PT733628E - 5-dubstituidos-3-(1,2,3,6-tetrahidropirin-4-il) e 3-(piperidin-4-il)-1h-indoles: novos agonistas 5 ht1f - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO " 5-DUBSTITUÍDOS-3-(l,2,3,6-TETRAHIDROPIRIN-4-IL) E 3-(PIPERIDIN-4-IL)-lH-INDOLES: NOVOS AGONISTAS 5 hTlf '·

Teorias relacionadas a patofisiologia da enxaqueca tem sido dominada desde 193.8 pelo trabalho de Graham and Wolff (Arch. Neurol. Psychiatry, 39, 737-63 (1938)). Propuseram que a causa da enxaqueca era a vasodilatação das vasos extracraneanos. Esta visão foi sustentada pelo conhecimento de que alcaloides da cravagem do centeio e sumatriptano, um agonista hidrofílico 5HTi que não atravessa a barreira hematoencefálica, contraem o músculo liso vascular cefálico e são efectivos no tratamento da enxaqueca. (Humphrey, et al, Ann. Ny Acad. Sei., 600. 587-600 (1990)). Trabalhos recentes por Moskowitz mostrou, porém, que a ocorrência da enxaqueca está dependente das mudanças do diâmetro dos vasos (Cephalalgia, 12, 5-7, (1992)).

Moskowitz propôs que correntemente deflagradores da dor desconhecidos estimulam gânglios trigeminais os quais enervam a vasculatura dentro do tecido cefálico, dando aumento à libertação de neuropeptídos vasoactivos dos axónios na vasculatura. Estes neuropeptídos libertados activam então uma série de eventos, uma consequência dos quais é a dor. Esta inflamação neurogénica é bloqueada pelo sumatriptano e alcaloides da cravagem do centeio por mecanismos envolvendo receptores 5-HT, que se acredita estarem proximamente relacionados com subtipo 5-HT1D, localizado nas fibras trigeminovasculares (Neurology, 43 (suppl. 3), S16-S20 (1993)). -2- (yí/η

Serotonina (5-HT) mostra actividade fisiológica diversa regulada por pelo menos sete classes de receptores, o mais heterogéneo dos quais parece ser 5-HT). Um gene humano que expressa um destes subtipos 5-HTi, chamado 5-HTif, foi isolado por Kao e co-trabalhadores (Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 90, 408-412 (1993)). Este receptor 5-HTif mostra um perfil farmacológico distinto de qualquer receptor serotogénico já descrito. A alta afinidade de sumatriptano neste subtipo, 1¾ = 23 nM, sugere um papel do receptor 5-HT1F na enxaqueca.

Certos tetrahidropiridin-4-il e piperidin-4-il-H-indoles são revelados em WO-A-9424127 e WO-A-9414770.

Este invento fornece novos agonistas 5-THiF os quais inibem extravasamento peptídico devido à estimulação dos gânglios trigeminais, e são portanto úteis no tratamento da enxaqueca e perturbações associadas. O presente invento fornece novos 5-substituído-3-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-lH-indoles e 5-substituído-3-(piperidin-4-il)-lH-mdoIes de Fórmula I:

na qual * 3 - Ι/ίΜη A-B é -CH-CH2 ou -C=CH-; R é H ou alquilo Ci-C6; R1 é H ou alquilo Ci-C4; X é -C(0)NR4R15, -nr5r6, -nr7so2r8, -NHC(Q)NR10Rn, -NHC(0)0R12 ou -NR13C(0)R14; em que Q é O, ou S; R4 é heteroarilo, heteroarilo substituído, heteroarilo (alquilo C1-C4), ou heteroarilo substituído (alquilo C1-C4); R4 e R15 tomados em conjunto com 0 átomo de azoto formam um anel pirrolidina, piperidina, piperidina substituída, piperazina, 4-substituído piperazina, morfolina ou tiomorfolina; R5 e R6 são ambos trifluorometanossulfonilo; R7 é H ou alquilo Ci-C4; R8 é alquilo C1-C4, fenilo, fenilo substituído, ou di(alquilo Q- C4)amino; R10 e R11 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo CpQ, alquenilo C3-Q5, cicloalquilo C3-C8, fenilo, fenilo substituído, fenilo(alquileno C1-C4), fenilo(alquilenoCi-C4) substituído no anel fenilo, ((alquilo C1-C4 ou alcoxicarbonilo C1-C4 substituído)alquilo Ci-C4)fenilo, alquilo CrC4 α-substituído por alcoxicarbonilo C1-C4; ou R10 e Ru tomados em conjunto com o átomo de azoto formam um anel pirrolidina, piperidina, piperazina, 4-substituído piperazina, morfolina ou tiomorfolina; -4-

/ /

R12 é alquilo CpQ, alquenilo C3-C6, fenilo, fenilo substituído, cicloalquilo C3-Cg, alquilo C1-C4 ω-substituído por alcoxi C1-C4; R13 é H ou alquilo C,-C4; R14 é alquilo CpCio substituído por até três substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em hidroxi, alcoxi C1-C4, halo, ariloxi, alcoxicarbonilo CrC4 e heteroariloxi, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-Cg, fenilo, fenilo substituído, naftilo, fenilo (alquileno CpC4), fenilo (alquileno CrC4) substituído no anel fenilo, 2-feniletilen-l-ilo, difenilmetilo, cicloalquilo C4-Cg benzofundido, alquileno C1-C4 ω-substituído por cicloalquilo C3-C6, ou um heterociclo; R15 é H ou alquilo CpQ; sendo o fenilo substituído ou fenilo(alquileno Ci-C4)substituído no anel fenilo, uma porção fenilo substituída por um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em halo, alquilo CrC4, alcoxi CpCg, alquiltio C1-C4, nitro, ciano, di(alquilo Ci-C4)amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, acilo C1-C4, benzoilo ou (alquilo Ci-C4)sulfonilo, ou dois até três substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em halo, nitro, alquilo C1-C4, ou alcoxi CpC4; sendo o referido heteroarilo um heterociclo aromático, aromático ou benzofundido; o referido heteroarilo substituído, sendo heteroarilo substituído por até três substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em halo, alcoxi CpC4, alquilo C1-C4, ciano, nitro, -S(0)n-(alquilo C1-C4) e -S(0)„-fenilo em que n é 0,1 ou 2; * Π 8 , sujeito à condição de que quando R é H, R não seja alquilo C1-C4, e seus sais de adição de ácido e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

Este invento também fornece uma formulação farmacêutica que compreende, em associação com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável, um composto de fórmula I.

Uma incorporação adicional deste invento é um método para 0 aumento da activação do receptor 5-HTiF para 0 tratamento de uma variedade de perturbações que têm estado ligadas à diminuição da neurotransmissão da serotonina em mamíferos. Incluídas entre estas perturbações estão a depressão, dor de cabeça. Bulimia, síndroma pré-menstrual ou síndroma da última fase de luto , alcoolismo, abuso do tabaco, perturbações de pânico, ansiedade, dor em geral, síndroma pós-traumático, perda de memória, demência da idade, fobia social, perturbação da hiperactividade da deficiência de atenção , perturbações do comportamento destrutivo, perturbações de controle de impulso, perturbações da personalidade de fronteira , perturbação compulsiva obsessiva, sindroma do cansaço crónico, ejaculação precoce, dificuldade de erecção, anorexia nervosa, perturbação do sono, autismo, mutismo, tricotilomania, neurologia de trigémeo , dor de dentes ou dor da disfunção da junta temperomandibular . Os compostos deste invento também são úteis como um tratamento profilático para a enxaqueca. Qualquer destes métodos emprega um composto de Fórmula I. A utilização de um composto de Fórmula I para a activação do receptor 5-HTif, para a inibição da extravasão de peptida em geral ou devido à estimulação dos gânglios trigémeos especificamente, e para o tratamento de qualquer das perturbações descritas anteriormente, são todas incorporações do -6- presente invento.

Os termos químicos gerais utilizados nas fórmulas anteriores têm os seus significados habituais. Por exemplo, os termos “alquilo, alcoxi e alquiltio” incluem tais grupos como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-propilo, isobutilo, sec-butilo. terc-butilo. pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo e etc. O termo “alquenilo” inclui vinilo, alilo, l-buten-4-ilo, 2-buten-4-ilo, 1- penten-5-ilo, 2-penten-5-ilo, 3-penten-5-ilo, l-hexen-6-ilo, 2-hexen-6-ilo, 3-hexen-6-ilo, 4-hexen-6-ilo e etc. O termo “alquinilo” inclui acetinilo, propinilo, 2- butin-4-ilo, l-buten-4-ilo, l-penten-5-ilo, 2-pentin-5-ilo e etc. O termo “ acilo” inclui, por exemplo, formilo, acetilo, propanoilo, butanoilo e 2-metilpropanoilo. O termo “ cicloalquilo” inclui tais grupos como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo e ciclooctilo. O termo “fenilo(alquileno Cr C4)” inclui tais grupos como benzilo, fenetilo, fenpropilo e fenbutilo. O termo “(alquilo Ci-c4)sulfonilo” inclui metanossulfonilo, etanossulfonilo, propanossulfonilo, isopropanossulfonilo, butanossulfonilo e etc. O termo “halo” inclui flúor, cloro, bromo e iodo. O termo “fenilo substituído” ou “fenilo(alquileno C|-C4) substituído no anel fenilo” é tomado para significar que a porção fenilo pode ser substituída por um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em halo, alquilo CrC4, alcoxi Q-Cg, alquiltio Ci-C4, nitro, ciano, di(alquilo Cr C4)amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, acilo CrC4, benzoilo ou (alquilo Ci-C4)sulfonilo, ou dois ou três substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em halo, nitro, alquilo CrC4, ou alcoxi Ci-C4. O termo “heterociclo” é tomado para significar anéis de 5 ou 6 membros estáveis aromáticos ou não-aromáticos contendo 1 até 3 heteroátomos seleccionados a partir do grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre, sendo os referidos anéis opcionalmente benzofundidos. Todos estes anéis podem ser substituídos por até três substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em halo, alcoxi CrC4, alquilo Ci-c4, ciano, nitro, hidroxi, -S(0)n(alquilo C1-C4) e -S(0)n-fenilo em que n é 0, 1 ou 2. Anéis não aromáticos incluem, por exemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofurilo, oxazolidinilo, dioxanilo, piranilo, e etc. Anéis benzofundidos não-aromáticos incluem indolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo e etc. Anéis aromáticos incluem furilo, tienilo, piridinilo, pirrolilo, N-metilpirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, e semelhantes. Anéis aromáticos benzofundidos incluem isoquinolinilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, quinolinilo, benzofuranilo, tionaftilo, indolilo, e semelhantes. O termo “heteroarilo” é tomado para significar um heterociclo aromático ou aromático benzofundido como definido no parágrafo anterior. O termo “heteroarilo substituído” é tomado para significar um heterociclo aromático ou aromático benzofundido como definido no parágrafo anterior substituído por até três substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em halo, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, ciano, nitro, hidroxi, -S(0)n-(alquilo CrC4) e -S(0)n-fenilo em que n é 0, 1 ou 2. O termo “heteroarilo (alquilo CrC4)” é tomado para significar uma cadeia alquilo linear ou ramificada de 1 até 4 átomos de carbono substituídos em algum ponto por uma porção heterociclo aromático ou aromático benzofundido. O termo “heteroarilo (alquilo CrC4) substituído” é tomado para significar uma cadeia alquilo linear ou ramificada de 1 até 4 átomos de carbono substituídos em algum ponto por uma porção heterociclo aromático ou aromático benzofundido a qual é substituída por até três substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que -8- Ι/ϋΐη 0^^ consiste em halo, alcoxi C1-C4, alquilo CrC4, ciano, nitro, hidroxi, -S(0)n(alquilo C1-C4) e -S(0)n-fenilo em que n é 0,1 ou 2. O termo “heteroariloxi” é tomado para significar um grupo heteroarilo ou heteroarilo substituído, como definido no parágrafo anterior, ligado a um átomode oxigénio. O termo “ariloxi” é tomado para significar um grupo fenilo ou fenilo substituído ligado a um átomod e oxigénio. O termo “piperazina 4-substituída” é tomado para significar um anel piperazina substituída na posição 4 por um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em alquilo CrC6, alcoxi CrC4 substituído alquilo Cj-Cô, fenilo, fenilo substituído, fenilo (alquileno CrC4), fenilo (alquileno CrC4) substituído no anel fenilo, heteroarilo, e heteroarilo (alquileno C1-C4). O termo “piperidina substituída” é tomado para significar um anel piperidina opcionalmente substituído por um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em hidroxi, hidroximetilo, e N,N-di (alquilo Ci-C4)carboxamido. O termo “cicloalquilo CrC8 benzofúndido” é tomado para significar um grupo cicloalquilo C4-C8 fundido com um anel fenilo.

Exemplos destes grupos incluem benzociclobutilo, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftílo, e semelhantes.

Enquanto todos os compostos deste invento são úteis como agonistas 5-HTiF, são preferidas certas classes. -9-

Os segintes parágrafos descrevem tais ciasses preferidas. aa) A-B é —C=CH-; ab) A-Bé-CH-CH2-; ac) R é H; ad) R é alquilo CrC4; ae) R é metilo; af) R1 é metilo; ag) R1 é H; aj) X é -C(0)NR4R15; ak) X é -NR5R6; al) X é -NR7S02R8; am) X é -NHC (Q)NR10Rn; an) X é -NHC (0)0R12; ao) X é -NR13C(0)R14; ap) Q é O; bd) R4 é heteroarilo ou heteroarilo substituído; be) R4 é heteroarilo (alquilo C1-C4) ou heteroarilo (alquilo C1-C4) substituído; bf) R7 é alquilo C1-C4; bg) R7 é metilo; bh) R7 é H; bi) R8 é alquilo CrC4; bj) R8 é metilo; bk) R8 é etilo; bl) R8 é fenilo; bm) R8 é di(alquilo Ci-c4)amino; bn) R8 é dimetilamino; - 10-

<r ν' L. bp) R11 é alquilo C1-C4; bq) Rn é metilo; br) Ru é etilo; bs) Rn é propilo; bt) Rn é isopropilo; bu) R11 é fenilo; bv) R11 é alquenilo C3-C8;

bw) Rn é alilo; bx) R11 é fenilo monossubstituído por halo; by) R11 é 4-fluorofenilO; bz) R11 é 4-clorofenilo; ca) R11 é fenilo (alquileno C1-C4) cb) Rn é benzilo; cc) R11 é feniletilo; cd) R10 e Rn tomados em conjunto com azoto formam um anel morfolina; ce) R10 e R11 tomados em conjunto com azoto formam um anel tiomorfolina;

cf) R10 e R11 tomados em conjunto com azoto formam um anel pirrolidina; cg) R10 e Rn tomados em conjunto com azoto formam um anel piperidina; ch) R10 e Rn tomados em conjunto com azoto formam um anel pirrolidina; ci) Rl0eR" tomados em conjunto com azoto formam um anel piperazina; cj) R10 e R11 tomados em conjunto com azoto formam um anel piperazina 4-substituído; ck)R12é alquilo C,-C4; cl) R12 é metilo; cm) R12 é etilo; cn) R12 é propilo; co) R12 é alquenilo C3-CG; cp) R12 é alilo; 11 - 11 - y i/LA/yj cq) R12 é cicloalquilo C3-C8; cr) R12 é ciclopentilo; cs) R12 é fenilo monossubstituído por alcoxi Cj-C4; ct) R12 é 4-metoxifenilo; cu) R13 é H; cv) R13 é alquilo Q-C4; cw) R14 é alquenilo C3-C6; cx) R14 é alilo; cy) R14 é cicloalquilo C3-C6; cz) R14 é ciclopropilo; da) R14 é ciclobutilo; db) R14 é fenilo (alquileno CrC4); dc) R14 é alquilo C1-C4 ω-substituído por fenoxi; dd) R14 é alquilo CrC4 ω-substituído por alcoxi crC4; de) R14 é metoximetilo; df) R14 é etoximetilo; dg) R14 é fenilo; dh) R14 é 2-feniletilen-l-ilo; di) R14 é fenilo monossubstituído por halo; dj) R14 é fenilo monossubstituído por cloro; dk) R14 é fenilo monossubstituído por flúor; dl) R14 é 4-fluorofenilo; dm) R14 é 2-clorofenilo; dn) R14 é fenilo monossubstituído por alcoxi Ci-c4; do) R14 é fenilo monossubstituído por metoxi; dp) R14 é metoxifenilo; dq) R14 é fenilo monossubstituído por alquilo Ci-C4; dr) R14 é fenilo monossubstituído por metilo; ds) R14 é fenilo monossubstituído por trifluorometilo, alquiltio crC4, - 12- l/bí4^ *~2/ ciano, nitro, fenilo, acilo CrC4 ou benzoilo; dt) R14 é 4-cianofenilo; du) R14 é 4-nitrofenilo; dv) R14 é 4-feniletilo; dw) R14 é fenilo dissubstituído por substituintes seleccionados a partir de halo, alquilo CrC4, alcoxi CrC4 e nitro; dx) R14 é fenilo dissubstituído por halo; dy) R14 é 2,4-diclorofenilo; dz) R14 é um heterociclo; ea) R14 é furilo opcionalmente substituído por alquilo Cj-C4, alcoxi Ci-C4, ou halo; eb) R14 é 2-furilo; ec) R14 é 3-furilo; ed) R14 é tienilo opcionalmente substituído por halo, alquilo Ci-C4, ou alcoxi Ci-C4; ef) R14 é 2-tienilo; eg) R14 é 3-tienilo ; eh) R14 é 3-metil-2-tienilo; ei) R14 é 5-metil-2-tienilo; ej) R14 é piridinilo opcionalmente substituído por halo, alquilo CrC4 ou alcoxi Ci-C4; ek) R14 é 3-piridinilo; el) R14 é 4-piridinilo; em) R14 é 6-halo-3-piridinilo; en) R14 é pirazinilo; eo) R14 é isoxazolilo; ep) R14 é 2-benzofuranilo; eq) R15 é hidrogénio; er) R15 é alquilo CrC6; -13-

es) R15 é metilo; et) R15 é butilo; eu) R15 é isopropilo; ev) R4 e R15 tomados em conjunto com o átomo de azoto formam um anel pirrolidina; ew) R4 e R15 tomados em conjunto com o átomo de azoto formam um anel piperidina; ex) R4 e R15 tomados em conjunto com o átomo de azoto formam um anel piperidina substituído; ey) R4 e R15 tomados em conjunto com o átomo de azoto formam um anel piperazina; ez) R4 e R15 tomados em conjunto com o átomo de azoto formam um anel piperazina 4-substituído; fa) R4 e R15 tomados em conjunto com o átomo de azoto formam um anel morfolina; fb) R4 e R15 tomados em conjunto com o átomo de azoto formam um anel tiomorfolina; fc) O composto é uma base livre; fd) O composto é um sal; fe) O composto é o sal hidrocloreto; ff) O composto é o sal fumarato; fg) O composto é o sal oxaíato;

Será entendido que as classes anteriores podem ser combinadas para formar classes preferidas adicionais.

Os compostos deste invento são úteis num método para o aumento da activação de receptor 5-HT1F para o tratamento de uma variebdade de perturbações que estiveram ligadas a neurotransmissão diminuída de serotonina em mamíferos. É preferível que o mamífero a ser tratado pela administração de compostos deste invento seja humano.

Desde que os compostos deste invento são aminas, são básicos por natureza e consequentemente reagem com qualquer um dos vários ácidos inorgânicos e orgânicos para formar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Desde que algumas das aminas livres dos compostos deste invento são tipicamente óleos à temperatura ambiente, é preferível converter as aminas livres nos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis para facilitar manuseamento e administração, desde que os últimos estejam habitualmente sólidos à temperatura ambiente. . Os ácidos empregues habitualmente para formar tais sais são sais inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico, e semelhantes, e ácidos orgânicos, tais como ácido g-tolueno-sulfónico, ácido metanssulfónico, ácido oxálico, ]>bromo-fenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido acético e semelhantes.

Exemplos de tais sais farmaceuticamente aceitáveis deste modo são o sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, fosfato, mono-hidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato, deconoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, suc-cinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-l,4-dioato, hexine-l,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metil-benzoato, dinidtrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenossulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, b-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanossulfonato, propanossulfonato, naftaleno-1-sulfonato, nafitaleno-2-sulfonato, mandelatn, e semelhantes. Sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos são aqueles formados com ácido clorídrico, ácido oxálico, ou ácido -15-

fumárico. O grupo que se segue é ilustrativo dos compostos contemplados dentro do âmbito deste invento: 5-(4-fluorofenil) tio-3-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole 5-(3-clorofenil) tio-3-( 1 -(pent-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-metil-1H- indole 5-(2-bromofenil) tio-3-(l -pentil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(2-iodofenil) tio-3-( 1 -isobutil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5 -(3-metoxifenil) tio-3 -(1 -(sec-butiD-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(4-iodofenil) tio-3-( 1 -pent-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(2-etoxifenil) tio-3 -(1 -terc-butilV 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(4-etoxifenil) tio-3-(l-isopropil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole Hidrocloreto de 5-(3-propoxifenil) tio-3-(l-butil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(2-isopropoxifenil) tio-3-(l-etil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indoIe 5-(4-isopropoxifenilfenil) tio-3-( 1 -(isobutil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)- 1H- indole

Hidroiodeto de 5-(3-butoxifenil) tio-3-(l-butil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole 5-(2-isobutoxifenil) tio-3-( 1 -isobutil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(4-isobutoxifenil) tio-3-(l-(|erç-butil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole 5-(3 -seç-butoxifenil) tio-3-(l -butil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole Propionato de 5-(2-terç-butoxifenil) tio-3-(l-etil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(4-terc-butoxifenil) tio-3 -(1 -isobutil-1,2,3,6-tetrahidropiiidin-4-il)-1 H-indole Decanoato de 5-(2-piridinil) tio-3-(1-terç-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole 5-(4-piridinil) tio-3-( 1 -isobutil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol e Caprilato de 5-(2-feniletil) tio-3-(l-isopropil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole 5-(4-fenilbutil) tio-3-( 1 -etil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)- lH-indole

Acrilato 5-(2-clorofenil) tio-3-( l-(neopentil)piperidin-4-il)- lH-indole 5-(4-bromofenil) tio-3-( 1 -(pent-3 -il)-piperidin-4-il)-1 H-indole

Formato de 5-(2-bromofenil) tio-3-f 1 -(sec-butilVpiperídin-4-il)-1 H-indole 5-(3-iodofenil) tio-3 -(1 -(terç-butil)-piperidin-4-il)-1 H-indole

Isobutirato de 5-(2-metoxifenil) tio-3-(l-butilpiperidm-4-il)-lH-indole 5 -(4-metoxifenil) tio-3 -(1 pentilpiperidin-4-il)-1 H-indole

Caproato de 5-(3-etoxifenil) tio-3-(l-isobutilpiperidin-4-il)-2-metil-lH-indole 5-(2-propoxifenil) tio-3-(l-propilpiperidin-4-il)-1 H-indole

Heptanoato de 5-(4-propoxifenil) tio-3-(l-(seç-butil)-piperidin-4-il)-lH-indole 5-(3-isopropoxifenil) tio-3-(l-isopropilpiperidin-4-il)-lH-indole

Propiolato de 5-(2-butoxifenil) tio-3-(l-propilpiperidin-4-il)-lH-indole 5 -(4-butoxifenil) tio-3 -(piperidin-4-il)-1 H-indole

Oxalato de 5-(2-sec-butoxifenill tio-3-(lpropilpiperidin-4-il)-lH-indole 5-(4-seç- butoxifenil) tio-3 -(1 -fsec-butiD-piperidin-4-il')-1 H-indole

Malonato de 5-(2-terç-butoxifenil) tio-3-(l-isopropilpiperidin-4-il)-lH-indole 5 -(3 -piridnil) tio-3 -(1 -(sec-butilVpiperidin-4-ilV 1 H-indole

Succinato de 5-benziltio-3-(l-butilpiperidin-4-il)-lH-indole 5-(3-fenpropil) tio-3-(l-propilpiperidin-4-il)-lH-indole

Suberato de 5-propanoail-3-( 1 -hexil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(2-metilpropanoil) tio-3-( 1 -pentil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole

Sebacato de 5-butanoil-3-(l-isobutil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole 5-(seç-butanoil)-3-( 1 -propil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)- lH-indole

Fumarato de 5-(2-metilbutanoil)-3-(l-isopropil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2- metil-lH-indolc 5 -(3,3 -dimetilbutanoil)-3 -(1 -terc-butill-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole

Butina-l,4-dioato de 5-heptanoil-3-(l-(2-pentil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole 5-(3-clorobenzoil)-3-(l-hexil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole 5-(3-fluorobenzoil)-3-(l -pentil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole Hidrobrometo de 5-(3-bromobenzoil)-3-(l-butil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(2-bromobenzoil)-3-( 1 -etil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(3-iodobenzoil)-3-(l -isopropil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5 -(3 -metoxibenzoilV 3 -(1-(terc-butilV 1.2.3.6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(2-etoxibenzoil)-3-(l-isobutil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole 5-(4-etoxibenzoil)-3-( 1 -neopentil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole Hidrocloreto de 5-(2-propoxibenzoil)-3-(l-hexil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(3-propoxibenzoil)-3-(l ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)- lH-indole 5-(3-butoxibenzoil)-3-( 1 -pentil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)- lH-indole 5-(2-metilbenzoil)-3-( 1 -propil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(3-etilbenzoil)-3-(l-isopropil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole 5 -(4-propilbenzoil)-3 -(1 -(terç-butil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il) -1 H-indole 5-(2-proilbenzoil)-3-(l-neopentil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole 5-(3-butilbenzoil)-3-(l-(3-pentil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole 5-(3-trifluorometílbenzoil)-3-(l-isobutil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole 5-(3-trifluorometoxibenzoil)-3-(l-etil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole 5-(3-dimetilaminobenzoil)-3-(l-isopropil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH- indole 5-(3-feniIpropanoil)-3-(l-isobutiI-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole 5-(5-fenilpentanoil)-3-(l -(3-pentil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ií)-1 H-indole 5-(3 -piridinocarbonil)-3-(l -propil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ií)-1 H-indole 5-(3-fcmlpropanoil)-3-(l-isobutil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole 5-butanoil-3 -(1 -(3-pentil)piperidin-4-il)-1 H-indole -18-

5-(3-metil)butanoil-3-(l-btuilpiperidin-4-il)-2-metiI-lH-índole

Fumarato de 5-(2,2-dimetil)propanoil-3-(l -(2-pentil)piperidin-4-il)-lH-indole 5 -hexanoil-3 -(1 -etilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(2-etil)butanoil-3-(l-(seç-butil)piperidin-4-il)-lH-indole 5-(2-clorobenzoil)-3-(piperidin-4-il)-lH-indole 5-(2-fluorobenzoil)-3-( 1 -isobutilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(2-bromobenzoil)-3-( 1 -propilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(2-iodobenzoil)-3-( 1 -etilpiperidin-4-il)- lH-indole 5-(4-iodobenzoil)-3-( 1 -(seç-butil)piperidin-4-il)-1 H-indole 5-(2-metoxibenzoil)-3 -(1 -(2-pentil)piperidin-4-il)-1 H-indole 5~(3-etoxibenzoil)-3-( 1 -pentilpiperidin-4-il)- lH-indole 5-(4-propoxibenzoil)-3-(l-butilpiperidin-4-il)-lH-indole

Hexina-1,6-dioato de 5-(2-butoxibenzoil)-3-(l-isobutilpiperidin-4-il)-lH-indole 5-(4-butoxibenzoil)-3-(l-(3-pentil)piperidin-4-il)-lH-indole 5-(3 -metilbenzoil)-3-( 1 -butilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(4-etilbenzoil)-3-( 1 -etilpiperidin-4-il)-1 H-indole

Benzoato de 5-(2-etilbenzoil)-3-(l-(seç-butil)piperidin-4-iI)-ÍH-indoIe 5-(3-propilbenzoil)-3-(l(2-pentil)piperidin-4-il)-lH-indole 5-(2-butilbenzoil)-3 -(1 -pentilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(4-butilbenzoil)-3 -(1 -hexilpiperidin-4-il)-1 H-indole

Clorobenzoato de 5-(2-trifluorometilbenzoil)-3-(l-butilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(3-trifluorometoxibenzoil)-3-(l-propilpiperidin-4-il)-lH-indole 5-(2-dimetilaminobenzoil)-3 -(1 -(seç-butil)piperidin-4-il)-1 H-indole 4- Metilbenzoato de 5-(4-fenilbutanoil)-3 -(1 -pentilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5- ( 1 -naftoil)-3-( 1 -hexilpiperidin-4-il)- lH-indole 5-(4-piridinocarbonil)-3-( 1 -etilpiperidin-4-il)-1 H-indole 2,4-Dinidtrobenzoato de 5-(N-fenil)carboxamido-3-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-metiI-1 H-indole 5-(N-benzil)carboxamido-3-( 1 -isobutil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole -19-

4- Hidroxibenzoato de 5-(N-(2-(4-clorofenil)etil))carboxamido-3-(l-etil-l,2,3,6 tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5- (N-(2-(3-metilfenil)etil))carboxamido-3-(l-neopentil-l,2,3,6-tetrahidropiridin- 4- il)-l H-indole 5- (N-(3-(2-metoxifenil)propil))carboxamido-3-(l -(terc-butil)-l ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)- lH-indole 3- Metoxibenzoato de 5-(N-(4-(4-trifluorometilfenil)butil))carboxamido-3 -(1 isopropil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(N-(4-clorofenil))carboxamido-3-(l-(2-pentil)piperidin-4-il)-lH-indole 5-(N-benzil)carboxamido-3 -(1-(3 -pentil)piperidin-4-il)-1 H-indole 5-(N-(2-fenetil))carboxamido-3-(l -(seç-butil)piperidin-4-il)-2-metil-1 H-indole 5-(N-(3-fenpropil))carboxamido-3-(piperidin-4-il)-lH-indole

Ftalato de 5-(N-(3-fenpropil))carboxamido-3-(l-hexilpiperidin-4-il)-lH-indole 5-(N-(4-fenbutil))carboxamido-3-( 1 -pentilpiperidin-4-il)- lH-indole 5-(N-metil-N-etanossulfonil)amino-3-( 1 -hexil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)- 1H- indole 5-(N-etil-N-propanossulfonil)amino-3-(l-(2-pentil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-l H-indole 5-(N-isopropanossulfonil)amino-3-(l-3-pentil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole 5 - (N-propil-N-butanossulfonil)amino-3 -(1 -(terç-butil)-1,2,3,6-tetxabidropiridin-4-il)-l H-indole

Metanossulfonato de 5-(N-isobutanossulfonil)amino-3-( 1 ^2,3,6-tetrahidropiridin- 4- il)-l H-indole 5- (N-seç-butanossulfonil)amino-3-( 1 -isobutil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indole 5-(N-terç-butanossulfonil)amino-3-( 1 -fsec-butilVl ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(N-butil-N-benzenossulfonil)amino-3-(l-isopropil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4- 1 -20- il)-lH-indole 5-(N,N-dietilammossulfoMl)ammo-3-(l-propil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)_2_ metil-lH-indole 5-(N,N-dipropilaminossulfoml)amino-3-(l-butil-l,2,3,6-tetxahidropiridin-4-il). lH-indole 5-(N,N-diisopropilaminossulfonil)amino-3-( 1 -neopentil-1,2,3,6-tefrahidropiridin- 4- il)-lH-indole 5- (N,N-dibutilammossulfonil)amino-3-(l-(3-pentil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4- il)-lH-indole

Fenilssulfonato de 5-(N-etanossulfonil)amino-3-( 1 -(3-pentil)piperidin-4-il)-1H-indole 5-(N-propanossulfonil)amino-3-( 1 -neopentilpiperidin-4-il)- lH-indole 5-(N-isopropanossulfonil)anaino-3-( 1 -pentilpiperidin-4-iI)-1 H-indole 5-(N-butanossulfonil)amino-3 -(piperidin-4-il)-1 H-indole 5-(N-isobutanossulfonil)amino-3-(l-(sec-butil)piperidin-4-il)-1 H-indole 5-(N-isopropil-N-seç-butanossulfonil)amino-3 -(1 -(terç-butil)-piperidin-4-il)-1H-indole 5-(N-(terç-butil)sulfonil)amino-3-( 1 -butilpiperidin-4-il)-lH-mdole 5-(N,N-dietilaminossulfonil)ammo-3-(l-isobutil-piperidm-4-il)-lH-indole 5-(N,N-dipropilaminossulfonil)amino-3-( 1 -etil-piperidin-4-il)-2-metil-1 H-indole 5-(N,N-diisopropilaminossulfonil)amino-3-(l-(2-pentil)-piperidin-4-il)-lH-indole 5-(N,N-dibutilaminossulfonil)amino-3-( 1 -hexilpiperidin-4-il)-1 H-indole N-etil-N’-(3-(l-hexil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol-5-il)tioureia N-isopropil-N’-(3-( 1 -seç-butil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-il)tíoureia N-(3-metoxi)fenil-N’-(3-(l-isopropil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol-5- il)tioureia N-(2-etoxi)fenil-N’-(2-metil-3-(l-met.il-l ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-iI)-lH-indol-5-il)tíoureia -21 -

N-(2-etoxi)fenil-N’-(3-( 1 -(2-pentil)-1,2,3,6-íetrahidropindin-4-ii)- [ H-indol-5-il)tioureia N-(3-etoxi)fenil-N’ -(3·( 1 -(2-hexil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-i]). l H-indol-5 -il)tioureia N-(3-propoxi)fenil-N’-(3-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol-5-il)tíoureia N-(3-isopropoxi)fenil-N’-(3-(1 -propil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indoI-5-il)tíoureia

Fenilacetato de N-(4-isopropoxi)fenil-N’ -(3 -(1 -(3-pentil)-1,2,3,6-tetrahidro- piridin-4-il)-1 H-indol- 5-il)tioureia

