DE60214171T2 - Elektrophile fluorierung mit einer festphase - Google Patents

Elektrophile fluorierung mit einer festphase Download PDF

Info

Publication number
DE60214171T2
DE60214171T2 DE60214171T DE60214171T DE60214171T2 DE 60214171 T2 DE60214171 T2 DE 60214171T2 DE 60214171 T DE60214171 T DE 60214171T DE 60214171 T DE60214171 T DE 60214171T DE 60214171 T2 DE60214171 T2 DE 60214171T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
independently selected
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60214171T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60214171D1 (de
Inventor
Imaging Research Solutions Ltd Sajinder LUTHRA
Imaging Research Solutions Ltd Frank BRADY
John Harry Amersham WADSWORTH
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GE Healthcare Ltd
Hammersmith Imanet Ltd
Original Assignee
GE Healthcare Ltd
Hammersmith Imanet Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GE Healthcare Ltd, Hammersmith Imanet Ltd filed Critical GE Healthcare Ltd
Publication of DE60214171D1 publication Critical patent/DE60214171D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60214171T2 publication Critical patent/DE60214171T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0404—Lipids, e.g. triglycerides; Polycationic carriers
    • A61K51/0406—Amines, polyamines, e.g. spermine, spermidine, amino acids, (bis)guanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Festphasen-Verfahren zur Herstellung von radiomarkierten Tracern, insbesondere zur Herstellung von 18F-markiertem 6-L-Fluorodopa, das zur Verwendung als ein Positronenemissionstomographie(PET)-Tracer geeignet sein kann. Die Erfindung umfasst auch radiopharmazeutische Kits, die diese neuen Prozesse einsetzen.
  • Das favorisierte Isotop für PET, 18F, besitzt eine relativ kurze Halbwertszeit von 110 Minuten. 18F-markierte Tracer, wie 6-L-18F-Fluorodopa (6-18F-Fluoro-3,4-dihydroxy-L-phenylalanin) (18F-FDOPA), für PET müssen deshalb so schnell wie möglich und kurz vor der klinischen Verwendung synthetisiert und gereinigt werden. Synthetische Standardverfahren zum Einführen von Fluor-18 sind relativ langsam und erfordern eine Reinigung nach der Reaktion (z.B. durch HPLC), was bedeutet, dass es schwierig ist, den 18F-markierten Tracer zur klinischen Verwendung in guter radiochemischer Ausbeute zu erhalten. 18F-FDOPA wird weit verbreitet verwendet zum Überwachen des zerebralen Dopaminmetabolismus.
  • Die vorliegende Erfindung stellt bereit Festphasen-Verfahren zum schnellen Herstellen von 18F-markierten Tracern, jedoch unter Vermeiden von zeitaufwändigen Reinigungsschritten, derart, dass der resultierende 18F-markierte Tracer zur Verwendung in PET geeignet ist. Die Festphasen-Verfahren bieten sich selbst auch zur Automatisierung mit Vorteilen der Einfachheit der Produktion und eines größeren Durchsatzes an. Die Erfindung umfasst auch radiopharmazeutische Kits, die derartige Verfahren nutzen und so dem Radiopharmazeuten oder Kliniker mit einem günstigen Mittel der Herstellung eines 18F-markierten Tracers versorgen.
  • So stellt in einem allgemeinen Aspekt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 6-L-18F-Fluorodopa (18F-FDOPA) bereit, welches umfasst die Behandlung eines an einen festen Träger gebundenen FDOPA-Vorläufers der Formel (I):
    Figure 00020001
    wobei R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl;
    P1, P2, P3 und P4 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe stehen; mit einer Quelle von 18F, geeigneterweise 18F2, 18F-CH3COOF oder 18F-OF2;
    um den markierten Tracer der Formel (II) zu ergeben
    Figure 00020002
    wobei P1, P2, P3 und P4 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe stehen;
    gegebenenfalls gefolgt von:
    • (i) Entfernung von überschüssigem Fluorierungsmittel und 18F-Ionen, hergestellt bei der Erzeugung des Fluorierungsmittels oder in der Reaktion; und/oder
    • (ii) Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen; und/oder
    • (iii) Entfernung eines organischen Lösungsmittels; und/oder
    • (iv) Formulierung der resultierenden Verbindung der Formel (II) als eine wässrige Lösung.
  • In einem bevorzugten Aspekt stehen R1 und R2 beide für Methyl.
  • In den Verbindungen der Formel (I) und durch diese ganze Beschreibung hindurch, außer anders angegeben, kann der „feste Träger" jegliches geeignetes Material sein, in irgendwelchen Lösungsmitteln unlöslich ist, die in dem Prozess verwendet werden sollen, aber an das der „Linker" und/oder F-DOPA-Vorläufer kovalent gebunden werden können. Beispiele eines geeigneten festen Trägers umfassen Polymere, wie Polystyrol (das Block-gepfropft sein kann, beispielsweise mit Polyethylenglykol), Polyacrylamid und Polypropylen oder Glas oder Silizium, das geeigneterweise mit einem derartigen Polymer bedeckt ist. Der feste Träger kann in der Form von kleinen einzelnen Teilchen oder als Kugeln oder Stifte oder als eine Beschichtung auf der inneren Oberfläche einer Kartusche oder auf einem Gefäß, das durch Mikrofabrikation hergestellt ist, vorliegen.
  • In den Verbindungen der Formel (I) und durch diese ganze Beschreibung hindurch kann der „Linker" eine beliebige geeignete organische Gruppe sein, die dazu dient, die reaktive Stelle ausreichend von der Struktur des festen Trägers beabstandet zu trennen, um so die Reaktivität zu maximieren. Geeigneterweise umfasst der Linker eine organische Gruppe von 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und von 0 bis 6 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel. Beispiele derartiger Linker sind jenen Fachleuten der Festphasenchemie gut bekannt, aber umfassen:
    Figure 00040001
    wobei n für 0 bis 10 steht und R für C1-6-Alkyl steht.
