CN1524835A - 利用固载化的双辛可尼类生物碱配体进行不对称羟胺化和双羟化反应的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类利用合成的高分子固载化的双辛可尼类生物碱配体进行不对称羟胺化反应和双羟化反应的方法，反应产物的产率和对映选择性高，催化剂能反复使用，该方法尤其适用于合成紫杉醇(Taxol)及其C13边链的大规模生产。所用的高分子固载化的双辛可尼类生物碱配体具有如上结构式，其中PEG是聚乙二醇，R＝H或OCH3。

Description

利用固载化的双辛可尼类生物碱配体进行不对称羟胺化 和双羟化反应的方法
技术领域
本发明是利用合成的高分子固载化的双辛可尼类生物碱配体进行不对称羟胺化反应和双羟化反应的方法，该方法尤其适用于合成紫杉醇(Taxol)及其C13边链的大规模生产。
背景技术
烯烃的顺式双羟基化反应(AD)在很早之前就有报道，其中的氧化剂有四氧化锇，高锰酸钾，但是氧化剂的用量是化学剂量的。在1992年，Sharpless发现以辛可宁类生物碱作为手性诱导配体可以实现烯烃的不对称双羟化以催化量进行(K.B.Sharpless.J.Org.Chem.1992，57，2768-2771)。自此以后，很多小组进行了烯烃的顺式双羟化(AD)的研究并取得了很好的结果，这使得双羟化反应现在成为了在天然产物，药物，精细化工合成中一个非常有用的合成方法。1996年，Sharpless成功地应用双羟化反应催化体系实现烯烃的不对称羟胺化反应(AA).AA反应在合成手性邻氨基醇方面有着无与比拟的优点，可以只通过一步不对称化反应就高效率和高选择性地得到产物，而其他方法大都需要经过多步复杂的变换才能得到邻氨基醇。尽管AD和AA在实验室里的反应都取得了极高产率和良好的对映选择性，但是由于AD和AA反应所用的手性催化剂是辛可宁类生物碱，此类生物碱价格昂贵，难于获得，一般回收起来也较困难。而且所用氧化剂—四氧化锇，虽然是催化量，用量很少，但是，四氧化锇毒性大，价格昂贵，易挥发，难回收，而且易残留在产物中。由于这些缺点使得AD和AA反应都没有在大规模的工业生产应用上取得成功。为解决这些问题，降低生产成本和对环境污染的程度，采用将手性配体或锇固载到可回收利用的高分子载体上或其它材料上进行AD和AA反应，是比较不错的方法，由于高分子固载的配体可以反复利用，从而可以大大降低生产成本，减少环境的损害。另外，用这种方法获得的产品中也不会残留配体或氧化剂，这方面的工作已经有很多小组进行了研究和报道，(a)Kim，B.W.；Sharpless，K.B.Tetrahedron Lett.1990，31，3003；b)Pinim D.；Detri，A.；Narki，A.；Rosini，C.；Salvadori，P.Tetrrhedronlett 1991，32，5175；c)Song，C.E.；Roh，E.J.；Lee，S.G.；Kim，I.O.Tetrahedron：Asymmetry.1995，6，2687；d)Salvadori，P.；Pini，D.；Petri.A.J.Am.Chem.Soc.1997，119，6929；e)Han，H.；Janda，K.D.J.Am.Chem.Soc 1996，118，7623；f)Han，H.；Janda，K.D.Tetrahedron.lett 1997，38，1527；g)Bolm，C.；Gerlach，A.Angew.Chem.Int.Engl.1997，36，741；h)Lohray，B.B.；Nandanan，E.；Bhushan，V.Tetrahedron：Asymmetry 1996，7，2805；j)Bolm，C.