KR20040022434A - 고상 친핵성 플루오르화 방법 - Google Patents

고상 친핵성 플루오르화 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 방사성 표지된 트레이서 (tracer)의 제조, 특히 양전자 방출 단층촬영 (PET)용 방사성 트레이서로서 사용하기에 적합할 수 있는18F로 표지된 화합물의 제조를 위한 신규 고상 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 신규 방법을 이용하는 방사성 약제 키트를 포함한다.

Description

고상 친핵성 플루오르화 방법 {Solid-Phase Nucleophilic Fluorination}
본 발명은 방사성 표지된 트레이서 (tracer)의 제조, 특히 양전자 방출 단층촬영 (PET)용 방사성 트레이서로서 사용하기에 적합할 수 있는18F로 표지된 화합물의 제조를 위한 신규 고상 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 신규 방법을 이용하는 방사성 약제 키트를 포함한다.
PET에 바람직한 방사성 동위원소인18F는 110분의 비교적 짧은 반감기를 갖는다. 따라서, PET용의18F로 표지된 트레이서는 가능한 빠르게, 임상적으로 이용하는 경우 이상적으로는 1시간 이내에 합성 및 정제되어야 한다. 플루오르-18을 도입하는 표준 합성 방법은 비교적 느리며, 반응 후 정제 (예, HPLC에 의한 정제)를 필요로 하는데, 이는 임상에서 이용되는18F로 표지된 트레이서를 방사화학적으로 양호한 수율로 제조하는 것이 어렵다는 것을 의미한다. 또한, 조작자를 방사선 노출로부터 보호하기 위해 자동화할 필요가 있다. 다수의 방사성 플루오르화 방법들은 과정이 복잡하며, 자동화를 촉진시기키 위해서는 이들을 단순화하는 것이 필요하다.
본 발명은 고 특이적 활성을 갖는18F로 표지된 트레이서를 신속 제조하되 시간 소모적인 정제 단계들을 회피하여 PET에 사용하기에 적합한18F로 표지된 트레이서를 제조하는 고상 방법을 제공한다. 또한, 이러한 고상 방법은 제조 용이성 및 큰 처리량의 이점 면에서 자동화에 적합하다. 본 발명은 또한 상기 방법을 이용하며, 따라서 방사성 약제학자 또는 임상학자에게18F로 표지된 트레이서의 제조를 위한 편리한 수단을 제공하는 방사성 약제 키트를 포함한다.
일반적인 측면에서, 본 발명은 수지에 결합된 하기 화학식 I의 전구체를18F-로 처리하여 하기 화학식 II의 표지된 트레이서를 제조하는 것을 포함하는,18F로 표지된 트레이서의 제조 방법을 제공한다.
고상 지지체-링커-X-트레이서
18F-트레이서.
18F로 표지된 화학식 II의 트레이서가 고상으로부터 용액 중으로 제거되기 때문에, 반응하지 않은 모든 전구체는 수지에 결합된 채로 남아 있고, 간단한 여과에 의해 분리될 수 있으며, 따라서 복잡한 정제, 예를 들어 HPLC에 의한 정제의 필요성을 제거할 수 있다.18F로 표지된 화학식 II의 트레이서는 과량의 F-의 제거에 의해, 예를 들어 이온 교환 크로마토그래피에 의하고(의하거나) 임의의 유기 용매의제거에 의해 정화할 수 있다. 이어서, 얻어진18F로 표지된 화학식 II의 트레이서를 임상적 이용을 위해 추가로 수성 제제로 만들 수 있다.
본 발명의 방식에 따라18F로 표지될 수 있는 트레이서의 예로는 2-플루오로-2-데옥시-D-글루코스 (FDG), 6-플루오로-L-DOPA (FDOPA), 3'-데옥시-3'-플루오로티미딘 (FLT), 2-(1,1-디시아노프로펜-2-일)-6-(2-플루오로에틸메틸아미노)-나프탈렌 (FDDNP), 2-, 5-, 및 6-플루오로 (2(S)-아제티닐메톡시)피리딘, N-숙신이미딜-4-[18F]플루오로벤조에이트 ([18F]-SFB) 및 펩티드가 포함된다. 본 발명의 바람직한 측면에서, 제조된 트레이서는 FDG, FDOPA, FLT 및 FDDNP로부터 선택되며, 가장 바람직하게는 FDG 또는 FDOPA이다.
화학식 I의 화합물에서, X는 부착된 트레이서 상의 특정 부위에서 친핵성 치환을 촉진시키는 기이다. X의 예로는 하기 화학식 Ia에서와 같은 -SO2O-, 하기 화학식 Id에서와 같은 I+또는 하기 화학식 If에서와 같은 -N(C1-6알킬)2 +-가 포함된다.
다른 측면에서, 본 발명은 수지에 결합된 하기 화학식 Ia의 전구체를18F-로 처리하여18F로 표지된 하기 화학식 II의 트레이서를 제조하는 단계, 및 임의로
(i) 과량의18F-를 예를 들어 이온 교환 크로마토그래피에 의해 제거하는 단계 및(또는)
(ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계 및(또는)
(iii) 유기 용매를 제거하는 단계 및(또는)
(iv) 생성된 화학식 II의 화합물을 수용액으로 제조하는 단계
를 포함하는,18F로 표지된 트레이서의 제조 방법을 제공한다.
고상 지지체-링커-SO2-O-트레이서
<화학식 II>
18F-트레이서.
화학식 Ia의 화합물에서, 트레이서는 적합하게는, 하나 이상의 관능기가 보호된 FDG, FLT, FDDNP 또는 그의 전구체, 또는 FDOPA의 활성화 전구체이다. 가장 적합하게는, 화학식 Ia의 화합물에서 트레이서는 FDG 또는 그의 전구체이다.