  • In einem bevorzugten Aspekt der Erfindung ist der Linker eine Methoxy-C1-6-Alkylgruppe, am meisten geeignet eine Methoxypropylgruppe.
  • Wie dem Fachmann offenbar sein würde, kann es notwendig sein, funktionelle Gruppen zu schützen, um unerwünschte Reaktionen im Tracer zu vermeiden. Ein derartiger Schutz kann erreicht werden unter Verwenden von Standardverfahren der Schutzgruppenchemie. Nachdem das Radiomarkieren abgeschlossen ist, können beliebige Schutzgruppen entfernt werden durch einfache Prozeduren, die in der Technik auch Standard sind. Geeignete Schutz- und Entschützungsmethodiken können z.B. gefunden werden in Protecting groups in organic synthesis, Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts, herausgegeben von John Wiley & Sons Inc., 605 Third Avenue, New York, NY 10158-0012.
  • In jedem Aspekt der Erfindung wird die Säurefunktionalität des FDOPA-Vorläufers günstigerweise als ein Ester geschützt, geeigneterweise als C1-6-Alkylester, die Phenolfunktionalitäten des FDOPA-Vorläufers sind günstigerweise als Carbonatester geschützt, geeigneterweise C1-6-Alkylcarbonatester, und die Aminfunktionalität des FDOPA-Vorläufers ist günstigerweise als ein Amid geschützt, geeigneterweise als ein C1-6-Alkylamid oder Urethan. In einem bevorzugten Aspekt stehen sowohl P1 als auch P2 für t-Butoxycarbonyl, P3 steht für Formyl oder t-Butoxycarbonyl und P4 steht für Ethyl. Die Schutzgruppen können günstigerweise durch Hydrolyse (z.B. Säurehydrolyse) entfernt werden, z.B. bei einer erhöhten Temperatur, wie 50°C bis 130°C, bei Vorhandensein von wässriger Säure, wie wässriger Hydrobromsäure. Einer derartigen Säurehydrolyse kann ein Neutralisationsschritt folgen, unter Verwenden einer anorganischen Base, z.B. wässriges Natriumhydroxid. Eine derartige Entschützung kann auch bewirkt werden unter Verwenden von festen getragenen Säurekatalysatoren, die die Notwendigkeit für eine Neutralisation nach der Entschützung unnötig machen. Ein Beispiel eines derartigen, durch einen Festkörper getragenen Säurekatalysators würde ein Dowex-Sulfonatharz sein. Eine wässrige Lösung des gegebenenfalls geschützten F-18 DOPA der Formel II bei einer erhöhten Temperatur, wie 50°C bis 130°C, würde mit dem Harz behandelt werden, um eine Entschützung zu bewirken.
  • Die Behandlung der Verbindung (I) mit 18F kann bewirkt werden durch Behandeln mit jeder geeigneten Quelle von 18F, wie 18F2, 18F-CH3COOF oder 18F-OF2 bei Vorhandensein eines geeigneten organischen Lösungsmittels, geeigneterweise ein Chlorfluorkohlenstoff oder Fluorkohlenstoff, wie Trichlorfluormethan oder eine nicht extreme Temperatur, z.B. –10°C bis 60°C, bevorzugt bei Umgebungstemperatur. Bei Abschluss der Reaktion wird der 18F-markierte Tracer der Formel II, der in dem Lösungsmittel aufgelöst ist, günstigerweise von der Festphase durch Filtration getrennt. Das 18F2 kann beispielsweise hergestellt werden durch die 20Ne(d,α)18F-Reaktion unter Verwenden der 13,5 MeV-Deuteronen des Rossendorf-Cyclotrons U-120 mit Ne + 0,2% F2 (100 μmol) als Zielgas. Alternativ kann das 18F2 hergestellt werden durch die 18O2(p,n)18F-Reaktion, unter Verwenden von 11 MeV-Protonen von einem Cyclotron (A.J. Bishop et al., J. Nucl. Med., 32:1010 (1991).
  • Jegliches überschüssiges Fluorierungsmittel oder 18F-Ionen, die bei der Erzeugung des Fluorierungsmittels oder in der Reaktion hergestellt wurden, können aus der Lösung des 18F-Tracers der Formel (II) durch beliebige geeignete Mittel entfernt werden, z.B. durch Durchlaufenlassen durch eine Säule aus Natriumsulfit und Silicagel in einem geeigneten Lösungsmittel, geeigneterweise Chlorfluorkohlenwasserstoff oder ein Chlorkohlenwasserstoff, wie Chlorfluormethan oder Methylenchlorid.
  • Jegliches organisches Lösungsmittel kann entfernt werden durch ein Standardverfahren, wie durch Verdampfen bei erhöhter Temperatur in vacuo oder durch Laufenlassen eines Stromes eines inerten Gases, wie Stickstoff oder Argon, über die Lösung.
  • Vor der Verwendung des 18F-markierten DOPA kann es geeignet sein, es z.B. als eine wässrige Lösung zu formulieren durch Auflösen des 18F-markierten Tracers in steriler isotonischer Salzlösung, die bis zu 10% eines geeigneten organischen Lösungsmittels enthalten kann, oder einer geeigneten gepufferten Lösung, wie Phosphatpuffer. Andere Additive können zugegeben werden, z.B. ein Radiostabilisator, wie Ascorbinsäure oder ein Bacteriostatikum, wie 4-Hydroxybenzoesäure-C1-4-alkylester.
  • In einem spezielleren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 6-L-18F-Fluorodopa (18F-FDOPA) bereit, umfassend eine Behandlung eines an einen festen Träger gebundenen FDOPA-Vorläufers der Formel (Ia):
    Figure 00070001
    wobei R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl und bevorzugt beide für Methyl stehen;
    P1, P2, P3 und P4 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe stehen; mit einer Quelle von 18F, geeigneterweise 18F2, 18F-CH3COOF oder 18F-OF2;
    um den markierten Tracer der Formel (II) zu ergeben:
    Figure 00070002
    wobei P1, P2, P3 und P4 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe stehen;
    gegebenenfalls gefolgt von
    • (i) Entfernung von überschüssigem Fluorierungsmittel und 18F-Ionen, die bei der Erzeugung des Fluorierungsmittels oder in der Reaktion hergestellt werden; und/oder
    • (ii) Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen derart, dass P1, P2, P3 und P4 jeweils für Wasserstoff stehen; und/oder
    • (iii) Entfernung eines organischen Lösungsmittels; und/oder
    • (iv) Formulierung der resultierenden Verbindung der Formel (II) als eine wässrige Lösung.
  • Der feste, an einen Träger gebundene Vorläufer der Formel (Ia) kann hergestgellt werden aus kommerziell erhältlichen Ausgangsmaterialien, wie in Schema 1 oder Schema 2 dargelegt ist.
  • Schema 1
    Figure 00090001
