JP2007119451A

JP2007119451A - 医薬組成物

Info

Publication number: JP2007119451A
Application number: JP2006261889A
Authority: JP
Inventors: Hitoshi Kubota; 均窪田; Yoshinobu Nakamura; 恵宣中村; Takanori Tojima; 孝典東島; Koo Yamamoto; 康王山元; Kozo Oka; 幸蔵岡; Shigeki Igarashi; 繁樹五十嵐
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 2005-09-29
Filing date: 2006-09-27
Publication date: 2007-05-17
Anticipated expiration: 2026-09-27
Also published as: JP4681526B2

Abstract

【課題】コレステリルエステル転送タンパク質(CETP) の阻害が有益である動脈硬化性疾患、高脂血症若しくは異脂質血症などの疾患の予防および／または治療に有効な医薬組成物を提供する。
【解決手段】一般式（Ｉ）：

（式中、R¹はアルコキシカルボニル等、R²はアルキル等、R³は水素等、R⁴はアルキレン等、R⁵は置換されていてもよい複素環基、R⁶、R⁷およびR⁸は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ等、R¹⁰は置換されていてもよい芳香環等を表す）
で示される化合物、またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分とする医薬組成物。
【選択図】なし

Description

本発明は、コレステリルエステル輸送タンパク（ＣＥＴＰ）阻害活性を有し、ＨＤＬコレステロール増加作用およびＬＤＬコレステロール低下作用を示すテトラヒドロナフチリジン誘導体を有効成分とする、動脈硬化性疾患、高脂血症若しくは異脂質血症などの疾患の予防および／または治療のための医薬組成物に関する。

高コレステロール血症、特に血清中の低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）コレステロールが高いことが動脈硬化性疾患の危険因子であることは、数多くの疫学的調査で明らかとなっている。事実３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害薬をはじめとして、ＬＤＬコレステロールを低下させる薬剤が冠動脈疾患の予防を目的として使用されており、多くの大規模臨床試験で一定の効果が実証されている。しかしながら、その冠動脈疾患予防効果には限界があり、いまだ十分に満足できるものではない。

一方、血清中の高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）コレステロール濃度が低いことが動脈硬化性疾患の強力な危険因子であることが、近年多くの疫学的調査や大規模臨床試験により明らかとなってきた。ＨＤＬには様々な抗動脈硬化作用が知られており、動脈硬化性疾患の予防あるいは治療に有用な手段として、ＨＤＬコレステロールを上昇させる薬剤の可能性が注目されている。しかしながら、現在この目的で満足に使用できる薬剤は存在しない。フィブレート（ｆｉｂｒａｔｅ）類およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬のＨＤＬコレステロール上昇作用は低く、またニコチン酸誘導体はＨＤＬコレステロールを有意に上昇させるが重大な耐容問題がある。そのため、ＨＤＬコレステロールを顕著に上昇させ、動脈硬化性疾患の進展を予防または逆行させることができる耐容性の良好な薬剤が求められている。

血清中の各種リポ蛋白の異化調節機構には種々の蛋白質の関与が知られているが、この中でもコレステリルエステル輸送タンパク（ＣＥＴＰ）の役割が注目されている。ＣＥＴＰはリポ蛋白間でコレステリルエステル（ＣＥ）とトリグリセリドの転送を行う蛋白質であり、ＨＤＬからＬＤＬまたは超低密度リポ蛋白（ＶＬＤＬ）へのＣＥの転送を媒介する。したがって、ＣＥＴＰ活性はリポ蛋白粒子中の脂質組成に大きな影響を与える。例えば、ウサギおよびハムスターにおいて、ＣＥＴＰに対する活性中和モノクローナル抗体を投与するとＨＤＬコレステロール濃度が上昇し、ＬＤＬコレステロールが低下することが知られている。また、遺伝子変異によりＣＥＴＰ活性が減少・欠損した人では血中ＨＤＬコレステロール濃度が上昇し、ＬＤＬコレステロールが低下している。一方、ＣＥＴＰを発現させたトランスジェニックマウスおよびトランスジェニックラットにおいてはＨＤＬコレステロールが低下し、ＬＤＬコレステロール濃度が上昇していることが知られている。すなわち、ＣＥＴＰは血清中脂質調節に大きく寄与していると考えられ、ＨＤＬコレステロールの減少とＬＤＬコレステロールの上昇といった血清脂質プロファイルの変化をもたらす。これらのことからＣＥＴＰ活性の高値は動脈硬化惹起性であると考えられる。

実際に、ＣＥＴＰ活性は動物種により異なり、ウサギなどＣＥＴＰ活性の高い動物ではコレステロール負荷による動脈硬化病変が容易に形成され、逆にラットなどＣＥＴＰ活性の低い動物では惹起されにくいことが知られている。また、コレステロールを負荷したウサギにおいて、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドを投与してＣＥＴＰ活性を持続的に抑制した場合、血中ＨＤＬコレステロール濃度の上昇と動脈硬化病変の抑制といった効果が確認されている。

以上の知見から、ＣＥＴＰ活性はＨＤＬコレステロールと逆相関の関係にあると考えられ、ＣＥＴＰ活性を阻害すれば動脈硬化性疾患に対する危険度を下げることができると期待される。そしてＣＥＴＰ活性を阻害する化合物は、ＨＤＬからＬＤＬあるいはＶＬＤＬへのコレステロール転送を阻害し、動脈硬化抑制性のＨＤＬコレステロールを増加させると同時に動脈硬化惹起性のＬＤＬコレステロールを減少させることにより、動脈硬化性疾患、高脂血症若しくは異脂質血症に対する予防または治療薬としてこれまでにない有用な医療手段を提供する事が期待される。

ＣＥＴＰ阻害活性を有する化合物としては、例えば、テトラヒドロキノリン誘導体がある（特許文献１、特許文献２および特許文献３参照）。
しかし、これら化合物においては、水溶性が低いため、通常の経口投与製剤として投与しても体内への吸収が悪く、薬効を奏するために必要な薬剤の血中濃度がなかなか得られないという欠点がある（特許文献４参照）。
このため、上記欠点を克服した化合物を含有する新規な医薬組成物が望まれている。

国際公開ＷＯ００／１７１６４号パンフレット国際公開ＷＯ００／１７１６５号パンフレット国際公開ＷＯ００／１７１６６号パンフレット国際公開ＷＯ０３／６３８６８号パンフレット

本発明は、優れたＣＥＴＰの阻害が奏功する、動脈硬化性疾患、高脂血症若しくは異脂質血症などの疾患の予防および／または治療に有効な医薬組成物を提供することを目的とするものである。

本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究を重ね、ＣＥＴＰ阻害活性を有し、ＨＤＬコレステロール増加作用およびＬＤＬコレステロール低下作用を示すテトラヒドロキノリン誘導体を有効成分とする新規な医薬組成物を見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：

〔式中、Ｒ^１は、水素原子、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルカノイル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基（該複素環基は置換されていてもよい）、または酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニル基（該複素環基は置換されていてもよい）であり；
Ｒ^２は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基であり；
Ｒ^３は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基であり；
Ｒ^４は、置換されていてもよいアルキレン基であり；
Ｒ^５は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基（該複素環基は置換されていてもよい）であり；
Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基であり；
あるいはＲ^６およびＲ^７、またはＲ^７およびＲ^８は、末端でともに結合してアルキレン基を形成してもよく、ここにおいて該アルキレン基は窒素原子、硫黄原子および酸素原子より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有していてもよく、さらに該アルキレン基は置換されていてもよく；
Ｒ^１０は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい芳香環基（該芳香環基は置換されていてもよい）を表す。〕
で示されるテトラヒドロナフチリジン誘導体、またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物に関する。

化合物（Ｉ）は、立体異性体の混合物または純粋もしくは実質的に純粋な形状の各立体異性体を包含する。例えば、化合物（Ｉ）は、炭素原子のいずれかに不斉中心を有することができるので、式Ｉの化合物は、エナンチオマーもしくはジアステレオマーまたはこれらの混合物で存在しうる。本発明は、化合物（Ｉ）のそれら異性体あるいはそれらの混合物を含有する医薬組成物を包含する。また、化合物（Ｉ）に二重結合が包含される場合は幾何異性体（シス体、トランス体）が存在し、また化合物（Ｉ）にカルボニルなどの不飽和結合が含有される場合は互変異性体が存在するが、本発明の医薬組成物には、それら異性体型の全て、およびあるいはその混合物も用いることができる。
また、化合物（Ｉ）の薬理的に許容しうる塩には、分子内塩、水和物、溶媒和物なども包含される。

酸素原子、硫黄原子および窒素原子より独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい芳香環基としては、酸素原子、硫黄原子および窒素原子より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい５〜７員環の単環式芳香環基が好ましく、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル等を具体例としてあげることができる。

本発明において、酸素原子、硫黄原子および窒素原子より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基としては、酸素原子、硫黄原子および窒素原子より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の５〜８員の複素環が好ましく、以下のものを具体例としてあげることができる。５員環の例としては、たとえば、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、１，２−ジチオリル、１，３−ジチオリル、３Ｈ−１，２−オキサチオリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３，４−オキサトリアゾリル、１，２，３，５−オキサトリアゾリル、３Ｈ−１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、１，３，４−ジオキサゾリル、５Ｈ−１，２，５−オキサチアゾリル及び１，３−オキサチオリルなどがあげられる。

６員環の例としては、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジル、ピペリジニル、１，２−ジオキシニル、１，３−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、１，４−オキサジニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，４−オキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，４−オキサジニル、ｏ−イソオキサジニル、ｐ−イソオキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，６−オキサチアジニル、１，４，２−オキサジアジニル及び１，３，５，２−オキサジアジニルなどがあげられる。
さらに７員環の例としては、アゼピニル、オキセピニル及びチエピニルがあげられる。
さらに８員環の例としては、アゾシニル、オキソシニル及びチオシニルがあげられる。

さらに本発明において、酸素原子、硫黄原子および窒素原子より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環オキシ基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニル基、および、酸素原子、硫黄原子および窒素原子より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニルアミノ基における複素環部分としては、上述の酸素原子、硫黄原子および窒素原子より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基をあげることができる。

なおこれら芳香環基、複素環基等において、具体的な結合点が示されていない場合には、可能な全ての結合点を包含する。例えば「ピリジル基」という用語は２−、３−または４−ピリジル基を意味し、「チエニル基」という用語は２−または３−チエニル基を意味する。その他の芳香環基、複素環基も同様である。

また、本明細書において、酸素原子、硫黄原子および窒素原子より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の、複素環基、複素環オキシ基、複素環カルボニル基および複素環カルボニルアミノ基が置換されている場合には、当該基中の複素環のヘテロ原子がが酸化されたものも含む。具体的には、当該基に含まれる複素環のヘテロ原子がＮ−オキシド、Ｓ−オキシド（ＳＯ）、またはＳ，Ｓ−ジオキシド（ＳＯ_２）である化合物が包含される。

ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
アルキル基またはアルキルとは、直鎖または分岐鎖の、炭素数１〜１０の飽和炭化水素鎖、および、環状の炭素数３〜１０の飽和炭化水素鎖を意味し、直鎖または分岐鎖のものとしては、炭素数２〜１０のもの、とりわけ炭素数２〜６のものがより好ましい。さらに好ましくは炭素数１〜６の鎖状のアルキル基であり、より好ましくは炭素数１〜４の鎖状のアルキル基である。そのようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシルなどがあげられる。

アルコキシ基またはアルコキシとは、直鎖または分岐鎖の、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基および環状の炭素数３〜１０のアルキルオキシ基を意味し、直鎖または分岐鎖のものとしては、炭素数２〜１０のもの、とりわけ炭素数２〜６のものがより好ましい。さらに好ましくは炭素数１〜６の鎖状のアルキルオキシ基であり、より好ましくは炭素数１〜４の鎖状のアルキルオキシ基である。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｔ−ペントキシ、ヘキソキシ、およびイソヘキソキシなどが挙げられる。

アルキレン基またはアルキレンとは、直鎖状炭化水素鎖の両末端の各炭素から水素原子を除いた飽和炭化水素鎖を意味する。好ましくは炭素数１〜４のアルキレンであり、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンなどが具体例としてあげられる。また、本発明において、アルキレン基が窒素原子、硫黄原子および酸素原子より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有している場合には、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−、−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＨ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＨ−などの式で示される基が含まれる（式中、ｍは１〜４の整数を表す）。

アルカノイル基またはアルカノイルとは、直鎖または分岐鎖の、炭素数１〜１０のアルキルカルボニル基を意味し、好ましくは炭素数１−６のアルキルカルボニル基であり、より好ましくは、炭素数１〜４のアルキルカルボニルである。アルカノイル基の例としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ピバロイル基等があげられる。

アルケニル基またはアルケニルとは、直鎖または分岐鎖の、炭素数２〜１０の二重結合を１つ以上有する炭化水素鎖を意味し、好ましくは炭素数２〜６のアルケニル基であり、より好ましくは炭素数２〜４のアルケニル基である。アルケニル基の例としては、ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニルなどがあげられる。

特許請求の範囲および明細書中、「モノ−もしくはジ−アルキル」という用語において、それがジ−アルキルを表す場合には、アルキル部分は同一であっても、それぞれ独立したアルキル基であってもよい。また、式：

で示される構造を有する化合物は、立体配置が（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）であることを示す。（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）は、（２Ｒ，４Ｓ）と（２Ｓ，４Ｒ）の混合物を意味する。

本発明の医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）はＣＥＴＰ阻害活性を有し、ＨＤＬコレステロール増加作用およびＬＤＬコレステロール低下作用を示す。このため、動脈硬化、高脂血症などの疾患の予防・治療に有用である。

本発明のの医薬組成物にとって好ましい化合物としては、Ｒ^５が、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基であり、ここにおいて該複素環基は、以下の群から選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよく：
ハロゲン原子、オキソ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、置換されていてもよいカルバミミドイル基、置換されていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、アミノ基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、置換されていてもよいアルカノイルアミノ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイルアミノ基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニルアミノ基（該複素環カルボニルアミノ基は置換されていてもよい）、スルファモイル基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいアルカノイル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基（該複素環基は置換されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環オキシ基（該複素環オキシ基は置換されていてもよい）、および酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニル基（該複素環カルボニル基は置換されていてもよい）；
Ｒ^１０が、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい芳香環基であり、ここにおいて該芳香環基はハロゲン原子、カルボキシル基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、置換されていてもよいアルカノイル基、置換されていてもよいアルキルチオ基、および酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基（該複素環基は置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよい；
である化合物が挙げられる。

また本発明においては、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、置換されていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、置換されていてもよいアルカノイルアミノ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイルアミノ基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいアルカノイル基、置換されていてもよいアルキレン基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニルアミノ基（該複素環カルボニルアミノ基は置換されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基（該複素環基は置換されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環オキシ基（該複素環オキシ基は置換されていてもよい）、および酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニル基（該複素環カルボニル基は置換されていてもよい）の置換基としては、以下に記載の群から選ばれる１〜５の基をあげることができる。

ハロゲン原子；シアノ基；ヒドロキシ基；ニトロ基；カルボキシル基；オキソ基；チオキソ基；スルホ基；；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；カルバモイル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルカノイル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルコキシ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルカノイルオキシ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキルチオ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキルスルフィニル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基；アミノ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基；および下式で示される基：

（式中、Ｘ^１およびＸ^３は、それぞれＣＨ_２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２を表し、Ｘ^２およびＸ^５は、それぞれＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２を表し、Ｘ^４は、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２を表し、Ｘ^６およびＸ^７は、それぞれＯまたはＳを表し、Ｘ^８はＳ、ＣＯまたはＳＯを表し、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、およびｒは、それぞれ１〜４の整数を表し、
さらにここにおいて、上記式で示される各基は以下の群から選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい：
ハロゲン原子、カルボキシル基、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、チオキソ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、ハロゲン置換アルキル基、モルホリニルアルキル基、フェニルアルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基、およびテトラゾリル基）。

さらに、本発明の医薬組成物の有効成分である化合物において、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい芳香環基としては、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、フリル基、ピリミジニル基、トリアゾリル基、またはチエニル基が好ましく、
酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基としては、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソラニル基、オキシラニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ジヒドロピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリニル基、オキサゾリル基、ピリダジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、チエニル基、ピロリル基、フリル基、またはジヒドロオキサジニル基が好ましく、
酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環オキシ基としては、モルホリニルオキシ基、チオモルホリニルオキシ基、ピペラジニルオキシ基、ピロリジニルオキシ基、ピペリジニルオキシ基、ヘキサヒドロアゼピニルオキシ基、ピロリニルオキシ基、イミダゾリジニルオキシ基、オキサゾリジニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、ジオキソラニルオキシ基、オキシラニルオキシ基、ピリミジニルオキシ基、ピリジルオキシ基、トリアゾリルオキシ基、テトラゾリルオキシ基、オキサジアゾリルオキシ基、ジヒドロピリミジニルオキシ基、ピラジニルオキシ基、チアゾリルオキシ基、オキサゾリニルオキシ基、オキサゾリルオキシ基、ピリダジニルオキシ基、イミダゾリニルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、ピラジニルオキシ基、チエニルオキシ基、ピロリルオキシ基、フリルオキシ基、またはジヒドロオキサジニルオキシ基が好ましく、
酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニル基としては、モルホリニルカルボニル基、チオモルホリニルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ピペリジニルカルボニル基、ヘキサヒドロアゼピニルカルボニル基、ピロリニルカルボニル基、イミダゾリジニルカルボニル基、オキサゾリジニルカルボニル基、テトラヒドロピラニルカルボニル基、テトラヒドロフラニルカルボニル基、ジオキソラニルカルボニル基、オキシラニルカルボニル基、ピリミジニルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、トリアゾリルカルボニル基、テトラゾリルカルボニル基、オキサジアゾリルカルボニル基、ジヒドロピリミジニルカルボニル基、ピラジニルカルボニル基、チアゾリルカルボニル基、オキサゾリニルカルボニル基、オキサゾリルカルボニル基、ピリダジニルカルボニル基、イミダゾリニルカルボニル基、イミダゾリルカルボニル基、ピラジニルカルボニル基、チエニルカルボニル基、ピロリルカルボニル基、フリルカルボニル基、またはジヒドロオキサジニルカルボニル基が好ましく、
酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニルアミノ基としては、モルホリニルカルボニルアミノ基、チオモルホリニルカルボニルアミノ基、ピペラジニルカルボニルアミノ基、ピロリジニルカルボニルアミノ基、ピペリジニルカルボニルアミノ基、ヘキサヒドロアゼピニルカルボニルアミノ基、ピロリニルカルボニルアミノ基、イミダゾリジニルカルボニルアミノ基、オキサゾリジニルカルボニルアミノ基、テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ基、テトラヒドロフラニルカルボニルアミノ基、ジオキソラニルカルボニルアミノ基、オキシラニルカルボニルアミノ基、ピリミジニルカルボニルアミノ基、ピリジルカルボニルアミノ基、トリアゾリルカルボニルアミノ基、テトラゾリルカルボニルアミノ基、オキサジアゾリルカルボニルアミノ基、ジヒドロピリミジニルカルボニルアミノ基、ピラジニルカルボニルアミノ基、チアゾリルカルボニルアミノ基、オキサゾリニルカルボニルアミノ基、オキサゾリルカルボニルアミノ基、ピリダジニルカルボニルアミノ基、イミダゾリニルカルボニルアミノ基、イミダゾリルカルボニルアミノ基、ピラジニルカルボニルアミノ基、チエニルカルボニルアミノ基、ピロリルカルボニルアミノ基、フリルカルボニルアミノ基、またはジヒドロオキサジニルカルボニルアミノ基が好ましい。

本発明の医薬組成物の有効成分である化合物の好ましい態様としては、Ｒ^１が水素原子；シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルケニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、テトラゾール基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基（該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基およびアルコキシカルボニル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルカノイルアミノ基（該アルカノイルアミノ基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基およびハロゲン原子から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン原子、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、フェニル基（該フェニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、オキソ基で置換されていてもよいモルホリニル基、ピペリジニル基（該ピぺリジニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ピロリジニル基（該ピロリジニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびピリミジニル基（該ピリミジニル基は、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；アルコキシ基で置換されていてもよいカルバモイル基；カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル基；カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロイミダゾリル基；カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロオキサジニル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、ピリジル基、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびフェニル基（該フェニル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、ピリジル基、シクロアルキル（該シクロアルキル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）基およびフェニル基（該フェニル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよいアルキル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、ピリジル基、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびフェニル基（該フェニル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよいアルカノイル基；モルホリニルカルボニル基；アルキル基、カルボキシアルキル基またはアルコキシカルボニルアルキル基で置換されていてもよいピペラジニルカルボニル基；カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基；または、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよいピペリジニルカルボニル基であり；
Ｒ^５が、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の５〜８員複素環基であり、
ここにおいて該複素環基は、以下の群から独立に選ばれる１〜４個の置換基で置換されててもよく：
ハロゲン原子；
オキソ基；
ヒドロキシ基；
シアノ基；
ニトロ基；
カルボキシル基；
スルホ基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、フェニル基（該フェニル基は、アルコキシ基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）、スルホ基、スルファモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基もしくはフェニル基で置換されていてもよい）、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、オキシラニル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、ピロリジニル基（該ピロリジニル基は、オキソ基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい）、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいヘキサヒドロアゼピニル基、モルホリニル基、およびアルキル基で置換されていてもよいピペリジニルオキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基；
シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、およびテトラゾリル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルケニル基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、フェニル基（該フェニル基は、アルコキシ基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）、スルホ基、スルファモイル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基もしくはフェニル基で置換されていてもよい）、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、オキシラニル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、ピロリジニル基（該ピロリジニル基は、オキソ基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい）、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいヘキサヒドロアゼピニル基、モルホリニル基、およびアルキル基で置換されていてもよいピペリジニルオキシ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、ピリミジニル基、ピリジル基、およびモルホリニルカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；
カルバモイル基；
カルボキシル基、モルホリニル基、ヒドロキシ基、およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；
ヒドロキシカルバミミドイル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルチオ基；
アルキルスルフィニル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；
アミノ基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；
ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基およびアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイルアミノ基；
アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイルアミノ基；
モルホリニルカルボニルアミノ基；
スルファモイル基；
モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイル基；
カルボキシル基、ヒドロキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニルアミノ基；

（式中、Ｘ^１およびＸ^３は、それぞれＣＨ_２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２を表し、Ｘ^２およびＸ^５は、それぞれＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２を表し、Ｘ^４は、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２を表し、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、およびｒは、それぞれ１〜４の整数を表し、
さらにここにおいて、上記式で示される各基は以下の群から選ばれる置換基で置換されていてもよい：
カルボキシル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、モルホリニルアルキル基、フェニルアルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基、オキソ基で置換されていてもよいジヒドロオキサジアゾリル基、およびテトラゾリル基）；
Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジーアルキルカルバモイル基またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基であり、ここにおいて、該アルキル基、該アルコキシ基、該アルコキシカルボニル基、該ベンジルオキシカルボニル基、該モノ−もしくはジーアルキルカルバモイル基および該モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基およびモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基から独立して選ばれる１〜６個の置換基で置換されていてもよく；
あるいはＲ^６およびＲ^７、またはＲ^７およびＲ^８が、末端でともに結合してアルキレン基を形成し、ここにおいて該アルキレン基は窒素原子、硫黄原子および酸素原子より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有していてもよく；
Ｒ^１０が、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい単環芳香環基であり、
ここにおいて該単環芳香環基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、テトラゾリル基、およびジヒドロオキサゾリル基から独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてよく、さらにここにおいて、該アルキル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、およびアルキルチオ基は、それぞれ独立してハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、アルキルピペラジニル基、およびアルカノイルピペラジニル基から選ばれる基で置換されていてもよい；
である化合物をあげることができる。

さらにここにおいて、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい単環芳香環基が、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、フリル基、またはチエニル基であり、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の５〜８員複素環基が、ピリミジニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ジヒドロピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル、ジヒドロオキサジニル基、ジヒドロピラジニル基、またはピラゾリル基である化合物が好ましい。

より好ましい化合物としては、Ｒ^１が水素原子；シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルケニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、テトラゾール基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基（該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基およびアルコキシカルボニル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルカノイルアミノ基（該アルカノイルアミノ基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基およびハロゲン原子から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン原子、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、フェニル基（該フェニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、オキソ基で置換されていてもよいモルホリニル基、ピペリジニル基（該ピぺリジニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ピロリジニル基（該ピロリジニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびピリミジニル基（該ピリミジニル基は、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル基；または、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、ピリジル基、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびフェニル基（該フェニル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基であり；
Ｒ^２がアルキル基であり；
Ｒ^３が水素原子であり；
Ｒ^４がアルキレン基であり；
Ｒ^５が、ピリミジニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ジヒドロピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、ジヒドロオキサジニル基、ピラゾリル基およびジヒドロピラジニル基から選ばれる複素環基であり、ここにおいて該複素環基は以下の群から選ばれる１〜４の置換基で置換され：
ハロゲン原子；
ヒドロキシ基；
オキソ基；
シアノ基；
カルボキシル基；
スルホ基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピロリジニル基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、モルホリニル基、アルカノイルオキシ基、およびアルキルスルホニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基；
シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、およびテトラゾリル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルケニル基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ヒドロキシ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよい）、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、ピロリジニル基（該ピロリジニル基は、カルボキシル基、アルコキシ基もしくはオキソ基で置換されていてもよい）、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいピリミジニル基、酸化されていてもよいピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、およびモルホリニルカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基；
カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基；
フェニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；
カルバモイル基；
モルホリニル基、カルボキシル基、ヒドロキシ基およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；
ヒドロキシカルバミミドイル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルチオ基；
ヒドロキシ基、アルコキシカルボニル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；
アミノ基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；
ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシル基およびアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイルアミノ基；
アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基；
モルホリニルカルボニルアミノ基；
オキソ基およびカルボキシル基から選ばれる基で置換されていてもよいモルホリニル基；
シアノ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基、テトラゾリル基、および、オキソで置換されていてもよいジヒドロオキサジアゾリル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニル基；
カルボキシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基、フェニル基で置換されていてもよいアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、オキソ基、およびアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペリジニル基；
カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、オキソ基およびモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいピロリジニル基；
オキソ基で置換されていてもよいピロリニル基；
アルカノイル基で置換されていてもよいヘキサヒドロジアゼピニル基；
オキソ基で置換されていてもよいイミダゾリジニル基；
カルボキシル基、ヒドロキシ基、アルカノイル基、アルキル基またはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいピリジル基、ここにおいて該ピリジル基はさらに所望により酸化されていてもよく；
アルキル基およびヒドロキシアルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいテトラゾリル基；
オキソ基で置換されていてもよいジヒドロオキサジアゾリル基；
ジヒドロイミダゾリル基；
ジヒドロオキサゾリル基；
オキソ基で置換されていてもよいオキサゾリジニル基；
ベンジル基で置換されていてもよいテトラヒドロピリジル基；
ピリミジニル基；
アルキル基またはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジニルオキシ基；
アルキル基カルボキシル基、アルコキシカルボニル基およびアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピロリジニルオキシ基；
テトラヒドロピラニルオキシ基；
テトラヒドロフラニルオキシ基；
酸化されていてもよいチアニルオキシ基；
モルホリニルカルボニル基；
アルカノイル基およびアルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニルカルボニル基；および
カルボキシル基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基；
カルボキシル基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジニルカルボニル基であり；
Ｒ^６およびＲ^７がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基であるか、
あるいは、Ｒ^６およびＲ^７が末端でともに結合してアルキレンジオキシ基を形成し；
Ｒ^８が水素原子であり；
Ｒ^１０がフェニル基またはピリジル基であり、ここにおいて該フェニル基またはピリジル基は、ハロゲン原子、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基およびアルキルチオ基から独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてよい；
である化合物があげられる。

