アラビノ−スのアミノオキサゾリンの製法 - Google Patents
Ｄ−アラビノ−スのアミノオキサゾリンの製法Info
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- JPS58192897A JPS58192897A JP58008625A JP862583A JPS58192897A JP S58192897 A JPS58192897 A JP S58192897A JP 58008625 A JP58008625 A JP 58008625A JP 862583 A JP862583 A JP 862583A JP S58192897 A JPS58192897 A JP S58192897A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はシトシン アラビノシト及びその製法に関する
。
。
シトシン アラビノシトはｌ−β−Ｄ−アラビノフラノ
シルシトシンとしても知られており、既知の抗白血病剤
である。従って、この化合物及び他の重要なシトシン
ヌクレオシドの経済的かつ安全な合成は、人類に対する
多大な貢献である。
シルシトシンとしても知られており、既知の抗白血病剤
である。従って、この化合物及び他の重要なシトシン
ヌクレオシドの経済的かつ安全な合成は、人類に対する
多大な貢献である。
Ｏｒｇｅｌと５ａｎｃｈｅｚ に付与されたアメリカ
特許３，６５８．７８８号の発明により、シトシン ヌ
クレオ７ド、特にシトシン アラビノシトを製造するた
めの新規方法が提供された。この方法では中間体である
アミノオキサゾリンを製造し、ついでこれをシアンビニ
ル化してシクロシチジン塩とする。
特許３，６５８．７８８号の発明により、シトシン ヌ
クレオ７ド、特にシトシン アラビノシトを製造するた
めの新規方法が提供された。この方法では中間体である
アミノオキサゾリンを製造し、ついでこれをシアンビニ
ル化してシクロシチジン塩とする。
シクロシチジン塩をついでアンモニア水溶液で処理して
シトシ／ ヌクレオシドを形成する。しかし、この合成
経路には困難が伴う。シアノビニル化工程において使用
される求電子試薬の多くは高価すぎて商業ペースでは使
用できない。採算の取れる試薬は他の重大な欠点を有す
る。例えば、シアンアセチレンは爆発のおそれがあり極
度に危険である。
シトシ／ ヌクレオシドを形成する。しかし、この合成
経路には困難が伴う。シアノビニル化工程において使用
される求電子試薬の多くは高価すぎて商業ペースでは使
用できない。採算の取れる試薬は他の重大な欠点を有す
る。例えば、シアンアセチレンは爆発のおそれがあり極
度に危険である。
今や、シトシン アラビノシトを製造するための新規方
法が発見された。その合成は中間体であるアミノオキサ
ゾリンを経て進行するが、この中間体の単離工程は必要
ではない。更に、前述した重大な問題点のない新規シア
ンビニル化剤が発見された。
法が発見された。その合成は中間体であるアミノオキサ
ゾリンを経て進行するが、この中間体の単離工程は必要
ではない。更に、前述した重大な問題点のない新規シア
ンビニル化剤が発見された。
・ 本発明には、これらアミノオキサゾリンとシアン
ビニル化剤を製造するための新規方法も含まれる。
ビニル化剤を製造するための新規方法も含まれる。
シクロシチジン トシレートを製造するための方法は、
ａ、不活性溶媒中でＤ−アラビノースをシアナミド、又
はシアニド＋アンモニア水溶液と反応させてＤ−アラビ
ノースのアミノオキサゾリンを製造し； ｂ、このアミノオキサゾリンをシス−β−（トリメチル
アンモニウム）−アクリロニトリル トシレートと接触
させる； ことからなる。
はシアニド＋アンモニア水溶液と反応させてＤ−アラビ
ノースのアミノオキサゾリンを製造し； ｂ、このアミノオキサゾリンをシス−β−（トリメチル
アンモニウム）−アクリロニトリル トシレートと接触
させる； ことからなる。
第二の発明は、触媒量の塩基が存在する実質上の無水条
件下の不活性中性溶媒中でＤ−アラビノースとシアナミ
ドとを反応させることからなるＤ−アラビノースのアミ
ノオキサゾリンの製法である。
件下の不活性中性溶媒中でＤ−アラビノースとシアナミ
ドとを反応させることからなるＤ−アラビノースのアミ
ノオキサゾリンの製法である。
第三の発明は、Ｄ−アラビノースのアミノオキサゾリン
をンスーβ−（トリメチルアンモニウム）−アクリロニ
トリル トシレートと反応させることからなる、 式■： の化合物の製法である。
をンスーβ−（トリメチルアンモニウム）−アクリロニ
トリル トシレートと反応させることからなる、 式■： の化合物の製法である。
