CN101506159B - 具有crth2拮抗剂活性的化合物 - Google Patents

Abstract

通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、复合物或前药可用在用于治疗例如哮喘、变应性鼻炎和特应性皮炎的变应性疾病的可口服施用的组合物中。

Description

具有CRTH2拮抗剂活性的化合物

技术领域

本发明涉及用作药物的化合物，涉及制备这些化合物的方法、包含该化合物的组合物及其在治疗和预防例如哮喘、变应性鼻炎及特应性皮炎的变应性疾病和由前列腺素D₂(PGD₂)或作用于细胞(包括嗜酸性细胞、嗜碱细胞和Th2淋巴细胞)上CRTH2受体的其它激动剂介导的其它炎性疾病中的用途。 

背景技术

PGD₂是一种类花生酸，类花生酸是细胞响应局部组织损伤、正常刺激或激素刺激或经细胞的激活途径而合成的一类化学介质。类花生酸结合到全身多种组织的特异细胞表面受体上，并在这些组织中介导各种效应。已知PGD₂是由肥大细胞、巨噬细胞和Th2淋巴细胞产生的，并且在用抗原激发的哮喘患者气道内检测到高浓度的PGD₂(Mrray等人，(1986)，N.Engl.J.Med.315：800-804)。把PGD₂滴注到气道中可以引发哮喘反应的许多特征，包括支气管收缩(Hardy等人，(1984)N.Engl.J.Med.311：209-213；Sampson等人，(1997)Thorax52：513-518)及嗜酸性细胞聚集(Emery等人，(1989)J.Appl.Physiol.67：959-962)。 

外源给予的PGD₂诱导炎症反应的能力已经通过使用过量表达人类PGD₂合酶的转基因小鼠而得到证实，该小鼠响应抗原而表现出严重的嗜酸性细胞性肺部炎症和产生Th2细胞因子(Fujitani等人，(2002)J.Immunol.168：443-449)。 

人们发现的第一个PGD₂特异性受体是DP受体，该受体与cAMP的细胞内水平上升有关。但是人们认为，PGD₂通过与G蛋白偶联的受体的相互作用而介导其大量的促炎活性，该G蛋白偶联的受体被称 为CRTH2(在Th2细胞上表达的化学引诱物受体-同源分子)，其由Th2淋巴细胞、嗜酸性细胞和嗜碱细胞表达(Hirai等人，(2001)J.Exp.Med.193：255-261，EP0851030和EP-A-1211513，及Bauer等人，EP-A-1170594)。PGD₂对Th2淋巴细胞和嗜酸性细胞活化的效应由CRTH2介导似乎是清楚的，因为选择性CRTH2激动剂13，14-二氢-15-酮-PGD₂(DK-PGD₂)和15R-甲基-PGD₂能够诱导这样的应答，并且抗-CRTH2抗体阻断了PGD₂的该效应(Hirai等人，2001；Monneret等人，(2003)J.Pharmacol.Exp.Ther.304：349-355)。相反，选择性DP激动剂BW245C不会促进Th2淋巴细胞或嗜酸性细胞的迁移(Hirai等人，2001；Gervais等人，(2001)J.Allergy Clin.Immunol.108：982-988)。在该证据的基础上，针对CRTH2受体拮抗PGD₂对于处理如哮喘、变应性鼻炎和特应性皮炎的Th2-依赖型变应性疾病的炎症部分而言是一条很有吸引力的途径。 

EP-A-1170594提示，它所涉及的方法能够用于鉴定用于治疗变应性哮喘、特应性皮炎、变应性鼻炎、自身免疫性疾病、再灌注损伤和许多炎性病症的化合物，这些疾病都是由PGD₂或其它CRTH2受体的激动剂的作用所介导的。 

在WO-A-03066046和WO-A-03066047中记载了结合CRTH2的化合物。这些化合物并不是新化合物，而是与类似化合物一起首先在GB1356834、GB 1407658和GB 1460348中公开，在以上文献中据说它们具有抗炎、止痛和解热活性。WO-A-03066046和WO-A-03066047记载，其涉及的化合物是CRTH2受体活性的调节剂，因而可用于治疗或预防例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)的阻塞性气道疾病和其它许多疾病，包括骨和关节、皮肤和眼、胃肠道、中枢和外周神经系统及其它组织的各种病症，以及同种异体移植物排斥。这些化合物都是在吲哚环的3-位具有乙酸取代基的吲哚衍生物。 

PL 65781和JP 43-24418也涉及在结构上与吲哚美辛相似并且据说象吲哚美辛一样具有抗炎和解热活性的吲哚-3-乙酸衍生物。因此，尽管在这些文献出版时可能还没有认识到这一点，但它们所述的化合物 是COX抑制剂，其活性与本发明的化合物是完全不同的。实际上，虽然有时COX抑制剂也可以用于治疗关节炎病症，但它们不适于治疗许多疾病和病症，例如哮喘和炎性肠病，而本发明的化合物却可以用于治疗这些疾病。 

现有技术还进一步涉及吲哚-1-乙酸化合物，尽管没有描述它们为CRTH2拮抗剂。例如，WO-A-9950268、WO-A-0032180、WO-A-0151849和WO-A-0164205都涉及为吲哚-1-乙酸衍生物的化合物，但是，据说这些化合物是可用于治疗糖尿病的醛糖还原酶抑制剂(WO-A-9950268、WO-A-0032180和WO-A-0164205)或降尿酸药物(WO-A-0151849)。这些文献中的任一个都没有表明，这些化合物可用于治疗由PGD₂或其它CRTH2受体激动剂介导的疾病和病症。 

US 4,363,912涉及吲哚-1-乙酸衍生物，据说其是血栓烷合成酶的抑制剂，且可用于治疗如血栓症、缺血性心脏病和中风的病症。 

WO-A-9603376涉及据说是sPLA₂抑制剂的化合物，其用于治疗支气管哮喘和变应性鼻炎。这些化合物都具有酰胺或酰肼取代基，而不是本发明化合物的羧酸衍生物。 

JP 2001247570涉及生产3-苯并噻唑甲基吲哚乙酸的方法，据说该化合物是醛糖还原酶抑制剂。 

US 4,859,692涉及据说是可用于治疗例如哮喘、花粉热和变应性鼻炎的疾病以及例如支气管炎、特应性湿疹和异位性湿疹的某些炎性病症的白三烯拮抗剂的化合物。该文献的某些化合物是吲哚-1-乙酸，但是，相同的作者在J.Med.Chem.，6(33)，1781-1790(1990)中提到，在吲哚氮上具有乙酸基团的化合物没有明显的肽白三烯(peptidoleukotriene)活性。鉴于此，最令人惊奇的是，在吲哚氮上都具有乙酸基团的本发明化合物可用于治疗例如哮喘、花粉热和变应性鼻炎的病症。 

US 4,273,782涉及吲哚-1-乙酸衍生物，据说其可用于治疗例如血栓症、缺血性心脏病、中风、暂时性缺血性发作、偏头痛和糖尿病的血管并发症的病症。该文献中未提及由PGD₂或其它CRTH2受体激动剂的作用介导的病症。 

US 3,557,142涉及3-取代的-1-吲哚羧酸和酯，据说其可用于治疗炎性病症。 

WO-A-03/097598涉及作为CRTH2受体拮抗剂的化合物。它们在吲哚-3位不具有芳香族取代基。 

Cross等人，J.Med.Chem.29，342-346(1986)涉及从相应的酯制备吲哚-1-乙酸衍生物的方法。涉及的化合物据说是血栓烷合成酶的抑制剂。 

EP-A-0539117涉及是白三烯拮抗剂的吲哚-1-乙酸衍生物。 

US 2003/0153751涉及作为sPLA₂抑制剂的吲哚-1-乙酸衍生物。但是，所有例示的化合物都在吲哚系统的2-和5-位具有大取代基，因而与本发明的化合物非常不同。 

US 2004/011648公开了作为PAI-1抑制剂的吲哚-1-乙酸衍生物。它未表明这些化合物可能具有CRTH2拮抗剂活性。 

WO 2004/058164涉及据说是哮喘和变应性炎症调节剂的化合物。所述活性得到证明的仅有的化合物与本发明的吲哚-1-乙酸衍生物在结构上完全不同。 

WO-A-03/097042和WO-A-03/097598公开了结合CRTH2受体的化合物。这些化合物是吲哚乙酸，但在WO-A-03/097042中，吲哚系统在2-3位与5-7元碳环稠合。在WO-A-03/097598中，在吲哚3位有吡咯烷基团。 

WO-A-03/101981、WO-A-03/101961和WO-A-2004/007451都涉及据说是CRTH2拮抗剂的吲哚-1-乙酸衍生物，但它们在结构上不同于通式(I)的化合物，因为在吲哚3-位没有间隔基或者为-S-或-SO₂-基团，而不是如下所述的本发明的化合物的CH₂基团。 

WO-A-2005/019171也描述了吲哚-1-乙酸衍生物，据说其是CRTH2拮抗剂，且据说可用于治疗各种呼吸系疾病。这些化合物都具有通过氧间隔基与吲哚3-位连接的取代基。 

WO-A-2005/094816再次描述了吲哚-1-乙酸化合物，这次在吲哚环的3位具有脂族取代基。据说这些化合物是CRTH2拮抗剂。 

WO-A-2006/034419涉及CRTH2拮抗剂吲哚化合物，其具有直接连在吲哚环系统的3位的杂环或杂芳香取代基。 

在我们较早的申请WO-A-2005/044260中，我们描述了作为作用于CRTH2受体的PGD₂拮抗剂的化合物。这些化合物是在3-位用CR⁸R⁹基团取代的吲哚-1-乙酸衍生物，其中，R⁹为氢或烷基，且R⁸为可以用一个或多个取代基取代的芳香部分。该文献中描述的化合物为作用于CRTH2受体的PGD₂的体外强拮抗剂。但是，我们现已发现，当在体内试验时，某些化合物的药代动力学分布不是最佳的，且它们在全血嗜酸性细胞形变测试(其给出化合物可能的体内活性的指标)中的效力经常略微低于从体外结合结果所预期的可能的体内活性。 