さらに好ましい化合物としては、Ｒ^１がヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルケニル基、ハロゲン原子、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、フェニル基（該フェニル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ピペリジニル基（該ピぺリジニル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびピロリジニル基（該ピロリジニル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；または、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル基であり；
Ｒ^５が、以下に記載の群から選ばれる１〜４の置換基で置換されている、ピリミジニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ジヒドロピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ジヒドロオキサジニル基、ピラゾリル基またはジヒドロピラジニル基であり：
ハロゲン原子；
ヒドロキシ基；
シアノ基；
カルボキシル基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピロリジニル基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、モルホリニル基、アルカノイルオキシ基、およびアルキルスルホニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基；
シアノ基、ヒドロキシ基およびカルボキシル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルケニル基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ヒドロキシ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよい）、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、ピロリジニル基（該ピロリジニル基は、カルボキシル基、アルコキシ基もしくはオキソ基で置換されていてもよい）、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいピリミジニル基、酸化されていてもよいピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、およびモルホリニルカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基；
カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基；
モルホリニル基、カルボキシル基、ヒドロキシ基およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；
ヒドロキシカルバミミドイル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルチオ基；
アミノ基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；
ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシル基、およびアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイルアミノ基；
アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基；
モルホリニルカルボニルアミノ基；
オキソ基で置換されていてもよいモルホリニル基；
シアノ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、および、アルキルスルホニル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニル基；
カルボキシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、オキソ基、およびアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペリジニル基；
オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基およびモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいピロリジニル基；
アルカノイル基で置換されていてもよいヘキサヒドロジアゼピニル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基アルキル基、またはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいピリジル基、ここにおいて該ピリジル基はさらに所望により酸化されていてもよく；
アルキル基もしくはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基；
オキソ基で置換されていてもよいジヒドロオキサジアゾリル基；
オキソ基で置換されていてもよいオキサゾリジニル基；
ベンジル基で置換されていてもよいテトラヒドロピリジル基；
ピリミジニル基；
アルキル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジニルオキシ基；
アルキル基およびアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピロリジニルオキシ基；
テトラヒドロピラニルオキシ基；
テトラヒドロフラニルオキシ基；および
酸化されていてもよいチアニルオキシ基であり；
Ｒ^１０がハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、およびモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基から独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてよい、フェニル基またはピリジル基；
である化合物があげられる。

また、本発明の医薬組成物の有効成分である化合物の他の好ましい態様としては、Ｒ^５が下式で示される基であり：

（式中、環Ａは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の５〜８員複素環基であり、
Ｒ^１１は、
ハロゲン原子；
ヒドロキシ基；
オキソ基；
シアノ基；
カルボキシル基；
スルホ基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピロリジニル基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、モルホリニル基、アルカノイルオキシ基、およびアルキルスルホニル基から選ばれる１〜３の基で置換されていてもよいアルキル基；
シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、およびテトラゾリル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルケニル基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ヒドロキシ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよい）、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、ピロリジニル基（該ピロリジニル基は、カルボキシル基、アルコキシ基もしくはオキソ基で置換されていてもよい）、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいピリミジニル基、酸化されていてもよいピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、およびモルホリニルカルボニル基から選ばれる１〜３の基で置換されていてもよいアルコキシ基；
カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基；
フェニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；
カルバモイル基；
モルホリニル基、カルボキシル基、ヒドロキシ基およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；
ヒドロキシカルバミミドイル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルチオ基；
ヒドロキシ基、アルコキシカルボニル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；
アミノ基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；
ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシル基およびアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイルアミノ基；
アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基；
モルホリニルカルボニルアミノ基；
オキソ基およびカルボキシル基から選ばれる基で置換されていてもよいモルホリニル基；
シアノ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基、テトラゾリル基、および、オキソで置換されていてもよいジヒドロオキサジアゾリル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニル基；
カルボキシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基、フェニル基で置換されていてもよいアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、オキソ基、およびアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペリジニル基；
カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、オキソ基およびモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいピロリジニル基；
オキソ基で置換されていてもよいピロリニル基；
アルカノイル基で置換されていてもよいヘキサヒドロジアゼピニル基；
オキソ基で置換されていてもよいイミダゾリジニル基；
カルボキシル基、ヒドロキシ基、アルカノイル基、アルキル基またはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいピリジル基、ここにおいて該ピリジル基はさらに所望により酸化されていてもよく；
アルキル基およびヒドロキシアルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいテトラゾリル基；
オキソ基で置換されていてもよいジヒドロオキサジアゾリル基；
ジヒドロイミダゾリル基；
ジヒドロオキサゾリル基；
オキソ基で置換されていてもよいオキサゾリジニル基；
ベンジル基で置換されていてもよいテトラヒドロピリジル基；
ピリミジニル基；
アルキル基またはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジニルオキシ基；
アルキル基カルボキシル基、アルコキシカルボニル基およびアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピロリジニルオキシ基；
テトラヒドロピラニルオキシ基；
テトラヒドロフラニルオキシ基；
酸化されていてもよいチアニルオキシ基；
モルホリニルカルボニル基；
アルカノイル基およびアルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニルカルボニル基；および
カルボキシル基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基；
カルボキシル基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジニルカルボニル基を表す。）
である化合物、すなわち、下式（Ｉ−Ａ）：

（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物があげられる。

ここにおいてより好ましい態様としては、
Ｒ^１が水素原子；シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルケニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、テトラゾール基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基（該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基およびアルコキシカルボニル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルカノイルアミノ基（該アルカノイルアミノ基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基およびハロゲン原子から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン原子、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、フェニル基（該フェニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、オキソ基で置換されていてもよいモルホリニル基、ピペリジニル基（該ピぺリジニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ピロリジニル基（該ピロリジニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびピリミジニル基（該ピリミジニル基は、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル基；または、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、ピリジル基、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびフェニル基（該フェニル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基であり；
Ｒ^２がアルキル基であり；
Ｒ^３が水素原子であり；
Ｒ^４がアルキレン基であり；
環ＡおよびＲ^１１が前述した基であり；
Ｒ^６およびＲ^７がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基であるか、
あるいは、Ｒ^６およびＲ^７が末端でともに結合してアルキレンジオキシ基を形成し；
Ｒ^８が水素原子であり；
Ｒ^１０がフェニル基またはピリジル基であり、ここにおいて該フェニル基またはピリジル基は、ハロゲン原子、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基およびアルキルチオ基から独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてよい；
である化合物があげられる。

環Ａの具体例としては、ピリミジニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ジヒドロピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ジヒドロオキサジニル基、ピラゾリル基、ジヒドロピラジニル基などがあげられる。

より好ましい化合物としては、環Ａが、ピリミジニル基、テトラゾリル基、またはピリジル基であり；
Ｒ^１１が、
カルボキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基およびモルホリニル基から選ばれる１〜３の基で置換されていてもよいアルキル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基またはシアノ基で置換されていてもよいアルケニル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシアルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、オキソピロリジニル基、酸化されていてもよいピリジル基およびモルホリニルカルボニル基から選ばれる１〜３の基で置換されていてもよいアルコキシ基；
カルバモイル基；
ヒドロキシ基またはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基で置換されていてもよいアルキルチオ基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基またはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；
ヒドロキシ基またはアルコキシ基で置換されていてもよいアルカノイルアミノ基；
アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基；
モルホリニル基；
アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルカノイル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニル基；
カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基およびオキソ基から選ばれる基で置換されていてもよいピペリジニル基；
カルボキシル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基で置換されていてもよいピロリジニル基；
ヒドロキシアルキル基で置換されるか、または酸化された、ピリジル基；
アルキル基またはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基；
オキソジヒドロオキサジアゾリル基；
ピリミジニル基；
アルカノイル基で置換されていてもよいピロリジニルオキシ基；または
酸化されていてもよいチアニルオキシ基であり；
Ｒ^６が水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、シアノ基またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基であり；
Ｒ^１０がハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基およびシアノ基から選ばれる１〜３の置換基で置換されているフェニル基；
である化合物があげられる。

さらに好ましい化合物としては、Ｒ^１がヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルケニル基、ハロゲン原子、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、フェニル基（該フェニル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ピペリジニル基（該ピぺリジニル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびピロリジニル基（該ピロリジニル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；または、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル基であり；
Ｒ^１１が、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、およびヒドロキシ基から選ばれる１〜３の基で置換されていてもよいアルキル基；
カルボキシアルケニル基；
シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、ヒドロキシ基で置換されたモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルコキシル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、およびオキソピロリジニル基から選ばれる１〜３の基で置換されていてもよいアルコキシ基；
カルボキシル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；
ヒドロキシ基またはカルボキシル基で置換されていてもよいアルカノイルアミノ基；
モルホリニル基；
アルキル基、アルカノイル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニル基；
カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、カルボキシアルキル基またはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基；
モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基で置換されていてもよいピロリジニル基；
ヒドロキシアルキル基で置換された、または酸化されたピリジル基；
ヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基；
ピリミジニル基；
アルキル基またはアルカノイル基で置換されていてもよいピロリジニルオキシ基；または
酸化されていてもよいチアニルオキシ基であり；
Ｒ^１０がハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基およびシアノ基から選ばれる１〜３の置換基で置換されたフェニル基；
である化合物があげられる。

さらにより好ましい化合物としては、Ｒ^１が、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびシクロアルキル基から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基であり；Ｒ^１１が、カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基；カルボキシアルケニル基；シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびアルキルスルホニル基から選ばれる１〜３の基で置換されていてもよいアルコキシ基；カルボキシル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；ヒドロキシアルカノイルアミノ基；モルホリニル基；アルキル基またはアルカノイル基で置換されていてもよいピペラジニル基；またはカルボキシル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよいピペリジニル基であり；
Ｒ^６がハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基であり、
Ｒ^７が水素原子である化合物があげられる。

とりわけ好ましい化合物としては、Ｒ^１がエトキシカルボニル基、ヒドロキシエトキシカルボニル基、２−フルオロエトキシカルボニル基、または２、２、２−トリフルオロエトキシカルボニル基であり、Ｒ^２がエチル基であり、Ｒ^１０がシアノ基、およびトリフルオロメチル基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されたフェニル基であり、Ｒ^６がメトキシ基またはトリフルオロメチル基である化合物があげられる。他のとりわけ好ましい化合物としては、上記において、Ｒ^１がカルボキシ（炭素数２〜１０個のアルコキシ）カルボニル基またはアルコキシカルボニル（炭素数２〜１０個のアルコキシ）カルボニル基であり、Ｒ^２、Ｒ^１０およびＲ^６が上記と同様である化合物があげられる。

更にとりわけ好ましい化合物としては、Ｒ^１がエトキシカルボニル基またはヒドロキシエトキシカルボニル基であり、Ｒ^２がエチル基であり、Ｒ^１０がシアノ基、またはトリフルオロメチル基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されたフェニル基であり、Ｒ^６がメトキシ基である化合物があげられる。

最も好ましい化合物としては、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ヒドロキシアセチルアミノ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メチルスルホニルエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシビニル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシエチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−[［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−(５−{メチル−（２−カルボキシエチル）］アミノ}ピリミジン−２−イル）]アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−カルボキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシブトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（２−カルボキシエチル）ピリミジン−２−イル］ −（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−（５−｛［メチル−（２−カルボキシエチル）］アミノ｝ピリミジン−２−イル）］アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−６−ジメチルアミノ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−カルボキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシエチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−フルオロエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸１−メチルエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−１−（（Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；または
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸５−カルボキシペンチルエステル、またはこれら化合物の薬理的に許容しうる塩が挙げられる。

他の最も好ましい化合物としては、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸４−カルボキシブチルエステル；または
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル、またはこれら化合物の薬理的に許容しうる塩が挙げられる。

さらに他の最も好ましい化合物としては、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２，３−ｄｉヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２，３−ｄｉヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）］アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［（エチル−メチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジエチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［（エチル−メチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；または、
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジエチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル、またはこれら化合物の薬理的に許容しうる塩が挙げられる。

本発明の医薬組成物は、経口的または非経口的に投与することができ、経口もしくは非経口投与に通常用いられる医薬担体を用いて、適当な医薬製剤とすることができる。

式Ｉの化合物の薬理的に許容し得る塩としては、たとえばリチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属塩；カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩；並びに亜鉛またはアルミニウムとの塩；および有機塩基たとえばアンモニウム、コリン、ジエタノールアミン、リジン、エチレンジアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ−メチルグルコサミン、トリエタノールアミンおよびデヒドロアビエチルアミンとの塩；塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との塩；あるいはギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの有機酸との塩；またはアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
また、式（Ｉ）の化合物の薬理的に許容しうる塩には、式（Ｉ）の化合物とハロゲン化アルキルやハロゲン化フェニルアルキルなどとの４級塩も含まれる。

本発明のの医薬組成物を経口的に投与する場合の適当な医薬製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤などの固形製剤、あるいは溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤などが挙げられる。非経口的に投与する場合の適当な医薬製剤としては、注射用蒸留水、生理食塩水またはブドウ糖水溶液などを用いた注射剤または点滴製剤、坐剤、あるいは吸入剤等が挙げられる。

これら製剤は、化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩と、経口もしくは非経口投与に通常用いられる医薬担体からなる。経口投与用医薬担体としては、例えば、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン等）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バレイショデンプン等）および湿潤剤（ラウリル無水硫酸ナトリウム等）等をあげることができる。
また、非経口投与用医薬担体としては、例えば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を用いて非経口用製剤とすることができる。

本発明の医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態或いは疾患の種類・程度によっても異なるが、通常、１日当り約０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。

化合物（Ｉ）は、前述のとおり、優れたＣＥＴＰ阻害活性を有し、ＨＤＬコレステロール増加作用およびＬＤＬコレステロール低下作用を示す。このため、本発明の医薬組成物は、患者（とくにヒトを含む哺乳類）において、アテローム性動脈硬化症などの動脈硬化、メタボリックシンドローム、末梢血管疾患、脂質代謝異常、高ベータリポタンパク血症、低アルファリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、アンギナ、虚血、心臓性虚血、発作、心筋梗塞、再潅流障害、血管形成再狭窄、高血圧、脳梗塞、脳卒中、糖尿病、糖尿病の血管合併症、血栓性疾患、肥満症、脳血管疾患、冠状動脈疾患、心室機能不全、心不整脈、肺血管疾患、腎血管疾患、腎臓病、内臓血管疾患、血管内凝血症、炎症性疾患、自己免疫異常および他の全身性疾患適応症、免疫機能変調、肺疾患、抗酸化剤症、性的機能障害、認知障害、住血吸虫症、癌、黄色腫の退縮、アルツハイマー病またはエンドトキシン血症の予防・治療に有用である。

また、本発明の医薬組成物は、これら疾患の治療に有用な他の薬剤と共に用いてもよい。例えば、本発明の医薬組成物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤などのコレステロール合成阻害剤；陰イオン交換樹脂製剤などのコレステロール吸収阻害剤；フィブレート系
薬剤、ナイアシン、魚油などのトリグリセリド低下剤；ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、カルシウム拮抗剤、β遮断薬などの降圧剤；中枢性食欲抑制剤、リパーゼ阻害薬、ＣＢ１拮抗薬などの抗肥満薬；インスリン抵抗性改善薬、Ｄ２アゴニスト、スルフォニルウレア剤、ビグアナイド、α−グルコシダーゼ阻害薬、ＳＧＬＴ阻害薬、ＤＰＰＩＶ阻害薬等の抗糖尿病薬；または、ＡＣＡＴ阻害剤などの他のコレステロール低下剤と組み合わせて用いることもできる。

また化合物（Ｉ）は生体内利用性が改善されており、ＣＥＴＰ阻害剤として本発明にとって有用である。とりわけ、Ｒ^１〜Ｒ^１１の各置換基の末端、特に、Ｒ^１、および／または、Ｒ^５もしくはＲ^１１の末端にカルボキシル基を有する化合物が好ましい。

本発明の医薬組成物の有効成分である活性化合物（Ｉ）は以下の方法により製造することができる。
製法１
本発明の活性化合物は一般式（ＩＩ）：

（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と一般式（ＩＩＩ）：
Ｒ^１０−Ｒ^４−Ｚ^１（ＩＩＩ）
（式中、Ｚ^１は脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を、縮合することにより製造することができる。

縮合は、塩基の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより、実施することができる。
脱離基としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基があげられる。
塩基としては、慣用の塩基を用いることができ、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、メチルピペリジン、ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネンなどのアミン類、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどのピリジン類などを好適に用いることができる。

溶媒としては、反応に影響を与えなければいずれのものも好適に用いることができ、例えば、ペンタン、ヘキサンなどの炭化水素類、ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、アセトニトリルなどのニトリル類、水、またはこれらの混合溶媒などがあげられる。
本反応は、冷却下から加熱下、好ましくは−７８℃〜２００℃、より好ましくは−３０℃〜１００℃で実施する。

製法２
式（Ｉ−Ａ）で示される化合物中、一般式（Ｉ−ｂ）：

（式中、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物は、
（ａ）一般式（ＩＩ−Ａ）：

（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物をシアノ化して、一般式（ＩＩ−Ｂ）：

（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を製し、
（ｂ）化合物（ＩＩ−Ｂ）とヒドロキシルアミンまたはその塩を反応させて、一般式（ＩＩ−Ｃ）：

（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を製し、
（ｃ）化合物（ＩＩ−Ｃ）をアルカノイル化して、一般式（ＩＩ−Ｄ）：

（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を製し、
（ｄ）さらに化合物（ＩＩ−Ｄ）を塩基で処理して環化させることにより、製造することができる。

工程（ａ）におけるシアノ化は、ハロゲン化シアンを、塩基の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより、実施することができる。
ハロゲン化シアンとしては、臭化シアンが好ましい。
塩基としては、慣用の塩基を好適に用いることができ、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、または炭酸水素ナトリウムなどの炭酸水素アルカリ金属を好適に用いることができる。
溶媒としては、反応に影響しない溶媒であればいずれのものでも使用することができ、前述の製法１で挙げた溶媒を好適に用いることができる。

工程（ｂ）におけるヒドロキシルアミンとの反応は、塩基の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより、実施することができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの三級アルキルアミン類を好適に用いることができる。
溶媒としては、反応に影響しない溶媒であればいずれのものでも使用することができ、前述の製法１で挙げた溶媒を好適に用いることができる。

工程（ｃ）におけるアルカノイル化は、アルカノイルハライドと、塩基の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。
塩基としては、慣用の塩基を用いることができ、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、またはピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどのピリジン類を好適に用いることができる。
溶媒としては、反応に影響しない溶媒であればいずれのものでも使用することができ、前述の製法１で挙げた溶媒を好適に用いることができる。

工程（ｄ）の環化においては、塩基としては、慣用の塩基を用いることができ、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどのピリジン類、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、またはナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドを好適に用いることができる。
溶媒としては反応に影響しない溶媒であればいずれのものでも使用することができ、前述の製法１で挙げた溶媒を好適に用いることができる。
また、環化工程はアルカノイル化工程に引続き、同一系内で実施させることも可能である。
本反応は、冷却下から加熱下に実施することができ、好ましくは、−５０℃から１００℃、より好ましくは０℃から５０℃で実施する。

製法３
式（Ｉ−Ａ）で示される化合物中、一般式（Ｉ−ｃ）：

（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物は、一般式（ＩＩ−Ｂ）：

（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物とアジ化ナトリウムを反応させることにより、製造することができる。
当該反応は、塩化アンモニウムの存在下、適当な溶媒中で反応させることにより、実施することができる。

溶媒としては、反応に影響しない溶媒であればいずれのものでも使用することができ、前述の製法１で挙げた溶媒を好適に用いることができる。
本反応は、冷却下から加熱下に実施することができ、好ましくは、−５０℃から１５０℃、より好ましくは２０℃から１００℃で実施する。

本発明の活性化合物（Ｉ）は、さらに、以下に示した方法等により、化合物（Ｉ）の範囲内で、適宜置換基を変換することができる。
以下の各製法において、塩基としては慣用の塩基を用いることができ、特に断りが無い限り、塩基としては製法１で挙げた塩基を好適に使用することができる。
また以下の各製法において、酸としては慣用の酸を用いることができ、特に断りが無い限り、塩酸、硝酸、硫酸などの鉱酸、またはスルホン酸類（メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸など）やカルボン酸類（酢酸、トリフルオロ酢酸など）に代表される有機酸を好適に使用することができる。
さらにまた、以下の各製法において、溶媒としては反応に影響しない溶媒であればいずれのものも使用することができ、そのようなものとして、製法１で挙げた溶媒を好適に用いることができる。
脱離基としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基があげられる。
なお以下の各製法において、Ｒ^５における「酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基」を「複素環基」と略称する。

（１）化合物（Ｉ−Ａ）のうち、環Ａがテトラゾリル基であり、Ｒ^１１が置換されていてもよいアルキル基である化合物は、環Ａがテトラゾリル基であり、Ｒ^１１が水素原子である化合物をアルキル化することにより製造することができる。
アルキル化は、適当な溶媒中、塩基の存在または非存在下、式：
Ｒ^１１Ａ−Ｚ^２
（式中、Ｒ^１１Ａは置換されていてもよいアルキル基であり、Ｚ^２は脱離基を意味する。）
で示される化合物を反応させるか、あるいは、適当な溶媒中、ホスフィン類とアゾジカルボン酸エステル類の存在下、式：
Ｒ^１１Ａ−ＯＨ
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を反応させることにより、実施することができる。
本反応は、所望により、ヨウ化アルカリ金属（例えば、ヨウ化カリウムなど）を触媒量添加することにより、より好適に反応が進行する。
ホスフィン類およびアゾジカルボン酸エステル類は、光延反応に通常用いられているものをいずれも好適に使用することができる。ホスフィン類としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなど、およびアゾジカルボン酸エステル類はジエチルアゾジカルボキシラート、ジイソプロピルアゾジホルメートなどがあげられる。

（２）化合物（Ｉ−Ａ）のうち、環Ａが２−オキソジヒドロピリミジニル基であり、Ｒ^１１が置換されていてもよいアルキル基である化合物は、環Ａが２−ヒドロキシピリミジニル基であり、Ｒ^１１が水素原子である化合物と、式：
Ｒ^１１Ａ−Ｚ^２
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物でアルキル化することにより製造することができる。
本反応は、（１）と同様にして実施することができる。

（３）Ｒ^５が、置換されていてもよいアミノ基または式：

（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される基で置換された複素環基である化合物は、Ｒ^５がハロゲン原子または置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基で置換された複素環基である化合物と、対応するアミン、または、式：

（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物をカップリングさせることにより製造することができる。
カップリング反応は、パラジウム触媒の存在下、また塩基の存在下または非存在下、適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。
パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウムまたはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムアセテートなど、慣用のパラジウム触媒を使用することができる。

塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属、リン酸カリウムなどのリン酸アルカリ金属、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、メチルピペリジン、ジシクロヘキシルメチルアミンなどのアミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどのピリジン類などを好適に用いることができる。
さらに、本反応には、ホスフィン類を添加させてもよい。ホスフィン類としては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、テトラフルオロホウ酸トリｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル等を好適に用いることができる。

（４）Ｒ^５が置換されていてもよいアミノ基または式：

（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される基で置換された複素環基である化合物は、Ｒ^５がハロゲン原子または置換されていてもよいアルキルスルホニル基で置換された複素環基である化合物と、対応するアミン、または、式：

（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を反応させることにより製造することもできる。
本反応は、塩基の存在下または非存在下、所望により銅触媒を添加して、適当な溶媒中で実施することができる。
銅触媒としては、ヨウ化銅、臭化銅、塩化銅、酢酸銅、トリフルオロメタンスルホン酸銅などを好適に用いることができる。
塩基は（３）で挙げた塩基と同様のものを好適に用いることができる。
さらに本反応は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、１，１０−フェナントロリン、エチレングリコール、フェニルフェノールなどを添加することにより、より好適に反応が進行する。

（５）Ｒ^５が置換されていてもよいアミノ基で置換された複素環基である化合物は、Ｒ^５がハロゲン原子または置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基で置換された複素環基である化合物と、式：
（Ｒ^２０）_３Ｓｎ−ＮＲ^２１Ｒ^２２
（式中、Ｒ^２０はアルキル基を表し、ＮＲ^２１Ｒ^２２は、置換されていてもよいアミノ基を表す。）
で示される化合物をカップリングさせることにより製造することができる。
カップリング反応は、パラジウム触媒の存在下、塩基の存在下または非存在下に、適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。
パラジウム触媒、塩基、およびホスフィン類としては、（３）と同様のものを好適に用いることができる。

（６）Ｒ^５がシアノ基で置換された複素環基である化合物は、Ｒ^５がハロゲン原子または置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基で置換された複素環基である化合物をシアノ化することにより製造することができる。
シアノ化は、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、またはシアン化亜鉛などのシアン化金属類をパラジウム触媒の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより、実施することができる。
パラジウム触媒は、（３）と同様のものを好適に用いることができる。

（７）Ｒ^５が置換されていてもよいアルコキシカルボニル基で置換された複素環基である化合物は、Ｒ^５がハロゲン原子または置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基で置換された複素環基である化合物と対応のアルキルアルコールとを、一酸化炭素雰囲気下、パラジウム触媒を用い、塩基の存在下に、適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。
パラジウム触媒および塩基としては、（３）と同様のものを好適に用いることができる。
また本反応では、配位子を添加するとより好適に実施することができ、配位子としては、（３）で挙げたホスフィン類を好適に用いることができる。

（８）Ｒ^５が置換されていてもよいアルケニル基で置換された複素環基である化合物は、Ｒ^５がハロゲン原子または置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基で置換された複素環基である化合物と対応するアルケンとをカップリングさせることにより製造することができる。
カップリング反応は、パラジウム触媒の存在下、塩基の存在下または非存在下に、適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。
パラジウム触媒は、（３）と同様のものを好適に用いることができる。
塩基としては、（３）で挙げた塩基を好適に用いることができるほか、炭酸銀を使用することもできる。
また本反応では、配位子を添加するとより好適に実施することができ、配位子としては、（３）で挙げたホスフィン類を好適に用いることができる。

（９）Ｒ^５が置換されていてもよいアルコキシ基で置換された複素環基である化合物は、Ｒ^５がハロゲン原子または置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基で置換された複素環基である化合物をアルコキシ化することにより製造することができる。
アルコキシ化は、適当な溶媒中または無溶媒で、塩基の存在下、所望により銅触媒を添加して、対応のアルコールと反応させることにより、実施することができる。
塩基としては、前述の（３）で挙げた塩基、とりわけ炭酸セシウムを好適に用いることができる。
銅触媒としては、（４）であげた銅触媒を好適に用いることができる。
さらに本反応は、１，１０−フェナントロリン、２−アミノピリジンなどを添加することにより、より好適に反応が進行する。