第四の発明は、ナトリウムメトキシドと等しいかそれよ
り強い塩基性の塩基を一４０°Ｃないしそれより低い温
度にある不活性゛有機溶媒中でインキサゾールと接触さ
せることからなる、シス−１−シアノ−２−ヒドロキシ
エチレンのアニオンノ選択的製法である。添加時におけ
るイソキサゾール温度が重′決であることも発見された
。インキサゾールが周囲温度にあるならば、該シスアニ
オンの収率を適切なものにするためには有機溶媒温度が
一４０℃以下であることが必須条件である。しかし、イ
ンキサゾールをその除加前に冷却するならば、反応溶液
を更に烏温に維持することもできる。
り強い塩基性の塩基を一４０°Ｃないしそれより低い温
度にある不活性゛有機溶媒中でインキサゾールと接触さ
せることからなる、シス−１−シアノ−２−ヒドロキシ
エチレンのアニオンノ選択的製法である。添加時におけ
るイソキサゾール温度が重′決であることも発見された
。インキサゾールが周囲温度にあるならば、該シスアニ
オンの収率を適切なものにするためには有機溶媒温度が
一４０℃以下であることが必須条件である。しかし、イ
ンキサゾールをその除加前に冷却するならば、反応溶液
を更に烏温に維持することもできる。
第五の発明は、シス−β−（トリメチルアンモニウム）
−アクリロニトリル トシレートである。
−アクリロニトリル トシレートである。
中間体であるアミノオキサゾリンを経てシトシン アラ
ビノシトに至る類似経路がＯｒｇｅ ｌ と５ａｎｃ
ｈｅｚ に付与された前記特許の明細書に示されてい
る。シトシンーアラビノシドのアミノオキサゾリンの製
造に関しては、Ｏｒｇｅｌと５ａｎｃｈｅｚに付与され
た特許の明細書の第４楠第６３行〜第６欄第１１行の開
示内容を参考のため本明細書に述べる。
ビノシトに至る類似経路がＯｒｇｅ ｌ と５ａｎｃ
ｈｅｚ に付与された前記特許の明細書に示されてい
る。シトシンーアラビノシドのアミノオキサゾリンの製
造に関しては、Ｏｒｇｅｌと５ａｎｃｈｅｚに付与され
た特許の明細書の第４楠第６３行〜第６欄第１１行の開
示内容を参考のため本明細書に述べる。
該アミノオキサゾリンを製造するだめの新規で一層好ま
しい方法が発見された。この方法では、触媒量の塩基が
存在する実質上の無水条件下の不活性中性浴媒中でＤ−
アラビノースとシアナミドとを反応させてＤ−アラビノ
ースのアミノオキサゾリンを形成する。水性系中で実施
するよりも実質上の無水系が好ましい。従って、シアナ
ミドがアンモニアとシアンとを含む普通の水性系よりも
好ましい。シアナミドは、固体のカルシウム シアナミ
ド又はシアナミド水溶液として商業的に入手できる。し
かし、このカルシウム シアナミドは、塩酸添加後に抽
出精製することにより、遊離シアナミドにかえることが
できる。無水シアナミドは、含水シアナミドを塩化カル
シウムと接触させた後に酢酸エチルで抽出することによ
り別途製造できる。
しい方法が発見された。この方法では、触媒量の塩基が
存在する実質上の無水条件下の不活性中性浴媒中でＤ−
アラビノースとシアナミドとを反応させてＤ−アラビノ
ースのアミノオキサゾリンを形成する。水性系中で実施
するよりも実質上の無水系が好ましい。従って、シアナ
ミドがアンモニアとシアンとを含む普通の水性系よりも
好ましい。シアナミドは、固体のカルシウム シアナミ
ド又はシアナミド水溶液として商業的に入手できる。し
かし、このカルシウム シアナミドは、塩酸添加後に抽
出精製することにより、遊離シアナミドにかえることが
できる。無水シアナミドは、含水シアナミドを塩化カル
シウムと接触させた後に酢酸エチルで抽出することによ
り別途製造できる。
この反応で用いられる＃媒は、反応温度で液体であるジ
アルキルアミド、ジアルキルスルホキシド等の不活性中
性有機溶媒であることが好ましい。
アルキルアミド、ジアルキルスルホキシド等の不活性中
性有機溶媒であることが好ましい。
かかる溶媒の例は、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルホルムア
ミド、ジエチルアセトアミド等である。
セトアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルホルムア
ミド、ジエチルアセトアミド等である。
オキサゾリンの収率を高め、反応時間を短縮するだめに
は、触媒量の塩基を存在させることが好ましい。用いる
ことができる塩基は、カリウム、リチウム、ナトリウム
等の金属の炭酸塩；カリウム、リチウム、ナトリウム等
の金属の重炭酸塩。
は、触媒量の塩基を存在させることが好ましい。用いる
ことができる塩基は、カリウム、リチウム、ナトリウム