Hidrocloreto de N-(3-butoxi)fenil-N’ -(3-( 1 -(2-pentil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5 -il)tioureia N-(2,3-dibromo)fenil-N’-(3-(l-isopropil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol- 5-iI)tioureia N-(2-bromo-3-iodo)fenil-N’-(3-( 1 -(2-pentil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-5-il)tioureia N-(3,4-difluoro)fenil-N’-(3-( 1-butil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-il)tioureia N-(3-cloro-4-bromo)fenil-N’-(3-( 1 -(3-pentil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)- 1H-indol-5-il)tioureia N-(2-bromo-4-fluoro)fenil-N’-(3-(l -metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol- 5-il)tioureia N-(2,4-diiodo)fenil-N’-(3-( 1 -(seç-butil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-il)tioureia N-(2-cloro-5-iodo)fenil-N,-(3-( 1 -hexil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-il)tioureia N-(2-fluoro-6-iodo)fenil-N, -(3 -(1 -(terç-butil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-5-il)tioureia N-(3-fluoro-5-cloro)fenil-N’-(3-( 1 -(2-pentil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-5-il)tioureia N-feniletil-N,-(3-(l-isopropil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol-5- il)tioureia N-(4-fenbutil)-N,-(3-(l-(3-pentil)-l,2,3,6-tetrahidropmdm-4-il)-lH-indoI-5- il)tíoureia N-(2-trifluorometil)fenil-N,-(3-(l-(2-pentil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH- indol-5-il)tioureia N-(3-fenil)fenil-N’-(3-(l-(2-pentil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol-5- il)tioureia N-propil-N’ -(3-( 1 -(2-pentil)piperidin-4-il)-1 H-indol-5-il)tioureia N-butil-N’-(3-(l-isopropilpiperidin-4-il)-lH-indol-5-il)tioureia N-(2-metoxi)fenil-N ’ -(3 -(1 -f sec-butil~)piperidin-4-ilV 1 H-indol- 5 -il)tioureia N-(4-etoxi)fenil-N’-(3 -(1 -(2-pentil)piperidin-4-il)-1 H-indol-5-il)tioureia N-(4-propoxi)fenil-N’-(2-metil-3-(l-etilpiperidin-4-il)-lH-indol-5-il)tioureia N-(2-propoxi)fenil-N’-(3-(l-(terç-butil)piperidin-4-il)-lH-indol-5-il)tioureia N-(2-isopropoxi)fenil-N’-(3-(l-isobtuilpiperidin-4-il)-lH-indol-5-il)tioureia N-(4-butoxi)fenil-N’-(3-piperidÍn-4-il)-lH-mdol-5-il)tíoureia

Fumarato de N-(2-butoxi)fenil-N’-(3-( 1 -hexilpiperidin-4-il)- lH-indol-5-il)- tioureia N-(2-metoxi)feml-N’-(3-(l-(seç-butil)piperidin-4-il)-lH-indol-5-il)tioureia N-(2,3-dibromo)fenil-N’-(3-(l-isopropilpiperidin-4-il)-lH-mdol-5-il)tioureia N-(2-bromo-3-iodo)fenil-N,-(3-(l-(2-pentil)piperidin-4-Íl)-lH-indol-5-il)tioureia N-(3,4-difluoro)fenil-N’ -(3-( 1 -butilpiperidin-4-il)-1 H-indol-5-il)tioureia N-(3-cloro-4-bromo)fenil-N’-(3-(l-(3-pentil)piperidin-4-il)-lH-indol-5-il)tioureia N-(2-bromo-4-fluoro)fenil-N’ -(3-( 1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-indol-5-il)tioureia N-(2,4-diiodo)fenil-N’-(3-( 1 -(seç-butil)piperidin-4-il)-1 H-indol- 5-il)tioureia N-(2-cloro-5-iodo)fenil-N’-(3-(l-hexilpiperidin-4-il)-lH-indol-5-il)tioureia N-(2-fluoro-6-iodo)fenil-N’-(3-(l-(terç-butil)piperidin-4-il)-lH-indol-5- il)tioureia N-(3-fluoro-5-cloro)fenil-N’-(3-(l-(2-pentil)piperidin-4-il)-lH-indol-5-il)tioureia N-(3-fenpropil)fenil-N’ -(3-( 1 -(seç-butil)piperidin-4-il)-1 H-indol-5 -il)tioureia N-(4-trifluorometil)fenil-N,-(3-(l-neopentilpiperidin-4-il)-lH-indol-5-il)tíoureia N-(4-fenil)fenil-N’-(3-(l-pentilpiperidin-4-il)-lH-indol-5-il)tioureia N-pentil-N’-(3-( 1 -etil-1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5 -il)ureia N-( 1 -buten-4-il)-N’-(3 -(1 -isopropil-1,2,3,4-tefrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5- il)ureia

Hidrocloreto de N-(l-penten-5-il)-N’-(3-(l-isobutil-l,2,3»4-tetrahidropiridin-5-il)-l H-indol-5-il)ureia N-(3-penten-5-il)-N’-(3-( 1-(terç-butil)-1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-il)ureia N-(2-hexen-6-Íl)-N’ -(3 -(1 -(2-pentil)-1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5 -il)ureia N-(4-hexen-6-il)-N’-(3-(l-neopentil-l,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol-5- il)ureia N-ciclobutil-N’-(3 -(1,2,3,4-tetráhidropiridin-4-il)- lH-indol-5-il)ureia N-cicloheptil-N’-(3-( 1 -pentil-1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-il)ureia N-(3-cloro)fenil—N’ -(2-metil-3 -(1 -propil-1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-il)ureia N-(4-bromo)fenil-N’-(3-(l-(seç-butil)-l,2,3,4-tetrahidropmdin-4-il)-lH-indol-5- il)ureia N-(2-bromo)fenil-N’ -(3-( 1 -(3-pentil)-1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-il)ureia N-(2-fluoro)fenil-N,-(3-(l-(2-pentil)-l,2,3,4-tetrahidropiridm-4-il)-lH-indol-5- il)ureia N-(2-iodo)fenil-N’-(3-( 1 -etil-1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)- lH-indol-5-il)ureia N-(4-iodo)fenil-N,-(3-(l-(terç-butil)-l,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol-5-il)ureia N-(3-metoxi)fenil-N’-(3-(l-bntil-l,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol-5- il)ureia

-24- AsU Ί "yi- LA'" 7 N-(3-etoxi)fenil-N’-(3-(l -pentil-1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-iI)-1 H-indol-5-il)ureia N-(2-propoxi)fenil-N’-(3-( 1 -(terç-butil)-1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-il)ureia N_(4_propoxi)fenil-N’ -(3-(1 -hexil-1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-il)ureia N-(3 -isopropoxi)fenil-N’-(3-( 1 -isopropil-1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-il)ureia N_(4-butoxi)fenil-N’-(3-( 1 -metíl-l,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)- lH-indol-5-il)ureia N-(2-butoxi)fenil-N’-(3 -(1 -butil-1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-il)ureia N-(3-formil)feniI-N’-(3-( 1 -pentil-1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-il)ureia N-(4-acetil)fenil-N’-(3 -(1 -hexil-1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-il)ureia N-(2-propanoil)fenil-N’-(3-(l-isobutil-l,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol-5- il)ureia N-(4-propanoil)fenil-N’ -(3 -(1 -neopentil-1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-il)ureia N-(2-metiltio)fenil-N’-(3-(l-butil-l,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)-lH-mdol-5- il)ureia N-(3-etiltio)fenil-N’-(3-( 1 -pentil-1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)- lH-indol-5-il)ureia

Fumarato de N-(2-propiltio)fenil-N’-(3-( 1 -(terç-butil-1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-il)ureia N-(4.pr0piltio)feml-N’ -(3 -(1 -hexil-1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol- 5-il)ureia N-(2-butiltio)fenil-N,-(3-(l-etil-l,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol-5-il)ureia N-(4-butiltio)fenil-N’-(3 -(1 -isobntil -1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)- lH-indol-5-il)ureia N-(3-metil)fenil-N’ -(3-(1 -propil-1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-il)ureia N-(4-etiDfenil-N’-(3-( 1 -(sec-butiD-l ,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-il)ureia N-(2-etil)fenil-N’-(3-(l-(3-pentiI)-l,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol-5- il)ureia N-(3-propil)fenil-N’-(3-(l-(2-pentil)-l,2,3,4-tetrahidropiridm-4-il)-lH-indol-5- il)ureia N-(2-isopropil)fenil-N’-(3-(l-etil-l,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol-5- il)ureia N-(3-butil)fenil-N’-(3-(l-propil-l,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol-5-il)ureia N-(4-metoxicarbonil)fenil-N’-(3-( 1 -(seç-butil)-1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-5-il)ureia N-(3-etoxicarbonil)fenil-N’-(3-(l-(2-pentil)-l,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)-lH- indol-5-il)ureia N-(2-propoxicarbonil)fenil-N’ -(3-(1 -etil-1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)- lH-indol-5-il)ureia N-(4-propoxicarbonil)fenil-N’-(3-( 1 -isobutil-1,2,3,4-tetrahÍdropiridin-4-il)- 1H-indol-5-il)ureia N-(3-butoxicacrboniI)fenil-N’ -(3 -(1 -neopentil-1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-5-il)ureia N-(2,3-dibromo)fenil-N’ -(3-( 1 -isopropil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-il)ureia N-(2-bromo-3-iodo)fenil-N’-(3-(l-(2-pentil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH- indol-5-il)ureia N-(3,4-difluoro)fenil-N’ -(3 -(1 -butil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-il)ureia N-(3 -cloro-4-bronlo)fenil-N,-(3-(1 -(3-peti til)-1,2,3,6-tetrahidropiridm-4-il)-1H-indol-5-il)ureia -26-

N-(2-bromo-4-fluoro)fenil-N’-(3-(l-metil-l,2,3>6-tetrahidropiridin-4-il)-lH- indol-5-il)ureia N-(2,4-diiodo)fenil-N’-(3-(l-(seç-butil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol- 5-il)ureia N-(2-cloro-5-iodo)fenil-N’-(3-(l -hexil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol- 5-il)ureia N-(2-fluoro-6-iodo)fenil-N ’-(3 -(1 -(terç-butil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-5-il)ureia N-(3 -fluoro-5-cloro)fenil-N’ -(3 -(1 -(2-pentil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-5-il)ureia N-(4-fenbutil)-N’-(3-( 1 -isopropil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-il)ureia N-fenil-N-propil-N’ -(3-(1 -isobutil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-il)ureia N-fenil-N-butil-N’-(3-(l-(terç-butil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol-5- il)ureia N-metil-N-propil-N’-(3-(l-(3-pentíl)-l,2,3,6-íetrahidropiridin-4-Íl)-lH-indol-5- il)ureia N-etil-N-isopropil-N ’ -(3 -(1 -(3-pentil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-il)ureia N,N-diisopropil-N’-(3-( 1 -isobutil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol- 5- il)ureia N-butil-N-propil-N’-(3-( 1 -isobutil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-5-il)ureia N-butil-N-isopropil-N,-(3-(l-isopropil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol-5- il)ureia N-hexil-N’ -(3-( 1 -propilpiperidin-4-il)-1 H-indol-5-il)ureia N-(2-buten-4-il)-N,-(3-(l-biitilpiperidin-4-il)-lH-indol-5-il)ureia N-(2-penten-5-il)-N’-(3-(l-(seç-butil)piperidin-4-il)-lH-indol-5-il)ureia -27- (yvíaj N-(l-hexen-6-il)-N’-(3-( 1 -pentilpiperidin-4-il)-1 H-indol-5-il)ureia N-(3-hexen-6-il)-N’-(3-(l-(3-pentil)piperidin-4-il)-lH-indol-5-il)ureia N-ciclopropil-N’-(3-(l-hexil-(3-pentil)piperidm-4-il)-lH-mdol-5-il)ureia N-ciclooctil-N’ -(3-(1 -(terç-butil)piperidin-4-il)-1 H-indol-5-il)ureia N-(2-cloro)fenil-N’ -(3 -(1 -butilpiperidin-4-il)-1 H-indol-5-il)ureia N-(3-bromo)fenil-N’-(3-(l-pentilpiperidin-4-il)-lH-indol-5-il)ureia N-(3-fluoro)fenil-N’-(3-(l-hexilpiperidm-4-il)-lH-indol-5-il)ureia N-(3-iodo)fenil-N’-(2-metil-3-(l-butxlpiperidin-4-il)-lH-indol-5-il)ureia N-(3-fenil)fenil-N’-(3-( 1 -propilpiperidin-4-il)- lH-indol-5-il)ureia N-(4-etoxi)fenil-N’ -(3 -(1 -(seç-butil)piperidin-4-il)-lH-indol-5-il)ureia N-(2-etoxi)fenil-N’ -(3 -(1 -neopentilpiperidin-4-il)- lH-indol-5-il)ureia N-(3-propoxi)fenil-N’-(3-(l-(2-pentil)piperidin-4-il)-lH-indol-5-il)ureia N-(2-isopropoxi)fenil-N5 -(3-( 1 -etilpiperidin-4-il)-1 H-indol-5-il)ureia N-(4-isopropoxi)fenil-N’-(3-(l-isobutilpiperidin-4-il)-lH-mdol-5-il)ureia N-(3-butoxi)fenil-N’-(3-(l-propilpiperidin-4-il)-lH-indol-5-il)ureia N-(4-formil)fenil-N’-(3-(l-(seç-butil)piperidin-4-il)-lH-indol-5-il)ureia N-(2-formil)fenil-N’ -(3-(1 -(3-pentil)piperidin-4-il)-1 H-indol-5-il)ureia N-(3-acetil)fenil-N’ -(3-( 1 -(2-pentil)piperidin-4-il)-1 H-indol-5-il)ureia N-(3-propanoil)fenil-N’-(3-(l-pentilpiperidin-4-il)-lH-indol-5-il)ureia N-(3-etiltío)fenil-N’-(3-(l-propilpiperidin-4-il)-lH-indol-5-il)ureia N-(2-etiltio)fenil-N’-(3-(l-(3-pentil)piperidin-4-il)-lH-indol-5-il)ureia N-(3-propiltío)fenil-N’-(3-piperidin-4-il)-lH-indol-5-il)ureia N-(3-isopropiltio)fenil-N’-(3-( 1 -isopropilpiperidin-4-il)-1 H-indol-5-il)ureia N-(2-metil)fenil-N’-(3-( 1 -propilpiperidin-4-il)- lH-indol-5-il)ureia N-(3-etil)fenil-N ’ -(3 -(1 -pentilpiperidin-4-il)-1 H-indol-5-il)ureia N-(2-propil)fenil-N’-(3-(l-terc-butil)piperidin-4-il)-lH-indol-5-il)ureia N-(2-isopropil)fenil-N’-(3-(l-isopropilpiperidin-4-il)-lH-indol-5-il)ureia N-(4-butil)fenil-N,-(3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indol-5-il)ureia N-(2-butil)fenil-N’-(3-(l-butilpiperidin-4-il)-lH-mdol-5-il)ureia -28- u 'UUi/ϊ U1' N-(3-metoxicarbonil)fenil-N,-(3-(l-pentilpiperidin-4-ii)-lH-indol-5-il)ureia N-(2-etoxicarbonil)fenil-N’-(3-(l-(terç-butil)piperidm-4-il)-lH-indol-5-il)ureia N-(4-etoxicarbonil)fenil-N’-(3-(l-hexilpiperidin-4-il)-lH-mdol-5-il)ureia N-(3-propoxicarbonil)fenil-N’-(3-(l-isobutilpiperidin-4-il)-lH-indol-5-il)ureia N-(2-butoxicarbonil)fenil-N’-(3-(l-propilpiperidm-4-il)-lH-mdol-5-il)ureia N-(2,3 -dibromo)fenil-N’ -(3 -(1 -isopropilpiperidin-4-il)-1 H-indol-5-il)ureia N-(2-bromo-3-iodo)fenil-N’-(3-(l-(2-pentil)piperidin-4-il)-lH-indol-5-il)ureia N-(3,4-difluoΓo)fenil-N, -(3-( 1 -butilpiperidin-4-il)-1 H-indol-5-il)ureia N-(3-cloro-4-bromo)fenil-N’-(3-(l-(3-pentil)piperidin-4-il)-lH-indol-5-il)ureia N-(2-bromo-4-fluoro)fenil-N’ -(3 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-indol-5-il)ureia N-(2,4-diiodo)fenil-N’-(3-(l-(seç-butil)piperidin-4-il)-lH-Índol-5-il)ureia N-(2-cloro-5-iodo)fenil-N’-(3-(l-hexilpiperidin-4-il)-lH-indol-5-il)ureia N-(2-fluoro-6-iodo)fenil-N ’ -(3-(1 -(terc-butillpiperidin-4-il)-1 H-indol-5-il)ureia N-(3-fluoro-5-cloro)fenil-N’-(3-(l-(2-pentil)piperidin-4-il)-lH-mdol-5-il)ureia N-(3-fenpropil)-N’-(3-(l-propilpiperídin-4-il)-lH-indol-5-il)ureia N-etil-N-fenil-N’-(3-( 1 -butilpiperidin-4-il)-1 H-indol-5-il)ureia N-isopropil-N-fenil-N’-(3-(l-(seç-butil)piperidin-4-il)-lH-indol-5-il)ureia N-etil-N-fenil-N’-(3-( 1 -(2-pentil)piperidin-4-il)-1 H-indol-5-il)ureia N-metil-N-isopropil-N’-(3-(l-neopentilpiperidin-4-il)-lH-indol-5-il)ureia N-etil-N-propil-N’-(3-(l-neopentilpiperidin-4-il)-lH-indol-5-il)ureia N-etil-N-butil-N’-(3-(l-(2-pentiIpiperidin-4-il)-lH-indol-5-il)ureia N-propil-N-isopropil-N’-(3-(l-isobuíilpiperidin-4-il)-lH-indol-5-il)ureia N,N-diisopropil-N’-(3-( 1 -butilpiperidin-4-il)-1 H-indol-5-il)ureia N,N-dibutil-N ’ -(3-( 1 -butilpiperidin-4-il)-1 H-indol- 5 -il)ureia 5-isopropoxicarbonilamino-3-(l-etil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-etil-lH- indole

Hidrocloreto de 5-(l-buten-4-iloxi)carbonilamino-3-(l-isopropil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-( 1 -penten-5-iloxi)carbonilamino-3 -(1 -isobutil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)- -29- lH-indole 5-( 1 -buten-4-iloxi)carbonilamino-3-( 1 -isopropil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole 5-(3-penten-5-iloxi)carbomlanuno-3-(l-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole 5-(2-hexen-6-iloxi)carbonilamino-3-( 1 -(2-pentil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole 5-(4-hexen-6-iloxi)carbonilaniino-3 -(1 -(neopentil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole 5-(2-clorofenoxi)carboniIamino-3 -(1 -(3 -penti I)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indole 5-(3-fluorofenoxi)carbonilamino-3-( 1 -(sec-butilV 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-índole 5-(3 -bromofenoxi)carbonilamino-3 -(1 -metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indole 5-(2-bromofenoxi)carbonilammo-3-(l-neopentil-l,2,3,6-tetrahidropmdin-4-il)- lH-indole 5-(3-iodofenoxi)carbonilamino-3-(l-(tCTçzbutil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)- lH-indole 5-(3-metoxifenoxi)carbonilamino-3-(l-isopropil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)- lH-indole 5-(4-etoxifenoxi)carbomlamino-3 -(1 -metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indole 5-(2-etoxi)fenoxicarbonilamino-3-( 1 -butil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indole 5-(3-propoxifenoxi)carbonilamino-3-(l-pentil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH- indole 5 -(2-butoxifenoxi)carbonilamino-3-( 1 -(2-pentil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole 5-(4-butoxifenoxi)carbonilamino-3-(l-hexil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH- -30- -30-

Ι/ίΛη indole 5-ciclobutoxicarbonilamino-3-( 1 -(seç-butil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-íl). i jj_ indole 5-ciclooctiloxicarbonilamino-3-(l-buíil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole 5-(butoximetoxi)carbonilamino-3-(l-propil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-m. indole 5-(etoxipropoxi)carbonilamino-3-(l-metil-l,2,3,6-tetrahidropmdin-4-il)-lH- indole 5-butoxicarbonilamino-3-(l-propilpiperidin-4-il)-2-propil-lH-indole 5-(2-buten-4-iloxi)carbonilamino-3-(piperidin-4-il)-lH-indole 5-(2-penten-5-iloxi)carbonilammo-3-(l-(seç-butil)piperidin-4-il)-lH-mdole 5-( 1 -hexen-6-iloxi)carboràlamino-3-( 1 -pentilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(3-hexen-6-iloxi)carbonilamino-3-(l-(3-pentil)piperidin-4-il)-lH-indole 5-(3-clorofenoxx)carbonilammo-3-(l-liexilpiperidin-4-il)-lH-indole 5-(2-fluorofenoxi)carbonilamino-3-(l-butílpiperidin-4-il)-lH-indole 5-(4-fluorofenoxi)carbonilamino-3-(l-pentilpiperidin-4-il)-lH-mdole 5-(4-bromofenoxi)carbonilamino-3-( 1 -propilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(2-iodofenoxi)carbonilamino-3-(l-isobutilpiperidin-4-il)-lH-indole 5-(4-iodofenoxi)carbonilamino-3-(l-(2-pentil)piperidin-4-il)-lH-indole 5-(3-clorofenoxi)carbonilamino-3-(l-hexilpiperidin-4-il)-lH-indole

Citrato de 5-(2-metoxifenoxi)carbonilamino-3-(l-hexilpiperidin-4-il)-2-etil-lH indole 5-(3-etoxifenoxi)carbonilamino-3-(l-propilpiperidin-4-il)-lH-indole 5-(4-propoxifenoxi)carbonilammo-3-(l-(seç-butil)piperidin-4-il)-lH-indole 5-(2-propoxifenoxi)carbonilamino-3-( 1 -(2-pentil)piperidin-4-il)-1 H-indole 5-(3-butoxifenoxi)carbonilamino-3-(l-neopentilpiperidm-4-il)-lH-indole 5 -ciclopropoxicarbonilamino-3-( 1 -(terç-butil)piperidin-4-il)-1 H-indole 5-ciclohexiloxicarbonilamino-3-(l-isobutilpiperidin-4-il)-lH-indole 5-ciclooctiloxicarbonilamino-3-(l-isopropilpiperidin-4-il)-lH-indole -31 -

5-(propoxietoxi)carbonilamino-3 -(1 -etilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(4-metoxibutoxi)carbonilamino( 1 -etilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(acetil)amino-3 -(1 -hexil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole 5-(butiroil)amino-3-( 1 -(2-pentil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole Glicolato 5-(pentanoil)amino-3-( 1 -pentil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(2-metilbutanoil)amino-3-(l-(seç-butil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH- indole 5-(2,2-dimetilpropanoil)amino-3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H- indole 5-(heptanoil)amino-3-(l-isopropil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole 5-(ciclooctilcarbonil)amino-3-(l-isobutil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole 5-(4-fenilbutanoil)amino-3-( 1 -pentil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(fenoxiacetil)amino-3-(l-(3-pentil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole 5-(4-fenoxibutanoil)amino-3-( 1 -hexil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(butoxiacetil)amino-3 -(1 -(3-pentil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole T artrato de 5-(4-etoxibutanoil)amino-3 -(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(butoxicarbonilacetil)amino-3 -(1 -(seç-butil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indole 5-(4-butoxicarbonilbutanoil)amino-3-( 1 -hexil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indole

Hidrocloreto de 5-benzoilamino-3-( 1 -etil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)- 1H- indole 5-benzoilammo-3 -(1 -propil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-benzoilamino-3-( 1 -isopropil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole 5 -benzoilamino-3-( 1 -butil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indoí e 5-benzoilamino-3-(1 -isobutil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-benzoilamino-3-( 1 -(seç-butil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5 benzoilamino-3 -(1 -(terc-butil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-benzoilamino-3-(l-pentil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole 5-benzoilamino-3-( 1 -(2-pentil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-i 1)-1 H-indole 5-benzoilamino-3-(l-(3-pentíl)-l,2,3,6-teírahidropiridin-4-il)-lH-indole Propanossulfonato de 5-benzoilamino-3-( 1 -neopentil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-l H-indole 5-benzoilamino-3 -(1 -hexil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole

Fumarato de 5-(4-fluorobenzoil)amino-3 -(1 -etil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)- 1 H-indole 5-(4-fluorobenzoil)amino-3-( 1 -propil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(4-fluorobenzoil)amino-3 -(1 -isopropil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(4-fluorobenzoil)amino-3 -(1 -butil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(4-fluorobenzoil)amino-3 -(1 -isobutil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(4-fluorobenzoil)amino-3-( 1 -(sec-butil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indole 5-(4-fluorobenzoil)amino-3 -(1 -Cterc-butilV 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indole