；Maischak，A.；Gerlach，A.Chem.Comm.1997，2353)。上述研究有的已取得不错的结果，但是所用的固载化材料在国内是难以获得的，进口成本很高。而且，由于大多数是非均相反应。其中张生勇报道过单配体用在双羟化反应，ee值79～90，不对称羟胺化反应没有报道。(Tetrahedron Lett.2002，43，3669-3671)。因此，要求较长的反应时间，并且产率通常不高，对映选择性也会低。因此，如何选择较便宜的高分子作为固载物，制备均相的手性催化剂是我们发明的首要目的。
紫杉醇(Taxol)是目前为止最为有效的抗癌新药，其良好的抗癌活性，适用性比较广，使得紫杉醇(Taxol)的需要是越来越大，其每年创造的经济价值也越来越可观，仅从1992年的0.8亿美元猛升到2001年的20亿美元，其创造的经济价值是其他药物难以比拟的。随着越来越多的癌症病人被确诊，要求得到治疗的人也越多，仅从植物中分离得到的Taxol是不够的。而且植物资源有限，含量也很少。为此合成Taxol就被提到化学家们的合成日程上。紫杉醇是一个很复杂的分子，结构庞大。目前有很多报道关于紫杉醇的合成方法，但是全合成方法是不可取的，因为步骤太长，总产率很低，产物成本很高，对环境也有很大程度的污染。为此半合成紫杉醇成为首选方法，半合成紫杉醇是从植物中提取分离到紫杉醇的关键中间体开始的。其关键中间体巴卡亭III(Baccation III)和10-去乙酰基巴卡亭III(10-Baccation III，10-DAB)是可以大量从红豆杉的枝叶中提取得到的，含量很高。经过药理活性测试，紫杉醇Taxol有好几个药效团，但其中C13位的侧链对活性影响较为显著，现在对紫杉醇的修饰都集中在C13侧链，如多烯紫杉醇C13侧链是一个以肉桂酸为骨架的手性邻位氮保护的氨基醇，这可以利用Sharpless报道的AA反应一步制得。但是由于所用的配体和锇氧化剂均是比较昂贵，难以回收，而且锇是剧毒物，所以在工业生产中大量生产C13侧链是难以成功。
林国强等人同时申请了名称为‘高分子固载化的辛可宁类生物碱配体、合成方法及其用途’的中国专利，合成的固载化催化剂为(DHQ)PHAL-O-PEG-O-PHAL(DHQ)，是含两个手性配体的，利用固载化方法将手性配体固载到高分子上，达到可以回收并且反复利用的目的，从而提供了不对称羟胺化反应和双羟化反应的方法，以及以高产率和高选择性地大量生成紫杉醇C13侧链的可能。
发明内容
本发明目的是提供一类利用合成的高分子固载化的双辛可尼类生物碱配体进行不对称羟胺化反应和双羟化反应的方法，该方法尤其适用于合成紫杉醇(Taxol)及其C13边链的大规模生产。该配体可反复回收利用。
本发明的均相的高分子固载化的可回收利用的双辛可尼类生物碱配体具有如下的结构式；
Figure A20031010840100061
其中，R*＝CH3或 换言之，均相的高分子固载化的可回收利用的双辛可尼类生物碱配体可以是单配体的
也可以是双配体的
Figure A20031010840100072
其中PEG是聚乙二醇，R＝H，OCH3。所述的聚乙二醇分子量为1000～20000。推荐为2000～10000。
该均相的高分子固载化的可回收利用的双辛可尼类生物碱配体可以将手性的辛可宁配体利用化学键的方式连接到聚乙二醇上制成了均相的高分子固载化的可回收利用的双辛可尼类生物碱配体。该类配体是适用于烯烃的不对称化羟胺化反应和双羟化反应。
本发明的利用固载化的双辛可尼类生物碱配体进行不对称羟胺化反应和双羟化反应的方法可以用下述反应式表示：
Figure A20031010840100073
本发明的产物是手性化合物，可以是以下结构的化合物：