（１０）Ｒ^５が置換されていてもよいアルコキシ基で置換された複素環基である化合物は、Ｒ^５がアルキルスルホニル基で置換された複素環基である化合物と、対応するアルカリ金属アルコキシドを、適当な溶媒中で反応させることにより、製造することができる。対応するアルカリ金属アルコキシドは、対応するアルキルアルコールを水素化アルカリ金属またはアルカリ金属で処理することにより得ることができる。

（１１）Ｒ^５が置換されていてもよいアルキルチオ基で置換された複素環基である化合物は、Ｒ^５がハロゲン原子または置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基で置換された複素環基である化合物と対応するアルキルチオールを反応させることにより、製造することができる。
本反応は前述の（９）と同様にして実施することができ、１，１０−フェナントロリンやエチレングリコールを添加することによりより好適に反応が進行する。

（１２）Ｒ^５が置換されていてもよい複素環基で置換された複素環基である化合物は、Ｒ^５がハロゲン原子または置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基で置換された複素環である化合物と対応する複素環ホウ酸類または対応する複素環ホウ酸エステル類をカップリングさせることにより製造することができる。
カップリングはパラジウム触媒の存在下、塩基の存在下または非存在下、適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。
本反応は、（３）と同様にして実施することができる。

（１３）Ｒ^５が置換されていてもよい複素環基で置換された複素環基である化合物は、Ｒ^５がハロゲン原子または置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基で置換された複素環基である化合物と対応する複素環アルキルスズ化合物とをカップリングさせることにより製造することができる。
本反応は、（５）と同様にして実施することができる。

（１４）Ｒ^５がアルコキシカルボニルアルキルスルホニル基で置換された複素環基である化合物は、Ｒ^５がハロゲン原子または置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基で置換された複素環基である化合物と、アルコキシカルボニルアルキルスルフィン酸アルカリ金属塩を反応させることにより製造することができる。
アルコキシカルボニルアルキルスルフィン酸アルカリ金属塩は、たとえば、バスキン（Ｂａｓｋｉｎ）ら、テトラへドロン・レターズ（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．）、第４３巻、８４７９ページ（２００２年）記載の方法に準じ、製造することができる。
また本反応は、同文献記載の方法に準じ、銅触媒の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。
銅触媒としては、（４）と同様のものを用いることができ、とりわけヨウ化銅を好適に用いることができる。

（１５）Ｒ^５上の置換基として、式：

で示される基（記号は前記と同一意味を有する）を有する化合物は、Ｒ^５上の置換基として、ヒドロキシ基を有する化合物と式：

で示される化合物（式中、Ｘ^１１はＯ、ＳＯ、ＳＯ_２またはＮＲ^Ｐ(Ｒ^Ｐは保護基)であり、ｑは１〜４の整数である）を、縮合し、さらに必要によりアミノ基の保護基を除去することにより製造することができる。
保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基など慣用のものを用いることができる。
本反応は、適当な溶媒中、ホスフィン類とアゾジカルボン酸エステル類の存在下に実施することができる。本反応は（１）と同様にして実施することができる。
保護基の除去は、保護基の種類に応じ、接触還元、酸処理などの慣用の方法により実施することができる。

（１６）Ｒ^５上の置換基として、アミノアルキル基を有する化合物は、Ｒ^５上の置換基として、シアノ基またはシアノアルキル基を有する化合物を、接触還元することにより製造することができる。
接触還元は、常法に従い、適当な溶媒中、水素雰囲気下に触媒を用いて還元する。触媒としては、パラジウム−炭素などのパラジウム触媒、ラネーニッケルなどのニッケル触媒、白金−炭素などの白金触媒等をあげることができる。

（１７）Ｒ^５上の置換基として、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノアルキル基を有する化合物は、Ｒ^５上の置換基として、アミノアルキル基を有する化合物を、対応するハロゲン化モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルと反応させることにより製造することができる。
本反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。

（１８）Ｒ^５上の置換基として、置換されていてもよいモノ−アルキルカルバモイルアミノアルキル基を有する化合物は、Ｒ^５上の置換基として、アミノアルキル基を有する化合物と対応するアルキルイソシアネートを適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。

（１９）Ｒ^５上の置換基として、式：

（式中、Ｒ^１２はアルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される基を有する化合物は、Ｒ^５上の置換基として、式：

（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される基を有する化合物と、対応するアルキルイソシアネート（Ｒ^１２ＮＣＯ）を反応させることにより、製造することができる。本反応は、（１８）と同様にして実施することができる。

（２０）Ｒ^５上の置換基として、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイルアミノ基を有する化合物は、Ｒ^５上の置換基として、アミノ基を有する化合物と、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミンとを、カルボニル化剤を用いて、適当な溶媒中、塩基の存在下または非存在下で縮合させることにより製造することができる。
カルボニル化剤としては、例えば、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、トリホスゲン等の慣用のものを用いることができる。

（２１）Ｒ^５上の置換基として、モルホリニルカルボニルアミノ基を有する化合物は、Ｒ^５上の置換基としてアミノ基を有する化合物と、モルホリンを、カルボニル化剤を用いて、適当な溶媒中で縮合させることにより製造することができる。本反応は（２０）と同様にして実施することができる。

（２２）Ｒ^５上の置換基として、式：

（式中、Ｘ^１２は、Ｏ、またはＮＨを表す。）
で示される基を有する化合物は、Ｒ^５上の置換基として式：
Ｈ−Ｘ^１２−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ−
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される基を有する化合物を、適当な溶媒中、カルボニル化剤で処理することにより、製造することができる。
本反応は、（２０）と同様にして実施することができる。

（２３）Ｒ^５上の置換基として、置換されていてもよいカルバモイル基を有する化合物は、Ｒ^５上の置換基としてカルボキシル基を有する化合物と所望のアミンを縮合させることにより製造することができる。
縮合は適当な溶媒中、縮合剤で処理することにより実施することができる。縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、カルボニルジイミダゾールなどの慣用のものを好適に用いることができる。
さらに縮合は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシスクシンイミドなどの活性化剤を添加することにより、より好適に実施できる。

（２４）Ｒ^５上の置換基として、式：

（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される基を有する化合物は、Ｒ^５上の置換基としてカルボキシル基を有する化合物と、式：

（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を縮合させることにより製造することができる。
本反応は（２３）と同様にして実施することができる。

（２５）Ｒ^５上の置換基としてテトラゾリル基が含まれる化合物は、Ｒ^５上の置換基としてシアノ基が含まれる化合物とアジ化アルカリ金属塩を、酸の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより、製造することができる。
アジ化アルカリ金属塩としては、アジ化ナトリウム、アジ化リチウムなどをあげることができる。
酸としては、塩化アンモニウムなどのハロゲン化水素のアンモニウム塩が好ましい。

（２６）Ｒ^５上の置換基として、置換されていてもよいアルキルテトラゾリル基を有する化合物は、Ｒ^５上の置換基として、テトラゾリル基を有する化合物をアルキル化することにより製造することができる。
アルキル化は、（１）と同様にして実施することができる。

（２７）Ｒ^５上の置換基として、置換されていてもよいアミノ基または式：

（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される基を有する化合物は、Ｒ^５上の置換基として、ハロゲン原子または置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基を有する化合物と、対応するアミン、または、式：

（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を反応させることにより製造することができる。
本反応は、塩基の存在または非存在下、適当な溶媒中で好適に実施することができる。

（２８）Ｒ^５上の置換基として、置換されていてもよいアルキルアミノ基または式：

（式中、Ｒ^１３はヒドロキシ基、アルコキシカルボニル基、モルホリニル基またはフェニル基で置換されていてもよいアルキル基を表し、ｎは前記と同一意味を有する。）
を含む基を有する化合物は、Ｒ^５上の置換基としてアミノ基または式：

（式中、記号は前記と同一意味を有する．）
で示される基を有する化合物と、対応するハロゲン化アルキルまたは対応するスルホン酸アルキルエステル類とを反応させることにより得ることができる。
スルホン酸アルキルエステル類としては、メタンスルホン酸とのエステル、トルエンスルホン酸とのエステル、トリフルオロメタンスルホン酸とのエステルなどを好適に用いることができる。
本反応は、塩基の存在または非存在下、適当な溶媒中で好適に実施することができる。

（２９）Ｒ^５上の置換基として、式：

（式中、Ｘ^１３は、Ｏ、またはＮＨを表し、他の記号は同一意味を有する。）
で示される基を有する化合物は、Ｒ^５上の置換基として式：
Ｚ^３−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｘ^１３−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ−
（式中、Ｚ^３は、脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される基を有する化合物を閉環することにより、製造することができる。
本反応は、塩基の存在または非存在下、適当な溶媒中で好適に実施することができる。

（３０）Ｒ^５上の置換基として、カルボキシル基を含む化合物は、Ｒ^５上の置換基としてアルコキシカルボニル基を有する化合物を加水分解することにより製造することができる。
加水分解は、常法により、適当な溶媒中、塩基または酸で処理することにより実施することができる。塩基としては、水酸化アルカリ金属を好適に用いることができる。

（３１）Ｒ^５上の置換基として、カルボキシル基が含まれる化合物は、Ｒ^５上の置換基としてシアノ基が含まれる化合物を加水分解することにより製造することもできる。
加水分解は、適当な溶媒中、酸で処理することにより実施することができる。

（３２）Ｒ^５上の置換基としてカルバモイル基が含まれる化合物は、Ｒ^５上の置換基としてシアノ基が含まれる化合物を加水分解することにより製造することができる。
加水分解は、適当な溶媒中、酸で処理することにより実施することができる。

（３３）Ｒ^５上の置換基として、カルボキシアルキル基を有する化合物は、Ｒ^５上の置換基として、カルボキシアルケニル基、ベンジルオキシカルボニルアルケニル基またはベンジルオキシカルボニルアルキル基を有する化合物を、接触還元することにより製造することもできる。
接触還元は、（１６）と同様にして実施することができる。

（３４）Ｒ^５上の置換基として、ヒドロキシ基を有する化合物は、Ｒ^５上の置換基として、アルカノイルオキシ基を有する化合物を加水分解することにより製造することができる。
加水分解は（３０）と同様にして実施することができる。

（３５）Ｒ^５上の置換基にスルフィン（ＳＯ）またはスルホキシド（ＳＯ_２）が含まれる化合物は、Ｒ^５上の置換基にＳを有する化合物（たとえば、Ｒ^５上の置換基として、チオモルホリニル基やアルキルチオ基を有する化合物など）を酸化することにより製造することができる。
酸化は、適当な溶媒中、酸化剤で処理することにより実施することができる。
酸化剤としては、例えば、過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸などの過酸類を好適に用いることができる。

（３６）Ｒ^５上の置換基にＮ−オキシドが含まれる化合物は、Ｒ^５上の置換基にＮを有する化合物（たとえば、Ｒ^５上の置換基としてピリジル基を有する化合物）を酸化することにより製造することができる。
酸化は、（３５）と同様にして実施することができる。

（３７）Ｒ^５上の置換基として、１，２−ジヒドロキシアルキル基を有する化合物は、Ｒ^５上の置換基として、モノ−もしくはジ−アルキルジオキソラニル基で置換されたアルキル基を有する化合物を適当な溶媒中、酸で処理することにより製造することができる。
酸としては、前述のもののほか、強酸性樹脂も好適に使用することができる。

（３８）Ｒ^５上の置換基として、ヒドロキシ基および置換されていてもよいアルコキシ基で置換されたアルキル基を有する化合物は、Ｒ^５上の置換基として、オキシラニルアルキル基を有する化合物と、対応するアルコールのアルカリ金属塩を適当な溶媒中で反応させることにより、製造することができる。
アルコールのアルカリ金属塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などをあげることができる。

（３９）Ｒ^５上の置換基として、ヒドロキシ基およびアミノ基で置換されたアルキル基、または、ヒドロキシ基および置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基で置換されたアルキル基を有する化合物は、Ｒ^５上の置換基として、オキシラニルアルキル基を有する化合物と、アンモニアまたは対応するモノ−もしくはジ−アルキルアミン類を、適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。

（４０）Ｒ^５上の置換基として、ヒドロキシカルバミミドイル基を有する化合物は、Ｒ^５上の置換基として、シアノ基を有する化合物とヒドロキシルアミンまたはその塩を、適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。
本反応は、塩基の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。

（４１）Ｒ^５上の置換基として、オキソジヒドロオキサジアゾリル基を有する化合物は、Ｒ^５上の置換基として、ヒドロキシカルバミミドイル基を有する化合物とカルボニル化剤を、適当な溶媒中、塩基の存在下または非存在下で反応させることにより製造することができる。
カルボニル化剤は、（２０）と同様のものを用いることができる。

（４２）Ｒ^５上の置換基として、スルホ基を有する化合物は、Ｒ^５上の置換基として、アルコキシカルボニルアルキルスルホニル基を有する化合物を加水分解することにより製造することができる。
加水分解は、（３０）と同様にして実施することができる。

（４３）Ｒ^５上の置換基として、スルファモイル基を有する化合物は、Ｒ^５上の置換基として、スルホ基を有する化合物と所望のアミンを縮合することにより、製造することができる。
縮合は、適当な溶媒中、Ｒ^５上の置換基として、スルホ基を有する化合物をハロゲン化剤で処理した後、塩基の存在または非存在下、所望のアミンと反応させることにより実施することができる。
ハロゲン化剤としては、例えば、ハロゲン化チオニル、オキシハロゲン化リンなど、慣用のものを用いることができる。

（４４）Ｒ^５上の置換基として、ヒドロキシアルキル基を有する化合物は、Ｒ^５上の置換基として、カルボキシアルキル基を有する化合物を還元して製造するか、あるいは、一旦カルボキシル基を酸無水物またはエステルに変換したのち、還元することによって製造することができる。
酸無水物に変換する工程は、適当な溶媒中、塩基の存在下、ハロゲン化ギ酸アルキルと反応させることにより、実施することができる。
エステルに変換する工程は、縮合剤の存在下、適当な溶媒中でアルコール類と反応させることにより実施することができる。本工程は、アミンの変わりに所望のアルコールを使用するほかは（２３）と同様にして実施することができる。
還元は、適当な溶媒中、還元剤で処理することにより実施することができる。
還元剤としては、水素化ホウ素類（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、ジボラン、ボラン−ジメチルスルフィド錯体など）、水素化アルミニウム類（水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなど）を好適に用いることができる。

（４５）Ｒ^５上の置換基として、ヒドロキシアルキル基を有する化合物は、Ｒ^５上の置換基として、アルコキシカルボニルアルキル基を有する化合物を還元することにより製造することができる。
還元は、（４４）と同様にして実施することができる。

（４６）Ｒ^１０がシアノ基で置換された、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい芳香環基（以下、芳香環基と称する）である化合物は、Ｒ^１０がハロゲン原子で置換された芳香環基である化合物をシアノ化して製造することができる。
シアノ化は、（６）と同様にして実施することができる。

（４７）Ｒ^１が、水素原子である化合物は、Ｒ^１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である化合物またはベンジルオキシカルボニル基である化合物を酸処理もしくは還元することにより製造することができる。
酸処理は（３７）と同様にして、還元は（３３）と同様にして、それぞれ実施することができる。

（４８）Ｒ^１が置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、あるいは、置換されていてもよいカルバモイル基である化合物は、Ｒ^１が水素原子である化合物を、適当な溶媒中、カルボニル化剤と所望のアルコール類または所望のアミン類と反応させることにより製造することができる。
本反応は、（２０）と同様にして実施することができる。

（４９）Ｒ^５上の置換基としてヨウ素原子を有する化合物は、Ｒ^５の置換基として臭素原子を有する化合物をヨウ化することにより製造することができる。
ヨウ化は、適当な溶媒中、所望により銅触媒を添加して、対応のヨウ化アルカリ金属と反応させることにより、実施することができる。
銅触媒としては、（４）と同様のものを用いることができる。
さらに本反応は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、１，１０−フェナントロリン、エチレングリコールなどを添加することにより、より好適に反応が進行する。

（５０）Ｒ^５上の置換基として、アミノ基を有する化合物は、Ｒ^５上の置換基として、カルボキシル基を有する化合物を、クルチウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）転位反応に付すより製造することができる。
クルチウス反応は、慣用のアジド化剤（ジフェニルホスホリルアジドなど）を用いて、適当な溶媒中、塩基の存在下または非存在下に反応させることにより実施することができる。
本反応は、さらに、アルコール類を添加し、Ｒ^５上の置換基として、置換されていてもよいアルコキシカルボニルアミノ基を有する化合物を製し、ついで、アルコキシカルボニル基を除去することにより実施してもよい。
アルコキシカルボニル基の除去は、除去されるアルコキシカルボニル基の種類に応じ、酸処理、還元などの常法により実施することができる。酸処理は（３７）と同様にして、還元は（３３）と同様にして実施することができる。

（５１）Ｒ^５上の置換基として、ヒドロキシ基を有する化合物は、Ｒ^５上の置換基として、ベンジルオキシ基を有する化合物を接触還元することにより製造することができる。還元は、（３３）と同様にして実施することができる。

（５２）Ｒ^５上の置換基として、オキソ基を有する化合物は、Ｒ^５上の置換基として、ヒドロキシ基を有する化合物を酸化することにより製造することができる。
酸化は、適当な溶媒中、酸化剤を用いて実施することができる。
酸化剤としては、慣用の酸化剤を用いることができ、クロム酸−ピリジン錯体、ピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメート、デス・マーチン試薬（１，１，１−トリス（アセトキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール−３−（１Ｈ）−オン）、ジメチルスルホキシドなどがあげられる。

（５３）Ｒ^５上の置換基として、置換されていてもよいアルコキシ基を含む化合物は、Ｒ^５の置換基として、ヒドロキシ基を含む化合物をアルキル化することにより製造することができる。
アルキル化は、対応の化合物を用いて、（１）と同様にして実施することができる。

（５４）Ｒ^５上の置換基として、置換されていてもよいアルカノイルアミノ基を有する化合物は、Ｒ^５上の置換基としてアミノ基を有する化合物と、対応するカルボン酸もしくはその反応性誘導体とを縮合させることにより得られる。
対応するカルボン酸との縮合反応は、適当な溶媒中、縮合剤の存在下に好適に実施することができる。本反応は、（２３）と同様にして実施することができる。
また、対応するカルボン酸の反応性誘導体との縮合は、適当な溶媒中もしくは無溶媒で塩基の存在または非存在下に実施することができる。
反応性誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、活性アミド等をあげることができる。

（５５）Ｒ^５上の置換基として、式：

（式中、Ｒ^１４はヒドロキシ基またはアルコキシ基で置換されていてもよいアルカノイル基を表し、ｎは前記と同一意味を有する。）
で示される基を有する化合物は、Ｒ^５上の置換基として式：

（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と対応するカルボン酸もしくはその反応性誘導体を縮合することにより、製造することができる。
本反応は、（５４）と同様にして実施することができる。

（５６）Ｒ^５上の置換基として、マレイミド基を有する化合物は、Ｒ^５上の置換基としてアミノ基を有する化合物とマレイン酸無水物を反応させることにより、製造することができる。本反応は、適当な溶媒中で実施することができる。

（５７）Ｒ^５上の置換基として、ピリジル基とヒドロキシ基で置換されたアルキル基を有する化合物は、Ｒ^５上の置換基として窒素原子が酸化されたピリジル基で置換されたアルキル基を有する化合物とトリフルオロ酢酸無水物を反応させることにより、製造することができる。本反応は、適当な溶媒中で実施することができる。

（５８）Ｒ^５上の置換基として、ハロゲン原子を有する化合物は、Ｒ^５上の置換基として、ヒドロキシ基を有する化合物をハロゲン化剤で処理することにより、製造することができる。
ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、オキシ塩化リンなどの慣用のハロゲン化剤のほか、四ハロゲン化炭素（四塩化炭素、四臭化炭素など）とホスフィン類（トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリエチルホスフィンなど）を好適に用いることができる。

（５９）Ｒ^５上の置換基として、シアノアルキル基を有する化合物は、Ｒ^５上の置換基としてシアノアルケニル基を有する化合物を還元することにより、製造することができる。
還元は、適当な溶媒中、還元剤で処理するか、または接触還元することにより実施することができる。
還元剤としては、シアノ基を還元せずに二重結合のみを還元する還元剤であればよく、例えば、臭化銅存在下に、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムを好適に用いることができる。
接触還元は、（３３）と同様にして実施することができる。

（６０）Ｒ^５上の置換基として、ヒドロキシアルキル基を有する化合物（Ｉ）は、Ｒ^５上の置換基としてホルミル基を有する化合物を還元させることにより、製造することもできる。
還元は、適当な溶媒中、還元剤で処理することにより実施することができる。
本反応は、（４５）の還元工程と同様にして実施することができる。

（６１）Ｒ^６がヒドロキシ基である化合物は、Ｒ^６がメトキシ基である化合物を脱メチル化することにより製造することができる。
脱メチル化は、適当な溶媒中、脱メチル化剤で処理することにより実施することができる。
脱メチル化剤としては、ヨウ化トリメチルシリル、臭化水素／酢酸、三臭化ホウ素、濃硫酸等の慣用の試薬を用いることができる。

（６２）Ｒ^６が置換されていてもよいアルコキシ基である化合物は、Ｒ^６がヒドロキシ基である化合物をアルキル化することにより製造することができる。
アルキル化は、（１）と同様にして実施することができる。

（６３）Ｒ^６が置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基である化合物は、Ｒ^６がヒドロキシ基である化合物をアルキルスルホニル化することにより製造することができる。
アルキルスルホニル化は、適当な溶媒中、塩基の存在または非存在下、対応するハロゲン化アルキルスルホニルまたは対応するアルキルスルホン酸無水物を反応させることにより、実施することができる。

（６４）Ｒ^６がシアノ基である化合物は、Ｒ^６が置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基である化合物をシアノ化することにより製造することができる。
シアノ化は、（６）と同様にして実施することができる。

（６５）Ｒ^６がアミノアルキル基である化合物は、Ｒ^６がシアノ基である化合物を還元することにより製造することができる。
還元は、（１６）と同様にして実施することができる。

（６６）Ｒ^６がアルキル基である化合物は、Ｒ^６が置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基である化合物をアルキル化することにより製造することができる。
アルキル化はパラジウム触媒、銀触媒、および銅触媒の存在下、適当な溶媒中、アルキルアルミニウム類を反応させることにより製造することができる。
パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、銀触媒としては炭酸銀、銅触媒としては塩化銅（Ｉ）を好適に用いることができる。

（６７）Ｒ^５上の置換基として、イミダゾリニル基またはオキサゾリニル基を有する化合物は、（ｉ）Ｒ^５上の置換基としてシアノ基が含まれる化合物を、酸の存在下、所望のアルコールと適当な溶媒中あるいは無溶媒で反応させて、Ｒ^５上の置換基としてアルコキシカルボニミドイル基が含まれる化合物を製し、次いで（ｉｉ）Ｒ^５上の置換基としてアルコキシカルボニミドイル基が含まれる化合物と２−アミノエタノールまたはエチレンジアミンを適当な溶媒中あるいは無溶媒で反応させることにより製造することができる。

（６８）Ｒ^１上の置換基としてカルボキシル基を有する化合物は、(i) Ｒ^１上の置換基としてヒドロキシアルキル基を含む化合物を（５２）と同様の方法で酸化してＲ^１上の置換基としてオキソ基を含む化合物を得、(ii) Ｒ^１上の置換基としてオキソ基を含む化合物を酸化することにより製造することができる。
第２の工程における酸化は適当な溶媒中、酸化剤を用いて実施することができる。酸化剤としては、亜塩素酸ナトリウム、酸化銀（Ｉ）、過ヨウ素酸ナトリウムなどを好適に用いることができる。

（６９）Ｒ^１上の置換基としてカルボキシル基を有する化合物は、Ｒ^１上の置換基としてヒドロキシアルキル基を含む化合物を酸化することにより直接製造することができる。
酸化は、酸化剤としてJones試薬、過マンガン酸カリウム等を用いて実施することができる。

（７０）Ｒ^１が水素原子である化合物は、Ｒ^１がエトキシカルボニルである化合物をシリルハライドまたは塩基で処理することにより製造することができる。シリルハライドとして、ヨウ化トリメチルシリルを好適に用いることができる。塩基として、水酸化ナトリウムを好適に用いることができる。

（７１）化合物（Ｉ−Ａ）のうち、Ｒ^１１がヒドロキシル基である化合物は、(i) Ｒ^１１がハロゲン原子である化合物を、ジボロンまたはボランと反応させてＲ^１１がボロン酸エステルである化合物を得、(ii) Ｒ^１１がボロン酸エステルである化合物を過酸化物と反応させることにより製造することができる。過酸化物として、過酸化水素液、m-クロロ過安息香酸、またはOXONE^TM(DuPont製)等を好適に用いることができる。

上述した式（Ｉ）の化合物の各製法において、化合物に含まれる官能基の保護が必要な場合には、慣用の方法により、適宜実施することができる。保護基およびそれらの使用に関する一般的な説明は、グリーン、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、ジョン・ウイレー＆サンズ社、ニューヨーク、１９９１に記載されている。

すなわち、ベンジルオキシカルボニル基で保護されたアミノ基は、水素雰囲気下で、適当な溶媒中、接触還元により保護基を除去することができる。
ベンジル基で保護されたヒドロキシ基も同様にして接触還元により保護基を除去することができる。
ｔ−ブトキシカルボニル基で保護されたアミノ基は、適用な溶媒中、酸（塩酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸など）で処理することにより、保護基を除去することができる。
テトラヒドロピラニル基で保護されたヒドロキシ基も同様にして、酸で処理することにより、保護基を除去することができる。

必要に応じて、上記のＲ^１、Ｒ^５、Ｒ^６またはＲ^１１の変換に係る反応（１）〜（７１）と同様の反応を適用することにより、化合物（Ｉ）の他の置換基も変換することができる。

原料化合物（ＩＩ）は、一般式（Ｖ）：

（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と、式（ＩＶ）：
Ｒ^５−Ｚ^４（ＩＶ）
（式中、Ｚ^４は脱離基を表し、Ｒ^５は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を縮合させることにより、製造することができる。

脱離基としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基があげられる。
本反応は、適当な溶媒中（例えば、1,4−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチルイミダゾリジノン等）、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、または非存在下、室温から加熱下に実施することができる。

また、本反応は所望により、塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下、パラジウム触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム）およびホスフィン類〔例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル〕を添加し、室温で実施することができる。

化合物（Ｖ）は、以下に示す反応工程式により製造することができる。

（式中、Ｒ^１５は、アミノ基の保護基または不斉基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
アミノ基の保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基などの慣用の保護基を用いることができる。またＲ^１５として不斉基（例えば、α−メチルベンジルオキシカルボニル基などのベンジル位に不斉中心を有する光学活性α−置換ベンジルオキシカルボニル基など）を用いれば、化合物（ＶＩ）または化合物（ＶＩＩ）の製造工程でジアステレオマー分割を行い、ついで当該不斉基を除去することにより、光学活性な化合物（Ｖ）を製造することができる。

式（ＩＸ）で表される化合物は、ベンゾトリアゾール、式（ＸＩ）で示される化合物及び式（Ｘ）で示されるアルデヒド類を、適当な溶媒（例えば、トルエン）中で室温で反応させることにより製造することができる。

式（ＶＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＸ）で示される化合物及び式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を、酸触媒（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸、または、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体、四塩化チタン、塩化アルミニウムなどのルイス酸）の存在下、適当な溶媒中（たとえば、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等）で加熱もしくは室温（たとえば、０℃〜１５０℃、好ましくは、２５℃〜１２０℃）で反応させることにより、製造することができる。