반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 Ia의 화합물은 술폰산에 의해 관능화된 임의의 시판 수지, 예를 들어 메리필드 수지 (Merrifield Resin), 노바신 (NovaSyn, 등록상표) TG 브로모 수지 (Bromo Resin), (브로모메틸)페녹시메틸 폴리스티렌, 또는 염소화제와 반응하여 상응하는 염화 술포닐 수지를 형성할 수 있는 왕 수지 (Wang Resin)로부터 편리하게 제조할 수 있다. 이는 상기 수지를, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름 또는 아세토니트릴 등의 적절한 불활성 용매 중에서 오염화 인, 삼염화 인, 염화 옥살릴 또는 염화 티오닐로 처리하는 단계 및 승온에서 일정 시간 동안 가열하는 단계에 의해 수행할 수 있다. 이어서, 수지를 추가의 불활성 용매 분액으로 세척하여 과량의 시약을 제거할 수 있다. 이후, 염화 술포닐 수지를 트레이서의 알콜 유사체와 반응시켜 수지에 결합된 화학식 Ia의 전구체를 제조할 수 있다. 이는 수소화 나트륨 또는 트리알킬아민, 예를 들어 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 등의 비-친핵성 가용성 염기를 포함하는, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란 등의 불활성 용매 중 알콜의 용액으로 수지를 처리하여 수행할 수 있다. 반응은 10 내지 80 ℃, 최적으로는 주변 온도에서 약 1시간 내지 약 24시간의 기간 동안 수행할 수 있다. 이어서, 고상 지지체를 클로로포름, 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란 등의 불활성 용매의 추가 분액으로 세척하여 과량의 알콜 및 염기를 제거할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물, 화학식 Ia의 화합물, 및 하기의 보다 구체적인 측면에서, "고상 지지체"는 본 발명의 방법에서 사용될 임의의 용매 중 불용성이지만 링커 및(또는) 트레이서가 그에 공유 결합될 수 있는 임의의 적합한 고상 지지체일 수 있다. 적합한 고상 지지체의 예로는 중합체, 예를 들어 폴리스티렌 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜과 블록 그래프트중합될 수 있음), 폴리아크릴아미드 또는 폴리프로필렌, 또는 상기 중합체로 코팅된 유리 또는 규소가 포함된다. 고상 지지체는 비드 (bead) 또는 핀 (pin)과 같은 분리된 작은 입자 형태이거나, 카트리지의 내부 표면 또는 미세제작된 용기 상의 코팅으로 존재할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물, 화학식 Ia의 화합물, 및 하기의 보다 구체적인 측면에서, "링커"는 반응성 부위를 고상 지지체 구조로부터 충분하게 이격시켜 반응성을 최대화하는 역할을 하는 임의의 적합한 유기기일 수 있다. 적합하게는, 링커는 0개 내지 4개의 아릴기 (적합하게는 페닐기) 및(또는) C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬 (적합하게는 C1-6플루오로알킬), 및 임의로 1개 내지 4개의 추가의 관능기, 예를 들어 아미드기 또는 술폰아미드기를 포함할 수 있다. 이러한 링커의 예는 고상 화학 분야의 당업자에게 잘 알려져 있으며, 하기와 같은 것들이 포함된다:
상기 식의 각 경우에서, n은 0 내지 3의 정수이다.
당업자에게 자명한 바와 같이, 방사성 표지화 과정 동안 원치 않는 반응을 회피하기 위해 트레이서에서 관능기를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 이러한 보호는 보호기 화학의 표준 방법을 이용하여 달성할 수 있다. 방사성 표지화를 완료한 후, 임의의 보호기는 또한 당업계에서 표준인 간단한 방법에 의해 제거할 수 있다. 적합한 보호 및 탈보호 방법은 예를 들어 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts, published by JohnWiley & Sons Inc.]에서 찾을 수 있다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물을18F-로 처리하는 것은18F-의 임의의 적합한 공급원, 예를 들어 Na18F, K18F, Cs18F, 테트라알킬암모늄18F 플루오라이드 또는 테트라알킬포스포늄18F 플루오라이드로 처리하는 방법으로 수행할 수 있다. 상기 플루오라이드의 반응성을 증대시키기 위해, 상 전이 촉매, 예를 들어 4,7,13,16,21,24 헥사옥사-1,10-디아자비시클로[8,8,8]헥사코산을 첨가하고, 반응을 비-양성자성 용매에서 수행할 수 있다. 이러한 조건은 반응성 플루오라이드 이온을 제공한다.18F-를 사용한 처리는 적합한 유기 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2 디메톡시에탄, 술폴란, 메틸피롤리디닌온의 존재하에 극단적이지 않은 온도, 예를 들어 15 ℃ 내지 180 ℃, 바람직하게는 승온에서 수행하는 것이 적합하다. 반응의 완료 후, 용매 중 용해된18F로 표지된 화학식 II의 트레이서는 여과에 의해 고상으로부터 편리하게 분리된다. 이와 동일한 플루오르화 기술이 하기 본 발명의 보다 구체적인 측면에서 이용될 수 있다.
임의의 과량의18F-는 임의의 적합한 수단, 예를 들어 이온 교환 크로마토그래피 또는 고상 흡수제에 의해18F-트레이서의 용액으로부터 제거될 수 있다. 적합한 이온 교환 수지로는 BIO-RAD AG 1-X8 또는 Waters QMA가 포함되며, 적합한 고상흡수제로는 알루미나가 포함된다. 과량의18F-는 실온에서 비양성자성 용매 중의 상기 고상을 사용하여 제거할 수 있다.
임의의 유기 용매는 감압하에 승온에서의 증발과 같은 임의의 표준 방법에 의하거나, 질소 또는 아르곤 등의 불활성 가스의 스트림을 용액 상에 통과시켜 제거할 수 있다.
18F로 표지된 트레이서는 사용에 앞서, 예를 들어, 에탄올 등의 적합한 유기 용매 또는 인산염 완충액 등의 적합한 완충 용액을 10％ 이하로 포함할 수 있는 멸균 등장성 염수 중에 상기18F로 표지된 트레이서를 용해시켜 수용액으로 제조하는 것이 적합할 수 있다. 아스코르브산 등의 다른 첨가제를 첨가하여 방사선분해를 감소시킬 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 고상 지지체에 결합된 하기 화학식 Ib의 전구체를18F-로 처리하여 하기 화학식 IIb의 표지된 트레이서를 제조하는 단계, 및 임의로
(i) 과량의18F-를 예를 들어 이온 교환 크로마토그래피에 의해 제거하는 단계 및(또는)
(ii) 보호기를 제거하는 단계 및(또는)
(iii) 유기 용매를 제거하는 단계 및(또는)
(iv) 생성된 화학식 IIb의 화합물을 수용액으로 제조하는 단계
를 포함하는, 2-18F-플루오로-2-데옥시-D-글루코스 (18F-FDG)의 제조 방법을 제공한다.