但是，令人惊奇的是，我们已发现通过对WO-A-2005/044260的化合物的R⁸基团做出改变，我们能够改善在体外全血嗜酸性细胞形变效力和体内DK-PGD₂诱导的血嗜酸性细胞增多的抑制和受试者经口给药的药代动力学分布。 

发明内容

因而本发明涉及结合CRTH2而因此可用于治疗由PGD₂对CRTH2受体的活性所介导的疾病和病症的新化合物。 

在本发明中，提供了通式(I)的化合物： 

其中，R为任选由一个或多个卤素取代基取代的苯基； 

或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、复合物或前药。 

通式(I)的化合物为CRTH2受体的拮抗剂，且可用于治疗由PGD₂或结合CRTH2的其它激动剂所介导的病症。这些病症包括变应 性疾病、哮喘病症和炎性疾病，其例子为哮喘，包括变应性哮喘、支气管哮喘、由病毒感染引起的哮喘和相关的哮喘疾病的加重，尤其是那些由鼻病毒和呼吸道合胞病毒感染引起的哮喘加重、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱导的、药物诱导的和灰尘诱导的哮喘，咳嗽的治疗，包括与气道的炎性和分泌性状态相关的慢性咳嗽和医原性咳嗽，急性和慢性鼻炎、包括药物性鼻炎、血管运动性鼻炎、常年性变应性鼻炎、季节性变应性鼻炎、鼻息肉病，包括普通感冒、由呼吸道合胞病毒、流感病毒、冠状病毒和腺病毒引起的感染的急性病毒感染，特应性皮炎、接触性超敏反应(包括接触性皮炎)、湿疹性皮炎、植物日光性皮炎(phyto dermatitis)、光照性皮炎、皮脂溢性皮炎(sebhorroeic dermatitis)、疱疹性皮炎、扁平苔藓(lichen planus)、硬化性萎缩性苔藓(lichen sclerosis et atrophica)、坏疽性脓皮病、皮肤肉样瘤、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎(vasculitides)、中毒性红斑、皮肤嗜酸性细胞增多、斑秃、男性脱发、斯威特综合征(Sweet’s syndrome)、复发性发热性结节性非化脓性脂膜炎(Weber-Christian syndrome)、多形性红斑、蜂窝织炎、脂膜炎、皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育异常损害；睑炎、结膜炎，尤其变应性结膜炎、前和后葡萄膜炎、脉络膜炎、影响视网膜的自身免疫、退行性疾病或炎性疾病、眼炎；支气管炎，包括传染性和嗜酸性细胞支气管炎、肺气肿、支气管扩张、农民肺(farmer’s lung)、超敏性肺炎、特发性间质性肺炎、肺移植的并发症、肺脉管系统的脉管炎性和血栓形成的障碍、肺高血压、食物过敏、龈炎、舌炎、牙周炎，食管炎，包括回流、嗜酸性细胞胃肠炎、直肠炎、肛门瘙痒症(pruris ani)、乳糜泻(celiac disease)、食物相关的过敏、炎性肠病、溃疡性结肠炎和克罗恩病、肥大细胞病，还有其它CRTH2介导的疾病，例如自身免疫疾病，如高IgE综合征、桥本甲状腺炎、格雷夫斯症(Graves’disease)、阿狄森病(Addison’s disease)、糖尿病、原发性血小板减少性紫癜(idiopathicthrombocytopaenic purpura)、嗜酸性筋膜炎(eosinophilic paschiitis)、抗 磷脂综合征(antiphospholipid syndrome)和系统性红斑狼疮、AIDS、麻风、赛塞利综合征(Sezary syndrome)、副肿瘤综合征、混合和未分化的结缔组织疾病、包括皮肌炎和多肌炎的炎性肌病、风湿性多肌痛(polymalgia rheumatica)、青少年关节炎、风湿热，包括巨细胞性动脉炎、大动脉炎(Takayasu’s arteritis)、丘-施综合征(Churg-Strausssyndrome)、结节性多动脉炎、微观多动脉炎、颞动脉炎的血管炎，重症肌无力、急性和慢性疼痛、神经性疼痛综合征、神经退化、恶性、感染性或自身免疫过程的中枢和外周神经系统的并发症、下腰痛、家族性地中海热、默-韦综合征(Muckle-Wells syndrome)、家族性爱尔兰热(Familial Hibernian fever)、菊地氏病(Kikuchi disease)、牛皮癣、痤疮、多发性硬化、同种异体移植物的排斥、再灌注损伤、慢性阻塞性肺病，以及类风湿性关节炎、斯蒂尔病(Still’s disease)、关节强硬性脊椎炎、反应性关节炎、未分化脊柱关节病(undifferentiatedspondarthropathy)、银屑病关节炎、脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病(arthopathies)，及骨的障碍和骨关节炎；急性和慢性晶体诱导的滑膜炎，包括尿酸痛风、焦磷酸钙沉积病、钙肽(calcium paptite)相关的腱综合症和滑液炎症、贝赫切特病(Behcet’s disease)、原发和继发的斯耶格伦综合征(Sjogren’s syndrome)、系统性硬化和局限性硬皮病；肝炎、肝硬化、胆囊炎、胰腺炎、肾炎、肾炎综合征、膀胱炎和亨纳溃疡(Hunner’s ulcer)、急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎、输卵管炎、外阴阴道炎、佩罗尼病(Peyronie’sdisease)、勃起功能障碍、阿尔茨海默病和其它痴呆病症；心包炎、心肌炎、炎性和自身免疫心肌病，包括心肌肉瘤、缺血性再灌注损伤、心内膜炎、心瓣炎、主动脉炎、静脉炎、血栓形成，普通癌症的治疗和纤维性病症，例如特发性肺纤维化，包括原因不明性纤维性肺泡炎、瘢痕疙瘩、过度的纤维化的瘢痕形成/手术后粘连，肝纤维化，包括与乙肝和丙肝相关的肝纤维化，子宫纤维瘤、包括神经结节病(neurosarcoidosis)的结节病、硬皮病、由糖尿病导致的肾纤维化、与RA相关的纤维化、包括脑动脉粥样硬化的动脉粥样硬化、脉管炎、由 心肌梗塞导致的心肌纤维化、囊性纤维化、再狭窄、系统性硬化、杜普伊特伦病(Dupuytren’s disease)、抗肿瘤治疗并发的纤维化和包括结核病和曲霉病和其它真菌感染的慢性感染、中风之后的CNS纤维化，或促进没有纤维化疤痕形成的康复。 

这些化合物尤其可用于治疗或预防变应性哮喘、常年性变应性鼻炎、季节性变应性鼻炎、特应性皮炎、接触性超敏反应(包括接触性皮炎)、结膜炎，尤其变应性结膜炎、嗜酸性细胞支气管炎、食物过敏、嗜酸性细胞肠胃炎、炎症性肠病、溃疡性结肠炎和克罗恩病、肥大细胞增多症、疼痛、神经变性疾病及其它PGD₂介导的疾病，例如，如高IgE综合征和系统性红斑狼疮的自身免疫病、银屑病、痤疮、多发性硬化、同种异体移植排斥、再灌注损伤、慢性阻塞性肺病以及类风湿性关节炎、银屑病关节炎和骨关节炎。 

通式(I)的化合物在全血嗜酸性细胞形变测试中的效力和药代动力学分布的提高是尤其令人惊奇的，因为在结构上接近于通式(I)的化合物的某些WO-A-2005/044260的化合物不具有这些有利的性质。尤其地，WO-A-2005/044260的实施例17的化合物类似于本发明的化合物，且预期具有类似的性质。但是，用通式(I)化合物的苯环2-位上的SO₂R基团替代WO-A-2005/044260的实施例17中的苯环的4-位上的甲磺酰基，对于化合物的药代动力学性质和活性具有明显的效应，因为当经口施用WO-A-2005/044260的化合物17时，其体内动力学分布不如通式(I)的化合物。 

另外，对于WO-A-2005/044260的许多化合物，我们已发现它们的体外全血嗜酸性细胞形变活性经常低于从其对于CRTH2受体的放射性配体结合实验测量的体外活性所预期的活性。 

更进一步，活性的提高对于通式(I)的化合物的基团是非常特异性的，因为甚至比WO-A-2005/044260的化合物更紧密相关的化合物也不具有这样有利的性质。例如，在苯环的3-位或4-位具有SO₂R基团的通式(I)的类似物在体外全血嗜酸性细胞形变测试中活性较低。 

在本说明书中，“C₁-C₆烷基”指含有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃链，且任选由一个或多个卤素取代基或一个或多个C₃-C₇环烷基取代。例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正己基、三氟甲基、2-氯乙基、亚甲基环丙基、亚甲基环丁基、亚甲基环丁基和亚甲基环戊基。 

“C₁-C₄烷基”和“C₁-C₁₈烷基”除了分别包含1-4个碳原子和1-18个碳原子之外，具有类似的含义。 

C₃-C₇环烷基指3-7元饱和碳环。这样的基团的例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。 

在本说明书中，“卤素”指氟、氯、溴或碘。 

在本说明书的上下文中，术语“芳香部分”或“芳基”指含有5-14个环碳原子并含有最多3个环的芳香环系统。芳香部分的例子为苯和萘。芳基可以被一个或多个选自卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、5-7元杂环或SO₂R⁹(其中R⁹如上定义)的取代基取代。 

通式(I)和(II)化合物的适当的药学上和兽医学上可接受的盐包括碱加成盐，例如钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、锌盐、镁盐及其它金属盐，以及胆碱盐、二乙醇胺盐、乙醇胺盐、乙二胺盐和其它众所周知的碱加成盐。 

适当时，药学上或兽医学上可接受的盐也可以包括有机酸盐，尤其是羧酸盐，包括但不限于乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、泛酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、丁酸盐、二葡萄糖酸盐、环戊酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、草酸盐、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、烟酸盐、巴莫酸盐、果胶酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐(proprionate)、酒石酸盐、乳糖醛酸盐、新戊酸盐(pivolate)、樟脑酸盐、十一酸盐和琥珀酸盐，有机磺酸盐，例如甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟乙烷磺酸盐、樟脑磺酸盐、2-萘磺酸盐、苯磺酸盐、对氯苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；和无机酸盐，例如盐酸盐、氢 溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、半硫酸盐、硫氰酸盐、过硫酸盐、磷酸盐和磺酸盐。 