  • Schema 2
    Figure 00100001
  • Verbindungen der Formeln (I) und (Ia) sind neu und stellen so weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung dar.
  • Gemäß eines weiteren Aspektes wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereitgestellt, umfassend die Reaktion einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 00110001
    wobei entweder:
    R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl und jeweils bevorzugt für Methyl stehen; oder
    R1, R2, R3 und R5 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl und jeweils stehen bevorzugt für Methyl und R4 steht für
    Figure 00110002
    mit einer Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00110003
    wobei P1, P2, P3 und P4 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe stehen. Diese Reaktion wird geeigneterweise bei Vorhandensein eines Katalysators ausgeführt, geeigneterweise ein Palladiumkatalysator, wie Pd(0)(PR'3)4, wobei R' ausgewählt ist aus Phenyl, Phenyl substituiert mit 1 bis 4 organischen Gruppen, C1-6-AlKyl oder C1-6Alkoxymethyl, ein bevorzugter Katalysator Palladium(0)tetrakistriphenylphosphin ist, und bei Vorhandensein einer organischen Base, wie Trialkylamin, z.B. Triethylamin in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dimethoxyethan, bei erhöhter Temperatur, typischerweise bei Rückfluss.
  • In einem besonderen Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ia) bereitgestellt, umfassend die Reaktion einer Verbindung der Formel (IIIa)
    Figure 00120001
    wobei entweder:
    R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl und bevorzugt jeweils für Methyl stehen; oder
    R1, R2, R3 und R5 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl jeweils bevorzugt für Methyl stehen und R4 steht für
    Figure 00130001
    mit einer Verbindung der Formel (IV) wie oben definiert. Diese Reaktion wird geeigneterweise ausgeführt bei Vorhandensein eines Katalysators, geeigneterweise ein Palladiumkatalysator, wie Pd(0)(PR'3)4, wobei R' ausgewählt ist aus Phenyl, Phenyl substituiert mit 1 bis 4 organischen Gruppen, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxymethyl, ein bevorzugter Katalysator Palladium(0)tetrakistriphenylphosphin ist und bei Vorhandensein einer organischen Base, wie Trialkylamin, z.B. Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethoxyethan, bei erhöhter Temperatur, typischerweise bei Rückfluss.
  • Wie von dem Fachmann anerkannt würde, kann diese Chemie auf eine Herstellung eines an einen festen Träger gebundenen Vorläufers für andere Tracer als FDOPA angewandt werden. Demgemäss gibt es in einem allgemeineren Aspekt der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (V)
    Figure 00130002
    wobei R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl und bevorzugt beide für Methyl stehen und der Phenylring „A" gegebenenfalls mit 1 bis 5 organischen Gruppen substituiert ist; umfassend:
    Reaktion einer Verbindung nach Formel (III):
    Figure 00140001
    wobei entweder:
    R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl und bevorzugt jeweils für Methyl stehen; oder
    R1, R2, R3 und R5 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl und jeweils bevorzugt für Methyl stehen und R4 steht für
    Figure 00140002
    mit der entsprechenden Verbindung der Formel (VI)
    Figure 00140003
    wobei der Phenylring „A" substituiert ist wie beschrieben in der Verbindung der Formel (V). Diese Reaktion wird geeigneterweise bei Vorhandensein eines Katalysators ausgeführt, geeigneterweise einen Palladiumkatalysator, wie Pd(0)(PR'3)4, wobei wobei R' ausgewählt ist aus Phenyl, Phenyl substituiert mit 1 bis 4 organischen Gruppen, C1- 6-Alkyl oder C1-6-Alkoxymethyl, ein bevorzugter Katalysator Palladium(0)tetrakistriphenylphosphin ist, und bei Vorhandensein einer organischen Base wie ein Trialkylamin, z.B. Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethoxyethan, bei erhöhter Temperatur, typischerweise bei Rückfluss.
  • In Formel (V) und in Formel (Va) unten sind die „organischen Gruppen", die gegebenenfalls Substituenten am Phenylring „A" bilden, geeigneterweise unabhängig ausgewählt aus (a) Halo, Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Carbonsäure oder Ester, eine Amin- oder Amid-Gruppe; und (b) gesättigte oder ungesättigte geradkettige oder verzweigte Kette, oder zyklische Systeme, umfassend 1 bis 12 Kohlenstoffatome und 0 bis 4 Heteroatome, von denen jedes gegebenenfalls mit den Gruppen, die in (a) aufgelistet sind, substituiert sein kann.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform dieses Aspektes der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Va) bereitgestellt
    Figure 00150001
    wobei R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl und bevorzugt beide für Methyl stehen und der Phenylring „A" gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 5 organischen Gruppen; umfassend:
    Reaktion einer Verbindung der Formel (IIIa):
    Figure 00160001
    wobei entweder:
    R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl und bevorzugt jeweils für Methyl stehen; oder
    R1, R2, R3 und R5 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl und jeweils bevorzugt für Methyl stehen und R4 steht für
    Figure 00160002
    mit einer Verbindung der Formel (VI) wie oben definiert. Diese Reaktion wird geeigneterweise bei Vorhandensein eines Katalysators, geeigneterweise eines Palladiumkatalysators ausgeführt, wie Pd(0)(PR'3)4, wobei R' ausgewählt ist aus Phenyl, Phenyl substituiert mit 1 bis 4 organischen Gruppen, C1-6-Alkyl oder C1-6- Alkoxymethyl, ein bevorzugter Katalysator Palladium(0)tetrakistriphenylphosphin ist, und bei Vorhandensein einer organischen Base, wie ein Trialkylamin, z.B. Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dimethoxyethan, bei erhöhter Temperatur, typischerweise bei Rückfluss.