Naftaleno-l-sulfonato de 5-(4-fluorobenzoil)-N-metilamino-3-(l-pentil-l,2,3,6-tetxahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(4-fluorobenzoil)amino-3-( 1 -(2-pentil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(4-fluorobenzoil)amino-3 -(1 -(3-pentil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(4-fluorobenzoil)amino-3 -(1 -neopentil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(4-fluorobenzoil)amino-3 -(1 -hexil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(2-clorobenzoil)amino-3-( 1 -etil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(2-clorobenzoil)amino-3-(l-propil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole 5-(2-clorobenzoil)amino-3-(l-isopropil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole 5-(2-clorobenzoil)amino-3-( 1 -butil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(2-clorobenzoil)amino-3-(l -isobutil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(2-clorobenzoil)amino-3-(l-(seç-butil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole 5-(2-clorobenzoil)amino-3-( 1 -(terç-butil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H- 5-(2-clorobenzoil)-N-etilamino-3 -(1 -pentil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indole 5-(2-clorobenzoil)amino-3-( 1 -(2-pentil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(2-clorobenzoil)amino-3-( 1 -(3-pentil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(2-clorobenzoil)amino-3-(l-neopentil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole 5-(2-clorobenzoil)amino-3-( 1 -hexil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(3-bromobenzoil)amino-3-( 1 -propil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(2-iodobenzoil)-N-propilamino-3-(l-(seç-butil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(3-etilbenzoil)amino-3-( 1 -propil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(4-propilbenzoil)amino-3-(l-(terç-butil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole 5-(2-propilbenzoil)amino-3-( 1 -neopentil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)- lH-indole 5-(3 -butilbenzoil)amino-3 -(1 -propil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(4-etoxibenzoil)amino-3-( 1 -(sec-butilV 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(2-etoxibenzoil)-N-isopropilamino-3 -(1 -(3 -pentil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-l H-indole 5-(3-propoxibenzoil)amino-3-( l-(2-pentil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indole 5-(2-butoxibenzoil)amino-3-( 1 -etil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(4-butoxibenzoil)amino-3-( 1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(3-pentoxibenzoil)amino-3-( 1 -propil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(3-hexiloxibenzoil)amino-3-( 1 -(seç-butil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indole 5-(3 -heptiloxibenzoil)amino-3-( 1 -hexil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(2-octiloxibenzoil)amino-3-( 1 -neopentil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indole 5-(4-octiloxibenzoil)amino-3-(l-(2-pentil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indole 5-(3 -octiloxibenzoil)amino-3-( 1 -(terc-butil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indole 5-(3-metiltiobenzoil)amino-3-(l-isopropil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH- indole 5-(4-propiltiobenzoil)-N-butilamino-3-( 1 -metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indole 5-(2-propiltiobenzoil)amino-3-(l-butil-l,2,3,6-tetrahidropíridin-4-il)-lH-indole 5-(3-butiltiobenzoil)amino-3-(l-hexil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole 5-(2-nitrobenzoil)amino-3-( 1 -isopropil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(2-cianobenzoil)amino-3-( 1 -isopropil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(2-(dimetilamino)benzoil)amino-3-(l-neopentil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(3-(dietilamino)benzoil)amino-3-(l-(seç-butil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(4-(dipropil)benzoil)amino-3-(l -propil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(2-trifluorometoxibenzoil)amíno-3-( 1 -etil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indole 5-(3-trifluorometoxibenzoil)amino-3-(l -isobutil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(3-formilbenzoil)amino-3-(l-(2-pentil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole 5-(3-acetilbenzoil)amino-3-(l-hexil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole 5-(2-(propanoil)benzoil)amino-3-( 1-butil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indole 5-(4-(propanoil)benzoil)amino-3-( 1 -pentil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indole 5-(3 -(butanoil)benzoil)amino-3-( 1 -metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(3-(benzoil)benzoil)amino-3-(l-(3-pentil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH- indole 5-(3-metanossulfonilbenzoil)amino-3-(l-(seç-butil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4- il)-1 H-indole 5-(3 -etanossulfonilbenzoil)amino-3-( 1 -propil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indole 5-(2-butanossulfonilbenzoil)amino-3 -(1 -etil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indole 5-(3-butanossulfonilbenzoiI)amino-3-(l-isobutil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(2-fenilbenzoil)amino-3-(l-(2-pentil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole 5-(2,3 -dibromo)benzoilatnino-3 -(1 -isopropil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indole 5-(2-bromo-3-iodo)benzoilammo-3-(l-(2-pentil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5 -(3,4-difluoro)benzoilamino-3 -(1 -butil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(3-cloro-4-bromo)benzoilamino-3-(l-(3-pentil)-l,2>3,6-tetrahidropmdin-4-il)-1 H-indole 5-(2-bromo-4-fluoro)benzoilamino-3-( 1 -metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indole 5-(2,4-diiodo)benzoilamino-3-(l-(seç-butil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH- indole 5-(2-cloro-5-iodo)benzoilamino-3 -(1 -hexil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indole 5-(2-fluoro-6-iodo)benzoilamino-3 -(1 -(terc-butiD-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-iI)-1 H-indole 5-(3 -fluoro-5-cloro)benzoilamino-3-(l -(2-pentil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(2-tienoil)amino-3 -(1 -etil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)- lH-indole 5-(2-tienoil)amino-3-(l-propil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole 5-(2-tienoil)amino-3-(l-isopropil-1,2,3,6-tetrahidropiridm-4-il)-l H-indole 5-(2-tienoil)amino-3-(l-butil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole 5-(2-tienoil)amino-3-(l-isobutil-l,2,3,6-tetraMdropiridin-4-il)-lH-indole 5-(2-tienoil)amino-3-(l-(seç-butil)-1,2,3,6-tetrahi dropiridin-4-il) -1 H-indole 5-(2-tienoil)amino-3-(l-(terç-butil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole 5-(2-tienoil)amino-3-(1-pentil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(2-tienoil)amino-3-( 1 -(2-pentil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(2-tienoil)amino-3-(l -(3-pentil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(2-tienoil)amino-3-(l-neopentil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole 5-(2-tienoil)amino-3-(l-hexil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole 5-(3-tienoil)amino-3-(l-etil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole 5-(3-tíenoil)amino-3-( 1 -propil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(3-tíenoil)amino-3-( 1 -isopropil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(3-tienoil)amino-3-( 1 -butil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(3-tienoil)amino-3-( 1 -isobutil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)- lH-indole 5-(3-tienoil)amino-3-( 1 -(seç-butil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(3-tienoil)amino-3-(l-(terç-butil)-l ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(3-tienoiI)amino-3-(l-pentil-l,2,3,6-tetrahidropiridm-4-il)-lH-indole 5-(3-tienoil)amino-3-( 1 -(2-pentil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(3-tienoil)amino-3-(1-(3-pentil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(3 -tienoil)amino-3 -(1 -neopentil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(3-tienoil)amino-3-(1-hexil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(2-furoil)annno-3-(l-etil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole 5 -(2-furoil)amino-3-( 1 -propil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5 -(2-íuroil)amino-3-( 1 -isopropil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(2-furoil)amino-3-(l -butil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(2-furoil)amino-3-( 1 -isobutil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(2-furoil)amino-3-( 1 -(seç-butil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(2-furoil)amino-3-(l-(terç-butil)piperidin-4-il)-lH-indole 5-(2-furoil)amino-3-(l-pentil-1,2,3,6-tetrahidropiridm-4-il)-lH-indole 5 -(2-furoil)amino-3 -(1 -(2-pentil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(2-furoil)ammo-3-(l-(3-pentil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)'lH-indole 5-(2-furoil)amino-3-(1-neopentil-1,2,3,6-tetxahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(2-furoil)amino-3 -(1 -hexil-1,2,3,6-tetrabídropirídm-4-il)- lH-indole 5-(3-furoil)amino-3-(l-etil-l,2,3,6-tetrahidropmdin-4-il)-lH-mdole 5-(3-furoil)amino-3-( 1 -propil-1,2,3,6-tetrahidropirídin-4-il)-1 H-indole 5-(3-furoil)amino-3-(l-isopropil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole 5-(3-furoil)amino-3-( 1 -butil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(3 -furoil)amino-3-( 1 -isobutil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(3 -faroil)amino-3-( 1 -(seç-butil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(3-furoil)amino-3-( 1 -(terç-butil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(3-furoil)amino-3-(l -pentil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-iI)-1 H-indole Naftaleno-2-sulfonato de 5-(3-furoil)amino-3-(l-(2-pentil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1 H-indole 5-(3-furoil)amino-3-(l-(3-pentil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole 5-(3-furoil)amino-3-( 1 -neopentil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole 5-(3-furoil)amino-3 -(1 -hexil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole Mandalato de 5 -(propanoil)amino-3 -(1 -neopentilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(2-metilpropanoil)amino-3-(l-(3-pentil)piperidin-4-il)-lH-indole 5-(2-metiI-4-butin-1 -oil)amino-3 -(1 -(terc-butií)piperidin-4-il)-1 H-indole 5-(2-metilbutanoil)-N-metilamino-3 -(1 -etilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(hex-3-enoil)-amino-3-( 1 -propilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(ciclohexanoacetil)amino-3-( 1 -isopropilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(cicloheptilcarbonil)amino-3-(l -butilpiperidin-4-il)- lH-indole 5-(4-fenilbutanoil)amino-3-( 1 -isopropilpiperidin-4-il)- lH-indole 5-(5-fenilbutanoil)amino-3-( 1 -(2-pentil)piperidin-4-il)-1 H-indole 5-(3-fenoxipropanoil)amino-3-(l-neopentilpiperidin-4-il)-lH-indole 5-(5-fenoxipentanoil)amino-3 -(1 -neopentilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(3-propoxipropanoil)amino-3 -(1 -i sopropilpiperidin-4-il)-1 H-indol e 5-(5-metoxipentanoil)amino-3-(l-isopropilpiperidin-4-il)-lH-indole -38- i/Uη L·^1· 5-((3-propoxicarbonil)propanoil)amino-3-(l-isobutiIpiperidin-4-il)-lH-indole 5-((5-metoxicarbonil)pentanoil)amino-3-(l-isopropilpiperidin-4-il)-lH-indole 5-(benzoil-N-etil)amino-3-( 1 -etilpiperidm-4-il)-1 H-indole 5-benzoilamino-3-( 1 -propiIpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-benzoilamino-3-( 1 -isopropilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-benzoilamino-3-(l-butilpiperidin-4-il)-lH-indole 5-benzoilamino-3-(piperidin-4-il)-1 H-indole 5-benzoilamino-3-( 1 -isobutilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-benzoilamino-3-( 1 -(seç-butiI)piperidin-4-il)-1 H-indole Hidrocloreto de 5-benzoilamino-3-(l-(terç-butil)piperidin-4-il)-lH-indole 5-benzoil-N-propilamino-3-( 1 -pentilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-benzoilamino-3-( 1 -(2-pentil)piperidin-4-il)-1 H-indole 5-benzoilamino-3-(l-(3-pentil)piperidin-4-il)-lH-indole 5-benzoilamino-3-( 1 -neopentilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-benzoilamino-3-(l-hexilpiperidin-4-il)-lH-indole 5-(4-fluorobenzoil)amino-3-( 1 -etilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5 -(4-fluorobenzoil)amino-3 -(1 -propilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(4-fluorobenzoil)amino-3-( 1 -isopropilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(4-fluorobenzoil)amino-3-( 1 -butilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(4-fluorobenzoil)amino-3-( 1 -isobutilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(4-fluorobenzoil)amino-3-(l-(seç-butil)piperidin-4-il)-lH-indole 5-(4-fluorobenzoil)amino-3-( 1 -(terç-butil)piperidin-4-il)-1 H-indole 5-(4- fluorobenzoil)amino-3 -(1 -pentilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(4-fluorobenzoil)amino-3 -(1 -(2-pentil)piperidin-4-il)-1 H-indole 5-(4-fluorobenzoil)amino-3-(1-(3-pentil)piperidin-4-il)-1 H-indole 5-(4-fluorobenzoil)amino-3-( 1 -neopentilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(4-fluorobenzoil)amino-3 -(1 -hexilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(2-clorobenzoil)amino-3-(l-etilpiperidin-4-il)-lH-indole 5-(2-clorobenzoil)amino-3-( 1 -propilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(2-clorobenzoil)amino-3-(l-isopropilpiperidin-4-il)-lH-indole 5-(2-clorobenzoil)amino-3-( 1 -butilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(2-clorobenzoil)amino-3-(l -isobutilpiperidin-4-il)- lH-indole 5-(2-clorobenzoil)amino-3-(l-(seç-butil)piperidin-4-il)-l H-indole 5-(2-clorobenzoil)amino-3-(l-(terç-butil)piperidin-4-il)-lH-indole 5-(2-clorobenzoil)amino-3-(l-pentilpiperidin-4-il)-lH-indole 5-(2-clorobenzoil)amino-3 -(1 -(2-pentil)piperidin-4-il)-1 H-indole 5-(2-clorobenzoil)amino-3 -(1 -(3-pentil)piperidin-4-il)-1 H-indole 5-(2-clorobenzoil)amino-3 -(1 -neopentilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(2-clorobenzoil)amino-3 -(1 -hexilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(2-bromobenzoil)amino-3-(l-butilpiperidin-4-il)-lH-indole 5-(4-etilbenzoil)amino-3-(l-etilpiperidin-4-il)-lH-indole 5 -(2-etilenzoil)amino-3 -(1 -isobutilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(3-propilbenzoil)amino-3 -(1 -(2-pentil)piperidin-4-il)-1 H-indole 5-(4-butilbenzoil)amino-3 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(2-butilbenzoil)amino-3-( 1 -butilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(3-etoxibenzoil)amino-3-( 1 -pentilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(2-propoxibenzoil)amino-3-( 1 -(terç-butil)piperidin-4-il)-1 H-indole 5-(3-butoxibenzoil)amino-3-(l-isopropilpiperídin-4-il)-lH-indole 5-(4-pentiloxibenzoil)amino-3-( 1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(2-pentiloxibenzoil)amino-3-(l-butilpiperidin-4-il)-lH-indole 5-(2-hexiloxibenzoil)amino-3-( 1 -pentilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(4-hexiloxibenzoil)amino-3-(l-(3-pentil)piperidin-4-il)-lH-indole 5-(2-metiltíobenzoil)amino-3-( 1 -isobutilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(2-etiltiobenzoil)amino-3-( 1 -etilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(3 -propiltiobenzoil)amino-3-( 1 -propilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(3 -nitrobenzoil)amino-3 -(1 -isobutilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(3-cianobenzoil)amino-3-(1-(2-pentil)piperidin-4-il)-lH-indole 5-(4-(dimetilamino)benzoil)amino-3-(1-isobutilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(2-(dietilamino)benzoil)-N-propilamino-3-(l-butilpiperidin-4-il)-lH-indole 5-(4-(dietilamino)benzoil)amino-3-( 1 -pentilpiperidin-4-il)- lH-indole 5-(3-(dibutilamino)benzoil)amino-3 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(4-trifluorometoxibenzoil)amitio-3 -(1 -isopropilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(4-(formil)benzoil)amino-3-(l-(sec-butil)piperidin-4-il)-lH-indole 5-(2-(formil)benzoil)amino-3-( 1 -neopentilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(2-(acetil)benzoil)amino-3-( 1 -(3-pentil)piperidin-4-il)-1 H-indole 5-(3 -(propanoil)benzoil)amino-3 -(1 -pentilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(3 -(butanoil)benzoil)amino-3-( 1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(2-(butanoil)benzoil)amino-3-(l-neopentilpiperidin-4-il)-lH-indole 5-(2-(benzoil)benzoil)amino-3-( 1 -pentilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(2-(metanossulfonil)benzoil)amino-3-(l-butilpiperidin-4-il)-lH-indole 5 -(3 -(propanossulfonil)benzoil)amino-3 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(2-butanossulfonilbenzoil)ammo-3 -(1 -isopropilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(3-fenilbenzoil)amino-3 -(1 -(terç-butil)piperidin-4-il)-1 H-indole 5-(2,3 -dibromo)benzoil)-N-isopropilamino-3-( 1 -isopropilpiperidin-4-il)-1H-indole 5-(2-bromo-3-iodo)benzoilamino-3-( 1 -(2-pentil)piperidin-4-il)-1 H-indole 5-(3,4-difluoro)benzoil)amino-3-(l-butilpiperidin-4-il)-lH-indole 5-(3 -cloro-4-bromo)benzoilamino-3-(l -(3 -pentil)piperidin-4-il)-1 H-indole 5-(2-bromo-4-fluoro)benzoilamino-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole 5-(2,4-diiodo)benzoilamino-3-( 1 -(seç-butil)piperidin-4-il)-1 H-indole 5-(2-cloro-5-iodo)benzoiIamino-3-( 1 -hexilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(2-fluoro-6-iodo)benzoilamino-3-( 1 -(terc-butil)piperidin-4-il)-1 H-indole 5-(3-fluoro-5-cloro)benzoil)amino-3-(l-(2-pentil)piperidin-4-il)-lH-indole 5-(2-tienoil)-N-butilamino-3-(l-etilpiperidin-4-il)-lH-indole 5 -(2-tienoil)-amino-3 -(1 -propilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5 (2 tienoil)amino-3-( 1 -isopropilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(2-tienoil)amino-3-(l -butilpiperidin-4-il)- lH-indole 5-(2-tienoil)amino-3 -(1 -isobutilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(2-tienoil)amino-3-( 1 -(seç-butil)piperidin-4-il)-1 H-indole 5-(2-tienoil)amino-3 -(1 -(terç-butil)piperidin-4-il)-1 H-indole 5 -(2-tienoil)amino-3 -(1 -pentilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(2-tienoil)amino-3-( 1 -(2-pentil)piperidin-4-il)-1 H-indole 5-(2-tienoil)amino-3-( 1 -(3 -pentil)piperidin-4-il)-1 H-indole 5-(2-tienoil)amino-3-( 1 -neopentilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(2-tienoil)amino-3-( 1 -hexilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(3-tienoil)amino-3-( 1 -etilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(3 -tienoil)amino-3 -(1 -propilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5 -(3 -tienoil)amino-3-( 1 -isopropilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(3-tienoil)amino-3-( 1 -butilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(3-tienoil)amino-3-(l-isobutilpiperidin-4-il)-lH-indole 5-(3-tíenoil)amino-3 -(1 -(seç-bntil)piperidin-4-il)-1 H-indole 5-(3 -tíenoil)amino-3-( 1 -(terç-butil)piperidin-4-il)-1 H-indole 5-(3-tienoil)amino-3-(l-pentilpiperidin-4-il)-lH-indole 5-(3-tienoil)amino-3 -(1 -(2 -pentil)piperidin-4-il)-1 H-indole 5-(3-tienoil)amino-3-( 1 -(3-pentil)piperidin-4-il)-1 H-indole 5-(3-tienoil)amino-3-(l-neopentilpiperidin-4-il)-lH-indole 5-(3-tíenoil)amino-3-(l-hexilpiperidin-4-il)-lH-indole 5-(2-furoil)amino-3 -(1 -etilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5 -(2-furoil)amino-3 -(1 -propilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(2-furoil)amino-3 -(1 -isopropilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5 -(2-furoil)amino-3 -(1 -butilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(2-furoil)amino-3-( 1-isobutilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(2-furoil)amino-3-( 1 -(sec-buíil)piperidin-4-il)-1 H-indole 5-(2-furoil)amino-3-( 1 -(íerc-butil)piperidin-4-il)-l H-indole 5-(2-íuroil)amino-3-(1-pentilpiperidin-4-il)-lH-indole 5-(2-furoil)amino-3 -(1 -(2-pentil)piperidin-4-il)-1 H-indole i/'bWj <~2Λ/ί' -42- 5-(2-furoil)amino-3-(l-(3-pentil)piperidin-4-il)-lH-indole 5-(2-furoil)amino-3-(l-neopentilpiperidin-4-il)-lH-indole 5-(2-furoil)amino-3-( 1 -hexilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(3-furoil)amino-3-(l-etilpiperidin-4-il)-lH-indole 5-(3-furoil)axnino-3-(1-propilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(3-furoil)amino-3-(l -isopropilpiperidin-4-il)- lH-indole 5 -(3-furoil)amino-3 -(1 -butilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(3-furoil)amino-3-(l-isobutilpiperidin-4-il)-lH-indole 5-(3-furoil)amino-3-( 1 -(seç-butil)piperidin-4-il)-1 H-indole 5-(3-furoil)amino-3-( 1 -(terç-butil)piperidin-4-il)- lH-indole 5-(3-furoil)amino-3 -(1 -pentilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(3-furoil)amino-3-( 1 -(2-pentil)piperidin-4-il)-1 H-indole 5-(3-furoil)amino-3-( 1 -(3 -pentil)piperidin-4-il)-1 H-indole 5-(3-furoil)amino-3-( 1 -neopentilpiperidin-4-il)-1 H-indole 5-(3-furoil)amino-3-(l-hexilpiperidin-4-il)-lH-indole N-[piridin-2-il]-5-carboxamido-3-( 1 -metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indole N-[fur-3 -il]-5-carboxamido-3-( 1 -metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole N-[pirazol-3-il] -5-carboxamido-3-( 1 -metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indole N-[tiazol-2-il]-5-carboxamido-3-(l-metil-l,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH- indole N-[quinoil-4-il]-5-carboxamido-3-(l-metil-l,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH- indole N-[imidazol-4-il]-5-carboxamido-3-( 1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-indole N-[fur-3-il]-5-carboxamido-3-( 1 -metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole N-[pirimidin-2-il]-5-carboxamido-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole N-[indol-2-il]-5-carboxamido-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole N-[isoxazol-5 -il]-5-carboxamido-3-( 1 -metilpiperidin-4-il)- lH-indole

Os compostos deste invento são preparados por métodos bem conhecidos dos técnicos, tais como geralmente descritos em U.S. #4.443.451, aqui incorporada por referência. Enquanto os indoles simples requeridos para a preparação dos compostos deste invento estão geralmente disponíveis comercialmente, as suas preparações são descritas em Robinson, The Fischer índole Synthesis, Wiley, New York (1983); Hamel, et al, Journal of Organic Chemistry, 59, 6372 (1994); e Russel, et al, Organisc Preparations and Procedures International, 17,391 (1985).

Os compostos do invento em que X é -NR7S02R8 podem ser preparados modificando primeiro um 5-aminoindole apropriado. Quando R é hidrogénio, o 5-aminoindole é feito reagir com um haleto ou anidrido de sulfonilo apropriado para dar a sulfonamida correspondente. Quando R7 é alquilo inferior, contudo, o 5-aminoindole é acilado primeiro, e depois reduzido com um agente de redução hidreto apropriado. Altemativamente, o 5-aminoindole pode ser alquilado redutivamente com um aldeído ou cetona apropriado na presença de um agente de redução hidreto adequado para dar o indole apropriadamente substituído. Estes indoles substituídos são então feitos reagir com um haleto ou anidrido de sulfonilo para dar a sulfonamida correspondente. Esta química é ilustrada no Esquema de Síntese I, em que M é metoxi, etoxi, metilo, etilo, propilo, ou isopropilo, LG é cloro ou bromo, e R1, R7 e R8 são como definidos anteriormente.

-44- U U/η

LU

Esquema de Síntese I

fíz = alquilo inferior

aldeído / cetona[•a [ηΘ]

R8S02^ /R N

R8S02CI ou (R8SO2)20 base

Quando R7 for hidrogénio, uma solução de 5-aminoindole num solvente adequado, tal como tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico ou dimetilformamida, a uma temperatura de desde cerca da temperatura ambiente até cerca de 0°C, é feita reagir com um haleto de R8 sulfonilo disponível comercialmente ou R8 anidrido sulfónico na presença de uma base adequada tal como piridina ou trietilamina. A sulfonamida resultante pode ser isolada por diluição da mistura de reacção com água, ajustamento do pH, e extracção com um solvente imiscível na água tal como diclorometano. O produto pode ser usado para reacção posterior como recuperado, ou pode ser purificado por cromatografia, ou por cristalização a partir de um solvente adequado.

Quando R7 for alquilo inferior, uma solução de 5-aminoindole num solvente adequado, tal como tetrahidrofurano, dioxano, ou éter dietílico, a uma temperatura de desde cerca da temperatura ambiente até cerca de 0°C, é feita reagir com um composto de estrutura M-C (0)-halo na presença de uma base adequada tal como piridina ou trietilamina. O composto resultante é isolado por diluição da mistura de reacção com água e extracção com um solvente imiscível na água tal como diclorometano. Este produto acilado pode ou ser purificado cromatograficamente ou utilizado directamente na fase seguinte. O produto acilado é então dissolvido num solvente adequado, tal como tetrahidrofurano ou éter dietílico, a uma temperatura desde cerca da temperatura ambiente até cerca de 0°C, e é tratado com um agente de redução hidreto adequado tal como diborano ou hidreto de lítio. A reacção é agitada desde 1 até 24 horas e é então tratada com solução aquosa de sulfato de sódio. A suspensão resultante é filtrada, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O produto pode ser utilizado para reacção posterior tal como se encontra, purificado por cromatografia, ou recristalizado a partir de solvente adequado.

Altemativamente, uma solução de um 5-aminoindole num solvente -46- adequado para a remoção azeotrópica de água, tal como tolueno, benzeno ou ciclohexano, é feito reagir ao refluxo com um aldeído ou cetona apropriado, tal como formaldeído, acetaldeído, propanal ou cetona, na presença de 0,1-10% de uma fonte de protões tal como ácido p-toluenossulfónico. Quando a reacção estiver completa os voláteis são removidos sob pressão reduzida e o resíduo redissolvido num alcanol tal como metanol ou etanol. Esta solução é então sujeita a condições de hidrogenação, ou é tratada como borohidreto de sódio, ou de preferência, cianoborohidreto de sódio na presença de um ácido anidro tal como hidrogenocloreto. A reacção é então diluída com água, tratada com base e extraída num solvente imiscível na água tal como diclorometano. O produto pode ser utilizado tal como está para reacção posterior, purificado por cromatografia ou cristalizado a partir de solvente adequado. Este produto é agora tratado com haleto de R8-sulfonilo disponível comercialmente ou anidrido R8-sulfónico como descrito anteriormente para dar as sulfonamidas requeridas.

Compostos do invento em que X é -S-R2, -C(0)R3 ou - C(0)NR4R15 são preparados convertendo primeiro um 5-bromoindole num 5-bromo-3-( 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole ou 5-bromo-3-( 1 -piperidin-4-il)-lH-indole. Compostos do invento em que X é -NR5R6, -NHC(Q)NR10Rn, NHC(0)OR12 ou -NR13C(0)R14 são preparados primeiro convertendo um 5-nitro ou 5-aminoindole num 5-nitro ou 5-amino-3-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole ou no correspondente 5-nitro ou 5-amino-(l-piperidin-4-il)-lH-indole. Compostos do invento em que X é -NR7S02R8 ou -NR13C(0) R14 podem ser preparados convertendo o indole apropriadamente substituído no correspondente 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole ou 3-(l-piperidin-4-il)-lH-indole. A química é ilustrada no Esquema de Síntese II, em que Y é nitro, amino, bromo, -NR!3C(0)R14, ou -NR7S02R8, e R, R1, R7, R8, R13 e R14 são como definidos anteriormente. -47-(Μη

’ί/Ί.·'

Esquema de Síntese II

Ο indole 5-substituído é condensado com uma 4-piperidona na presença de uma base adequada para dar o correspondente -3-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-lH-indole 5-substituído. A reacção é executada dissolvendo primeiro um excesso de base, tipicamente hidroxido de sódio ou potássio, num alcanol inferior, tipicamente metanol ou etanol. O indole e dois equivalentes da 4-piperidona são então adicionados e a reacção sujeita a refluxo durante 72 horas. Os 5-substituído-3-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-iI)-lH-indoles resultantes podem ser isolados a partir da mistura de reacção adicionando água. Compostos que -48-

precipitam pode ser isolados dírectamente por filtração enquanto outros podem ser extraídos ajustando o pH da solução e extraindo com um solvente imiscível na água tal como acetato de etilo ou diclorometano. Os compostos recuperados podem ser utilizados dírectamente em fases subsequentes ou primeiro purificados por cromatografxa em gel de silica ou recristalização a partir de um solvente adequado.

Os 3-(l-substituído-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indoles 5-substituídos podem ser utilizados para preparar outros compostos do invento ou, se desejado, serem hidrogenados sob um catalisador de metal precioso, tal como paládio sobre carvão, para dar os x 3-(piperidin-4-il)-lH-indoles 5-substituídos correspondentes. Quando Y é bromo, um catalisador de hidrogenação tal como platina sobre carvão solidificado, óxido de platina, ou um sistema catalisador misturado de platina sobre carvão solidificada com óxido de platina é utilizado para evitar hidrogenólise do substituinte 5-bromo durante a redução da dupla ligação tetrahidro-piridinilo. 0 solvente de hidrogenação pode consistir num alcanol inferior, tal como metanol ou etanol, tetrahidrofurano, ou um sistema solvente misturado de tetrahidrofurano e acetato de etilo. A hidrogenação pode ser executada a uma pressão de hidrogénio inicial de 20-80 p.s.i., de preferência desde 50-60 p.s.i., a 0-60°C, de preferência à temperatura ambiente até 40°C, durante 1 hora até 3 dias. Cargas adicionais de hidrogénio podem ser requeridas para conduzirem a reacção até que esteja completa dependendo do substrato específico. Os 3-(piperidin-4-il)-lH-indoles 5-substituídos preparados desta maneira são isolados por remoção do catalisador por filtração seguida da concentração do solvente de reacção sob pressão reduzida. O produto recuperado pode ser utilizado dírectamente numa fase subsequente ou purificado adicionalmente por cromatografia, ou por recristalização a partir de solvente adequado. -49- -49-

(yô'^

Como uma alternativa à hidrogenação, os 3-(l,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-lH-indoles 5-substituídos podem ser convertidos nos correspondentes 3-(piperidin-4-il)-lH-indoles 5-substituídos por tratamento com ácido trifluoroacético/trietilamina se desejado. O 3-(l-substituído-l,2,5,6-tetrahidro-4-piridinil)-lH-indole 5-substituído é dissolvido em ácido trifluoroacético ao qual é adicionado um excesso, 1,1-10,0 equivalentes, de trietilsilano. A mistura de reacção é agitada a cerca da temperatura ambiente durante desde cerca de 1 até cerca de 48 horas altura em que a mistura de reacção é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é então tratado com hidróxido de sódio ou potássio e a mistura é extraída com um solvente imiscível na água tal como diclorometano ou éter dietílico. O 3-(piperidin-4-il)-lH-indole 5-substituído resultante é purificado por coluna cromatográfica se desejado. O técnico apreciará que o substituinte 5-nitro pode ser reduzido antes ou depois da condensação com uma 4-piperidina apropriada. Adicionalmente, o grupo nitro e o 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo de ligação dupla pode ser hidrogenado simultaneamente se desejado.

Compostos do invento em que X é -C(0)NR4R5 são preparados a partir dos correspondentes 5-bromo-3-( 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indoles ou 5-bromo-3-(piperidin-4-il)-lH-indoles como ilustrado no Esquema de Síntese IV, em que A, B, R1, R3, R4 e R15 são como definidos anteriormente e R = alquilo -50-

O dianião dos 5-bromo-3-(l,2,3,6-íetrahidropiridin-4-il)-lH-indoles ou 5-bromo-3-(l-substituído-piperidin-4-il)-lH~indole, preparados como descrito anteriormente, é então tratado com N,N’-dimetil-N-N’-dimetoxiureia. O N-metil-N-metoxi-5-carboxamido-lH-indole resultante é isolado tratando a mistura de reacção com base aquosa, tal como hidróxido de sódio ou potássio, e depois extraída com solvente imiscível na água tal como éter dietílico ou diclorometano. O produto de reacção pode então ser purificado por coluna cromatográfica.

Compostos do invento em que X é -C(Q)NR4R15 são preparados -51 - i/U/Sj por reacção de uma solução de N-metil-N-metoxi-5-carboxamido-3-(l,2,36-tetrahidropiridin-4-xl)-1 H-indole ou N-metil-N-metoxi-5-carboxamido-3 -(piperi-in4-il)-lH-indole num solvente adequado, tal como éter dietílico ou tetrahidrofurano, a cerca de 0°C, com o anião de uma amina apropriada. Estes aniões são preparados tratando a amina apropriada com n-butllítio. Os compostos de interesse podem ser isolados por tratamento aquoso seguido de extracção num solvente imiscível na água tal como éter dietílico ou diclorometano, e depois purificado por cromatografia, ou por recristalização a partir de um solvente adequado.

Altemativamente, compostos do invento em que X é -C(0)NR4R15 são preparados sujeitando um ácido indole 5-carboxíIico apropriado e uma amina apropriada a condições de acoplamento peptídico normalizado. O ácido indole 5-carboxílico num solvente apropriado pode ser tratado com cloreto de oxalilo, cloreto de tionilo ou tribrometo fosforoso num solvente apropriado, por exemplo tolueno, para preparar o correspondente haleto de ácido. O haleto de ácido num solvente apropriado, por exemplo tetrahidrofurano ou dimetilformamida, pode ser tratado com uma amina de fórmula NHR4R14 na presença de uma base adequada tal como trietilamina, piridina ou dimetilaminopiridina para fornecer o composto desejado. O produto pode ser isolado por tratamento aquoso seguido da extracção num solvente imiscível na água tal como éter dietílico, acetato de etilo ou diclorometano, e depois purificado por cromatografia, ou por recristalização a partir de um solvente adequado.

De preferência, compostos do invento em que X é -C(0)NR4R15 são preparados por reacção do ácido indole 5-carboxílico apropriado com uma amina apropriada na presença de reagentes de acoplamento peptídico típicos tais como Ν,Ν’-carbonildiimidazole (CDI), N,N’-diciclohexilcarbodiimida (DCC) e hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC). -52-

Compostos do invento em que X é -NR5R6, -NHC(Q)NR10R.n NHC(0)0R12 ou -NR13C(0)R14 são preparados fazendo reagir o 5-amino-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole ou 5-amino-3-(piperidin-4-il)-1 H-indole apropriados com um electrófilo adequado. Estas reacções são ilustradas no Esquema de Síntese V, em que A, B, R1, R5, R6, R10, R11, R12> R13 e R são cotno descritos anteriormente eR = alquilo C1-C4. -53 -

Compostos do invento em que X é -NRSR6 são preparados tratando uma solução de 5-ammo-3-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole ou 5-amino-3-(piperidin-4-il)-lH-indole num solvente adequado, tal como diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo ou dimetilformamida, com um electrófilo adequado, tal como anidrido trifluorometanossulfónico ou N-carbetoxiftalimida, na presença de uma base adequada tal como piridina ou trietilamina. O produto de reacção é isolado por evaporação do solvente de reacção sob pressão reduzida. O produto pode ser purificado por cromatografia, ou por cristalização a partir de um solvente adequado.

Compostos do invento em que X é -NHC(Q)NR10Rn são preparados tratando uma solução de 5-amino-3-( 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indoIe ou 5-amino-3-(piperidin-4-il)-lH-indole num solvente adequado, tal como clorofórmio ou diclorometano, com um isocianato apropriado, isotiocianato, cloreto de carbamoilo ou brometo de carbamoilo. Cloretos de carbamoilo apropriados estão disponíveis tratando uma amina de fórmula NHR10Rn com fosgénio. Quando um cloreto de carbamoilo ou brometo de carbamoilo é utilizado, as reacções são executadas na presença de uma base adequada. Bases adequadas incluem aminas tipicamente utilizadas como agentes de limpeza de ácido, tal como piridina ou trietilamina, ou bases de ligação de polímero disponíveis comercialmente tais como polivinilpiridina. Se necessário, um excesso de isocianato, isotiocianato, cloreto de carbamoilo ou brometo de carbamoilo é empregue para assegurar a reacção completa da amina de partida. As reacções são executadas a cerca da temperatura ambiente até cerca de 80°C, durante desde cerca de três horas até cerca de três dias. Tipicamente, o produto pode ser isolado lavando a mistura de reacção com água e concentrando orgânicos restantes sob pressão reduzida. Quando um excesso de isocianato, isotiocianato, cloreto de carbamoilo ou brometo de carbamoilo for utilizado, uma amina primária ou secundária ligada ao polímero, tal como um polistireno -55-

axninoinetilado, pode sex eonvenientemente adicionado paxa xeagix com um excesso de reagente. O isolamento de produtos a partir de reacções em que um reagente de ligação ao polímero foi utilizado é muito simplificado, requerendo só filtração da mistura de reacção e depois concentração do filtrado sob pressão reduzida. O produto a partir destas reacções pode ser purificado cromatograficamente ou recristalizado a partir de um solvente adequado se desejado. O técnico apreciará que compostos do invento que são ureias podem ser convertidos nas tioureias correspondentes por tratamento com [2,4-bis(4-metoxifenil)-l,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-dissulfureto] (Lawesson’s Reagent) ou pentassulfureto de fósforo.

Compostos do invento em que X é -NHC(0)0R12 são preparados fazendo reagir 5-amino-3-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole ou 5-amino-3-(piperidin-4-il)-lH-indole com um cloroformato apropriadamente substituído na presença de uma amina adequada sob as condições do parágrafo anterior. Da mesma maneira, compostos do invento em que X é -NR13C(0)R14 são preparados fazendo reagir a 5-amino-3-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole ou 5-amino-3-(piperidin-4-il)-lH-indole com um cloreto, brometo ou anidrido de ácido carboxílico apropriado, opcionalmente na presença de um catalisador de acilação tal como dimetilaminopiridina, na presença de uma base adequada, tal como as qua são descritas anteriormente.

Altemativamente, compostos do invento em que X é NR13C(0)R14 são preparados fazendo reagir a 5-amino-3-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole ou 5-amino-3-(piperidin-4-il)-lH-indole com um haleto de ácido carboxílico, um anidrido de ácido carboxílico ou ácido carboxílico na presença de reagentes de acoplamento peptídico típicos tais como N,N’-carbonildiimidazole (DCI), Ν,Ν’-dicilohexilcarbodiimida (DCC) e hidrocloreto de l-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC). Uma forma suportada por polímero de -56- EDC foi descrita (Tetrahedron Letters, 34 (48), 7685 (1993)) e é muito útil para a preparação dos compostos do presente invento. O produto destas reacções é isolado e purificado como descrito anteriormente.

Os técnicos apreciarão que a ordem na qual as fases são executadas para preparar os compostos do presente invento não é importante em muitos casos. Por exemplo, compostos em que X é -NR SO2R são acessíveis sujeitando os 5-amino-3-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indoles ou 5-amino-3-(piperidin-4-il)-lH-indoles a condições ilustradas no Esquema de Síntese I. Da mesma maneira, 5-aminoindole pode ser sujeito a sequências de reacção ilustradas no Esquema de Síntese V antes da reacção com uma 4-piperidona como ilustrado no Esquema de Síntese II. O técnico também apreciará que compostos em que R é H possam ser preparados condensando 4-piperidona com um indole substituído adequado para dar os correspondentes 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indoles os quais podem então ser hidrogenados se desejado. Altemativamente, 1-benzil-4-piperidona pode ser substituída em qualquer ponto na síntese por uma adequada 4-piperidona substituída. O grupo benzilo pode então ser removido por condições de hidrogenação normalizadas depois das reacções, para as quais a amina secundária seria incompatível, estarem completas. Os 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indoles podem também ser reduzidos para os correspondentes 3-(piperidin-4-il)-lH-indoles em qualquer ponto conveniente na sequência de síntese. Estas variações são tomadas evidentes nas seguintes Preparações e Exemplos.

PREPARAÇÃO I 5-bromo-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indoIe

Preparação de 5-bromo-3-(l-metil-1.2.3.6-tetrahidropiridin-4-iD-lH-indoles A uma solução de 56,11 g (306 mMol) hidróxido de potássio em 300 mL dc metanol foram adicionados 38 mL (306 mMol) 2-metil-4-pipeiidona seguido de 30,0 g (153 mMol) 5-bromo-lH-indole. A mistura de reacção foi agitada ao refluxo durante 18 horas. A mistura de reacção foi então arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com 1,5 L de água. O sólido branco resultante foi filtrado, lavado sequencialmente com água e éter dietílico, e depois seco no vácuo para dar 44,6 g (100%) 5-bromo-3-(l-metil-l,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-lH-indole.

Hidrogenacão Catalítica A uma solução de 44,6 g (153 mMol) 5-bromo-3-(l-metil-l,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-lH-indole em 1,95 L tetrahidrofurano foram adicionados 9.0 g de óxido de platina. A mistura de reacção foi hidrogenada com uma pressão de hidrogénio inicial de 60 p.s.i. à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reacção foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de acetonitrilo para dar 32,6 g (73,7%) do composto em título como um sólido branco. MS (m/e): 293 (M4).

Calculado para Ci4H17N2Br: Teoria: C, 57,32; H, 5,96; N, 9,69.

Encontrado: C, 57,35; H, 5,84; N, 9,55.

PREPARAÇÃO II N-metiI-N-metoxi-5-carboxamIdo-3-(l-metilpiperidiii-4-iI)-lH-indole A uma suspensão de 0,72 g (3,58 mMol) hidreto de potássio cm 16.0 mL de tetrahidrofurano a 0°C foi adicionada uma solução de 1,0 g (3,41 mMol) 5-bromo-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole em 16,0 mL tetrahidrofurano e a solução foi agitada durante cerca de 30 minutos. A mistura resultante foi arrefecida até cerca de -78°C e a ela foram adicionados 4,4 mL (7,5 mMol) de t- butil lítio, o qual tinha sido pré-anefecido para —78"C, através de uma cânula. Depois de cerca de 15 minutos 0,66 g (3,41 mMol) Ν,Ν’-dimetoxiureia foram adicionados e a mistura de reacção foi deixada aquecer gradualmente até à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi então tratada com hidróxido de sódio a 5N e extraída com éter dietílico. Os extractos de éter foram combinados, lavados com cloreto de sódio aquoso saturado, secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash, eluindo com 4.5, 0,5: 0.2 acetato de etilo:metanol:tolueno, deu 0,61 g (60%) do composto em título. MS (m/e): 301 (M*) IV: 1632 cm^Calculado para CnH^Oz · 0,25H2O: Teoria: C, 66,75; H, 7,74; N, 13,73.