药学上或兽医学不可接受的盐作为中间体仍然可能是有价值的。 

前药是在体内释放通式(I)的活性母体药物的任何共价键合的化合物。前药的例子包括通式(I)化合物的烷基酯，例如下面通式 

(II)的酯。 

如果本发明的化合物中存在手性中心或另一种形式的异构中心，那么这样的异构体的所有形式，包括对映体和非对映异构体，都包括在本发明的范围内。包含手性中心的本发明的化合物可以作为外消旋混合物、对映体浓缩的混合物使用，或可以用众所周知的技术分离外消旋混合物，并可以单独使用单个对映体。 

在通式(I)的化合物中，苯基R优选为未取代的，或由通常为氟或氯的一个卤素取代基取代，其一般在苯基R的4-位。 

下面是最优选的化合物： 

2-{5-氟-2-甲基-3-[2-(苯磺酰基)苄基]-1H-吲哚-1-基}乙酸， 

2-{3-[2-(4-氯苯磺酰基)苄基]-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基}乙酸， 

2-{5-氟-3-[2-(4-氟苯磺酰基)苄基]-2-甲基-1H-吲哚-1-基}乙酸， 

或上述任一化合物的C₁-C₆烷基酯、芳基酯、(CH₂)_mOC(＝O)C₁-C₆烷基酯、(CH₂)_mN(R¹¹)₂酯、CH((CH₂)_mO(C＝O)R¹²)₂酯；其中 

m是1或2； 

R¹¹是氢或甲基； 

R¹²是C₁-C₁₈烷基。 

在本发明的另外一个方面，提供一种通式(II)的化合物： 

其中R如以上对于通式(I)的定义；且R¹为C₁-C₆烷基、芳基、(CH₂)_mOC(＝O)C₁-C₆烷基、(CH₂)_mN(R¹¹)₂、CH((CH₂)_mO(C＝O)R¹²)₂； 

m是1或2； 

R¹¹是氢或甲基； 

R¹²是C₁-C₁₈烷基。 

通式(II)的化合物是新的，并可以作为通式(I)化合物的前药使用。当通式(II)的化合物作为前药时，它随后在患者的血液或组织中通过酯酶作用转化为药物。 

当通式(II)的化合物作为前药使用时，特别适合的R¹基团的例子包括： 

甲基、乙基、丙基、苯基、CH₂OC(＝O)tBu、CH₂CH₂N(Me)₂CH₂CH₂NH₂或CH(CH₂O(C＝O)R¹²)₂，其中R¹²如上述定义。 

除用作前药外，其中R¹是C₁-C₆烷基的通式(II)化合物可以用于通式(I)化合物的制备方法中，该方法包括将通式(II)的化合物与碱(例如氢氧化钠或氢氧化锂)反应。该反应可以在水性溶剂或有机溶剂或两者的混合物中进行。用于该反应的一种典型的溶剂是四氢呋喃和水的混合物。 

通式(II)化合物可以由通式(III)的化合物在酸还原性烷基化作用条件下与通式(IV)的化合物反应而制备： 

其中R¹如通式(II)所定义； 

其中R如对于通式(I)的定义。 

通式(III)的化合物是很容易得到或者可用本领域技术人员公知的方法制备出来。 

通式(IV)的醛可以通过将通式(V)的缩醛去保护得到， 

其中R如对于通式(I)的定义。去保护可以通过以下步骤获得：与例如硫酸的酸性水溶液反应，接着用一般为固体碳酸钾的碱中和。反应可以在0-40℃进行，一般为室温。 

通式(V)的化合物可以通过氧化通式(VI)的化合物来制备， 

其中R如对于通式(I)的定义。硫醚基团的氧化可以通过使用过量的例如氯过氧苯甲酸的氧化剂获得。初始可以将反应混合物冷却至例如-5-5℃，然后加热至一般为室温。 

通式(VI)的缩醛可以由保护通式(VII)的醛来制备 

其中R如对于通式(I)的定义。保护可以通过以下步骤获得：在干燥条件和惰性气氛中与三甲基原甲酸酯和对甲苯磺酸反应，接着在甲醇中与甲醇钠反应。 

通式(VII)的化合物可商购。或者，它们可以通过与通式(VIII)的化合物与2-氟苯甲醛的反应来制备： 

                 R-SH           (VIII) 

其中R如对于通式(I)的定义。反应可以在在温和的碱性条件、在例如DMSO的极性溶剂和惰性气氛中、在80-110℃的温度下进行。 

通式(VIII)的化合物可商购得到，或者可用本领域技术人员公知的方法制备出来。 

制备如上定义的通式(VII)的化合物的另一条路线是通过使用正丁基锂和二甲基甲酰胺(DMF)将通式(X)的化合物在例如四氢呋喃的有机溶剂中进行甲酰化： 

其中R如对于通式(I)所定义。 

一般地，在与正丁基锂反应时，反应在冷却至大约-78℃的例如氮气的惰性气氛中进行，随后在加入DMF后升温至室温。 

通式(X)的化合物可以通过2-溴苯硫酚与通式(XI)的化合物的反应来制备： 

                   R-X    (XI) 

其中R如对于通式(I)的定义，且X为离去基团，尤其为例如氯或溴的卤素基团。 

反应可以在例如碳酸铯的碱的存在下、在20-50℃，一般40℃的温度下进行。 

通式(IV)的化合物的可选择的路线是通过通式(IX)的钠盐与2-氟苯甲醛的反应： 

               R-SO₂Na  (IX) 

其中R如对于通式(I)的定义。反应可以在例如二甲亚砜的溶剂中在升高的温度、一般为80-110℃的温度下进行。反应可以进行数天来完成。 

通式(IX)的钠盐可商购得到。 

通式(IV)的化合物也可以直接由通式(VII)的化合物制备，而不需保护和去保护步骤。在这种方法中，可以将冷却的例如间氯过氧苯甲酸的氧化剂加入到通式(VII)的化合物中，一般地冷却至-5-5℃。可以将反应混合物升温至15-30℃，通常至室温，然后与焦亚硫酸钠反应。 

如上提及，通式(VII)的某些化合物可商购得到。 

通式(I)的化合物为CRTH2受体拮抗剂，且通式(II)的化合物为通式(I)的化合物的前药。因而，通式(I)和(II)的化合物可用于治疗由PGD₂或CRTH2受体的其它激动剂介导的疾病和病症的方法中，该方法包括向需要这样的治疗的患者施用适量的通式(I)或(II)的化合物。 

本发明的第三方面，提供了用于医疗、尤其是用于治疗或预防由PGD₂或其它CRTH2受体激动剂介导的疾病和病症的通式(I)或(II)的化合物。 

另外，还提供了通式(I)或(II)的化合物在制备治疗或预防由CRTH2受体激动剂、尤其是PGD₂介导的疾病和病症的药物中的用途。 

如上提及，这样的疾病和病症包括变应性疾病、哮喘病症和炎性疾病，例子为哮喘，包括变应性哮喘、支气管哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱导的、药物诱导的和灰尘诱导的哮喘，咳嗽的治疗，包括与气道的炎性和分泌性状态相关的慢性咳嗽和医原性咳嗽，急性和慢性鼻炎、包括药物性鼻炎、血管运动性鼻炎、常年性变应性 鼻炎、季节性变应性鼻炎、鼻息肉病，包括普通感冒、由呼吸道合胞病毒、流感病毒、冠状病毒和腺病毒引起的感染的急性病毒感染，特应性皮炎、接触性超敏反应(包括接触性皮炎)、湿疹性皮炎、植物日光性皮炎、光照性皮炎、皮脂溢性皮炎、疱疹性皮炎、扁平苔藓、硬化性萎缩性苔藓、坏疽性脓皮病、皮肤肉样瘤、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸性细胞增多、斑秃、男性脱发、斯威特综合征、复发性发热性结节性非化脓性脂膜炎、多形性红斑、蜂窝织炎、脂膜炎、皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育异常损害，睑炎、结膜炎、尤其变应性结膜炎、前和后葡萄膜炎、脉络膜炎、影响视网膜的自身免疫、退行性疾病或炎性疾病、眼炎；支气管炎、包括传染性和嗜酸性细胞支气管炎、肺气肿、支气管扩张、农民肺、超敏性肺炎、特发性间质性肺炎、肺移植的并发症、肺脉管系统的脉管炎性和血栓形成的障碍、肺高血压、食物过敏、龈炎、舌炎、牙周炎，食管炎，包括回流、嗜酸性细胞胃肠炎、直肠炎、肛门瘙痒症、乳糜泻、食物相关的过敏、炎性肠病、溃疡性结肠炎和克罗恩病、肥大细胞病，还有其它CRTH2介导的疾病，例如自身免疫疾病，如高IgE综合征、桥本甲状腺炎、格雷夫斯症、阿狄森病、糖尿病、原发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、抗磷脂综合征和系统性红斑狼疮、AIDS、麻风、赛塞利综合征、副肿瘤综合征、混合和未分化的结缔组织疾病、包括皮肌炎和多肌炎的炎性肌病、风湿性多肌痛、青少年关节炎、风湿热，包括巨细胞性动脉炎、大动脉炎、丘-施综合征、结节性多动脉炎、微观多动脉炎、颞动脉炎的血管炎，重症肌无力、急性和慢性疼痛、神经性疼痛综合征、神经退化、恶性、感染性或自身免疫过程的中枢和外周神经系统的并发症、下腰痛、家族性地中海热、默-韦综合征、家族性爱尔兰热、菊地氏病、牛皮癣、痤疮、多发性硬化、同种异体移植物的排斥、再灌注损伤、慢性阻塞性肺病，以及类风湿性关节炎、斯蒂尔病、关节强硬性脊椎炎、反应性关节炎、未分化脊柱关节病、银屑病关节炎、脓毒性关节炎和其它感染相关的关节 病，和骨的障碍和骨关节炎；急性和慢性晶体诱导的滑膜炎、包括尿酸痛风、焦磷酸钙沉积病、钙肽相关的腱综合症和滑液炎症、贝赫切特病、原发和继发的斯耶格伦综合征、系统性硬化和局限性硬皮病，肝炎、肝硬化、胆囊炎、胰腺炎、肾炎、肾炎综合征、膀胱炎和亨纳溃疡、急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎、输卵管炎、外阴阴道炎、佩罗尼病、勃起功能障碍、阿尔茨海默病和其它痴呆病症；心包炎、心肌炎、炎性和自身免疫心肌病、包括心肌肉瘤、缺血性再灌注损伤、心内膜炎、心瓣炎、主动脉炎、静脉炎、血栓形成，普通癌症的治疗和纤维性病症，例如特发性肺纤维化，包括原因不明性纤维性肺泡炎、瘢痕疙瘩、过度的纤维化的瘢痕形成/手术后粘连，肝纤维化，包括与乙肝和丙肝相关的肝纤维化，子宫纤维瘤、包括神经结节病的结节病、硬皮病、由糖尿病导致的肾纤维化、与RA相关的纤维化、包括脑动脉粥样硬化的动脉粥样硬化、脉管炎、由心肌梗塞导致的心肌纤维化、囊性纤维化、再狭窄、系统性硬化、杜普伊特伦病、抗肿瘤治疗并发的纤维化和包括结核病和曲霉病和其它真菌感染的慢性感染、中风之后的CNS纤维化。这些化合物也可用于促进没有纤维化疤痕形成的康复。 