  • In einem besonderen Beispiel der oben angegebenen Aspekte steht die Verbindung der Formel (VI) für 2-Beta-carboxymethoxy-3-beta-(4-iodophenyl)-8-(3-fluoropropyl)nortropan:
    Figure 00170001
  • Wie oben beschrieben, umfassen die Vorteile derartiger Festphasen-Verfahren zur Herstellung von 18F-markierten Tracern die relative Geschwindigkeit des Verfahrens, vereinfachte Reinigungsverfahren und eine Einfachheit der Automatisierung – von denen alles bedeutet, dass die Verfahren geeignet sind zur Herstellung von 18F-markierten Tracern zur Verwendung in PET. Demgemäss stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Verfahrens zur Herstellung eines 18F-markierten Tracers der Formel (II) zur Verwendung in PET bereit.
  • Günstigerweise könnte das an einen festen Träger gebundene DOPA der Formel (I) als Teil eines Kits für eine Radiopharmazie bereitgestellt sein. Das Kit kann enthalten eine Kartusche, die in einen auf geeignete Weise angepassten automatisierten Synthetisieren eingesteckt werden kann. Die Kartusche kann enthalten, abgesehen von dem an den festen Träger gebundenen FDOPA-Vorläufer, eine Säule, um unerwünschtes Fluoridion zu entfernen, und ein geeignetes Gefäß, das verbunden ist, um so der Reaktionsmischung zu ermöglichen, verdampft zu werden, und dem Produkt zu ermöglichen, wie erforderlich formuliert zu werden. Die Reagenzien und Lösungsmittel und andere verbrauchbare Materialien, die für die Synthese erforderlich sind, können auch zusammen mit einer Compactdisc enthalten sein, die die Software trägt, die es dem Synthetisierer ermöglicht, auf eine Weise betrieben zu werden, um so die Erfordernisse des Kunden für die radioaktive Konzentration, Volumina, Zeit der Verabreichung etc. zu erfüllen.
  • Günstigerweise sind alle Komponenten des Kits entsorgbar, um die Möglichkeiten einer Kontamination zwischen Durchgängen zu minimieren, und werden steril und qualitätsgesichert sein.
  • Die Erfindung stellt ferner bereit ein radiopharmazeutisches Kit zur Herstellung von 18F-FDOPA zur Verwendung in PET, umfassend
    • (i) ein Gefäß, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder (Ia); und
    • (ii) Mittel zum Eluieren des Gefäßes mit einer Quelle von 18F; und gegebenenfalls
    • (iii) eine Kartusche zur Entfernung von überschüssigem Fluorierungsmittel und 18F-Ionen; und gegebenenfalls
    • (iv) eine Kartusche für die Festphasen-Entschützung des resultierenden Produktes der Formel (II).
  • Die Erfindung stellt ferner eine Kartusche für ein radiopharmazeutisches Kit zur Herstellung von 18F-FDOPA zur Verwendung in PET bereit, umfassend:
    • (i) ein Gefäß, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder (Ia); und
    • (ii) Mittel zum Eluieren des Gefäßes mit einer Quelle von 18F.
  • Die Erfindung wird nun veranschaulicht mittels der folgenden Beispiele. Durch die ganzen Beispiele hindurch sind die verwendeten Abkürzungen folgende:
    AcCN: Acetonitril
    AIBN: 2,2,-Azobis(2-methylpropionitril)
    Boc: tert-Butoxycarbonyl
    DCM: Dichloromethan
    DMF: Dimethyformamid
    Et: Ethyl
    EtOH: Ethanol
    h: Stunde(n)
    HPLC: Hochleistungsflüssigkeitschromatographie
    I-DOPA: N-Formyl-3,4-di-t-butoxycarbonyloxy-6-iodo-L-phenylalaninethylester
    MeOH: Methanol
    min: Minute(n)
    NaH: Natriumhydrid
    N2: Stickstoff
    LiAlH4: Lithiumaluminiumhydrid
    Pd(PPh3)4: Palladium-tetrakistriphenylphosphin
    THF: Tetrahydrofuran
    UV: Ultraviolett
  • Beispiel 1 Herstellung von an Harz gebundenem Dimethylzinn-geschützten Dopa
  • Beispiel 1(i) Herstellung eines an Polymer gebundenen Allylethers aus Merrifield-Harz
  • Figure 00190001
  • Ausgangsmaterial: Merrifield-Harz HL (100–200 Maschenweite) Polystyrol, vernetzt mit 2% Divinylbenzol (Novabiochem) Substitution: 1,6 mMol/g. Das verwendete Verfahren war jenem analog, das in Zhu et al. (2000) beschrieben ist. Tetrahedron Lett., 41, 9219.
  • Eine Lösung einer 60%-igen NaH-Dispersion in Öl (Aldrich) (8 g, 0,2 Mol) in trockenem DMF (60 ml) wurde auf 0°C unter N2 gekühlt. Zu dieser Lösung wurde Allylalkohol (12,2 ml, 0,18 mMol) vorsichtig über 30 min unter N2 gegeben. Dieser Lösung ermöglichte man, Raumtemperatur zu erreichen. Nach 2 h Rühren wurde die Alkoholatlösung über eine Kanüle zu einer Aufschlämmung übertragen, die Merrifield-Harz (10 g, 0,016 Mol) in trockenem DMF (40 ml) unter N2 enthielt. Die Aufschlämmung wurde dann sehr sanft mit einem kleinen magnetischen Rühren 20 h lang bei 50°C gerührt. Die Reaktion wurde gequencht mit EtOH, um den Überschuss von NaH zu entfernen. Das Harz wird dann mit Wasser, EtOH, MeOH, Aceton, DMF und DCM gewaschen und in einem Vakuumofen bei 40°C 16 h lang getrocknet.
  • Beispiel 1(ii) Hydrostannat-Bildung des an Polymer gebundenen Allylethers
  • Figure 00200001
  • Die zuerst von Neumann et al. (J. Pedain. (1962). Tetrahedron Lett., 3, 2461) eingeführte Prozedur, die die Verwendung von Dimethylmonochlorzinnhydrid beinhaltet, wurde verwendet. Dies wurde erhalten in situ durch Halogenaustausch zwischen Dimethylzinndihydrid und Dimethylzinndichlorid (A.K. Sawyer, H.G. Kuivila. (1961). Chem. Ind., 260). Für die Herstellung von Dimethylzinndihydrid wurde die Prozedur verwendet, die von Kuivila et al. veröffentlicht wurde und die Verwendung von Tributylzinnhydrid als Reduktionsmittel beinhaltet ((1971) J. Org. Chem, 36 (15), 2083).
  • Schritt 1. Herstellung von Dimethylzinndihydrid