Encontrado: , 66,47; H, 7,72; N, 13,69. PREPARAÇÃO ΠΙ 2-metil-5-amino-lH-indoIe A uma solução de 2,0 g (11,4 mMol) de 2-metil-5-nitro-lH-indole em 100 mL 1.1 metanol:tetrahidrofurano foram adicionados 0,25 g paládio sobre carvão a 5%. A suspensão foi hidrogenada à temperatura ambiente numa pressão hidrogénio inicial de 60 p.s.i.. Depois de 5 horas a mistura de reacção foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 1,5 g de um sólido castanho escuro. O sólido foi purificado por cromatografia flash, eluindo com um gradiente de diclorometano contendo 0-3% metanol, para dar 1,19 g (71,7 %) do composto em título como placas castanhas claras. p.f. = 154-156°C MS (m/e): 147 (M + 1)

Calculado para C9H10N2: Teoria: C, 73,94; H, 6,89; Nm 19,16.

Encontrado: C, 74,15; H, 6,93; N, 19,27. -59-

Muitos dos 5-(alquilo CrC4)amino-lH-indoles requeridos para a preparação dos compostos do invento estão disponíveis através do processo descrito na Preparação IV. PREPARAÇÃO IV 5-metilamino-mdole

A. Preparação de N-etoxicarbonil-5-amino-lH-indole A uma solução de 4,27 g (32,3 mMol) 5-amino-lH-indole em 50 mL de tetrahidrofiirano foram adicionados 5,4 mL (38,8 mMol) trietilamina e a mistura de reacção foi então arrefecida para 0°C. A esta solução foram então

adicionados gota a gota 3,4 mL (35,5 mMol) cloroformato de etilo. Depois de 4 horas a mistura de reacção foi diluída com HC1 a IN e foi então extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada sequencialmente com HC1 a IN, água e cloreto de sódio aquoso saturado. Os orgânicos restantes foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida para dar 7,4 g de um óleo escuro. Este óleo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com um gradiente de diclorometano contendo 0-2,5% metanol, para dar 4,95 g (75%) do composto em título como um sólido colorido. p.f. = 113-114°C MS(m/e): 204 (M*)

Calculado para C11H12N2O2: Teoria: C, 64,69; H, 5,92; N, 13,72. Encontrado: C, 64,76; H, 5,92; N, 13,76. B. Redução de N-etoxicarbonil-5-amino-lH-indole A uma suspensão de 6,3 g (164,5 mMol) hidreto de alumínio e lítio em 50 mL de tetrahidrofurano foi adicionado gota a gota uma solução de 4,8 g -60-

(23,5 mMol) N-etoxicarbonil-5-amino-lH-mdolc cm 40 mL dc tctrahidrofurano. A mistura de reacção foi aquecida ao refluxo até o material de partida ser consumido enquanto era medido por cromatografía de camada fina. A mistura de reacção foi então arrefecida até á temperatura ambiente e tratada com sulfato de sódio aquoso saturado para destruir excesso de hidreto de alumínio e lítio. A suspensão resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 3,6 g de um sólido escuro. O sólido foi sujeito a cromatografía flash, eluindo com um gradiente de diclorometano contendo 0-2% metanol, para dar 3,3 g (97,1%) do composto em título como um sólido colorido. MS (m/e): 146 (M+)

Calculado para C9H10N2: Teoria: C, 73,94; H, 6,90; N, 19,16.

Encontrado: C, 73,78; H, 6,94; N, 19,04.

Todos os 5-sulfonamido-lH-indoles requeridos para a preparação dos compostos do invento estão disponíveis tratando 5-amino-lH-indole com um cloreto de sulfonilo apropriado como descrito na Preparação V.

PREPARAÇAO V 5-metanossuIfonamido-lH-indole A uma solução de 2,0 g (15,1 mMol) 5-amino-lH-indole em 25 mL de tetrahidrofurano foram adicionados 2,4 mL (17,2 mMol) trietilamina. A mistura de reacção foi arrefecida num banho de gelo enquanto 1,23 mL (15,9 mMol) cloreto de metanossulfonilo eram adicionados gota a gota. Depois de 3,5 horas a mistura de reacção foi dividida entre hidróxido de sódio a IN e acetato de etilo. A fase orgânica foi extraída duas vezes com hidróxido de sódio a IN. Todas as fases hidróxido de sódio foram combinadas, ajustadas para pH=5 com ácido e extraídas bem com acetato de etilo. Estas fases orgânicas foram combinadas, lavadas sequencialmente com água e cloreto de sódio aquoso saturado, secas

sobre sulfato dc sódio c concentradas sob pressão reduzida para dar 3,0 g de um sólido púrpura. Este sólido foi cristalizado a partir de ciclohexano/acetato de etilo para dar 2,5 g (78,6%) do composto em título como cristais de cor púrpura clara. p.f. = 133-135°C MS (m/e): 210 (M*)

Calculado para C9H13N2O2S: Teoria; C, 51,41; H, 4,79; N, 13,32.

Encontrado: C, 51,16; H, 4,93; N, 13,27.

PREPARAÇÃO VI 5-amino-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indoIe A^ A partir de 5-nitro-lH-indole A uma solução de 10,38 g (185 mMol) hidróxido de potássio em 200 mL de metanol foram adicionados 10,0 g (61,7 mMol) 5-nitro-lH-indole seguido de 13,96 g (123 mMol) l-metil-4-piperidona. A mistura foi aquecida ao refluxo durante 4 dias sob uma atmosfera de azoto. A mistura de reacção foi então deixada arrefecer até à temperatura ambiente e o sólido que se formou foi filtrado e lavado com metanol. Este sólido foi seco sob vácuo a 50°C. Os filtrados combinados foram então concentrados sob pressão reduzida e o resíduo foi sujeito a cromatografia flash, eluindo com 92,5:7,5 diclorometano:metanol. Fracções que mostraram conter o produto foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. Este sólido foi combinado, isolado directamente a partir da mistura de reacção para dar 13,79 g (87%) 5-nitro-3-(l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indole. A uma solução de 38,2 g (145 mMol) 5-nitro-3-(l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-l H-indole em 1,9 L etanol e 30 mL de HC1 a 5N foram -62-

adicionados 10,0 g x paládio sobre carvão a 5%. A mistura de reacção foi hidrogenada à temperatura ambiente durante 18 horas com uma pressão inicial de 60 p.s.i.. A mistura de reacção foi filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol e a solução foi filtrada. Este filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo redissolvido em etanol. A solução foi concentrada até cerca de 500 mL e o produto foi deixado cristalizar. Os cristais foram filtrados para dar 48,9 g (95%) do composto em título como o seu sal dihidrocloreto, solvato etanol. p.f. = 310-320°C (dec.) MS (m/e): 229 (M4)

Calculado para C14H19N3 · 2HC1 · C2H60: Teoria: C, 55,17; H, 7,81; N, 12,06. Encontrado: C, 55,23; H, 7,61; N, 12,30. B. Via 5-amino-lH-indole A uma solução de 1,29 g (20 mMol) hidróxido de potássio em 10 mL de metanol foram adicionados 1,32 g (10 mMol) 5-amino-lH-indole seguido de 2,46 mL (20 mMol) l-mtil-4-piperidona. A mistura de reacção foi então aquecida ao refluxo durante 18 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com 20 mL de água e 0 precipitado foi recolhido por filtração. O sólido foi recristalizado a partir de acetato de etilo:metanol para dar 1,11 g (48,9%) 5-amino-3-(l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole como um sólido acastanhado (p.f. = 200-203°C). O sólido acastanhado foi sujeito a cromatografia flash, eluindo com 100:20:0,5 diclorometano:metanol:hidróxido de amónio, para dar 0,99 g de 5-amino-3-(l-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-ΙΗ-indole como um sólido cremoso colorido (p.f. = 212-215°C (acetato de etilo:metanol)). MS (m/e): 227 (M4)

Calculado para C14H17N3: Teoria: C, 73,98; H, 7,54; N, 18,49.

Emcontrado: C, 73,76; H, 7,48; N, 18,22. -63- -63-

Uwj A uma solução dc 11,3 g (50 mMol) 5-amino-3-( 1 -mctil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole em 250 mL metanol foram adicionados 3,0 g paládio sobre carvão a 5%. A mistura foi hidrogenada à temperatura ambiente sob uma pressão inicial de 60 p.s.i. durante 18 horas. A mistura de reacção foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar uma goma escura a qual foi empastada em hexano para dar o composto em título como um sólido castanho. MS (m/e): 229 (M4) PREPARAÇÃO VII 4-cloro-N-metil-N-metoxibenzamida A uma solução de 11,38 g (116,7 mMol) hidrocloreto de N-metoxi-N-metil amina em 700 mL de hidróxido de sódio a IN foi adicionada uma solução de 18,56 g (1060,04 mMol) cloreto de 4-clorobenzoilo em 200 mL de diclorometano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Depois de 18 horas “as fases foram separadas e a fase aquosa restante foi extraída com diclorometano. Todas as fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para dar 27,9 g (95%) do composto em título como um óleo transparente. MS (m/e): 165CM4) IV: 3011,2974,2938, 1634 cm'1

PREPARAÇÃO VIII 5-carboxí-3-(l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indoIe A uma solução de 5,8 g,m (90 mMol) de hidróxido de potássio em 50 mL metanol foram adicionados 4,83 g (30 mMol) ácido indole 5-carboxílico seguido de 7,4 mL (60 mMol) l-metil-4-piperidona e a solução resultante foi -64-

aquecida ao refluxo durante 18 horas. A mistura dc rcacção foi então concentrada sob pressão reduzida e o óleo resultante foi dissolvido em 200 mL de água. A solução foi gradualmente neutralizada pela adição de 18 mL de ácido clorídrico a 5N. O precipitado que se formou foi isolado por filtração e lavado com água para fornecer 6,09 g depois de secar. Esta sólido foi dissolvido em 100 mL de hidróxido de sódio a 0,5N, filtrado e o filtrado tratado com 50 mL de ácido clorídrico a IN. O sólido que se formou foi filtrado e seco sob pressão reduzida para fornecer 5,46 g (71%) do composto em título. p.f. = 249°C. MS (m/e): 256 (M4)

Calculado para Ci5Hi6N202: Teoria: C, 70,29; H, 6,29; N, 10,93.

Encontrado: C, 70,02; H, 6,39; N, 11,02.

PREPARAÇÃO IX 5-carboxi-3-(l-metilpiperidin-4-ll)-lH-indoIe 5-etoxicarbonil-3-f 1 -metil-1.2.3.6-tetrahidropiridin-4-ilV 1 H-indole

Uma solução de 0,513 g (2 mMol) 5-carboxi-3-(l-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole em 5,1 mL de etanol foi arrefecida num banho de gelo enquanto 0,51 mL de ácido sulfurico foi adicionado gota a gota. A mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante 5 horas. A solução agora homogénea foi deitada em 50 mL de água fria e foi então tomada básica com hidróxido de amónio saturado. O precipitado amarelo claro foi recolhido por filtração e depois recristalizado a partir de etanol para fornecer 0,24 g (42%) do composto desejado como cristais amarelo claros, p.f. = 249°C. MS (m/e): 284 (M4) -65-

U 7

Calculado para C17H2oN202: Teoria: C, 71,81; H, 7,09; N, 9,85.

Encontrado; C, 71,97; H, 7,25; N, 9,71. 5-etoxicarbonil-3-(T-metilpit)eridin-4-iD-lH-indole A uma solução de 3,24 g (11,3 mMol) 5-etoxicarbonil-3-(l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole em 100 mL de etanol foi adicionado 0,8 g paládio sobre carvão a 5% e a mistura de reacção foi hidrogenada á temperatura ambiente durante 18 horas a uma pressão de hidrogénio inicial de 60 p.s.i.. A mistura de reacção foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O óleo residual, que cristalizou ao repousar à temperatura ambiente, foi recristalizado a partir de 30 mL de acetonitrilo para fornecer 1,79 g (55%) do composto desejado como cristais incolores, p.f. = 155-157°C MS (m/e): 286 (M4)

Calculado para C17H22N2O2: Teoria: C, 71,30; H, 7,74; N, 9,78.

Encontrado: C, 71,07; H, 7,88; N, 9,73.

Saponifícacão/protonacão

Uma mistura de 0,859 g (3 mMol) 5-etoxicarbonil-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole, 6,0 mL de etanol e 6 mL de hidróxido de sódio a 6N foram adicionados ao refluxo durante 2 horas. O etanol foi destilado a partir da solução resultante e a solução aquosa restante foi neutralizada com 2,4 mL de ácido clorídrico a 5N. O óleo resultante suspenso em água é tratado com uma pequena quantidade de diclorometano e arrefecido. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água e acetona, e depois recristalizado a partir de 15 mL de água para fornecer 0,308 g (40%) do composto em título como cristais incolores, p.f. > 280°C - 66- 1/lUj MS(m/e): 258 (M*)

Calculado para C15H18N2O2: Teoria: C, 69,74; H, 7,02; N, 10,84. Encontrado: C, 69,66; H, 7,03; N, 10,92.

PREPARAÇÃO X

Preparação de uma resina isocianato ligada a polistireno A uma suspensão agitada de 50 g (61 mMol) resina polistireno aminometilada (1,22 mMol/g) em 800 mL de tolueno foi adicionado 193 mL (366 mMol) fosgénio 1,9M em tolueno. Depois da agitação a mistura de reacção durante 10 minutos, 67 mL (482 mMol) trietilamina foi adicionada e a mistura de reacção foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o sólido recuperado foi lavado com diclorometano 10 vezes. Foi obtida uma resina cor de rosa claro misturada com um sólido branco. Esta mistura sólida foi ressuspensa em 700 mL de diclorometano, agitada durante 10 minutos e depois filtrada e bem lavada com diclorometano. O sóliod resultante foi de novo suspenso, agitado e lavado com diclorometano para fornecer a resina desejada. IV (KBr): 2252 cm"1 (pico característico para -N = C = O) EXEMPLO 1 5-feniltio-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indoIe A uma suspensão de 0,21 g (1,05 mMol) hidreto de potássio em 5,0 mL tetrahidrofurano a 0°C foi adicionada uma suspensão de 0,3 g (1,0 mMol) de 5-bromo-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole em 5,0 mL tetrahidrofurano e a solução foi agitada durante cerca de 30 minutos. A mistura resultante foi arrefecida até cerca de -78°C e a ela foram adicionados 1,47 mL (2,3 mMol) t-butillítio, os quais tinham sido pré-arrefecidos para -78°C, através de uma cânula.

Depois dc cerca dc 15 minutos, foram adicionados 0,43 g (2 mMol) dissulfeto de difenilo e a mistura de reacção foi deixada aquecer gradualmente até à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi então tratada com hidróxido de sódio a 5N e extraída com éter dietílico. Os extractos de éter foram combinados, lavados com cloreto de sódio aquoso saturado, secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash, eluindo com 4,5:0,5:0,2 acetato de etilo:metanol:tolueno, seguida derecristalização a partir de hexano:éter dietílico deu 0,28 g (85:1%) do composto em título como um sólido branco, p.f. = 147-150°C MS (m/e): 322 (M4)

Calculado para C2oH22N2S: Teoria: C, 74,49; H, 6,89; N, 8,69.

Encontrado: C, 74,27; H, 6,96; N, 8,77.

Os compostos dos Exemplos 2-5 foram preparados empregando o método descrito em detalhe no Exemplo 1. EXEMPLO 2 5-(4-metoxifenil)tio-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indoIe

Utilizando 0,3 g (1,0 mMol) 5-bromo-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole e 0,55 (1,99 mMol) dissulfureto de di(4-metoxifenil) deu 0,28 g (64,0%) do composto em título como um sólido incolor, p.f. = 160-162°C MS(m/e): 352 (Μ4)

Calculado para C2iH24N2OS: Teoria: C, 71,55; H, 6,86; N, 7,95.

Encontrado: C, 71,67; H, 6,89; N, 8,24. -68-

EXEMPLO 3 5-benziltio-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indoIe

Utilizando 0,325 g (1,11 mMol) 5-bromo-3-(l-metilpiperidin-4-il)-

lH-indole e 0,55 (2,22 mMol) dissulfureto de dibenzilo deu 0,065 g (17,0%) do composto em título como um sólido incolor, p.f. = 138-141°C MS(m/e): 336 (M4)

Calculado para C2iH24N2S: Teoria: C, 74,96; H, 7,19; N, 8,33.

Encontrado: C, 75,55; H, 7,32; N, 7,95. EXEMPLO 4 5-(piridin-2-il)tio-3-(l-metiIpiperidin-4-il)-lH-indoIe

Utilizando 0,3 g (1,0 mMol) 5-bromo-3-(l-metilpiperidin-4-il)-H-

indole e 0,44 g (1,99 mMol) de dissulfureto de di(pÍridin-2-il) deu 0,12 g (37,0%) do composto em título como um sólido branco, p.f. = 83°C MS(m/e): 323 (M4)

Calculado para Ci9H21N3S: Teoria: C, 70,55; H, 6,54; N, 12,99.

Encontrado: C, 70,25; H, 6,60; N, 12,80. EXEMPLO 5 5-(4-clorofenil)tio-3-(l-metilpiperidm-4-il)-lH-mdole

Utilizando 0,4 g (1,36 mMol) 5-bromo-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole e 0,78 (2,73 mMol) de dissulfureto de di(4-clorofenil) deu 0,39 g (79,6%) do composto em título como um sólido incolor, p.f. = 148-150°C MS(m/e): 356 (M+)

Calculado para C20H21N2SCI: Teoria: C, 67,30; H, 5,93; N, 7,85. Encontrado: C, 67,47; H, 6,10; N, 7,84. EXEMPLO 6 5-benzoil-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole A uma solução de 0,41 mL (0,73 mMol) de feniltio em 4,0 mL tetrahidrofurano a 0°C foram adicionados 0,10 g (0,33 mMol) N-metil-N-metoxi-5-carboxamido-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole (Preparação II) em 2,0 mL de tetrahidrofurano. Depois de 1 hora a mistura de reacção foi temperada com hidróxido de sódio a 2N e a mistura foi bem extraída com éter dietílico. Os extractos de éter foram então lavados com cloreto de sódio aquoso saturado, secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia radial (2 mm silica), eluindo com 10:1 diclorometano:metanol, para dar ,096 g (91%) do composto em título como um sólido amarelo claro. p.f. = 10rC. MS (m/e): 319 (Μ-") IV: 1644 cm'1

Calculado para C21H22N2O · H20: Teoria: C, 74,48; H, 7,19; N, 8,33.

Encontrado: C, 74,85; H, 7,00; N, 8,67.

Os compostos dos Exemplos 7-9 foram preparados empregando o método descrito em detalhe no Exemplo 6. EXEMPLO 7

Hidrocloreto de 5-acetil-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indoIe monohidrato

Utilizando 0,30 g (1,0 mMol) de N-metil-N-metoxi-5-carboxamido-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole (Preparação II) e 3,56 mL (4,98 mMol) de metillítio deu 5-acetil-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole o qual foi convertido no seu sal hidrocloreto. Foram recuperados 0,153 g (60%) do composto em título, p.f. = 65°C. MS (m/e): 256 (M+) IV 1644 cm'1

Calculado para C16H20N2O · HC1 · H20: Teoria: C, 61,82; H, 7,46; N, 9,01. Encontrado: C, 62,13; H, 7,86; N, 9,24. EXEMPLO 8

Hidrocloreto de 5-pentanoil-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole

Utilizando 0,20 g (0,66 mMol) de N-metil-N-metoxi-5-carboxamido-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole (Preparação Π) e 1,66 mL (2,67 mMol) de n-butillítio deu 5-pentanoil-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole o qual foi convertido no seu sal hidrocloreto. Foram recuperados 0,124 g (63%) do composto em título como um sólido colorido 0 qual foi cristalizado a partir de etanol:éter dietílico. p.f. = 242-245°C. MS (m/e): 299 (M*)

Calculado para C19H26N2O · HC1: Teoria: C, 68,15; H, 8,13; N, 8,37.

Encontrado: C, 67,89; H, 8,05; N, 8,64. EXEMPLO 9 5-feniIacetil-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indoIe

Utilizando 0,30 g (1,0 xnMol) de N-metil-N-metoxi-5-carboxamido-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole (Preparação II) e 2,5mL (5,0 mMol) de cloreto de benzilmagnésio deu 0,22 g (66%) do composto em título como um sólido branco, p.f. = 69°C. MS (m/e): 333 (M+) IV: 1662 cm’1

Calculado para C22H24N2O: Teoria: C, 79,48; H, 7,28; N, 8,43.

Encontrado: C, 79,68; H, 7,47; N, 8,61. EXEMPLO 10 5-(4-metoxibenzoil)-3-(l-metilpiperidm-4-il)-lH-lndole A uma solução de 0,35 mL (2,82 mMol) de 4-metoxi-l-bromobenzeno em 3,0 mL de tetrahidrofurano a -78°C foram adicionados 1,83 mL (2,93 mMol) de n-butillítio e a mistura de reacção foi agitada durante 30 minutos a -78°C. A esta solução foram então adicionados 0,17 g (0,56 mMol) N-metil-N-metoxi-5-carboxamido-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole (preparação II) em 2,0 mL de tetrahidrofurano. A mistura de reacção foi deixada aquecer gradualmente até à temperatura ambiente e foi então temperada com hidróxido de sódio a 2N. A mistura resultante foi bem extraída com éter dietílico. Os extractos de éter foram então lavados com cloreto de sódio saturado aquoso, secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia radial (2 mm silica), eluindo com 10:1 diclorometano:metanol, para dar 0,135 g (72%) do composto em título como um sólido amarelo claro. -72-

Calculado para C22H24N2O2: Teoria: C, 75,84; H, 6,94; N, 8,04.

Encontrado: C, 75,85; H, 7,11; N, 8,06.

Os compostos dos Exemplos 11-19 foram preparados empregando o método descrito em detalhe no Exemplo 10. EXEMPLO 11 5-(4-fluorobenzoil)-3-(l-metiIiperidin-4-il)-lH-indoIe

Utilizando 0,20 g (0,66 mMol) de N-metil-N-metoxi-5-carboxamido-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole (Preparação II) e 0,36 mL (4,98 mMol) de 4-fluoro-l-bromobenzeno deu 0,158 g (71%) do composto em título como um sólido branco, p.f. = 89°C MS(m/e): 336 (M*) EXEMPLO 12 5-(4-metiIbenzoil)-3-(l-metiliperidin-4-il)-lH-mdole

Utilizando 0,20 g (0,66 mMol) de N-metil-N-metoxi-5-carboxamido-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole (Preparação II) e 0,41 mL (3,32 mMol) de 4-metil-l-bromobenzeno deu 0,180 g (79%) do composto em título como um sólido amarelo, p.f. = 92°C MS(m/e): 332 (Μ*)

Calculado para C22H24N2O: Teoria: C, 79,48; H, 7,28; N, 8,43.

Encontrado: C, 79,60; H, 7,40; N, 8,54. -73- u

IviKJ

EXEMPLO 13 5-(4-trifluorometilbenzoil)-3-(l-nietiIiperidm-4-il)-lH-indole

Utilizando 0,15 g (0,50 mMol) de N-metil-N-metoxi-5-carboxamido-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole (Preparação II) e 0,35 mL (2,49 mMol) de 4-trifluorometil-l-bromobenzeno deu 0,122 g (64%) do composto em título como um sólido amarelo, p.f. = 160-162°C MS(m/e): 386 (M+)

Calculado para C22H21N2OF3 : Teoria: C, 68,38; H, 5,48; N, 7,25.

Encontrado: C, 68,54; H, 5,72; N, 7,47. EXEMPLO 14 5-(4-trifluorometoxibenzoil)-3-(l-metiIiperidin-4-il)-lH-indole

Utilizando 0,17 g (0,56 mMol) de N-metil-N-metoxi-5- carboxamido-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole (Preparação II) e 0,49 mL (3,32 mMol) de 4-trifluorometoxi-l-bromobenzeno deu 0,157 g (69%) do composto em título como um sólido amarelo, p.f. = 172-175°C MS(m/e): 402 (M+)

Calculado para C22H21N2O2F3: Teoria: C, 65,66; H, 5,26; N, 6,96.

Encontrado: C, 65,86; H, 5,45; N, 7,20. EXEMPLO 15 5-(4-dimetilaminobenzoil)-3-(l-metiliperídm-4-il)-lH-indole

Utilizando 0,20 g (0,66 mMol) de N-metil-N-metoxi-5- carboxamido-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole (Preparação II) e 0,80 g (3,98 rnMol) de 4-dimelilwiiiuo-l-biomobeiizeno deu 0,159 g (66%) do composto em título como um sólido amarelo, p.f. = 103-104°C MS(m/e): 361 (M+)

Calculado para C23H27N30 · 0,5 H20 : Teoria: C, 74,56; H, 7,62; N, 11,34. Encontrado: C, 74,46; H, 7,53; N, 11,04. EXEMPLO 16 5-(2-naftoil)-3-(l-metiliperidin-4-il)-lH-mdole

Utilizando 0,20 g (0,66 mMol) de N-metil-N-metoxi-5-carboxamido-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole (Preparação II) e 0,60 g (3,32 mMol) de 2-bromonaftaleno deu 0,178 g (73%) do composto em título como um sólido amarelo, p.f. = 92°C MS(m/e): 368 (M+) EXEMPLO 17 5-(N-fenilcarboxamido)-3-(l-metiliperidin-4-il)-lH-indole

Utilizando 0,20 g (0,66 mMol) de N-metil-N-metoxi-5-carboxamido-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole (Preparação II) e 0,30 mL (3,32 mMol) de anilina deu 0,118 g (53%) do composto em título como um sólido de cor clara, p.f. = 97°C MS(m/e): 333 (M+)

Calculado para C2iH23N30 · 0,25H2O: Teoria: C, 74,64; H, 7,01; N, 12,43. Encontrado: C, 74,29; H, 7,06; N, 12,51. EXEMPLO 19 5-(N-benzilcarboxamido)-3-(l-metillperidm-4-il)-lH-indoIe

Utilizando 1,2 g (4,0 mMol) de N-metil-N-metoxi-5-carboxamido-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole (Preparação II) e 2,2 mL (20,0 mMol) de benzilamina deu 0,788 g (57%) do composto em título como um sólido branco, p.f. = 87°C MS(m/e): 347 (M*)

Calculado para C22H25N3O: Teoria: C, 76,05; H, 7,25; N, 12,09.

Encontrado: C, 76,06; H, 7,51; N, 12,35. EXEMPLO 20 5-(4-cIorobenzoil)-3-(l-metiliperidra-4-il)-lH-indole A uma suspensão de 0,21 g (1,05 mMol) de hidreto de potássio em 0,5 mL de tetrahidrofurano a 0°C foram adicionados a uma solução de 0,3 g (1,0 mMol) de 5-bromo-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole em 5,0 mL de tetrahidrofurano e a solução foi agitada durante cerca de 30 minutos. A mistura resultante foi arrefecida até cerca de -78°C e a ela foram adicionados 1,47 mL (2,3 mMl) t-butillítio, 0 qual tinha sido pré-arrefecido para -78°C, através de uma cânula. Depois de cerca de 15 minutos, foi adicionada uma solução de 1,0 g (5,0 mMol) de N-metil-N-metoxi-4-clorobenzamida (Preparação VII) em 3,0 mL de tetrahidrofurano. A mistura de reacção foi deixada aquecer gradualmente para a temperatura ambiente e foi temperada com hidróxido de sódio a 2N. A mistura foi bem extraída com éter dietílico e os extractos de éter foram então lavados com cloreto de sódio aquoso saturado, secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia radial (2 mm silica), eluindo com 95:5 acetato de etilo metanol, para dar o composto em título como um sólido amarelo. -76- -76-

[/lUJ p.f.- 133°C MS(m/e): 352 (M*)

Calculado para C2IH21N20cl · 0,5H2O: Teoria: C, 69,70; H, 6,13; N, 7,74. Encontrado: C, 70,02; H, 6,20; N, 7,93. EXEMPLO 21 5-metanossulfonilamino-3-(l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indoIe A uma solução de 1,2 g (21,4 mMol) de hidróxido de potássio em 12 mL de metanol foi adicionado 1,0 g (4,76 mMol) de 5-metanossulfonilamino-ΙΗ-indole seguido de 0,76 mL (6,2 mMol) l-metil-4-piperidona. A solução homogénea foi aquecida ao refluxo durante 18 horas sob azoto. A mistura de reacção foi então arrefecida e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água e o pH da solução foi ajustado desde 14 até 8-9 pela adição de ácido. O precipitado que se formou foi filtrado, lavado com água e seco sob vácuo para dar 1,3 g (89,5%) do composto em título como um sólido colorido, p.f. = 210-214°C MS(m/e): 305 (M*)

Calculado para Ci5Hi9N302S : Teoria: C, 58,99; H, 6,27; N, 13,76. Encontrado: C, 59,00; H, 6,20; N, 13,74.

Os compostos dos exemplos 22-29 foram preparados empregando o processo descrito em detalhe no Exemplo 21. EXEMPLO 22 N-metiI-5-metanossulfonilamino-3-(l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridiii-4-il)- lH-indoIe

Começando com 1,23 g (5,5 mMol) de N-metil-5-metanos- sulfonilamino-lH-indole e 0,88 mL (7,1 mMol) dc l-mctil-4-pipcridona, 1,4 g (80%) do composto em título foi recuperado como um pó colorido, cristalino, p.f. = 198-202°C MS (m/e): 319 (Μ-")

Calculado para Ci6H2iN302S: Teoria: C, 60,16; H, 6,63; N, 13,16.

Encontrado: C, 60,30; H, 6,76; N, 12,97. EXEMPLO 23 2-metil-5-metanossulfonilammo-3-(l-metiI-l,2,3,6-tetrahidropiridni-4-iI)-lH- indole

Começando com 1,37 g (6,1 mMol) de 2-metil-5-metanos-sulfonilamino-lH-indole e 0,98 mL (7,9 mMol) de l-metil-4-piperidona, 0,65 g (33,3%) do composto em título foi recuperado como um sólido amarelo, p.f. = 176-184°C MS (m/e): 320 (M + 1)

Calculado para Ci6H2iN302S: Teoria: C, 60,16; H, 6,63; N, 13,16.

Encontrado: C, 60,39; H, 6,48; N, 13,10. EXEMPLO 24 5-etanossulfonilamino-3-(l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole

Começando com 1,45 g (6,5 mMol) de 5-etanossulfonilamino-lH-indole e 1,03 mL (8,4 mMol) de l-metil-4-piperidona, 1,23 g (59,7%) do composto em título toi recuperado como cristais cor de laranja pálido, p.f. = 224-226°C MS (m/e): 319 (M4)

Calculado para Ci6H2iN302S: Teoria: C, 60,16; H, 6,63; N, 13,16.

Encontrado: C, 60,45; H, 6,69; N, 13,22. -78- -78-

/

Ls- EXEMPLO 25 5-(N,N-dimetilamino)$uIfomlamino-3-(l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridiii-4-il)- lH-indole

Começando com 1,17 g (4,89 mMol) de 5-(N,N-dimetilamino)-sulfonilamino-lH-indole e 0,78 mL (6,4 mMol) de l-metil-4-piperidona, 1,19 g (72,6%) do composto em título foram recuperados como um pó amarelo pálido, p.f. = 207-208°C MS (m/e): 334 (M+)

Calculado para Ci6H21N402S: Teoria: C, 57,46; H, 6,63; N, 16,75.

Encontrado: C, 57,69; H, 6,71; N, 16,60. EXEMPLO 26 5-metanossulfonilammo-3-(l-etil-l,2,3,6-tetrahidropiridm-4-il)-lH-mdole

Começando com 1,50 g (7,1 mMol) de 5-metanossulfonilamino-lH-indole e 1,25 mL (9,3 mMol) de l-metil-4-piperidona, 1,34 g (58,8%) do composto em título foi recuperado como um pó amarelo claro, cristalino, p.f. = 218-219°C MS (m/e): 320 (M+)

Calculado para C16H21N302S: Teoria: C, 60,16; H, 6,63; N, 13,16.

Encontrado: C, 59,89; H, 6,39; N, 13,24. EXEMPLO 27 5-metanossulfonilamino-3-(l-propil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-i])-lH-mdole

Começando com 1,50 g (7,1 mMol) de 5-metanossulfonilamino-ΙΗ-indole e 1,4 mL (9,3 mMol) de l-propil-4-piperidona, 2,1 g (88,2%) do composto em título foram recuperados como um pó amarelo. -79-

p.f. = 217-218°C(dcc.) MS (m/e): 334 (M + 1)

Calculado para C17H23N302S: Teoria: C, 61,23; H, 6,95; N, 12,60. Encontrado: C, 61,51; H, 7,23; N, 12,30. EXEMPLO 28 5-metanossuIfomlamrao-3-(l-isopropil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH- indole

Começando com 1,0 g (4,76 mMol) de 5-metanossulfonilamino-lH-indole e 0,873 g (6,2 mMol) de l-metil-4-piperidona, 1,02 g (64,2%) do composto em título foram recuperados como um pó colorido, p.f. = 211-213°C (dec.) MS (m/e): 333 (M*)

Calculado para Ci7H23N302S: Teoria: C, 61,23; H, 6,95; N, 12,60.

Encontrado: C, 60,95; H, 6,87; N, 12,60. EXEMPLO 29 5-metanossulfonilamino-3-(l-butil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indoIe

Começando com 1,0 g (4,76 mMol) de 5-metanossulfonilamino-lH-indole e 0,96 g (6,2 mMol) de l-metil-4-piperidona, 1,4 g (84,8%) do composto em título foram recuperados como um pó amarelo, p.f. = 202-204°C MS (m/e): 347 (M*)

Calculado para C18H25N3O2S: Teoria: C, 62,22; H, 7,25; N, 12,09.