通式(I)或(II)的化合物必须根据它们所要治疗的疾病或病症按照适当的方式进行配制。 

因此，本发明的另外一个方面，提供一种药物组合物，其包含通式(I)或(II)的化合物及药学赋形剂或载体。也可以包含被认为适合或建议用于要治疗或预防的疾病或病症的其它活性物质。 

载体或如果存在不止一种载体的话，每一种载体都必须在与制剂的其它组分的相容性和对受体的无害性方面是可接受的。 

制剂包括适合于口腔、直肠、鼻、支气管(吸入)、局部(包括滴眼剂、口腔(buccal)和舌下)、阴道或非胃肠(包括皮下、肌内、静脉内和真皮内)给药，并可以用药学领域众所周知的任何方法制备出来的制剂。 

给药途径取决于所要治疗的疾病，但优选将组合物制备成用于口腔、鼻、支气管或局部给药的制剂。 

可以将上述活性剂与载体混合来制备组合物。一般地，将活性剂与液体载体或精细分割的固体载体或与两者均匀且紧密地混合而制备成制剂，然后如果需要，将产品制成一定形状。本发明扩展到制备药物组合物的方法，包括将通式(I)或(II)的化合物与药学上或兽医学上可接受的载体或赋形物结合或组合。 

本发明的口服制剂可以呈现为：离散单位，例如各包含预定量活性剂的胶囊、囊剂(sachet)或片剂；粉末或颗粒；活性剂在水性液体或非水性液体中的溶液或混悬液；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂；或大丸剂等。 

对于口服施用的组合物(例如片剂和胶囊)，术语“可接受的载体”包括赋形物，例如一般的赋形剂，举例来说，粘合剂，如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、西黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、蔗糖和淀粉；填充剂和载体，例如玉米淀粉、明胶、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、磷酸二钙、氯化钠和海藻酸；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钠和其它硬脂酸金属盐、硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硅酮油、滑石、石蜡、油和硅胶。也可以使用调味剂，例如薄荷、冬青油、樱桃调味剂等等。如果需要，也可以加入着色剂以使得剂型容易辨认。片剂也可以用本领域众所周知的方法包衣。 

片剂可以任选地与一种或多种助剂成分一起通过压缩或模压来制备。可通过在适当的机器里压缩自由流动形式(例如粉末或颗粒形式)的，任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合的活性剂制备压缩片剂。可通过在适当的机器里模制用惰性液体稀释剂湿润过的粉末化合物的混合物而制备模制片剂。片剂任选可包衣或刻痕，并可制备成缓释或控释活性剂的制剂。 

其它适于口服的制剂包括在调味基质中包含活性剂的锭剂，所述调味基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶；在惰性基质中包含活性 剂的软锭剂，所述惰性基质例如是明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶；和在适当液体载体中包含活性剂的漱口剂。 

为了局部应用于皮肤，通式(I)或(II)的化合物可以制成乳膏、软膏、胶冻剂、溶液或混悬液等。可用作药物的乳膏或软膏制剂是本领域众所周知的常规制剂，例如，如药学标准教科书(例如英国药典)中所述。 

通式(I)或(II)的化合物可以通过鼻、支气管或口腔施用例如，可以把药学活性组分以粉末形式或者溶液或混悬液的液滴形式分散的气雾剂或喷雾剂而用于治疗呼吸道。具有粉末分散性质的药物组合物除含有活性组分外，通常包含沸点低于室温的液体推进剂和，如果需要，还包含如液体或固体非离子或阴离子表面活性剂和/或稀释剂的辅剂。药学活性组分在溶液中的药物组合物除含有药学活性组分外，还包含适当的推进剂和另外的，如果需要，附加溶剂和/或稳定剂。也可以使用压缩气体代替推进剂，有可能通过适当的压缩和膨胀装置来按照需要产生压缩空气。 

非胃肠道制剂通常是无菌的。 

一般的，化合物的剂量是大约0.01-100mg/kg，从而把药物在血浆中的浓度维持在有效抑制PGD₂在CRTH2受体上的作用的浓度。通式(I)或(II)的化合物治疗有效的精确量和这样的化合物的最佳给药途径是本领域的普通技术人员通过比较药物的血液水平和具有治疗效果所需的浓度就可以很容易地确定的。 

通式(I)或(II)的化合物可以与一种或多种用于治疗上述所列举的疾病和病症的活性剂联合使用，虽然这些活性剂不一定是针对CRTH2受体的PGD₂抑制剂。 

因此，上述的药物组合物还可以包含这些活性剂中的一种或多种。 

本发明也提供一种通式(I)或(II)化合物在制备用于治疗由CRTH2受体激动剂、尤其是PGD₂介导的疾病和病症的药物中的用 途，其中该药物也包含用于治疗相同疾病和病症的其它另外的活性剂。 

这些另外的活性剂可以是其它CRTH2受体拮抗剂，或可能具有完全不同的作用模式。它们包括用于变应性和其它炎性疾病的现有治疗剂，包括： 

甲磺司特(Suplatast tosylate)和类似化合物； 

β₁-β₄肾上腺受体激动剂，例如，间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)、异丙肾上腺素(isoproterenol)、喘息定(isoprenaline)、舒喘宁、沙丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、奥西那林(orciprenaline)、甲磺酸比托特罗和吡布特罗或甲基黄嘌呤类，如茶碱和氨茶碱，肥大细胞稳定剂，如色甘酸钠或毒蕈碱受体(M1、M2或M4)拮抗剂； 

抗组胺药，例如，组胺H₁受体拮抗剂，如氯雷他定、西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀和氯苯那敏，或组胺H₂或H₄受体拮抗剂； 

α₁和α₂肾上腺受体激动剂，例如，六氢脱氧麻黄碱、苯肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸羟甲唑啉、盐酸四氢萘唑啉、盐酸赛洛唑啉和盐酸乙诺那林； 

类胰岛素生长因子(IGF-1)模拟物； 

基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂，例如，溶基质溶素、胶原酶、明胶酶和聚蛋白多糖酶、尤其是胶原酶-1、胶原酶-2、胶原酶-3、基质溶素-1、基质溶素-2、基质溶素-3和MMP-12的抑制剂； 

趋化因子受体功能调节剂，例如，CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(对于C-C家族)，或CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(对于C-X-C家族)，和对于C-X₃-C家族的CX₃CR1； 

抗病毒剂，例如，维拉赛特(Viracept)、AZT、阿昔洛韦(acyclovir)和泛昔洛韦(famiciclovir)，及抗菌化合物(antisepsis compounds)，例如，Valant； 

心血管药物，例如，钙通道阻滞药、降脂剂，例如他汀类药物(statins)、贝特类药物(fibrates)、β-受体阻断剂(beta-blockers)、ACE抑制剂、血管紧张素-2(Angiotensin-2)受体拮抗剂和血小板聚集抑制剂； 

CNS药物，例如，抗抑郁药，如舍曲林，抗帕金森氏病药，如司利吉林(deprenyl)、L-多巴、罗匹尼罗(Requip)、普拉克索(Mirapex)，MAOB抑制剂，如司立吉林(selegine)和雷沙吉兰(rasagiline)，comP抑制剂，如答是美(Tasmar)、A-2抑制剂、多巴胺再摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、烟碱拮抗剂、多巴胺激动剂和神经型一氧化氮(neuronal nitric oxide)合酶抑制剂和抗阿尔茨海默病药物，例如，多奈哌齐、他克林，COX-2抑制剂，丙戊茶碱或美曲磷酯(metryfonate)； 

类胰蛋白酶抑制剂； 

血小板活化因子(PAF)拮抗剂； 

白介素转化酶(ICE)抑制剂； 

IMPDH抑制剂； 

粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂； 

组织蛋白酶； 

MAP激酶抑制剂； 

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂； 

激肽-B₁和B₂受体拮抗剂； 

抗痛风药物，例如，秋水仙碱； 

黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如，别嘌呤醇； 

促尿酸排泄药，例如，丙磺舒、磺吡酮(dulfinpyrazone)和苯溴马隆； 

生长激素促分泌素； 

转化生长因子β(TGFβ)； 

血小板衍生生长因子(PGDF)； 

成纤维细胞生长因子，例如，碱性成纤维细胞生长因子； 

粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)； 

辣椒素； 

速激肽NK₁和NK₃受体拮抗剂，例如，NKP-608C、他奈坦和D-4418； 

弹性蛋白酶抑制剂，例如，UT-77和ZD-0892； 

诱导型一氧化氮合酶抑制剂(iNOS)； 

骨质疏松药物，例如，雷洛昔芬(roloxifene)、屈洛昔芬、拉索昔芬或福善美(fosomax)； 

抗胆碱能药物，例如，异丙托溴铵、噻托溴铵、氧托溴铵、哌仑西平和替伦西平； 

白三烯拮抗剂(LTB₄、LTD₄和LTE₄拮抗剂)，例如，如L-651392的吩噻嗪-3-酮类化合物，如CGS-25019c的脒基化合物，如昂唑司特的氨基苯并恶唑化合物(benzoxalamines)，如BIIL 284/260的苯甲脒类，和例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特和BAY x 7195的化合物； 