상기 식에서, P1b, P2b, P3b및 P4b는 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이다.
화학식 Ib의 화합물에서, 링커는 바람직하게는
(식 중, n은 0 내지 3임)이고, 보다 바람직하게는
이며, 고상 지지체는 적합하게는 폴리스티렌 수지이다.
화학식 IIb의 화합물로부터 임의의 보호기의 제거는 상기 언급된 표준 방법에 의해 수행할 수 있다. 본 발명의 이러한 측면의 바람직한 실시양태에서, 당 히드록실 기는 에스테르, 적합하게는 C1-6알칸산 에스테르, 바람직하게는 아세트산 에스테르, 에테르, 바람직하게는 C1-6알콕시 메틸 에테르, 또는 아세탈로서 보호된다. 에스테르, 아세탈 또는 에테르 보호기는 예를 들어 산 또는 염기의 존재하에 가수분해에 의해 편리하게 제거할 수 있다. 이러한 탈보호는 탈보호 후 중화에 대한 필요성을 불필요하게 만드는 고상 지지된 산 또는 염기 촉매를 사용하여 수행할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 고상 지지체에 결합된 하기 화학식 Ic의 전구체를18F-로 처리하여 하기 화학식 IIc의 표지된 트레이서를 제조하는 단계, 및 임의로
(i) 과량의18F-를 예를 들어 이온 교환 크로마토그래피에 의해 제거하는 단계 및(또는)
(ii) 보호기를 제거하는 단계 및(또는)
(iii) 유기 용매를 제거하는 단계 및(또는)
(iv) 생성된 화학식 IIc의 화합물을 수용액으로 제조하는 단계
를 포함하는, 3'-데옥시-3'-18F-플루오로티미딘 (18F-FLT)의 제조 방법을 제공한다.
상기 식에서, P1c및 P2c는 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이다.
본 발명의 이러한 측면에서, 상기 티미딘 전구체에서 아민 및 히드록실 관능기는 상기 언급한 표준 방법을 이용하여 적합하게 보호한다. 적합하게는, 아민 및 히드록실기는 에스테르, 적합하게는 C1-6알킬 에스테르, 바람직하게는 아실 에스테르로서 보호된다. 에스테르 보호기는 예를 들어 산 또는 염기의 존재하의 가수분해에 의해 편리하게 제거할 수 있다. 이러한 탈보호는 탈보호 후 중화에 대한 필요성을 불필요하게 만드는 고상 지지된 산 또는 염기 촉매를 사용하여 수행할 수 있다.
화학식 Ic의 화합물에서, 링커는 바람직하게는
(식 중, n은 0 내지 3임)이다.
본 발명의 다른 측면에서, 화학식 Ia의 화합물내의 트레이서는 펩티드 또는 단백질, 예를 들어 아미노산 2개 내지 1,000개를 포함하는 펩티드일 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 고상 지지체에 결합된 하기 화학식 Ig의 전구체를18F-로 처리하여 하기 화학식 IIg의 표지된 트레이서를 제조하는 단계, 및 임의로
(i) 과량의18F-를 예를 들어 이온 교환 크로마토그래피에 의해 제거하는 단계 및(또는)
(ii) -C(O)CF3기를 히드록실기로 전환시키는 단계 및(또는)
(iii) 임의의 보호기를 제거하는 단계 및(또는)
(iv) 유기 용매를 제거하는 단계 및(또는)
(v) 생성된 FDOPA를 수용액으로 제조하는 단계
를 포함하는, 6-L-18F-플루오로도파(18F-FDOPA)의 제조 방법이 제공된다.
상기 식에서, P1g, P3g및 P4g는 각각 독립적으로 수소 또는 보호기, 예를 들어 t-부톡시카르보닐이다.
본 발명의 이러한 측면에서, DOPA 출발 물질의 히드록실 관능기는 에스테르, 적합하게는 C1-6알칸산 에스테르, 바람직하게는 아세트산 에스테르, 또는 탄산 에스테르, 예를 들어 t-부톡시카르보닐 에스테르로서 편리하게 보호된다. 산 관능기는 C1-6알킬 에스테르, 바람직하게는 에틸 에스테르로서 보호될 수 있으며, 아민 관능기는 아미드, 바람직하게는 포르밀 또는 우레탄, 바람직하게는 t-부톡시카르보닐 우레탄으로서 보호될 수 있다. 에스테르 포르밀 및 우레탄 보호기는, 예를 들어 산 또는 염기의 존재하에 가수분해에 의해 편리하게 제거될 수 있다. 이러한 탈보호는 탈보호 후 중화에 대한 필요성을 불필요하게 만드는 고상 지지된 산 또는 염기 촉매를 사용하여 수행할 수 있다. -C(O)CF3기의 히드록실기로의 전환은 메타-클로로 퍼벤조산과 같은 산화제로 처리한 다음, 온화한 산 가수분해에 의해 수행할 수 있다. 본 발명의 이러한 측면에서, 특히 적합한 링커는
이며, 고상 지지체는 적합하게는 폴리스티렌 수지이다.
다른 측면에서, 본 발명은 고상 지지체에 결합된 하기 화학식 Ih의 전구체를18F-로 처리하여 하기 화학식 IIh의 표지된 트레이서를 제조하는 단계, 및 임의로
(i) 반응하지 않은18F-를 예를 들어 이온 교환 크로마토그래피에 의해 제거하는 단계 및(또는)
(ii) 유기 용매를 제거하는 단계 및(또는)
(iii) 생성된 화학식 IIh의 화합물을 수용액으로 제조하는 단계
를 포함하는, 2-(1,1-디시아노프로펜-2-일)-6-(2-플루오로에틸)-메틸아미노)-나프탈렌 (FDDNP)의 제조 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 고상 지지체에 결합된 하기 화학식 Id의 전구체를18F-로 처리하여 하기 화학식 IId의 표지된 트레이서를 제조하는 단계, 및 임의로
(i) 과량의18F-를 예를 들어 이온 교환 크로마토그래피에 의해 제거하는 단계 및(또는)
(ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계 및(또는)
(iii) 유기 용매를 제거하는 단계 및(또는)
(iv) 생성된 화학식 IId의 화합물을 수용액으로 제조하는 단계
를 포함하는,18F-로 표지된 트레이서의 제조 방법을 제공한다.
18F-트레이서.
화학식 Id의 화합물에서, 트레이서는 적합하게는 아릴 함유 화합물, 예를 들어 페닐 함유 화합물, 바람직하게는 치환된 페닐 고리이다. 이러한 바람직한 한 측면에서, 제조된 트레이서는 FDOPA이다.
화학식 Id의 화합물은 관능화된 시판 수지, 예를 들어 메리필드 수지 또는 왕 수지로부터 편리하게 제조할 수 있다. 적합하게는, 히드록시아이오도아릴 (예, 아이오도페놀) 함유 링커기를 무기 염기, 예를 들어 탄산 세슘으로 처리한 다음, N,N-디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매로 미리 팽윤된 수지에 가하고, 승온, 예를 들어 30 ℃ 내지 80 ℃에서 반응시킨다. 수지를 추가의 불활성 용매로 세척하여 과량의 시약을 제거할 수 있다. 이어서, 생성된 아이오도페놀 관능화 수지를 산화제, 예를 들어 과산화 수소의 존재하에 아세테이트 음이온 (예, 아세트산, 아세트산 무수물 또는 염화 아세틸)으로 처리하여 상응하는 디아세톡시아이오도페닐 관능화 수지를 제공할 수 있다. 이어서, 디아세톡시-아이오도페닐 관능화 수지를 저온, 적합하게는 -40 ℃ 내지 10 ℃에서 염산, 트리플루오로메탄 술폰산 또는 아세트산과 같은 산의 존재하에 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서 교반한 다음, 극단적이지 않은 온도에서 수지에 커플링될 수 있는 보론산 또는 트리알킬 주석 유도체로 적합하게 관능화된 트레이서를 부가할 수 있다. 상기 단계에서와 같이, 목적하는 화학식 Id의 화합물은 여과 및 불활성 용매로의 세척에 의해 분리할 수 있다.
화학식 Id의 화합물에서, 링커는 상기 정의된 바와 같지만, I*에 인접한 아릴기 (적합하게는 페닐기)를 포함한다. 바람직한 예로는 하기와 같은 것을 들 수있다.
화학식 Id의 화합물에서, Y-는 음이온, 바람직하게는 트리플루오로메틸술포네이트 (트리플레이트) 음이온이다.
다른 측면에서, 본 발명은 고상 지지체에 결합된 하기 화학식 Ie의 전구체를18F-로 처리하여 하기 화학식 IIe의 표지된 트레이서를 제조하는 단계, 및 임의로
(i) 과량의18F-를 예를 들어 이온 교환 크로마토그래피에 의해 제거하는 단계 및(또는)
(ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계 및(또는)
(iii) 유기 용매를 제거하는 단계 및(또는)
(iv) 생성된 화학식 IIe의 화합물을 수용액으로 제조하는 단계
를 포함하는, 6-L-18F-플루오로도파 (18F-FDOPA)의 제조 방법을 제공한다.
상기 식에서, P1e, P2e, P3e및 P4e는 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이며, Y-는 음이온, 예를 들어 트리플레이트이다.
본 발명의 이러한 측면에서, DOPA 출발 물질의 히드록실, 아민 및 산 관능기는 에스테르, 적합하게는 C1-6알킬 에스테르, 바람직하게는 아실 에스테르, 예를 들어 t-부톡시카르보닐, 또는 에테르, 바람직하게는 C1-6알킬 에테르, 또는 아미드로서 편리하게 보호된다. 이러한 보호기들은, 예를 들어 산 또는 염기의 존재하의 가수분해에 의해 편리하게 제거할 수 있다. 이러한 탈보호는 탈보호 후 중화에 대한 필요성을 불필요하게 만드는 고상 지지된 산 또는 염기 촉매를 사용하여 수행할수 있다.
화학식 Ie의 화합물에서, 바람직한 링커기는 상기 화학식 Id의 화합물에 대하여 기재된 바와 같고, 고상 지지체는 적합하게는 폴리스티렌 수지이다.
다른 측면에서, 본 발명은 고상 지지체에 결합된 하기 화학식 If의 전구체를18F-로 처리하여 하기 화학식 IIf의 표지된 트레이서를 제조하는 단계, 및 임의로
(i) 과량의18F-를 예를 들어 이온 교환 크로마토그래피에 의해 제거하는 단계 및(또는)
(ii) 유기 용매를 제거하는 단계 및(또는)
(iii) 생성된 화학식 IIf의 화합물을 수용액으로 제조하는 단계
를 포함하는, 2-, 5- 또는 6-플루오로-3-(2(s)-아제티디닐메톡시)피리딘의 제조 방법을 제공한다.
여러 화학식 I의 화합물이 신규하며, 따라서 본 발명의 추가의 측면을 형성한다. 즉, 예를 들어, 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물, 특히 화학식 Ib, Ic, Ig 및 Ih의 화합물, 및 화학식 Id의 화합물, 특히 화학식 Ie의 화합물은 본 발명의 별도의 측면을 형성한다.
상기 설명한 바와 같이,18F로 표지된 트레이서의 제조를 위한 상기 고상 방법의 이점으로는 이 방법의 상대적 속도, 정제 방법의 간단함 및 자동화의 용이성을 들 수 있으며, 이들은 모두 본 발명의 방법이 PET에 사용되는18F로 표지된 트레이서의 제조에 적합하다는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명은 PET에 사용되는 화학식 II 또는 화학식 IIa 내지 IIh의18F로 표지된 트레이서의 제조 방법의 용도를 제공한다.
편리하게는, 고상 지지체에 결합된 화학식 I의 전구체는 방사성 약제용 키트의 일부로서 제공될 수 있다. 이 키트는 적합하게 변경된 자동 합성기내에 접속될 수 있는 카트리지를 포함할 수 있다. 이 카트리지는, 고상 지지체에 결합된 전구체와는 별도로, 원치 않는 플루오라이드 이온을 제거하는 컬럼 및 반응 혼합물이증발되고 필요에 따라 생성물이 제제화될 수 있도록 연결된 적절한 용기를 포함할 수 있다. 합성에 필요한 시약, 용매 및 기타 소모재는 방사활성 농도, 부피, 전달 시간 등에 대한 소비자의 요구사항을 충족시키는 방식으로 합성기를 작동시키는 소프트웨어를 보유하는 컴팩트 디스크 (compact disc)와 함께 포함될 수 있다.