Encontrado: C, 62,10; H, 7,11; N, 12,28. EXEMPLO 30

Oxalato de 5-metanosstilfonilamino-3-(l -metilpiperidin-4-il)-l H-indole A uma solução de 0,815 g (2,67 mMol) de 5-metanos-sulfonilamino-3-(1-mtil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole em 125 mL de metanol foram adicionados 0,815 g de paládio sobre carvão a 5%. A mistura foi hidrogenada à temperatura ambiente durante 18 horas com uma pressão inicial de hidrogénio de 60 p.s.i.. A mistura de reacção foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O óleo residual foi purificado por cromatografia flash, eluindo com 90:10 diclorometano:metanol. As fracções que mostraram conter produto foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol e a ele foi adicionado ácido oxálico. A suspensão foi filtrada para dar 0,261 g (25%) do composto em título, p.f. = 119,1°C MS (m/e): 307 (M+) EXEMPLO 31 5-(N-metil)metanossuIfonilamino-3-(l-metilpiperidm-4-il)-lH-indoIe

Seguindo o processo descrito em detalhe no Exemplo 30, 0,807 g (2,53 mMol) de 5-(N-metil)metanossulfonilamino-3-(l-metil-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-lH-indole (Exemplo 22) foi hidrogenado para dar 0,075 g (9,3%) do composto em título como uma espuma colorida.. MS (m/e): 322 (M+l)

Calculado para Ci6H23N302S: Teoria: C, 59,79; H, 7,21; N, 13,07.

Encontrado: C, 59,62; H, 7,33; N, 12,82. -81 - Ι/ίΛη EXEMPLO 32 2-metil-5-metanossulfoniIamino-3-(l-metilpiperidin-4-íI)-lH-indole A uma solução de 0,45 g (1,41 mMol) de 2-metil-5-metanos-sulfonilamino-3-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole (Exemplo 23) em 125 mL de metanol foram adicionados 0,11 g de paládio sobre carvão a 5% e a mistura de reacção foi hidrogenada à temperatura ambiente com pressão adicional de 60 p.s.i.. Depois de 18 horas a mistura de reacção foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar um óleo amarelo. O óleo foi purificado por cromatografia radial (2 mm gel de silica), eluindo com 100:5:0,5 diclorometano:metanol:hidróxido de amónio, para dar 0,21 g de uma espuma amarela a qual foi então precipitada a partir de acetato de etilo/hexano para dar 0,18 g (39,7%) do composto em título como um pó branco. p.f. = 124-128°C MS (m/e): 321 (MT*)

Calculado para C16H23N3O2S: Teoria: C, 59,79; H, 7,21; N, 13,07.

Encontrado: C, 59,88; H, 7,24; N, 13,33.

Os compostos dos exemplos 33-38 foram preparados pelo processo descrito em detalhe no Exemplo 32. EXEMPLO 33 5-etanossuIfonilamino-3-(l-metiIpiperidin-4-il)-lH-indoIe 0,70 g (2,2 mMol) de 5-etanossulfonilamino-3-(l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole (Exemplo 24) foram hidrogenados para dar 0,545 g (77,4 %) do composto em título foi recuperado como um pó branco. -82- Ι/ίΑη MS (m/e): 322 (M + 1)

Calculado para Cie^NsOzS: Teoria: C, 59,79; H, 7,21; N, 13,07.

Encontrado: C, 60,07; H, 7,22; N, 12,79. EXEMPLO 34 5-(N,N-diinetilaniino)sulfonilamino-3-(l-nietilpiperidjn-4-iI)-lH-indoIe 0,66 g (2,0 mMol) de 5-(N,N-dimetilamino)sulfonilamino-3-(l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole (Exemplo 25) foram hidrogenados para dar 0,333 g (50,2 %) do composto em título foi recuperado como um pó branco. p.f. = 179-181°C MS (m/e): 336 (M*)

Calculado para C16H24N4O2S: Teoria: C, 57,12; H, 7,19; N, 16,65.

Encontrado: C, 57,38; H, 7,27; N, 16,87. EXEMPLO 35 5-metanossulfonilamino-3-(l-etiIpiperidin-4-il)-lH-índole 0,96 g (3,0 mMol) de 5-metanossulfonilamino-3-(l-etil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole (Exemplo 26) foram hidrogenados para dar 0,531 g (55,0 %) do composto em título foi recuperado como um pó branco, p.f. = 179-181°C MS (m/e): 321 (M*)

Calculado para C16H23N3O2S: Teoria: C, 59,79; H, 7,21; N, 13,07.

Encontrado: C, 59,50; H, 7,11; N, 12,81.

EXEMPLO 36 5-metanossulfonilammo-3-(l-propilpiperidin-4-íl)-lH-indole 1,0 g (3,0 inMol) de 5-metanossulfonilamino-3-( 1 -propil-1,2,356-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole (Exemplo 27) foram hidrogenados para dar 0,376 g (37,2 %) do composto em título foi recuperado como um pó branco, p.f. = 87-90°C MS (mie): 335 (M+)

Calculado para Q7H25N3O2S: Teoria: C, 60,87; H, 7,51; N, 12,53.

Encontrado: C, 61,12; H, 7,32; N, 12,70. EXEMPLO 37 5-metanossulfonilamino-3-(l-isopropilpiperidin^4-il)-lH-indole 0,75 g (2,25 mMol) de 5-metanossulfomlamino-3-(l-isopropil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole (Exemplo 28) foram hidrogenados para dar 0,310 g (41,1 %) do composto em título foi recuperado como um pó branco, p.f. = 104-108°C MS (m/e): 335 (M+)

Calculado para CnHasNsOzS · C2H204: Teoria: C, 53,63; H, 6,40; N, 9,87. Encontrado: C, 53,38; H, 6,34; N, 9,66. EXEMPLO 38 5-metanossulfonilamino-3-(l-butilpiperidiii-4-i])-lH-indole 1,05 g (3,02 mMol) de 5-metanossulfonilamino-3-(l-butil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole (Exemplo 29) foram hidrogenados para dar 0,255 g (24,0 %) do composto em título foi recuperado como uma espuma acastanhada. U C2As&'"l~' -84- p.f. = 78°C MS (m/e): 349 (M*)

Calculado para C^N^S: Teoria: C, 61,86; H, 7,79; N, 12,02.

Encontrado: C, 61,66; H, 7,74; N, 11,87. EXEMPLO 39 5-benzenossulfonilammo-3-(l-meti]piperjdin-4-il)-lH-indo]e A uma solução de 2,00 g (5,74mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole em 50,0 mL de diclorometano foram adicionados 1,63 g (20,7 mMol) de piridina e a solução foi arrefecida para 0°C. A esta solução arrefecida foram então adicionados gota a gota uma solução de 2,23 g (12,6 mMol) de cloreto benzenossulfonilo em 50 mL de diclorometano. A mistura de reacção foi deixada aquecer gradualmente até à temperatura ambiente. Depois de 24 horas a mistura de reacção foi lavada com 100 mL de água e os orgânicos restantes foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em água e o pH ajustado para 14 com hidróxido de sódio. A fase aquosa foi então bem ajustada com diclorometano. A fase orgânica foi lavada sequencialmente com água e cloreto de sódio aquoso saturado, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. As fases aquosas foram combinadas e o pH ajustado para 10 pela adição de ácido e extraídas de novo com 3:1 clorofórmio :isopropanol. Os extractos orgânicos foram combinados e concentrados sob pressão reduzida. Os resíduos combinados foram sujeitos a cromatografía flash, eluindo com um sistema gradiente de 100:10:0,5 até 100:11:0.5 diclorometano .-metanol .-hidróxido de amónio, dando 0,83 g (39,1%) do composto em título como um pó branco, p.f. = 246-249°C (dec.) MS (m/e): 370 (M + 1)

Calculado para C20H23N3O2S: Teoria: C, 65,02; H, 6,27; N, 11,37.

Encontrado: C, 64,78; H, 6,09; N, 11,44. EXEMPLO 40 5-(4-iodobenzenos$ulfonil)amino-3-(l-metiIpiperidiii-4-il)-lH-indole

Seguindo o processo descrito em detalhe no Exemplo 39, 0,791 g (3,45 mMol) de 5-amino-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole e 1,1 g (3,62 mMol) de cloreto 4-iodobenzenossulfonilo foram utilizados para preparar 0,809 (47,3%) do composto em título como um pó branco, p.f. > 250°C MS (m/e): 495 (M+)

Calculado para C20H22IN3O2S: Teoria: C, 48,49; H, 4,48; N, 8,48.

Encontrado: C, 48,68; H, 4,47; N, 8,26. EXEMPLO 41

Hidrocloreto de 5-(di(trifluor ometanossulfonil))amtno-3-(l -metilpiperidin-4- il)-lH-mdole A uma suspensão de 1,00 g (2,87 mMol) de dihidrocloreto de 5-amino-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole em 100 ml de diclorometano foram adicionados 2,5 mL (14,3 mMol) de diisopropiletilamina seguida de 1,06 mL (6,3 mMol) de anidrido trifluorometanossulfónico. Depois de 20 minutos a mistura de reacção foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com diclorometano contendo 15% metanol, para dar 5-(di(trifluorometanos-sulfonil))amino-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole. Este material foi convertido no seu sal hidrocloreto e foi cristalizado a partir de acetonitrilo para dar 0,34 g (22,3%) do composto em título, p.f. = 175-185°C(dec.) -86-

MS (m/e): 493 (M')

Calculado para C16H17N3O4S2F6 · HC1: Teoria: C, 36,27; H, 3,23; N, 7,93. Encontrado: C, 36,48; H, 3,58; N, 7,85. EXEMPLO 42 5-(metoxicarbonil)amino-3-(l-metiIpiperidin-4-il)-lH-indoIe A uma mistura de 10 mg (0,0437 mMol) de 5-amino-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole e 15,0 mg (0,131 mMol) de polivinil-piridina em 3,0 mL de diclorometano foram adicionados 4,3 mg (0,0458 mMol) de cloroformato de metilo. A mistura de reacção foi misturada durante 18 horas à temperatura ambiente. A esta mistura foram então adicionados 170 mg (0,137 mMol) de polistireno aminometilado e a reacção misturou durante 18 horas adicionais. A mistura de reacção foi então filtrada e os voláteis foram evaporados para dar 10,2 mg (81%) do composto em título. MS (m/e): 287 (M*)

Os compostos dos Exemplos 43-50 foram preparados pelo processo descrito em detalhe no Exemplo 42. EXEMPLO 43 5-(etoxicarbonil)amino-3-(l-metiIpiperidín-4-ll)-lH-indoIe

Começando com 10 mg (0,0437 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 4,97 mg (0,0458 mMol) de cloroformato de etilo, foram recuperados 11,1 mg (84%) do composto em título. MS (m/e): 301 (M*) -87-

! Sis' 7 EXEMPLO 44 5-(propoxicarbonil)amino-3-(l-metiIpiperidin-4-il)-lH-indole

Começando com 10 mg (0,0437 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 5,62 mg (0,0458 mMol) de cloroformato de propilo, foram recuperados 11,2 mg (81%) do composto em título. MS (m/e): 316 (M*) EXEMPLO 45 5-(aliloxicarbonil)amino-3-(l-metiIpiperidin-4-il)-lH-indole

Começando com 10 mg (0,0437 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 5,5 mg (0,0458 mMol) de cloroformato de alilo, foram recuperados 9,7 mg (71%) do composto em título. MS (m/e): 314 (M4) EXEMPLO 46 5-((2-metoxietil)carbonil)aimno-3-(l-metilpiperidin-4-jI)-lH-indole

Começando com 13 mg (0,0567 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 8,65 mg (0,062 mMol) de cloroformato de 2-metoxietilo, foram recuperados 10,25 mg (54%) do composto em título. MS (m/e): 332 (M4) EXEMPLO 47 5-(cidopentiloxicarbonIl)amino-3-(l-metiIpiperidin-4-il)-lH-indoIe

Começando com 13 mg (0,0567 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 9,27 mg (0,062 mMol) de cloroformato de -88-

ciclopentilo, foram recuperados 18,1 mg (93%) do composto em título. MS (m/e): 342 (M4) EXEMPLO 48 5-(fenoxícarbonil)amino-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indoIe

Começando com 10 mg (0,0437 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 7,2 mg (0,0458 mMol) de cloroformato de fenilo, foram recuperados 13,9 mg (91%) do composto em título. MS (m/e): 350 (M4) EXEMPLO 49 5-((4-metoxifenil)oxicarbonil)amíno-3-(l-metOpiperidin-4-il)-lH-indole

Começando com 13 mg (0,0567 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 11,1 mg (0,062 mMol) de cloroformato de 4-metoxifenilo, foram recuperados 13,4 mg (63%) do composto em título. MS (m/e): 380 (M4) EXEMPLO 50 5-(4-clorofenjl)oxicarbonU)amino-3-(l-metilpíperidm-4-il)-lH-iiido]e

Começando com 13 mg (0,0567 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 11,1 mg (0,062 mMol) de cloroformato de 4-clorofenilo, foram recuperados 18,1 mg (71%) do composto em título. MS (m/e):

-89- EXEMPLO 51 N-metil-N’-(3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indoIe-5-il)ureia A uma solução de 2,0 g (5,74 mMol) de dihidrocloreto mono-etanolato de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 5,0 mg (36 mMol) de trietilamina em 100 mL de diclorometano foram adicionados 0,74 mL (12,6 mMol) de isocianato de metilo. A mistura de reacção foi agitada durante 15 minutos e foi então lavada com 100 mL de água. Os orgânicos restantes foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi cristalizado a partir de acetonitrilo para dar 1,05 g (64%) do composto em título. MS (m/e): 287 (M + 1)

Calculado para C16H22N4O: Teoria: C, 69,11; H, 7,74; N, 19,56.

Encontrado: C, 69,37; H, 7,82; N, 19,67. EXEMPLO 52

Hidrocloreto de N-fenil-N’-(3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole-5-il)ureia A uma solução de 2,0 g (5,74 mMol) de dihidrocloreto mono-etanolato de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 5,0 mg (36 mMol) de trietilamina em 100 mL de diclorometano foram adicionados 1,37 mL (12,6 mMol) de isocianato de fenilo. A mistura de reacção foi agitada durante 15 minutos e foi então lavada com 100 mL de água. Os orgânicos restantes foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi cristalizado a partir de acetonitrilo para dar 1,40 g (70%) de N-feil-N’-(3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indol-5-il)ureia. Este material foi dissolvido em metanol e a ele foi adicionado um equivalente de cloreto de hidrogénio metanólico. A solução foi então concentrada sob pressão rduzida e 0 óleo residual cristalizou a partir de etanol para dar o composto em título. -90-

MS (m/e): 348 (M‘)

Calculado para C21H24N4O · HC1: Teoria: C, 65,53; H, 6,55; N, 14,56. Encontrado: C, 65,27; H, 6,43; N, 14,35. EXEMPLO 53 N-etil-N’-(3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-lndole-5-il)ureia A uma solução de 15,0 mg (0,0655 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 3,0 mL de clorofórmio foram adicionados 9,3 mg (0,131 mMol) de isocianato de etilo. A reacção foi misturada durante 48 horas e a ela foram então adicionados 0,23 g (0.131 mMol) de polistireno aminometilado e a reacção misturou durante 18 horas adicionais. A mistura de reacção foi então filtrada e os voláteis evaporados para dar 16,1 mg (82%) do composto em título. MS (m/e):

Os compostos dos Exemplos 54-75 foram preparados pelo mesmo processo descrito em detalhe no Exemplo 53. EXEMPLO 54 N-propil-N’-(3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-mdoIe-5-il)ureia

Começando com 15,0 mg (0,0655 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 11,1 mg (0,131 mMol) de isocianato de propilo, foram recuperados 5,8 mg (63%) do composto em título. MS (m/e): 315 (M*) -91-

W" EXEMPLO 55 N-aliI-N’-(3-(l-raetilpiperidin-4-il)-lH-indole-5-il)ureia

Começando com 15,0 mg (0,0655 mMol) de 5-amino-3-(l-metiI-piperidin-4-il)-lH-indole e 11,1 mg (0,131 mMol) de isocianato de alilo, foram recuperados 19,6 mg (96%) do composto em título. MS (m/e): 313 (M+) EXEMPLO 56 N-isopropH-N’-(3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-índole-5-il)iireia

Começando com 15,0 mg (0,0655 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-mdole e 11,1 mg (0,131 mMol) de isocianato de isopropilo, foram recuperados 21,9 mg (63%) do composto em título. MS (m/e): 315 (M*) EXEMPLO 57 N-n-butiI-N’-(3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole-5-il)ureia

Começando com 15,0 mg (0,0655 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 11,1 mg (0,131 mMol) de isocianato de n-butilo, foram recuperados 20,6 mg (96%) do composto em título. MS (m/e): 329 (M+) EXEMPLO 58 N-ciclohexil-N’-(3-(l-metilpiperidm-4-il)-lH-indole-5-il)ureia

Começando com 15,0 mg (0,0655 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 16,37 mg (0,131 mMol) de isocianato de ciclohexilo, -92- (Μη foram recuperados 20,1 mg (87%) do composto em título. MS (m/e): 355 (M4) EXEMPLO 59 N-(l-etoxicarbonil-2-metilpropil)-N’-(3-(l-metilpiperidÍn-4-il)-lH-indole-5- il)ureia

Começando com 15,0 mg (0,0655 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 14,56 mg (0,0852 mMol) de 2-isocianato-3-metilbutirato de etilo, foram recuperados 25,0 mg (95%) do composto em título. MS (m/e): 401 (M4) EXEMPLO 60 N-(4-fluoro)fenil-N’-(3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-iiidole-5-il)ureia

Começando com 15,0 mg (0,0655 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-iI)-lH-indole e 9,9 mg (0,072 mMol) de isocianato de 4-fluorofenilo, foram recuperados 20,7 mg (86%) do composto em título. MS (m/e): 367 (M4) EXEMPLO 61 N-(4-cloro)fenil-N’-(3-(l-metílpiperidin-4-il)-lH-indole-5-il)ureia

Começando com 15,0 mg (0,0655 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 11,0 mg (0,072 mMol) de isocianato de 4-clorofenilo, foram recuperados 21,4 mg (86%) do composto em título. MS (m/e): 383 (M4) EXEMPLO 62 N-(4-metil)fenH-N’-(3-(l-metjIpiperidin-4-il)-lH-indole-5-il)ureia

Começando com 15,0 mg (0,0655 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 9,6 mg (0,072 mMol) de isocianato de 4-metilfenilo, foram recuperados 23,7 mg (99%) do composto em título. MS (m/e): 363 (M+) EXEMPLO 63 N-(3-trifluorometfl)fenM-N’-(3-(l-metUpiperidin-4-il)-lH-indole-5-il)ureia

Começando com 15,0 mg (0,0655 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 16,0 mg (0,0852 mMol) de isocianato de 3-trifluorometilfenilo, foram recuperados 26,0 mg (95%) do composto em título. MS (m/e): 417 (M+) EXEMPLO 64 N-(4-metoxi)fenil-N’-(3-(l-metilpiperidm-4-il)-lH-indoIe-5-il)ureia

Começando com 15,0 mg (0,0655 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 10,7 mg (0,072 mMol) de isocianato de 4-metoxifenilo, foram recuperados 22,4 mg (91%) do composto em título. MS (m/e): 379 (M+) EXEMPLO 65 N-(2-metoxi)fenil-N’-(3-(l-metiIpiperidin-4-il)-lH-mdole-5-il)ureia

Começando com 15,0 mg (0,0655 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 10,7 mg (0,072 mMol) de isocianato de 2- -94- metoxifenilo, foram recuperados 21,7 mg (88%) do composto em título. MS (xn/e): 379 (M+) EXEMPLO 66 N-(4-metiltio)feniI-N’-(3-(l-metUpiperidm-4-il)-lH-indoIe-5-il)ureia

Começando com 15,0 mg (0,0655 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 14,05 mg (0,0852 mMol) de isocianato de 4-metiltiofenilo, foram recuperados 24,1 mg (93%) do composto em título. MS (m/e): 395 (M+) EXEMPLO 67 N-(3-acetil)fenil-N’-(3-(l-metiIpíperidin-4-il)-lH-indoIe-5-il)ureia

Começando com 15,0 mg (0,0655 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 13,7 mg (0,0852 mMol) de isocianato de 3-acetilfenilo, foram recuperados 25,0 mg (98%) do composto em título. MS (m/e): 391 (M+) EXEMPLO 68 N-(4-butoxlcarbonil)fenil-N’-(3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-mdole-5-lI)urela

Começando com 15,0 mg (0,0655 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 15,8 mg (0,072 mMol) de isocianato de 4-carbobutoxifenilo, foram recuperados 27,1 mg (92%) do composto em título. MS (m/e): 449 (M+) -95- [/ύ EXEMPLO 69 N-(2-fenil)fenil-N’-(3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole-5-il)ureia

Começando com 15,0 mg (0,0655 mMol) de 5-amino-3-( 1 -metil piperidin-4-il)-lH-indole e 16,6 mg (0,0852 mMol) de isocianato de 2 fenilfenilo, foram recuperados 26,7 mg (96%) do composto em título. MS (m/e): 425 (M+) EXEMPLO 70 N-(4-fenil)fenil-N’-(3-(l-metilpiperidm-4-il)-lH-indole-5-iI)ureia

Começando com 15,0 mg (0,0655 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 16,6 mg (0,0852 mMol) de isocianato de 4-fenilfenilo, foram recuperados 26,2 mg (95%) do composto em título. MS (m/e): 425 (M+) EXEMPLO 71 N-(2,3-dicloro)fenil-N’-(3-(l-metilplperidiii-4-il)-lH-indole-5-il)ureIa

Começando com 15,0 mg (0,0655 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 16,0 mg (0,0852 mMol) de isocianato de 2,3-diclorofenilo, foram recuperados 26,7 mg (98%) do composto em título. MS (m/e): 417 (M+) EXEMPLO 72 N-benzil-N’-(3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole-5-il)ureia

Começando com 15,0 mg (0,0655 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 11,32 mg (0,0852 mMol) de isocianato de benzilo, -96- foram recuperados 9,4 mg do composto em título. MS (m/e): 363 (M") EXEMPLO 73 N-fenetiI-N,-(3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-mdole-5-il)ureia

Começando com 15,0 mg (0,0655 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 12,51 mg (0,0852 mMol) de isocianato de 2-fenetilo, foram recuperados 15,8 mg (65%) do composto em título. MS (m/e): 377 (M*) EXEMPLO 74 N-(a-metilbenzil)-N’-(3-(l-metilpiperidin-4-H)-lH-indole-5-il)ureia

Começando com 15,0 mg (0,0655 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 12,51 mg (0,0852 mMol) de isocianato de a-metilbenzilo, foram recuperados 24,0 mg (97%) do composto em título. MS (m/e): 377 (M*) EXEMPLO 75 N-(P-(etoxicarbonil)fenetil)-N’-(3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole-5-!l)ureia

Começando com 15,0 mg (0,0655 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 16,6 mg (0,0852 mMol) de 2-isocianato-3-fenilpropionato de etilo, foram recuperados 28,0 mg (95%) do composto em título. MS (m/e): 449 (M+)

Os compostos dos Exemplos 76-79 foram preparados a cerca de -97-

50°C pelo processo descrito em detalhe no Exemplo 42. EXEMPLO 76 N,N-dimetil-N’-(3-(l-metÍlpiperidin-4-il)-lH-mdole-5-il)ureia

Começando com 13,0 mg (0,056 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 6,4 mg (0,059 mMol) de cloreto de carbamoilo dimetilo, foram recuperados 13,2 mg (79%) do composto em título. MS (m/e): 301 (M+) EXEMPLO 77 N,N-dietiI-NM3-(l-metilpiperidm-4-iI)-lH-iiidoIe-5-il)ureia

Começando com 13,0 mg (0,056 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 8,0 mg (0,062 mMol) de cloreto de carbamoilo dimetilo, foram recuperados 16,05 mg (86%) do composto em título. MS (m/e): 329 (M*) EXEMPLO 78 N-metil-N-fenil-N’-(3-(l-metllpiperidin-4-il)-lH-mdole-5-ll)ureia

Começando com 13,0 mg (0,056 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 10,1 mg (0,059 mMol) de cloreto de carbamoilo N-metil-N-fenilo, foram recuperados 17,4 mg (86%) do composto em título. -98- EXEMPLO 79 5-(morfolin-l-il)carbonilamino-3-(l-metilpiperidm-4-il)-lH-mdole-5-il)ureia

Começando com 13,0 mg (0,056 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-1 H-indole e 8,9 mg (0,059 mMol) de cloreto de morfolina-1-carbonilo, foram recuperados 16,2 mg (85%) do composto em título. MS (m/e): 343 (M1)

Os compostos dos Exemplos 80-86 foram preparados pelo processo descrito em detalhe no Exemplo 53. EXEMPLO 80 N-metiI-N’-(3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole-5-il)ureia

Começando com 15,0 mg (0,0655 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 9,56 mg (0,098 mMol) de isotiocianato de metilo, foram recuperados 17,0 mg (86%) do composto em título. MS (m/e): 303 (M*) EXEMPLO 81 N-fenil-N’-(3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indoIe-5-il)ureia

Começando com 15,0 mg (0,0655 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 13,26 mg (0,098 mMol) de isotiocianato de fenilo, foram recuperados 16,8 mg (71%) do composto em título. MS (m/e): 365 (M*) -99- EXEMFLO 82 N-(4-metoxi)fenil-N’-(3-(l-metilpiperidm-4-il)-lH-mdole-5-íI)ureia

Começando com 15,0 mg (0,0655 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 16,21 mg (0,098 mMol) de isotiocianato de 4-metoxifenilo, foram recuperados 18,4 mg (71%) do composto em título. MS (m/e): 395 (M4) EXEMPLO 83 N-(3-trifluorometil)fenil-N’-(3-(l-metilpiperidm-4-il)-lH-indole-5-il)ureia

Começando com 15,0 mg (0,0655 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 19,4 mg (0,098 mMol) de isotiocianato de 3-trifluorometilfenilo, foram recuperados 15,6 mg (55%) do composto em título. MS (m/e): 433 (M4) EXEMPLO 84 N-(2-fenil)fenil-N’-(3-(l-metilpiperidín-4-il)-lH-indole-5-il)ureia

Começando com 15,0 mg (0,0655 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 20,73mg (0,098 mMol) de isotiocianato de 2-bifenilo, foram recuperados 21,2 mg (74%) do composto em título. MS (m/e): 441 (M4) EXEMPLO 85 N-(2,3-dicloro)fenil-N’-(3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole-5-il)ureia

Começando com 15,0 mg (0,0655 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-1 H-indole e 20,04 mg (0,098 mMol) de isotiocianato de 2,3- -100- diclorofenilo, foram recuperados 17,7 mg (62%) do composto em título. MS (m/e): 433 (M1) EXEMPLO 86 N-benziI-N,-(3-(l-metiIpiperidin-4-il)-lH-indole-5-il)ureia

Começando com 15,0 mg (0,0655 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 14,63 mg (0,098 mMol) de isotiocianato de benzilo, foram recuperados 17,0 mg (86%) do composto em título. MS (m/e): 379 (M+) EXEMPLO 87

Oxalato de S-ftalimido-3-(l-metilpiperidln-4-iI)-lH-indole A uma solução de 0,458 g (2,0 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole em 8,0 mL de diclorometano foram adicionados 0,438 g (2,0 mMol) de N-carbotoxiftalimida. A mistura de reacção foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente, tempo em que o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi sujeito a cromatografía flash, eluindo com 100:20:0,5 diclorometano:metanol:hidróxido de amónio, dando 0,467 g (65%) de 5-ftalimido-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole como uma espuma amarela. A espuma amarela foi dissolvida numa mistura de metanohacetato de etilo e a ela foi adicionado um equivalente de ácido oxálico. O precipitado incolor que se formou foi recristalizado a partir de metanol para dar 0,267 g do composto em título como cristais incolores. p.f. = 224°C MS (m/e): 359 (M+)

Calculado para C22H2,N302 · C2U2Oa: Teoria: C, 64,13; H, 5,16; N, 9,35. Encontrado: C, 63,88; H, 5,27; N, 9,51. EXEMPLO 88 5-(acetil)amino-3-(l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole A uma solução de 1,0 g (4,4 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole em 60 mL de tetrahidrofurano foram adicionados 0,67 mL (4,8 mMol) de trietilamina e a solução foi arrefecida para 0°C. A esta solução foram adicionados 0,32 mL (4,6 mMol) de cloreto de acetilo e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reacção foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um óleo escuro. O óleo foi tratado com água para dar uma goma preta. Este resíduo foi purificado por cromatografia radial (2 mm, silica), eluindo com 100:10:1 diclorometano:metanol:hidróxido de amónio, para dar 0,20 g (16,9%) do composto em título como um sólido amarelo. p.f. = 186-189°C MS (m/e): 269 (M*)

Calculado para C16Hi9N30: Teoria: C, 71,35; H, 7,11; N, 15,60.

Encontrado: C, 71,18; H, 6,97; N, 15,46.

Os compostos dos Exemplos 89-110 foram preparados pelo processo descrito em detalhe no Exemplo 88. EXEMPLO 89

Fumarato de 5-(propanoil)ammo-3-(l-metiI-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)- IH-indole

Começando com 1,0 g (4,4 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole e 0,74 mL (5,3 mMol) de cloreto de propanoilo, foram recuperados 0,287 g (23%) do composto em título como um pó vermelho.

Calculado para Ci7H2iN30 · C4H404: Teoria: C, 63,15; H, 6,31; N, 10,52. Encontrado: C, 62,97; H, 6,04; N, 10,66. EXEMPLO 90

5-(benzoil)amino-3-(l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH

Começando com 1,13 g (5,0 mMol) de 5-amino-3-(1 -metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole e 0,58 mL (5,0 mMol) de cloreto de benzoilo foram recuperados 0,477 g (28,9 %) do composto em título como um sólido verde claro. p.f.> 250°C MS (m/e): 331 (M4)

Calculado para C2iH2iN30: Teoria: C, 76,11; H, 6,39; N, 12,68.

Encontrado: C, 75,84; H, 6,22; N, 12,41. EXEMPLO 91 5-(4-clorobenzoH)amino-3-(l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indoIe

Começando com 1,13 g (5,0 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole e 0,64 mL (5,0 mMol) de cloreto de 4-clorobenzoilo, foram recuperados 0,544 g (29,9%) do composto em título como um sólido colorido, p.f. = 224-226°C MS (m/e): 365 (M4)

Calculado para C2iH20N3OC1: Teoria: C, 68,94; H, 5,51; N, 11,48.

Encontrado: C, 68,75; H, 5,65; N, 11,63.

♦ -103 - EXEMPLO 92 5-(4-metoxibenzoil)amino-3-(l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridm-4-il)-lH-mdoIe

Começando com 1,13 g (5,0 mMol) de 5-amino-3-(l -metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole e 0,583 g (5,0 mMol) de cloreto de 4-metoxibenzoil, foram recuperados 0,367 g (20,4%) do composto em título como um sólido amarelo claro, p.f. = 232°C (dec.) MS (m/e): 361 (M+)

Calculado para C22H23N3O2: Teoria: C, 73,11; H, 6,41; N, 11,63.

Encontrado: C, 72,86; H, 6,39; N, 11,33. EXEMPLO 93 5-(2-cloro-4-fluorobenzoil)amino-3-(l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)- lH-indole

Começando com 2,0 g (8,8 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole e 1,9 g (9,7 mMol) de cloreto de 2-cloro-4-fluorobenzoil, foram recuperados 0,67 g (19,8%) do composto em título como um sólido amarelo claro, p.f. = 212-222°C MS (m/e): 383 (M+)

Calculado para C21H19N3OIF: Teoria: C, 65,71; H, 4,99; N, 10,95.

Encontrado: C, 66,00; H, 5,10; N, 10,84. EXEMPLO 94 5-(4-fluorobenzoil)amino-3-(l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole

Começando com 2,69g (11,1 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-l,2,3,6- -104- -104-

{/Λη tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole e 1,45 mL (12,3 mMol) de cloreto de 4-fluorobenzoil, foram recuperados 2,39 g (59,0%) do composto em título como um pó cor de laranja queimado . p.f. = 127-135°C (dec.) MS (m/e): 363 (M+)

Calculado para C22H22N3OF: Teoria: C, 72,71; H, 6,10; N, 11,56.

Encontrado: C, 72,42; H, 6,14; N, 11,33. EXEMPLO 95 5-(2-furoil)amino-3-(l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole

Começando com 1,13 g (5,0 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole e 0,52 mL (5,0 mMol) de cloreto de 2-furoilo, foram recuperados 0,129 g (8,1%) do composto em título como um sólido colorido. p.f. = 190°C (dec.) MS (m/e): 321 (M4)

Calculado para C19H19N3O2: Teoria: C, 71,01; H, 5,96; N, 13,08.

Encontrado: C, 71,26; H, 6,17; N, 12,85. EXEMPLO 96 5-(2-tienoil)ammo-3-(l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indoIe

Começando com 1,0 g (4,4 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole e 0,494 mL (4,6 mMol) de cloreto de 2-tiofenocarbonilo, foram recuperados 0,489 g (33,0%) do composto em título como um sólido amarelo vivo. p.f. = 229-233°C (dec.) MS (m/e): 337 (M+) -105-

Uuj

Calculado para C19H19N3OS: Teoria: C, 67,63; H, 5,67; N, 12,45.

Encontrado: C, 67,44; H, 5,70; N, 12,22. EXEMPLO 97 5-(acetil)aniino-3-(l-metiI-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole

Começando com 2,00 g (5,74 mMol) de etanolato de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole dihidrocloreto e 1,13 g (25,8 mMol) de cloreto de acetilo, foram recuperados 1,22 g (78,3%) do composto em título como um pó branco. p.f. = 161-165°C (dec.) MS (m/e): 271 (M+)

Calculado para C16H21N3O: Teoria: C, 70,82; H, 7,80; N, 15,48.