白三烯生物合成抑制剂，例如，5-脂肪加氧酶抑制剂或5-脂肪加氧酶活化蛋白(FLAP)抑制剂，如齐留通、ABT-761、芬留顿、替泊沙林、Abbott-79175、N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺类(alkylsolfonamides)、2，6-二叔丁基苯酚腙类、甲氧四氢吡喃类，如ZD2138、SB-210661，吡啶基-取代的-2-氰基萘化合物，如L-739010，2-氰基喹啉化合物，如L-746530，吲哚和喹啉化合物，如MK-591、MK-886和BAY x 1005； 

磷酸二酯酶抑制剂，包括PDE4抑制剂，例如PDE4D抑制剂； 

抗-IgE抗体治疗剂，例如奥马珠单抗(omalizumab)； 

抗感染药，例如夫西地酸(特别是用于治疗特应性皮炎)； 

抗真菌药，例如克霉唑(特别是用于治疗特应性皮炎)； 

免疫抑制剂，例如他可莫司和特别是在炎性皮肤疾病中的吡美莫司，或者可选择的，FK-506、雷帕霉素、环孢霉素、咪唑硫嘌呤或甲氨蝶呤； 

抗增殖药物/抗肿瘤药物，例如烷化剂，如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲，抗代谢物，如抗叶酸物，例如，如5-氟尿嘧啶和替加氟的氟嘧啶类药物(fluoropyrimidines)、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨和紫杉醇； 

抗肿瘤抗生素，例如，蒽环类抗生素类，如阿霉素(adriamycin)、博来霉素、多柔比星(doxorubicin)、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素D和光辉霉素(methramicin)； 

抗有丝分裂药物，例如长春花生物碱类，包括长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨，和紫杉化合物，例如紫杉醇和多西他赛(taxostere)，和拓扑异构酶抑制剂，例如表鬼臼毒素类，像依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱；细胞生长抑制药物，例如，抗雌激素类药物，如他莫西芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和艾多昔芬(iodoxyfene)，雌激素受体向下调节剂，例如氟维司群，抗雄激素物质，例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮，LHRH拮抗剂或激动剂，例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林，孕激素例如醋酸甲地孕酮，芳香酶抑制剂，例如阿纳曲唑(anastrozle)、来曲唑、硼嗪和依西美坦，和5α还原酶抑制剂，例如非那雄胺； 

抑制癌细胞侵入的药物，例如，金属蛋白酶抑制剂，例如马立马司他(marimastat)和尿激酶纤溶酶原激活物受体功能的抑制剂； 

生长因子功能的抑制剂，例如，生长因子抗体、生长因子受体抗体，例如，抗-erbb2抗体曲妥珠单抗和抗-erbb1抗体西妥昔单抗、法呢基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸或苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂，例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基 (morphoinopropoxy))喹唑啉-4-胺(吉非替尼)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼)和6-丙烯酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，或血小板衍生因子或肝细胞生长因子家族的抑制剂； 

抗血管生成药物，尤其那些抑制血管内皮生长因子效应的药物，例如，抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗和通过其它机制作用的化合物，例如三羧氨基喹啉(linomide)，整联蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管抑素(angiostatin)； 

血管损伤药物，例如康普立停(Combretastatin)A4； 

反义治疗剂，例如针对以上列出的靶标的治疗剂，例如，ISIS2503，一种抗-ras的反义治疗剂； 

基因治疗药物，包括替代如异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2的异常基因的药物，GDEPT(基因导向的酶前药治疗剂)、胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶或增加患者对于化学治疗或放射治疗耐受的药物，例如多重药物耐药基因治疗剂； 

免疫治疗剂，包括增加患者肿瘤细胞的免疫原性的体内和体外途径，例如，用例如IL2、IL4或GMCSF的细胞因子转染，减少T细胞无反应性的途径，使用例如细胞因子转染的树状细胞的转染免疫细胞的途径，或使用细胞因子转染的肿瘤细胞系或抗独特型抗体的途径； 

皮质激素，例如泼尼松、泼尼松龙、氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯米松、布地奈德、氟替卡松丙酸酯和糠酸莫米松(mometasonefuroate)，和透明质酸例如海尔根(hyalgan)和欣维可(synvisc)和P2X7受体拮抗剂； 

促进Th1细胞因子反应的药物，例如干扰素、TNF或GM-CSF。 

CRTH2拮抗剂也可以联合： 

作用于其它受体的其它PGD₂拮抗剂，例如DP拮抗剂； 

4型磷酸二酯酶的抑制剂，例如西洛司特(cilonilast)； 

调节细胞因子产生的药物，例如TNFα转化酶(TACE)抑制剂、抗TNF单克隆抗体、TNF受体免疫球蛋白分子、其它TNF同种型 (isoforms)的抑制剂、非选择性COX-1/COX-2抑制剂，例如吡罗昔康、双氯芬酸，丙酸类，例如萘普生、氟比洛芬(flubiprofen)、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬，芬那酸类(fenamates)，例如，甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸和阿扎丙宗，吡唑酮类，例如保泰松，水杨酸类，例如阿司匹林；COX-2抑制剂，例如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔(fofecoxib)、伐地考昔和依托考昔、低剂量的氨甲蝶呤、来氟米特、环索奈德、羟氯喹、d-青霉胺、金诺芬、或非肠胃或口服的金。 

调节Th2细胞因子IL-4和IL-5活性的药物，例如阻断性单克隆抗体和可溶性受体； 

PPAR-γ激动剂，例如罗格列酮； 

或与抗-RSV抗体，例如Synagis(帕利珠单抗)，和将来可用于治疗鼻病毒感染的药物，例如β-干扰素或其它干扰素联用。 

在本发明的再另一个方面，提供一种产品，其包含通式(I)或(II)的化合物和一种或多种上述列出的药物作为同时、分别或顺序用于治疗由PGD₂对CRTH2受体的作用所介导的疾病或病症组合制剂。 

附图简要说明 

下面将用非限制性的实施例和附图对本发明进行更详细的说明，其中： 

图1是经口给予3mg/kg的化合物1的大鼠中化合物1的血液浓度相对于时间的图。 

图2是经口给予3mg/kg的化合物2的大鼠中化合物2的血液浓度相对于时间的图。 

图3是经口给予3mg/kg的化合物3的大鼠中化合物3的血液浓度相对于时间的图。 

图4是经口给予3mg/kg的化合物A的大鼠中对比化合物A的血液浓度相对于时间的图。 

图5是经口给予3mg/kg的化合物B的大鼠中对比化合物B的血液浓度相对于时间的图。 

图6显示在大鼠中，0.0001、0.001、0.01和0.1μg/kg剂量的化合物1对于DK-PGD₂诱导的嗜酸性细胞增多的效应。 

图7显示在大鼠中，0.001、0.01、0.1和1.0μg/kg剂量的化合物2对于DK-PGD₂诱导的嗜酸性细胞增多的效应。 

图8显示在大鼠中，0.001、0.01、0.1和1.0μg/kg剂量的化合物3对于DK-PGD₂诱导的嗜酸性细胞增多的效应。 

图9显示在大鼠中，0.01、0.1和1.0mg/kg剂量的化合物A对于DK-PGD₂诱导的嗜酸性细胞增多的效应。 

图10显示在大鼠中，0.001、0.01、0.1和1.0mg/kg剂量的化合物B对于DK-PGD₂诱导的嗜酸性细胞增多的效应。 

具体实施方式

通式I化合物的制备

根据下面的反应路线制备实施例1-3的化合物。 

路线1

路线2

路线3

实施例1：2-(5-氟-2-甲基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(化合物1)的制备 

从商购的苯亚磺酸钠盐和2-氟苯甲醛开始。 

a)过程I.(S_NAr)以产生2-(苯磺酰基)苯甲醛 

向2-氟苯甲醛(5.00ml，47.6mmol)的二甲亚砜溶液(45ml)中加入苯亚磺酸钠盐(8.60g，52.4mmol)，并将得到的混合物加热至100℃。苯亚磺酸盐经加热溶解。溶液在100℃加热3天。将反应液冷却至室温，并加水(50ml)。用乙酸乙酯萃取该混合物，用饱和盐水洗涤合并的有机萃取液，用MgSO₄干燥，并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化粗物质，用25％乙酸乙酯∶石油醚(40-60℃)至33％乙酸乙酯∶石油醚(40-60℃)洗脱，得到产物(4.12g，16.7mmol，35％)。δ_H(300MHz，d₆-DMSO)10.68(1H，s，CHO)，8.26-8.17(1H，m，Ar)，8.08-7.99(2H，m，Ar)，7.99-7.89(3H，m，Ar)和7.80-7.62(3H，m，Ar)。 

b)过程E.(还原烷基化)以产生2-(5-氟-2-甲基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯 

向2-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(1.29g，1.49mmol)、2-(苯磺酰基)苯甲醛(1.50g，6.10mmol)和三乙基硅烷(4.30ml，27.0mmol)的二氯甲烷溶液(40ml)中，在N₂下、0℃下、超过30分钟的时间里，逐滴加入三氟乙酸(1.25ml，16.5mmol)。将反应液加热至室温，并搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取产物。用饱和盐水洗涤合并的有机萃取液，用MgSO₄干燥，并真空浓缩，产生棕色油，用石油醚(40-60℃)研磨以产生白色固体(1.34g，2.88mmol，52％)。δ_H(300MHz，CDCl₃)8.36-8.30(1H，m，Ar)，8.00-7.93(2H，m，Ar)，7.68-7.52(3H，m，Ar)，7.45-7.33(2H，m，Ar)，7.05(1H，dd，J 8.6和4.3Hz，Ar)，6.96-6.90(1H，m，Ar)，6.82(1H，td，J9.1和2.7Hz，Ar)，6.24(1H，dd，J 9.5和2.4Hz，Ar)，4.76(2H，s，NCH₂)，4.22(2H，s，ArCH₂Ar)，4.21(2H，q，J7.1Hz，CH₂CH₃)，2.14(3H，s，CH₃)和1.27(3H，t，J 7.1Hz，CH₂CH₃)。 

c)过程F(皂化作用)以产生2-(5-氟-2-甲基-3-(2-(苯磺酰基)苄基)-1H-吲哚-1-基)乙酸 

向步骤(b)的酯产物(1.33g，2.86mmol)的四氢呋喃溶液(15ml)中搅拌加入KOH(500mg，8.57mmol)水溶液(15ml)。2小时后，减压除去四氢呋喃，并用乙酸乙酯洗涤碱性水层。用HCl(2N)酸化剩余的水层，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤合并的有机萃取液，用MgSO₄干燥，并真空浓缩，产生棕色固体，用乙醚和石油醚的混合物(40-60℃)研磨以得到白色固体(1.14g，2.61mmol，91％)。 