等の金属の炭酸塩；カリウム、リチウム、ナトリウム等
の金属の重炭酸塩。
及びアンモニアである。ピリジン、ルチジン、トリエチ
ルアミン等の有機塩基も又使用できる。最も好ましい塩
基は重炭酸カリウムである。重炭酸カリウム等の固体物
質を使用する時には微粉にすることが好ましいことが発
見されている。易流動性乾燥物質の方がより高い収率を
もたらすと思われる。
ルアミン等の有機塩基も又使用できる。最も好ましい塩
基は重炭酸カリウムである。重炭酸カリウム等の固体物
質を使用する時には微粉にすることが好ましいことが発
見されている。易流動性乾燥物質の方がより高い収率を
もたらすと思われる。
固体触媒を使う時の触媒量は、Ｄ−アラビノール１５０
１当たり約ｌθ〜３０ｙ−である。液体触媒を用いるな
らば、触媒量はＤ−アラビノースの約０．１〜ｌ、０倍
モル量である。
１当たり約ｌθ〜３０ｙ−である。液体触媒を用いるな
らば、触媒量はＤ−アラビノースの約０．１〜ｌ、０倍
モル量である。
本反応は約３０〜１３０℃の温度で実施すると便利であ
る。この温度域の下限は反応時間に幾分左右される。温
度が低くてもオキサゾリンは形成されるが、温度が低い
程、反応速度は遅い。上記温度域の上限は、オキサゾリ
ンの所望収率に左右されろ。例えば、温度の上昇につれ
てオキサゾリンは一層容易に減成する。
る。この温度域の下限は反応時間に幾分左右される。温
度が低くてもオキサゾリンは形成されるが、温度が低い
程、反応速度は遅い。上記温度域の上限は、オキサゾリ
ンの所望収率に左右されろ。例えば、温度の上昇につれ
てオキサゾリンは一層容易に減成する。
反応時間は温度に左右されろ。しかし、９０°Ｃ７５分
で好収率のオキサゾリンが適当な時間で得られることが
発見された。
で好収率のオキサゾリンが適当な時間で得られることが
発見された。
このオキサゾリンは、シアンビニル化剤であるシス−β
−（トリメチルアンモニウム）−アクリロニトリル ト
シレートとの反応によりシクロシチジン塩にかえられる
。このオキサゾリンは、所望ならば単離することなく該
アクリロニトリルと直接に反応させることができる。こ
のオキサゾリンは結晶化という標準法により単離し、シ
アンビニル化法によりシクロシチジン塩にかえることが
できる。
−（トリメチルアンモニウム）−アクリロニトリル ト
シレートとの反応によりシクロシチジン塩にかえられる
。このオキサゾリンは、所望ならば単離することなく該
アクリロニトリルと直接に反応させることができる。こ
のオキサゾリンは結晶化という標準法により単離し、シ
アンビニル化法によりシクロシチジン塩にかえることが
できる。
このシアンビニル化は、該アミノオキサゾリンをシス−
β−（トリメチルアンモニウム）−アクリロニトリル
トシレートと反応させることにより実施される。満足す
べき収率でシクロシチジン塩を得るためには、ジアルキ
ルアミド、例えばホルムアミド類、アセトアミド類及び
反応温度で液体である他アミド類、等の不活性中性溶媒
中で反応を行わねばならない。かかる溶媒の例は、ジア
ルキルアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルホルム
アミド等である。反応時間は反応温度に左右される。約
３０〜１００℃の温度域が一般に好ましい。約４０〜６
０℃の温度域が収率、反応時間から考えて一層好ましい
。この反応は、流動窒素雰囲気中で実施するのが好まし
い。これら条件下で、該シクロシチジン塩は白色結晶物
質として回収される。窒素等の不活性・流動性気体を用
いないならば、該シクロシチジン塩は黄色結晶物質とし
て回収されるユ分析すればこれら物質が同一であること
が示される。観察される色の違いの原因は明らかではな
いが、トリメチルアミンが結晶に色を与えると考えられ
る。窒〜素を反応容器中を通過させるとこのトリメチル
アミンが追い出され、白色結晶物質が単離される。
β−（トリメチルアンモニウム）−アクリロニトリル
トシレートと反応させることにより実施される。満足す
べき収率でシクロシチジン塩を得るためには、ジアルキ
ルアミド、例えばホルムアミド類、アセトアミド類及び
反応温度で液体である他アミド類、等の不活性中性溶媒
中で反応を行わねばならない。かかる溶媒の例は、ジア
ルキルアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルホルム
アミド等である。反応時間は反応温度に左右される。約
３０〜１００℃の温度域が一般に好ましい。約４０〜６
０℃の温度域が収率、反応時間から考えて一層好ましい
。この反応は、流動窒素雰囲気中で実施するのが好まし
い。これら条件下で、該シクロシチジン塩は白色結晶物