  • Ein 250 ml-Dreihalskolben, ausgerüstet mit einem Magnetrührer, einem zusätzlichen Trichter und einem Argonballon, ausgerüstet mit einer Falle, wurde mit Dimethylzinndichlorid (14 g, 0,052 Mol) beladen. Eine Glasrohrleitung wurde verwendet, um den Kolben nacheinander mit 2 Empfangsgefäßen zu verbinden, die auf –70°C bzw. auf –180°C gekühlt waren. Tributylzinnhydrid (66 ml, 0,24 Mol) wurde vorsichtig zugegeben. Der Druck in dem System wurde langsam auf 20 mm Hg mit einer Wasserpumpe reduziert. Das Reaktionsgefäß wurde auf ca. 75°C 30 min lang erwärmt, bis keine Blasenbildung mehr in der Lösung beobachtet wurde. Annähernd 7 ml des Produktes als eine farblose Flüssigkeit wurde in dem ersten Sammelgefäß bei –70°C erhalten. Dies wurde sofort für die folgende Reaktion ohne weitere Charakterisierung verwendet. Alle Prozesse wurden in einer Argonatmosphäre ausgeführt.
  • Schritt 2. Hydrostannat-Bildung
  • Dimethylzinndihydrid (2,1 ml, 3,1 g, 0,02 Mol) wurde mit einer Spritze zu einem 250 ml-Zweihalskolben gegeben, der mit einer Lösung von Polymer (hergestellt in Beispiel 1(i)) (5 g, annähernd 0,008 Mol) Dimethylzinndichlorid (4,4 g, 0,02 Mol) und AIBN (100 mg, 0,6 mMol) in trockenem Benzol (60 ml) beladen war. Die Suspension wurde mit einer UV-Lampe bestrahlt, die bei ungefähr 25 cm vom Kolben positioniert war. Ein sehr sanftes Rühren mit einem Magnetrührer wurde angewandt. Ein anderer Teil einer Lösung von AIBN (100 mg, 0,6 mMol) in Benzol (4 ml) wurde zu der Suspension nach 14 h gegeben. Die Temperatur wurde konstant gehalten mit einem Wasserbad in einem Dewar-Gefäß. All die Prozesse wurden in einer Argonatmosphäre ausgeführt. Die gesamte Reaktionszeit betrug 48 h. Das Harz wurde dann gründlich mit Toluol, Methanol und Aceton (auf annähernd 100 ml jeweils, mit Schütteln der Suspension für 5 min, 3 Zyklen) gewaschen und getrocknet nach einem schließlichen Waschen mit Ether in einem Vakuumofen bei 40°C für 48 h. Ein graues Harz (6,5 g) wurde erhalten.
  • Beachte: eine langwellige 100 W-Ultraviolettlampe (UVP: Modell B100AP, Fisher-Katalog: LCF-461-020V) wurde verwendet.
  • Beispiel 1(iii) Reduktion eines an Polymer gebundenen Zinnchlorids zum entsprechenden Zinnhydrid
  • Figure 00220001
  • Eine Suspension des Harzes (wie hergestellt in Beispiel 1(ii) (2 g, annähernd 2,4 mMol) in frisch destilliertem THF (60 ml) in einem 250 ml-Zweihalskolben mit einem Magnetrührer wurde auf 0°C mit einem Eisbad gekühlt. Eine Lösung von 1 M Lithiumaluminiumhydrid (Aldrich) (12 ml, 12 mMol) in THF wurde dann langsam zur Suspension gegeben, während ein sehr sanftes Rühren angewandt wurde. Eine Blasenbildung, die aus der Harzkugel kam, wurde beobachtet. Man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur 2 h lang erwärmen. Danach wurde das Harz gründlich mit trockenem THF (100 ml, Schütteln für annähernd 5 min, 5 Zyklen) gewaschen und mit einem Strom aus Argon getrocknet. Ein graues Polymer (1,8 g Harz) wurde wiedergewonnen.
  • Beispiel 1(iv) Festphasen-Palladium-vermittelte Stannyl-Bildung von I-Dopa
  • Figure 00230001
  • Das Harz (wie hergestellt in Beispiel 1(iii) (500 mg, annähernd 0,6 mMol) wurde in frisch destilliertem (CaH2) suspendiert und desoxidiert (Argon-Blasenbildung) 1–4 Dioxan (15 ml) für 5 min. Der Katalysator (Pd(PPh3)) (208 mg; 0,18 mMol) wurde dann zugegeben. Die gelbe Mischung wurde sanft 2 h lang gerührt, bis keine H2-Entwicklung mehr beobachtet wurde. Di-O-t-butoxycarbonyl-6-iodo, N-Formyl-Dopa-Ethylester (ABX, Radeberg, Deutschland) (1,2 g, 2 mMol) wurde dann zugegeben. Die Mischung wurde fast sofort orange und ein feines weißes Präzipitat wurde gebildet. Das Lösungsmittel wurde 6 h lang unter Rückfluss gekocht. Danach ließ man die Mischung abkühlen, wonach das Harz gründlich mit frisch destilliertem Dioxan gewaschen wurde (30 ml mit Schütteln für ungefähr 5 min, 5 Zyklen). Das Harz wurde dann zuerst mit einem Argonstrom für 10 min getrocknet und später in einem Vakuumofen bei 40°C für 16 h. Ein graues Polymer (605 mg) wurde wiedergewonnen.
  • Vergleichsbeispiel 2
  • Spaltung von I-DOPA von an Harz gebundenem, Dimethyzyinn-geschützten Dopa über Halodestannylierung mit Jod
  • Aliquote Mengen von 20 mg Harz (hergestellt wie beschrieben in Beispiel 1(iv)) (annähernd 0,012 mMol) wurden in trockenem Dioxan (in 1 ml) in einem Teströhrchen 5 min lang suspendiert. Zur Suspension wurde Jod (25 mg, 0,1 mMol) gegeben und aufgelöst durch sanftes Schütteln des Röhrchens. Nach der Reaktion (30 min, 5 h oder 16 h) wurde 1 ml Diethylether zugegeben. Die Suspension wurde dann mit einer Lösung 0,5 N Natriummetabisulfit (1 ml) gewaschen. Die organische Schicht (1 ml) wurde extrahiert mit einer Pasteurpipette und im Vakuum verdampft. Der Extrakt wurde dann in AcCN (1 ml) aufgelöst und durch HPLC analysiert. Zwei Aliquote Mengen Harz wurden genauso gehandhabt ohne Zugabe von Jod als eine Kontrolle.
  • Abschätzung der 1-DOPA-Freisetzung
  • Die Menge von freigesetztem I-DOPA wurde bestimmt durch LC-UV-(MS).
  • Maximale theoretische Substitution: 0,4 mMol/g (angenommen eine 100%-ige Ausbeute in allen Schritten vom Zinnchloridharz), daher maximale Ausbeute aus 20 mg Harz: (0,008 mMol) beträgt annähernd 5 mg.
  • Figure 00240001
  • Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Zugabe von Jod eine signifikante Freisetzung von I-DOPA aus dem Harz fördert.
  • Beispiel 3 Spaltung von [18F]-FDOPA von an Harz gebundenem Dimethylzinngeschützten Dopa über Halodestannylierung mit [18F]-Fluor
  • Radiomarkiertes [18F]F2 wird über 18O (p,n) 18F-Reaktion erzeugt und direkt vom Cyclotron geleitet und durch eine Suspension des Harzes in Blasen durchgeleitet (hergestellt wie beschrieben in Beispiel 1(iv) in Freon-11 bei Raumtemperatur für eine Zeitdauer von 2 bis 3 min. Die Suspension wird filtriert und das Freon-11 durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wird im Methanol wieder aufgelöst und zur HPLC für eine Analyse übertragen. Ein Teil des zerfallenen Materials wird durch Massenspektrometrie und NMR analysiert.