Encontrado: C, 70,52; H, 7,83; N, 15,37. EXEMPLO 98

Fumarato de 5-(propanoil)amino-3-(l-metiIpiperidin-4-iI)-lH-indole

Começando com 0,945 g (4,12 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 0,689 mL (4,94 mMol) de cloreto de propanoilo, foram recuperados 1,3 g (81,2%) do composto em título como um sólido colorido. p.f. = 88-92°C (dec.) MS (m/e): 285 (M*)

Calculado para C17H23N3O · C4H4O4: Teoria: C, 62,83; H, 6,78; N, 10,47. Encontrado: C, 62,61; H, 6,84; N, 10,25. -106- -106-

u EXEMPLO 99 5-(trimetilacetU)ammo-3-(l-metilpiperidiii-4-il)-lH-indole

Começando com 2,00 g (5,74 mMol) de etanolato de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole dihidrocloreto e 1,78 g (14,4 mMol) de cloreto de trimetilacetilo, foram recuperados 0,623 g (34,6%) do composto em título como um pó branco, p.f. = 214-216°C (dec.) MS (m/e): 313 (M*)

Calculado para C19H27N3O: Teoria: C, 72,81; H, 8,68; N, 13,41.

Encontrado: C, 72,56; H, 8,73; N, 13,28. EXEMPLO 100

Oxalato de 5-(benzoil)amino-3-(l-metiIpiperidln-4-0)-lH-indoIe

Começando com 0,545 g (2,4 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 0,398 mL (2,85 mMol) de cloreto de benzoilo, foram recuperados 0,92 g (90,5%) do composto em título como um sólido branco, p.f. = 130°C MS (m/e): 333 (M*)

Calculado para C21H23N3O · C2H2O4: Teoria: C, 65,24; H, 5,95; N, 9,92. Encontrado: C, 64,98; H, 6,12; N, 9,84. EXEMPLO 101

Fumarato de 5-(4-fluorobenzoil)amino-3-(l-metilplperidin-4-il)-lH-indole

Começando com 15,2 g (66 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 7,8 mL (66 mMol) de cloreto de 4-fluorobenzoiIo, foram recuperados 13,01 g (42,2%) do composto em título como um sólido -107- l/Αη branco. p.f. = 139-140°C (dec.) MS (m/e): 351 (M1)

Calculado para C2,H22N3OF · C4H4O4: Teoria: C, 64,23; H, 5,61; N, 8,99. Encontrado: C, 63,96; H, 5,65; N, 9,05. EXEMPLO 102

Fumaratode5-(2-clorobenzoil)amino-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole

Começando com 1,14 g (5,0 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 0,63 mL (5,0 mMol) de cloreto de 2-clorobenzoilo, foram recuperados 0,406 g (16,8%) do composto em título como cristais incolores, p.f. = 209°C MS (m/e): 367 (M4)

Massa Exacta: Teoria: 368,1530. Encontrado: 368,1531. EXEMPLO 103

Fumarato de5-(3-clorobenzoil)amino-3-(l-metilpiperidm-4-il)-lH-mdole

Começando com 1,14 g (5,0 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-mdole e 0,62 mL (5,0 mMol) de cloreto de 3-clorobenzoilo, foram recuperados 0,942 g (38,9%) do composto em título como um sólido incolor. p.f. = 185°C (dec.) MS (m/e): 367 (M4)

Calculado para C2iH22N3OCl · C4H4O4: Teoria: C, 62,05; H, 5,41; N, 8,68. Encontrado: C, 61,77; H, 5,60; N, 8,61. - 108 - (Μη EXEMPLO 104

Fumarato de 5-(4-clorobenzoil)amino-3-(l-metllpiperidin-4-iI)-lH-indole

Começando com 1,14 g (5,0 mMol) de 5-amino-3-(l-metil- piperidin-4-il)-lH-indole e 0,64 mL (5,0 mMol) de cloreto de 4-clorobenzoilo, foram recuperados 0,339 g (14,0%) do composto em título como um sólido incolor. p.f. = 163°C MS (m/e): 367 (M^l

Calculado para C21H22N3OCI · C4H4O4: Teoria: C, 62,05; H, 5,42; N, 8,68. Encontrado: C, 61,92; H, 5,47; N, 8,52. EXEMPLO 105

Fumarato de5-(2-metoxibenzoil)amino-3-(l-metilpiperidm-4-il)-lH-mdole

Começando com 1,14 g (5,0 mMol) de 5-amino-3-(l-metil- piperidin-4-il)-lH-indole e 0,74 mL (5,0 mMol) de cloreto de 2-metoxibenzoilo, foram recuperados 0,569 g (23,7%) do composto em título como um sólido branco. p.f. = 90°C (dec.) MS (m/e): 364 (M4)

Massa exacta: Teoria: 364,3035. Encontrado: 364,2029. EXEMPLO 106

Fumarato de 5-(3-metoxibenzoil)amino-3-(l-metllpiperidin-4-iI)-lH-indoIe

Começando com 1,14 g (5,0 mMol) de 5-amino-3-(l-metil- piperidin-4-il)-lH-indole e 0,70 mL (5,0 mMol) de cloreto de metoxibenzoilo, foram recuperados 0,653 g (27,2%) do composto em título como um sólido branco. -109 p.f. = 152°C (dec.) MS (m/e): 364 (M4)

Calculado para C22H25N3O2 · C4H4O4: Teoria: C, 65,12; H, 6,10; N, 8,76. Encontrado: C, 64,85; H, 6,38; N, 8,48. EXEMPLO 107

Fumarato de 5-(4-metoxibenzoil)aimno-3-(l-metilpiperidm-4-il)-lH-indole

Começando com 1,14 g (5,0 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 0,853 mL (5,0 mMol) de cloreto de 4-metoxibenzoilo, foram recuperados 0,398 g (16,6%) do composto em título como um sólido branco. p.f. = 151°C (dec.) MS (m/e): 364 (M4)

Massa Exacta: Teoria: 364,2025. Encontrado: 364,2032. EXEMPLO 108

Fumarato de 5-(2-furoiI)ammo-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole

Começando com 1,14 g (5,0 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 0,52 mL (5,0 mMol) de cloreto de 2-furoilo, foram recuperados 0,420 g (19,1%) do composto em título como um sólido branco, p.f. = 114°C (dec.) MS (m/e): 324 (M4)

Calculado para C19H21N3O2 · C4H4O4: Teoria: C, 62,86; H, 5,73; N, 9,56. Encontrado: C, 63,15; H, 5,89; N, 9,84. - 110 - (/Αη EXEMPLO 109

Oxalato de 5-(2-tíenoil)amino-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-mdoIe

Começando com 0,72 g (3,14 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 0,525 mL (3,8 mMol) de cloreto de 2-tienoilo, foram recuperados 1,2 g (90,5%) do composto em título como um sólido branco. p.f. = 135°C (dec.) MS (m/e): 339 (M4)

Calculado para C19H21N3OS · C2H2O4: Teoria: C, 58,61; H, 5,54; N, 9,64. Encontrado: C, 58,90; H, 5,41; N, 9,89. EXEMPLO 110

Oxalato de 5-(fenilacetil)amino-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-mdole

Começando com 2,00 g (5,74 mMol) de etanolato de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole dihidrocloreto e 2,23 g (14,4 mMol) de cloreto de fenilacetilo, foram recuperados 0,80 g do composto em título como um sólido colorido, p.f. = < 90°C MS (m/e): 347 (M4)

Calculado para C22H25N3O · C2H204: Teoria: C, 65,89; H, 6,22; N, 9,60. Encontrado: C, 65,68; H, 6,29; N, 9,83. EXEMPLO 111 5-(fur-2-oll)ammo-3-(l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-iI)-lH-indole A. Preparação de 5-(2-furoil9amino-lH-indole A uma solução de 2,09 g (15,8 mMol) de 5-amino-lH-indole e 20 - 111 - mL dc tctrahidrofurano foram adicionados 2,6 mL (18,97 mMol) de trietilamina e a solução foi arrefecida num banho de gelo. À mistura de reacção foram então adicionados gota a gota 1,71 ml (17,4 mMol) de cloreto de 2-furoilo. Quando esta adição ficou completa o banho de arrefecimento foi removido e a mistura de reacção foi agitada 1,5 horas à temperatura ambiente. Nesta altura a reacção foi diluída com água e bem extraída com acetato de etilo. As soluções orgânicas foram combinadas e lavadas sequencialmente com água, hidróxido de sódio a 2N, água e cloreto de sódio aquoso saturado. Os orgânicos restantes forma então secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida para dar um sólido púrpura escuro. O sólido foi sujeito a cromatografia flash, eluindo com um gradiente de diclorometano contendo 0-2% metanol. O sólido recuperado foi cristalizado a partir de acetato de etilo para dar 1,8 g (50,3%) de 5-(2-furoil)amino-lH-indole como cristais púrpura claros, p.f. = 181-182°C MS (m/e): 227 (M + 1)

Calculado para Ci3Hi0N2O2: Teoria: C, 69,02; H, 4,46; N, 12,38.

Encontrado: C, 68,79; H, 4,52; N, 12,25. B. Condensação de indole substituído por l-etil-4-piperidona A uma solução de 0,868 g (15,5 mMol) de hidróxido de potássio em 8 mL de metanol foram adicionados 1,0 g (4,42 mMol) de 5-(2-furoil)amino-ΙΗ-indole e 0,774 mL de l-etil-4-piperidina e a solução foi agitada ao refluxo durante 18 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e depois foi diluída com gelo/água. O precipitado resultante foi recolhido e seco sob vácuo. Este sólido foi purificado por cromatografia radial ( 2 mm silica), eluindo com um gradiente de diclorometano contendo 5-7,5% metanol e 0,5-1,0% hidróxido de amónio. O produto foi então cristalizado a partir de acetato de etilo para dar 0,715 g (48,3%) do composto em título como um pó amarelo vivo. -112-

p.f. 120-122°C MS (m/e): 336 (M+l)

Calculado para C20H21N3O2: Teoria: C, 71,62; H, 6,31; N, 12,53.

Encontrado: C, 71,51; H, 6,33; N, 12,73. EXEMPLO 112 5-(2-furoil)amino-3-(l-etilpiperidin-4-ll)-lH-mdoIe A uma solução de 0,780 g (3,2 mMol) de 5-amino-3-(l-etil-piperidin-4-il)-lH-indole em 10 mL de tetrahidrofurano e 10 mL de dimetilformamida foram adicionados 0,536 mL (3,85 mMol) de trietilamina seguida da adição gota a gota de 0,348 ml (3,5 mMol) de cloreto de 2-furoilo. Depois de 18 horas a mistura de reacção foi arrefecida num banho de gelo. A mistura de reacção foi dividida entre 100 mL de acetato de etilo e 100 mL de hidróxido de sódio a 2N. As fases foram separadas e a aquosa foi extraída de novo com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram combinados e lavados sequencialmente com hidróxido de sódio a 2N, água e cloreto de sódio aquoso saturado. Os orgânicos restantes foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi sujeito a cromatografia radial (2 mm silica), eluindo com 100:10:1 diclorometano:metanol:hidróxido de amónio. As fracções contendo o produto foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado a partir de acetato de etilo/hexano para dar 0,789 g (73,1%) do composto em título como um sólido branco. p.f. = 178-179°C MS (m/e): 338 (M + 1)

Calculado para C20H23N3O2: Teoria: C, 71,19; H, 6,87; N, 12,45.

Encontrado: C, 71,44; H, 7,09; N, 12,40. - 113 - EXEMPLO 113

Fumaratode 5-(4-fluorobrnzoil)aniino-3-(l-etilpiperidiii-4-il)-lH-indole

Seguindo o processo descrito em detalhe no Exemplo 32, 1,14 g (13,14 mMol) de 5-(4-fluorobenzoil)amino-3-(l-etil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole foram hidrogenados para dar 0,527 g (34,8%) do composto em título como um pó acastanhado, p.f. = 152-155°C MS (m/e): 366 (M + 1)

Calculado para C22H24N3OF · C4H4O4: Teoria: C, 64,85; H, 5,86; N, 8,73. Encontrado: C, 65,15; H, 5,95; N, 8,95. EXEMPLO 114 5-(2-cloro-4-fluorobenzoil)amino-3-(l-metilpiperidiii-4-il)-lH-indole A uma solução de 0,40 g (1,04 mMol) de 5-(2-cloro-4-fluorobenzoil)ammo-3-(l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole em 5,2 mL de ácido trifluoroacético foram adicionados 0,208 mL (1,3 mMol) de trietilsilano e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente. Depois de 2 horas, a mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado hidróxido de sódio a 2N e o aquoso foi extraído com diclorometano. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com hidróxido de sódio a 2N, secos sobre sulfato de sódio e então concentrados sob pressão reduzida para dar uma espuma cor de laranja. A espuma foi sujeita a cromatografia radial (2 mm silica), eluindo com 100:10:1 dicloro-metano:metanol:hidróxido de amónio. O resíduo foi cristalizado a partir de acetato de etilo/hexanos para dar 0,27 g (67,3%) do composto em título como um pó cor de laranja queimado. MS (m/e): 385 (M +) -114-

Os compostos dos Exemplos 115-124 foram preparados pelo processo descrito em detalhe no Exemplo 42. EXEMPLO 115 5-(metoxiacetil)amino-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indoIe

Começando com 13 mg (0,056 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 6,5 g (0,059 mMol) de cloreto de metoxiacetilo, foram recuperados 14,2 mg (84%) do composto em título. MS (m/e): 302 (M4) EXEMPLO 116 5-((2-tienil)acetil)amino-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indoIe

Começando com 13 mg (0,056 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 9,6 mg (0,059 mMol) de cloreto de (2-tiofeno)acetilo, foram recuperados 14,1 mg (72%) do composto em título. MS (m/e): 354 (M4) EXEMPLO 117 5-(3-(metoxicarbonil)propanoil)amino-3-(l-metilpiperldin-4-il)-lH-indole

Começando com 13 mg (0,056 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 9,0 mg (0,059 mMol) de cloreto de (3-metoxi-carbonil)propanoilo, foram recuperados 14,1 mg (75%) do composto em título. MS (m/e): 344 (M4) - 115 - l/Utoj L'^yt' EXEMPLO 118 5-(2-fluorobenzoil)aimno-3-(l-metiIpiperidin-4-Íl)-lH-indoIe

Começando com 10 mg (0,0437 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 5,4 pL (0,0458 mMol) de cloreto de 2-fluorobenzoilo, foram recuperados 12,2 mg (80%) do composto em título. MS (m/e): 351 (M+) EXEMPLO 119 5-(2-metilbenzoil)amlno-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole

Começando com 10 mg (0,0437 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 6,0 pL (0,0458 mMol) de cloreto de 2-metilbenzoilo, foram recuperados 14,3 mg (95%) do composto em título. MS (m/e): 348 (M +1) EXEMPLO 120 5-(3-metilbenzoil)ammo-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole

Começando com 13 mg (0,056 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 9,2 mg (0,059 mMol) de cloreto de 3-metilbenzoilo, foram recuperados 17,1 mg (88%) do composto em título. MS (m/e): 348 (M+) EXEMPLO 121 5-(2-trifluorometilbenzoil)amino-3-(l-metilpiperldin-4-il)-lH-indole

Começando com 13 mg (0,056 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 13,0 mg (0,062 mMol) de cloreto de 2- -116-

trifluorometilbenzoilo, foram recuperados 20,3 mg (89%) do composto em título. MS (mie): 401 (M4) EXEMPLO 122 5-(3,4-diclorobenzoil)amino-3-(l-metilpiperidm-4-il)-lH-indole

Começando com 10 mg (0,0437 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 9,6 mg (0,0458 mMol) de cloreto de 3,4-diclorobenzoilo, foram recuperados 14,4 mg (82%) do composto em título. MS (m/e): 401 (M+) EXEMPLO 123 5-(2,4-diclorobenzoiI)amino-3-(l-metilpiperidiu-4-il)-lH-indoIe

Começando com 10 mg (0,0437 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 6,4 pL (0,0458 mMol) de cloreto de 2,4-diclorobenzoilo, foram recuperados 12,2 mg (80%) do composto em título. MS (m/e): 401 (M4) EXEMPLO 124 5-(isoxazol-5-oil)amino-3-(l-mettlpiperidm-4-ll)-lH-mdole

Começando com 13 mg (0,056 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 8,21 mg (0,062 mMol) de cloreto de isoxazol-5-carbonilo, foram recuperados 10,4 mg (57%) do composto em título. MS (m/e): 325 (M4) 1/L/í‘Sj - 117- EXEMPLO 125 Síntese Alternativa de 5-(2-tienoil)amino-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH- indole A uma solução de 0,615 g (4,8 mMol) de ácido 2-tienóico e, 10 mL de diclorometano foram adicionados 0,778 g (4,8 mMol) de N,N-carbonildiimidazole em 2 mL de diclorometano. Depois de 1,5 hora, foi adicionada uma solução de 1,0 g (4,4 mMol) de 5-amino-3-(l-metilpiperidin-4-il)lH-indole em 15 mL de diclorometano e a mistura de reacção foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi lavada sequencialmente com hidróxido de sódio a IN, água e cloreto de sódio aquoso saturado. Os restantes orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A espuma residual castanha foi sujeita a cromatografía radial (2 mm silica), eluindo com um gradiente de diclorometano contendo 5-7,5% de metanol e 0,5% de hidróxido de amónio. As ffacções que mostram conter produto foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. Este material foi dissolvido em acetato de etilo/etanol e foi tratado com ácido oxálico para dar 0,20 g (10,7%) do composto em título como um sólido colorido, p.f. = 160°C MS (m/e): 339 (M+)

Calculado para C19H21N3OS · C2H2O4: Teoria: C, 58,73; H, 5,40; N, 9,78. Encontrado: C, 58,61; H, 5,54; N, 9,64.

Processo Geral para o acoplamento dos ácidos carboxílico com S-amino-S-fl- metibiperidm-4-ilV 1 H-indole A uma suspensão de 4-5 equivalentes de polímero de ligação 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (Desai, et al, Tetrahedron Letters, 34, (48), 7685 (1993)) em clorofórmio são adicionados 1 equivalente de 5-amino-3-

-118-

(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole e 2-3 equivalentes de ácido carboxílico. A reacção é agitada até a reacção estar completa, podendo ser aplicado calor se necessário. A resina é removida por filtração e o produto é isolado por evaporação do solvente. Este processo é ilustrado pelos Exemplos 126-178.

Calculado para C20H23N3O2: Teoria: C, 71,19; H, 6,87; N, 12,45.

Encontrado: C, 71,44; H, 7,09; N, 12,40.

EXEMPLO 126 5-(l-isopropanol)amino-3-(l-metilpiperidm-4-il)-lH-mdole

Começando com 12,0 mg (0,05 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 8 pL (0,1 mMol) de ácido 1-propanóico, foram recuperados 13,0 mg (91%) do composto em título. MS (m/e): 286 (M + 1) EXEMPLO 127 5-(2-metilpropanoil)ammo-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole

Começando com 12,0 mg (0,05 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidm-4-il)-lH-indole e 8,8 mg (0,10 mMol) de ácido isobutírico, foram recuperados 11,8 mg (79%) do composto em título. MS (m/e): 300 (M + 1) EXEMPLO 128 5-(3-metilbutanoil)amino-3-(l-metilpiperidm-4-il)-lH-indoIe

Começando com 12,0 mg (0,05 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 10,0 mg (0,10 mMol) de ácido ísovalérico, foram -119-

recuperados 17,0 mg (100 +%) do composto em título. MS (m/e): 314 (M*) EXEMPLO 129 5-(l-pentanoil)amino-3-(l-metilpiperidm-4-iI)-lH-indoIe

Começando com 12,0 mg (0,05 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 10,0 mg (0,10 mMol) de ácido pentanóico, foram recuperados 12,8 mg (82%) do composto em título. MS (m/e): 314 (M + 1) EXEMPLO 130 5-(etoxiacetil)amino-3-(l-metilplperidin-4-il)-lH-indoIe

Começando com 12,0 mg (0,05 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 11,0 pL (0,10 mMol) de ácido etoxiacético, foram recuperados 15,2 mg (97%) do composto em título. MS (m/e): 316 (M+ 1) EXEMPLO 131 5-(fenoxiacetiI)amino-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole

Começando com 12,0 mg (0,05 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 15,0 mg (0,10 mMol) de ácido fenoxiacético, foram recuperados 9,4 mg (52%) do composto em título. MS (m/e): 364 (M + 1) -120-

EXEMPLO 132 5-(difenilacetil)amino-3-(l-metilpiperidin-4-iI)-lH-indole

Começando com 12,0 mg (0,05 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 21,0 mg (0,10 mMol) de ácido difenilacético, foram recuperados 14,0 mg (66%) do composto em título. MS (m/e): 424 (M + 1) EXEMPLO 133 5-(cinamoil)amino-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole

Começando com 12,0 mg (0,05 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 15,0 mg (0,10 mMol) de ácido cinâmico, foram recuperados 7,2 mg (40%) do composto em título. MS (m/e): 360 (M + 1) EXEMPLO 134 5-(ciclopropanocarbonil)ainmo-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole

Começando com 12,0 mg (0,05 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidm-4-il)-lH-indole e 9,0 pL (0,10 mMol) de ácido ciclopropano-carboxílico, foram recuperados 11,4 mg (77%) do composto em título. MS (m/e): 298 (M + 1) EXEMPLO 135 5-(ciclobutanocarboniI)amino-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-mdole

Começando com 12,0 mg (0,05 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidm-4-il)-lH-indole e 15,0 mg (0,10 mMol) de cloreto de ácido -121-

CsOts-Zr-U-X.

ciclobutanocarboxílíco, foram recuperados 15,0 mg (96%) do composto título. MS (m/e): 312 (M + 1) EXEMPLO 136 5-(ciclopentanocarbonil)amino-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole

Começando com 12,0 mg (0,05 mMol) de 5-amino-3-(i-meti]_ piperidin-4-il)-lH-indole e 11,0 mg (0,10 mMol) de ácido ciclopentano-carboxílico, foram recuperados 16,4 mg (40%) do composto em título. MS (m/e): 326 (M + 1) EXEMPLO 137 5-(ciclohexanocarbonil)amino-3-(l-metilpipertdin-4-il)-lH-indoIe

Começando com 12,0 mg (0,05 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 13,0 mg (0,10 mMol) de ácido ciclohexano-carboxílico, foram recuperados 20,6 mg (100 + %) do composto em título. MS (m/e): 340 (M + 1) EXEMPLO 138 5-(1,2,3,4-tetrahidronaft-l-oiI)amino-3-(l-inetI!piperidm-4-U)-lH-iiidole

Começando com 12,0 mg (0,05 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 16,2 mg (0,10 mMol) de ácido 1,2,3,4-tetrahidro-l-naftóico a 70°C, foram recuperados 16,2 mg (84%) do composto em título. MS (m/e): 388 (M + 1) EXEMPLO 139 5-(3-fluorobenzoil)anuno-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole

Começando com 12,0 mg (0,05 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 21,0 mg (0,15 mMol) de ácido fluorobenzóico, foram recuperados 11,8 mg (67%) do composto em título. MS (m/e): 352 (M+l) EXEMPLO 140 5-(4-bromobenzoil)ammo-3-(l-metilpiperidiii-4-íl)-lH-indole

Começando com 20,0 mg (0,087 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 52,0 mg (0,131 mMol) de ácido 4-bromobenzóico, foram recuperados 27,3 mg (75,8%) do composto em título. MS (m/e): 413 (M4) EXEMPLO 141 5-(4-iodobenzoil)ammo-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indoIe

Começando com 10,0 mg (0,044 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 32,0 mg (0,131 mMol) de ácido 4-iodobenzóico, foram recuperados 12,0 mg (60%) do composto em título. MS (m/e): 459 (M4) EXEMPLO 142 5-(3-íodobenzoil)amino-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indoIe

Começando com 10,0 mg (0,044 mMol) de 5-amino-3-(l-metiI-piperidin-4-il)-lH-indole e 32,0 mg (0,131 mMol) de ácido 3-iodobenzóico, -123 -123 L/· ί,νιη foram recuperados 15,9 mg (80%) do composto em título. MS (m/e): 459 (M*) EXEMPLO 143 5-(4-metilbenzoil)amino-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indoIe

Começando com 12,0 mg (0,044 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 14,0 mg (0,10 mMol) de ácido 4-metilbenzóico a 70°C, foram recuperados 12,0 mg (69%) do composto em título. MS (m/e): 348 (M + 1) EXEMPLO 144 5-(4-hexiloxibenzoil)ammo-3-(l-metÍlpiperid!n-4-il)-lH-radole

Começando com 10,0 mg (0,044 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 30,0 mg (0,131 mMol) de ácido 4-hexiloxibenzóico, foram recuperados 16,8 mg (89%) do composto em título. MS (m/e): 434 (M + 1) EXEMPLO 145 5-(4-trifluorometilbenzoil)amino-3-(l-metilpiperidm-4-il)-lH-indole

Começando com 12,0 mg (0,05 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 29,0 mg (0,15 mMol) de ácido 4-trifluorometilbenzóico, foram recuperados 11,6 mg (58%) do composto em título. MS (m/e): 402 (M+l) - 124- - 124- θΊ· [/ϋίη EXEMPLO 146 5-(3-trifluorometilbenzoil)amino-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-iadole

Começando com 7,0 mg (0,03 mMol) de 5-amino-3-( i -metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 17,1 mg (0,09 mMol) de ácido 3-trifluorometil-benzóico, foram recuperados 8,7 mg (72%) do composto em título. MS (m/e): 403 (M + 2) EXEMPLO 147 5-(4-cianobenzoiI)amino-3-(l-metilplperidin-4-il)-lH-indoIe

Começando com 20,0 mg (0,087 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 38,0 mg (0,131 mMol) de ácido 4-cianobenzóico, foram recuperados 13,5 mg (43,1%) do composto em título. MS (m/e): 359 (M + 1) EXEMPLO 148 5-(4-nitrobenzoiI)ammo-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole

Começando com 20,0 mg (0,087 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 44,0 mg (0,131 mMol) de ácido 4-nitrobenzóico, foram recuperados 13,8 mg (41,8%) do composto em título. MS (m/e): 379 (M + 1) EXEMPLO 149 5-(4-(metiltio)benzoil)amino-3-(l-metilpiperidm-4-il)-lH-indole

Começando com 20,0 mg (0,087 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 44,0 mg (0,131 mMol) de ácido 4-(metiltio)benzóico, -125- foram recuperados 18,9 mg (57,1%) do composto em título. MS (m/e): 380 (M+l) EXEMPLO 150 5-(3-(dimetilamino)benzoil)amino-3-(l-metilpiperidln-4-iI)-lH-lndole

Começando com 12,0 mg (0,05 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 17,0 mg (0,10 mMol) de ácido 3-(dimetilamino)-benzóico a 70°C, foram recuperados 12,4 mg (66%) do comçposto em título. MS (m/e): 377 (M+l) EXEMPLO 151 5-(4-fenilbenzoil)amino-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indoIe

Começando com 12,0 mg (0,05 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 20,0 mg (0,10 mMol) de ácido 4-fenilbenzóico a 70°C, foram recuperados 10,0 mg (49%) do composto em título. MS (m/e): 410 (M + 1) EXEMPLO 152 5-(4-(acetil)benzoil)amino-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole

Começando com 20,0 mg (0,087 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 44,0 mg (0,131 mMol) de ácido 4-(acetil)benzóico, foram recuperados 16,5 mg (50,5%) do composto em título. MS (m/e): 376 (M + 1) - 126-

7 EXEMPLO 153 5-(4-(benzoil)benzoil)amino-3-(l-inetilpiperidiii-4-il)-lH-mdole

Começando com 10,0 mg (0,044 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 30,0 mg (0,131 mMol) de ácido 4-(benzoil)benzóico, foram recuperados 14,4 mg (75%) do composto em título. MS (m/e): 438 (M +1) EXEMPLO 154 5-(4-(metanossulfonil)benzoil)amino-3-(l-metiIpiperidin-4-iI)-lH-mdole

Começando com 7,0 mg (0,03 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 18,0 mg (0,09 mMol) de ácido 4-(metanossulfonil)-benzóico, foram recuperados 7,2 mg (80%) do composto em título. MS (m/e): 411 (M*) EXEMPLO 155 5-(3,5-diclorobenzoll)amino-3-(l-metílpíperldln-4-il)-lH-indole

Começando com 7,0 mg (0,03 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 17,2 mg (0,09 mMol) de ácido 3,5-diclorobenzóico, foram recuperados 10,3 mg (80%) do composto em título. MS (m/e): 402 (M+) EXEMPLO 156 5-(3,4-dimetilbenzoil)amino-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole

Começando com 10,0 mg (0,044 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 19,6 mg (0,131 mMol) de ácido 3,4-dimetilbenzóico, -127 - (/ίλη (yC^ foram recuperados 12,0 mg (76%) do composto em título. MS (m/e): 362 (M+l) EXEMPLO 157 5-(3,5-dimetílbenzoil)ammo-3-(l-metilpiperidra-4-il)-lH-indole

Começando com 10,0 mg (0,044 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 19,6 mg (0,131 mMol) de ácido 3,5-dimetilbenzóico, foram recuperados 15,0 mg (95%) do composto em título. MS (m/e): 362 (M+l) EXEMPLO 158 5-(2,3-dimetoxibenzoil)amino-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole

Começando com 7,0 mg (0,03 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 16,4 mg (0,09 mMol) de ácido 2,3-dimetoxibenzóico, foram recuperados 11,4 mg (97%) do composto em título. MS (m/e): 394 (M+l) EXEMPLO 159 5-(3-iiitro-4-clorobenzoil)amino-3-(l-metilpiperídiii-4-il)-lH-indoIe

Começando com 10,0 mg (0,044 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 26,4 mg (0,131 mMol) de ácido 3-nitro-4-clorobenzóico, foram recuperados 11,4 mg (63,3%) do composto em título. MS (m/e): 412 (M*) -128- i/ίΑη Ca>^· EXEMPLO 160 5-(3,4,5-trimetoxibenzoil)amino-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole

Começando com 10,0 mg (0,044 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 27,8 mg (0,131 mMol) de ácido 3,4,5-trimetoxi-benzóico, foram recuperados 13,8 mg (75%) do composto em título. MS (m/e): 424 (M +1) EXEMPLO 161 5-(3,5-(di-t-butil)-4-hidroxibenzoil)amino-3-(l-metilpiperidiii-4-il)-lH-indole

Começando com 10,0 mg (0,044 mMol) de 5 -amino-3~( 1 -metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 32,8 mg (0,131 mMol) de ácido 3,5-di(t-butil)-4-hidroxibenzóico, foram recuperados 15,0 mg (75%) do composto em título. MS (m/e): 462 (M+l) EXEMPLO 162 5-(piridina-2-carbonil)amino-3-(l-metilpiperidiii-4-il)-lH-indole

Começando com 12,0 mg (0,05 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 19,0 mg (0,15 mMol) de ácido piridina-2-cafboxílico, foram recuperados 14,2 mg (85%) do composto em título. MS (m/e): 335 (M+l) EXEMPLO 163 5-(piridma-3-carbonil)amíno-3-(l-metilpiperÍdin-4-il)-lH-indoIe

Começando com 7,0 mg (0,03 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 11,1 mg (0,09 mMol) de ácido piridina-3-carboxílico, -129-

foram recuperados 7,4 mg (80%) do composto em título. MS (m/e): 335 (M+l) EXEMPLO 164 5-(piridma-4-carbonil)ainiiio-3-(l-metilplperidiii-4-il)-lH-indole

Começando com 7,0 mg (0,03 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-1 H-indole e 11,1 mg (0,09 mMol) de ácido piridina-4-carboxílico, foram recuperados 7,0 mg (80%) do composto em título. MS (m/e): 335 (M+l) EXEMPLO 165 5-(6-cloropiridina-3-carbonil)amino-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole

Começando com 7,0 mg (0,03 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 14,2 mg (0,09 mMol) de ácido 6-cloropiridina-3-carboxílico, foram recuperados 4,4 mg (40%) do composto em título. MS (m/e): 369 (M+l) EXEMPLO 166 5-(2-quinolinoil)amino-3-(l-metl]piperidín-4~U)-lH-indoIe

Começando com 12,0 mg (0,05 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-l H-indole e 17,0 mg (0,10 mMol) de ácido 2-quinaldico, foram recuperados 17,6 mg (92%) do composto em título. MS (m/e): 385 (M+l) - 130- U<*j ^ EXEMPLO 167 5-(pirazma-2-carbomI)ammo-3-(l-metiIpiperidiii-4-il)-lH-mdoIe

Começando com 20,0 mg (0,087 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-iperidin-4-il)-lH-indole e 32 mg (0,131 mMol) de ácido pirazina-2-caiboxílico, foram recuperados 6,9 mg (24%) do composto em título. MS (m/e): 336 (M+l) EXEMPLO 168 5-(2-pirroil)amino-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indoIe

Começando com 10,0 mg (0,044 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 21,1 mg (0,131 mMol) de ácido pirrol-2-carboxílico, foram recuperados 12,6 mg (78%) do composto em título. MS (m/e): 323 (M +1) EXEMPLO 169 5-(N-metil-2-pirroil)amino-3-(l-metiIpiperidin-4-il)-lH-indole

Começando com 12,0 mg (0,05 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 19,0 mg (0,15 mMol) de ácido N-metilpirrol-2-carboxílico, foram recuperados 18,0 mg (100 +%) do composto em título. MS (m/e): 337 (M+l) EXEMPLO 170 5-(2-metil-3-furoil)amino-3-(l -metilpiperidin-4-il)-l H-indole

Começando com 7,0 mg (0,03 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 11,3 mg (0,09 mMol) de ácido 2-metil-3-furóico, -131 - (Μη L&isi foram recuperados 0,4 mg (4%) do composto em título. MS (m/e): 338 (M+l) EXEMPLO 171 5-(3-furoil)amino-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole

Começando com 12,0 mg (0,05 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 17,0 mg (0,15 mMol) de ácido 3-furóico, foram recuperados 13,8 mg (85%) do composto em título. MS (m/e): 324 (M+l) EXEMPLO 172 5-(5-metil-2-furoil)amino-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole

Começando com 7,0 mg (0,03 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 11,3 mg (0,09 mMol) de ácido 5-metil-2-furóico, foram recuperados 8,8 mg (87%) do composto em título. MS (m/e): 338 (M+l) EXEMPLO 173 5-(54bromo-2-furoil)ammo-3-(l-metilpiperidin-4-i!)-lH-mdole

Começando com 10,0 mg (0,044 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 25,0 mg (0,131 mMol) de ácido 5-bromo-2-furóico, foram recuperados 8,4 mg (48%) do composto em título. MS (m/e): 403 (M*) -132- EXEMPLO 174 5-(benzofuran-2-carboml)amino-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole

Começando com 12,0 mg (0,05 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 24,0 mg (0,15 mMol) de ácido benzofuran-2-carboxílico, foram recuperados 15,6 mg (84%) do composto em título. MS (mie): 374 (M+l) EXEMPLO 175 5-(3-tienoiI)amino-3-(l-metilpiperidm-4-il)-lH-indoIe

Começando com 7,0 mg (0,03 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 11,5 mg (0,09 mMol) de ácido 3-tienóico, foram recuperados 9,4 mg (92%) do composto em título. MS (m/e): 340 (M+l) EXEMPLO 176 5-(3-metil-2-tienoil)amino-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole

Começando com 7,0 mg (0,03 mMol) de 5-amino~3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 12,8 mg (0,09 mMol) de ácido 3-metil-2-tienóico, foram recuperados 9,6 mg (90%) do composto em título. MS (m/e): 354 (M+l) EXEMPLO 177 5-(5-metiI-2-tienoiI)amino-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole

Começando com 12,0 mg (0,05 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 21,0 mg (0,10 mMol) de ácido 5-metil-2-tienóico, -133- 144η foram recuperados 13,0 mg (74%) do composto em título. MS (m/e): 354 (M+l) EXEMPLO 178 5-(4-metoxi-3-tienoil)amino-3-(l-metílpiperidin-4-il)-lH-indole

Começando com 7,0 mg (0,03 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole e 14,2 mg (0,091 mMol) de ácido 4-metoxi-3-tienóico, foram recuperados 12,1 mg do composto em título. MS (m/e): 369 (M4) EXEMPLO 179

Hidrocloreto de 5-(l-naftoil)amino-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-mdole A uma suspensão de 1,2 g (5,2 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole em 50 ml de tetrahidrofurano foram adicionados 0,946 mL (6,3 mMOl) de cloreto de 1 -naftoilo gota a gota. Depois de 18 horas a mistura de reacção foi filtrada. O filtrado recuperado foi dissolvido em 10 mL de dimetilformamida à qual foram adicionados 1,5 mL (10,5 mMol) de trietilamina seguida de 0,8 mL (5,3 mMol) de cloreto de 1-naftoilo. Depois de 18 horas a mistura de reacção foi dividida entre acetato de etilo e hidróxido de sódio a IN. As fases foram separadas e a aquosa foi extraída de novo com acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo combinados foram então lavados sequencialmente com hidróxido de sódio a IN, água e cloreto de sódio aquoso saturado. Os orgânicos restantes foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi sujeito a cromatografia flash, eluindo com 100:10:1 diclorometano:metanol:hidróxido de amónio. As fracções que mostraram conter produto foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi retirado em etanol e tratado com cloreto de hidrogénio etanólico. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo cristalizo a partir de acetato de etilo/etanol para dar 1,28 g (58,2%) do composto em título como um pó acastanhado, p.f. = 193-203°C MS (m/e): 384 (M+l)

Calculado para C25H25N3O · HC1· 0,3 CH3CO2CH2CH3: Teoria: C, 70,50· H 6,41; N, 9,41; Cl, 7,94.