式（ＶＩ）で示される化合物は、式（ＶＩＩ）で示される化合物を、適宜、アルカノイル化、アルコキシカルボニル化、アルキル化などを行うことにより製造することができる。

式（Ｖ）で示される化合物は、式（ＶＩ）で示される化合物のアミノ基の保護基または不斉基を除去することにより、製造することができる。当該基の除去は、除去される基の種類に応じて、酸処理、塩基処理、還元などの常法により、実施することができる。当該基としてベンジルオキシカルボニル基またはα−置換ベンジルオキシカルボニル基を用いた場合は、適当な溶媒中（たとえば、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸など）、水素雰囲気下に、接触還元することにより除去することができる。式（ＶＩＩ）で示される化合物のアミノ基の保護基または不斉基の除去は、式（ＶＩ）で示される化合物のアミノ基の保護基の除去と同様にして実施することができる。

Ｒ^１５として、光学活性α−置換ベンジルオキシカルボニル基などの不斉基を用いた場合において、ジアステレオマー分割は慣用の方法により実施することができ、例えば、再結晶やカラムクロマトグラフィーなどにより、実施することができる。

式（ＶＩＩ）で示される化合物は、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を、式（ＸＩＩ）

で示される化合物と反応させることによっても製造することができる。かかる反応は、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物と式（ＩＸ）で示される化合物の反応と同様に実施することができる。
また、（１）から（７１）の各製法に準じ、Ｒ^１、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８の各置換基は、所望の置換基に変換することができる。
一般式（ＩＩ−Ａ）で示される化合物は、式（Ｖ）で示される化合物と一般式（ＩＩＩ）：
Ｒ^１０−Ｒ^４−Ｚ^１（ＩＩＩ）
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を縮合することにより製造することができる。
縮合は、ＷＯ００／１７１６５パンフレットまたは上記の製法１と同様にして実施することができる。

上記化合物の製造のための出発物質および試薬は、多くの化合物は商業的に入手することができるか、または文献で公表されており、あるいは文献に発表されている方法か、または一般的な有機合成法を用いて容易に製造することができる。

なお、本明細書において、「３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフチリジン」とは、「１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジン」と同一構造を意味する。

以下に実験例、製造例および参考例を挙げて本発明の医薬組成物の有効成分である化合物の製造方法を説明する。
実験例
本発明に用いる化合物（Ｉ）のＣＥＴＰ活性阻害作用について、下記の試験を行った。
（アクセプター・マイクロエマルジョンの調製）
１‐パルミトイル‐２‐オレオイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホコリン（３．５ｍｇ）、オレイン酸コレステリル（３ｍｇ）およびトリオレイン（０．７ｍｇ）のクロロホルム溶液を混合し、窒素ガス還流下で脂質を風乾して溶媒を除去した後、1,4−ジオキサン（０．２５ｍｌ）を加え攪拌し溶解させた。氷浴上でソニケーションしながら上記脂質溶解液（０．２ｍｌ）をトリス‐食塩水−ＥＤＴＡ（ＴＳＥ）緩衝液［１０ｍＭＴｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．１５ＭＮａＣｌ、２ｍＭＥＤＴＡ］（１０ｍｌ）の水面下にＨａｍｉｌｔｏｎシリンジを用いてゆっくり注入した。その後氷浴上にて一時間ソニケーションした後、４℃で保存した。

（ドナーマイクロエマルジョンの調製）
卵ＰＣ（フォスファチジルコリン）（０．３３ｍｇ）およびＢＯＤＩＰＹ‐ＣＥ（０．６２ｍｇ）のクロロホルム溶液を混合した。窒素ガス還流下で脂質を風乾して溶媒を除去した後、ＴＳＥ緩衝液（３ｍｌ）を加え氷浴中でソニケーションした。これを０．２２μｍのフィルターで濾過滅菌し、４℃で保存した。

（インビトロにおけるＣＥＴＰ活性阻害作用）
試料溶液はジメチルスルホキシドを溶媒として調製した。ＴＳＥ緩衝液にて０．６４％に希釈した健常人血漿１８７μＬと試料溶液または溶媒のみ３μＬを添加し、３７℃で２４時間インキュベートした。次いで５％のドナー・マイクロエマルジョンおよび５％のアクセプター・マイクロエマルジョンを含むＴＳＥ緩衝液１０μＬを添加し、３７℃で３時間インキュベートした。インキュベーション前後でＥｘ．５５０ｎｍ／Ｅｍ．６００ｎｍにおける蛍光強度を測定した。溶媒のみで得られたインキュベーション前後での測定値の差をＣＥＴＰ活性とし、試料による測定値の差の低下率をＣＥＴＰ活性の阻害率とした。ＣＥＴＰ活性の阻害率より各試料のＩＣ_５０値を算出した。
（結果）

以下、製造例により本発明の活性化合物の製造法を詳細に説明するが、本発明はこれら製造例に限定されるものではない。
なお、製造例において、式：

で示される構造を有する化合物は、立体配置が（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）であることを示す。また、Ｍｅはメチル基を表す。

製造例１
（１）ベンゾトリアゾール９．６ｇとトルエン１５０ｍの懸濁液に、５−アミノ−２−メトキシピリジン１０ｇのトルエン２０ｍｌ溶液を滴下した。続けて、３０℃以下で、プロピオンアルデヒド６．３５ｍｌのトルエン２０ｍｌ溶液を滴下し、室温で終夜撹拌した。懸濁液をろ過した後、得られた結晶を、エーテルで洗浄して、（１−ベンゾトリアゾール−１−イル−プロピル）−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミン１９．７ｇを得た。ｍｐ：１０９．３−１１０．３℃。

（２）（１−ベンゾトリアゾール−１−イル−プロピル）−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミン１５ｇ、Ｎ−ビニル−カルバミン酸ベンジルエステル９．４ｇをトルエン２００ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物を１００ｍｇ加え、窒素気流下、８０℃で４時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルの混液に反応液を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝８：１→４：１）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−（２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）カルバミン酸ベンジルエステル１４．３１ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−（２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）カルバミン酸ベンジルエステル５．１ｇ、ピリジン１８ｍｌを、塩化メチレン１５０ｍｌに溶解し、氷冷下、エチルクロロホルメート１４．３ｍｌを滴下し、同温で３０分間撹拌した。反応液にクエン酸水溶液を加えた後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５．５８ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（４）（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５．５ｇとギ酸アンモニウム２．０９ｇを、メタノール５０ｍｌに溶解し、窒素気流下、１０％パラジウム炭素５５０ｍｇを加え、４０℃で３０分間撹拌した。触媒をろ去した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化メチレンを加えた後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム：メタノール＝９０：１→２０：１）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３．８８ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（５）（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２ｇと５−ブロモ−２−クロロピリミジン３．４６ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、１５０℃に加熱し５時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．０８ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６／４３８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（６）（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５０ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、室温下、水素化ナトリウム（６２．７％）１７ｍｇを加え、１０分間撹拌した。続いて、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド１５８ｍｇ加え、室温で１０分間撹拌した。反応液に、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１→３：１）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１９０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６２／６６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２
（１）（Ｓ）−１−フェニルエチルアルコール１６．１ｇおよびピリジン１０．７ｍｌをクロロホルム１００ｍｌに溶解し、氷冷下、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル２６．６ｇのクロロホルム溶液１００ｍｌを滴下し、反応液を室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５→７０：３０）で精製し、ｐ−ニトロフェニル（Ｓ）−１−フェニルエチルカーボネート３５．６ｇを得た。

（２）（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３４．３ｇ、ｐ−ニトロフェニル（Ｓ）−１−フェニルエチルカーボネート３５．３ｇ、トリエチルアミン１７．１ｍｌをアセトニトリル２５０ｍｌに溶解し、３時間加熱還流した。反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム：ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１０：１）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−２−エチル−６−メトキシ−４−［（Ｓ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４４．０ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−２−エチル−６−メトキシ−４−［（Ｓ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４４．０ｇをヘキサン１００ｍｌから再結晶して（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−メトキシ−４−［（Ｓ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１３．８３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（４）（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−メトキシ−４−［（Ｓ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル８．４９ｇのエタノール溶液８５ｍｌに、１０％パラジウム炭素２．０ｇを加えて水素雰囲気下４時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過し、ろ液を減圧濃縮して（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５．５６ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（５）（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５．４９ｇと５−ブロモ−２−クロロピリミジン９．５ｇを、1,4−ジオキサン１００ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８．５５ｍｌを加えて５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８０：２０）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−メトキシ−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル８．２９ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６／４３８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（６）（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−メトキシ−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル８．２０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７５ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６２．７％）９４２ｍｇを加え、３０分間撹拌した。続いて、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド８．７ｇを加え、３０分間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８０：２０）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル８．０１ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６２／６６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３
（１）（２Ｓ，４Ｒ）−（２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）カルバミン酸（Ｓ）−１−フェニルエチルエステル８４０ｍｇ、ピリジン０．９５６ｍｌを塩化メチレン５ｍｌに溶解し、氷冷下でクロロギ酸エチル１．１３ｍｌの塩化メチレン溶液５ｍｌを滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液、１Ｎ−塩酸、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→６０：４０）で精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−エチル−６−メトキシ−４−［（Ｓ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．００ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｓ，４Ｒ）−２−エチル−６−メトキシ−４−［（Ｓ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．００ｇのエタノール溶液１０ｍｌに、１０％パラジウム炭素１００ｍｇを加えて水素雰囲気下３時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過し、ろ液を減圧濃縮して（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル６１９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル６１０ｍｇと５−ブロモ−２−クロロピリミジン１．０６ｇを、1,4−ジオキサン５ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．９５１ｍｌを加えて終夜加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８０：２０）で精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−２−エチル−６−メトキシ−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル８５３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６／４３８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（４）（２Ｓ，４Ｒ）−２−エチル−６−メトキシ−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル７３５ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６２．７％）８４ｍｇを加え、３０分間撹拌した。続いて、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド０．４６３ｍｌを加え、室温で３０分間撹拌した。水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→７５：２５）で精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル９５０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６２／６６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例４
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル８．３８ｇを1,4−ジオキサン３６ｍｌに溶解し、ヨウ化ナトリウム１１．４ｇ、ヨウ化銅３６０ｍｇおよびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン４２０μｌを加え、窒素気流下１０５℃で２４時間攪拌した。室温に放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のＮＨシリカゲルを加えてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣にイソプロピルエーテルと酢酸エチルを加え、析出した固体をろ取して、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヨードピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル７．２３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例５

対応原料化合物を用いて、製造例４と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例６
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル６ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、酢酸パラジウム２００ｍｇ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン１ｇ、ベンジルアルコール１８．６ｍｌ、トリエチルアミン１２．６ｍｌを加え室温で５分間一酸化炭素を通じた後、９０℃に加熱し一酸化炭素雰囲気下終夜撹拌した。反応液を室温に戻した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝８：１；次いで、ＮＨシリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛（５−ベンジルオキシカルボニルピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５．６４ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例７
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛（５−ベンジルオキシカルボニルピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル７５２ｍｇを、テトラヒドロフラン１８ｍｌとメタノール６ｍｌの混液に溶解し、１０％パラジウム炭素３００ｍｇを加えた後、水素雰囲気下、室温で４時間３０分撹拌した。反応液をろ過した後、減圧濃縮して、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−カルボキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５６４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例８
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−カルボキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５０ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌに溶解し、モルホリン０．０３ｍｌ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール５０ｍｇを室温で加えた。氷冷下、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド１塩酸塩７０ｍｇを加え、トリエチルアミン０．０４ｍｌを滴下後、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１４２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例９−１３
対応原料化合物を用いて、製造例８と同様に処理して、表１記載の化合物を得た。

製造例１４
（１）（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−カルボキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３ｇを、トルエン１００ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２ｍｌ、ジフェニルホスホリルアジド１．５ｍｌ、ベンジルアルコール０．５ｍｌを室温で加えた後、９０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝１７：３→７：３）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛（５−ベンジルオキシカルボニルアミノピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２．２７ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛（５−ベンジルオキシカルボニルアミノピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２．２７ｇを、テトラヒドロフラン６０ｍｌとメタノール４０ｍｌの混液に溶解し、１０％パラジウム炭素４００ｍｇを加えた後、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応液をろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛（５−アミノピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．４６ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１５
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２５０ｍｇを、トルエン２ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム６．９ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド５４．８ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル９．０ｍｇ、ピロリジン４７μｌを加え、窒素気流下、室温で４５分撹拌後、８０℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、エーテルを加えてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）にて精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５８．５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１６−３０
対応原料化合物を用いて、製造例１５と同様に処理して、表２記載の化合物を得た。

製造例３１
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル]｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１２０ｍｇを酢酸エチル１ｍｌに溶解し、４Ｎ−塩酸／酢酸エチル０．０９ｍｌを加えた。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣にエーテルおよびヘキサンを加えて、析出した粉末をろ過して（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−(モルホリン−４−イル)ピリミジン−２−イル]｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩１１２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３２
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヨードピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇを、イソプロパノール１ｍｌに溶解し、ヨウ化銅２．７ｍｇ、エチレングリコール３１μｌ、リン酸カリウム１１９ｍｇ、２−メチルアミノエタノール２０μｌを加え、窒素気流下、８０℃に加熱し、２０時間撹拌した。蒸留水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：７）にて精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−(［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［メチル−（２−ヒドロキシエチル）］アミノピリミジン−２−イル｝)アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５８．２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３３−３４
対応原料化合物を用いて、製造例３２と同様に処理して、表３記載の化合物を得た。

製造例３５
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５００ｍｇを、トルエン２ｍｌに溶解し、ヨウ化銅７．２ｍｇ、２−フェニルフェノール２５．５ｍｇ、リン酸カリウム３１８．４ｍｇ、（±）−ピペリジン−３−イル−メタノール１７２．８ｍｇを加え、窒素気流下、８０℃に加熱し、５日間撹拌した。蒸留水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）にて精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２２．８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３６
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２４５ｍｇのエタノール溶液２ｍｌに、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．３３２ｍｌを加えて５０℃で１時間加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈し、１Ｎ−塩酸を加えて酸性にした。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝９０：１０）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２１０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３７

対応原料化合物を用いて、製造例３６と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３８
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１２０ｍｇのテトラヒドロフラン溶液１．５ｍｌに、氷冷下、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１Ｍ−トルエン溶液）０．４８６ｍｌを加えて１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→７０：３０）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１１０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３９
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［５−（４−ベンジルオキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル７００ｍｇのエタノール溶液１０ｍｌに、１０％パラジウム炭素１００ｍｇを加えて水素雰囲気下で終夜撹拌した。パラジウム炭素をろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３１３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例４０

対応原料化合物を用いて、製造例３９と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例４１
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１００ｍｇの塩化メチレン溶液１ｍｌに、１，１，１−トリス（アセトキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソ−ル−３−（１Ｈ）−オン７４ｍｇを加えて室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→６０：４０）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−オキソピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例４２
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１４０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液２ｍｌに、氷冷下で水素化ナトリウム（６２．７％）９．４ｍｇを加えて室温で１０分間撹拌した。そこにヨウ化メチル０．０１９ｍｌを加えて、室温で２時間撹拌した。水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→６０：４０）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル７１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例４３−４７
対応原料化合物を用いて、製造例１５と同様に処理して、表４記載の化合物を得た。

製造例４８
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［５−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル９３８ｍｇを、テトラヒドロフラン：メタノール（１：１）の混合溶媒６ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素３００ｍｇを加え、水素気流下、室温で、１３時間撹拌した。触媒をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム：メタノール＝１０：０→９：１）にて精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル７８６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例４９

対応原料化合物を用いて、製造例４８と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例５０
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１１０ｍｇを、塩化メチレン１ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．１ｍｌ、塩化アセチル１９μｌを加え、窒素気流下、室温で２時間撹拌した。蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１０３．６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例５１−５５
対応原料化合物を用いて、製造例５０と同様に処理して、表５記載の化合物を得た。

製造例５６
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５０ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、２−ヨードエタノール２６μｌ、過剰の炭酸カリウムを加え、窒素気流下、５０℃に加熱し、５時間撹拌した。蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム：メタノール＝１９：１→９：１）にて精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１２８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例５７−５８
対応原料化合物を用いて、製造例５６と同様に処理して、表６記載の化合物を得た。

製造例５９−６０
対応原料化合物を用いて、製造例３６と同様に処理して、表７記載の化合物を得た。

製造例６１
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１１０ｍｇを、塩化メチレン１ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．１ｍｌ、エチルイソシアネート２０μｌを加え、窒素気流下、室温で２時間撹拌した。蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）にて精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−エチルカルバモイルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１０４．４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例６２
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛（５−アミノピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５０ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌに溶解し、アセチルクロリド０．０３ｍｌ、トリエチルアミン０．１ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛（５−アセチルアミノピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１３２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例６３−６５
対応原料化合物を用いて、製造例６２と同様に処理して、表８記載の化合物を得た。

製造例６６
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛（５−アミノピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５００ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌに溶解し、カルボベンジルオキシグリシン２１０ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１７０ｍｇを室温で加えた後、氷冷下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２４０ｍｇを加え、トリエチルアミン０．１５ｍｌを滴下後、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−（｛５−［（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチルアミノ］ピリミジン−２−イル}−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル６３１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例６７−６８
対応原料化合物を用いて、製造例６６と同様に処理して、表９記載の化合物を得た。

製造例６９
（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（｛５−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチルアミノ］ピリミジン−２−イル｝−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル６３１ｍｇを、メタノール１０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素１００ｍｇを加えた後、水素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。反応液をろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［５−（２−アミノアセチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４６３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例７０

対応原料化合物を用いて、製造例３９と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例７１
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛（５−アミノピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５０ｍｇを、塩化メチレン４ｍｌに溶解し、カルボジイミダゾール６０ｍｇ、トリエチルアミン０．１ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応液にモルホリン０．０５ｍｌを加え、室温で２時間３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→１：１→０：１）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−｛［（モルホリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）］アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例７２

対応原料化合物を用いて、製造例７１と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例７３
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［５−（２−アミノアセチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５０ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌに溶解し、カルボジイミダゾール４０ｍｇ、トリエチルアミン０．０８ｍｌを加え、室温で３時間３０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝３：２→３：７）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１２６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例７４

対応原料化合物を用いて、製造例７３と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例７５
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−クロロブチリルアミノ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２８３ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム１８ｍｇを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→１：１）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１３２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例７６

対応原料化合物を用いて、製造例７５と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例７７
（１）（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）アセチルアミノ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル９０ｍｇを、クロロホルム４ｍｌに溶解し、氷冷下、メシルクロリド０．１ｍｌ、トリエチルアミン０．２ｍｌを加えた後、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［２−（２−メタンスルホニルオキシエトキシ）アセチルアミノ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１４３ｍｇを得た。

（２）（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［２−（２−メタンスルホニルオキシエトキシ）アセチルアミノ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１４３ｍｇを、テトラヒドロフラン４ｍｌに溶解し、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４８ｍｇを加えた後、室温で４時間３０分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−オキソモルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例７８
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛（５−アミノピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇを、トルエン１０ｍｌに溶解し、無水マレイン酸１５０ｍｇを加え、１時間３０分加熱還流した。反応液を室温に戻した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロピロール−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル７７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例７９
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヨードピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３．５０ｇをトルエン１０ｍｌに溶解し、ベンジルアルコール１．０２ｍｌ、ヨウ化銅９４ｍｇ、１，１０−フェナントロリン１７８ｍｇおよび炭酸セシウム１．６１ｇを加え、窒素気流下１００℃で６時間攪拌した。室温に放冷後、反応混合物にベンジルアルコール０．５１ｍｌ、ヨウ化銅９４ｍｇ、１，１０−フェナントロリン１７８ｍｇ、炭酸セシウム０．８０ｇおよびトルエン２ｍｌを加え、窒素気流下１００℃で終夜攪拌した。室温に放冷後、反応混合物にベンジルアルコール０．５１ｍｌ、ヨウ化銅９４ｍｇ、１，１０−フェナントロリン１７８ｍｇおよび炭酸セシウム０．８０ｇを加え、窒素気流下１００℃で５時間攪拌した。室温に放冷後、反応混合物に水と酢酸エチルを加え、不溶物をセライト(登録商標）ろ過した。ろ液の有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にヨウ化銅９４ｍｇ、１，１０−フェナントロリン１７８ｍｇ、炭酸セシウム１．６１ｇおよびトルエン５ｍｌを加え、窒素気流下１００℃で終夜攪拌した。室温に放冷後、反応混合物に水と酢酸エチルを加え、不溶物をセライト(登録商標）ろ過した。ろ液の有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ベンジルオキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２．２５ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例８０−８１
対応原料化合物を用いて、製造例７９と同様に処理して、表１０記載の化合物を得た。

製造例８２
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ベンジルオキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．５２ｇをメタノール２７０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素を加えて水素雰囲気下室温で３０分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．３３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例８３

対応原料化合物を用いて、製造例８２と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例８４
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６３％）１１ｍｇを加え、０℃で３０分間攪拌した。反応混合物にヨウ化メチル２３μｌを加え、氷冷下２時間攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−メトキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１２０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例８５−８８
対応原料化合物を用いて、製造例８４と同様に処理して、表１１記載の化合物を得た。

製造例８９
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２００ｍｇおよび２−ブロモエタノール１６２μｌを加え、６０℃で終夜攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル９５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例９０−９２
対応原料化合物を用いて、製造例８９と同様に処理して、表１２記載の化合物を得た。

製造例９３
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５０ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、ピリミジン−２−イルメタノール４１ｍｇ、トリフェニルホスフィン９８ｍｇを加え、氷冷下、４０％アゾジカルボン酸ジエチル−トルエン溶液１６３μｌを滴下し、室温で１時間３０分攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１１８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例９４−１０７
対応原料化合物を用いて、製造例９３と同様に処理して、表１３記載の化合物を得た。

製造例１０８
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−エトキシカルボニルメトキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１２８ｍｇをメタノール３ｍｌに溶解し、１Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−カルボキシメトキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１００ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１０９

対応原料化合物を用いて、製造例１０８と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１１０
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−カルボキシメトキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、モルホリン３０μｌを加え、氷冷下、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド１塩酸塩６６ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物４６ｍｇを加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエトキシ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１３８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１１１−１１３
対応原料化合物を用いて、製造例１１０と同様に処理して、表１４記載の化合物を得た。

製造例１１４
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メチルスルファニルエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５０ｍｇをクロロホルム１ｍｌに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸６０ｍｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１２５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１１５
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メチルスルファニルエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２２６ｍｇをクロロホルム１．５ｍｌに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸２４８ｍｇを加え、室温で４０分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メタンスルホニルエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１８２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１１６

対応原料化合物を用いて、製造例１１５と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１１７
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−［２−（ピリジン−２−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇのクロロホルム溶液１０ｍｌに、ｍ−クロロ過安息香酸７９ｍｇを加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５→０：１００）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−［２−（１−オキシピリジン−２−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１７３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１１８
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［２−（１−オキシピリジン−２−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１１５ｍｇ、トリフルオロ酢酸無水物０．２２６ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌの混合物を室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−２−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１１９
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−（｛５−［（（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２８０ｍｇを、メタノール５ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素５０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液をろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２→０：１）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１６８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１２０

対応原料化合物を用いて、製造例５０と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１２１
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１４７ｍｇを、テトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、１Ｎ−塩酸２ｍｌを加え、終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝３：２→３：７）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル７２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１２２
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヨードピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇを２−メトキシエタノール１．０ｍｌに溶解し、ヨウ化銅２１ｍｇ、１，１０−フェナントロリン４１ｍｇおよび炭酸セシウム３６８ｍｇを加え、窒素気流下１１０℃で１５時間攪拌した。室温に放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のＮＨシリカゲルを加えてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−メトキシエチルエステル３８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１２３
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヨードピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４００ｍｇをイソプロピルアルコール２ｍｌに溶解し、２−メルカプトエタノール９６μｌ、ヨウ化銅２０ｍｇ、エチレングリコール６２μｌおよび炭酸カリウム１５６ｍｇを加え、窒素気流下８０℃で終夜攪拌した。室温に放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエチルスルファニル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１１０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１２４
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヨードピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４００ｍｇをイソプロピルアルコール２ｍｌに溶解し、チオグリコール酸メチルエステル１２０μｌ、ヨウ化銅２０ｍｇ、エチレングリコール６２μｌおよび炭酸カリウム１５６ｍｇを加え、窒素気流下８０℃で終夜攪拌した。室温に放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール６ｍｌに溶解し、１Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌおよびテトラヒドロフラン６ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−カルボキシメチルスルファニルピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１２５

対応原料化合物を用いて、製造例１１０と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１２６−１２７
対応原料化合物を用いて、製造例１１５と同様に処理して、表１５記載の化合物を得た。

製造例１２８
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−カルボキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１００ｍｇを、テトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、氷冷下、クロロギ酸エチル０．０２ｍｌとトリエチルアミン０．０４ｍｌを加え、３０分間撹拌した。反応液をろ過し、氷冷下、ろ液に水素化ホウ素ナトリウム１８ｍｇを加え、１時間４０分撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル８０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１２９
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシメチルピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５０ｍｇを、テトラヒドロフラン４ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム１２ｍｇ、ヨウ化メチル０．０２ｍｌを加え、室温で３時間３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−メトキシメチルピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル９２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１３０

対応原料化合物を用いて、製造例１２９と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１３１
（１）（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム２８ｍｇを加え、３０分間撹拌した。反応液に２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン０．１５ｍｌを加え、室温で２時間３０分撹拌した後、水素化ナトリウム２８ｍｇと２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン０．１５ｍｌを加え、５０℃で２時間３０分撹拌した。反応液を室温に戻した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−[［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−(５−{２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エトキシメチル}ピリミジン−２−イル)］アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２０１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

(２）（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−[［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−(５−{２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エトキシメチル}ピリミジン−２−イル)］アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇを、メタノール５ｍｌに溶解し、１Ｎ−塩酸１ｍｌを加え、１時間３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−(［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［（２−ヒドロキシ）エトキシメチル］ピリミジン−２−イル｝)アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１２４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１３２
（１）（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１ｇを、塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、トリフェニルホスフィン８５５ｍｇと四臭化炭素１．３５ｇを加え、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ブロモメチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル６９０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７６／６７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）モルホリン０．０２ｍｌをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム９ｍｇを加えた後、３０分間撹拌した。反応液に、氷冷下、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ブロモメチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１１２ｍｇを加え、室温で１時間３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→１：１）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−(［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−{５−［（モルホリン−４−イル）メチル］ピリミジン−２−イル｝)アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１３３−１３６
対応原料化合物を用いて、製造例１３２と同様に処理して、表１６記載の化合物を得た。

製造例１３７
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３６７ｍｇ、アクリル酸ベンジルエステル１８０ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム６１ｍｇ、ジシクロヘキシルメチルアミン１６２ｍｇ、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔ−ブチルホスホニウム３９ｍｇを、1,4−ジオキサン４ｍｌに溶解し、窒素気流下、室温で３日間撹拌した。反応液に、クエン酸水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝２３：２→３：２）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［５−（２−ベンジルオキシカルボニルビニル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３７２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１３８−１３９
対応原料化合物を用いて、製造例１３７と同様に処理して、表１７記載の化合物を得た。