δ_H(300MHz，d₆-DMSO)13.00(1H，bs，CO₂H)，8.26-8.20(1H，m，Ar)，7.99-7.93(2H，m，Ar)，7.80-7.62(3H，m，Ar)，7.55-7.48(2H，m，Ar)，7.34(1H，dd，J 8.6和4.3Hz，Ar)，6.93-6.87(1H，m，Ar)，6.81(1H，td，J 9.1和2.7Hz，Ar)，6.18(1H，dd，J 9.7和2.4Hz，Ar)，4.95(2H，s，NCH₂)，4.14(2H，s，ArCH₂Ar)和2.06(3H，s，CH₃)。Tr＝4.62分钟(95％)，m/z(M+H)⁺438.3。 

实施例2：2-(3-(2-(4-氯苯磺酰基)苄基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸(化合物2)的制备 

从商购的2-(4-氯苯基硫代)苯甲醛开始。 

a)过程J.(直接氧化)以产生2-(4-氯苯磺酰基)苯甲醛 

向2-(4-氯苯基硫代)苯甲醛(2.00g，8.00mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)中，在0℃下、超过15分钟的时间里逐份加入间氯过氧苯甲酸(最大77％，5.40g，24.17mmol)，然后加热至室温，并搅拌2小时。小心地加入焦亚硫酸钠水溶液直至起泡停止。用二氯甲烷萃取该溶液，用NaOH(1N)、接着用饱和盐水洗涤合并的有机萃取液，用 MgSO₄干燥，并真空浓缩，产生白色固体(1.05g，3.74mmol，46％)。δ_H(300MHz，d₆-DMSO)10.69(1H，s，CHO)，8.25-8.18(1H，m，Ar)，8.07-8.00(2H，m，Ar)，8.00-7.90(3H，m，Ar)和7.81-7.64(3H，m，Ar)。 

b)过程E.(还原烷基化)以产生2-(3-(2-(4-氯苯磺酰基)苄基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯 

δ_H(300MHz，CDCl₃)8.33-8.26(1H，m，Ar)，7.89-7.82(2H，m，Ar)，7.53-7.46(2H，m，Ar)，7.44-7.73(2H，m，Ar)，7.06(1H，dd，J 8.6和4.3Hz，Ar)，7.02-6.96(1H，m，Ar)，6.84(1H，td，J 9.1和2.7Hz，Ar)，6.33(1H，dd，J9.5和2.4Hz，Ar)，4.76(2H，s，NCH₂)，4.23(2H，s，ArCH₂Ar)，4.22(2H，q，J7.2Hz，CH₂CH₃)，2.16(3H，s，CH₃)和1.27(3H，t，J 7.2Hz，CH₂CH₃)。 

c)过程F.(皂化作用)以产生2-(3-(2-(4-氯苯磺酰基)苄基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸 

δ_H(300MHz，d₆-DMSO)13.01(1H，bs，C0₂H)，8.27-8.20(1H，m，Ar)，7.97-7.90(2H，m，Ar)，7.74-7.67(2H，m，Ar)，7.57-7.51(2H，m，Ar)，7.34(1H，dd，J 8.7和4.3Hz，Ar)，7.00-6.93(1H，m，Ar)，6.81(1H，td，J 9.4和2.6Hz，Ar)，6.16(1H，dd，J 9.8和2.6Hz，Ar)，4.95(2H，s，NCH₂)，4.17(2H，s，ArCH₂Ar)和2.12(3H，s，CH₃)。Tr＝4.04分钟(96％)，m/z(M+H)⁺472.0。 

实施例3：2-(5-氟-3-(2-(4-氟苯磺酰基)苄基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸(化合物3)的制备 

a)过程A.(S_NAr)以产生2-(4-氟苯基硫代)苯甲醛 

在N₂下，向4-氟苯硫醇(0.86ml，8.06mmol)和K₂CO₃(2.50g，18.12mmol)的DMSO的悬浮液(5ml)中加入2-氟苯甲醛(1.00g，8.06mmol)，将混合物在100℃加热3小时。将反应液冷却至室温，并加水(20ml)。用乙酸乙酯萃取该混合物，用饱和盐水洗涤合并的 有机萃取认，用MgSO₄干燥，并真空浓缩，产生黄色固体(1.20g，5.17mmol，64％)。 

δ_H(300MHz，d₆-DMSO)10.23(1H，s，CHO)，7.98(1H，dd，J 7.3和1.7Hz，Ar)，7.63-7.49(3H，m，Ar)，7.45-7.32(3H，m，Ar)和6.88(1H，双峰，J7.7Hz，Ar)。 

b)过程B.(醛保护)以产生(2-(二甲氧甲基)苯基)(4-氟苯基)硫烷 

在N₂下，向步骤(a)的醛产物(1.20g，5.17mmol)和三甲基原甲酸酯(0.62ml，0.58mmol)的无水甲醇溶液(80ml)中加入对甲苯磺酸(0.10g，0.58mmol)，并将该混合物在室温下搅拌72小时。加入甲醇钠的甲醇溶液(0.12ml，25％溶液，0.58mmol)，在真空下除去所有溶剂，产生无色油(1.50g)。无需进行进一步的纯化。 

δ_H(300MHz，CDCl₃)7.64(1H，dd，J 7.3和2.0Hz，Ar)，7.38-7.30(2H，m，Ar)，7.29-7.19(2H，m，Ar)，7.15-7.10(1H，m，Ar)，7.07-6.99(2H，m，Ar)，5.72(1H，s，CH(CH₃)₂)和3.37(6H，s，CH(CH₃)₂)。 

c)过程C.(氧化作用)以产生1-(二甲氧甲基)-2-(4-氟苯磺酰基)苯 

在0℃、超过30分钟的时间里，向步骤(b)的硫醚产物(1.50g)的二氯甲烷溶液(40ml)逐份加入3-氯过氧苯甲酸(4.60g，20.59mmol)。将反应液加热至室温，并搅拌2小时。加入焦亚硫酸钠水溶液(50ml)，并用二氯甲烷萃取该产物。用NaOH(50ml，1N)、接着用饱和盐水洗涤合并的有机萃取液，用MgSO₄干燥，并真空浓缩，产生黄色油(1.40g，4.52mmol，2个步骤产率87％)。 

δ_H(300MHz，CDCl₃)8.11(1H，dd，J 8.1和1.5Hz，Ar)，7.85(2H，dd，J8.9和5.0Hz Ar)，7.76(1H，dd，J 7.9和1.5Hz，Ar)，7.58(1H，ddd J 7.8，7.6和1.4Hz，Ar)，7.47(1H，ddd J7.8，7.6和1.4Hz，Ar)，7.14-7.05(2H，m，Ar)，6.12(1H，s，CH(CH₃)₂)和3.12(6H，s，CH(CH₃)₂)。 

d)过程D.(缩醛去保护)以产生2-(4-氟苯磺酰基)苯甲醛 

向1-(二甲氧甲基)-2-(4-氟苯磺酰基)苯(1.40g，4.52mmol)的四氢呋喃溶液(20ml)中加入硫酸水溶液(20ml，2％溶液)，并在室温下搅拌12小时。加入固体K₂CO₃，直至起泡停止，且溶液为碱性。用乙酸乙酯萃取该溶液，用饱和盐水洗涤合并的有机萃取液，用MgSO₄干燥，并真空浓缩，产生黄色固体(0.90g，340mmol，75％)。 

δ_H(300MHz，CDCl₃)10.85(1H，s，CHO)，8.21-8.16(1H，m，Ar)，8.08-8.02(1H，m，Ar)，7.97-7.90(2H，m，Ar)，7.80-7.74(2H，m，Ar)和7.27-7.19(2H，m，Ar)。 

e)过程E.(还原烷基化)以产生2-(5-氟-3-(2-(4-氟苯磺酰基)苄基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯 

δ_H(300MHz，CDCl₃)8.32-8.26(1H，m，Ar)，8.00-7.90(2H，m，Ar)，7.43-7.37(2H，m，Ar)，7.26-7.17(2H，m，Ar)，7.06(1H，dd，J 8.8和4.3Hz，Ar)，7.00-6.94(1H，m，Ar)，6.84(1H，td，J 9.1和2.6Hz，Ar)，6.32(1H，dd，J9.5和2.6Hz，Ar)，4.77(2H，s，NCH₂)，4.24(2H，s，ArCH₂Ar)，4.22(2H，q，J7.2Hz，CH₂CH₃)，2.16(3H，s，CH₃)和1.27(3H，t，J 7.2Hz，CH₂CH₃)。 

f)过程F.(皂化作用)以产生2-(5-氟-3-(2-(4-氟苯磺酰基)苄基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸 

δ_H(300MHz，d₆-DMSO)13.00(1H，bs，CO₂H)，8.27-8.20(1H，m，Ar)，8.08-8.00(2H，m，Ar)，7.60-7.45(4H，m，Ar)，7.35(1H，dd，J 8.7和4.3Hz，Ar)，6.99-6.93(1H，m，Ar)，6.83(1H，td，J9.0和2.3Hz，Ar)，6.17(1H，dd，J9.8和2.6Hz，Ar)，4.98(2H，s，NCH₂)，4.18(2H，s，ArCH₂Ar)和2.13(3H，s，CH₃)。Tr＝4.60分钟(95％)，m/z(M+H)⁺456.3。 

实施例4：人全血嗜酸性细胞形变分析 

分析化合物1-3对于PGD2诱导的嗜酸性细胞形变的效应，并与对比化合物A-G比较。 

对比化合物A为(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸。 

对比化合物B为[5-氟-3-(4-甲磺酰基-苄基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸。 

对比化合物C为2-{5-氟-2-甲基-3-[4-(苯磺酰基)苄基]-1H-吲哚-1-基}乙酸(化合物1的4-区域异构体)。 

对比化合物D为2-{3-[4-(4-氯苯磺酰基)苄基]-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基}乙酸(化合物2的4-区域异构体)。 

对比化合物E为2-{5-氟-3-[4-(4-氟苯磺酰基)苄基]-2-甲基-1H-吲哚-1-基}乙酸(化合物3的4-区域异构体)。 

对比化合物F为2-{5-氟-2-甲基-3-[3-(苯磺酰基)苄基]-1H-吲哚-1-基}乙酸(化合物1的3-区域异构体)。 

对比化合物G为2-{3-[3-(4-氯苯磺酰基)苄基]-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基}乙酸(化合物2的3-区域异构体)。 

方法 

全血中的形变分析 

直接向200μl全血中加入化合物(1μl，200x最终浓度)，充分混合，并在37℃、5％CO₂下温孵15分钟。这之后，通过加入300μlCytofix^TM缓冲液(BD Biosciences)固定细胞形状，在冰上15分钟。向固定的细胞加入10ml RBC溶解缓冲液，室温下温孵5分钟，并以300x g离心5分钟。除去上清液(含有溶解的红细胞)，并重复溶解步骤。在250μl RPMI/10％FCS中再悬浮白细胞，通过FACS分析形变。根据其自身荧光选出(gated out)嗜酸性细胞，每份样品计算2000个嗜酸性细胞事件。数据进行三重分析。 

结果 

嗜酸性细胞形变分析的结果如表1所示。 

所有化合物以低于0.012μM的Ki值与CRTH2结合。可以从表1看出，在该分析中，化合物1-3都具有极好的IC₅₀值。在该分析中，对比化合物B具有与化合物1-3相当的活性，但化合物A的活性低得 多。但是，对比化合物C-G，作为化合物1-3的对位和间位区域异构体，在该测试中具有比较差的活性(活性比化合物1-3低10-1000倍的级数)。 

表1-测试化合物对于10nm PGD2诱导的嗜酸性细胞形变效应的IC₅₀值 

实施例5：通式(I)化合物大鼠经口给药后的药物代谢动力学研究 

实验过程

a)大鼠称重 

在给药日称量大鼠重量。 

b)制剂 

测试材料制备成在1％羧甲基纤维素(CMC)中的0.3mg/mL悬浮液。 

c)剂量方案 

按如下剂量给予3组(每组3只)大鼠药物： 

组号    处理        剂量(mg/kg)    给药途径 

1       化合物1     3              口服 

2       化合物2     3              口服 

3        化合物3        3        口服 

d)药物施用 

使用强饲管(gavage tube)按照10mL/kg恒定剂量体积以单一口服剂量施用药物。 

e)血液样品采集 

在每个采样时间点，从在实验开始之前插入尾静脉的导管采集血样(大约0.3mL)。在异氟烷麻醉情况下通过心脏穿刺从每个动物采集最终的血样(大约2mL)，接着采用放血法处死动物。将血样放入单独的肝素化容器中。在给予药物之后的以下时间点采集血样： 

15、30、60、120、240、360、480、720分钟和24小时。 

收集之后，离心(大约10,000xg，在4℃2分钟)血样，血浆作为一个等分试样在大约-20℃储存，以用于随后通过LC-MS/MS分析药物浓度。 

f)样品的生物分析 

使用BioDynamics开发的LC-MS/MS方法分析血浆样品在BioDynamics上的测试物质浓度。 

结果

化合物的药物代谢动力学分布是重要的，因为它显示该化合物多长时间内有多少留在体内，且显示当经口施用时，受试者对于该化合物的暴露量。 

在表2、3、4、5和6中分别显示化合物1、2、3、A和B的血液浓度结果。 

试图经口施用的化合物理想的是每日只服用一次或两次，因为这减少了患者的负担，因而提高了患者的顺应性。因此，非常优选的是12小时之后，保留在血液中的药物浓度至少与该化合物的IC₅₀值同样大，且优选显著地大于该值。更加有利的药物动力学分布是，其中24小时之后，保留在血液中的药物浓度至少与该化合物的IC₅₀值同样大，且优选显著地大于该值的分布。 

表2-大鼠以3mg/kg的剂量经口施用后血液中的化合物1浓度(ng/mL) 

血液浓度(ng/mL) 

时间  (小时)	雄性4	雄性5	雄性6	平均值	标准  偏差
						0.25	1161.2	1496.0	1678.0	1445.1	262.1
0.5	2681.3	2792.4	3264.7	2912.8	309.8
						1	3835.5	3895.3	4262.9	3997.9	231.4
2	4330.9	3454.7	4051.1	3945.6	447.5
						4	1890.9	1046.5	1670.8	1536.1	438.0
6	1423.7	547.5	1183.1	1051.4	452.7
						8	1099.9	404.7	696.2	733.6	349.1
12	455.4	256.6	412.8	374.9	104.7
						24	68.5	10.2	63.5	47.4	32.3

表2中的结果表明24小时后，保留在血液中的化合物1的平均量为47.4ng/mL。在全血嗜酸性细胞形变分析中，化合物1的IC₅₀为5nM(2.2ng/ml)，因而24小时时的该平均量是全血嗜酸性细胞形变IC₅₀的大约21倍。因而，该结果表明化合物1特别适于患者经口施用。 

表3-大鼠以3mg/kg的剂量经口施用后血液中化合物2浓度(ng/mL) 

时间  (小时)	雄性7	雄性8	雄性9	平均值	标准  偏差
						0.25	1569.4	1297.7	1608.1	1491.7	169.1
0.5	2612.1	1770.2	2276.6	2219.6	423.8
						1	2958.2	2367.1	3366.1	2897.1	502.3
2	2239.9	2536.9	2717.6	2498.1	241.2
						4	1128.4	1319.1	1666.5	1371.3	272.8
6	519.6	368.3	1032.6	640.2	348.2
						8	423.7	186.7	740.4	450.3	277.8
12	144.7	28.2	128.1	100.3	63.0
						24	60.5	0.0	0.0	ND	0.0

表3中的结果表明12小时后，保留在血液中的化合物2的平均量为100.3ng/mL。24小时时的结果较不一致，此时没有确定此时的平均值。在全血嗜酸性细胞形变分析中，化合物2的IC₅₀为2nM(0.9ng/ml)，因而12小时时的该平均量是全血嗜酸性细胞形变IC₅₀的大约111倍。因而，结果表明，尽管其分布不如化合物1那样有利，化合物2也适于患者经口施用。 

表4-大鼠以3mg/kg的剂量经口施用后血液中化合物3的浓度(ng/mL) 

时间  (小时)	雄性13	雄性14	雄性15	平均值	标准  偏差
						0.25	835.8	1130.7	1337.2	1101.2	252.0
0.5	2056.6	2205.2	2487.5	2249.8	218.9
						1	2487.6	3547.8	3393.7	3143.0	572.8
2	4320.6	3685.1	4221.0	4075.6	341.8
						4	3132.0	2023.1	2053.8	2403.0	631.5
6	1333.7	995.0	1098.0	1142.2	173.6
						8	1163.7	699.5	678.5	847.2	274.3
12	465.3	163.3	201.1	276.6	164.5
						24	38.2	0.0	10.1	16.1	19.8

表4中的结果表明24小时后，保留在血液中的化合物3的平均量为16.1ng/mL。在全血嗜酸性细胞形变分析中，化合物1的IC₅₀为6nM(2.7ng/ml)，因而24小时时的该平均量是全血嗜酸性细胞形变IC₅₀的大约6倍。因而，结果表明化合物1特别适于患者经口施用。 

表5中的结果显示24小时后，保留在血液中的化合物(A)的平均量为43.7ng/mL。在全血嗜酸性细胞形变分析中，化合物(1)的IC₅₀为103nM(35.8ng/ml)，因而24小时时的该平均量是全血嗜酸性细胞形变IC₅₀的大约1.2倍。 

表5-大鼠以3mg/kg的剂量经口施用后血液中化合物(A)的浓度(ng/mL) 

时间  (小时)	雄性4	雄性5	雄性6	平均值	标准  偏差
						0.25	139.1	153.9	68.3	120.4	45.8
0.5	425.6	388.4	256.3	356.8	89.0
						1	875.2	923.2	538.8	779.1	209.5
2	1415.1	1309.0	1013.6	1245.9	208.1
						4	923.1	820.5	827.0	856.9	57.5
6	404.3	514.8	432.6	450.6	57.4
						8	305.6	521.9	235.5	354.3	149.3
24	51.8	79.2	0.0	43.7	40.2

表6-大鼠以3mg/kg的剂量经口施用后血液中化合物(B)的浓度(ng/mL) 

时间  (小时)	雄性31	雄性32	雄性33	平均值	标准  偏差
						0.25	91.8	113.6	57.3	87.6	28.4
0.5	121.2	165.7	132.1	139.7	23.2
						1	252.1	295.1	217.5	254.9	38.9
2	349.9	536.9	256.2	381.0	142.9
						4	179.4	485.2	184.9	283.2	175.0
6	128.3	292.2	125.8	182.1	95.4
						8	72.1	184.5	84.7	113.8	61.6
12	36.5	31.0	14.5	27.3	11.4
						24	0	0	0	0	0

表6中的结果显示12小时后，保留在血液中的化合物B的平均量为27.3ng/mL。在全血嗜酸性细胞形变分析中，化合物B的IC₅₀为8nM(3.0ng/ml)，因而12小时时的该平均量是全血嗜酸性细胞形变IC₅₀的大约9.1倍。 

图1-5分别是大鼠经口施用3mg/kg剂量的化合物1、2、3、A和B后化合物的血液浓度相对时间的曲线。因而它们是表2-6列出的数据 的图形代表。 

在表7-11中列出了分别从图1-5中取得的化合物1、2、3、A和B的C_max(最大血液浓度)、T_max(C_max出现的时间)、AUC_inf(至于无穷时的曲线下面积)和T_1/2(半衰期)的值。 