Encontrado: C, 70,10; H, 6,41; N, 9,41; Cl, 8,34. EXEMPLO 180 5-(2-naftoil)ainino-3~(l-metilpipendin-4-il)-lH-indole A uma solução de 0,989 g (4,31 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole em 20 ml de tetrahidrofurano e 10 mL de dimetilformamida foram adicionados 0,721 mL (5,2 mMOl) de trietilamina seguida de 0,904 g (4m74 mMol) de cloreto de 2-naftoilo. Depois de 18 horas a mistura de reacção foi arrefecida num banho de gelo e depois foi diluída com 100 mL de acetato de etilo seguida de 50 mL de hidróxido de sódio a 2N. As fases foram separadas e o aquoso extraído com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram combinados depois lavados sequencialmente com hidróxido de sódio a 2N, água e cloreto de sódio aquoso saturado. Os orgânicos restantes foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi sujeito a cromatografia flash, eluindo com 100:10:1 diclorometano:metanol:hidróxiod de amónio. As fracções que mostraram conter produto foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi precipitado a partir de acetato de etilo/hexano para dar 1,355 g (82,1%) do composto em título como um pó acastanhado, p.f. = 153-155,5°C MS (m/e): 383 (M+l) -135 -

Calculado para C25H25N3O: Teoria: C, 78,30; H, 6,57; N, 10,96.

Encontrado: C, 78,24; H, 6,63; N, 11,10. EXEMPLO 181 Síntese Alternativa de S-(2-cIoro-4-fluorobenzoiI)aminO“3-(l-metilpiperidin- 4-il)-lH-indole A uma suspensão de 0,804 g (3,5 mMol) de 5-amino-3-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-indole em 10 ml de tetrahidrofurano e 5,0 mL de dimetil-formamida foram adicionados 0,586 mL (4,2 mMol) de trietilamina seguida de uma solução de 0,744 g (3,86 mMol) de cloreto de 2-cloro-4-fluorobenzoilo em 5 mL de tetrahidrofurano. Depois de 18 horas a mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo seguida de hidróxido de sódio a 2N. As fases foram separadas e a aquosa foi extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram combinados depois lavados sequencialmente com hidróxido de sódio a 2N, água e cloreto de sódio aquoso saturado. Os orgânicos restantes foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi sujeito a cromatografia flash, eluindo com 100:10:1 diclorometano:metanol:hidróxido de amónio. As fracções que mostraram conter produto foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi precipitado a partir de acetato de etilo para dar 0,921 g (68,2%) do composto em título como um pó cor de rosa claro. p.f. = 159-162°C MS (mie): 385 (M+)

Calculado para C21H21N3OCIF: Teoria: C, 65,37; H, 5,49; N, 10,89.

Encontrado: C, 65,15; H, 5,55; N, 10,74. -136 - Ι/ΐΆη [A*' EXEMPLO 182 Síntese Alternativa de Fumarato de 5-(4-fluorobenzoiI)amino-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole * A. Preparação de 5-í4-fluorobenzoil)amino-lH-indQle A uma solução de 3,96 g (30,0 mMol) de 5-amino-lH-indole em 150 ml de tetrahidrofurano foram adicionados 5,6 mL de trietilamina seguida de uma solução de 5,2 g (33,0 mMol) de cloreto de 4-fluorobenzoilo em 30 mL de tetrahidrofurano. Depois de 18 horas a mistura de reacção foi deitada em água, tomada básica com uma solução de hidróxido de sódio, e extraída com diclorometano. Os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida para dar um sólido púrpura. Este resíduo foi recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano para dar 6,37 g (84%) de 5-(4-fluoro-benzoil)amino-lH-indole como cristais castanhos em duas colheitas, p.f. = 205-207°C MS (m/e): 254 (M+)

Calculado para C15H11N2OF: Teoria: C, 70,86; H, 4,36; N, 11,02.

Encontrado: C, 70,64; H, 4,43; N, 10,73. B. Preparação de 5-r4-fluorobenzoil9amino-3-fl-metil-1.2.3.6-tetrahidro-piridin-4-il)-1 H-indole

Uma solução de 2,54 g (10 mMol) de 5-(4-fluorobenzoil)-amino-ΙΗ-indole e 1,7 g (15,0 mMol) de l-metil-4-piperidona em 20 ml de hidróxido de potássio metanólico a 10% foi aquecida ao refluxo durante 3,5 horas e depois foi deixada agitar sem aquecimento. Depois de 18 horas a suspensão resultante foi filtrada, o sólido foi lavado com metanol e depois foi seca sob pressão reduzida / - 137-

para dar 2,30 g (65,8%) de 5-(4-íluorobenzoil)amino-3-(l-inelil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole como um pó acastanhado. p.f. = 187,5-189,5°C MS (m/e): 349 (M+)

Calculado para C2iH2oN3OF: Teoria: C, 72,19; H, 5,77; N, 12,03.

Encontrado: C, 72,36; H, 5,87; N, 12,01. Ç. Hidrogenacão de 5-(4-fluorobenzoil)amino-3-(l-metil-1.2.3.6-tetrahidro-piridin-4-ilV 1 H-indole A uma solução de 0,84 g (2,4 mMol) de 5-(4-fluorobenzoil)-amino-3-(l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole em 100 mL de metanol foram adicionados 0,25 g de paládio sobre carvão a 5% e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio mantida com um balão cheio de hidrogénio. Depois de 15 horas a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O vidro residual amarelo claro foi então sujeito a cromatografia Florisil™, eluindo com 4:1 diclorometano:metanol contendo um vestígio de hidróxido de amónio. As fracções que mostraram conter produto foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e esta solução foi tratada com uma solução saturada de ácido fumárico em metanol. O solvente foi decantado a partir do precipitado que foi recristalizado a partir de acetato de etilo/metanol para dar 0,377 g (33,6%) do composto em título como agulhas incolores em duas colheitas. p.f. = 155-158°C(dec.) MS (m/e): 351 (M+)

Calculado para C2iH22N3OF · C4H4O4: Teoria: C, 64,23; H, 5,61; N, 8,99. Encontrado: C, 64,50; H, 5,58; N, 8,78. -138-

EXEMPLO 183

Fumarato de 5-((4-fluorobenzoU)-N-metiI)amino-3-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-mdole A uma solução de 0,59 g (2,45 mMol) de 5-metilamino-3-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole em 20 mL de dimetilformamida foram adicionados 0,409 mL (2,9 mMol) de trietilamina seguida de 0,318 mL (2,7 mMol) de cloreto de 4-fluorobenzoilo. Depois de 3 horas a mistura de reacção foi diluída com 100 mL de hidróxido de sódio a 2N seguida de 100 mL de acetato de etilo. As fases foram separadas e a aquosa extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram combinados e lavados sequencialmente com água e cloreto de sódio aquoso saturado. Os restantes orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi sujeito a cromatografia flash, eluindo com um gradiente de diclorometano contendo 0-5% metanol e 0-0,5% hidróxido de amónio. As fracções que mostram conter produto foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. Formou-se sal fumarato e cristalizou a partir de acetato de etilo/etanol para dar 0,868 g (73,9%) do composto em título como um pó colorido, p.f. = 203-206°C (dec.) MS (m/e): 363 (M+)

Calculado para C22H22N3OF · C4H4O4: Teoria: C, 65,13; H, 5,47; N, 8,76. Encontrado: C, 65,43; H, 5,73; N, 8,92. EXEMPLO 184

Oxalato de 5-(2-tetrahidrofuranoíl)-3-(l-etilpiperidm-4-il)-lH-indole A uma solução de 0,52 g (1,55 mMol) de 5-(2-furoil)amino-3-(l-etil-l,2,3,6-tetrahidropiridm-4-il)-lH-indole em 50 mL de etanol e 25 mL de tetrahidrofurano foram adicionados 0,13 g de paládio sobre carvão a 5% e a -139 - I/Uuj C^1 mistura foi hidrogenada à temperatura ambiente e uma inicial pressão de hidrogénio de 60 p.s.i.. Depois de 24 horas a mistura de reacção foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia radial (2 mm sílica), eluindo com 100:5:1 diclorometano:metanol:hidróxido de amónio. As ffacções que mostram conter produto foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e tratado com um equivalente de ácido oxálico. O sólido que se formou foi filtrado,

lavado com acetato de etilo e foi seco sob pressão reduzida para dar 0,32 g (47,9%) do composto em título como um pó branco, p.f. = 103-105°C MS (m/e): 341 (M+l)

Calculado para C20H27N3O2-C2H2O4: Teoria: C, 61,24; H, 6,77; N, 9,74. Encontrado: C, 61,42; H, 6,80; N, 9,65. EXEMPLO 185

Hidr ocloreto de 5-metanossulfonilamino-3-(l ,2,3,6-piridin-4-il)-lH-indole

A uma solução de 1,47 g (26,2 mMol) de hidróxido de potássio em 10 mL de metanol foram adicionados 1,0 g (4,76 mMol) de 5-metanos-sulfonilamino-lH-indole em 5 mL de metanol seguido de 1,1 g (7,1 mMol) de hidrocloreto de 4-piperidona monohidrato. A suspensão resultante foi agitada ao refluxo durante 18 horas. A mistura de reacção foi então concentrada sob pressão reduzida. O óleo residual foi então dissolvido em água e 0 pH da solução foi ajustado para 8,0 com ácido clorídrico a 0,5N. A solução foi saturada com cloreto de sódio e então extraída com diclorometano. As fases orgânicas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O sólido residual foi

cristalizado a partir de metanol/água para dar 0,815 g (52,2%) do composto em título como agulhas amarelas, p.f. = >250°C - 140- [/iyUj MS (m/e): 291 (M+)

Calculado para Ci4H,7N3S02-HCl: Teoria: C, 51,29; H, 5,53; N, 12,82. Encontrado: C, 51,53; H, 5,55; N, 12,73. EXEMPLO 186 5-(4-fluorobenzoil)amino-3-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole A uma solução de 5,8 g (90 mMol) de hidróxido de potássio em 75 mí. de metanol foram adicionados 9,22 g (60 mMol) de hidrocloreto de 4-piperidona monohidrato seguido de 7,8 g (30 mMol) de 5-(4-fluorobenzoil)amino-3-(piperidin-4-il)-lH-indole (Exemplo 182A). Esta solução foi agitada ao refluxo durante 18 horas. A mistura de reacção foi arrfecida até à temperatura ambiente e depois foi deitada lentamente em 150 mL de água, mantendo a temperatura da solução a cerca de 20°C. O precipitado resultante foi filtrado e recristalizado a partir de etanol para dar 4,72 g (47,2%) do composto em título como cristais coloridos. 0,725 g do material foram cristalizados de novo a partir de etanol para fornecer 0,241 g de cristais amarelo claro para análise, p.f. = 241°C (dec.) MS (m/e): 335 (M+)

Calculado para C2oHi8N3OF: Teoria: C, 71,63; H, 5,41; N, 12,53.

Encontrado: C, 71,85; H, 5,50; N, 12,61. EXEMPLO 187 5-(4-fluorobenzoU)amino-3-(piperldin-4-ll)-lH-indole

Seguindo o processo descrito em detalhe no Exemplo 30, 3,93 g (11,7 mMol) de 5-(4-fluorobenzoil)amino-3-( 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indole foram hidrogenados para dar 1,83 g (49%) do composto em título como cristais incolores. -141-Ι/Αη

(yC^L 'L^U- p.f. = 229-230°C (metanol) MS (m/e): 337 (M+)

Calculado paxa C2oH2oN3OF: Teoria: C, 71,20; H, 5,98; N, 12,45.

Encontrado: C, 71,46; H, 6,17; N, 12,40.

Processo Geral para o Acoplamento de Aminas com ácidos índole 5-carboxi1irwg

Uma mistura de 15 mg (0,058 mMol) de 5-carboxi-3-(l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole, 18 mg (0,088 mMol) de diciclohexil-carbodiimida, 12 mg (0,088 mMol) de hidroxibenztriazole, e 1,5 equivalentes de uma amina apropriada em 2 mL de dimetilformamida são aquecidos a 75°C durante 18 horas. A reacção é deixada arrefecer e é então carregada num VARIAN BOND ELUT SCX™ (varian, Harbor City, CA, U.S.A.) coluna de permuta iónicao (3 mL/0,5 g). A coluna é lavada com 6 mL de metanol e depois o composto desejado é evaporado até à secura a partir da coluna pela eluição com hidróxido de amónio a 2M em metanol. Este eluente é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em 2 mL de diclorometano. A esta solução é adicionado 0,118 g (0,118 mMol) de uma resina isocianato ligada a polistireno e a mistura é agitada durante 18 horas. A mistura de reacção é filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer as amidas do invento. Se desejado, o composto pode ser purificado adicionalmente carregando numa VARIAN BOND ELUT SAX™ (varian, Harbor City, CA, U.S.A.) colunna de permuta iónica (10 mL/0,5 g). O composto desejado é evaporado até à secura a partir da coluna pela eluição com metanol e concentração do eluente sob pressão reduzida. Os compostos dos Exemplos 188-202 foram preparados por este processo. -142-

Uuj EXEMPLO 188 N-[(piridin-2-iI)metil]-5-carboxamido-3-(l-metiI-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4- il)-lH-indo!e

Utilizando 2-aminometilpiridina, foi recuperado 5,2 mg (26%) do composto em título. MS (m/e): 337 (M+l) EXEMPLO 189 N-[(piridin-3-H)metil]-5-carboxamido-3-(l-metil-l,2,3,6-tetrahldroplridiii-4- il)-lH-indole

Utilizando 3-aminometilpiridina, foi recuperado 8,3 mg (42%) do composto em título. MS (m/e): 337 (M+l) EXEMPLO 190 N-|(piridin-4-H)metil]-5-carboxamido-3-(l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4- il)-lH-indole

Utilizando 4-aminometilpiridina, foi recuperado 7,9 mg (40%) do composto em título. MS (m/e): 337 (M+l) EXEMPLO 191 N-[(fur-2-iI)metil]-5-carboxamido-3-(l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)- lH-indole

Utilizando 2-aminometilfurano, foi recuperado 8,0 mg (51%) do composto em título. -143 [αμ ΙΑ* -143 7 MS (m/c): 335 (M+) EXEMPLO 192 N-[(tetrahldrofur-2-ll)metil]-5-carboxamldo-3-(l-metll-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indo!e

Utilizando 2-aminometiltetrahidrofurano, foi recuperado 3,8 mg (20%) do composto em título. MS (m/e): 340 (M+l) EXEMPLO 193 5-(pirrolidin-l-il)carbonil-3-(l-metiJ-l,2,3,6-tetrahidropirídin-4-il)-lH-mdoIe

Utilizando pirrolidina, foi recuperado 7,1 mg (39%) do composto em título. MS (m/e): 309 (M+) EXEMPLO 194 5-(piperidin-l-il)carbonil-3-(l-metíl-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole

Utilizando piperidina, foi recuperado 9,7 mg (51%) do composto em título. MS (m/e): 323 (M+) EXEMPLO 195 5-(morfolm-l-il)carbonil-3-(l-metil-l,2,3,6-tetrahidropíiidin-4-il)-lH-indole

Utilizando morfolina, foi recuperado 7,2 mg (38%) do composto em título. MS (m/e): 325 (M+) - 144- Ι/^η (sOts% EXEMPLO 196 5-(tiomorfoIin-l-il)carbonil-3-(l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-ij|_ índole

Utilizando tiomorfolina, foi recuperado 11,2 mg (56%) do composto em título. MS (m/e): 341 (M+) EXEMPLO 197 5-(4-hidroxipíperidin-l-il)carbonil-3-(l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)- lH-indoIe

Utilizando 4-hidroxipiperidina, foi recuperado 3,6 mg (18%) do composto em título. MS (m/e): 340 (M+l) EXEMPLO 198 5-(3-hidroximetilpiperidin-l-H)carbonil-3-(l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin- 4-il)-lH-indole

Utilizando 3-hidroximetilpiperidina, foi recuperado 10,1 mg (49%) do composto em título. MS (m/e): 353 (M+) EXEMPLO 199 5-(3-(N,N-dietilcarboxamido)piperidin-l-il)carbonil-3-(l-metil-l,2,3,6- tetrahidropiridin-4-il)-lH-indole

Utilizando 3-(N,N-dietilcarboxamido)piperidina, foi recuperado 11,0 mg (44%) do composto em título. - 145-íyu^j

C

MS (m/e): 422 (M+) EXEMPLO 200 5-(4-ciclopentilpiperazin-l-iI)carbonil-3-(l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4- iI)-lH-indoIe

Utilizando 4-ciclopentilpiperazina, foi recuperado 8,7 mg (38%) do composto em título. MS (m/e): 393 (M+l) EXEMPLO 201 5-(4-(2-metoxietH)piperazm-l-il)carbonil-3-(l-metil-l, 2,3,6-tetrahidropiridin-4-iI)-lH-indoIe

Utilizando 4-(2-metoxietil)piperazina, foi recuperado 9,6 mg (43%) do composto em título. MS (m/e): 383 (M+l) EXEMPLO 202 5-(4-(piridin-2-il)piperazm-l-il)carbonil-3-(l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin- 4-il)-lH-indole

Utilizando 4-(piridin-2-il)piperazina, foi recuperado 8,6 mg (36%) do composto em título. MS (m/e): 402 (M+l)

Para demonstrar a utilidade dos compostos deste invento no tratamento da enxaqueca, foi determinada a sua capacidade de se ligarem ao subtipo receptor 5-HT1F . A capacidade dos compostos deste invento de se -146- ligarem ao subtipo do receptor 5-HTiF foi medida essencialmente como descrito em Adham, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 90, 408-412 (1993).

Preparação da Membrana: Foram preparadas membranas a partir de células transfectadas Ltk as quais cresceram até confluência de 100%. As células foram lavadas duas vezes com solução salina tamponada com fosfato, raspadas dos pratos de cultura para 5 mL de solução salina tamponada com fosfato arrefecida com gelo, e centrifugada a 200 x g durante 5 minutos a 4°C. A pelete foi ressuspensa em 2,5 mL de tampão Tris arrefecido com gelo (20 mM Tris HC1, pH = 7,4 a 23°C, 5 mM EDTA) e homogeneizada com um triturador de tecidos Wheaton. O lisato foi subsequentemente centrifugado a 200 x g durante 5 minutos a 4°C parapeletizar grandes fiagementos que foram descartados. O supemadante foi recolhido e centrifugado a 400,000 x g durante 20 minutos a 4°C. A pelete resultante desta centrifugação foi lavada uma vez em tampão de lavagem Tris arrefecido com gelo e ressuspensa num tampão final contendo 50 mM Tris HC1 e 0,5 mM EDTA, pH = 7 a 23°C. Preparações de membrana foram mantidas no gelo e utilizadas dentro de duas horas para ensaios de ligação de radioligandos. Concentrações de proteína foram determinadas pelo método de Bradford (Anal. Biochem., 72,248-254 (1976)).

Ligação de Radioligando: A ligação [3H-5-HT] foi executada utilizando leves modificações das condições de ensaio 5-HTiD referidas por Herrick-Davis and Titeler (J. Neurochem., 50, 1624-1631 (1988) com a omissão de ligandos que mascaram. Estudos de ligação de radioligando foram conseguidos a 37°C num volume total de 250pL de tampão (50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 0,2 mM EDTA, 10 μΜ pargilina, 0,1% ascorbato, pH = 7,4 a 37°C) em placas microtituladas de 96 cavidades. Estudos de saturação foram conduzidos utilizando [3H]5-HT em 12 concentrações diferentes abrangendo desde 0,5 nM A4/j u-' Ui- 7 - 147- até 100 nM. Estudos de deslocação foram executados utilizando 4,5-5,5 nM [3H]5-HT. O perfil da ligação das drogas em experiências de competição foi realizado utilizando 6-12 concentrações do composto. Os tempos de incubação foram de 30 minutos para ambos os estudos de saturação e deslocação baseados nas investigações iniciais as quais determinaram as condições de ligação de equilíbrio. Ligação não específica foi definida na presença de 10 μΜ 5-HT. A ligação foi iniciada pela adição de 50 pL de homogenatos de membrana (10-20 pg). A reacção terminou pela rápida filtração através de filtros pré-embebidos (0,5% poiletilenoimina) utilizando 48R Cell Brandel Harvester (Gaithersburg, MD). Subsequentemente, os filtros foram lavados durante 5 segundos com tampão arrefercido com gelo (50 mM Tris HC1, pH = 7,4 a 4°C), secos e colocados nos fiascos contendo 2,5 mL Readi-Safe (Beckman, Fullerton, CA) e a radioactividade foi medida utilizando um contador de cintilação líquida Beckman LS 5000TA. A eficiência da contagem de [3H]5-HT encontrava-se numa média de 45-50%. Os dados de ligação foram analisados pela análise de regressão não-linear assistida por computador (Accufit and Accucomp, Lunden Software, Chagrin Falis, OH). Valores IC50 foram convertidos em valores Kr utilizando a equação Cheng-Prusoff (Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108 (1973). Todas as experiências foram executadas em triplicado. Compostos representativos foram descobertos por terem afinidade com o receptor 5-HTÍF como medida pelo processo descrito acima.

Conforme foi referido por R.L. Weinshank, et al, WO93/14201, o receptor 5-HT1F está funcionalmente acoplado a uma proteína G como medido pela capacidade de serotonina e drogas serotonérgicas para inibir a produção de cAMP estimulada por forscolina em células NIH3T3 transfectadas com o receptor 5-HTiF. A actividade de adenilato ciclase foi determinada utilizando técnicas normalizadas. Um efeito máximo é conseguido pela serotonina. Um Emax é determinado dividindo a inibição de um composto em teste pelo efeito máximo e determinando uma percentagem da inibição. (N. Adham, et al, anterior mente,, R.L. Weinshank, et al, Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 89, 3630-3634 (1992)), e as referências aqui citadas.

Medição da formação de cAMP Células NIH3T3 transfectadas (Bmax calculado a partir de estudos de competição pontuais = 488 fmol/mg de proteína) foram incubados em DMEM, 5 mM teofilina, 10 mM HEPES ácido (4-[2-hidroxietil]-l-piperazinoetanossulfónico) e 10 μΜ pargilina durante 20 minutos a 37°C, 5% C02. Curvas de efeito-dose da droga foram então conduzidas adicionando 6 diferentes concentrações finais da droga, seguida imediatamente pela adição de forscolina (10 μΜ). Subsequentemente, as células foram incubadas durante 10 minutos adicionais a 37°C, 5% C02. O meio foi aspirado e a reacção foi parada pela adição de 100 mM HC1. Para demonstrar antagonismo competitivo, uma curva de dose-resposta para 5-HT foi medida em paralelo, utilizando uma dose fixa de metiotepina (0,32 μΜ). As placas foram armazenadas a 4°C durante 15 minutos e depois centrifugadas durante 5 minutos a 500 x g para peletizar resíduos celulares, e o supemadante foi dividido em alíquotas e armazenado a -20°C antes da determinação da formação de cAMP por radioimunoensaio (cAMP radioimmunoassay kit; Advanced Magnetics, Cambrige, MA). A radioactividade foi quantificada utilizando um contador Packard COBRA Auto Gamma, equipado com software de redução de dados. Todo os compostos que mostraram ter afinidade com o receptor 5-HTiF foram testados e encontrados por serem agonistas do receptor 5-HTiF no ensaio de cAMP. A descoberta de que a dor associada à enxaqueca e a perturbações associadas é inibida pela activação do receptor 5-HTiF pela administração de agonistas 5-HTiF requere a análise dos dados a partir de diversos ensaios da - 149-

7 actividade farmacológica. Para estabelecer que o subtipo do receplor 5-HTip é responsável para mediar o extravasamento meníngeo neurogénico o qual conduz à dor da enxaqueca, foi medida primeiro a afinidade da ligação de um conjunto de compostos para com receptores de seretonina, utilizando processos normalizados. Por exemplo, a capacidade de um composto de se ligar ao subtipo do receptor 5-HT1F foi executada como descrito anteriormente. Para fins de comparação, as afinidades de ligação de compostos de receptores 5-HTiDct, 5-HTiop, e 5-HTie também foram determinadas como descrito anteriormente, excepto que diferentes receptores clonados foram empregues no lugar do clone do receptor 5-HTiF aqui empregue. O mesmo conjunto foi então testado no ensaio de cAMP para determinar o seu carácter agonista ou antagonista. Finalmente, foi medida a capacidade desses compostos para inibir o extravasamento de proteína neuronal, um ensaio funcional para a dor da enxaqueca,. O conjunto de compostos utilizados neste estudo representa classes estruturais de compostos que foram mostrados por exibirem uma larga gama de afinidades para os receptores de serotonina ensaiados. Adicionalmente, o conjunto de compostos foram mostrados por também terem uma larga gama de eficácia no ensaio de extravasamento da proteína neuronal. O conjunto de compostos seleccionados para este estudo é descrito em seguida.

Composto I 3-[2-dimetiIamino)etiI]-N-metiI-lH-indoIe-5-metanossulfonamida butano-1,4-dioato (1:1) (Succinato de sumatripano) - 150 -

Sucinato de sumatripano é comercialmente disponível como Imitrex™ ou pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos 50,037.845, de 6 de Agosto, 1991, a qual é aqui incorporada por referência.

Composto II

Hidrocloreto 5-fluoro-3-<l-<2-<3-metiI-lH-pírazol-4-il>etil>-4-piperidinil>- lH-indole

O Composto II está disponível pelo processo seguinte. - 151 -

2-( 1 -iiicLil-3-DÍiazolol-1 -etaiiol A uma mistura ae zuu g (2,»5 mole) 2,i-dmidrorurano e 800 mL (4,81 mole) de trietilortoformato foram adicionados gota a gota 0,8 mL (6,5 mMol) de eterato dietílico de trifluoreto de boro. Depois de exotermia inicial a mistura de reacção foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante quatro dias. À mistura de reacção foi então adicionado 4,0 g de carbonato de potássio e a mistura de reacção foi destilada sob 6,0 mm Hg. Fracções destilando entre 60°C e 130°C foram recolhidas para dar 261,64 g (42,1%) de um óleo amarelo claro. MS (m/e): 219 (M4) A uma solução de 87,2 g (0,40 mole) do óleo amarelo previamente preparado em 787 mL de HC1 a IN foram adicionados 21,3 mL (0,40 mole) de metil hidrazina e a mistura de reacção foi agitada ao refluxo durante quatro horas. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O óleo residual foi tratado com NaOH a 2N até se tomar básico e o aquoso terem sido bem extraídos com diclorometano. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida para dar 32,15 g (64,5%) do composto em título como um óleo castanho. MS (m/e): 126 (M4) 'H-RMN (DMSO-dô): δ 7,45 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 4,65 (t, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,55 (m, 2H); 2,55 (t, 2H). 1 -metil-4-f 2-metanossulfoniloxietil)pirazole A uma solução de 16,0 g (127 mMol) de 2-(l-metil-3-pirazolo)-l-eatnol e 27 mL (193 mMol) de trietilamina em 550 mL de tetrahidrofurano foram adicionados 10,8 mL (140 mMol) de cloreto de melanossulíbnilo com banho de arrefecimento com gelo. Uma vez que a adição esteja completa, a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Os voláteis foram então removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre água e diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água seguida de cloreto de sódio aquoso saturado e os orgânicos restantes foram secos sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar um rendimento bruto de 28,4 g do composto em título como um óleo castanho. O produto foi utilizado sem purificação adicional. 5-fluoro-3-r 1.2.3.6-tetrahidro-4-piridiH- lH-indole A uma solução de 74 g de hidróxido de potássio em 673 mL de metanol foram adicionados 10,0 g (74 mMol) de 5-fluoroindole e 23,3 g (151 mMol) de 4-piperidona*HCl*H20. A mistura de reacção foi agitada ao refluxo durante 18 horas. A mistura de reacção foi diluída com 1,3 L de água e o precipitado resultante foi recuperado por filtração e foi seco sob pressão reduzida para dar 10,75 g (67,2%) de 5-fluoro-3-[l,2,5,6-tetrahidro-4-piridil]-lH-indole como um sólido amarelo. 5-fluoro-3-í4-piperidiniD-1 H-indole A uma solução de 10,75 g (50 mMol) de 5-fluoro-3-[l,2,5,6-tetrahidro-4-piridil]-l H-indole em 500 mL de etanol foram adicionados 2,0 g de paládio sobre carvão a 5% e a mistura de reacção foi hidrogenada à temperatura ambiente durante 18 horas a uma pressão e hidrogénio inicial de 60 p.s.i. A mistura de reacção foi então filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida para dar um sólido branco. O sólido foi recristalizado a partir de metanol para dar 8,31 g (76,2%) do composto em -153-

L ./ título como um sólido incolor, p.f. = 229-230°C. MS(m/e): 218 (M^

Calculado para Ci3H15N2F: Teoria: C, 71,53; H, 6,93; N, 12,83. Encontrado: C, 71,81; H, 7,02; N, 12,80.

Alquilação A uma solução de 2,0 g (9,2 mMol) de 5-fluoro-3-(4-piperidinil)-ΙΗ-indole e 2,4 g (23 mMol) de carbonato de sódio em 50 mL de dimetilformamida foram adicionados 1,87 g (9,2 mMol) de l-metil-4-(2-metanos-sulfoniloxietil)pirazole em 5 mL de dimetilformamida. A mistura de reacção foi agitada a 100°C durante 18 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre diclorometano e água e as fases foram separadas. A fase orgânica foi bem lavada com água seguida de cloreto de sódio aquoso saturado. A fase orgânica restante foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O óleo residual foi sujeito a cromatografia de gel de silica, eluindo com 20.1 dclorometano:metanol. As fracções que mostraram conter o composto desejado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para dar um óleo amarelo. O óleo foi convertido no sal hidrocloreto e foi cristalizado a partir de acetato de etilo/metanol. 1,61 g (51,1 %) do Composto II foram recuperados como cristais incolores. p.f. = 239°C. MS (m/e): 326 (M+)

Calculado para C19H23N4F»HC1: Teoria: C, 62,89; H, 6,67; N, 15,44. Encontrado: C, 62,80; H, 6,85; N, 15,40. -154- U/η

Composto III

Oxalato de 5-hidroxi-3-(4-piperidinil)-lH-indole

OH

O Composto III está disponível pelo seguinte processo. 5-benziloxi-3-n.2,5.6-tetrahidro-4-pirídinil]-lH-indole

Começando com 5,0 g (22 mMol) de 5-benziloxiindole e 6,88 g (45 mMol) de 4-piperidona*HCl«H20, 6,53 g (97,6%) de 5-benziloxi-3-[l,2,5,6-tetrahidro-4-piridinil]-lH-indole foram recuperados como um sólido amarelo claro pelo processo descrito na Preparação I. O material foi utilizado na subsequente fase sem purificação adicional.