Claims (12)

  1. Verfahren zur Herstellung von 6-L-18F-Fluorodopa (18F-FDOPA), umfassend eine Behandlung eines an einen festen Träger gebundenen FDOPA-Vorläufers der Formel (I):
    Figure 00260001
    wobei R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl; P1, P2, P3 und P4 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe stehen; mit einer Quelle von 18F, geeigneterweise 18F2, 18F-CH3COOF oder 18F-OF2; um den markierten Tracer der Formel (II) zu ergeben
    Figure 00260002
    wobei P1, P2, P3 Und P4 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe stehen; gegebenenfalls gefolgt von: (i) Entfernung von überschüssigem Fluorierungsmittel und 18F-Ionen, hergestellt bei der Erzeugung des Fluorierungsmittels oder in der Reaktion; und/oder (ii) Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen; und/oder (iii) Entfernung eines organischen Lösungsmittels; und/oder (iv) Formulierung der resultierenden Verbindung der Formel (II) als eine wässrige Lösung.
  2. Verfahren zur Herstellung von 6-L-18F-Fluorodopa (18F-FDOPA) nach Anspruch 1, umfassend eine Behandlung eines an einen festen Träger gebundenen FDOPA-Vorläufers der Formel (Ia):
    Figure 00270001
    wobei R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl; P1, P2, P3 und P4 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe stehen; mit einer Quelle von 18F, geeigneterweise 18F2, 18F-CH3COOF oder 18F-OF2; um den markierten Tracer der Formel (II) zu ergeben:
    Figure 00280001
    wobei P1, P2, P3 und P4 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe stehen; gegebenenfalls gefolgt von (i) Entfernung von überschüssigem Fluorierungsmittel und 18F-Ionen, die bei der Erzeugung des Fluorierungsmittels oder in der Reaktion hergestellt werden; oder (ii) Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen derart, dass P1, P2, P3 und P4 jeweils für Wasserstoff stehen; und/oder (iii) Entfernung eines organischen Lösungsmittels; und/oder (iv) Formulierung der resultierenden Verbindung der Formel (II) als eine wässrige Lösung.
  3. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00290001
    nach Anspruch 1.
  4. Verbindung der Formel (Ia):
    Figure 00290002
    nach Anspruch 2.
  5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, umfassend eine Reaktion einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 00300001
    wobei entweder R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl; oder R1, R2, R3 und R5 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl und R4 steht für
    Figure 00300002
    mit einer Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00300003
    wobei P1, P2, P3 und P4 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe stehen.
  6. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ia) nach Anspruch 2, umfassend eine Reaktion einer Verbindung der Formel (IIIa)
    Figure 00310001
    wobei entweder R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl; oder R1, R2, R3 und R5 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl und R4 steht für
    Figure 00310002
    mit einer Verbindung der Formel (IV) nach Anspruch 5.
  7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (V)
    Figure 00320001
    wobei R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl und der Phenylring „A" gegebenenfalls mit 1 bis 5 organischen Gruppen substituiert ist; umfassend: Reaktion einer Verbindung nach Formel (III):
    Figure 00320002
    wobei: entweder R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl; oder R1, R2, R3 und R5 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl und R4 steht für
    Figure 00320003
    mit der entsprechenden Verbindung der Formel (VI)
    Figure 00330001
    wobei der Phenylring „A" substituiert ist wie beschrieben in der Verbindung der Formel (V).
  8. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Va)
    Figure 00330002
    wobei R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl und der Phenylring „A" gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 5 organischen Gruppen; umfassend: Reaktion einer Verbindung der Formel (IIIa):
    Figure 00340001
    wobei: entweder R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl; oder R1, R2, R3 und R5 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C1- 6-Alkyl und R4 steht für
    Figure 00340002
    mit einer Verbindung der Formel (VI) nach Anspruch 7.
  9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, wobei die Verbindung der Formel (VI) 2-beta-Carbomethoxy-3-beta-(4-iodphenyl)-8-(3-fluorpropyl)-nortropan ist.
  10. Verfahren zur Herstellung eines 18F-markierten Tracers der Formel (II) nach Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung in der PET.
  11. Radiopharmazeutisches Kit zur Herstellung von 18F-FDOPA zur Verwendung in der PET, umfassend: (i) ein Gefäß, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder (Ia) nach Anspruch 1 beziehungsweise 2; und (ii) Mittel zum Eluieren des Gefäßes mit einer Quelle von 18F; und gegebenenfalls (iii) eine Kartusche zur Entfernung von überschüssigem Fluorierungsmittel und 18F-Ionen; und gegebenenfalls (iv) eine Kartusche für die Festphasen-Entschützung des resultierenden Produktes der Formel (II) nach Anspruch 1.
  12. Kartusche für ein radiopharmazeutisches Kit zur Herstellung von 18F-FDOPA nach Anspruch 11 zur Verwendung in der PET, umfassend: (i) ein Gefäß, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder (Ia) nach Anspruch 1 beziehungsweise 2; und (ii) Mittel zum Eluieren des Gefäßes mit einer Quelle von 18F.
DE60214171T 2001-06-29 2002-06-18 Elektrophile fluorierung mit einer festphase Expired - Lifetime DE60214171T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0115929.2A GB0115929D0 (en) 2001-06-29 2001-06-29 Solid-phase electrophilic fluorination
GB0115929 2001-06-29
PCT/GB2002/002529 WO2003002489A2 (en) 2001-06-29 2002-06-18 Solid-phase electrophilic fluorination