質として回収される。窒素等の不活性・流動性気体を用
いないならば、該シクロシチジン塩は黄色結晶物質とし
て回収されるユ分析すればこれら物質が同一であること
が示される。観察される色の違いの原因は明らかではな
いが、トリメチルアミンが結晶に色を与えると考えられ
る。窒〜素を反応容器中を通過させるとこのトリメチル
アミンが追い出され、白色結晶物質が単離される。
前述の、Ｏｒｇｅ ｌと５ａｎｃｈｅｚの特許明細書に
示される通り、該シクロシチジン塩は、室温ないしそれ
よりわずかに高温、例えば２５〜７５℃で水酸化す）
ＩＪウム、アンモニア水溶液等の希塩基と接触させるこ
とにより容易に７トシン アラビノシトにかえられる。
示される通り、該シクロシチジン塩は、室温ないしそれ
よりわずかに高温、例えば２５〜７５℃で水酸化す）
ＩＪウム、アンモニア水溶液等の希塩基と接触させるこ
とにより容易に７トシン アラビノシトにかえられる。
これにより、実質上定量的な収率のシトシン アラビノ
シトと副生物であるトシ酸とが生ず−る。これらは、マ
クロ網状樹脂、Ｄｏｗｅｘ ＭＳＣ−１等の強酸樹脂で
容易に分離されろ。該シトシン アラビノシトはついで
常法によ−って更に精製される。
シトと副生物であるトシ酸とが生ず−る。これらは、マ
クロ網状樹脂、Ｄｏｗｅｘ ＭＳＣ−１等の強酸樹脂で
容易に分離されろ。該シトシン アラビノシトはついで
常法によ−って更に精製される。
シス−β−（トリメチルアンモニウム）−アクリロニト
リル トシレートは次の通りにして製造される。
リル トシレートは次の通りにして製造される。
不活性中性溶媒中でインキサゾールをナトリウムメトキ
シドに等しいかそれより強い塩基性の基部と約−４０℃
ないしそれ以下の温度で接触さ−１することによりイン
キサゾールをシス−１−シアノ−２−ヒドロキシエチレ
ンのアニオンに選択的にかえる。前述通り、添加時のイ
ンキサゾールの温度は重要である。例えば、インキサゾ
ールを周囲温度で反応容器に入れるならば、容器内の温
度は一４０℃以下でなければならない。しかし、イソキ
サゾールを反応容器に入れる前に一２０℃にまで冷却す
るならば、反応温度は一２０℃以下に維持できる。該シ
スアニオンの選択的製造には、インキサゾール予冷と反
応容器温度維持との様々な組合せを利用できる。
シドに等しいかそれより強い塩基性の基部と約−４０℃
ないしそれ以下の温度で接触さ−１することによりイン
キサゾールをシス−１−シアノ−２−ヒドロキシエチレ
ンのアニオンに選択的にかえる。前述通り、添加時のイ
ンキサゾールの温度は重要である。例えば、インキサゾ
ールを周囲温度で反応容器に入れるならば、容器内の温
度は一４０℃以下でなければならない。しかし、イソキ
サゾールを反応容器に入れる前に一２０℃にまで冷却す
るならば、反応温度は一２０℃以下に維持できる。該シ
スアニオンの選択的製造には、インキサゾール予冷と反
応容器温度維持との様々な組合せを利用できる。
該不活性右横溶媒は反応温度で液体である。か−かる溶
媒の例はＣ鎖式エーテルと０４〜８環式２〜８ エーテルである。ジエチルエーテル、ジプロピルエーテ
ル、ジメチルホルムアミド、ジエチルアセトアミド等が
該当する。１．２−ジメトキシエタンとテトラヒドロフ
ランも適当である。
媒の例はＣ鎖式エーテルと０４〜８環式２〜８ エーテルである。ジエチルエーテル、ジプロピルエーテ
ル、ジメチルホルムアミド、ジエチルアセトアミド等が
該当する。１．２−ジメトキシエタンとテトラヒドロフ
ランも適当である。
適当な強度の塩基の例」まｔ−ブトキシド、ｔ−アミル
オキシド、イングロボキシド、メトキシド、エトキシド
等である。一般にそのカチオンはＮａ。
オキシド、イングロボキシド、メトキシド、エトキシド
等である。一般にそのカチオンはＮａ。
Ｋ、Ｌｉ等の金属である。好ましい塩基−溶媒系はカリ
ウムｔ−ブトキシド−テトラヒドロフランである。
ウムｔ−ブトキシド−テトラヒドロフランである。
温度は満足すべき反応速度が得られる限りいくら低くて
もよい。インキサゾールを実質上予冷却しないとすれば
、−４０℃より実質上高い反応温度は避けるべきである
。望ましくない程度にまでトランス異性体が生成される
からである。
もよい。インキサゾールを実質上予冷却しないとすれば
、−４０℃より実質上高い反応温度は避けるべきである
。望ましくない程度にまでトランス異性体が生成される
からである。
該１−シアノ−２−ヒドロキシエチレンアニオンは、ト
シルハライド、無水トシル酸等の標準試薬との反応によ
りトシル酸塩にかえられる。高収率を維持するためには
、反応温度は初めは該シスアニオンの製造に使用される
温度ないしそれ以下のレベルに維持しなければならない