Figure A20031010840100074
或
Figure A20031010840100076
其中，R5＝R10NH或OH，R1、R2、R3、或R4＝H、C1-15的烷基、COOR6、芳基、COR7、四到六元环的含氧杂芳基、R8或R9取代的芳基或二(C1-8的烷基酯)氧化膦基，或者R2和R3或R1和R4＝包括C4H8在内的-C2-8H2-16-的亚烷基、-CHC6H4C1-3H2-7-。R6＝C1-8的烷基或芳基，R7＝C1-4的烷基或芳基。R8或R9＝H、NO2、CH3、CH3O、呋喃基或苯骈呋喃环基等。所述的芳基可以是苯基或萘基。R10＝＝CH3CO-、Boc或Tos。X＝H、Br、Cl、I或F。
本发明的方法是在与水互溶的有机溶剂中和-5℃～室温下，分子式为R1R2C＝CR3R4的烯烃、上述的配体、K2OsO2(OH)4、RNHX、共氧化剂和碱反应5～15小时，即可生成上述的手性化合物。其中，烯烃、配体、K2OsO2(OH)4、RNHX、共氧化剂和碱的摩尔比为1∶0.01～0.25∶0.01～0.04∶0～2∶0～5∶0～4。
在双羟化反应中推荐烯烃、配体、K2OsO2(OH)4、RNHX、共氧化剂和碱的摩尔比为1∶0.01～0.05∶0.01～0.04∶0∶0～5∶0。
在羟胺化反应中推荐烯烃、配体、K2OsO2(OH)4、RNHX、共氧化剂和碱的摩尔比为1∶0.20～0.25∶0.01～0.04∶1～2∶0∶1～4。
所述的碱是一价金属的氢化物、氢氧化物或碳酸盐，如LiH、LiOH、NaOH、K2CO3等。
在本发明的方法中，温度太低使反应速度太慢，温度太高降低ee值。所以，推荐反应温度为-5℃～10℃。反应时间1～15小时，通常5～15小时已能满足需要，推荐10～15小时。
所述的共氧化剂可以是H2O2、K3Fe(CN)3或氮甲基吗啡林氮氧化物(NMO)。
不对称羟胺化反应通常配体、K2OsO2(OH)4、碱和烯烃搅拌后再加入RNHX进行反应。在本发明中对反应条件进行了改变，先将配体、K2OsO2(OH)4、碱和RNHX搅拌后再加烯烃反应，结果产率和ee值明显提高、而且单配体也可进行不对称羟胺化反应。
本发明目的是提供一类均相的高分子固载化的双辛可尼类生物碱配体，利用
本发明的方法尤其适用于紫杉醇Taxol(C13)边链合成。其合成反应式如下：
Figure A20031010840100081
其中R6、R8和R10如上述。
本发明的方法不仅简便，催化剂可以反复使用，而且是一种尤其适用于紫杉醇Taxol(C13)边链的工业化生产的方法。
具体实施方法
以下实施例将有助于理解本发明，但不能限制本
发明的内容。
                    实施例1配体的连接
称取聚乙二醇(分子量6000，12g)加入到100ml的干燥三口瓶中，在氮气保护下，加入四氢呋喃(50ml)，再加入n-BuLi(3ml)(2.5M in hexane)，加毕，于室温下搅拌30分钟，然后加入
Figure A20031010840100091
在于78℃回流至反应完成，然后冷却，加入约15ml水，以二氯甲烷提取，干燥，浓缩，残留物在剧烈搅拌下加入极少量二氯甲烷使其完全溶解，在于搅拌下加入乙醚，得到白色沉淀，搅拌1h，再过滤，固体以冷乙醇和乙醚混合物(1∶4)洗涤3次，再用无水乙醚洗涤2次，真空干燥即得到固载化的配体。收率68％。
                        实施例2AA反应
将LiOH.H2O(1mmol)，配体(10或20mol％)，K2OsO2(OH)4(0.04mmol)，加入到叔丁醇/水(1∶1)(5ml and 5ml)的溶液里，搅拌得澄清溶液，再冷却到5℃，加入肉桂酸异丙酯(1mmol)和CH3CONHBr(1mmol)于5℃搅拌10-15小时，再后处理。