편리하게는, 키트의 모든 성분들이 일회용이어서 수행 단계들 사이에서의 오염 가능성을 최소화하며, 무균적이며 품질이 보장될 수 있다.
또한, 본 발명은
(i) 화학식 I의 화합물 또는 화학식 Ia 내지 Ih의 화합물을 포함하는 용기;
(ii) 상기 용기를18F-공급원으로 용출시키는 수단;
(iii) 과량의18F-를 제거하는 이온 교환 카트리지; 및 임의로
(iv) 생성된 화학식 II의 화합물 또는 화학식 IIa 내지 IIh의 화합물의 생성물을 고상 탈보호하는 카트리지
를 포함하는, PET에 사용되는18F로 표지된 트레이서의 제조를 위한 방사성 약제 키트를 제공한다.
추가로, 본 발명은
(i) 화학식 I의 화합물 또는 화학식 Ia 내지 Ih의 화합물을 포함하는 용기; 및 (ii) 상기 용기를18F-로 용출시키는 수단을 포함하는, PET에 사용되는18F로 표지된 트레이서의 제조를 위한 방사성 약제 키트용 카트리지를 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 기재된 방사성 약제 키트 또는 방사성 약제 키트용 카트리지를 사용하는 단계를 포함하는, 진단용 PET 영상을 얻는 방법이 제공된다.
이하, 본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 설명될 것이다.
실시예에서, 사용된 약어들은 다음과 같은 의미를 갖는다:
DMF: N,N-디메틸포름아미드
w/v: 중량/부피
h: 시간
tlc: 박막 크로마토그래피
THF: 테트라히드로푸란
eq.: 당량
실시예 1. 2[ 18 F]-플루오로-2-데옥시-D-글루코스 (FDG)의 합성
중간체 1
메틸-4,6-O-벤질리딘-3-에톡시 메틸 α-D-만노피라노시드의 제조
단계 1: 메틸 4,6-0-벤질리딘-α-D-글루코피라노시드의 합성
문헌 [Evans, M. E. Carbohydrate Research (1972), 21(3), 473-5]에 따라, DMF (200 ml) 중 메틸-α-D-글루코피라노시드 (Aldrich, 257 mmol)를 1 L 들이 둥근 바닥 플라스크에서 α,α-디메톡시 톨루엔 (39.0 g, 257 mmol) 및 톨루엔 술폰산 일수화물 100 mg으로 처리하였다. 플라스크를 부치 (Buchi)에 연결하고, 배출시키고, 회전시켰다. 플라스크를 65 ℃에서 수조로 내리고, DMF를 사용하여 증기관으로 천천히 환류하되 증류 제거하지는 않았다. 이후, 수조의 온도를 100 ℃로 올리고, 반응액으로부터 DMF를 증류시켰다. 반응액의 증류가 완료되었을 때, 반응액을 냉각하고, 물 (750 ml) 및 에틸 알콜 (250 ml) 중 탄산수소나트륨 (5 g)의 용액으로 처리하였다. 반응액을 수조에서 95 ℃로 가열하고, 생성물이 미세하게 분산될 때까지 교반하였다. 이어서, 반응액을 4 ℃로 냉각시키고, 생성물을 여과하여 물로 잘 세척하고, 진공 건조하였다. 융점: 207 내지 208.5
단계 2: 메틸 4,6-O-벤질리딘-3-에톡시메틸-α-D-글루코피라노시드의 제조
디클로로메탄 (150 ml) 중 메틸-4,6-O-벤질리딘-α-D-글루코피라노시드 (19.2 g, 68 mmol), 에톡시메틸클로라이드 (9.7 g, 81.6 mmol) 및 테트라부틸암모늄 히드록시드 (40％ w/v 용액 5 ml)를 실온에서 10％ 수산화 나트륨 수용액 (200 ml)과 함께 강력 교반하였다. 5시간 후, 수상을 10％ 수성 수산화 나트륨의 새 용액 (200 ml)으로 대체하고, 여기에 테트라부틸암모늄 히드록시드 (40％ w/v 용액 5 ml)를 가하고, 밤새 빠르게 계속 교반하였다. 이어서, 유기상을 분리하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 증발시켰다. 세륨 암모늄 몰리브데이트를 분무하여 전개된 실리카 상에서 잔사를 박막 크로마토그래피 (40-60 핵산-에틸 아세테이트 2:1) 처리 (상기 참조)한 결과, 알킬화된 3가지 신규 생성물이 존재하는 것으로 나타났다. 40-60 핵산-에틸 아세테이트 2:1 내지 1:1의 농도구배로 실리카 (1 kg, 건조 중량) 상 크로마토그래피하여 NMR에 의해 확인한 결과, 하기와 같은 3가지 분액을 얻었다.
분액 1: 메틸-2,3,-디에톡시메틸 4,6-0-벤질리딘-α-D-글루코피라노시드
분액 2: 메틸-2-에톡시메틸 4,6-O-벤질리딘-α-D-글루코피라노시드
분액 3: 메틸 3-에톡시메틸 4,6-O-벤질리딘-α-D-글루코피라노시드
단계 3: 메틸 2 케토 3-에톡시메틸 4,6-O-벤질리딘-α-D-글루코피라노시드의제조
세륨 암모늄 몰리브데이트를 사용하여 전개된 tlc (석유 에테르/에틸 아세테이트 1:1)에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 메틸 4,6-O-벤질리딘-3-에톡시메틸 α-D-글루코피라노시드 (3g, 8.0 mmol)를 실온에서 24시간 동안 메틸술폭시드 (50 ml) 및 아세트산 무수물 (25 ml)로 처리하였다. 이어서, 용액을 디에틸 에테르 (200 ml)로 희석시키고, 10％ 탄산 칼륨 수용액으로 세척하여 과량의 아세트산 무수물을 가수분해하였다. 에테르 층을 분리하고, 물 (100 ml)로 세척하였다. 에테르 층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 진공 농축하여 결정질 고체를 얻었다. 에테르/석유로부터 재결정화하여 메틸 2 케토-3-에톡시메틸 4,6-O-벤질리딘-α-D-글루코피라노시드 1.5 g을 얻었다.
단계 4: 메틸 4,6-O-벤질리딘-3-에톡시메틸 α-D-만노피라노시드의 제조
메탄올 (50 ml) 및 THF (10 ml) 중 메틸 2 케토 3-에톡시메틸 4,6-O-벤질리딘-α-D-글루코피라노시드 (0.5 g 1.3 mmol)를 실온에서 계속 교반하면서 수소화붕소 나트륨 (200 mg, 5.3 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 반응액을 진공 농축하여 검을 얻고, 생성물을 에틸 아세테이트 (50 ml)와 10％ 탄산 칼륨 수용액 (50 ml) 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 진공 농축하여 메틸 3-에톡시메틸 4,6-O-벤질리딘-α-D-만노피라노시드를 얻었다.
실시예 1(i) 퍼플루오로부탄-1,4-비스-술포닐클로라이드의 제조
(문헌 [Weiming Qiu and Donald J. Burton Journal of fluorine chemistry, 60 (1993) 93-100]의 방법에 따름)
물 H20 (36 ml)/아세토니트릴 CH3CN (36 ml) 중 1,4 디아이오도퍼플루오로부탄 (I(CF2)4I)(24.14 g, 53.2 mmol), 소듐 디티오니트 Na2S204(24 g, 117.2 mmol) 및 탄산수소나트륨 NaHCO3(12.8 g, 152.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 아세토니트릴을 제거하였다. 잔사에 H20 (100 ml)를 가하였다. 이렇게 얻은 용액을 강력 교반하고, I2의 색깔이 사라질 때까지 0 ℃에서 염소 가스 Cl2로 처리하였다. 디클로로메탄 CH2Cl2(100 ml)을 가하고, 혼합물을 강력 진탕하였다. 유기상을 분리하고, 수상을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 모아 물 H2O, 염수로 세척하고, 황산 나트륨 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 왁스질인 황색 결정질 고체 (15.4 g, 74％)를 얻었다. 헥산으로부터의 재결정화에 의해 회색이 도는 흰색 침상형 퍼플루오로부탄-1,4-비스-술포닐클로라이드를 얻었다.
실시예 1(ii) 퍼플루오로부탄-1,4-비스-술포네이트 디포타슘 염의 제조
85 ℃ 내지 90 ℃에서 교반하면서 물 H2O (19 ml) 중 수산화 칼륨 KOH (9.8 g, 5 당량)의 용액에 퍼플루오로부탄-1,4-비스-술포닐클로라이드 (14 g, 35 mmol)를 점진적으로 첨가하였다. 첨가 후, 반응액을 동일한 온도에서 4시간 더 지속시키고, 이어서 밤새 냉각시켰다. 반응액을 여과하고, 고체를 소량의 냉각수로 세척하고, 진공 건조하여 퍼플루오로부탄-1,4-비스-술포네이트 디포타슘 염을 얻었다.
실시예 1(iii) 퍼플루오로부탄-1,4-비스-술폰산의 제조
(문헌 [미국 특허 제4,329,478호, Fred E. Behr]에 기재된 방법을 따름)
퍼플루오로부탄-1,4-비스-술포네이트 디포타슘 염 (15 g, 34.2 mmol)을 뜨거운 물 (100 ml)에 용해시켰다. 이를, 미리 과량의 6 N HCl로 세척하고 증류수로 씻은, 앰버리스트 (Amberlyst) 15 수지 소재의 이온 교환 컬럼 (40 ×4 cm)에 가하였다. 이어서, 컬럼을 증류수로 천천히 세척하고, 처음의 수용액 300 ml를 모았다. 용액을 진공 농축하고, 잔사를 80 ℃에서 감압하에 건조하여 퍼플루오로부탄-1,4-비스-술폰산 (11.0 g, 30 mmol, 88％)을 얻었다.
실시예 1(iv) 퍼플루오로부탄-1,4-비스-술폰산 무수물의 제조
(문헌 [미국 특허 제4,329,478호, Fred E. Behr]에 기재된 방법을 따름)
퍼플루오로부탄-1,4-비스-술폰산 (11.0 g, 약 30 mmol)을 P205(40 g, 약 10 당량) 및 모래와 혼합하였다. 혼합물을 140 내지 180 ℃로 가열하고, 감압하에 증류하고, 건조-빙냉 수집기를 사용하여 조 생성물 (5.12 g)을 얻었다. 재증류에 의해 순수한 퍼플루오로부탄-1,4-비스-술폰산 무수물을 얻었다.
18F NMR (CDCl3, CFCl3기준) δ: -105.7, -121.8.
실시예 1(v) PS-4-(벤질-에틸-술폰아미드)옥타플루오로-부탄-1-술폰산의 합성
미리 디클로로메탄 (2 ml) 중에서 팽윤시킨 다음, 디클로로메탄 분액 (2 ml) 중에 현탁시킨 폴리스티렌 수지 (Novabiochem, Novasyn 수지)(202 mg)의 일부에 퍼플루오로부틸-1,4-시클릭-술폰산 무수물 (116 mg, 5 당량)을 첨가하였다. 이후, 디-이소프로필에틸 아민 (0.174 ml)을 가하고, 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 여과에 의해 제거하고, 디클로로메탄 (5 ml), 메탄올 (5 ml), DMF (5 ml), 물 (5 ml), 메탄올 (5 ml) 및 디클로로메탄 (5 ml)을 연속으로 가하여 수지를 세척하고 여과하였다. 이어서, 생성된 수지를 THF/물 중 NaOH (1 M)(2 ×2 ml)로 처리한 다음, 다시 메탄올 (5 ml), 디클로로메탄 (5 ml) 및 메탄올 (5 ml)의 분액으로 연속하여 세척하였다. 이어서, 수지를 고 진공하에 건조하였다.
실시예 1(vi) PS-4-(벤질-에틸-술폰아미드)옥타플루오로-부탄-1-술포닐 클로라이드의 합성
상기 실시예 1(v)의 방식으로 제조한 수지의 일부를 디클로로메탄 (2 ml)으로 팽윤시킨 다음, THF/물 중 HCl (1 M)(10 ×5 ml)로 연속으로 세척하여 유리 술폰산을 얻었다. 상기 수지를 디클로로메탄, 메탄올 및 THF로 연속으로 세척한 다음, 고 진공하에 건조하였다.