製造例１４０
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−(２−（ベンジルオキシカルボニルビニル)ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２．０２ｇを、テトラヒドロフラン５０ｍｌとメタノール９ｍｌの混液に溶解し、１０％パラジウム炭素６００ｍｇを加えた後、水素雰囲気下、室温で２時間３０分撹拌した。反応液をろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝３：２→０：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシビニル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．７ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１４１
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシビニル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５００ｍｇを、テトラヒドロフラン１５ｍｌとメタノール５ｍｌの混液に溶解し、１０％パラジウム炭素１６０ｍｇを加えた後、水素雰囲気下、室温で３時間３０分撹拌した。反応液をろ過した後、減圧濃縮し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシエチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４９８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１４２

対応原料化合物を用いて、製造例１４１と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１４３
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシビニル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇを、テトラヒドロフラン４ｍｌに溶解し、氷冷下、クロロギ酸エチル０．０４ｍｌとトリエチルアミン０．０６ｍｌを加え、３０分間撹拌した。反応液をろ過し、氷冷下、ろ液に水素化ホウ素ナトリウム５８ｍｇを加え、１時間３０分撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−ヒドロキシプロペニル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１４４

対応原料化合物を用いて、製造例１４３と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１４５

対応原料化合物を用いて、製造例１１０と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１４６
臭化銅２２７ｍｇのテトラヒドロフラン懸濁液１ｍｌに氷冷下、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの６５％トルエン溶液９８２ｍｇを滴下し、同温度で３０分間撹拌した。反応液を−７８℃に冷却し、そこへ２−ブタノール０．２９ｍｌを加えた。次いで（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−シアノビニル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１００ｍｇのテトラヒドロフラン溶液０．５ｍｌを滴下し、同温度で２時間撹拌した後、室温まで昇温し、さらに２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−シアノエチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル７４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１４７
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−シアノビニル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３８５ｍｇ、アジ化ナトリウム９９ｍｇ、塩化アンモニウム８１ｍｇ、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌの混合物を１００℃で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝５：１）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［２−（テトラゾール−５−イル）ビニル］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１４８
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヨードピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２５０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、ピリジン−４−ボロン酸８７ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム８１ｍｇおよび炭酸カリウム１１７ｍｇを加え、窒素気流下１００℃で２時間攪拌した。室温に放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１３１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１４９−１５０
対応原料化合物を用いて、製造例１４８と同様に処理して、表１８記載の化合物を得た。

製造例１５１
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヨードピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇをトルエン２ｍｌに溶解し、２−トリブチルスタニルピリジン１０５μｌおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１６ｍｇを加え、窒素気流下１００℃で終夜攪拌した。室温に放冷後、反応混合物に１０％フッ化カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％フッ化カリウム水溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１３８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１５２
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヨードピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２５０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、５−ホルミルピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステル１６４ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム８１ｍｇおよび炭酸ナトリウム９０ｍｇを加え、窒素気流下１００℃で終夜攪拌した。室温に放冷後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（５−ホルミルピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１１９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１５３
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（５−ホルミルピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１１８ｍｇをテトラヒドロフラン１．５ｍｌに溶解し、氷冷下、１Ｍ−水素化ジイソブチルアルミニウム−テトラヒドロフラン溶液０．３３ｍｌを滴下し、窒素気流下氷冷で１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（５−ヒドロキシメチルピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル８４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１５４
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヨードピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３５０ｍｇを1,4−ジオキサン１ｍｌに溶解し、ピロリジン−２−オン１００ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム２３ｍｇ、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン２１ｍｇおよび炭酸セシウム２４１ｍｇを加え、窒素気流下１００℃で終夜攪拌した。室温に放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のＮＨシリカゲルを加えてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（ピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１０５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１５５
（１）（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇ、２−クロロ−４，６−ジメトキシピリミジン４６８ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．４６７ｍｌ、および1,4−ジオキサン５ｍｌの混合物を２日間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→６０：４０）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２８０ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２６０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６２．７％）３１ｍｇを加え、１５分間撹拌した。続いて、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド０．１７１ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→６０：４０）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２８５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１５６
（１）（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２５０ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム２８ｍｇを加え、３０分間撹拌した。反応液に１−ブロモメチル−３，５−ジメチルベンゼン１７１ｍｇを加え、室温で一日撹拌した。反応液に水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）−（３，５−ジメチルベンジル）］アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２６８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５４／５５６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）−（３，５−ジメチルベンジル）］アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２６８ｍｇを、トルエン１０ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム４４ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド７０ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル５７ｍｇ、モルホリン０．０６ｍｌを加え窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応液を５０℃に加熱し１時間撹拌した。反応液にＮＨ−シリカゲルを加えた後、ろ過した。ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→１：１）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛（３，５−ジメチルベンジル）−［（５−モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１６８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１５７

対応原料化合物を用いて、製造例１５６−（１）と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５１／５５３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１５８

対応原料化合物を用いて、製造例１５６−（２）と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１５９

対応原料化合物を用いて、製造例１３７と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１６０

対応原料化合物を用いて、製造例１４１と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４５［Ｍ＋Ｈ］。

製造例１６１−１７６
対応原料化合物を用いて、製造例１５６と同様に処理して、表１９記載の化合物を得た。

製造例１７７
（１）（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１ｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム２１０ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド６６１ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル１３７ｍｇ、モルホリン４００μｌを、トルエン１０ｍｌに溶解し、窒素気流下、４０℃で１９時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、飽和食塩水と酢酸エチルを加え、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→２：１）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−２−エチル−６−メトキシ−４−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５６０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−２−エチル−６−メトキシ−４−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１１８ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、窒素気流下、氷冷下で、水素化ナトリウム（６２．７％）１３ｍｇを加え、室温で３０分間撹拌した。氷冷下、４−フルオロベンジルブロマイド８６μｌ加え、室温で終夜撹拌した。水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−２−エチル−４−｛（４−フルオロベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル９３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１７８−１８３
対応原料化合物を用いて、製造例１７７−（２）と同様に処理して、表２０記載の化合物を得た。

製造例１８４
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２．４ｇ、ヨウ化ナトリウム５．４ｇ、アセトニトリル５０ｍｌの懸濁液に、８０℃でトリメチルシリルクロライド４．６ｍｌを滴下した。滴下後、反応液を室温にもどし、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→０：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル９８８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１８５
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２０７ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６２．７％）１５ｍｇを加え、室温で３０分間撹拌した。氷冷下、ヨウ化エチル５０μｌ加え、室温で２時間撹拌した。反応液に、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−６−エトキシ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１４１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１８６
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１００ｍｇ、炭酸セシウム５５ｍｇ、２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸メチルエステル４４ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、７５℃で１７時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、クエン酸水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−６−ジフルオロメトキシ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１０１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１８７
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル７７５ｍｇ、ピリジン２８７μｌを、塩化メチレン５ｍｌに溶解し、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物２４０μｌを滴下し、同温で４時間撹拌した。反応液にクエン酸水溶液を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝６：１→２：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５６７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７８７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１８８
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル７３２ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム触媒量、シアン化亜鉛１４２ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌの混合物を窒素気流下、９５℃で８時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−６−シアノ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５７２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１８９
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−６−シアノ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４５８ｍｇを、エタノール５ｍｌに溶解し、ラネーニッケル触媒量を加えて水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。触媒をろ取した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→０：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−６−アミノメチル−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２１１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１９０
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２５０ｍｇを1,4−ジオキサン３ｍｌに溶解し、窒素気流下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム触媒量、炭酸銀触媒量、塩化銅（Ｉ）触媒量を加え、トリメチルアルミニウム−ヘキサン溶液（１Ｍ）４８０μｌを滴下し、６０℃で３０分間撹拌した。反応液を室温にもどした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１９１
（１）５−アミノ−２−メトキシピリジン５．０ｇを塩化メチレン１００ｍｌに溶解し、硫酸ナトリウム３．５ｇを加えた。反応液を−２５℃に冷却し、アセトアルデヒド２．２６ｍｌを加えて、同温度で２時間３０分撹拌した。硫酸ナトリウムをろ去した後、ろ液を−２５℃に冷却した。そこへＮ−ビニル−カルバミン酸ベンジルエステル７．１２ｇと三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体０．５１ｍｌを加えて、同温度で１時間撹拌後、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：１）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−（６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）カルバミン酸ベンジルエステル８．５６ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−（６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）カルバミン酸ベンジルエステル８．５５ｇ、ピリジン１０．６ｍｌを、塩化メチレン７５ｍｌに溶解し、氷冷下、クロロギ酸エチル１２．５ｍｌを滴下し、同温で２時間撹拌した。反応液にクエン酸水溶液を加えた後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：１）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル６．１８ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５．８３ｇをエタノール６０ｍｌとテトラヒドロフラン６０ｍｌの混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素５００ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で７時間撹拌した。触媒をろ去した後、ろ液を減圧濃縮して（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−アミノ−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３．８５ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（４）（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−アミノ−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３．８０ｇ、５−ブロモ−２−クロロピリミジン６．９２ｇおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６．２３ｍｌを1,4−ジオキサン５０ｍｌに溶解し、４時間加熱還流した。反応液を室温にもどした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→６：４）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５．９２ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２／４２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（５）（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５．９ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍｌに溶解し、室温下、水素化ナトリウム（６２．７％）６９７ｍｇを加え、１０分間撹拌した。続いて、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド３．８５ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルとヘキサンを用いて結晶化して、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル６．１ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４８／６５０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１９２−１９５
対応原料化合物を用いて、製造例１５と同様に処理して、表２１記載の化合物を得た。

製造例１９６
（１）（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３ｇ、２，５−ジブロモピリジン５．０９ｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１９６ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２．１ｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル１６９ｍｇを、トルエン３０ｍｌに溶解し、窒素気流下、室温で終夜撹拌した。反応液に、飽和食塩水と酢酸エチルを加え、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→８：１）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３０６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５／４３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）このものを、製造例１−（６）と同様に処理して、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２０７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６１／６６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１９７

対応原料化合物を用いて、製造例１９６と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６１／６６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例１９８−１９９
対応原料化合物を用いて、製造例１５と同様に処理して、表２２記載の化合物を得た。

製造例２００
（１）（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３．３ｇ、６−クロロニコチノニトリル４．９ｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４．１ｍｌを、1,4−ジオキサン２５ｍｌに溶解し、還流下２４時間撹拌した。反応液に飽和食塩水と酢酸エチルを加え、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４．１３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）このものを、製造例１−（６）と同様に処理して、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−シアノピリジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４．５３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２０１

対応原料化合物を用いて、製造例１４７と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２０２
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１２０ｍｇ、炭酸カリウム５１ｍｇ、２−ブロモエタノール過剰量を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、５０℃で２時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１１９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２０３
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−シアノピリジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１２７ｍｇと濃塩酸２ｍｌの懸濁液を、還流下、２時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム：メタノール＝１９：１→９：１）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−カルボキシピリジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２０４
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−シアノピリジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．５ｇを、エタノール３０ｍｌに溶解し、０℃で、アセチルクロライド１４ｍｌを滴下した。滴下後、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−エトキシカルボニミドイルピリジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２２１ｍｇ〔ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５４［Ｍ＋Ｈ］^＋〕、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４０４ｍｇ〔ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２６［Ｍ＋Ｈ］^＋〕及び（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−エトキシカルボニルピリジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５９６ｍｇ〔ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５５［Ｍ＋Ｈ］^＋〕を得た。

製造例２０５
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−エトキシカルボニミドイルピリジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１００ｍｇとエチレンジアミン１５０μｌを、エタノール３ｍｌに溶解し、還流下、４時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、飽和食塩水と酢酸エチルを加え、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル９６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２０６

対応原料化合物を用いて、製造例２０５と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２０７
（１）（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２．１３ｇを、1,4−ジオキサン４０ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン４ｍｌ、５−クロロピラジン−２−カルボン酸ベンジルエステル１．９ｇを加え、窒素気流下、１１０℃に加熱し、２０時間撹拌した。蒸留水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）にて精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−（５−ベンジルオキシカルボニルピラジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２．２４ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−（５−ベンジルオキシカルボニルピラジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２．２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、氷冷下で水素化ナトリウム（６２．７％）２２３ｍｇを加え、１０分撹拌した。３，５−ビストリフルオロベンジルブロミド１ｍｌを加え、室温で２０時間撹拌した。蒸留水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）にて精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛（５−ベンジルオキシカルボニルピラジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２．３９ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２０８

対応原料化合物を用いて、製造例７と同様に処理して、上記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２０９
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−カルボキシピラジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１ｇを、トルエン８ｍＬに溶解し、トリエチルアミン０．６７ｍＬ、ジフェニルホスホリルアジド０．５２ｍＬを加え、窒素気流下、室温で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で２時間撹拌した。エーテルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をトルエン８ｍＬに溶解し、８０℃で５日間撹拌した。水を加え、エーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）にて精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛（５−アミノピラジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５４０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２１０
（１）（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５ｇを、トルエン５０ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム２９３ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３．８ｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル３７６ｍｇ、２，６−ジクロロピラジン４．７ｇを加え、窒素気流下、室温で２３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝６：１→３：１）にて精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５．３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、氷冷下で水素化ナトリウム（６２．７％）１３９．７ｍｇを加え、１５分撹拌した。３，５−ビストリフルオロベンジルブロミド０．９４ｍｌを加え、室温で２０時間撹拌した。蒸留水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）にて精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（６−クロロピラジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル９００ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１８／６２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２１１
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（６−クロロピラジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇを１，３−ジメチルイミダゾリジノン２ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン０．１３ｍｌ、モルホリン０．６ｍｌを加え、１００℃に加熱し、３日間撹拌した。蒸留水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）にて精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［６−（モルホリン−４−イル）ピラジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２２３．２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２１２−２１３
対応原料化合物を用いて、製造例２１１と同様に処理して、表２３記載の化合物を得た。

製造例２１４
（１）（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇを、イソプロパノール５ｍｌに溶解し、ヨウ化銅１０．３ｍｇ、エチレングリコール０．１２ｍｌ、リン酸カリウム４５４ｍｇ、４−（５−ヨードピリミジン−２−イル）モルホリン３１１．５ｍｇを加え、窒素気流下、８０℃に加熱し、２０時間撹拌した。蒸留水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝１７：３→３：１）にて精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−２−エチル−６−メトキシ−４−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１２２．２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−２−エチル−６−メトキシ−４−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５０ｍｇをアセトニトリル０．５ｍｌに溶解し、室温で水素化ナトリウム（６２．７％）５．４ｍｇを加え、１０分撹拌した。３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド２７μｌを加え、２２時間撹拌した。蒸留水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）にて精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２４．８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２１５
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２５０ｍｇを1,4−ジオキサン３ｍｌに溶解し、窒素気流下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム触媒量、炭酸銀触媒量、塩化銅（１）触媒量を加え、トリエチルアルミニウム−ヘキサン溶液（１Ｍ）４８０μｌを滴下し、６０℃で３０分間撹拌した。反応液を室温にもどした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２，６−ジエチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル８３ｍｇ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６７［Ｍ＋Ｈ］^＋及び（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル７７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２１６
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍｌに溶解し、酢酸パラジウム６１１ｍｇ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン３．０２ｇ、エタノール３１．７ｍｌ、トリエチルアミン３７．９ｍｌを加え室温で１０分間一酸化炭素を通じた後、９０℃に加熱し一酸化炭素雰囲気下で終夜撹拌した。反応液を室温に戻した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−エトキシカルボニルピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１２．４ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２１７

対応原料化合物を用いて、製造例３６と同様に処理することにより、製造例２１７の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２１８
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−カルボキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン５３μｌ、３−メチルアミノプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩１０１．１４ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物６５ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩９２ｍｇを加えて室温で２１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、飽和重層水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣を４Ｎ−塩化水素酸1,4−ジオキサン溶液２ｍｌに溶解し、室温で１時間撹拌した。反応液に過剰の飽和重層水を加え、１Ｎ−塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［（２−カルボキシエチル）メチルカルバモイル］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２２３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２１９

対応原料化合物を用いて、製造例２１８と同様に処理することにより、製造例２１９の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２２０
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−カルボキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン５３μｌ、３−アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩６７ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物６５ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩９２ｍｇを加えて２１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、飽和重層水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール２ｍｌに溶解し、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に６Ｎ−塩酸０．８５ｍｌを加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［（２−カルボキシエチル）カルバモイル］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１９０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２２１−２２２
対応原料化合物を用いて、製造例２２０と同様に処理することにより、表２４記載の化合物を得た。

製造例２２３
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−カルボキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、トリエチルアミン６７μｌ、Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−セリンメチルエステル１１２．０２ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物６４．８６ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩９２．０２ｍｇを加えて室温で２時間半撹拌した。反応液を減圧濃縮後、飽和重層水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、１Ｍ−テトラブチルアンモニウムフルオライド−テトラヒドロフラン溶液０．５５ｍｌを加え、室温で１０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシ−１−メトキシカルボニルエチルカルバモイル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２２９．５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシ−１−メトキシカルボニルエチルカルバモイル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２２０ｍｇをメタノール３ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌを加え、室温で２３時間撹拌した。反応液に６Ｎ−塩酸１ｍｌとクロロホルムを加え分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４９：１→１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチルカルバモイル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１３３．５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１３［Ｍ−Ｈ］⁻。

製造例２２４
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇをトルエン５ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム４１ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド６５ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル５４ｍｇ、３−メチルアミノプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０８ｍｇを加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−[［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−(５−{[メチル−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）］アミノ}ピリミジン−２−イル)]アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１０６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−[［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−(５−{［メチル−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）］アミノ}ピリミジン−２−イル)]アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１００ｍｇを４Ｎ−塩化水素／酢酸エチル溶液１ｍｌに溶解し、室温で３０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→０：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−[［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−(５−{［メチル−（２−カルボキシエチル）］アミノ}ピリミジン−２−イル）]アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２２５

対応原料化合物を用いて、製造例２２４と同様に処理することにより、製造例２２５の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２２６
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−カルボキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１ｇを、トルエン２５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．６６ｍｌ、ジフェニルホスホリルアジド０．５２ｍｌ、ベンジルアルコール０．２ｍｌを加え、９０℃に加熱し終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（５−ベンジルオキシカルボニルアミノピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．１ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（５−ベンジルオキシカルボニルアミノピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．１ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、氷冷下、63%水素化ナトリウム６９ｍｇを加え、３０分間撹拌した後、氷冷下、４−ブロモブチル酸エチル０．３３ｍｌを加え、室温で２時間３０分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−(｛５−［ベンジルオキシカルボニル−（３−エトキシカルボニルプロピル）］アミノピリミジン−２−イル｝−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］)アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル８９８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８４７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−(｛５−［ベンジルオキシカルボニル−（３−エトキシカルボニルプロピル）］アミノピリミジン−２−イル｝−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］)アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇを、メタノール１２ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを加え、室温で１日撹拌した。１Ｎ−塩酸を加え、減圧濃縮した。酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−(｛５−［ベンジルオキシカルボニル−（３−カルボキシプロピル）］アミノピリミジン−２−イル｝−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］)アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２１９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（４）（２Ｒ，４Ｓ）−４−(｛５−［ベンジルオキシカルボニル−（３−カルボキシプロピル）］アミノピリミジン−２−イル｝−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］)アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５４ｍｇを、メタノール５ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素２５ｍｇを加え、水素雰囲気下、１時間３０分撹拌した。反応液をろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−カルボキシプロピル）アミノピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル９８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２２７

対応原料化合物を用いて、製造例２２６（４）と同様に処理することにより、製造例２２７の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２２８

対応原料化合物を用いて、製造例１４と同様に処理することにより、製造例２２８の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２２９
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（５−アミノピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５００ｍｇを、アセトニトリル１０ｍｌに溶解し、オキセタン−２−オン０．０８ｍｌを加え、３日間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシエチル）アミノピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１９９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２３０
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシエチル）アミノピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇを、テトラヒドロフラン５ｍｌとメタノ−ル１ｍｌの混合溶液に溶解し、２．０Ｍトリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液０．５ｍｌを加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→３：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシカルボニルエチル）アミノピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２３２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２３１
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（５−ベンジルオキシカルボニルアミノピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇを、テトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、氷冷下、63%水素化ナトリウム２０ｍｇを加え、３０分間撹拌した後、氷冷下、ヨウ化メチル３０μｌを加え、室温で終夜撹拌した。水と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−[[３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−(５−{[メチル−ベンジルオキシカルボニル）]アミノ}ピリミジン−２−イル）]アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２７５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−[[３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−(５−{[メチル−ベンジルオキシカルボニル）]アミノ}ピリミジン−２−イル）]アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．３４ｇを、メタノール２０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素２５０ｍｇを加え、水素雰囲気下、３時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１７：３→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−メチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル６９８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２３２
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−メチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５０ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、４−ブロモブチル酸エチル１３μｌ、炭酸カリウム５０ｍｇを加え、５０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［（３−エトキシカルボニルプロピル）−メチル］アミノピリミジン−２−イル])アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル８５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２３３
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇを、トルエン４ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム４２ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド６５ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル５４ｍｇ、ピペリジン−４−イル−酢酸エチル１１６ｍｇを加え、窒素気流下、室温で終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−エトキシカルボニルメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１２５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−エトキシカルボニルメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１０６ｍｇを、メタノール８ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌを加え、室温で３時間３０分撹拌した。１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル７０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル６２ｍｇを、エタノール３ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液８４μｌを加え、室温で５分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステルナトリウム塩５６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２３［Ｍ−Ｎａ］⁻。

製造例２３４−２３５
対応原料化合物を用いて、製造例２３３（１）−（２）と同様に処理することにより、表２５記載の化合物を得た。

製造例２３６

対応原料化合物を用いて、製造例２３３（２）−（３）と同様に処理することにより、製造例２３６の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９７［Ｍ−Ｎａ］⁻

製造例２３７−２３８
対応原料化合物を用いて、製造例２３３（３）と同様に処理することにより、表２６記載の化合物を得た。

製造例２３９
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇをエタノール３ｍｌに溶解し、炭酸水素ナトリウム７６．４ｍｇ、臭化シアン３５ｍｇを加えて室温で１３時間半撹拌した。反応液に水とジエチルエーテルを加えて分液し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−シアノピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１８３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２４０
（１）ヒドロキシルアミン塩酸塩４５．２ｍｇをジメチルスルホキシド１．５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン９０．６μｌを加えた。反応液にテトラヒドロフランを加えて不溶物をろ去し、ろ液のテトラヒドロフランを減圧留去した。得られた溶液に（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−シアノピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル８０ｍｇを加え、７５℃に加熱して１５時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステルの粗体を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステルの粗体をアセトニトリル１ｍｌに溶解し、カルボジイミダゾール２９ｍｇを加え、６０℃に加熱して１７時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加えて分液し、水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２４１

対応原料化合物を用いて、製造例１４７と同様に処理することにより、製造例２４１の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２４２
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（５−アミノピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］−ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌに溶解し、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノコハク酸−４−ｔｅｒｔ−ブチル１２３ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール６８ｍｇを加えた後、氷冷下、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド１塩酸塩９６ｍｇ、トリエチルアミン０．０６ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−[５−(（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオニルアミノ)ピリミジン−２−イル]｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］−ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２４２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−[５−(（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオニルアミ)ピリミジン−２−イル]｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］−ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２３５ｍｇを、ジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１→０：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛[５−(（Ｓ）−２−アミノ−３−カルボキシプロピオニルアミノ)ピリミジン−２−イル]−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］−ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１０３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１２［Ｍ−Ｈ］⁻。

製造例２４３
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（５−アミノピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２７３ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、氷冷下、３−クロロカルボニルプロピオン酸メチル６７μｌ、トリエチルアミン０．１９ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。水と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−メトキシカルボニルプロピオニルアミノ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１３８ｍｇを粗生成物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−メトキシカルボニルプロピオニルアミノ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステルの粗生成物１３０ｍｇを、製造例２３３（２）と同様に処理することにより（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１２１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２４４
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−カルボキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５００ｍｇを、トルエン１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．６６ｍｌ、ジフェニルホスホリルアジド０．５２ｍｌ、メタノール１ｍｌを加え、６０℃に加熱し２日間撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−メトキシカルボニルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２４５
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−アミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４００ｍｇを、ジクロロメタン５ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１６２ｍｇ、トリエチルアミン０．２８ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した後、エタン−１，２−ジオール７５μｌを加え、３日間撹拌した。水と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシカルボニルアミノ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２２２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２４６−２４８
対応原料化合物を用いて、製造例２４５と同様に処理することにより、表２７記載の化合物を得た。

製造例２４９
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシカルボニルアミノ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１９２ｍｇを、アセトン５ｍｌに溶解し、氷冷下、２．６７Ｍ−酸化クロム（ＶＩ）希硫酸溶液３２０μｌを加え、４時間３０分撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム、水、酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−カルボキシメトキシカルボニルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル７８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２５０−２５１
対応原料化合物を用いて、製造例２４９と同様に処理することにより、表２８記載の化合物を得た。

製造例２５２

対応原料化合物を用いて、製造例１２１と同様に処理することにより、製造例２５２の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２５３

対応原料化合物を用いて、製造例２４３（１）と同様に処理することにより、製造例２５３の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２５４

対応原料化合物を用いて、製造例２３３（２）と同様に処理することにより、製造例２５４の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２５５

対応原料化合物を用いて、製造例６２と同様に処理することにより、製造例２５５の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２５６

対応原料化合物を用いて、製造例２３３（２）−（３）と同様に処理することにより、製造例２５６の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１１［Ｍ−Ｎａ］⁻

製造例２５７
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（５−アミノピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌに溶解し、クロロ炭酸メチル１１６μｌ、トリエチルアミン２８０μｌを加え、室温で４時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−メトキシカルボニルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２４７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−メトキシカルボニルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２３８ｍｇを、製造例２２６（２）及び（３）と同様に処理することにより（２Ｒ，４Ｓ）−４−[［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−{[(（３−カルボキシプロピル)−(メトキシカルボニル）]アミノ}ピリミジン−２−イル）］アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１８７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２５８

対応原料化合物を用いて、製造例２３３（３）と同様に処理することにより、製造例２５８の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４１［Ｍ−Ｎａ］⁻

製造例２５９
（１）（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、乳酸メチル１７４ｍｇ、トリフェニルホスフィン４３８ｍｇを加え、水冷下、４０％アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液０．７３ｍｌを滴下し、室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣に塩化メチレン、イソプロピルエーテル、ヘキサンを加えて析出した不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（１−メトキシカルボニルエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（１−メトキシカルボニルエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５４ｍｇを、テトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、氷冷下、１Ｍ−水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液１．１２ｍｌを滴下し、０℃で３時間撹拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル８８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２６０−２６４
対応原料化合物を用いて、製造例２５９（１）と同様に処理することにより、表２９記載の化合物を得た。

製造例２６５

対応原料化合物を用いて、製造例１１４と同様に処理することにより、製造例２６５の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２６６−２６７
対応原料化合物を用いて、製造例１２１と同様に処理することにより、表３０記載の化合物を得た。

製造例２６８
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１７０ｍｇを塩化メチレン３ｍｌに溶解し、４−メトキシカルボニルフェニルホウ酸５１ｍｇ、酢酸銅（ＩＩ）５２ｍｇ、トリエチルアミン７９μｌ、モレキュラーシーブス４Ａ１７０ｍｇを加えて、室温で終夜撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液に酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−メトキシカルボニルフェノキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１３２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２６９
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５０ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解し、室温にてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２８ｍｇとβ−プロピオラクトン１６μｌを加えた。反応液を室温で終夜撹拌した後、酢酸エチルと１Ｎ−塩酸を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）およびＬＣ／ＭＳ（ＣＡＰＣＥＬＰＡＫＭＧII（資生堂）、水：メタノール＝６０：４０→０：１００、４０ｍｌ／ｍｉｎ）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２７０
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３．５ｇと４−ブロモ酪酸エチルエステル９２８μｌをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム９６９ｍｇを加えて５０℃で終夜撹拌した。反応液を室温にもどし酢酸エチルと水を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３．７７ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３．７１ｇをエタノール３５ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液７．８ｍｌを加えて、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと１Ｎ−塩酸を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−カルボキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３．５５ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２７１

対応原料化合物を用いて、製造例２７０と同様に処理することにより、製造例２７１の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２７２−２７５
対応原料化合物を用いて、製造例２７０（１）と同様に処理することにより、表３１記載の化合物を得た。

製造例２７６−２８０
対応原料化合物を用いて、製造例２７０（２）と同様に処理することにより、表３２記載の化合物を得た。

製造例２８１
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イロキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５０ｍｇをエタノール１ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍＬを加え、室温で３時間撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸２ｍＬと酢酸エチルを加えて分液し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１→９：１）で精製した。得られた残渣をエタノール１ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液８１μｌを加え、減圧濃縮し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（１−カルボキシ−３−ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１１４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７００［Ｍ−Ｎａ］⁻。

製造例２８２
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−エトキシカルボニルピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．０ｇをテトラヒドロフラン７ｍｌに溶解し、氷冷下、１Ｍ−水素化ジイソブチルアルミニウム−テトラヒドロフラン溶液３．３６ｍｌを加えて、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→２：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシメチルピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル７６０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシメチルピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル７３５ｍｇをクロロホルム５ｍｌに溶解し、二酸化マンガン２ｇを加えて、室温で終夜撹拌した。二酸化マンガンをろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ホルミルピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４５０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ホルミルピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１８５ｍｇ、Ｌ−プロリンｔｅｒｔ−ブチルエステル６２ｍｇ、酢酸３５μｌを１，２−ジクロロエタン３ｍｌに溶解し、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム１２８ｍｇを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−１−イルメチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２８３

対応原料化合物を用いて、製造例２２４（２）と同様に処理することにより、製造例２８３の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２８４
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−カルボキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３３５ｍｇを塩化メチレン２ｍｌに溶解し、オキサリルクロリド７０μｌとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴を加えて、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン１ｍｌおよびアセトニトリル１ｍｌに溶解し、トリエチルアミン９３μｌと２Ｍ−トリメチルシリルジアゾメタン−ヘキサン溶液５８７μｌを加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に２，６−ルチジン５００μｌとベンジルアルコール５００μｌを加えて、１５０℃で１５分間撹拌した。反応液を室温にもどし、反応液に酢酸エチルと１Ｎ−塩酸を加えて抽出した。有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（５−ベンジルオキシカルボニルメチルピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル６０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（５−ベンジルオキシカルボニルメチルピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５３ｍｇをエタノール０．５ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素１０ｍｇを加えて、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過した後、ろ液を減圧濃縮することにより（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−カルボキシメチルピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２８５
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシメチルピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１３０ｍｇをアセトン２．５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１０８ｍｇ、臭化酢酸エチル０．１２９ｍｌを加え、室温で６日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水を加えて４０時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加えて分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−カルボキシメトキシメチルピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３３．８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２８６
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシメチルピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１７０ｍｇをジメチルスルホキシド４５μｌに溶解し、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液５μｌ、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．１４ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエトキシメチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１６１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエトキシメチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５５ｍｇを４Ｎ−塩酸／1,4−ジオキサン溶液３ｍｌに溶解し、室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシエトキシメチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１４５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２８７

対応原料化合物を用いて、製造例２３３（３）と同様に処理することにより、製造例２８７の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２８８
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシメチルピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５２６ｍｇをクロロホルム３ｍｌに溶解し、二酸化マンガン１．５ｇを加え、室温で１９時間撹拌した。反応液をセライト(登録商標）ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ホルミルピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５００ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ホルミルピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇをトルエン３ｍｌに溶解し、ベンジルオキシカルボニルアミノ（ジメトキシホスホリル）酢酸メチルエステル２３８ｍｇ、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン９８μｌを加え、室温で１８時間撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（（Ｚ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メトキシカルボニルビニル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２０９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（（Ｚ）−２−ベンジロキシカルボニルアミノ−２−メトキシカルボニルビニル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇをメタノール４ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素１４０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で２２時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（２−アミノ−２−メトキシカルボニルエチル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１１８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２８９

対応原料化合物を用いて、製造例２３３（２）と同様に処理することにより、製造例２８９の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２９０
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］―［５−（３−ヒドロキシプロピル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル９４０ｍｇを、ジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、トリフェニルホスフィン８５０ｍｇ、四臭化炭素１．０ｇを加え、室温で１時間撹拌した。水とクロロホルムを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−ブロモプロピル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５７６ｍｇを粗生成物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０４／７０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−ブロモプロピル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステルの粗生成物１５０ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌに溶解し、モルホリン６０μｌを加え、室温で２日間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１１４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２９１
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−ブロモプロピル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステルの粗生成物２３０ｍｇを、テトラヒドロフラン４ｍｌに溶解し、１５％ナトリウムメタンチオラート溶液０．３ｍｌを加え、室温で４時間３０分撹拌した。水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−メチルスルファニルプロピル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２１６ｍｇを粗生成物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−メチルスルファニルプロピル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステルの粗生成物２１０ｍｇを、クロロホルム４ｍｌに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸１６０ｍｇを加え、室温で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→２：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−メタンスルホニルプロピル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル６３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２９２

対応原料化合物を用いて、製造例１３７と同様に処理することにより、製造例２９２の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２９３
臭化銅（Ｉ）７４６ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに懸濁し、氷冷下、窒素雰囲気下で水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの６５％トルエン溶液３．２３ｇを滴下し、３０分間撹拌した。反応液を−７８℃に冷却し、２−ブタノール９５４μｌと（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−シアノビニル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３３０ｍｇを加え、同温度で２時間撹拌した後、さらに室温で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、不溶物をセライト(登録商標）でろ去し、得られたろ液に酢酸エチルと水を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−シアノエチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２５４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２９４

対応原料化合物を用いて、製造例１４７と同様に処理することにより、製造例２９４の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２９５
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−ヒドロキシプロピル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１ｇ、トリフェニルホスフィン４９１ｍｇを、ジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、四臭化炭素７７５ｍｇを加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−ブロモプロピル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル９５５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０４／７０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−ブロモプロピル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル９４６ｍｇ、ナトリウム３−メトキシ−３−オキソプロパン−１−スルフィネート２８１ｍｇを、ジメチルスルホキシド８ｍｌに溶解し、窒素気流下、室温で終夜撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［３−（２−メトキシカルボニルエタンスルホニル）プロピル］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル８０１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［３−（２−メトキシカルボニルエタンスルホニル）プロピル］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇ、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液５１６μｌをエタノール３ｍｌに溶解し、室温で３０分間撹拌した。反応液に、２Ｎ−塩酸水溶液５２０μｌを加え、終夜撹拌した。酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−スルホプロピル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル９６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０４［Ｍ−Ｈ］^＋。

製造例２９６
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−スルホプロピル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１２５ｍｇをチオニルクロライド３ｍｌに溶解し、８０℃で２時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホルム３ｍｌを加えた後、氷冷下、７Ｎ−アンモニアのメタノール溶液２ｍｌを加え、室温で３時間撹拌した。反応液に、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−メトキシスルホニルプロピル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２９ｍｇＭＳ（ｍ／ｚ）：７２０［Ｍ＋Ｈ］^＋、および（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−スルファモイルプロピル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２９７
（２Ｒ,４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−[５−（２−シアノエチル）ピリミジン−２−イル]｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５００ｍｇをエタノール５ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム２９２ｍｇおよびヒドロキシルアミン塩酸塩１９２ｍｇを加え、８０℃に加熱し、３１時間半撹拌した。反応液を室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、（２Ｒ,４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−[２−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）エチル]ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２９７ｍｇＭＳ（ｍ／ｚ）：６７０［Ｍ＋Ｈ］^＋、および（２Ｒ,４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−[５−（２−カルバモイルエチル）ピリミジン−２−イル]｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１４０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２９８
（２Ｒ,４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−[２−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）エチル]ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１４０ｍｇをアセトニトリル１ｍｌに溶解し、カルボジイミダゾール５１ｍｇを加え、６０℃に加熱し、２５時間半撹拌した。反応液を室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、（２Ｒ,４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−[２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ[１，２，４]オキサジアゾール−３−イル）エチル]ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル８４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２９９
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２．０ｇ、シアン化亜鉛３５２ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム３４７ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−シアノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．６９ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３００

対応原料化合物を用いて、製造例１４７と同様に処理することにより、製造例３００の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３０１

対応原料化合物を用いて、製造例２０２と同様に処理することにより、製造例３０１の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３０２
ヒドロキシルアミン塩酸塩２８５ｍｇをジメチルスルホキシド４ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．５７ｍｌを加えた。反応液にテトラヒドロフランを加えて不溶物をろ去し、ろ液のテトラヒドロフランを減圧留去した。得られた溶液に（２Ｒ,４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−シアノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５００ｍｇを加え、７５℃に加熱して１時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、（２Ｒ,４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５１０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３０３

対応原料化合物を用いて、製造例２９８と同様に処理することにより、製造例３０３の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３０４
（２Ｒ，４Ｓ）−４−{［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヨードピリミジン−２−イル）}アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２５０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム８１ｍｇ、ピリジン−３−ボロン酸８７ｍｇ、炭酸カリウム１１７ｍｇを加え、窒素気流下、１００℃で２時間攪拌した。室温に放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−{［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］}アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル９６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３０５
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル８１２ｍｇ、ベンジルブロマイド２９２μｌを、アセトニトリル８ｍｌに溶解し、５０℃で６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、イソプロピルエーテルで結晶化、洗浄することにより、１−ベンジル−３−（２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（（２Ｒ，４Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）}アミノピリミジン−５−イル)ピリジニウムブロマイド１．０１ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６１［Ｍ＋Ｈ−ＰｈＣＨ_２Ｂｒ］^＋。

（２）１−ベンジル−３−（２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（（２Ｒ，４Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）}アミノピリミジン−５−イル)ピリジニウムブロマイド１１７ｍｇを、メタノール２ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウムを１１ｍｇ加え、窒素気流下、室温で１０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル６５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３０６
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４３２ｍｇを、メタノール１０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素触媒量を加えて水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒（１０％パラジウム炭素）をろ去した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→０：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１７７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３０７
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１４３ｍｇ、トリエチルアミン４５μｌを、ジクロロメタン２ｍｌに溶解し、０℃でアセチルクロライド２３μｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に、飽和クエン酸水溶液とジクロロメタンを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→０：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（１−アセチルピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１３４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３０８
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４０２ｍｇを、ジクロロメタン５ｍｌに溶解し、氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸２１０ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→４９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３６１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３０９
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２７２ｍｇを、無水酢酸３ｍｌに溶解し、還流下３日間撹拌した。反応液を室温にもどした後、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶解し、濃アンモニア水溶液を加え、室温下、１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→０：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３１０
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−{［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヨードピリミジン−２−イル）}アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．５ｍｌに溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム９８ｍｇ、５−ホルミルピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステル１９７ｍｇ、炭酸ナトリウム１０８ｍｇを加え、窒素気流下、１００℃で終夜攪拌した。室温に放冷後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出して有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−{［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（５−ホルミルピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］}アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル６９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−{［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（５−ホルミルピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］}アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル６５ｍｇを、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール０．６７ｍｌに溶解し、水０．１８ｍｌ、２−メチル−２−ブテン４４μｌ、リン酸一ナトリウム二水和物１５ｍｇを加え、水冷下、亜塩素酸ナトリウム３６ｍｇをゆっくり加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１→９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−{［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（５−カルボキシピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］}アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３１１
（２Ｒ，４Ｓ）−４−{［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］}アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１００ｍｇをクロロホルム１．５ｍｌに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸４８ｍｇを加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、少量のＮＨシリカゲルで酸性の不純物を除去し、減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルとイソプロピルエーテルを加え、析出した結晶をろ取し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−{［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−オキシモルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］}アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル８９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３１２
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−[５−（３−ヒドロキシプロペニル）ピリミジン−２−イル]｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル７５０ｍｇを、クロロホルム１５ｍｌに溶解し、氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸３０３ｍｇを加え、室温で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→２：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−[１−（３−クロロベンゾイルオキシ）−２，３−ジヒドロキシプロピル]ピリミジン−２−イル｝)アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル６７７ｍｇを粗生成物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８１２／８１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−(［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−[１−（３−クロロベンゾイルオキシ）−２，３−ジヒドロキシプロピル]ピリミジン−２−イル｝)アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステルの粗生成物３６０ｍｇを、メタノール１０ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−[５−（１，２，３−トリヒドロキシ）プロピルピリミジン−２−イル]｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１８４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３１３
（２Ｒ,４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇを1,4−ジオキサン１ｍｌに溶解し、炭酸セシウム２０５ｍｇ、ピロリジン−２−オン４１μｌ、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−キサンテン８１ｍｇおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム４１．５ｍｇを加え、９０℃に加熱して１５時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→７：３）で精製し、（２Ｒ,４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−[５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル]｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１２６．６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３１４
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヨードピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇ、ナトリウム３−メトキシ−３−オキソプロパン−１−スルフィネート２２１ｍｇ、ヨウ化銅（Ｉ）２４２ｍｇを、ジメチルスルホキシド２ｍｌに溶解し、窒素気流下、１１０℃で３時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加えた。析出した不溶物をセライト(登録商標）でろ別した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシカルボニルエタンスルホニル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２８６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３１５
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシカルボニルエタンスルホニル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１４１ｍｇ、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液３８４μｌをエタノール３ｍｌに溶解し、５０℃で３０分間撹拌した。反応液に、２Ｎ−塩酸水溶液３８５μｌ加え、終夜撹拌した。酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−スルホピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル６４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６２［Ｍ−Ｈ］^―。

製造例３１６
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２ｇ、ナトリウム３−メトキシ−３−オキソプロパン−１−スルフィネート２．６３ｇ、ヨウ化銅（Ｉ）２．８８ｇを、ジメチルスルホキシド２５ｍｌに溶解し、窒素気流下、１１０℃で６時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加えた。析出した不溶物をセライト(登録商標）でろ別した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシカルボニルエタンスルホニル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．９２ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシカルボニルエタンスルホニル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．９ｇ、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２．６ｍｌをエタノール２０ｍｌに溶解し、室温で３０分間撹拌した。反応液に、２Ｎ−塩酸水溶液２．７ｍｌと過酸化水素水を１０ｍｌ加え、終夜撹拌した。クロロホルムを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−スルホピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．６８ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６２［Ｍ−Ｈ］^―。

（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−スルホピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇをチオニルクロライド２ｍｌに溶解し、１２０℃で２時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、減圧濃縮した。得られた残渣にトルエン２ｍｌを加えた後、氷冷下、０．５Ｍ−アンモニアの1,4−ジオキサン溶液１５ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−スルファモイルピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル７５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３１７
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−スルホピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル９２７ｍｇを、塩化チオニル１０ｍｌに溶解し、１００℃に加熱し２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をトルエン１０ｍｌに溶解し、氷冷下、グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩４６８ｍｇ、トリエチルアミン３８９μｌを加え、氷冷下から徐々に室温まで昇温しながら５時間撹拌した。飽和食塩水と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１→２：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルスルファモイル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２３５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７７７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルスルファモイル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２３０ｍｇを、酢酸エチル６ｍｌに溶解し、４Ｎ−塩酸／酢酸エチル溶液４ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−(５−（カルボキシメチル）スルファモイルピリミジン−２−イル)｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１３５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３１８−３１９
対応原料化合物を用いて、製造例１５６（１）と同様に処理することにより、表３３記載の化合物を得た。

製造例３２０
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇを、トルエン４ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム４４ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド７０ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル５８ｍｇ、アセチルピペラジン９３ｍｇを加え、窒素気流下、室温で１時間撹拌した後、５０℃に加熱して５時間３０分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→０：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１７７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３２１

対応原料化合物を用いて、製造例３２０と同様に処理することにより、製造例３２１の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３２２
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３ｇを、1,4−ジオキサン３０ｍｌに溶解し、アクリル酸ベンジルエステル１．５７ｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム６６５ｍｇ、ジシクロヘキシルメチルアミン１．４２ｇ、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート４２０ｍｇを加え、窒素気流下、室温で３日間撹拌した。クエン酸水溶液と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３→３：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（２−ベンジルオキシカルボニルビニル）ピリミジン−２−イル］−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．８２ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（２−ベンジルオキシカルボニルビニル）ピリミジン−２−イル］−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル８００ｍｇを、テトラヒドロフラン１６ｍｌとメタノール４ｍｌの混合溶液に溶解し、１０％パラジウム炭素２３０ｍｇを加え、水素雰囲気下、９時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（２−カルボキシエチル）ピリミジン−２−イル］−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３１７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３２３

対応原料化合物を用いて、製造例３２２と同様に処理することにより、製造例３２３の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３２４−３２５
対応原料化合物を用いて、製造例１４３と同様に処理することにより、表３４記載の化合物を得た。

製造例３２６

対応原料化合物を用いて、製造例１５６（２）と同様に処理することにより、製造例３２６の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３２７
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３１５ｍｇを、メタノール９ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、室温で１日撹拌した。１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→３：７→０：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−メトキシ−４−｛（３−メトキシカルボニル−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３２８
（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−メトキシ−４−｛（３−メトキシカルボニル−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル８６ｍｇを、メタノール９ｍｌとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌを加え、室温で１時間３０分撹拌した。１Ｎ−塩酸と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−カルボキシ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３２９

対応原料化合物を用いて、製造例１７７（２）と同様に処理することにより、製造例３２９の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８９／６９１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３３０
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛（３，５−ジブロモベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌに溶解し、シアン化亜鉛７５ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを触媒量加え、窒素気流下、１１０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→１：１）で精製し、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛（３，５−ジシアノベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１３４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３３１
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル） −（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇ、イソニペコチン酸エチルエステル１０９μｌ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド７０ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル５８ｍｇをトルエン５ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム４４ｍｇを加えて、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１２５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１２０ｍｇを製造例３６と同様に処理することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ −（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル６５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３３２

対応原料化合物を用いて、製造例２２４（１）と同様に処理することにより、製造例３３２の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３３３

対応原料化合物を用いて、製造例２２４（２）と同様に処理することにより、製造例３３３の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３３４
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１０ｇを製造例４と同様に処理することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−（５−ヨードピリミジン−２−イル）］アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル８．１８ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−（５−ヨードピリミジン−２−イル）］アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇを、をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．５ｍｌに溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１０４ｍｇ、ピリミジン−５−ボロン酸１１２ｍｇ、炭酸ナトリウム１１４ｍｇを加え、窒素気流下、１００℃で４時間攪拌した。室温に放冷後、反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（［５，５’］ビピリミジニル−２−イル）−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１１６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３３５
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１００ｍｇを、ジメチルスルホキシド２ｍｌに溶解し、氷冷下、２Ｍ−ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液３００μｌを加え、密閉容器中、４０℃で７２時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−６−ジメチルアミノ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル７８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３３６

対応原料化合物を用いて、製造例３３５と同様に処理することにより、製造例３３６の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３３７
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３．４５ｇ、よう化ナトリウム４．６ｇ、アセトニトリル５０ｍｌの懸濁液に、８０℃でトリメチルシリルクロライド３．８ｍｌを滴下した。滴下後、反応液を室温にもどし、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４９：１→１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３．０９ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３．０５ｇ、ピリジン１．０６ｍｌを、塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物８８５μｌを滴下し、同温で４時間撹拌した。反応液にクエン酸水溶液を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→０：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２．３９ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇを、ジメチルスルホキシド４ｍｌに溶解し、氷冷下、２Ｍ−ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液１．２ｍｌを加え、密閉容器中、４０℃で４８時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→０：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−６−ジメチルアミノ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１６３ｍｇを得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３３８
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２５０ｍｇ、酢酸パラジウム３４ｍｇ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン８４ｍｇ、トリエチルアミン１２６μｌを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、ぎ酸２８μｌを加え、窒素気流下、６０℃で１時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→０：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１９５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３３９
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇを1,4−ジオキサン２ｍｌに溶解し、窒素気流下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム触媒量、炭酸銀触媒量、塩化銅（１）触媒量、トリメチルアルミニウムのヘキサン溶液（１Ｍ）３６２μｌを滴下し、６０℃で１時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→０：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１４２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３４０
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム触媒量、シアン化亜鉛３７ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、窒素気流下、１００℃で６時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：７→０：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−６−シアノ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１４９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３４１

対応原料化合物を用いて、製造例３３７（１）と同様に処理することにより、製造例３４１の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３４２
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．５ｇ、ピリジン５１９μｌを塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、氷冷下、窒素雰囲気下にてトリフルオロメタンスルホン酸無水物４３２μｌを加えて１時間撹拌した。反応液に塩化メチレンと飽和クエン酸水溶液を加えて分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．５６ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８３２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．２７ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、酢酸パラジウム３４ｍｇ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン１６９ｍｇ、ベンジルアルコール３．１６ｍｌ、トリエチルアミン２．１３ｍｌを加え、一酸化炭素を室温で５分間通じた後、８０℃に加熱し一酸化炭素雰囲気下で１．５時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→３：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−６−ベンジルオキシカルボニル−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５２０ｍｇＭＳ（ｍ／ｚ）：８１８［Ｍ＋Ｈ］^＋および（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３３０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３４３
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−６−ベンジルオキシカルボニル−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５００ｍｇをエタノール２ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素５０ｍｇを加えて、水素雰囲気下、室温で１．５時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：７）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１，６−ジカルボン酸１−エチルエステル３２３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１，６−ジカルボン酸１−エチルエステル３００ｍｇとビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド１．６ｍｌの混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応液を室温に戻した後、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。有機層を１Ｎ−塩酸および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル７７ｍｇＭＳ（ｍ／ｚ）：７５２［Ｍ＋Ｈ］^＋、および（２Ｒ，４Ｓ）−６−［ビス（２−メトキシエチル）カルバモイル］−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１８４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３４４−３４６
対応原料化合物を用いて、製造例３６と同様に処理することにより、表３５記載の化合物を得た。

製造例３４７
（１）アジ化ナトリウム１０１．４ｇの水溶液６５０ｍｌに、氷冷下、アクリル酸クロリド１１７．７ｍｌのトルエン溶液３９０ｍｌを滴下し、同温度で１時間攪拌した後、氷水浴を外して室温に戻るまで攪拌した。反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られたトルエン溶液を、８５℃に加温した（Ｒ）−１−フェニルエチルアルコール１７３ｍｌ、ピリジン５２．６ｍｌおよびヒドロキノン７．９０ｇの混合物中に滴下し、同温度で１時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→９：１）で精製し、ビニルカルバミン酸（Ｒ）−１−フェニルエチルエステル１６７．３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９１［Ｍ］^＋。

（２）{［１−（ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル]−（６−メトキシピリジン−３−イル）}アミン２１２．５ｇ、ビニルカルバミン酸（Ｒ）−１−フェニルエチルエステル１４３．４ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１．４３ｇをトルエン２．８０ｌに溶解し、８５℃で３時間撹拌した。室温まで放冷後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製した。減圧濃縮物にヘキサン−酢酸エチル（９：１）を加え、析出した結晶をろ取した。得られたジアステレオマー混合物にエーテルを加えて攪拌し、析出した結晶をろ取した。得られた結晶にヘキサン−酢酸エチル（４：１）の混液を加えて攪拌し、析出した結晶をろ取することにより(（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニルエチルエステル３８．７ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）(（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニルエチルエステル２００ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート３９５ｍｇを加え、７０℃で終夜撹拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−メトキシ−４−（（Ｒ）−１−フェニルエトキシカルボニル）アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２７０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（４）（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−メトキシ−４−（（Ｒ）−１−フェニルエトキシカルボニル）アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３９．１０ｇをメタノール５５０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素２０．０ｇを加え、水素気流下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２４．８７ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（５）（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２４．８０ｇを1,4−ジオキサン４５０ｍｌに溶解し、５−ブロモ−２−クロロピリミジン３９．０１ｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３５．１ｍｌを加え、８０℃で終夜撹拌した。室温まで放冷後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２７．４８ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６／４６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（６）（２Ｒ，４Ｓ）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２０．００ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６２．７％）２．４６ｇを加え、同温度で３０分間撹拌した。続いて、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド１１．８ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にエーテル、ヘキサンを加え、析出した結晶をろ取し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２８．１３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９２／６９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（７）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６．００ｇをトルエン６０ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム７９６ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル１．０４ｇ、モルホリン１．５２ｍｌ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．６７ｇを加え、窒素気流下、室温で７時間攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．３７ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（８）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．３６ｇを、1,4−ジオキサン１５ｍｌに溶解し、水冷下、４Ｎ−塩酸／1,4−ジオキサン溶液４０ｍｌを加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン４．４８ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（９）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン２３３ｍｇを、塩化メチレン２ｍｌに溶解し、トリエチルアミン６５μｌを加えた後、水冷下、トリホスゲン４６ｍｇを加え、同温度で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフラン２ｍｌ、エチレングリコール１．０ｍｌ、トリエチルアミン０．４０ｍｌ、ジメチルアミノピリジン１０ｍｇを加え、室温で５日間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−ヒドロキシエチルエステル１９２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３４８−３５３
対応原料化合物を用いて、製造例３４７（９）と同様に処理することにより、表３６記載の化合物を得た。

製造例３５４
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．００ｇを1,4−ジオキサン２５ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム５９６ｍｇ、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート３７８ｍｇ、アクリル酸メチル０．７８ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン１．２７ｇを加え、窒素気流下、４０℃で７時間攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシカルボニルビニル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．９３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシカルボニルビニル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．９２ｇをメタノール６０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素３．００ｇを加え、水素気流下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１→６：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシカルボニルエチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．１９ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシカルボニルエチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．１８ｇを、1,4−ジオキサン５ｍｌに溶解し、４Ｎ−塩酸1,4−ジオキサン溶液１０ｍｌを加え、室温で１時間３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシカルボニルエチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン１．９０ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（４）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシカルボニルエチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン２２０ｍｇを、塩化メチレン１．５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン６２μｌを加えた後、水冷下、トリホスゲン４４ｍｇを加え、同温度で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフラン２．５ｍｌ、エチレングリコール１．０ｍｌ、トリエチルアミン０．４０ｍｌ、ジメチルアミノピリジン１０ｍｇを加え、窒素気流下、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシカルボニルエチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−ヒドロキシエチルエステル１４５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（５）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシカルボニルエチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−ヒドロキシエチルエステル１４１ｍｇを1,4−ジオキサン３ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシエチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−ヒドロキシエチルエステル１３８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３５５−３５７
対応原料化合物を用いて、製造例３５４（４）−（５）と同様に処理することにより、表３７記載の化合物を得た。

製造例３５８
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．００ｇをトルエン４０ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム５３０ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル６９１ｍｇ、４−エトキシカルボニルピペリジン１．３７ｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド８３５ｍｇを加え、窒素気流下、室温で終夜攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→６：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．１６ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．０３ｇを、1,4−ジオキサン６ｍｌに溶解し、４Ｎ−塩酸1,4−ジオキサン溶液１５ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン１．７９ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン１３０ｍｇを、塩化メチレン２ｍｌに溶解し、ピリジン４７μｌを加えた後、氷冷下、クロロギ酸プロピル７７μｌを滴下し、窒素気流下、同温度で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール１ｍｌに溶解し、２Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸プロピルエステル１１５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３５９

対応原料化合物を用いて、製造例３５８と同様に処理することにより、製造例３５９の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３６０
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２０ｍｇを、1,4−ジオキサン１ｍｌに溶解し、１Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３６１−３６４
対応原料化合物を用いて、製造例３５４（４）−（５）と同様に処理することにより、表３８記載の化合物を得た。

製造例３６５
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン１００ｍｇを、塩化メチレン１．０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２８μｌを加えた後、水冷下、トリホスゲン２０ｍｇを加え、窒素気流下、同温度で５分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に塩化メチレン１．５ｍｌ、トリエチルアミン２８μｌ、２−アミノエタノール２４μｌを加え、窒素気流下、室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）アミド９７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３６６
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン１５０ｍｇを、トルエン２．０ｍｌに溶解し、イソシアン酸２−クロロエチル４０ｍｇを加え、窒素気流下、６０℃で９時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：９）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸（２−クロロエチル）アミド１６０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０２／７０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３６７
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン２５０ｍｇを、塩化メチレン２．０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１１８μｌを加えた後、水冷下、トリホスゲン５０ｍｇを加え、窒素気流下、同温度で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、テトラヒドロフラン２．５ｍｌとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌの混液に溶解し、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩７０ｍｇ、トリエチルアミン２３０μｌを加え、窒素気流下、室温で４日間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸メトキシアミド５７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３６８
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸（２−クロロエチル）アミド１４７ｍｇを、アセトニトリル２．０ｍｌに溶解し、４０％アルミナ担持フッ化カリウム１２１ｍｇを加え、５０℃で終夜撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標）でろ過し、ろ過した不溶物を酢酸エチルで洗浄し、ろ液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−１−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン５１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３６９
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン２５０ｍｇを、塩化メチレン２．０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１１８μｌを加えた後、水冷下、トリホスゲン５０ｍｇを加え、窒素気流下、同温度で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、テトラヒドロフラン２．５ｍｌとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌの混液に溶解し、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩１７８ｍｇ、トリエチルアミン２３０μｌを加え、窒素気流下、室温で４日間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メトキシカルボニルエチル）アミド３０９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メトキシカルボニルエチル）アミド２９８ｍｇに、４Ｎ−塩酸1,4−ジオキサン溶液５ｍｌを加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→０：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メトキシカルボニルエチル）アミド２３７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メトキシカルボニルエチル）アミド２１４ｍｇを、塩化メチレン３．０ｍｌに溶解し、ピリジン２８μｌを加えた後、−２０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物５８μｌを加え、同温度で、窒素気流下、４０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：９）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−１−（（Ｓ）−４−メトキシカルボニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン１７２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（４）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−１−（（Ｓ）−４−メトキシカルボニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン８５ｍｇを、テトラヒドロフラン２．０ｍｌに溶解し、氷冷下、１Ｍ−水素化ジイソブチルアルミニウムテトラヒドロフラン溶液０．４ｍｌをゆっくり加え、同温度で、窒素気流下３０分間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、室温で、１時間攪拌した後に、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−１−（（Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン６１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３７０
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン２００ｍｇを、塩化メチレン１．５ｍｌに溶解し、ピリジン５４μｌを加えた後、水冷下、クロロアセチルクロライド４０μｌを加え、窒素気流下、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−１−クロロアセチル−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン１５６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７５／６７３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−１−クロロアセチル−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン８０ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌに溶解し、モルホリン５２μｌ、炭酸カリウム４９ｍｇを加え、室温で、３時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−１−（モルホリン−４−イル）アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン６０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３７１

対応原料化合物を用いて、製造例３７０（１）と同様に処理することにより、製造例３７１の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３７２
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−[５−(モルホリン−４−イル)ピリミジン−２−イル]｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン３００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６２．７％）２１ｍｇを加え、１時間撹拌した後に、ヨウ化酢酸エチル７１μｌを加え、室温で２４時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−１−エトキシカルボニルメチル−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン１０７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３７３

対応原料化合物を用いて、製造例３７０（１）および製造例３６と同様に処理することにより、製造例３７３の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３７４

対応原料化合物を用いて、製造例３２２（１）と同様に処理することにより、製造例３７４の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３７５

対応原料化合物を用いて、製造例３２２（２）と同様に処理することにより、製造例３７５の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３７６

対応原料化合物を用いて、製造例１４３と同様に処理することにより、製造例３７６の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３７７

対応原料化合物を用いて、製造例１５と同様に処理することにより、製造例３７７の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３７８

対応原料化合物を用いて、製造例３６と同様に処理することにより、製造例３７８の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３７９

対応原料化合物を用いて、製造例２００と同様に処理することにより、製造例３７９の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３８０
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−シアノピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇ、塩化ヒドロキシルアンモニウム１７０ｍｇ、トリエチルアミン３４０μｌを、エタノール２ｍｌに溶解し、還流下２時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３６０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３８１
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１９３ｍｇ、トリエチルアミン１２６μｌを、ジクロロメタン３ｍｌに溶解し、０℃でトリホスゲン２６８ｍｇを加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水とジクロロメタンを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３８２
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−ブロモピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２７６ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム７６ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド８０ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル５０ｍｇ、イソニコペチン酸エチル１３１ｍｇを、トルエン３ｍｌに溶解し、窒素気流下、室温で２２時間撹拌した。反応液に、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（４−エトキシカルボニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−６’−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１０９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３８３

対応原料化合物を用いて、製造例３６と同様に処理することにより、製造例３８３の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３８４
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１０ｇをトルエン１００ｍｌに溶解し、２−ブロモピリジン６．８ｍｌ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム３２８ｍｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル２８２ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ―ブトキシド６．９ｇを加え、窒素雰囲気下、室温で３時間３０分間撹拌した後、８０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−メトキシ−４−（ピリジン−２−イル）アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステルの粗体６．４ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−メトキシ−４−（ピリジン−２−イル）アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステルの粗体６．３ｇを塩化メチレン８０ｍｌに溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド３．１５ｇを加え、室温で１５分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−メトキシ−４−（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５．０ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５／４３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−メトキシ−４−（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６２．７％）５８０ｍｇを加え、３０分間撹拌した後、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイドを３．２ｍｌ加え、室温で２４時間撹拌した。氷冷下、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．７ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６１／６６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（４）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．７ｇをトルエン１５ｍｌに溶解し、モルホリン０．４５ｍｌ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム２３８ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル１５２ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ―ブトキシド４９４ｍｇを加え、窒素雰囲気下、室温で８５分間撹拌した後、８０℃に加熱し、３時間半撹拌した。反応液を室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．２６ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（５）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．２５ｇおよびヨウ化ナトリウム１．６８ｇをアセトニトリル１５ｍｌに溶解した後、８０℃に加熱し、窒素雰囲気下、塩化トリメチルシラン１．４ｍｌを滴下し、１９時間半撹拌した。反応液を室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→０：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−ヒドロキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル６４２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（６）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−ヒドロキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５８５ｍｇを塩化メチレン５ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下、氷冷下でピリジン２１８μｌおよび無水トリフルオロメタンスルホン酸１８０μｌを加え、７５分間撹拌した。反応液に飽和クエン酸水溶液と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメタンスルホニロキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル６５７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７８６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（７）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメタンスルホニロキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル６５０ｍｇをジメチルスルホキシド２０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１ｍｌおよび２Ｍ−メチルアミン−テトラヒドロフラン溶液２０ｍｌを加え、窒素雰囲気下、封管容器中で１００℃に加熱し、５時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メチルアミノ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３８５
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２ｇ、２−クロロオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル３．７７ｇ、ジイソプロピルエチルアミン２．５ｍｌを、1,4−ジオキサン１５ｍｌに溶解し、還流下、９時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（４−エトキシカルボニルオキサゾール−２−イル）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２．８５ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−（４−エトキシカルボニルオキサゾール−２−イル）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２．７５ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６２．７％）３１５ｍｇを加え、室温で３０分間撹拌した。氷冷下、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド１．８ｍｌ加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（４−エトキシカルボニルオキサゾール−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３．５３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３８６
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（４−エトキシカルボニルオキサゾール−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇと水酸化リチウム１水和物７８ｍｇをメタノール３ｍｌと水５００μｌの混液に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応液に、２Ｎ−塩酸水溶液を加え酸性にした。続いて酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（４−カルボキシオキサゾール−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１９０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３８７
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（４−カルボキシオキサゾール−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇと１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物５３ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩３１１ｍｇを加えて、室温で３０分間撹拌した。氷冷下、濃アンモニア水３ｍｌを加え、室温で３時間撹拌した。反応液に、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（４−カルバモイルオキサゾール−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３８８
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３．０ｇを１，２−ジクロロエタン５０ｍｌに溶解し、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド１．９ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した後、９５％トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム４．６ｇを加え、１７時間撹拌した。反応液に水とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４．９２ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４．９ｇをエタノール３０ｍｌに溶解し、炭酸水素ナトリウム２．５ｇおよび臭化シアン１．１ｇを加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に水とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１３：７）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−シアノ｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４．３５ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−シアノ｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、塩化アンモニウム３ｇおよびアジ化ナトリウム３．７ｇを加え、１００℃に加熱し、２４時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、濃縮後、再結晶（ヘキサン：イソプロパノール）することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（テトラゾール−５−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．２ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３８９
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（テトラゾール−５−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２３０ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解し、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル５８μｌ、４０％アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液０．１８ｍｌおよびトリフェニルホスフィン１２１ｍｇを加え、室温で１９時間撹拌した。反応液に水とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［２−（２−メトキシカルボニル−２−メチルプロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２４３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３９０

対応原料化合物を用いて、製造例３８６と同様に処理することにより、製造例３９０の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３９１

対応原料化合物を用いて、製造例２４０と同様に処理することにより、製造例３９１の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３９２
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−{(N-ヒドロキシカルバミミドイル)−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５１３ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン３１７μｌを、ジクロロエタン５ｍｌに溶解し、０℃で、アセトキシアセチルクロライド１２７μｌを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に、飽和クエン酸水溶液を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［(アセチルオキシアセチル)アミノ−（アセチルオキシアセチルオキシ)イミノメチル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３３０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［(アセチルオキシアセチル)アミノ−（アセチルオキシアセチルオキシ)イミノメチル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３２０ｍｇ、炭酸カリウム５７９ｍｇを、エタノール５ｍｌに懸濁し、室温で終夜撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→０：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３９３
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５．０ｇを1,4−ジオキサン９０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン７．５ｍｌと４，６−ジクロロピリミジン５．３ｇを加え、８０℃に加熱し、１８時間半撹拌した。反応液を室温に冷却後、減圧濃縮し、１Ｎ−塩酸とジエチルエーテルを加えて分液した後、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５．９２ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２／３９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４．０ｇをアセトニトリル５０ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６２．７％）４２８．７ｍｇを加え、５分間撹拌した後、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド２．８ｍｌを加え、室温で１４時間撹拌した。氷冷下、反応液に水とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（６−クロロピリミジン−４−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５．１ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１８／６２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（６−クロロピリミジン−４−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１４０ｍｇを１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン２ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン０．４ｍｌおよび３−メチルアミノプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１５０ｍｇを加え、８０℃に加熱して５６時間半撹拌した。反応液を室温に冷却後、水とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）メチルアミノピリミジン−４−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１１３．２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（４）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）メチルアミノピリミジン−４−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１００ｍｇを２Ｎ−塩酸／1,4−ジオキサン溶液２ｍｌに溶解し、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［６−（２−カルボキシエチル）メチルアミノピリミジン−４−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３９４

対応原料化合物を用いて、製造例３９３（３）と同様に処理することにより、製造例３９４の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３９５

対応原料化合物を用いて、製造例３９３（３）と同様に処理することにより、製造例３９５の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３９６

対応原料化合物を用いて、製造例３６と同様に処理することにより、製造例３９６の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３９７
（１）４−クロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル５ｇをエタノール１００ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム１１．４ｇと２−メチルアミノエタノール４．６ｍｌを加え、８０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、減圧濃縮し、水とクロロホルムを加えて分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、９−メチル−２−メチルスルファニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，４］オキサゼピン−５−オン２．９２ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）９−メチル−２−メチルスルファニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，４］オキサゼピン−５−オン１ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、氷冷下、メタクロロ過安息香酸１ｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加えて分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、２−メタンスルフィニル−９−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，４］オキサゼピン−５−オン７６５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル９３１ｍｇを1,4−ジオキサン３０ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン２．７ｍｌと２−メタンスルフィニル−９−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，４］オキサゼピン−５−オン７５０ｍｇを加えて８０℃に加熱し、１９時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン：酢酸エチルで洗浄し、（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−メトキシ−４−（９−メチル−５−オキソ−５，７，８，９−テトラヒドロピリミド［４，５−ｅ］［１，４］オキサゼピン−２−イル）アミノ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステルの粗体１．１３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（４）（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−メトキシ−４−（９−メチル−５−オキソ−５，７，８，９−テトラヒドロピリミド［４，５−ｅ］［１，４］オキサゼピン−２−イル）アミノ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステルの粗体５００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６２．７％）４６ｍｇを加え、１０分間撹拌した後、３，５−ビス（トリフルオロ）ベンジルブロマイド０．３ｍｌを加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に氷冷下、水とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：４）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（９−メチル−５−オキソ−５，７，８，９−テトラヒドロピリミド［４，５−ｅ］［１，４］オキサゼピン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３３１．３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３９８

対応原料化合物を用いて、製造例３６と同様に処理することにより、製造例３９８の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例３９９
（１）５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン５００ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６２．７％）９２．２ｍｇを加え、１０分間撹拌した後、ベンジルアルコール２３６．８ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴を加え、室温で２１時間撹拌した後、８０℃に加熱して３時間半撹拌した。反応液を室温に冷却後、水とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、減圧乾燥した後に、残渣を1,4−ジオキサン１０ｍｌに溶解し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇとジイソプロピルエチルアミン０．５２ｍｌを加え、８０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、減圧乾燥した後に、残渣をアセトニトリル６ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６２．７％）２３ｍｇを加え、１０分間撹拌した後、３，５−ビス（トリフルオロ）ベンジルブロマイド０．１５ｍｌを加え、室温で１４時間半撹拌した。反応液に水とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（４−ベンジロキシ−５−ブロモピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６８／７７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（４−ベンジロキシ−５−ブロモピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４０ｍｇをトルエン１ｍｌに溶解し、モルホリン１０．６μｌ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１１．０ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル１４．３ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ―ブトキシド１１．６ｍｇを加え、窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した後、８０℃に加熱し、７時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［４−ベンジロキシ−５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１２．６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７７５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［４−ベンジロキシ−５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１０ｍｇをテトラヒドロフラン：メタノール＝１：１混合溶媒１ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素５ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［４−ヒドロキシ−５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル８．３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例４００

対応原料化合物を用いて、製造例３２２と同様に処理することにより、製造例４００の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例４０１
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシエチル）−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１５５ｍｇをテトラヒドロフラン２．５ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン１９２μｌとクロロ炭酸エチル１３２μｌを加えて室温で１時間半撹拌した後、氷冷下、水素化ほう素ナトリウム８７．３ｍｇを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に氷冷下、水と塩化メチレンを加えて分液し、有機層を１Ｎ−塩酸、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［４−エトキシカルボニロキシ−５−（３−ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５９ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［４−エトキシカルボニロキシ−５−（３−ヒドロキシプロピル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル５０ｍｇをエタノール１ｍｌに溶解し、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に氷冷下、６Ｎ−塩酸を加えて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［４−ヒドロキシ−５−（３−ヒドロキシプロピル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例４０２
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（４−ベンジロキシ−５−ブロモピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇをトルエン２ｍｌに溶解し、２−メチルアミノエタノール７３μｌ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム８２ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル１０７ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ―ブトキシド１０９ｍｇを加え、窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した後、８０℃に加熱し、１７時間半撹拌した。反応液を室温に冷却後、水とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（４−ベンジロキシピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステルの粗体１３０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（４−ベンジロキシピリミジン−２−イル）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステルの粗体１２０ｍｇをテトラヒドロフラン：メタノール＝１：１混合溶媒１０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素６０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で３４時間半撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル７２．４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例４０３
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル８５ｍｇをアセトン３ｍｌに溶解し、炭酸カリウム９８．１ｍｇとパラトルエンスルホニルクロライド３２．４ｍｇを加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣を1,4−ジオキサン３ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン０．５ｍｌと（２−メトキシエチル）メチルアミン１５．１５ｍｇを加え、５０℃に加熱して３時間撹拌した後、１００℃に加熱して１６時間半撹拌した。反応液を室温に冷却後、１Ｎ−塩酸とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛４−［（２−メトキシエチル）メチルアミノ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４―ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル６８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例４０４

対応原料化合物を用いて、製造例４０３と同様に処理することにより、製造例４０４の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例４０５

対応原料化合物を用いて、製造例２４２（２）と同様に処理することにより、製造例４０５の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例４０６

対応原料化合物を用いて、製造例２７０と同様に処理することにより、製造例４０６の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例４０７

対応原料化合物を用いて、製造例９３と同様に処理することにより、製造例４０７の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例４０８
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１,５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１０ｇをトルエン５０ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１．４ｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル９０１ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３．１ｇ、モルホリン２．６ｍｌを加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、（２Ｒ,４Ｓ）−４−｛［３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−［１,５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル９．８４ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル２．５ｇをテトラヒドロフラン：エタノール（１：１）２０ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム１．５ｇを加え、８５℃で１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン１．４５ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン１６０ｍｇをジクロロメタン１．５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン９３μｌ、トリホスゲン６２ｍｇを加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、ジエチルエーテルを加えて不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン１．５ｍｌに溶解し、氷冷下、６０％水素化ナトリウム３２ｍｇと２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル１２３ｍｇを加え、室温で１時間半撹拌した。反応液に水とジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン：メタノール（１：１）３ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸１．０ｍｌを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２，２−ジフルオロエチルエステル１５０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例４０９

対応原料化合物を用いて、製造例４０８と同様に処理することにより、製造例４０９の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例４１０
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン２９０ｍｇをジクロロメタン１．５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２０３μｌ、トリホスゲン１４５ｍｇを加え、室温で１５分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、テトラヒドロフランを用いて不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン１．５ｍｌに溶解し、氷冷下、６０％水素化ナトリウム２０ｍｇおよび３−ヒドロキシ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７２μｌを加え、室温で１時間半撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルエステル１８０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルエステル１６５ｍｇに４Ｎ−塩化水素−酢酸エチル溶液２ｍＬを加え、１時間半撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル１４５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例４１１

対応原料化合物を用いて、製造例４０８と同様に処理することにより、製造例４１１の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例４１２
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．０ｇをトルエン５ｍｌに溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１３３ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル１７３ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２７９ｍｇ、２Ｎ−ジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液２．１８ｍｌを加え、室温で１９時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２３４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２２５ｍｇを４Ｎ−塩化水素酢酸エチル溶液１ｍｌに溶解し、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和重曹水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン１８０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン１８５ｍｇ、トリエチルアミン１１６μｌを塩化メチレン１．５ｍｌに溶解し、氷冷下、トリホスゲン７９ｍｇを加え、同温で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン１．５ｍｌに溶解し、氷冷下、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル１３２ｍｇ、水素化ナトリウム（６０％）２０ｍｇを加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に飽和食塩水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２→７２：２８）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニル−２−メチルプロピルエステル２１８ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（４）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニル−２−メチルプロピルエステル２１０ｍｇをエタノール２ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．４４３ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加えて弱酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル１３３ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例４１３
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７．１７ｇを４Ｎ−塩化水素1,4−ジオキサン溶液４５ｍｌに溶解し、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水とクロロホルムを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン６．２ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９０／５９２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン４．０ｇ、トリエチルアミン２．３６ｍｌを塩化メチレン３０ｍｌに溶解し、氷冷下、トリホスゲン１．６１ｇを加え、同温で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解し、氷冷下、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル２．６１ｇ、水素化ナトリウム（６０％）４０７ｍｇを加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に飽和食塩水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１→８５：１５）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニル−２−メチルプロピルエステル５．１ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４８／７５０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニル−２−メチルプロピルエステル２．５ｇをジメチルスルホキシド２０ｍｌに溶解し、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体（１：１）５４６ｍｇ、酢酸カリウム９８３ｍｇ、ビス（ピナコラート）ジボロン１．７ｇを加え、窒素気流下８０℃に加熱して１時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、氷冷下、３０％過酸化水素水２０ｍｌを加えて室温で１時間撹拌した。反応液に氷冷下、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後に、酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８２：１８→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニル−２−メチルプロピルエステル１．８３ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（４）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニル−２−メチルプロピルエステル３００ｍｇ、４−ブロモブチロニトリル８２ｍｇ、炭酸カリウム１２１ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに加え、５０℃で２時間撹拌した。反応液に飽和食塩水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２→７：３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニル−２−メチルプロピルエステル３１５ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（５）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニル−２−メチルプロピルエステル２１０ｍｇをエタノール５ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．５９８ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加えて弱酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９８：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル１５４ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例４１４
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニル−２−メチルプロピルエステル３００ｍｇ、トリフェニルホスフィン２３０ｍｇ、２−メトキシエタノール６９μｌをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、４０％アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液３９９μｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９２：８→７７：２３）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニル−２−メチルプロピルエステル１４６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニル−２−メチルプロピルエステル１４２ｍｇをエタノール１．５ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．２８６ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加えて弱酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９８：２）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル９０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１
２−（ベンジルオキシ）エタノール０．７５ｍｌを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム４００ｍｇを溶解したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に滴下し、４０分間撹拌する。反応液に氷冷下、クロロ酢酸５００ｍｇを加え、室温で１日撹拌する。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出する。水層に６Ｎ−塩酸を加えｐＨを２に調整し、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することで、２−（ベンジルオキシ）エトキシ酢酸８９５ｍｇを得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例２
（１）５−ブロモ−２−クロロピリミジン５ｇを、1,4−ジオキサン１００ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン０．８１ｍｌ、モルホリン４．５ｍｌを加え、窒素気流下、６０℃に加熱し、４時間撹拌する。蒸留水を加え、エーテルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→９：１）にて精製し、４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）モルホリン６．７４ｇを得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４４／２４６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）モルホリン３ｇを1,4−ジオキサン６０ｍｌに溶解し、ヨウ化銅７００ｍｇ、ヨウ化ナトリウム２２ｇ、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタン−１,２−ジアミン０.８ｍｌを加え、１１０℃に加熱し、６日間撹拌する。蒸留水を加え、エーテルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られた残渣をヘキサン：酢酸エチル（１９：1→７：３）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、４−（５−ヨードピリミジン−２−イル）モルホリン２．３３ｇを得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例３
（Ｓ）−１−フェニルエチルアルコール１．０ｇおよび１，１’−カルボニルジイミダゾール１．３３ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、８０℃で2時間撹拌した。反応液に（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．９１ｇとトリエチルアミン１．１４ｍｌを加えて、3日間加熱還流した。反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→７０：３０）で精製し、得られたジアステレオマー混合物をヘキサンから再結晶して（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−メトキシ−４−（（Ｓ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル３４５ｍｇを得た。物性値は製造例２（３）で得られた化合物と同一であった。

参考例４
（１）アジ化ナトリウム１５７．６ｇの水溶液１０００ｍｌに、氷冷下、アクリル酸クロリド１８２．４ｍｌのトルエン溶液６０５ｍｌを滴下し、同温度で３時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られたトルエン溶液を、８５℃に加温した（Ｓ）−１−フェニルエチルアルコール２６８ｍｌ、ピリジン８１．５ｍｌおよびヒドロキノン１２．２１ｇの混合物中に滴下し、同温度で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→８：１）で精製し、ビニルカルバミン酸（Ｓ）−１−フェニルエチルエステル２４０．２ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９１［Ｍ］^＋。

（２）｛［（１−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロピル]−（６−メトキシピリジン−３−イル）}アミン２１８ｇ、ビニルカルバミン酸（Ｓ）−１−フェニルエチルエステル１４７．１ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１．４７ｇをトルエン２．８８ｌに溶解し、８５℃で終夜撹拌した。室温まで放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→１：１）で精製した。得られたジアステレオマー混合物にヘキサン−酢酸エチル（４：１）を加えて放置し、析出した結晶をろ取して（２Ｓ，４Ｒ）−（２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）カルバミン酸（Ｓ）−１−フェニルエチルエステル６９．０ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
また、ろ液は減圧濃縮し次工程（３）に用いた。

（３）上記（２）で得られた濃縮物１９４．７ｇおよびピリジン１８３ｍｌを塩化メチレン１．６５ｌに溶解した。氷冷下、クロロギ酸エチル１８０ｍｌの塩化メチレン溶液５４０ｍｌを滴下し、同温度で２時間撹拌した。反応液を１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、ヘキサン３５０ｍｌから再結晶して（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−メトキシ−４−(（Ｓ）−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ)−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル１３３ｇを得た。物性値は製造例２（３）で得られた化合物と同一であった。

参考例５
アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル４．４ｍｌをメタノール５ｍｌに溶解し、２−メトキシエチルアミン３．１ｍｌを加え、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を減圧蒸留により精製し、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル４．６１ｇを得た。沸点９８．０〜１０２．０℃ （５．８ｍｍＨｇ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例６
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ブロモピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル８．０ｇ、 [１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム２６５ｍｇ、酢酸カリウム３．５６ｇ、ビス（ピナコラート）ジボロン４．６ｇをジメチルスルホキシド５０ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下８０℃に加熱し１時間撹拌した。反応液を室温にもどした後、水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン８０ｍｌに溶解し、氷冷下、３０％過酸化水素水８０ｍｌを滴下した。１時間後、氷冷下、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて過剰の過酸化水素を分解し、水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→３：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル４．４１ｇを得た。物性値は製造例８３で得られた化合物と同一であった。

本発明の医薬組成物の有効成分である式(Ｉ)で示される化合物およびその薬理的に許容される誘導体は、ＣＥＴＰ阻害活性を有し、ＨＤＬコレステロール増加作用およびＬＤＬコレステロール低下作用を示す。このため、本発明の医薬組成物は、動脈硬化性疾患、高脂血症若しくは異脂質血症などの疾患の予防および／または治療に有用である。

Claims

一般式（Ｉ）：

〔式中、Ｒ^１は、水素原子、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルカノイル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基（該複素環基は置換されていてもよい）、または酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニル基（該複素環基は置換されていてもよい）であり；
Ｒ^２は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基であり；
Ｒ^３は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基であり；
Ｒ^４は、置換されていてもよいアルキレン基であり；
Ｒ^５は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基（該複素環基は置換されていてもよい）であり；
Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基であり；
あるいはＲ^６およびＲ^７、またはＲ^７およびＲ^８は、末端でともに結合してアルキレン基を形成してもよく、ここにおいて該アルキレン基は窒素原子、硫黄原子および酸素原子より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有していてもよく、さらに該アルキレン基は置換されていてもよく；
Ｒ^１０は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい芳香環基（該芳香環基は置換されていてもよい）を表す。〕
で示されるテトラヒドロナフチリジン誘導体、またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
Ｒ^５が、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基であり、ここにおいて該複素環基は、以下の群から選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよく：
ハロゲン原子、オキソ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、置換されていてもよいカルバミミドイル基、置換されていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、アミノ基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、置換されていてもよいアルカノイルアミノ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイルアミノ基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニルアミノ基（該複素環カルボニルアミノ基は置換されていてもよい）、スルファモイル基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいアルカノイル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基（該複素環基は置換されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環オキシ基（該複素環オキシ基は置換されていてもよい）、および酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニル基（該複素環カルボニル基は置換されていてもよい）；
Ｒ^１０が、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい芳香環基であり、ここにおいて該芳香環基はハロゲン原子、カルボキシル基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、置換されていてもよいアルカノイル基、置換されていてもよいアルキルチオ基、および酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基（該複素環基は置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよい；
である、請求項１記載の医薬組成物。
置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルコキシ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、置換されていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、置換されていてもよいアルカノイルアミノ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイルアミノ基、置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいアルカノイル基、置換されていてもよいアルキレン基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニルアミノ基（該複素環カルボニルアミノ基は置換されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基（該複素環基は置換されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環オキシ基（該複素環オキシ基は置換されていてもよい）、および酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニル基（該複素環カルボニル基は置換されていてもよい）の置換基が、以下に記載の群から選ばれる１〜５の基である、請求項２記載の医薬組成物：
ハロゲン原子；シアノ基；ヒドロキシ基；ニトロ基；カルボキシル基；オキソ基；チオキソ基；スルホ基；；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；カルバモイル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルカノイル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルコキシ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルカノイルオキシ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキルチオ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいアルキルスルフィニル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基；アミノ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、フェニル基またはモルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基；および下式で示される基：

（式中、Ｘ^１およびＸ^３は、それぞれＣＨ_２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２を表し、Ｘ^２およびＸ^５は、それぞれＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２を表し、Ｘ^４は、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２を表し、Ｘ^６およびＸ^７は、それぞれＯまたはＳを表し、Ｘ^８はＳ、ＣＯまたはＳＯを表し、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、およびｒは、それぞれ１〜４の整数を表し、
さらにここにおいて、上記式で示される各基は以下の群から選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい：
ハロゲン原子、カルボキシル基、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、チオキソ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、ハロゲン置換アルキル基、モルホリニルアルキル基、フェニルアルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基、およびテトラゾリル基）。
酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい芳香環基が、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、フリル基、ピリミジニル基、トリアゾリル基、またはチエニル基であり、
酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環基が、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソラニル基、オキシラニル基、ピリミジニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ジヒドロピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリニル基、オキサゾリル基、ピリダジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、チエニル基、ピロリル基、フリル基、またはジヒドロオキサジニル基であり、
酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環オキシ基が、モルホリニルオキシ基、チオモルホリニルオキシ基、ピペラジニルオキシ基、ピロリジニルオキシ基、ピペリジニルオキシ基、ヘキサヒドロアゼピニルオキシ基、ピロリニルオキシ基、イミダゾリジニルオキシ基、オキサゾリジニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、ジオキソラニルオキシ基、オキシラニルオキシ基、ピリミジニルオキシ基、ピリジルオキシ基、トリアゾリルオキシ基、テトラゾリルオキシ基、オキサジアゾリルオキシ基、ジヒドロピリミジニルオキシ基、ピラジニルオキシ基、チアゾリルオキシ基、オキサゾリニルオキシ基、オキサゾリルオキシ基、ピリダジニルオキシ基、イミダゾリニルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、ピラジニルオキシ基、チエニルオキシ基、ピロリルオキシ基、フリルオキシ基、またはジヒドロオキサジニルオキシ基であり、
酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニル基が、モルホリニルカルボニル基、チオモルホリニルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ピペリジニルカルボニル基、ヘキサヒドロアゼピニルカルボニル基、ピロリニルカルボニル基、イミダゾリジニルカルボニル基、オキサゾリジニルカルボニル基、テトラヒドロピラニルカルボニル基、テトラヒドロフラニルカルボニル基、ジオキソラニルカルボニル基、オキシラニルカルボニル基、ピリミジニルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、トリアゾリルカルボニル基、テトラゾリルカルボニル基、オキサジアゾリルカルボニル基、ジヒドロピリミジニルカルボニル基、ピラジニルカルボニル基、チアゾリルカルボニル基、オキサゾリニルカルボニル基、オキサゾリルカルボニル基、ピリダジニルカルボニル基、イミダゾリニルカルボニル基、イミダゾリルカルボニル基、ピラジニルカルボニル基、チエニルカルボニル基、ピロリルカルボニル基、フリルカルボニル基、またはジヒドロオキサジニルカルボニル基であり、
酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または二環式の複素環カルボニルアミノ基が、モルホリニルカルボニルアミノ基、チオモルホリニルカルボニルアミノ基、ピペラジニルカルボニルアミノ基、ピロリジニルカルボニルアミノ基、ピペリジニルカルボニルアミノ基、ヘキサヒドロアゼピニルカルボニルアミノ基、ピロリニルカルボニルアミノ基、イミダゾリジニルカルボニルアミノ基、オキサゾリジニルカルボニルアミノ基、テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ基、テトラヒドロフラニルカルボニルアミノ基、ジオキソラニルカルボニルアミノ基、オキシラニルカルボニルアミノ基、ピリミジニルカルボニルアミノ基、ピリジルカルボニルアミノ基、トリアゾリルカルボニルアミノ基、テトラゾリルカルボニルアミノ基、オキサジアゾリルカルボニルアミノ基、ジヒドロピリミジニルカルボニルアミノ基、ピラジニルカルボニルアミノ基、チアゾリルカルボニルアミノ基、オキサゾリニルカルボニルアミノ基、オキサゾリルカルボニルアミノ基、ピリダジニルカルボニルアミノ基、イミダゾリニルカルボニルアミノ基、イミダゾリルカルボニルアミノ基、ピラジニルカルボニルアミノ基、チエニルカルボニルアミノ基、ピロリルカルボニルアミノ基、フリルカルボニルアミノ基、またはジヒドロオキサジニルカルボニルアミノ基である、請求項３記載の医薬組成物。
Ｒ^１が水素原子；シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルケニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、テトラゾール基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基（該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基およびアルコキシカルボニル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルカノイルアミノ基（該アルカノイルアミノ基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基およびハロゲン原子から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン原子、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、フェニル基（該フェニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、オキソ基で置換されていてもよいモルホリニル基、ピペリジニル基（該ピぺリジニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ピロリジニル基（該ピロリジニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびピリミジニル基（該ピリミジニル基は、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；アルコキシ基で置換されていてもよいカルバモイル基；カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル基；カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロイミダゾリル基；カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロオキサジニル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、ピリジル基、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびフェニル基（該フェニル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、ピリジル基、シクロアルキル（該シクロアルキル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）基およびフェニル基（該フェニル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよいアルキル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、ピリジル基、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびフェニル基（該フェニル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよいアルカノイル基；モルホリニルカルボニル基；アルキル基、カルボキシアルキル基またはアルコキシカルボニルアルキル基で置換されていてもよいピペラジニルカルボニル基；カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基；または、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよいピペリジニルカルボニル基であり；
Ｒ^５が、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の５〜８員複素環基であり、
ここにおいて該複素環基は、以下の群から独立に選ばれる１〜４個の置換基で置換されててもよく：
ハロゲン原子；
オキソ基；
ヒドロキシ基；
シアノ基；
ニトロ基；
カルボキシル基；
スルホ基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、フェニル基（該フェニル基は、アルコキシ基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）、スルホ基、スルファモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基もしくはフェニル基で置換されていてもよい）、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、オキシラニル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、ピロリジニル基（該ピロリジニル基は、オキソ基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい）、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいヘキサヒドロアゼピニル基、モルホリニル基、およびアルキル基で置換されていてもよいピペリジニルオキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基；
シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、およびテトラゾリル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルケニル基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、フェニル基（該フェニル基は、アルコキシ基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）、スルホ基、スルファモイル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基もしくはフェニル基で置換されていてもよい）、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイルアミノ基、モルホリニル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基、オキシラニル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、ピロリジニル基（該ピロリジニル基は、オキソ基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい）、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいヘキサヒドロアゼピニル基、モルホリニル基、およびアルキル基で置換されていてもよいピペリジニルオキシ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、ピリミジニル基、ピリジル基、およびモルホリニルカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；
カルバモイル基；
カルボキシル基、モルホリニル基、ヒドロキシ基、およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；
ヒドロキシカルバミミドイル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルチオ基；
アルキルスルフィニル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；
アミノ基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；
ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基およびアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイルアミノ基；
アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイルアミノ基；
モルホリニルカルボニルアミノ基；
スルファモイル基；
モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイル基；
カルボキシル基、ヒドロキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニルアミノ基；

（式中、Ｘ^１およびＸ^３は、それぞれＣＨ_２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２を表し、Ｘ^２およびＸ^５は、それぞれＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２を表し、Ｘ^４は、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２を表し、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、およびｒは、それぞれ１〜４の整数を表し、
さらにここにおいて、上記式で示される各基は以下の群から選ばれる置換基で置換されていてもよい：
カルボキシル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、モルホリニルアルキル基、フェニルアルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基、オキソ基で置換されていてもよいジヒドロオキサジアゾリル基、およびテトラゾリル基）；
Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジーアルキルカルバモイル基またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基であり、ここにおいて、該アルキル基、該アルコキシ基、該アルコキシカルボニル基、該ベンジルオキシカルボニル基、該モノ−もしくはジーアルキルカルバモイル基および該モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基およびモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基から独立して選ばれる１〜６個の置換基で置換されていてもよく；
あるいはＲ^６およびＲ^７、またはＲ^７およびＲ^８が、末端でともに結合してアルキレン基を形成し、ここにおいて該アルキレン基は窒素原子、硫黄原子および酸素原子より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有していてもよく；
Ｒ^１０が、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい単環芳香環基であり、
ここにおいて該単環芳香環基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、テトラゾリル基、およびジヒドロオキサゾリル基から独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてよく、さらにここにおいて、該アルキル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、およびアルキルチオ基は、それぞれ独立してハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、アルキルピペラジニル基、およびアルカノイルピペラジニル基から選ばれる基で置換されていてもよい；
である、請求項１記載の医薬組成物。
酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい単環芳香環基が、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、フリル基、またはチエニル基であり、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の５〜８員複素環基が、ピリミジニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ジヒドロピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル、ジヒドロオキサジニル基、ジヒドロピラジニル基、またはピラゾリル基である、請求項５記載の医薬組成物。
Ｒ^１が水素原子；シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルケニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、テトラゾール基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基（該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基およびアルコキシカルボニル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルカノイルアミノ基（該アルカノイルアミノ基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基およびハロゲン原子から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン原子、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、フェニル基（該フェニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、オキソ基で置換されていてもよいモルホリニル基、ピペリジニル基（該ピぺリジニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ピロリジニル基（該ピロリジニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびピリミジニル基（該ピリミジニル基は、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル基；または、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、ピリジル基、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびフェニル基（該フェニル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基であり；
Ｒ^２がアルキル基であり；
Ｒ^３が水素原子であり；
Ｒ^４がアルキレン基であり；
Ｒ^５が、ピリミジニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ジヒドロピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、ジヒドロオキサジニル基、ピラゾリル基およびジヒドロピラジニル基から選ばれる複素環基であり、ここにおいて該複素環基は以下の群から選ばれる１〜４の置換基で置換され：
ハロゲン原子；
ヒドロキシ基；
オキソ基；
シアノ基；
カルボキシル基；
スルホ基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピロリジニル基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、モルホリニル基、アルカノイルオキシ基、およびアルキルスルホニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基；
シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、およびテトラゾリル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルケニル基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ヒドロキシ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよい）、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、ピロリジニル基（該ピロリジニル基は、カルボキシル基、アルコキシ基もしくはオキソ基で置換されていてもよい）、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいピリミジニル基、酸化されていてもよいピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、およびモルホリニルカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基；
カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基；
フェニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；
カルバモイル基；
モルホリニル基、カルボキシル基、ヒドロキシ基およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；
ヒドロキシカルバミミドイル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルチオ基；
ヒドロキシ基、アルコキシカルボニル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；
アミノ基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；
ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシル基およびアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイルアミノ基；
アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基；
モルホリニルカルボニルアミノ基；
オキソ基およびカルボキシル基から選ばれる基で置換されていてもよいモルホリニル基；
シアノ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基、テトラゾリル基、および、オキソで置換されていてもよいジヒドロオキサジアゾリル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニル基；
カルボキシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基、フェニル基で置換されていてもよいアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、オキソ基、およびアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペリジニル基；
カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、オキソ基およびモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいピロリジニル基；
オキソ基で置換されていてもよいピロリニル基；
アルカノイル基で置換されていてもよいヘキサヒドロジアゼピニル基；
オキソ基で置換されていてもよいイミダゾリジニル基；
カルボキシル基、ヒドロキシ基、アルカノイル基、アルキル基またはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいピリジル基、ここにおいて該ピリジル基はさらに所望により酸化されていてもよく；
アルキル基およびヒドロキシアルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいテトラゾリル基；
オキソ基で置換されていてもよいジヒドロオキサジアゾリル基；
ジヒドロイミダゾリル基；
ジヒドロオキサゾリル基；
オキソ基で置換されていてもよいオキサゾリジニル基；
ベンジル基で置換されていてもよいテトラヒドロピリジル基；
ピリミジニル基；
アルキル基またはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジニルオキシ基；
アルキル基カルボキシル基、アルコキシカルボニル基およびアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピロリジニルオキシ基；
テトラヒドロピラニルオキシ基；
テトラヒドロフラニルオキシ基；
酸化されていてもよいチアニルオキシ基；
モルホリニルカルボニル基；
アルカノイル基およびアルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニルカルボニル基；および
カルボキシル基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基；
カルボキシル基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジニルカルボニル基であり；
Ｒ^６およびＲ^７がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基であるか、
あるいは、Ｒ^６およびＲ^７が末端でともに結合してアルキレンジオキシ基を形成し；
Ｒ^８が水素原子であり；
Ｒ^１０がフェニル基またはピリジル基であり、ここにおいて該フェニル基またはピリジル基は、ハロゲン原子、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基およびアルキルチオ基から独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてよい；
である、請求項６記載の医薬組成物。
Ｒ^１がヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルケニル基、ハロゲン原子、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、フェニル基（該フェニル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ピペリジニル基（該ピぺリジニル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびピロリジニル基（該ピロリジニル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；または、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル基であり；
Ｒ^５が、以下に記載の群から選ばれる１〜４の置換基で置換されている、ピリミジニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ジヒドロピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ジヒドロオキサジニル基、ピラゾリル基またはジヒドロピラジニル基であり：
ハロゲン原子；
ヒドロキシ基；
シアノ基；
カルボキシル基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピロリジニル基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、モルホリニル基、アルカノイルオキシ基、およびアルキルスルホニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基；
シアノ基、ヒドロキシ基およびカルボキシル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルケニル基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ヒドロキシ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよい）、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、ピロリジニル基（該ピロリジニル基は、カルボキシル基、アルコキシ基もしくはオキソ基で置換されていてもよい）、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいピリミジニル基、酸化されていてもよいピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、およびモルホリニルカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ基；
カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基；
モルホリニル基、カルボキシル基、ヒドロキシ基およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；
ヒドロキシカルバミミドイル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルチオ基；
アミノ基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；
ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシル基、およびアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイルアミノ基；
アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基；
モルホリニルカルボニルアミノ基；
オキソ基で置換されていてもよいモルホリニル基；
シアノ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、および、アルキルスルホニル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニル基；
カルボキシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、オキソ基、およびアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペリジニル基；
オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基およびモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいピロリジニル基；
アルカノイル基で置換されていてもよいヘキサヒドロジアゼピニル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基アルキル基、またはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいピリジル基、ここにおいて該ピリジル基はさらに所望により酸化されていてもよく；
アルキル基もしくはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基；
オキソ基で置換されていてもよいジヒドロオキサジアゾリル基；
オキソ基で置換されていてもよいオキサゾリジニル基；
ベンジル基で置換されていてもよいテトラヒドロピリジル基；
ピリミジニル基；
アルキル基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジニルオキシ基；
アルキル基およびアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピロリジニルオキシ基；
テトラヒドロピラニルオキシ基；
テトラヒドロフラニルオキシ基；および
酸化されていてもよいチアニルオキシ基であり；
Ｒ^１０がハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、およびモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基から独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてよい、フェニル基またはピリジル基；
である、請求項７記載の医薬組成物。
Ｒ^１が水素原子；シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルケニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、テトラゾール基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基（該モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基は、カルボキシル基およびアルコキシカルボニル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルカノイルアミノ基（該アルカノイルアミノ基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基およびハロゲン原子から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン原子、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、フェニル基（該フェニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、オキソ基で置換されていてもよいモルホリニル基、ピペリジニル基（該ピぺリジニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ピロリジニル基（該ピロリジニル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原子、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびピリミジニル基（該ピリミジニル基は、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基から独立して選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル基；または、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、ピリジル基、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびフェニル基（該フェニル基は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アミノ基及びヒドロキシ基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基であり；
Ｒ^２がアルキル基であり；
Ｒ^３が水素原子であり；
Ｒ^４がアルキレン基であり；
Ｒ^５が下式で示される基であり：

〔式中、環Ａは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の５〜８員複素環基であり、
Ｒ^１１は、ハロゲン原子；
ハロゲン原子；
ヒドロキシ基；
オキソ基；
シアノ基；
カルボキシル基；
スルホ基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピロリジニル基、カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジニル基、アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、モルホリニル基、アルカノイルオキシ基、およびアルキルスルホニル基から選ばれる１〜３の基で置換されていてもよいアルキル基；
シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、およびテトラゾリル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルケニル基；
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ヒドロキシ基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよい）、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、ピロリジニル基（該ピロリジニル基は、カルボキシル基、アルコキシ基もしくはオキソ基で置換されていてもよい）、カルボキシル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいピリミジニル基、酸化されていてもよいピリジル基、アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル基、およびモルホリニルカルボニル基から選ばれる１〜３の基で置換されていてもよいアルコキシ基；
カルボキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいシクロアルキル基；
フェニル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；
カルバモイル基；
モルホリニル基、カルボキシル基、ヒドロキシ基およびアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；
ヒドロキシカルバミミドイル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルチオ基；
ヒドロキシ基、アルコキシカルボニル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；
アミノ基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；
ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシル基およびアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイルアミノ基；
アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基；
モルホリニルカルボニルアミノ基；
オキソ基およびカルボキシル基から選ばれる基で置換されていてもよいモルホリニル基；
シアノ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルカノイル基、アルコキシアルカノイル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基、テトラゾリル基、および、オキソで置換されていてもよいジヒドロオキサジアゾリル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニル基；
カルボキシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基、フェニル基で置換されていてもよいアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、オキソ基、およびアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペリジニル基；
カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、オキソ基およびモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいピロリジニル基；
オキソ基で置換されていてもよいピロリニル基；
アルカノイル基で置換されていてもよいヘキサヒドロジアゼピニル基；
オキソ基で置換されていてもよいイミダゾリジニル基；
カルボキシル基、ヒドロキシ基、アルカノイル基、アルキル基またはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいピリジル基、ここにおいて該ピリジル基はさらに所望により酸化されていてもよく；
アルキル基およびヒドロキシアルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいテトラゾリル基；
オキソ基で置換されていてもよいジヒドロオキサジアゾリル基；
ジヒドロイミダゾリル基；
ジヒドロオキサゾリル基；
オキソ基で置換されていてもよいオキサゾリジニル基；
ベンジル基で置換されていてもよいテトラヒドロピリジル基；
ピリミジニル基；
アルキル基またはカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジニルオキシ基；
アルキル基カルボキシル基、アルコキシカルボニル基およびアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピロリジニルオキシ基；
テトラヒドロピラニルオキシ基；
テトラヒドロフラニルオキシ基；
酸化されていてもよいチアニルオキシ基；
モルホリニルカルボニル基；
アルカノイル基およびアルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニルカルボニル基；および
カルボキシル基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基；
カルボキシル基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペリジニルカルボニル基〕；
Ｒ^６およびＲ^７がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基であるか、
あるいは、Ｒ^６およびＲ^７が末端でともに結合してアルキレンジオキシ基を形成し；
Ｒ^８が水素原子であり；
Ｒ^１０がフェニル基またはピリジル基であり、ここにおいて該フェニル基またはピリジル基は、ハロゲン原子、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基およびアルキルチオ基から独立して選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてよい；である、請求項１記載の医薬組成物。
環Ａが、ピリミジニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、ジヒドロピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ジヒドロオキサジニル基、ピラゾリル基またはジヒドロピラジニル基である、請求項９記載の医薬組成物。
環Ａが、ピリミジニル基、テトラゾリル基、またはピリジル基であり；
Ｒ^１１が、
カルボキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基およびモルホリニル基から選ばれる１〜３の基で置換されていてもよいアルキル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基またはシアノ基で置換されていてもよいアルケニル基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシアルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モルホリニル基、オキソピロリジニル基、酸化されていてもよいピリジル基およびモルホリニルカルボニル基から選ばれる１〜３の基で置換されていてもよいアルコキシ基；
カルバモイル基；
ヒドロキシ基またはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基で置換されていてもよいアルキルチオ基；
ヒドロキシ基、カルボキシル基またはアルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；
ヒドロキシ基またはアルコキシ基で置換されていてもよいアルカノイルアミノ基；
アルコキシ基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルウレイド基；
モルホリニル基；
アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルカノイル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニル基；
カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基およびオキソ基から選ばれる基で置換されていてもよいピペリジニル基；
カルボキシル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基で置換されていてもよいピロリジニル基；
ヒドロキシアルキル基で置換されるか、または酸化された、ピリジル基；
アルキル基またはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基；
オキソジヒドロオキサジアゾリル基；
ピリミジニル基；
アルカノイル基で置換されていてもよいピロリジニルオキシ基；または
酸化されていてもよいチアニルオキシ基であり；
Ｒ^６が水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、シアノ基またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基であり；
Ｒ^１０がハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基およびシアノ基から選ばれる１〜３の置換基で置換されているフェニル基；
である、請求項１０記載の医薬組成物。
Ｒ^１がヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、アルケニル基、ハロゲン原子、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、フェニル基（該フェニル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ピペリジニル基（該ピぺリジニル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）およびピロリジニル基（該ピロリジニル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；または、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基及びヒドロキシアルキル基から独立して選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル基であり；
Ｒ^１１が、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、およびヒドロキシ基から選ばれる１〜３の基で置換されていてもよいアルキル基；
カルボキシアルケニル基；
シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、ヒドロキシ基で置換されたモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルコキシル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、およびオキソピロリジニル基から選ばれる１〜３の基で置換されていてもよいアルコキシ基；
カルボキシル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；
ヒドロキシ基またはカルボキシル基で置換されていてもよいアルカノイルアミノ基；
モルホリニル基；
アルキル基、アルカノイル基、およびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニル基；
カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、カルボキシアルキル基またはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基；
モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基で置換されていてもよいピロリジニル基；
ヒドロキシアルキル基で置換された、または酸化されたピリジル基；
ヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基；
ピリミジニル基；
アルキル基またはアルカノイル基で置換されていてもよいピロリジニルオキシ基；または
酸化されていてもよいチアニルオキシ基であり；
Ｒ^１０がハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基およびシアノ基から選ばれる１〜３の置換基で置換されたフェニル基；
である、請求項１１記載の医薬組成物。
Ｒ^１が、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびシクロアルキル基から独立して選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基であり；Ｒ^１１が、カルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基；カルボキシアルケニル基；シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、およびアルキルスルホニル基から選ばれる１〜３の基で置換されていてもよいアルコキシ基；カルボキシル基で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；ヒドロキシアルカノイルアミノ基；モルホリニル基；アルキル基またはアルカノイル基で置換されていてもよいピペラジニル基；またはカルボキシル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよいピペリジニル基であり；
Ｒ^６がハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基であり、
Ｒ^７が水素原子である、請求項１２記載の医薬組成物。
Ｒ^１がエトキシカルボニル基、ヒドロキシエトキシカルボニル基、２−フルオロエトキシカルボニル基、または２、２、２−トリフルオロエトキシカルボニル基であり、Ｒ^２がエチル基であり、Ｒ^１０がシアノ基、およびトリフルオロメチル基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されたフェニル基であり、Ｒ^６がメトキシ基またはトリフルオロメチル基である、請求項１３記載の医薬組成物。
Ｒ^１がカルボキシ（炭素数２〜１０個のアルコキシ）カルボニル基またはアルコキシカルボニル（炭素数２〜１０個のアルコキシ）カルボニル基であり、Ｒ^２がエチル基であり、Ｒ^１０がシアノ基、およびトリフルオロメチル基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されたフェニル基、Ｒ^６がメトキシ基またはトリフルオロメチル基である、請求項１３記載の医薬組成物。
有効成分として、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（ヒドロキシアセチルアミノ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メチルスルホニルエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシビニル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシエチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−[［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−(５−{メチル−（２−カルボキシエチル）］アミノ}ピリミジン−２−イル）]アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−カルボキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシブトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（２−カルボキシエチル）ピリミジン−２−イル］ −（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−（５−｛［メチル−（２−カルボキシエチル）］アミノ｝ピリミジン−２−イル）］アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−６−ジメチルアミノ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｝アミノ−２−エチル−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−カルボキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−カルボキシエチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−フルオロエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸１−メチルエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−１−（（Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；または
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸５−カルボキシペンチルエステル、
またはこれらの薬理的に許容しうる塩を含有する医薬組成物。
有効成分として、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸３−カルボキシプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸４−カルボキシブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸５−カルボキシペンチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸４−カルボキシブチルエステル；または
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル、またはこれらの薬理的に許容しうる塩を含有する医薬組成物。
有効成分として、（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２，３−ｄｉヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（３−ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−［５−（２，３−ｄｉヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［５−（３−シアノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−（５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル）］アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［（エチル−メチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジエチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシエチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−｛５−［（エチル−メチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝）アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；または
（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−（５−ジエチルアミノピリミジン−２−イル）｝アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル、またはこれらの薬理的に許容しうる塩を含有する医薬組成物。
有効成分として、製造例１〜４１４から選ばれる化合物またはその薬理的に許容される誘導体を含有する、請求項１記載の医薬組成物。
コレステリルエステル輸送タンパクの阻害が有益な病態の治療または予防剤である請求項１〜１９のいずれかに記載の医薬組成物。
病態が、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化、メタボリックシンドローム、末梢血管疾患、脂質代謝異常、高ベータリポタンパク血症、低アルファリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、アンギナ、虚血、心臓性虚血、発作、心筋梗塞、再潅流障害、血管形成再狭窄、高血圧、脳梗塞、脳卒中、糖尿病、糖尿病の血管合併症、血栓性疾患、肥満症、脳血管疾患、冠状動脈疾患、心室機能不全、心不整脈、肺血管疾患、腎血管疾患、腎臓病、内臓血管疾患、血管内凝血症、炎症性疾患、自己免疫異常および他の全身性疾患適応症、免疫機能変調、肺疾患、抗酸化剤症、性的機能障害、認知障害、住血吸虫症、癌、黄色腫の退縮、アルツハイマー病またはエンドトキシン血症から選ばれる病態である、請求項１〜２０のいずれかに記載の医薬組成物。