                          实施例3
前面同例2，只不过是先加CH3CONHBr(1mmol)，让其搅拌30分钟，再加入肉桂酸异丙酯(1mmol)，后处理同例2。
                       实施例4放大
前面同例2，只不过是先加CH3CONHBr(1mol)，让其搅拌30分钟，再加入肉桂酸异丙酯(1mol)，后处理同例2。
                          实施例5
·操作方法同例3，加丙烯酸乙酯(1mmol)，0℃反应10-18h后处理同例7，得产物，产率92％。
EI-MS(m/z，％)M+ 134
1H(300Hz，CDCl3)：δ4.5(t，1H)，4.0(d，2H)，3.9(q，2H)，1.0-1.1(t，3H)
元素分析：计算值：C.44.77；H，7.54；O.47.71，
实测值：C44.60；H，7.45；O.47.68。
                          实施例6
的合成：操作方法同例5，加顺式2-丁烯(1mmol)，时间24h，后处理同上，产率85％。
EI-MS(m/z，％)M+ 90；
1H(300Hz，CDCl3)：δ0.9-1.2(d，6H)，3.9-4.0(q，2H)，2.0-2.3(br，2H)；
元素分析：计算值：C.53.31；H.11.18；O.35.52
          实测值：C.53.26；H.11.09；O.35.46。
                          实施例7
Figure A20031010840100103
的合成：操作方法同例6，加2-庚烯(1mmol)(反式)，甲磺酰胺(0.5mmol)，反应24h，后处理时先加入NaOH水溶液，再用CH2Cl2，提取，然后回收配体，柱层析得产物，产率60％。
EI-MS(m/z，％)M+ 132；
1H(300Hz，CDCl3)：δ0.9-1.6(m，9H)，3.9(m，2H)；
元素分析：计算值：C.63.60；H.12.20；O.24.20
          实测值：C.63.56；H.12.16；O.24.18。
                        实施例8
的合成：操作方法同例7，产率45％。
EI-MS(m/z，％)M+ 328；
1H(300Hz，CDCl3)：δ0.9-1.5(m，30H)，4.0(s，3H)，3.9-3.8(m，1H)4.2-4.3(d，1H).
                             实施例9
的合成：操作方法同例8，产率70％。
EI-MS(m/z，％)M+ 214；
1H(300Hz，CDCl3)：δ5.0-5.1(s，2H)，7.2-7.4(m，10H).
                            实施例10
的合成：操作方法同例8，时间24h，产率80％。
EI-MS(m/z，％)M+ 264；
1H(300Hz，CDCl3)：δ4.3(d，1H)，4.7-4.4(d，1H)，7.2-8.0(m，12H).
                            实施例11
Figure A20031010840100121
的合成：操作方法同例6，加对硝基肉硅酸异丙酯(1mmol)，0℃反应24h，其他不变，产率75％。
EI-MS(m/z，％)M+ 305；
1H(300Hz，CDCl3)：δ0.9-1.0(d，6H)，4.0(m，1H)，4.2-4.15(d，1H)，4.3-4.2(m，1H)，7.3-7.5(m，4H).
                            实施例12
Figure A20031010840100122
的合成：操作方法同例10，加对氯肉硅酸异丙酯(1mmol)，反应18h，产率82％。
EI-MS(m/z，％)M+ 258；
1H(300Hz，CDCl3)：δ0.9-1.0(d，6H)，4.0(m，1H)，4.2-4.15(d，1H)，4.3-4.2(m，1H)，7.3-7.5(m，4H)；
元素分析：计算值：C.55.71；H.5.84；Cl.13.70；O.24.74；
          实测值：C.55.67；H.5.79；Cl.13.69；O.24.73。
                            实施例13
Figure A20031010840100123
的合成：操作方法同例11，加对甲氧基肉硅酸异丙酯(1mmol)，反应时间18h，产率89％。
EI-MS(m/z，％)M+ 240；
1H(300Hz，CDCl3)：δ0.9(t，3H)，3.9(s，3H)4.0(q，2H)，4.2～4.3(d，1H)，4.35(d，1H)，7.2-7.3(m，4H)。
                            实施例14
Figure A20031010840100131
的合成：操作方法同例11，产率70％。
EI-MS(m/z，％)M+ 148；
1H(300Hz，CDCl3)：δ0.9-1.0(d，6H)，3.9(m，1H)，4.0(d，1H)，4.2-4.15(d，1H)，4.5(br，2H)，7.2-7.4(m，4H).
                            实施例15
Figure A20031010840100132
的合成：操作方法同例14，产率70％。
EI-MS(m/z，％)M+ 239；
1H(300Hz，CDCl3)：δ0.9-1.0(d，6H)，3.9(m，1H)，4.0(d，1H)，4.2-4.15(d，1H)，4.5(br，2H)，7.2-7.4(m，4H).
                            实施例16
Figure A20031010840100133
的合成：操作方法同例14，产率74％。
EI-MS(m/z，％)M+ 202；
1H(300Hz，CDCl3)：δ1.2-1.4(d，3H)，3.9-4.0(m，2H)，7.3-7.9(m，7H)；
元素分析：计算值：C.77.20；H.6.98；O.15.83；实测值：C.77.20；H.6.97；O.15.83。
                            实施例17
的合成：操作方法同例15，产率79％。
EI-MS(m/z，％)M+ 192；
1H(300Hz，CDCl3)：δ1.5-1.9(m，8H)，3.2-3.4(m，1H)，7.2-7.4(m，5H)。
                            实施例18
的合成：操作方法同例14，产率72％。
EI-MS(m/z，％)M+ 174；
1H(300Hz，CDCl3)：δ0.9-1.2(m，18H)，3.9-4.0(m，2H)。
                            实施例19
的合成：操作方法同例14，产率89％。
EI-MS(m/z，％)M+ 152；
1H(300Hz，CDCl3)：δ1.2-1.3(s，3H)，3.9-4.0(d，2H)，7.2-7.4(m，5H)；
元素分析：计算值.C.71.03；H.7.95；O.21.03；实测值：C.71.02；H.7.96.；O.21.02。
                            实施例20
Figure A20031010840100143
的合成：操作方法同例13，产率88％.
EI-MS(m/z，％)M+ 138；
1H(300Hz，CDCl3)：δ3.9-4.0(m，3H)，7.2-7.3(m，5H).
                            实施例21
的合成：操作方法同例14，产率90％。
EI-MS(m/z，％)M+ 218；
1H(300Hz，CDCl3)：δ3.9-4.0(m，3H)，4.2(d，2H)，7.3-8.0(m，7H)；
元素分析：计算值：C.71.54；H.6.47；O.21.99；实测值：C71.60；H.6.48；O.21.98.
                            实施例22
Figure A20031010840100151
的合成：操作方法同例15，产率77％。
EI-MS(m/z，％)M+ 116；
1H(300Hz，CDCl3)：δ0.9-1.5(m，8H)，3.9-4.2(m，2H).
                            实施例23
的合成：操作方法同例20，产率70％。
EI-MS(m/z，％)M+ 180；
1H(300Hz，CDCl3)：δ0.9(t，3H)，3.8(q，2H)，4.1(d，1H)，4.2(d，1H)，7.8-8.2(m，3H).