C_max和AUC_inf的值代表受试者对于化合物的口服给药的暴露量。因此，优选对于C_max和AUC的数值应该尽可能高，从而使得化合物的暴露量最大化。 

表7-对于口服3mg/kg化合物1的药代动力学(PK)参数 

参数	单位	雄性4	雄性5	雄性6	平均值
						Cmax	ng/mL	4331	3895	4263	4163
Tmax	小时	2	1	1	1.3
						AUCinf	ng/mL*小时	23809	14846	21731	19328
T1/2	小时	4.11	3.07	4.59	3.6

表8-对于口服3mg/kg化合物2的PK参数 

参数	单位	雄性7	雄性8	雄性9	平均值
						Cmax	ng/mL	2958.0	2537.0	3366.0	2954
Tmax	小时	1.0	2.0	1.0	1.3
						AUCinf	ng/mL*小时	13153	10179	15677	11666
T1/2	小时	6	2	2	3.7

表9-对于口服3mg/kg化合物3的PK参数 

参数	单位	雄性13	雄性14	雄性15	平均值
						Cmax	ng/mL	4321	3685	4221	4076
Tmax	小时	2	2	2	2.0
						AUCinf	ng/mL*小时	24379	17738	19110	21059
T1/2	小时	3.26	2.26	2.62	2.8

表10-对于口服3mg/kg化合物(A)的PK参数 

表11-对于口服3mg/kg化合物(B)的PK参数 

参数	单位	雄性4	雄性5	雄性6	平均值
						Cmax	ng/mL	349.9	536.9	256.2	381.0
Tmax	小时	2.0	2.0	2.0	2.0
						AUCinf	ng/mL*小时	1831.4	3256.1	1505.1	2197.6
T1/2	小时	3.41	1.80	1.86	2.4

从表7-11可以看出，化合物1、2和3分别具有4163、2954和4076的平均C_max值。相反，化合物A和B的平均值仅为1245.9和381.0。 

化合物1、2和3的AUC_inf值为19238、11666和21059，而化合物A和B的AUC_inf值为8157.8和2197.6。 

因此，本发明的化合物的C_max和AUC_inf的数值明显高于对比化合物A和B。从这些结果明显可以看出，经口施用化合物A和B的受试者比经口施用化合物1、2和3的受试者具有低得多的药物暴露量。 

表12概括了实施例4和5的结果，其中，12小时时高于IC₅₀的倍数定义为12小时时血液中保留的化合物的平均量(以ng/ml计)除以化合物的IC₅₀(以ng/ml计)。类似地，24小时时高于IC₅₀的倍数定义为24小时时血液中保留的化合物的平均量(以ng/ml计)除以化合物的IC₅₀(以ng/ml计)。 

表12 

化合物	1	2	3	A	B
						IC50(μmol)	0.005	0.002	0.006	0.103	0.008
IC50(ng/mL)	2.2	0.9	2.7	35.8	3.0
						12小时时高于IC50的倍  数	170	111	102	ND	9.1
24小时时高于IC50的倍	21	ND	6	1.2	0

数
						Cmax	4163	2954	4076	1246	381
AUCinf	19328	11666	21059	8158	2198

表12显示对比化合物A具有比化合物1、2和3更高的IC₅₀，和比化合物1和3低的24小时时高于IC₅₀的倍数。由C_max和AUC_inf表示的经口施用后受试者的药物暴露量，化合物A明显低于化合物1-3中的任一个。 

化合物B具有与化合物1、2和3相当的IC₅₀值。但是，12小时和24小时时高于IC₅₀的倍数明显不如化合物1-3中的任一个，且由C_max和AUC_inf表示的经口施用后受试者的药物暴露量，化合物B明显低于对于化合物1-3中的任一个。 

对比化合物A和B各具有与化合物1、2和3相当的某些性质。但是，总体来说，它们的性质不如本发明的化合物。 

实施例6：通式(I)化合物作为13，14-二氢-15-酮前列腺素D2(DK-PGD2)在大鼠中诱导的血液嗜酸性细胞增多的抑制剂的评估 

方案 

将测试化合物溶于DMSO中，并用水稀释以产生2ml/kg的最终给药体积。 

经口给予雌性大鼠(175-250g；UH群体)测试化合物(或溶剂)。 

在给药后30分钟，所有动物用异氟烷麻醉。 

在麻醉诱导之后，动物接受0.3ml肝素化(10U/ml)盐水中的10μg DK-PGD₂的心内注射。对照动物接受0.3ml肝素化盐水的注射。 

在心内注射之后60分钟，动物注射过量的戊巴比妥钠，并在大鼠麻醉而非死亡时通过心脏穿孔采集血样(到肝素中)。 

将血液的等分试样(100μl)加到特克溶液(Turk’s solution)中，并用血细胞计数器测定总的白细胞计数。 

再将另外的等分试样血液(500μl)与等体积的4％的葡聚糖(mw500,000)混合，并使得红细胞沉淀。对得到的白细胞富集部分进行细胞离心(cytospin)制备。 

用甲醇固定细胞离心制备(5分钟)，并用May-Grunwald(5分钟)和Giemsa(15分钟)染料染色。最后，将细胞离心片在磷酸盐缓冲液(pH6.8)中洗涤，并风干。 

从细胞离心制备获得分类白细胞计数。 

从总的白细胞计数和嗜酸性细胞百分比(分类计数)确定血液嗜酸性细胞数目。 

实验设计 

在各项实验中使用最多12只动物。分组包括： 

未处理的对照动物 

DK-PGD₂-诱导嗜酸性细胞增多，溶剂处理的动物(阳性对照) 

DK-PGD₂-诱导嗜酸性细胞增多，口服0.0001、0.001、0.01和0.1μg/kg剂量的化合物1； 

DK-PGD₂-诱导嗜酸性细胞增多，口服0.001、0.01、0.1和1.0μg/kg剂量的化合物2； 

DK-PGD₂-诱导嗜酸性细胞增多，口服0.001、0.01、0.1和1.0μg/kg剂量的化合物3； 

DK-PGD₂-诱导嗜酸性细胞增多，口服0.01、0.1和1.0mg/kg剂量的化合物A； 

DK-PGD₂-诱导嗜酸性细胞增多，口服0.001、0.01、0.1和1.0mg/kg剂量的化合物A。 

因为在任一个给定实验中产生足够的数据是不切实际的，因此在多个重复实验中获得数据。集中从这些重复实验中获得的数据以在各组中提供至少5只动物，并按照显著性检验(Mann Whitney)拟合剂量-效应曲线，以确定DK-PGD₂是否导致血液嗜酸性细胞(GraphPad，Prism)明显增加。当P＜0.05时，认为组之间的差异是显著的。从剂量- 效应曲线计算ED50值。 

在下面的图6-10和表13中显示这些实验的结果。 

表13 

化合物	1	2	3	A	B
						抑制DK-PGD2-诱导的血液嗜  酸性细胞增多的效力  (μg/ml)	0.0025	0.010	0.010	37	17

从表13和图6-10可以看出，在抑制DK-PGD₂-诱导的大鼠嗜酸性细胞增多方面，化合物1-3的效力比对比化合物A和B高数千倍。 

Claims (18)

1.一种通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R为任选用一个或多个卤素取代基取代的苯基。

2.如权利要求1所述的化合物，其中，所述苯基未取代，或用单一卤素取代基取代。

3.如权利要求2所述的化合物，其中，所述卤素取代基为氟或氯。

4.如权利要求3所述的化合物，其中，所述氟或氯取代基位于苯基的4-位。

5.如权利要求1所述的化合物，其为：

2-{5-氟-2-甲基-3-[2-(苯磺酰基)苄基]-1H-吲哚-1-基}乙酸，

2-{3-[2-(4-氯苯磺酰基)苄基]-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基}乙酸，或

2-{5-氟-3-[2-(4-氟苯磺酰基)苄基]-2-甲基-1H-吲哚-1-基}乙酸。

6.一种制备如权利要求1所述的通式(I)的化合物的方法，该方法包括将其中R如权利要求1中对于通式(I)所定义且R₁是C₁-C₆烷基的通式(II)的化合物与碱反应：

7.如权利要求1-5中的任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防以下疾病的药物中的用途：哮喘、由病毒感染引起的哮喘加重、与气道的炎性和分泌性状态相关的慢性咳嗽、常年性变应性鼻炎、季节性变应性鼻炎、鼻息肉病、特应性皮炎、接触性超敏反应、接触性皮炎、荨麻疹、结膜炎、嗜酸性细胞支气管炎、食管炎、嗜酸性细胞胃肠炎、食物相关的过敏、炎性肠病、肥大细胞病、高IgE综合征、丘-施综合征、多发性硬化、慢性阻塞性肺病以及纤维性病症。

8.如权利要求7所述的用途，其中所述哮喘是变应性哮喘；所述结膜炎是变应性结膜炎；所述炎性肠病是溃疡性结肠炎或克罗恩病。

9.一种包含如权利要求1-5中的任一项所述的化合物和药学赋形剂或载体的药物组合物。

10.如权利要求9所述的组合物，其配制成为适合于口服、直肠或非胃肠给药的制剂。

11.如权利要求9所述的组合物，其配制成为适合于局部给药的制剂。

12.如权利要求9所述的组合物，其配制成为适合于支气管吸入、口腔、舌下、皮下、肌内、静脉内或真皮内给药或作为滴眼剂的制剂。

13.一种制备如权利要求9-12中的任一项所述药物组合物的方法，该方法包括将如权利要求1-5中的任一项所述化合物与药学上或兽医学上可接受的载体或赋形剂结合或组合。

14.一种通式(II)的化合物：

其中R如权利要求1中对于通式(I)所定义；且R₁为C₁-C₆烷基。

15.如权利要求14所述的化合物，其中苯基未取代或用单一卤素取代基取代。

16.如权利要求15所述的化合物，其中所述卤素取代基为氟或氯。

17.如权利要求16所述的化合物，其中所述氟或氯取代基位于苯基的4-位。

18.如权利要求14所述的化合物，其为以下化合物的C₁-C₆烷基酯：

2-{5-氟-2-甲基-3-[2-(苯磺酰基)苄基]-1H-吲哚-1-基}乙酸，

2-{3-[2-(4-氯苯磺酰基)苄基]-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基}乙酸，或

2-{5-氟-3-[2-(4-氟苯磺酰基)苄基]-2-甲基-1H-吲哚-1-基}乙酸。

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