이어서, 수지를 디클로로메탄 중에 현탁시키고, 여기에 과량의 통상의 염소화제, 예를 들어 오염화 인, 삼염화 인 또는 염화 티오닐을 첨가하였다. 현탁액을 2시간 동안 교반하여 여과한 다음, 디클로로메탄에 이어서 THF로 수지를 세척하였다.
실시예 1(vii) 보호된 만노피라노스 수지의 합성
THF 중 중간체 1의 용액을 미리 THF 중에서 팽윤시킨, 상기 실시예 1(vi)에 기재된 바와 같이 제조된 수지의 일부에 가하였다. 여기에 테트라히드로푸란 중 포타슘 t-부톡시드의 용액을 가하고, 현탁액을 밤새 교반하였다. 여과 후, 수지를 디클로로메탄 및 THF로 연속으로 세척한 다음, 고 진공하에 건조하였다.
실시예 1(viii) 방사성플루오르화에 의한 [ 18 F]-FDG의 제조
카트리지내 보유된 수지 (실시예 1(vii)에 기재된 바와 같이 제조됨)의 일부에 무수 아세토니트릴 중 크리프토픽스 (kryptofix), 탄산 칼륨 및 [18F]-플루오라이드의 용액을 가하였다. 현탁액을 85 ℃로 10분 동안 가열하고, 이어서 용액을 여과하였다. 이후, 용액을 C18고상 추출 카트리지에 통과시키고, 물로 세척하여 아세토니트릴, 크리프토픽스 및 탄산 칼륨을 제거하였다. 더 많은 아세토니트릴을 가하여 카트리지의 방사성플루오르화 생성물을 0.1 M HCl 용액 중으로 세척하였다. 이 용액을 5분 동안 가열한 다음, 중화시키고 분석하였다.
실시예 2 2-(1,1-디시아노프로펜-2-일)-6-(2-[ 18 F]-플루오로에틸(메틸아미노)-나프탈렌 (FDDNP)의 합성
실시예 2(i) - PS-4-(벤질-에틸-술폰아미드)-부탄-1-술포닐 클로라이드의 합성
디클로로메탄 (5 ml) 중에서 팽윤된 수지의 현탁액에 디클로로메탄 중 과량의 1,4-부탄-디술포닐 클로라이드를 과량의 트리에틸아민과 함께 가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 여과 후, 수지를 디클로로메탄, 메탄올, THF, 물, 메탄올 및 다른 디클로로메탄 분액으로 연속으로 세척하였다. 최종 세척 후, 수지를 진공하에 건조하였다.
실시예 2(ii) - 2-(1,1-디시아노프로펜-2-일)-6-(2-에틸)-(메틸아미노)-나프탈렌 수지의 합성
디클로로메탄 (2 ml) 중에서 팽윤된 상기 수지의 현탁액에 디클로로메탄 중 과량의 2-(1,1-디시아노프로펜-2-일)-6-(2-히드록시에틸)-메틸아미노)-나프탈렌을 과량의 트리에틸아민과 함께 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 여과 후, 수지를 디클로로메탄 및 THF로 연속으로 세척하였다. 최종 세척 후, 수지를 진공하에 건조하였다.
실시예 2(iii) - 방사성플루오르화에 의한 [ 18 F]-FDDNP의 제조
카트리지내 보유된 수지의 일부에 무수 아세토니트릴 중 크리프토픽스, 탄산 칼륨 및 [18F]-플루오라이드의 용액을 가하였다. 현탁액을 85 ℃에서 10분 동안 가열한 다음, 용액을 여과하였다. 수지를 아세토니트릴 (1 ml)로 세척하고, 모든 함유물을 함께 모은 다음, 용매를 증발시켜 제제화하였다.
실시예 3 - [ 18 F]-플루오로벤젠의 합성
실시예 3(i) PS 아이오도-페닐 벤질 에테르의 합성
DMF (2 ml) 중에서 미리 팽윤된 왕 수지의 현탁액에 DMF 중 탄산 세슘 및 아이오도페놀의 용액을 가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 방치하였다. 여과 후, 수지를 메탄올, 디클로로메탄, DMF 및 THF로 연속으로 세척한 다음, 고 진공하에 완전히 건조하였다.
실시예 3(ii) PS 디아세톡시-아이오도-페닐 벤질 에테르의 합성
상기 수지의 현탁액을 40 ℃에서 밤새 4:1 비율의 아세트산 무수물 및 과산화 수소로 처리하였다 (문헌 [S. Ficht, Tetrahedron, 57 (2001) 4863]의 방법 참조). 이어서, 수지를 여과하고, 메탄올로 완전히 세척한 다음, 건조될 때까지 고 진공하에 건조하였다.
실시예 3(iii) - PS (페닐)(4-페닐 벤질 에테르)아이오듐 트리플레이트의 합성
-30 ℃의 온도에서 15 분 동안 디클로로메탄 중 상기 수지의 현탁액에 트리플루오로메탄술폰산을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 0 ℃로 15분 더 가온한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 현탁액을 -30 ℃로 냉각하고, 페닐 보론산을 첨가하고, 현탁액을 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 추가로 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 디클로로메탄 및 디에틸 에테르로 완전히 세척한 다음, 진공하에 건조하였다.
실시예 3(iv) - 방사성플루오르화에 의한 [ 18 F]플루오로벤젠의 제조
카트리지내 보유된 수지의 일부에 무수 아세토니트릴 중 크리프토픽스, 탄산 칼륨 및 [18F]-플루오라이드의 용액을 가하였다. 현탁액을 85 ℃로 10분 동안 가열한 다음, 용액을 여과하였다. 수지를 아세토니트릴 (1 ml)로 세척하고, 모든 함유물을 함께 모은 다음, 용매를 증발시켜 제제화하였다.

Claims (15)

  1. 수지에 결합된 하기 화학식 I의 전구체를18F-로 처리하여 하기 화학식 II의 표지된 트레이서 (tracer)를 제조하는 것을 포함하는,18F로 표지된 트레이서의 제조 방법.
    <화학식 I>
    고상 지지체-링커-X-트레이서
    (상기 식에서, X는 부착된 트레이서 상의 특정 부위에서 친핵성 치환을 촉진시키는 기임);
    <화학식 II>
    18F-트레이서.