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60214171D1 DE60214171D1 (de) 2006-10-05
DE60214171T2 true DE60214171T2 (de) 2007-07-12

Family

ID=9917610

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60214171T Expired - Lifetime DE60214171T2 (de) 2001-06-29 2002-06-18 Elektrophile fluorierung mit einer festphase

Country Status (10)

Country Link
US (1) US7115249B2 (de)
EP (1) EP1399401B1 (de)
JP (1) JP4541696B2 (de)
AR (1) AR036119A1 (de)
AT (1) ATE337283T1 (de)
AU (1) AU2002319387A1 (de)
DE (1) DE60214171T2 (de)
ES (1) ES2272741T3 (de)
GB (1) GB0115929D0 (de)
WO (1) WO2003002489A2 (de)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0115927D0 (en) * 2001-06-29 2001-08-22 Nycomed Amersham Plc Solid-phase nucleophilic fluorination
GB0206117D0 (en) * 2002-03-15 2002-04-24 Imaging Res Solutions Ltd Use of microfabricated devices
GB0223249D0 (en) * 2002-10-08 2002-11-13 Amersham Plc Improved imaging agents
GB0229686D0 (en) 2002-12-20 2003-01-29 Amersham Plc Solid-phase fluorination of benzothiazoles
AU2004237155B2 (en) * 2003-05-02 2008-02-28 The University Of Western Ontario Prosthetic groups attached to stannyl polymer in the synthesis of radiopharmaceuticals
GB0317920D0 (en) * 2003-07-31 2003-09-03 Amersham Plc Solid-phase synthesis
DE10346228B4 (de) * 2003-09-25 2009-04-09 Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum Herstellung von [18F]fluormarkierten aromatischen L-Aminosäuren
GB0410448D0 (en) * 2004-05-11 2004-06-16 Hammersmith Imanet Ltd Purification methods
GB0524851D0 (en) * 2005-12-06 2006-01-11 Ge Healthcare Ltd Radiolabelling method using polymers
GB0524987D0 (en) 2005-12-08 2006-01-18 Ge Healthcare Ltd Novel imaging agents for fibrosis
US7998418B1 (en) 2006-06-01 2011-08-16 Nanotek, Llc Evaporator and concentrator in reactor and loading system
US7641860B2 (en) 2006-06-01 2010-01-05 Nanotek, Llc Modular and reconfigurable multi-stage microreactor cartridge apparatus
US8142636B2 (en) 2006-06-09 2012-03-27 Ge Healthcare Limited Electrochemically desorbing or adsorbing cryptate [18F] fluoride complexes
US7854902B2 (en) 2006-08-23 2010-12-21 Nanotek, Llc Modular and reconfigurable multi-stage high temperature microreactor cartridge apparatus and system for using same
JP5279077B2 (ja) 2006-08-25 2013-09-04 独立行政法人理化学研究所 高速メチル化法、ｐｅｔトレーサー調製用キット、及びｐｅｔ用トレーサーの製造方法
GB0625523D0 (en) 2006-12-21 2007-01-31 Ge Healthcare Ltd In vivo imaging agents
US7797988B2 (en) 2007-03-23 2010-09-21 Advion Biosystems, Inc. Liquid chromatography-mass spectrometry
WO2009149347A1 (en) * 2008-06-05 2009-12-10 President And Fellows Of Harvard College High-valent palladium fluoride complexes and uses thereof
KR20110095898A (ko) 2008-11-20 2011-08-25 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 유기 화합물의 플루오르화
GB0904715D0 (en) 2009-03-19 2009-05-06 Ge Healthcare Ltd Aryloxyanilide derivataives
GB0905328D0 (en) 2009-03-27 2009-05-13 Ge Healthcare Ltd Indole derivatives
JP5237880B2 (ja) * 2009-04-30 2013-07-17 Ｊｆｅテクノス株式会社 マイクロチップを用いたｐｅｔ用標識化合物の製造方法及び装置
GB0921967D0 (en) 2009-12-17 2010-02-03 Ge Healthcare Ltd Novel Aryloxyanilide Derivatives
GB201016038D0 (en) 2010-09-24 2010-11-10 Ge Healthcare Ltd In vivo imaging method
GB201016411D0 (en) 2010-09-30 2010-11-10 Ge Healthcare Ltd In vivo imaging method for cancer
WO2012142162A2 (en) 2011-04-12 2012-10-18 President And Fellows Of Harvard College Fluorination of organic compounds
US9101895B2 (en) 2011-04-15 2015-08-11 General Electric Company System for mixing and dispersing microbubble pharmaceuticals
US9273083B2 (en) 2012-09-26 2016-03-01 President And Fellows Of Harvard College Nickel fluorinating complexes and uses thereof
US10759764B2 (en) 2013-10-18 2020-09-01 President And Fellows Of Harvard College Fluorination of organic compounds
KR101850479B1 (ko) * 2015-07-22 2018-05-30 (주)듀켐바이오 [18F]플루오로-도파의 중성 pH 안정화 방법