                            实施例24
的合成：操作方法同例17，产率81％。
EI-MS(m/z，％)M+ 128；
1H(300Hz，CDCl3)：δ3.9-4.2(m，3H)，7.9-8.2(m，3H)；
元素分析：计算值：C.56.24；H.6.29；O.37.46；实测值：C56.24；H.6.31；O.37.45。
                            实施例25
的合成：操作方法同例20，产率91％。
EI-MS(m/z，％)M+ 142；
1H(300Hz，CDCl3)：δ0.9-1.5(m，8H)，3.9-4.2(m，2H)，7.9-8.0(m，3H)；
元素分析：计算值：C.59.14；H.7.09；O.33.77；实测值：C.59.14；H.7.09；O.33.78。
                            实施例26
的合成：操作方法同例9，产率90％。
EI-MS(m/z，％)M+ 178；
1H(300Hz，CDCl3)：δ2.3-2.4(s，3H)，3.6-3.7(t，1H)，3.9-4.0(d，2H)，7.2-7.7(m，5H)，8.9-9.0(d，1H)；
元素分析：计算值：C.67.02；H.7.31；N.7.82；O.17.85；found：C.67.01；H.7.32；N.7.81；O.17.86。
                            实施例27
Figure A20031010840100162
的合成：操作方法同例26，产率92％。
EI-MS(m/z，％)M+ 129；
1H(300Hz，CDCl3)：δ1.2-1.4(m，6H)，2.2-2.4(s，3H)，2.9-3.3(m，1H)，3.9-4.0(m，1H)，8.7-8.0(d，1H).
                            实施例28
Figure A20031010840100163
的合成：操作方法同例27，产率85％。
EI-MS(m/z，％)M+ 211；
1H(300Hz，CDCl3)：δ1.0-1.2(s，9H)，2.8-3.5(d，2H)，3.9-4.2(m，1H)，7.9-8.2(m，3H)，8.7(m，1H).
                            实施例29
Figure A20031010840100171
的合成：操作方法同例27，产率94％。
EI-MS(m/z，％)M+ 431；
1H(300Hz，CDCl3)：δ0.9-1.3(t，3H)，2.1-2.2(s，3H)，3.3-3.4(m，1H)，3.9-4.3(m，5H)，4.0(s，3H)，7.2-7.7(m，8H)，8.0(m，1H)；
元素分析计算值：C.55.86；H.5.58；N.3.10；O.28.35；S.7.10；
实测值：C.55.85；H.5.57；N.3.13；S.7.11。
                            实施例30
Figure A20031010840100172
的合成：操作方法同例29，产率93％。
EI-MS(m/z，％)M+ 205；
1H(300Hz，CDCl3)：δ1.2-1.3(m，2H)，1.9-2.0(t，2H)，2.2(s，3H)，2.9-3.1(d，1H)，3.9(m，1H)，7.2-7.4(m，4H)，7.6(m，1H)；
元素分析计算值：C.70.22；H.7.37；N.6.82；O.15.59；
实测值：C.70.21；H.7.37；N.6.82；O.15.60。
                            实施例31
Figure A20031010840100173
的合成：操作方法同例30，产率90％。
EI-MS(m/z，％)M+ 229；
1H(300Hz，CDCl3)：δ2.1(s，3H)，2.8-2.9(d，1H)，3.9-4.0(d，2H)，7.3-7.9(m，7H).
                            实施例32
Figure A20031010840100181
的合成：操作方法同例31，产率75％。
EI-MS(m/z，％)M+ 255；
1H(300Hz，CDCl3)：δ2.1(s，3H)，3.1-3.2(m，1H)，4.3(d，1H)，7.2-7.5(m，10H)，7.9(m，1H)；
元素分析计算值：C75.27；H.6.71；N.5.49；O.12.53；
实测值：C.75.28；H.6.80；N.5.49；O.12.54。
                            实施例33
Figure A20031010840100182
的合成：操作方法同例31，产率56％。
EI-MS(m/z，％)M+ 156；
1H(300Hz，CDCl3)：δ1.2-1.3(m，8H)，2.1(s，3H)，3.2-3.3(m，1H)，4.2(m，1H)，8.0(m，1H).