。追加溶媒は全く必要ないが１−シアノ−２−ヒドロキ
シエチレンの塩が溶解するｍ媒を添加することはできる
。
シルハライド、無水トシル酸等の標準試薬との反応によ
りトシル酸塩にかえられる。高収率を維持するためには
、反応温度は初めは該シスアニオンの製造に使用される
温度ないしそれ以下のレベルに維持しなければならない
。追加溶媒は全く必要ないが１−シアノ−２−ヒドロキ
シエチレンの塩が溶解するｍ媒を添加することはできる
。
かかる溶媒の例はアセトニトリルである。反応副生物は
、該シス−β−トシルオキシアクロクロニトリルを、塩
基水溶液と組み合せた酢酸エチル、トルエン又はベンゼ
ンで抽出することにより分離される。
、該シス−β−トシルオキシアクロクロニトリルを、塩
基水溶液と組み合せた酢酸エチル、トルエン又はベンゼ
ンで抽出することにより分離される。
精製後に上記シス−β−トシルオキシアクリロニトリル
をトリメチルアミンと立体特異的に反応させ、シス−β
−（トリメチルアンモニウム〕アクリロニトリル トシ
レートを形成する。反応温度は一般に約５〜５０℃であ
る。該反応は、該シス−β−トシルオキシアクリロニト
リルから副生物を分離するための前述の抽出工程で用い
られる浴録中で実施できる。
をトリメチルアミンと立体特異的に反応させ、シス−β
−（トリメチルアンモニウム〕アクリロニトリル トシ
レートを形成する。反応温度は一般に約５〜５０℃であ
る。該反応は、該シス−β−トシルオキシアクリロニト
リルから副生物を分離するための前述の抽出工程で用い
られる浴録中で実施できる。
以下は本発明の実施例であり、本発明の範囲を限定する
ものではない。温度は℃による。
ものではない。温度は℃による。
実施例１
シアナミド溶液（１１０＋＋＋７！、約６１１のシアナ
ミドを含む）、４２１のＣａＣ／、”２Ｈ２０及び４２
０ｍ１の酢酸エチルを振とうし、ついで水相を捨てた。
ミドを含む）、４２１のＣａＣ／、”２Ｈ２０及び４２
０ｍ１の酢酸エチルを振とうし、ついで水相を捨てた。
有機相を４ｏｍｅのＮａ’Ｃ１２５％水溶液で逆洗した
。
。
酢酸エチル相を硫酸マ（ネシウムで乾燥し、濾過し、小
量になるまで真空濃縮し、ｔｏｏｍｇのインプロパツー
ルを加え、真空濃縮により転向させた。
量になるまで真空濃縮し、ｔｏｏｍｇのインプロパツー
ルを加え、真空濃縮により転向させた。
約４５°で共沸させてインプロパツールと共に水を除い
た。生成物を冷却・固化させて白色固体（４ｏ、９７？
）を得た。高真空下で１時間乾燥後にも重量は減少しな
かった（４０．８７Ｐ）。これは、酢酸エチル／水（２
，５：１）の酢酸エチルで１回抽出して得られたシアナ
ミドの約６７チに対応する。
た。生成物を冷却・固化させて白色固体（４ｏ、９７？
）を得た。高真空下で１時間乾燥後にも重量は減少しな
かった（４０．８７Ｐ）。これは、酢酸エチル／水（２
，５：１）の酢酸エチルで１回抽出して得られたシアナ
ミドの約６７チに対応する。
Ｄ−アラビノース（９０，０ｙ−１６００ミリモル）、
シアナミド（３１，０？、７４０ミリモル、１．２３当
ｔ）及び粉砕重炭酸カリウム（３，６０？、３６ミリモ
ル、０．０６当量）の混合物を６００ ｍｌのジメチル
ホルムアミド中で９０°で攪拌した。混合物は約５分後
に薄黄色溶液にかわり、更に６分後にこの溶液から生成
物の結晶が沈娠した。沈澱後７５分間９０°Ｃで攪拌し
た後に３０°に冷却した。
シアナミド（３１，０？、７４０ミリモル、１．２３当
ｔ）及び粉砕重炭酸カリウム（３，６０？、３６ミリモ
ル、０．０６当量）の混合物を６００ ｍｌのジメチル
ホルムアミド中で９０°で攪拌した。混合物は約５分後
に薄黄色溶液にかわり、更に６分後にこの溶液から生成
物の結晶が沈娠した。沈澱後７５分間９０°Ｃで攪拌し
た後に３０°に冷却した。
約１５分かけて酢酸エチル＜３６０ｍ１）を加え、生シ
たサスペンションを２５℃で３０分、ついで０℃で１時
間攪拌した。生成結晶を濾取し、１００ｍ１の酢酸エチ
ル／ジメチルホルムアミド（１：１）で２度、ついで１
５０’ｍｌの酢酸エチルで１度洗い、６０℃、２７“Ｈ
ｇで一夜乾燥させて８８．１７（８５％）の灰白色結晶
オキサゾリン（ｍｐ １’７３．５〜１７４．５°）を
得た。
たサスペンションを２５℃で３０分、ついで０℃で１時
間攪拌した。生成結晶を濾取し、１００ｍ１の酢酸エチ
ル／ジメチルホルムアミド（１：１）で２度、ついで１
５０’ｍｌの酢酸エチルで１度洗い、６０℃、２７“Ｈ
ｇで一夜乾燥させて８８．１７（８５％）の灰白色結晶
オキサゾリン（ｍｐ １’７３．５〜１７４．５°）を
得た。
実施例２
ジャケット付きの１． Ｏｆｆｌ入り三顆フラスコにカ
リウムｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（２７
３？、５５．４ ＰＳＫＯｔＢｕ、 ４９５ミリモル）
を入れた。この材料は２０．３チのＫＯｔＢｕと０．４
０係のＫＯＨとを含み、密度が０．９１０３ ｆ／ｒｎ
ｌであると分析された。該溶液を一４５°にまで冷却し
、ついでイソキサゾール（２７，６０？、４００ミリモ
ル）の乾燥テトラヒドロフラン（５０＋ｎｌ）溶液を、
温度が一３９°ないしそれ以下に維持されるような速度
で滴下した（３１分ががった）。滴下開始約５分後に塩
の白色沈澱物があられれ、滴下終了までには混合物は濃
厚スラリーとなった。このスラリーを一４０〜４５°で
３０分攪拌した。温度が一３８°以下に保たれるような
速度で固体塩化トシル（９２，５？、４８６ミリモル）
２少しずつ加えたら白色サスペンションは黒色となった
。添加には約１３分裂した。
リウムｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（２７
３？、５５．４ ＰＳＫＯｔＢｕ、 ４９５ミリモル）
を入れた。この材料は２０．３チのＫＯｔＢｕと０．４
０係のＫＯＨとを含み、密度が０．９１０３ ｆ／ｒｎ
ｌであると分析された。該溶液を一４５°にまで冷却し
、ついでイソキサゾール（２７，６０？、４００ミリモ
ル）の乾燥テトラヒドロフラン（５０＋ｎｌ）溶液を、
温度が一３９°ないしそれ以下に維持されるような速度
で滴下した（３１分ががった）。滴下開始約５分後に塩
の白色沈澱物があられれ、滴下終了までには混合物は濃
厚スラリーとなった。このスラリーを一４０〜４５°で
３０分攪拌した。温度が一３８°以下に保たれるような
速度で固体塩化トシル（９２，５？、４８６ミリモル）
２少しずつ加えたら白色サスペンションは黒色となった
。添加には約１３分裂した。
アセトニトリル（３００ａ／）を６分かけて滴下した。
温度は一４３″に保たれた。−１０”で−夜撹拌した後
に濃縮して小！（１３１？）とし、７５０ｍ１のトルエ
ンを加えて５００ ｍｌずつの５％Ｎａ２ＣＯ３で２度
抽出した。抽出液を１００ ｍｌのトルエ／で逆洗した
。逆洗により得られたエマルジョンを濾過して黒色体を
除去した。トルエン抽出液をあわせ、硫酸す） ＩＪウ
ムで乾燥し、１０？のＤａｒｃｏ Ｇ ６０と共に３０
分撹拌した。濾過し、充分に洗ってシス−β−トシルオ
キシアクリロニトリルの薄・喝色溶液を得た。異性体比
はシスが９５６５俤、トランスが４．５チだった。
に濃縮して小！（１３１？）とし、７５０ｍ１のトルエ
ンを加えて５００ ｍｌずつの５％Ｎａ２ＣＯ３で２度
抽出した。抽出液を１００ ｍｌのトルエ／で逆洗した
。逆洗により得られたエマルジョンを濾過して黒色体を
除去した。トルエン抽出液をあわせ、硫酸す） ＩＪウ
ムで乾燥し、１０？のＤａｒｃｏ Ｇ ６０と共に３０
分撹拌した。濾過し、充分に洗ってシス−β−トシルオ
キシアクリロニトリルの薄・喝色溶液を得た。異性体比
はシスが９５６５俤、トランスが４．５チだった。
上記トルエン溶液を濃縮して１’：ｏｏｏｙとし、３５
〜４０℃で攪拌した。約３０分かけてトリメチルアミン
（５０ｍ１１３２．８ｆ！、５６０ミリモＪりの冷トル
エン（１５０ｍｌ）ｇ液を滴下した。この滴下中にシス
四級塩の結晶が沈澱した。生じた結晶スラリーを室温で
２時間攪拌し、濾過１．．７５ｍ１のトルエンついで７
５ｍ１のトルエン／塩化メチレン（２：１）で洗った。
〜４０℃で攪拌した。約３０分かけてトリメチルアミン
（５０ｍ１１３２．８ｆ！、５６０ミリモＪりの冷トル
エン（１５０ｍｌ）ｇ液を滴下した。この滴下中にシス
四級塩の結晶が沈澱した。生じた結晶スラリーを室温で
２時間攪拌し、濾過１．．７５ｍ１のトルエンついで７
５ｍ１のトルエン／塩化メチレン（２：１）で洗った。
更に７５ｍ１ｆつのペンタンで２度洗い、乾燥して１０
６．１１ｉ’の薄褐色固体（９４％）を得た。
６．１１ｉ’の薄褐色固体（９４％）を得た。
実施例３
シクロシチジン塩
オキサゾリン（１３，０５１％、７５ミリモル）と実施
例２のシス四級塩と７５ｍ１のジメチルホルムアミドの
混合物を、室温のジメチルホルムアミド中をｍ通させて
ジメチルホルムアミドで前もって飽オロさせた１フイ一
ト／分の窒素を通気させながら５０°で１０．５時間攪
拌した。
例２のシス四級塩と７５ｍ１のジメチルホルムアミドの
混合物を、室温のジメチルホルムアミド中をｍ通させて
ジメチルホルムアミドで前もって飽オロさせた１フイ一
ト／分の窒素を通気させながら５０°で１０．５時間攪
拌した。
アセトニトリル（３００ｍｌ）を急運硝加し、浴液に結
晶の櫨を入れてシクロシチジン塩の結晶を析出させた。