  2. 제1항에 있어서, 수지에 결합된 하기 화학식 Ia의 전구체를18F-로 처리하여 하기 화학식 II의 표지된 트레이서를 제조하는 단계, 및 임의로
    (i) 과량의18F-를 예를 들어 이온 교환 크로마토그래피에 의해 제거하는 단계 및(또는)
    (ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계 및(또는)
    (iii) 유기 용매를 제거하는 단계 및(또는)
    (iv) 생성된 화학식 II의 화합물을 수용액으로 제조하는 단계
    를 포함하는,18F로 표지된 트레이서의 제조 방법.
    <화학식 Ia>
    고상 지지체-링커-SO2-O-트레이서
    <화학식 II>
    18F-트레이서.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고상 지지체에 결합된 하기 화학식 Ib의 전구체를18F-로 처리하여 하기 화학식 IIb의 표지된 트레이서를 제조하는 단계, 및 임의로
    (i) 과량의18F-를 예를 들어 이온 교환 크로마토그래피에 의해 제거하는 단계 및(또는)
    (ii) 보호기를 제거하는 단계 및(또는)
    (iii) 유기 용매를 제거하는 단계 및(또는)
    (iv) 생성된 화학식 IIb의 화합물을 수용액으로 제조하는 단계
    를 포함하는, 2-18F-플루오로-2-데옥시-D-글루코스 (18F-FDG)의 제조 방법.
    <화학식 Ib>
    <화학식 IIb>
    상기 식에서, P1b, P2b, P3b및 P4b는 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이다.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고상 지지체에 결합된 하기 화학식 Ic의 전구체를18F-로 처리하여 하기 화학식 IIc의 표지된 트레이서를 제조하는 단계, 및 임의로
    (i) 과량의18F-를 예를 들어 이온 교환 크로마토그래피에 의해 제거하는 단계 및(또는)
    (ii) 보호기를 제거하는 단계 및(또는)
    (iii) 유기 용매를 제거하는 단계 및(또는)
    (iv) 생성된 화학식 IIc의 화합물을 수용액으로 제조하는 단계
    를 포함하는, 3'-데옥시-3'-18F-플루오로티미딘 (18F-FLT)의 제조 방법.
    <화학식 Ic>
    <화학식 IIc>
    상기 식에서, P1c및 P2c는 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이다.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고상 지지체에 결합된 하기 화학식 Ih의 전구체를18F-로 처리하여 하기 화학식 IIh의 표지된 트레이서를 제조하는 단계, 및 임의로
    (i) 반응하지 않은18F-를 예를 들어 이온 교환 크로마토그래피에 의해 제거하는 단계 및(또는)
    (ii) 유기 용매를 제거하는 단계 및(또는)
    (iii) 생성된 화학식 IIh의 화합물을 수용액으로 제조하는 단계
    를 포함하는, 2-(1,1-디시아노프로펜-2-일)-6-(2-플루오로에틸)-메틸아미노)-나프탈렌 (FDDNP)의 제조 방법.
    <화학식 Ih>
    <화학식 IIh>
  6. 제1항에 있어서, 고상 지지체에 결합된 하기 화학식 Id의 전구체를18F-로 처리하여 하기 화학식 IId의 표지된 트레이서를 제조하는 단계, 및 임의로
    (i) 과량의18F-를 예를 들어 이온 교환 크로마토그래피에 의해 제거하는 단계 및(또는)
    (ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계 및(또는)
    (iii) 유기 용매를 제거하는 단계 및(또는)
    (iv) 생성된 화학식 IId의 화합물을 수용액으로 제조하는 단계
    를 포함하는,18F-로 표지된 트레이서의 제조 방법.
    <화학식 Id>
    (상기 식에서, Y-는 음이온, 바람직하게는 트리플루오로메틸술포네이트 (트리플레이트) 음이온임);
    <화학식 IId>
    18F-트레이서.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 고상 지지체에 결합된 하기 화학식 Ie의 전구체를18F-로 처리하여 하기 화학식 IIe의 표지된 트레이서를 제조하는 단계, 및 임의로
    (i) 과량의18F-를 예를 들어 이온 교환 크로마토그래피에 의해 제거하는 단계 및(또는)
    (ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계 및(또는)
    (iii) 유기 용매를 제거하는 단계 및(또는)
    (iv) 생성된 화학식 IIe의 화합물을 수용액으로 제조하는 단계
    를 포함하는, 6-L-18F-플루오로도파 (18F-FDOPA)의 제조 방법.
    <화학식 Ie>
    <화학식 IIe>
    상기 식에서, P1e, P2e, P3e및 P4e는 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이며, Y-는 음이온, 바람직하게는 트리플루오로메틸 술포네이트 (트리플레이트) 음이온이다.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 양전자 방출 단층촬영 (PET)에 사용되는18F로 표지된 화학식 II의 트레이서의 제조 방법.
  9. 하기 화학식 Ib의 화합물.
    <화학식 Ib>
    상기 식에서, P1b, P2b, P3b및 P4b는 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이다.
  10. 하기 화학식 Ic의 화합물.
    <화학식 Ic>
    상기 식에서, P1c및 P2c는 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이다.
  11. 하기 화학식 Ih의 화합물.
    <화학식 Ih>
  12. 하기 화학식 Ie의 화합물.
    <화학식 Ie>
    상기 식에서, P1e, P2e, P3e및 P4e는 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이며, Y-는 음이온, 예를 들어 트리플레이트이다.
  13. (i) 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie 또는 Ih의 화합물을 포함하는 용기;
    (ii) 상기 용기를18F-공급원으로 용출시키는 수단;
    (iii) 과량의18F-를 제거하는 이온 교환 카트리지; 및 임의로
    (iv) 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe 또는 IIh의 생성물을 고상 탈보호하는 카트리지
    를 포함하는, PET에 사용되는18F로 표지된 트레이서의 제조를 위한 방사성 약제 키트.
  14. (i) 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie 또는 Ih의 화합물을 포함하는 용기; 및 (ii) 상기 용기를18F-공급원으로 용출시키는 수단을 포함하는, PET에 사용되는18F로 표지된 트레이서의 제조를 위한 방사성 약제 키트용 카트리지.
  15. 제13항에 따른 방사성 약제 키트 또는 제14항에 따른 방사성 약제 키트용 카트리지를 사용하는 단계를 포함하는, 진단용 PET 영상을 얻는 방법.
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