                            实施例34
的合成：操作方法同例33，产率57％。
EI-MS(m/z，％)M+ 377；
1H(300Hz，CDCl3)：δ1.2-1.4(t，9H)，2.1(q，2H)，3.4-3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，4.0(s，3H)，4.2(q，4H)，7.5-7.6(m，4H)，8.0(m，1H)；
元素分析计算值：C.51.20；H.6.98；N.3.73；O.29.84；P.8.25；
实测值：C.51.18；H.6.97；N.3.73；O.29.83；P.8.24。
下述实施例是紫杉醇Taxol边链的合成：NHR(R：Boc，Ac，Ts，Cbz)。
                            实施例35
Figure A20031010840100191
的合成：
方法同2，3不对称羟胺化反应，收率92％。
EI-MS(m/z，％)M+ 265；
1H(300Hz，CDCl3)：δ0.9-1.1(d，6H)，2.1-2.2(s，3H)，3.4-3.5(m，1H)，4.0(m，1H)，7.5-7.6(m，5H)，8.0(m，1H)；
元素分析：计算值：C.63.38；H.7.22；N.5.28；O.24.12；
          实测值C.63.37；H.7.23；N.5.29；O.24.11。
                            实施例36
的合成：方法同上，收率87％。
EI-MS(m/z，％)M+ 368；
1H(300Hz，CDCl3)：δ0.9-1.4(m，15H)，3.4(m，1H)，3.9-4.5(m，2H)，7.5-7.9(m，4H)，8.1(m，1H).
                            实施例37
的合成：方法同上，收率91％。
EI-MS(m/z，％)M+ 391；
1H(300Hz，CDCl3)：δ0.9-1.2(d，6H)，2.1-2.2(s，3H)，3.4-3.5(m，1H)，3.8-3.9(m，2H)，4.0(m，1H)，7.5-7.7(m，4H)，8.1(m，1H)；
元素分析：计算值：C.55.40；H.5.38；Cl.8.67；N.3.40；O.19.42；S.7.78；
实测值：C.55.41；H.5.36；Cl.8.68；N.3.40；O.19.38；S.7.88。
                            实施例38
的合成：方法同上，收率94％。
EI-MS(m/z，％)M+ 295；
1H(300Hz，CDCl3)：δ0.9-1.3(d，6H)，1.9-2.1(s，3H)，3.4(m，1H)，3.9(s，3H)，4.0-4.1(m，2H)，7.2-7.4(m，4H)，7.7-8.0(m，1H).
                            实施例39
的合成：方法同上，收率94％。
EI-MS(m/z，％)M+ 344；
1H(300Hz，CDCl3)：δ0.9-1.3(d，6H)，2.1-2.2(s，3H)，3.4-3.6(m，1H)，3.8-3.9(m，1H)，4.2(m，1H)，7.7-8.2(m，3H)，8.4(m，1H).
                            实施例40
的合成：方法同上，收率74％。
EI-MS(m/z，％)M+ 311：
1H(300Hz，CDCl3)：δ0.9-1.2(d，6H)，1.9-2.0(s，3H)，3.4-3.6(m，1H)，3.9(m，1H)，4.0(m，1H)，7.2-7.4(m，4H)，7.6-8.0(m，4H)；
元素分析：计算值：C.59.10；H.5.51；Cl.9.69；N.3.83；O.21.87；
实测值：C.59.11；H.5.52；Cl.9.66；N.3.83；O.21.86.