晶の櫨を入れてシクロシチジン塩の結晶を析出させた。
生じたスラリーを３０分かけて室温にまでゆっくりと冷
却し、ついで約１時間かけて０°にまで冷却し、０°・
−で１時間攪拌した。結晶を７應取し、ｚｏｍｇずつの
アクリロニトリル／ジメチルホルムアミドで２度、つい
で２５ｍ１ずつのアクリロニトリルで２度洗い、６０°
、２７”Ｈｇで一夜乾燥して２３．３０ｉ（７１％）の
白色固体ケ得た０ 実施例４ シトシン アラビノシト シクロシチジン塩（８，００２３Ｐ、１８．２５ミリモ
ル）と８０ｍ１の２Ｎ水酸化アンモニウムとを５８°で
攪拌した。加水分解は７０分で完了した。
却し、ついで約１時間かけて０°にまで冷却し、０°・
−で１時間攪拌した。結晶を７應取し、ｚｏｍｇずつの
アクリロニトリル／ジメチルホルムアミドで２度、つい
で２５ｍ１ずつのアクリロニトリルで２度洗い、６０°
、２７”Ｈｇで一夜乾燥して２３．３０ｉ（７１％）の
白色固体ケ得た０ 実施例４ シトシン アラビノシト シクロシチジン塩（８，００２３Ｐ、１８．２５ミリモ
ル）と８０ｍ１の２Ｎ水酸化アンモニウムとを５８°で
攪拌した。加水分解は７０分で完了した。
シトシン アラビノシトはイオン交換クロマトグラフィ
ーにより単離した。
ーにより単離した。
特許出願人 ザ・アップジョン・カンパニー手続補正
書（方式） 昭和１８年 ６月１３日 昭和ｒｗ年“ｔＳ：”＋ Ｂ第 ２乙２ｉ７ 号３
、補正をする者 事件との関係 出 願 人 住所 り 宏１ 寸 ア／ブ已°っし・力〉バー−４、代理
人 ５、補正命令の日付 昭和（Ｒ年ｒ 月３１日（発送
日）６、補正の対象
書（方式） 昭和１８年 ６月１３日 昭和ｒｗ年“ｔＳ：”＋ Ｂ第 ２乙２ｉ７ 号３
、補正をする者 事件との関係 出 願 人 住所 り 宏１ 寸 ア／ブ已°っし・力〉バー−４、代理
人 ５、補正命令の日付 昭和（Ｒ年ｒ 月３１日（発送
日）６、補正の対象
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１１υ−アラビノースのアミノオキサゾリンの製法に
おいて、 Ｄ−アラビノースとシアナミドとを実質上の無水条件下
の不活性中性有機溶媒中で反応させることからなる製法
。 ｆ２） ｈａがジメチルホルムアミドである、特許請
求の範囲第１項記載の製法。 （３）触媒蓋の塩基を存在させる、特許請求の範囲第２
項の製法。 （４）塩基が重炭酸カリウムである、特許請求の範囲第
３項の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/546,074 US3978042A (en) | 1975-01-31 | 1975-01-31 | Process for preparing cyclocytidine derivatives |
| US546074 | 1975-01-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58192897A true JPS58192897A (ja) | 1983-11-10 |
| JPS6320438B2 JPS6320438B2 (ja) | 1988-04-27 |
Family
ID=24178761
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51005768A Expired JPS6011720B2 (ja) | 1975-01-31 | 1976-01-21 | シクロシチジントシレ−トの製法 |
| JP58008625A Granted JPS58192897A (ja) | 1975-01-31 | 1983-01-21 | Ｄ−アラビノ−スのアミノオキサゾリンの製法 |
| JP58008626A Expired JPS602302B2 (ja) | 1975-01-31 | 1983-01-21 | シス−β−（トリメチルアンモニウム）−アクリロニトリルトシレ−トおよびその製法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51005768A Expired JPS6011720B2 (ja) | 1975-01-31 | 1976-01-21 | シクロシチジントシレ−トの製法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58008626A Expired JPS602302B2 (ja) | 1975-01-31 | 1983-01-21 | シス−β−（トリメチルアンモニウム）−アクリロニトリルトシレ−トおよびその製法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3978042A (ja) |