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR70669B (de) * 1979-10-22 1982-12-06 Merck & Co Inc
US5393908A (en) * 1992-06-25 1995-02-28 Satyamurthy; Nagichettiar Synthesis of N-formyl-3,4-di-t-butoxycarbonyloxy-6-(trimethylstannyl)-L-phenylalanine ethyl ester and its regioselective radiofluorodestannylation to 6-[18 F]fluoro-L-dopa
JP3165775B2 (ja) * 1994-08-31 2001-05-14 日本鋼管株式会社 フッ素放射性同位元素標識ｌ−ドーパの製造方法
DE19949237B4 (de) * 1999-10-13 2004-07-29 Abx Advanced Biochemical Compounds Biomedizinische Forschungsreagenzien Gmbh Vorstufenverbindung für Radiodiagnostika und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB0115927D0 (en) * 2001-06-29 2001-08-22 Nycomed Amersham Plc Solid-phase nucleophilic fluorination

Also Published As

Publication number Publication date
US20040186312A1 (en) 2004-09-23
GB0115929D0 (en) 2001-08-22
JP2005502617A (ja) 2005-01-27
US7115249B2 (en) 2006-10-03
JP4541696B2 (ja) 2010-09-08
AR036119A1 (es) 2004-08-11
EP1399401A2 (de) 2004-03-24
WO2003002489A2 (en) 2003-01-09
AU2002319387A1 (en) 2003-03-03
ES2272741T3 (es) 2007-05-01
EP1399401B1 (de) 2006-08-23
ATE337283T1 (de) 2006-09-15
DE60214171D1 (de) 2006-10-05
WO2003002489A3 (en) 2003-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60214171T2 (de) Elektrophile fluorierung mit einer festphase
DE60315709T2 (de) Festphasenherstellung von 18f-markierten aminosäuren
DE60225299T2 (de) Nucleophile fluorierung an fester phase
US10906902B2 (en) Synthetic methods for preparation of (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1H-pyrido[2,1,-a]isoquinolin-2-2-amino-3-methylbutanoate di(4-methylbenzenesulfonate)
CN108299482B (zh) F-bpa及其中间体合成方法、中间体及其应用
EP0502594A1 (de) Chelate, deren Metallkomplexe sowie ihre Verwendung in Diagnostik und Therapie
KR20130133248A (ko) 전구체 화합물을 위한 공정 단순화
DE60313802T2 (de) Festphasen-herstellung von (18f) fluorohaloalkanen
CN113754616B (zh) 一种反式-3-苯硫基-γ-内酯的制备方法
US10590136B2 (en) Processes for the preparation of cis-4-[2-{[(3S,4R)-3-fluorooxan-4-yl]amino}-8-(2,4,6-trichloroanilino)-9H-purin-9-yl]-1-methylcyclohexane-1-carboxamide
US6461585B1 (en) Preparation of radiolabelled haloaromatics via polymer-bound intermediates
WO2002060913A1 (de) Markierungsfähige verbindungen zur einfachen synthese von 3'(18f)fluor-3'-deoxythymidin und verfahren zu deren herstellung
CN108409759B (zh) 中间体、中间体合成方法及应用
WO2009071049A2 (de) VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON VORLÄUFERN FÜR L-3,4-DIHYDROXY-6-[18F]FLUOR-PHENYLALANIN UND 2-[18F]FLUOR-L-TYROSIN UND DEREN α-METHYLIERTEN DERIVATEN, VORLÄUFER, SOWIE VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON L-3,4 DIHYDROXY-6-[18F]FLUOR-PHENYLALANIN UND 2-[18F]FLUOR-L-TYROSIN UND DEREN α-METHYLIERTEN DERIVATEN AUS DEM VORLÄUFER
EP1419167B1 (de) 1-(2,5'-anhydro-lyxofuranosyl) thymine zur synthese von radiomarkierten fluor-3' deoxynucleotiden
CN116338017A (zh) 一种左乙拉西坦的杂质的控制方法
CN113549052A (zh) 4-苯基-1-（吡啶-4-基甲基）吡咯烷-2-酮衍生物及其制备方法和应用
CN113501828A (zh) 2，8-二氧杂螺[4.5]癸烷-1-酮及其制备方法和应用
DE102005019452A1 (de) Neues Verfahren zur Durchführung der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) mittels 18F-haltigen Nukleosiden

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: HAMMONDS LLP, LONDON, GB