                            实施例41
Figure A20031010840100211
的合成：.方法同上，收率74％。
EI-MS(m/z，％)M+ 285；
1H(300Hz，CDCl3)：δ0.9-1.4(d，6H)，2.1(s，3H)，3.5(m，1H)，3.8-3.9(m，1H)，4.0(m，1H)，7.4-8.6(m，6H)；
元素分析：计算值：C.56.56；H.5.34；Cl.10.43；N.4.12；O.23.54；
实测值：C.56.55；H.5.33；Cl.10.44；N.4.11；O.23.54。

Claims (7)

1，一类固载化的双辛可尼类生物碱配体进行不对称羟胺化反应和双羟化反应的方法，其特征是在与水互溶的有机溶剂中和-5℃～室温下，分子式为R1R2C＝CR3R4的烯烃、配体、K2OsO2(OH)4、RNHX、共氧化剂和碱反应1～15小时生成R5R1R2C-CR3R4OH化合物，其中，烯烃、配体、K2OsO2(OH)4、R10NHX、共氧化剂和碱的摩尔比为1∶0.01～0.25∶0.01～0.04∶0～2∶0～5∶0～4，
该配体结构式如下：
其中PEG是聚乙二醇，R*＝CH3或
Figure A2003101084010002C2
所述的共氧化剂可以是H2O2、K3Fe(CN)3或氮甲基吗啡林氮氧化物(NMO)；所述的碱是一价金属的氢化物、氢氧化物或碳酸盐；R5＝R10NH或OH，R1、R2、R3、或R4＝H、C1-15的烷基、COOR6、芳基、COR7、四到六元环的含氧杂芳基、R8或R9取代的芳基或二(C1-8的烷基酯)氧化膦基，或者R2和R3或R1和R4＝包括C4H8在内的-C2-8H2-16-的亚烷基、-CHC6H4C1-3H2-7-。R6＝C1-8的烷基或芳基，R7＝C1-4的烷基或芳基。R8或R9＝H、NO2、CH3、CH3O、呋喃基或苯骈呋喃环基等。所述的芳基可以是苯基或萘基。R10＝乙酰基、叔丁氧羰基或对甲苯磺酰基，X＝H、Br、Cl、I或F。
2，权利要求1所述的一类固载化的双辛可尼类生物碱配体进行不对称羟胺化反应和双羟化反应的方法，其特征是所述的金属的氢化物、氢氧化物或碳酸盐是LiH、LiOH、NaOH或K2CO3。
3，权利要求1所述的一类固载化的双辛可尼类生物碱配体进行不对称羟胺化反应和双羟化反应的方法，其特征是产物是具有如下结构式的手性化合物：
Figure A2003101084010003C1
Figure A2003101084010003C2
或
Figure A2003101084010003C3
其中R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1所述。
4，如权利要求1或3所述的一类固载化的双辛可尼类生物碱配体进行不对称羟胺化反应和双羟化反应的方法，其特征是所述的产物结构式为
Figure A2003101084010003C4
其中R6、R8和R10如上述。
5，权利要求1所述的一类固载化的双辛可尼类生物碱配体进行不对称羟胺化反应和双羟化反应的方法，其特征是所述的双羟化反应中，烯烃、配体、K2OsO2(OH)4、RNHX、共氧化剂和碱的摩尔比为1∶001～0.05∶0.01～0.04∶0∶0～5∶0。
6，如权利要求1所述的一类固载化的双辛可尼类生物碱配体进行不对称羟胺化反应和双羟化反应的方法，其特征是所述的不对称羟胺化反应中，烯烃、配体、K2OsO2(OH)4、RNHX、共氧化剂和碱的摩尔比为1∶0.20～0.25∶0.01～0.04∶1～2∶0∶1～4。
7，如权利要求1所述的一类固载化的双辛可尼类生物碱配体进行不对称羟胺化反应和双羟化反应的方法，其特征是反应时间为10～15小时。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7638515B2 (en) 2003-10-08 2009-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7659297B2 (en) 2003-10-08 2010-02-09 Bayer Schering Pharma, AG Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
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US8097627B2 (en) 2004-04-05 2012-01-17 Bayer Pharma AG Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
WO2006108713A2 (de) * 2005-04-14 2006-10-19 Schering Aktiengesellschaft 1-amino-1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphtalin-2-ol derivate als entzündungshemmer
WO2006108713A3 (de) * 2005-04-14 2006-12-14 Schering Ag 1-amino-1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphtalin-2-ol derivate als entzündungshemmer
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