| JP (3) | JPS6011720B2 (ja) |
| DE (1) | DE2601399C2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4704392A (en) * | 1985-04-30 | 1987-11-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Tricyclic derivatives of substituted pyrimidines |
| US5008384A (en) * | 1988-07-12 | 1991-04-16 | Pfizer Inc. | Process for the production of O.sup. 2,2'-anhydro-1-(β-D-arabinofuranosyl)thymine |
| IT1277425B1 (it) | 1995-08-03 | 1997-11-10 | Pro Bio Sint Srl | Metodo per la preparazione della 1-b-d-arabinofuranosilcitosina |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3920630A (en) * | 1970-09-24 | 1975-11-18 | Upjohn Co | 2,2{40 -Anhydro-ara-cytidine compounds and process of preparation |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3658788A (en) * | 1969-06-06 | 1972-04-25 | Salk Inst For Biological Studi | Aminooxazolines and products thereof and processes for synthesizing same |
| DE2032436A1 (de) * | 1970-07-01 | 1972-01-13 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Verfahren zur Herstellung von Cyclophosphaten |
-
1975
- 1975-01-31 US US05/546,074 patent/US3978042A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-01-15 DE DE2601399A patent/DE2601399C2/de not_active Expired
- 1976-01-21 JP JP51005768A patent/JPS6011720B2/ja not_active Expired
-
1983
- 1983-01-21 JP JP58008625A patent/JPS58192897A/ja active Granted
- 1983-01-21 JP JP58008626A patent/JPS602302B2/ja not_active Expired
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3920630A (en) * | 1970-09-24 | 1975-11-18 | Upjohn Co | 2,2{40 -Anhydro-ara-cytidine compounds and process of preparation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6011720B2 (ja) | 1985-03-27 |
| JPS602302B2 (ja) | 1985-01-21 |
| US3978042A (en) | 1976-08-31 |
| DE2601399C2 (de) | 1986-04-17 |
| JPS6320438B2 (ja) | 1988-04-27 |
| JPS51101114A (ja) | 1976-09-07 |
| JPS58192862A (ja) | 1983-11-10 |
| DE2601399A1 (de) | 1976-08-05 |
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