Hidrogenacão/Hidrogenólise

A uma solução de 1,23 g (4 mMol) de 5-benziloxi-3-[l ,2,5,6-tetra-hidro-4-piridinil]-líí-indole em 50 mL 1:1 tetrahidrofuranoretanol foram adicionados 0,3 g paládio sobre carvão a 5% e a mistura de reacção foi hidrogenada à temperatura ambiente durante 18 horas com uma pressão de hidrogénio inicial de 60 p.s.i. A mistura de reacção foi então filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O -155 -

Um resíduo foi convertido no sal oxalato e 0,98 g (80,0 %) do Composto III foram recuperados como uma espuma castanha, p.f. = 67°C MS (m/e): 216 (M+)

Calculado para Ci3H16N20*C2H204: Teoria: C, 58,81; H, 5,92; N, 9,14. Encontrado: C, 58,70; H, 5,95; N, 9,39.

Composto IV

Hidrocloreto de 8-cloro-2-dietilamino-l ,2,3,4-tetrahidronaftaleno

O Composto IV está disponível pelo seguinte processo. 8-cloro-2-tetralona

Uma mistura de 30,0 g (0,176 mol) de ácido o-clorofenil-acético e 40,0 mL de cloreto de tionilo foi agitado à temperatura ambiente durante 18 horas. Os voláteis foram então removidos no vácuo para dar 32,76 g (99,0%) de cloreto o-cloro-fenilacetilo como um líquido transparente, amarelo pálido, móvel. RMN (CDCL3): 7,5-7,1 (m, 4H), 4,2 (s, 2H). A uma pasta de 46,5 g (0,348 mole) A1C13 em 400 mL de dicloro-metano a -78°C foi adicionada uma solução de 32,76 g (0,174 mole) do cloreto de o-clorofenilacetilo preparado anteriormente em 100 mL de diclorometano gota a gota durante 1 hora. O banho gelo/acetona seco foi substituído por um banho gelo/água e foi feito borbulhar etileno na mistura de reacção ao mesmo tempo que a temperatura era elevada para 15°C. A adição de etileno foi interrompida no final da exotermia e a mistura de reacção foi agitada a cerca de 5°C durante 4 horas. Foi então adicionado gelo à mistura de reacção para detruir os complexos de alumínio. Depois do final da exotermia, a mistura de reacção foi diluída com 500 mL de água e agitada vigorosamente até os sólidos se terem dissolvido. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com 3 x 400 mL de ácido clorídrico a IN e 2 x 400 mL de bicarbonato de sódio aquoso saturado. A fase orgânica restante foi então seca sobre sulfato de sódio e concentrada no vácuo para dar um resíduo laranja pálido. O resíduo foi dissolvido em 1.1 hexano:éter dietílico e foi deitado sobre uma coluna de sílica flash a qual foi então eluída com 1.1 hexano:éter dietílico para dar um resíduo amarelo claro o qual foi cristalizado a partir de 4:1 hexano:éter dietílico para dar 10,55 g do composto em título. RMN (CDCLj): 7,5-7,2 (m, 3H); 3,7 (s, 2H); 3,3-3,0 (t, J=7Hz, 2H); 2,8-2,4 (t, J=7Hz, 2H). MS: 180(60), 165(9), 138(100), 117(52), 115(50), 103(48), 89(20), 76(25), 74(18), 63(30), 57(9), 52(28), 51(20), 42(6), 39(32). IR (nujol mull): 2950 cm'1, 2927 cm'1, 1708 cm'1, 1464 cm"1, 1450 cm'1, 1169 cm"1, 1141 cm'1.

Aminacão Redutora A uma solução de 0,5 g (2,78 mMol) de 8-cloro-2-tetralona em 25 mL de ciclohexano foram adicionados 1,4 mL (13,9 mMol) de dietilamina seguido de 0,1 g de ácido p-toluenossulfónico monohidrato. A mistura de reacção foi então aquecida ao refluxo com remoção constante de água (sifão Dean-Stark) durante 18 horas. A mistura de reacção foi então arrefecida para a temperatura ambiente e os voláteis foram removidos sob presão reduzida. O resíduo foi então - 157 -

dissolvido cm 15 mL dc metanol ao qual foram então adicionados 1,5 mL de ácido acético seguido da adição por porções de 0,5 g de borohidreto de sódio. A mistura de reacção foi então agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi então diluída com 20 mL de HC1 a 10% e agitada durante uma hora adicional. A mistura foi então extraída com éter

dietílico e a restante fase aquosa foi deitada sobre gelo, tomada básica com hidróxido de amónio e bem extraída com diclorometano. Estes extractos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi re-dissolvido em diclorometano e sujeito a cromatografia sobre alumina básica, eluindo com diclorometano. As fraeções que mostraram conter o produto foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O óleo residual foi dissolvido em éter dietílico e a solução foi saturada com cloreto de hidrogénio. O resíduo viscoso foi cristalizado a partir de acetona/éter dietílico para dar 0,20 g (23,2%) do Composto IV como cristais incolores. p.f. = 158-159°C MS (m/e): 273

Calculado para Ci4H21NC1»HC1: Teoria: C, 61,32; H, 7,72; N, 5,11. Encontrado: C, 61,62; H, 7,94; N, 5,03.

Composto V 6-hidroxi-3-dimetilamino-l,2,3,4-tetrahidrocarbazole

HO

\

NtCHafe

H

O Composto V está disponível pelo seguinte processo. cetal etileno de 4-dimetilamino-l-ciclohexanona A uma solução de 5,0 g (32 mMol) de 1,4-ciclohexanodiona mono-etileno cetal e 10,80 g (240 mMol) de dimetilamina foram adicionados a 2,0 mL de ácido acético e a mistura foi agitada a 0°C durante 1,5 horas. A esta solução foram então adicionados 3,62 g (58 mMol) de cianoborohidreto de sódio e a reacção foi agitada durante uma hora adicional à temperatura ambiente. O pH da mistura de reacção foi ajustado para -7 com 16 mL de ácido acético e foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido numa solução fria de ácido tartárico a 5% e depois a fase aquosa foi tomada básica com hidróxido de sódio a 5N. Esta fase aquosa foi extraída com diclorometano. Estes extractos orgânicos foram combinados e concentrados sob pressão reduzida para dar 5,04 g (85%) do composto em título como um óleo. 4-dimetilamino-1 -ciclohexanona 4,96 g (26,8 mMol) de cetal etileno 4-dimetilamino-l-ciclohexanona foram dissolvidos em 50 mL de ácido fórmico e a solução foi agitada ao refluxo durante 18 horas. A mistura de reacção foi então arrefecida até à temperatura ambiente e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para dar 3,78 g (100%) do composto em título. 6-benziloxi-3-dimetilamino-1.2.3,4-tetrahidrocarbazole A uma solução de 3,78 g (26,8 mMol) de 4-dimetilamino-l-ciclohexanona e 6,69 g (26,8 mMol) de hidrocloreto de 4-benziloxifenilhidrazina em -159 -

50 íuL de etanol foram adicionados 2,17 mL (26,8 mMol) de piridina. A esta solução foram adicionadas porções de 5x10 mL de água e a mistura de reacção foi então armazenada a 0°C durante 18 horas. A mistura de reacção foi então diluída com 50 mL adicionais de água e a mistura foi bem extraída com diclorometano. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O óleo residual foi sujeito a cromatografia flash de gel de silica, eluindo com 9:1 clorofórmio:metanol. As fracções que mostraram conter o produto desejado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para da 2,14 g ( 24,9%) do composto em título.

Hidrogenólise A uma solução de 2,14 g (6,7 mMol) de 6-benziloxi-3-dimetil-amino-l,2,3,4-tetrahidrocarbazole em 50 mL de etanol foram adicionados 0,20 g de paládio sobre carvão a 10% e a mistura de reacção foi hidrogenada à temperatura ambiente com uma pressão de hidrogénio inicial de 40 p.s.i. Depois de 5 horas uma carga adicional de 0,20 g de paládio sobre carvão a 10% foram adicionados e a mistura de reacção foi re-pressurizada com hidrogénio a 40 p.s.i. durante 4 horas. A mistura de reacção foi então filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi sujeito a cromatografia Florisil, eluindo com 9:1 clorofórmio:metanol. As fracções que mostraram conter o composto desejado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi de novo sujeito a cromatografia Florisil, eluindo com um gradiente que consiste em clorofórmio contendo 2-10% metanol. As fracções que mostraram conter produto foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para dar o Composto V como um sólido cristalino. MS (m/e): 230 (M+)

Calculado para C14H18N2O: Teoria: C, 73,01; H, 7,88; N, 12,16. - 160 -

Encontrado: C, 72,75; II, 7,83; N, 11,97.

Ensaios de Ligação

As afinidades de ligação dos compostos para vários receptores de serotonina foram determinadas essencialmente como descrito anteriormente excepto que diferentes receptores clonados são empregues em vez do clone do receptor 5-HTiF aqui empregue. Os resultados destas experiências de ligação são resumidos no Quadro I.

QUADRO I LIGAÇÃO DE SEROTONINA (5-HTYt SUBTIPO DO RECEPTOR (K. nM)

Composto 5-HTiDa 5-HTDp 5-HT1E 5-HT1F I 4,8 9,6 2520,0 25,7 II 21,7 53,6 50,3 2,5 ΙΠ 163,2 196,5 3,9 22,0 IV 13,5 145,3 813,0 129,2 V 791,0 1683,0 73,6 10,3

Formação cAMP

Todos os compostos do conjunto foram testados no ensaio da formação cAMP descrito anteriormente e descobriu-se que todos eram agonistas do receptor 5-HTip. -161 -

Extravasamento dc Proteína

Ratazanas Harlan Sprague-Dawley (225-325 g) ou porquinhos da índia dos laboratórios Charles River (225-325 g) foram anestesiados intraperitonealmente com pentobarbital de sódio (65 mg/Kg ou 45 mg/Kg respectivamente) e colocados numa gaiola estereotáxica (David Kopf Intruments) com barra do incisor a -3,5 mm para ratazanas ou -4,0 mm para porquinhos da índia. Seguindo uma de incisão do escalpe sagital pela linha média, dois pares de perfurações bilaterais foram perfurados através do crâneo (6 mm posteriormente, 2,0 e 4,0 mm lateralmente nas ratazanas; 4 mm posteriormente e 3,2 e 5,2 mm lateralmente nos porquinhos da índia todas, as coordenadas refereridas a bregma). Pares de eléctrodos de estimulação em aço inoxidável (Rhodes Medicai Systems, Inc.) foram introduzidos através das perfurações em ambos os hemisférios a uma profundidade de 9 mm (ratazanas) ou 10,5 mm (porquinhos da índia) a partir da dura. A veia femoral foi exposta e uma dose do composto em teste foi injectada intravenosamente (1 mL/Kg). Aproximadamente 7 minutos depois, uma dose de 50 mg/Kg de Evans Blue, um corante fluorescente, também foi injectado intravenosamente. O Evans Blue complexou com proteínas no sangue e funcionou como um marcador para extravasamento de proteínas. Exactamente 10 minutos depois da injecção do composto em teste, o gânglio trigeminal esquerdo foi estimulado durante 3 minutos a uma intensidade de corrente de 1,0 mA (5 Hz, 4 msec duração) com um potentiostato/galvanostato Model 273 (EG&G Princeton Applied Research).

Quinze minutos depois da estimulação, os animais foram mortos e sangrados com 20 mL de solução salina. O topo do crânio foi removido para facilitar a recolha das membranas durai. As amostras da membrana foram - 162-

3-.

removidas de ambos os hemiférios, enxaguadas com água, e espalhadas em lamelas microscópicas. Uma vez secos, os tecidos colocados em lamelas de cobertura com uma solução 70% glicerol/água.

Um microscópio de fluorescência (Zeiss) equipado com um monocromador de grades e um espectrofotómetro foi utilizado para quantificar a quantidade de corante Evans Blue em cada amostra. Foi utilizado um comprimento de onda de excitação de aproximadamente 535 nm e foi determinada a intensidade da emissão a 600 nm. O microscópio foi equipado com um estádio motorizado e com uma interface para um computador pessoal. Isto facilitou o movimento controlado por computador do estádio com medidas fluorescentes a 25 pontos (etapas de 500 pm) em cada amostra durai. O desvio médio e normalizado das medidas foi determinado pelo computador. O extravasamento induzido pela estimulação eléctrica do gânglio trigeminal teve um efeito ipsolateral (isto é ocorre só no lado da dura no qual o gânglio trigeminal foi estimulado). Isto permite que a outra metade da dura (não estimulada) seja utilizada como controlo. Foi calculada a relação da quantidade de extravasamento na dura a partir do lado estimulado comparado com o lado não estimulado da dura. Controlos de solução salina produziram uma relação aproximada de 2,0 nos ratos e 1,8 nos porquinhos da índia. Em contraste, um composto que preveniu efectivamente o extravasamento na dura a partir do lado estimulado mostrou ter uma proporção aproximadamente de 1,0. Uma curva de resposta-dose foi gerada e a dose que inibiu o extravasamento em 50% (ID50) foi calculada por aproximação. Estes dados são apresentados no Quadro II.

Quadro II

Inibição de Extravasão de Proteína (IDgn mMoI/Kg

Composto i.v. ID50 (mMol/Kg) -163 - Ι/ίΛη I 2,6 x 10'8 II 8,6 xlO’10 III 8,9 x IO'9 rv 1,2 χΐσ7 V 8,7 x IO'9

Para determinar a relação de ligação de vários receptores de serotonina para inibição de extravasamento da proteína neuronal, a afinidade da ligação de todos os compostos de cada um dos receptores 5-HTÍDa, 5-HT]Dp, 5-HT1E e 5-HTjf foi registada em gráfico em função da sua IDSo no modelo de extravamento de proteína. Uma análise de regressão linear foi executada em cada conjunto de dados e calculado um factor de correlação, R2. Os resultados desta análise são resumidos no Quadro III.

Quadro ΙΠ

Factor de Correlação fR2! para Afinidade de Ligação 5-HTi específico vs Inibição de Extravasamento de Proteína

Subtipo 5-HTi 5-HT iDa 5-HT1Dp 5-HT.e 5-HT1f

Factor de Correlação (R2) 0,07 0,001 0,31 0,94

Uma relação linear ideal deveria gerar um factor de correlação de 1,0, indicando uma relação de causa e efeito entre duas variáveis. O factor de correlação determinado experimentalmente entre a inibição do extravasamento da proteína neuronal e afinidade de ligação 5-HT1F é 0,94. Esta dependência próxima do ideal de ID5o no modelo de extravasamento de proteína na afinidade - 164 - (/ίΛη da ligação ao rcccptor 5-ΙΊΤΐρ demonstra claramcnte que o rcceptor 5-IITjp regula a inibição do extravasamento da proteína resultando da estimulação do gânglio trigeminal. O sumatripano mostra baixa biodisponibilidade e relativamente curta duração de acção. Esta afinidade para um número de subtipos do receptor de serotonina dá relevo a efeitos laterais não desejáveis, particularmente vasoconstricção, os quais limitam severamente a sua utilidade no tratamento da enxaqueca. Os compostos deste invento, porém, são altamente biodisponíveis através de várias vias de administração incluindo, mas a elas não limitados, a via oral, bucal, intavenosa, subcutânea, intranasal, intraocular, transdérmica, rectal e por inalação. Mostram um rápido começo e longa duração de acção, tipicamente requerendo uma só dose por dia para mater os níveis terapêuticos. Uma vez que os compostos deste invento são potentes agonistas do receptor 5-HT1F, doses extremamente baixas são requeridas para manter os níveis terapêuticos. Adicionalmente, devido à alta selectividade dos compostos deste invento para o receptor 5-HT1F, são evitadas complicações devidas a vasoconstricção. Os compostos deste invento também mostram extravasamento da proteína se administrados antes ou subsequentes à estimulação do gânglio trigeminal, sugerindo que eles podem ser administrados antes de um ataque incipiente de enxaqueca para evitar a dor, ou durante um ataque de enxaqueca para aliviar a dor.

Apesar de ser possível administrar um composto empregue nos métodos deste invento directamente sem qualquer formulação, os compostos são habitualmente administrados na forma de composições farmacêuticas compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável e pelo menos um ingrediente activo. Estas composições podem ser administradas por uma variedade de vias incluindo a oral, bucal, rectal, intranasal, transdérmica, 165 - subcutânea, intravenosa, intramuscular, e intranasal. Muitos dos compostos empregues nos métodos deste invento são efectivos quer como composições injectáveis e orais. Tais composições são preparadas de uma maneira bem conhecida da técnica farmacêutica e compreendem pelo menos um composto activo. Ver, por exemplo. REMINGTON’ S PHARMACEUTICAL SCIENCES, (16* ed. 1980).

Ao se fazerem as composições utilizadas no presente invento o ingrediente activo é habitualmente misturado com um excipiente, diluído por um excipiente ou encerrado dentro de um tal veículo oqual pode ser na forma de uma cápsula, saqueta, folha de papel dobrada ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como diluente, pode ser um sólido, semi-sólido, ou material líquido, o qual actua como veículo, transportador ou meio para o ingrediente activo. Deste modo, as composições podem ser na forma de comprimidos, pílulas, pós, losangulos, saqueias, cápsulas, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerosóis (como um sólido ou num meio líquido), unguentos contendo por exemplo até 10% por peso do composto activo, cápsulas de gelatina mole ou dura, supositórios, soluções injectáveis estéreis, e pós estéreis empacotados.

Ao preparar uma formulação, pode ser necessário triturar o composto activo para fornecer o tamanho apropriado da partícula antes de combinar com os outros ingredientes. Se o composto activo é substancialmente insolúvel, é habitualmente triturado em partículas de tamanho menor do que malha 200. Se o composto activo é substancialmente solúvel em água, o tamanho da partícula é normalmente triturado para fornecer uma distribuição substancialmente uniforme na formulação, por exemplo, cerca de malha 40.

Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, -166-

alginalos, largacanlu, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope, e metilcelulose. As formulações podem adicionalmente incluir: agentes lubrificantes tais como talco, estereato de magnésio, e óleo mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes e de suspensão; agentes de conservação tais como metilo- e propilhidroxibenzoatos; agentes adoçantes; e agentes de sabor. As composições do invento podem ser formuladas de maneira a fornecer libertação rápida, sustida ou retardada do ingrediente activo depois da administração ao doente empregando processos conhecidos na técnica.

As composições são formuladas de preferência numa forma de dosagem unitária, contendo cada dosagem desde cerca de 0,001 até cerca de 100 mg, mais habitualmente cerca de 1,0 até cerca de 30 mg, do ingrediente activo. O termo “forma de dosagem unitária” refere-se a unidades adequadas fisicamente discretas como dosagens unitárias para sujeitos humanos, contendo cada dosagem uma quantidade pré-determinada de material activo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado.

Os compostos activos são geralmente efectivos numa larga gama de dosagem. Por exemplo, dosagens por dia normalmente caem dentro da gama de cerca de 0,0001 até cerca de 30 mg/Kg de peso corporal. No tratamento de humanos adultos, a gama de cerca de 0,1 até cerca de 15 mg/Kg/dia, numa dose única ou dividida, é especialmente preferida. No entanto, será compreendido que a quantidade do composto actualmente administrado por um médico, à luz de circunstâncias relevantes, incluindo a doença a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto ou compostos actuais administrados, a idade, peso, e resposta individual do paciente, e a gravidade dos sintomas do doente, e portanto as gamas de dosagem anteriores não pretendem limitar o âmbito do invento de - 167-

qualquer maneira. Em algumas circunstâncias os níveis de dosagem a baixo do limite mínimo da gama referida anteriormente pode ser mais do que adequada, enquanto que em outros casos doses ainda maiores podem ser empregues sem causar qualquer efeito lateral prejudicial, contando que tais doses maiores são primeiro divididas em várias doses mais pequenas para administração ao longo do dia.

Exemplo de formulação 1 São preparadas cápsulas de gelatina dura contendo os seguintes ingredientes:

Ingrediente

Quantidade (mg/cápsula) 30.0 305.0 5,0

Composto do Exemplo 30 Amido

Estereato de magnésio

Os ingredientes anteriores são misturados e vão encher cápsulas de gelatina dura em quantidades de 340 mg.

Exemplo de formulação 2

Uma fórmula de comprimido é preparada utilizando os seguintes ingredientes: - 168- - 168-

[/ϋίη ">2^^ (yC

Ingrediente Quantidade (mg/comprimidn">

Composto do Exemplo 129 25,0

Celulose, microcristalina 200,0

Dióxido de Silício Coloidal 10,0 Ácido esteárico 5,0

Os componentes são misturados e comprimidos para formar comprimidos, pesando cada um 240 mg.

Exemplo de formulação 3

Uma formulação de inalador de pó seco é preparada contendo os seguintes componentes:

Ingrediente Peso%

Composto do Exemplo 142 5

Lactose 95 A mistura activa é misturada com a lactose e a mistura é adicionada a um dispositivo para inalar pó seco.

Exemplo de formulação 4

Comprimidos, contendo cada um 30 mg de ingrediente activo, são preparados como se segue: l/lsVVJ (/ -169-

Inerediente Quantidade (me/comurimidol Composto do Exemplo 41 30,0 mg Amido 45,0 mg Celulose microcristalina 35,0 mg Polivinilpirrolidina (como 10% solução em água) 4,0 mg carbometilo amido sódico 4,5 mg Estereato de magnésio 0,5 mg Talco 1,0 mg Total 120 mg O ingrediente activo, amido e celulose são passados através de uma peneira de malha U.S. no. 20 e misturados vigorosamente. A solução de polivinilpirrolidina é misturada com os pós resultantes, os quais são então passados através de uma peneira U.S. de malha 16. Os grânulos assim procesados são secos a 50-60°C e passados através de uma peneira U.S. de malha 16. O carboximetil amido sódico, estereato de magnésio, e talco, são previamente passados através de uma peneira U.S. de malha No. 30, são então adicionados aos grânulos que, depois de misturados, são comprimidos numa máquina para fazer pastilhas pesando cada uma 120 mg.

Exemplo de formulação 5 Cápsulas, contendo cada uma 40 mg de medicamento são feitas como se segue: -170 -

Ingrediente Quantidade íme/cápsula') Composto do Exemplo 51 40,0 mg Amido 109,0 mg Estereato de magnésio 1,0 mg Total 150,0 mg O ingrediente activo, celulose, amido, e estereato de magnésio são misturados, passados através de uma peneira U.S. de malha No. 20, e vão encher cápsulas de gelatina dura em quantidades de 150 mg.

Exemplo de formulação 6

Supositórios, contendo cada um 25 mg de ingrediente activo são feitos como se segue:

Quantidade 25 mg 2.000 mg

Ingrediente

Composto de exemplo 98 Glicéridos de ácidos gordos saturados até O ingrediente activo é passado através de uma peneira U.S. de malha No. 60 e suspenso nos glicéridos de ácidos gordos saturados previamente misturados utilizando o mínimo de calor necessário. A mistura é então deitada num molde de supositório de capacidade nominal de 2,0 g e deixada arrefecer.

Exemplo de formulação 7

Suspensões, contendo cada um 50 mg de medicamento por dose de -171 - 5,0 ml são feitas como se segue:

Ingrediente Ouantidade Composto do exemplo 99 50,0 mg Goma Xantano 4,0 mg carboximetil celulose de sódio (11%) Celulose Microcristalina (89%) 50,0 mg Sucrose 1,75 g Benzoato de sódio 10,0 mg Sabor e Cor q.b. Água purificada para 5,0 ml O medicamento, sucrose e goma xantano são misturados, passados através de uma peneira U.S. de malha No.10, e depois são misturados com uma solução previamente feita de celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio em água. 0 benzoato de sódio, o sabor, e a cor são diluídos com alguma da água e adicionados com agitação. Água suficiente é então adicionada para produzir o volume requerido.

Exemplo de formulação 8 Cápsulas, contendo cada uma 15 mg do medicamento, são feitas como se segue: - πι

Ingrediente Ouantidade (mg/cápsula) Composto do exemplo 105 15,0 mg Amido 407,0 mg Estereato de magnésio 3,0 mg Total 425,0 mg ο ingrediente activo, celulose, amido, e estereato de magnésio são misturados, passados através de uma peneira U.S. de malha No.20, e vão encher cápsulas de gelatina dura em quantidades de 425 mg.

Formulação do Exemplo 9

Uma formulação intravenosa pode ser preparada como se segue:

Quantidade 250,0 mg 1000 ml

Ingrediente

Composto de exemplo 106 Salina Isotónica

Exemplo de formulação 10

Uma formulação tópica pode ser preparada como se segue:

Ingrediente Quantidade

Composto do Exemplo 118 1-10 g

Cera emulsionante 30 g

Parafina líquida 20 g

Parafina macia branca Até 100 g - 173- A parafina macia branca é aquecida até derreter. A parafina líquida e cera emulsionante são incorporadas e agitadas até se dissolverem. O ingrediente activo é adicionado e a agitação continua até se dispersarem. A mistura é então arrefecida até solidificar.

Exemplo de formulação 11

Comprimidos sublinguais ou bucais, contendo cada um 10 mg do ingrediente activo, podem ser preparados como se segue:

Ineredinete Ouantidade Por comprimido Composto do Exemplo 88 10,0 mg Glicerol 210,5 mg Água 143,0 mg Citrato de sódio 4,5 mg Álcool Polivinílico 26,5 mg Polivinilpirrolidona 15,5 mg Total 410,0 mg

O glicerol, água, citrato de sódio, álcool polivinílico, e polivinilpirrolidona são administrados em conjunto por agitação contínua e mantendo a temperatura a cerca de 90°C. Quando os polímeros foram dissolvidos, a solução é arrefecida para cerca de 50-5 5°C e o medicamento é lentamente administrado. A mistura homogénea é deitada em formas feitas de um material inerte para produzir uma matriz de difusão contendo a droga tendo uma espessura de cerca de 2-4 mm. Esta matriz de difusão é então cortada para formar comprimidos individuais tendo o tamanho apropriado. - 174-

Uma outra formulação preferida empregue nos métodos do presente invento emprega dispositivos de distribuição transdérmica (“emplastros”). Tais emplastros transdérmicos podem ser utilizados para fornecer infusão contínua ou descontínua do composto do presente invento em quantidades controladas. A construção e utilização dos emplastros transdérmicos para distribuição dos agentes farmacêuticos é bem conhecida na técnica. Ver, por exemplo. Patente U.S. 50,023.525, editada em 11 de Junho, 1991, aqui incorporada por referência. Tais emplastros podem ser construídos para distribuição contínua, pulsátil, ou sob pedido dos agentes farmacêuticos.

Frequentemente, será desejável ou necessário introduzir a composição farmacêutica no cérebro, quer directa ou indirectamente. Técnicas directas usualmente envolvem a colocação de um cateter de distribuição de droga no sistema ventricular do hospedeiro para “bipassar” a barreira hematoencefálica. Um tal sistema de distribuição implantável, utilizado para transporte de factores biológicos para regiões anatómicas específicas do corpo, é descrito no Patente U.S. 50,011.472, editada em 30 de Abril, 1991, a qual é aqui incorporada por referência. Técnicas indirectas, que são geralmente preferidas, envolvem habitualmente a formulação de composições para fornecer o efeito retardado da droga pela conversão das drogas hidrofílicas em drogas ou prodrogas solúveis em lípidos. O efeito retardado é geralmente conseguido através do bloqueio dos grupos hidróxido, carboxilo, sulfato, e de amina primária presentes na droga para tomar a droga mais solúvel em lípidos e responsável pelo transporte através da barreira hematoencefálica. Altemativamente, a distribuição de drogas hidrofílicas pode ser conseguida pela infusão intra-arterial de soluções hipertónicas as quais podem transitoriamente abrir a barreira hematoencefálica. -175 - O tipo de formulação empregue para a administração dos compostos empregues nos métodos do presente invento pode ser ditada pelos compostos particulares utilizados, o tipo de desejado perfil farmacocinético a partir da via de administração e o(s) composto(s), e o estado do doente.

Lisboa, 14 de Março de 2001

LUIS SILVA CARVALHO Agente Oflcblda Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (17)

1. -1 - ΙΑ REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula I:

   na qual A-B é -CH-CH2 ou -OCH-; R é H ou alquilo CrC6; R1 é H ou alquilo C1-C4; X é -C(0)NR4R15, -NR5R6, -NR7S02Rs, -NHC(Q)NR10Rn, -NHC(0)0R12 ou -NR13C(0)R14; em que Q é O, ou S; R4 é heteroarilo, heteroarilo substituído, heteroarilo (alquilo CrC4), ou heteroarilo substituído (alquilo C1-C4); R4 e R15 tomados em conjunto com o átomo de azoto formam um anel pirrolidina, piperidina, piperidina substituída, piperazina, 4-substituído piperazina, morfolina ou tiomorfolina; -2- Ι/ιΛη R5 c R6 são ambos trifluoromctanossulfonilo; m R é H ou alquilo C1-C4; R8 é alquilo Q-C4, fenilo, fenilo substituído, ou di(alquilo Cr C4)amino; R10 e R1 1 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo CpCô, alquenilo C3-C6, cicloalquilo Çj-Cg, fenilo, fenilo substituído, fenilo(alquileno C1-C4), fenilo(alquilenoCi-C4) substituído no anel fenilo, ((alquilo C1-C4 ou alcoxicarbonilo C1-C4 substituído)alquilo C]-C4)fenilo, alquilo C1-C4 α-substituído por alcoxicarbonilo Ci-C4; ou R10 e Rn tomados em conjunto com o átomo de azoto formam um anel pirrolidina, piperidina, piperazina, 4-substituído piperazina, morfolina ou tiomorfolina; R12 é alquilo CVQ, alquenilo Q-Qj fenilo, fenilo substituído, cicloalquilo C3-C8, alquilo CrC4 ω-substituído por alcoxi Ci-C4; R13 é H ou alquilo CrC4; R14 é alquilo C1-C10 substituído por até três substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em hidroxi, alcoxi CrC4, halo, ariloxi, alcoxicarbonilo C1-C4 e heteroariloxi, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-Cio, cicloalquilo C3-C8, fenilo, fenilo substituído, naftilo, fenilo (alquileno CrC4), fenilo (alquileno CrC4) substituído no anel fenilo, 2-feniletilen-l-ilo, difenilmetilo, cicloalquilo C4-C8 benzofundido, alquileno C1-C4 ω-substituído por cicloalquilo C3-C6, ou um heterociclo; R15 é H ou alquilo Cj-Cô; sendo o fenilo substituído ou fenilo(alquileno C]-C4)substituído no -3- Uuuj anel fenilo, uma porção fexiilo substituída por um substiluinte seleccionado a partir do grupo que consiste em halo, alquilo CrC4, alcoxi Q-Cg, alquil Ci-C4tio, nitro, ciano, di(alquilo CrC4)amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, acilo Ci-C4, benzoilo ou (alquilo Ci-C4)sulfonilo, ou dois até três substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em halo, nitro, alquilo Ct-C4, ou alcoxi CrC4; sendo o referido heteroarilo um heterociclo aromático, aromático ou benzofundido; o referido heteroarilo substituído, sendo heteroarilo substituído por até três substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em halo, alcoxi CrC4, alquilo Ci-C4, ciano, nitro, -S(0)n-(alquilo CrC4) e -S(0)n-fenilo em que n é 0, 1 ou 2; sujeito à condição de que quando R7 é H, R8 não seja alquilo Ci-C4; e seus sais de adição de ácido e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
2. 2. Composto de acordo com a Reivindicação 1, na qual A-B é -C = CH-.
3. 3. Composto de acordo com a Reivindicação 1, na qual A-B é -CH - CHr.
4. 4. Composto de acordo com a Reivindicação 1, na qual R1 é H. 5. Composto de acordo com a Reivindicação 1, na qual X é -4- Ουη -NR13C(0)R14.
5. 6. Composto de fórmula I de acordo com a Reivindicação 1 na qual R8 é fenilo ou di-alquil (Ci-C^amino. e seus sais de adição de ácido e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
6. 8. Composto de acordo com qualquer das Reivindicações 1 a 6 o qual é um sal farmaceuticamente aceitável formado com ácido clorídrico, ácido oxálico ou ácido fumárico.
7. 9. Composto de acordo com qualquer das Reivindicações 1 a 6 o qual é um sal hidrocloreto.
8. 10. Formulação farmacêutica que compreende, em associação com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável, um composto de acordo com a Reivindicação 1.
9. 11. Formulação farmacêutica de acordo com a Reivindicação 9, na qual A-B é -C = CH-.
10. 12. Formulação farmacêutica de acordo com a Reivindicação 9, na qual A-B é -CH-CH2-,
11. 13. Formulação farmacêutica de acordo com a Reivindicação 9, na qual R’ é H.
12. 14. Formulação farmacêutica de acordo com a Reivindicação 9, na qual X é -NR13C(0)R14. -5-
13. 15. Formulação farmacêutica de acordo com a Reivindicação 9, a qual compreende 5-(4-fluorobenzoil)amino-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indole.
14. 16. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 6, para utilização como um farmáco.
15. 17. Composto de acordo com qualquer das Reivindicações 1 até 6, para utilização no tratamento de enxaqueca e perturbações associadas.
16. 18. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 6 para manufactura de um medicamento para activação de receptores 5-HTif num humano.
17. 19. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 6 para a manufactura de um medicamento para a inibição da proteína neuronal num humano.

    Lisboa, 14 de Março de 2001

    LUIS SILVA CARVALHO Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA