CN1655785A - 治疗摄食障碍中用作黑皮素受体配体的n－酰基哌啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含4－取代哌啶环的化合物，该哌啶环连接着取代或未取代的烃基环。该化合物包括所有的对映和非对映形式及其可药用的盐，该化合物具有下式：(I)：其中优选地，R为取代的芳基，W1为碳环单元，且W2为包含杂原子的单元。该化合物为用于治疗摄食障碍的黑皮素受体配体。

Description

治疗摄食障碍中用作黑皮素受体配体的N-酰基哌啶衍生物
发明领域
本发明涉及黑皮素(MC)受体配体，该配体具有4-取代的哌啶环，以提供增强的活性。相对于其它黑皮素受体(尤其是MC-1受体)，这些配体优选地对MC-3和/或MC-4受体具有选择性，并适用于药物组合物和治疗方法。
发明背景
黑皮素肽(黑皮素类)为动物和人体中的天然肽激素，它们与MC受体结合并刺激MC受体。黑皮素肽的实施例包括α-MSH(黑素细胞刺激激素)、β-MSH、γ-MSH、ACTH(促肾上腺皮质激素)以及它们的肽片段。已知MSH主要能够调节外周色素沉着，而ACTH已知可诱导类固醇生成。黑皮素肽也可调节许多其它的生理效应。据报道，它们可影响动机、学习、记忆、行为、炎症、体温、疼觉、血压、心率、血管紧张度、尿钠排泄、脑血流量、神经生长与修复、胎盘发育、醛甾酮合成与释放、甲状腺素释放、精子发生、卵巢重量、催乳激素和FSH分泌、妇女子宫出血、皮脂和信息素分泌、性活动、阴茎勃起、血糖含量、子宫内胎儿生长、食物促动行为以及其它与分娩相关的事件。
MC-4和MC-3受体均位于下丘脑，据信这里为涉及调节摄食行为的脑部位。在对啮齿动物进行脑内室和外周注射后，对于MC-3/MC-4受体具有选择性的化合物显示出可改变食物摄取。具体地讲，激动剂显示可减少食物摄取，而拮抗剂显示可增加食物摄取。MC-4和MC-3受体的作用已被定义为控制哺乳动物的体重调节。据信，MC-3受体影响摄食效率以及养料供给在脂肪中的分配，而MC-4受体调节食物摄取和可能的能量消耗。因此，这些受体亚型似乎可以通过独特的和补充的途径减少体重。因此，与仅对MC-3或MC-4受体有选择性的那些化合物相比，同时刺激MC-3和MC-4受体的化合物可能具有较大的重量减轻效果。
体重疾病(如肥胖、厌食和恶病质)被广泛认为是严重的公共健康问题，并需要能治疗这些疾病的化合物和药物组合物。
本申请人发现了一类化合物，它们对MC-4和/或MC-3受体亚型具有出意料的高度亲合力，并且典型地对这些MC受体比其它黑皮素受体亚型，尤其是MC-1亚型具有选择性。
发明概述
现已令人惊奇地发现，4，4-二取代的氨基哌啶可有效地用作黑皮素受体配体。这些MC-4激动剂包括所有的对映和非对映形式及其可药用的盐，所述化合物具有下式：
Figure A0381222300151
其中R为取代或未取代的烃基单元，其选自：
a)非芳族碳环；
b)芳族碳环；
c)非芳族杂环；
d)芳族杂环；
W1为具有下式的侧链单元：
R1选自：
i)  氢；
ii)  C3-C8的非芳族碳环；
iii) C6-C14的芳族碳环；
iv)  C1-C7的非芳族杂环；和
v)   C3-C13的芳族杂环；
R3a和R3b各自独立地选自
i)   氢；
ii)  甲基；和
iii) R3a和R3b可合起来形成羰基单元；
下标x的值为0至10；
W2为具有下式的侧链单元：
Figure A0381222300161
R2选自：
i)     氢；
ii)    C3-C8的非芳族碳环；
iii)   C6-C14的芳族碳环；
iv)    C1-C7的非芳族杂环；
v)     C3-C13的芳族杂环；
vi)    -C(Y)R4；
vii)   -C(Y)2R4；
viii)  -C(Y)N(R4)2；
ix)    -C(Y)NR4N(R4)2；
x)     -CN；
xi)    -[C(R4)2]C(R4)2；
xii)   -N(R4)2；
xiii)  -NR4CN；
xiv)   -NR5C(Y)R4；
xv)    -NR5C(Y)N(R4)2；
xvi)   -NHN(R4)2；
xvii)  -NHOR4；
xviii) -NO2；
xix)   -OR4；
xx)    以及它们的组合；
Y为-O-、-S-、＝O、＝S、＝NR4、-R4，以及它们的组合；R4为氢、C1-C4的烷基、-OH，以及它们的组合；R5为氢、卤素，以及它们的组合；M为氢或成盐阳离子；
R3a和R3b与上面相同；
下标y的值为0至10。
本发明还涉及药物组合物，该组合物包括：
A)一种或多种有效量的依照本发明的黑皮素受体配体；和
B)一种或多种可药用的赋形剂。
本发明还涉及控制人或高等哺乳动物体重增加的方法，所述方法包括给所述人或高等哺乳动物施用一种或多种有效量的依照本发明的黑皮素受体配体的步骤。
对于本领域普通技术人员来说，通过阅读下列详述和所附的权利要求书，本发明的这些和其它目的、特征和优点将变得显而易见。除非另外指明，本文中所述的所有百分数、比率和比例均按重量计。除非另外指明，本文所述的温度均以摄氏度(℃)计。所有引用的文献均作为参考而引入相应的部分中。
发明详述
本发明涉及黑皮素(MC)受体配体。黑皮素(MC)类肽调节很多生理效应。合成肽和肽模拟物具有不同程度的选择性和结合性，它们可以调节天然MC配体的相互作用。本发明涉及对MC4受体具有选择性的配体，或同时对MC4和MC3受体具有选择性的配体，同时能最小化在MC1、MC2和MC5受体上的相互作用。
现已令人惊奇地发现，如本文所述的4，4-二取代的氨基哌啶可有效地用作黑皮素受体配体，尤其可用作MC4受体配体。本发明的化合物包含一个4-位被烃基环所取代的哌啶环。此外，本发明的化合物包含一个如下面的化学式所定义的自由氨基。
为了本发明之目的，本文所用术语“烃基”是指包括碳原子和氢原子的任何有机单元或部分。被包括在术语烃基中的为本发明如下所述的杂环。各种未取代的非杂环烃基单元的实施例包括戊基、3-乙基辛基、1，3-二甲基苯基、环己基、顺式-3-己基、7，7-二甲基双环[2.2.1]-庚烷-1-基和萘-2-基。
被包括在“烃基”定义中的为芳香的(芳基)和非芳香的碳环，其非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己烷、环己烯基、环庚烷基、双环-[0.1.1]-丁烷基、双环-[0.1.2]-戊基、双环-[0.1.3]-己烷基(侧柏烷基)、双环-[0.2.2]-己烷基、双环-[0.1.4]-庚烷基(蒈烷基)、双环-[2.2.1]-庚烷基(降冰片基)、双环-[0.2.4]-辛烷基(石竹烯基)、螺戊烷基、二环戊烷螺基、十氢萘基、苯基、苄基、萘基、茚基、2H-茚基、奥基、菲基、蒽基、芴基、苊烯基、1，2，3，4-四氢萘基等。
术语“杂环”包括芳香的(杂芳基)和非芳香的杂环，其非限制性实施例包括：吡咯基、2H-吡咯基、3H-吡咯基、吡唑基、2H-咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、异噁唑基、噁唑基、1，2，4-噁二唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮-基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、顺式(s)-三嗪基、4H-1，2-噁嗪基、2H-1，3-噁嗪基、1，4-噁嗪基、吗啉基、氮杂卓基、氧杂蒎烷基、4H-1，2-二氮杂卓基、茚基2H-茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲哚基、苯并噁唑基、2H-1-苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、2H-1，4-苯并噁嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、喹喔啉基、呋喃基、噻吩基、苯并咪唑基等，其中每个基团都可以为取代的或未取代的。
术语“亚芳基”和“杂亚芳基”是指可用作连接基团一部分的芳基和杂芳基单元，例如，具有下式的单元：
其分别代表亚芳基和杂亚芳基。
术语“取代的”用于整个说明书。在本文中术语“取代的”是指包括部分或单元，其能置换烃基部分的一个氢原子、两个氢原子或三个氢原子。取代的也可包括置换两相邻碳原子上的氢原子以形成新的部分或单元。例如，需要单个氢原子置换的取代单元包括卤素、羟基等。两个氢原子的置换包括羰基、肟基等。从相邻碳原子的两个氢原子置换包括环氧基等。三个氢原子置换包括氰基等。环氧单元为需要相邻碳上氢原子置换的取代单元的实施例。术语“取代的”被用于本说明书全文，表示烃基部分尤其是芳族环、烷基链可具有一个或多个被取代基置换的氢原子。当部分被描述为“取代的”时，任何数目的氢原子可被置换。例如，4-羟基苯基为“取代的芳族碳环”，(N，N-二甲基-5-氨基)辛基为“取代的C8烷基单元，3-胍基丙基为“取代的C3烷基单元”，2-羧基吡啶基为“取代的杂芳基单元”。如下为当杂芳基单元被描述为“取代的”时可用于置换氢原子的单元的非限制性实施例。
i)      -[C(R4)2]p(CH＝CH)qR4；其中p为0至12；q为0至12；
ii)     -C(X)R4；
iii)    -C(X)2R4；
iv)     -C(X)CH＝CH2；
v)      -C(X)N(R4)2；
vi)     -C(X)NR4N(R4)2；
vii)    -CN；
viii)   -CNO；
ix)     -CF3、-CCl3、-CBr3；
x)      -N(R4)2；
xi)     -NR4CN；
xii)    -NR4C(X)R4；
xiii)   -NR4C(X)N(R4)2；
xiv)    -NHN(R4)2；
xv)     -NHOR4；
xvi)    -NCS；
xvii)   -NO2；
xviii)  -OR4；
xix)    -OCN；
xx)     -OCF3、-OCCl3、-OCBr3；
xxi)    -F、-Cl、-Br、-I及其组合；
xxii)   -SCN；
xxiii)  -SO3M；
xxiv)   -OSO3M；
xxv)    -SO2N(R4)2；
xxvi)   -SO2R4；
xxvii)  -[C(R4)2]nP(O)(OR4)R4；
xxviii) -[C(R4)2]nP(O)(OR4)2；
xxix)   以及它们的组合；
其中R4为氢、C1-C4的直链、支链或环状烷基、卤素、-OH、-NO2、-CN，以及它们的组合；M为氢或成盐阳离子；X在下文中定义。适合的成盐阳离子包括钠、锂、钾、钙、镁、铵等。亚烷基芳基单元的非限制性实施例包括苄基、2-苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基。
本发明的化合物包括其所有对映体和非对映体形式及其可药用的盐，所述化合物具有的核心骨架由下式表示：
Figure A0381222300201
其中R为取代或未取代的烃基单元，其选自：
a)非芳族碳环；
b)芳族碳环；
c)非芳族杂环；
d)芳族杂环；
R单元的第一个方面涉及取代和未取代的芳基单元，其中R单元为取代或未取代的苯基、苄基、萘基和萘-2-基甲基。
这个方面的第一个迭代包括选自下列的R单元：苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-羟基苯基和4-甲基苯基。这个方面的一个在增强MC-4活性方面尤其有效的实施例为4-氯苯基，特别是当其与包含碳环(例如环己基)的W1单元相联接时。
这个方面的第二个迭代包括选自下列的R单元：1-萘基、2-萘基、萘-1-基甲基、萘-2-基甲基和1-羟基萘-2-基甲基。
R单元的第二个迭代涉及涉及取代和未取代的杂芳基单元，其中R单元包括取代或未取代的喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基和四氢异喹啉基。
这个方面的第一个迭代包括的R单元为1，2，3，4-四氢异喹啉基和1，2，3，4-四氢喹啉基。
这个方面的第二个迭代包括的R单元为6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉基和6-羟基-1，2，3，4-四氢喹啉基。
R的另一个方面涉及包含C1-C4烷基单元的苯环，其非限制性实施例包括4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基，以及含有烷基的苯环，特别是2-甲基-4-异丙基苯环。
R的另一个方面还涉及取代或未取代的杂芳基环，其选自噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、吡咯基和吡啶基。
W1为具有下式的侧链单元：
Figure A0381222300211
其中R1选自：
i)   氢；
ii)  C3-C8的非芳族碳环；
iii) C6-C14的芳族碳环；
iv)  C1-C7的非芳族杂环；和
v)   C3-C13的芳族杂环；
R3a和R3b各自独立地选自
i)   氢；
ii)  甲基；和
iii) R3a和R3b可合起来形成羰基单元；
下标x的值为0至10。
W1的第一个方面涉及具有下式的单元：
具有下式：
                             -R1
其中下标x为0。这个方面的第一个实施方案涉及的R1单元为取代和未取代的碳环，其选自环丙基、环戊基、环己基、2-亚甲基环戊基和环庚基。
这个方面的第二个实施方案涉及的R1单元为芳族或非芳族杂环，其选自噻吩-2-基、哌啶-4-基、吡啶-2-基和吗啉-4-基。
W1的第二个方面涉及具有下式的单元：
                         -CH2-R1
其中下标x为1。这个方面的第一个实施方案涉及的R1单元为取代和未取代的碳环，其选自环丙基、环戊基、环己基、2-亚甲基环戊基和环庚基。
这个方面的第二个实施方案涉及的R1单元为芳族或非芳族杂环，其选自噻吩-2-基、哌啶-4-基、吡啶-2-基和吗啉-4-基。
W2为具有下式的侧链单元：
Figure A0381222300221
其中R2选自：
i)      氢；
ii)     C3-C8的非芳族碳环；
iii)    C6-C14的芳族碳环；
iv)     C1-C7的非芳族杂环；
v)      C3-C13的芳族杂环；
vi)     -C(Y)R4；
vii)    -C(Y)2R4；
viii)   -C(Y)N(R4)2；
ix)     -C(Y)NR4N(R4)2；
x)      -CN；
xi)     -[C(R4)2]C(R4)2；
xii)    -N(R4)2；
xiii)   -NR4CN；
xiv)    -NR5C(Y)R4；
xv)     -NR5C(Y)N(R4)2；
xvi)    -NHN(R4)2；
xvii)   -NHOR4；
xviii)  -NO2；
xix)    -OR4；
xx)     以及它们的组合；
Y为-O-、-S-、＝O、＝S、＝NR4、-R4，以及它们的组合；R4为氢、C1-C4直链、支链或环状烷基、卤素、-OH、-NO2、-CN，以及它们的组合；R5为氢、卤素，以及它们的组合；M为氢或成盐阳离子。
R3a和R3b与上文定义的相同。
下标y的值为0至10。
本发明的一个方面涉及的W2单元为短链烷基或链烯基(低级烃基)酯，其具有下式：
                          -C(O)OR4；
其非限制性实施例为-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH2CH2CH3、C(O)OCH2CH2CH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、-C(O)OCH2CH(CH3)2、-C(O)OCH2CH＝CHCH3、-C(O)OCH2CH2CH(CH3)2、-C(O)OCH2C(CH3)3，等等。
本发明的另一个方面涉及的W2单元为短链取代或未取代的酰胺，其具有下式：
                     -C(O)NHR4或-NHC(O)R4
其非限制性实施例为-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)NHCH2CH2CH3、-C(O)NHCH2CH2CH2CH3、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH2CH＝CHCH3、-C(O)NHCH2CH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH2C(CH3)3、-C(O)NHCH2CH2SCH3、-C(O)NHCH2CH2OH、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3、-NHC(O)-CH2CH2CH3，等等。
本发明的另一个方面同样涉及W2单元，包括具有下式的单元：
                          -(CH2)y-R2
其中下标y为1至3。
这个方面的第一个迭代涉及的R2单元为杂环，其选自：
i)具有下式的噻唑基、2-甲基噻唑基、4-甲基噻唑基、5-甲基噻唑基：
Figure A0381222300241
ii)具有下式的1，3，4-噻二唑基、2-甲基-1，3，4-噻二唑基：
Figure A0381222300242
iii)具有下式的1，2，5-噻二唑基、3-甲基-1，2，5-噻二唑基：
Figure A0381222300243
iv)具有下式的噁唑基、2-甲基噁唑基、4-甲基噁唑基、5-甲基噁唑基：
Figure A0381222300244
v)具有下式的咪唑基、2-甲基咪唑基、5-甲基咪唑基：
Figure A0381222300245
vi)具有下式的5-甲基-1，2，4-噁二唑基、2-甲基-1，3，4-噁二唑基、5-氨基-1，2，4-噁二唑基：
Figure A0381222300246
vii)具有下式的1，2-二氢[1，2，4]三唑-3-酮-1-基、2-甲基-1，2-二氢[1，2，4]三唑-3-酮-5-基：
Figure A0381222300251
viii)具有下式的噁唑烷-2-酮-3-基、4，4-二甲基噁唑烷-2-酮-3-基、咪唑啉-2-酮-1-基、1-甲基咪唑啉-2-酮-1-基：
和
ix)具有下式的2-甲基-1，3，4-噁二唑基、2-氨基-1，3，4-噁二唑基、2-(N，N-二甲氨基)-1，3，4-噁二唑基：
这个方面的第二个迭代涉及的R2单元选自：
i)具有下式的三唑：
和
ii)具有下式的四唑：
包含这方面杂环的骨架的非限制性实施例包括：
Figure A0381222300262
本发明的另一个方面涉及的W2单元具有下式：
                         -(CH2)y-R2
下标y为1、2或3，且R2选自：
a)-C(O)N(R4)2；
b)-C(O)NR4N(R4)2；
c)-NR4C(O)N(R4)2；和
d)-NR4C(＝NR4)N(R4)2；
R4为氢、甲基，以及它们的组合；R4为氢、甲基、-NO2、-CN，以及它们的组合。
包括这方面的W2单元的非限制性实施例具有下式：
a)-(CH2)yNHC(O)NH2；
b)-(CH2)yNHC(＝NH)NH2；
c)-(CH2)yNHC(＝NCH3)NHCN；
d)-(CH2)yNHC(＝NNO2)NHCN；
e)-(CH2)yNHC(＝NCH3)NHNO2；
f)-(CH2)yNHC(＝NCN)NHNO2；和
g)-(CH2)yNHC(＝NCN)NH2；
其中y为1、2或3。第一个迭代包括W2单元，其中y等于3且R2具有下式：
R2的另一个方面包括取代或未取代的6元杂环，其选自吡喃基、1，4-二氧六环基、吗啉基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、三嗪基、1，4-噻烷基和硫代吗啉基。
如下文进一步所描述的，一类依照本发明的黑皮素受体配体涉及的化合物选自：
i)
ii)
Figure A0381222300281
iii)
Figure A0381222300282
和
iv)
Figure A0381222300283
其中R包括4-氯苯基、4-氟苯基和苯基。虽然在本发明所描述的结构中包括了所有的对映体和非对映体，但是下列惯例适用于本说明书全文。
化学名称：
2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-环己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)丙-1-酮；
同样地代表：
2-(R)-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-环己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)丙-1-酮；
和代表：
2-(S)-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-环己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)丙-1-酮；
及其可药用的盐，特别是三氟乙酸盐。
该惯例的一个进一步的实施例涉及具有下列化学名称的类似物：
2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-环己基-4-咪唑-1-基甲基哌啶-1-基)丙-1-酮；
同样地代表：
2-(R)-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-环己基-4-咪唑-1-基甲基哌啶-1-基)丙-1-酮；
和代表：
2-(S)-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-环己基-4-咪唑-1-基甲基哌啶-1-基)丙-1-酮。
此外，下列实施例中的手性中心可具有相反的构型，且方法和反应可同样有效，例如，R可以为S，反之亦然。
制备黑皮素受体配体
本发明的黑皮素受体配体具有下式：
且所述配体可通过将包含4，4-二取代哌啶(或其受保护的变化)的较低部分与包含分子自由氨基末端的较高部分(典型地作为氮保护前体)偶合来制备。该策略可概括为下列方案：
其中在常规条件下，使4-环己基-4-[1，2，4]三唑基甲基哌啶和N-Boc-(4-氯苯基)丙氨酸缩合。在包含氨基的较高部分上移除N-保护基团，提供最终的黑皮素受体配体。
可在缩合步骤之前制备最终分子的4，4-二取代的哌啶部分。在接下来说明制备本发明类似物的常规方法的实施例中，使用了4-环己基哌啶。这些实施例说明了将包括W1单元各种形式的中间体归并到简单趋同合成路径中的方法。
用于制备黑皮素受体配体的一个前体涉及羟基加合物：4-环己基-4-羟甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯，可通过下述方案制备。
Figure A0381222300302
试剂和条件：(a)H2：PtO2；(b)LAH；(c)(Boc)2O
制备4-环己基哌啶-4-羧酸乙酯(1)：向4-苯基哌啶-4-羧酸乙酯(56g，248mmol)的EtOH(700mL)溶液中，加入氧化铂(IV)(10.2g，45mmol)和浓盐酸。用氮气吹洗烧瓶，并在设置40psig(275.8kPa)的Parr氢化装置上摇动18小时。取出烧瓶，并加入额外的PtO2(2g，8.8mmol)，并在40psig(275.8kPa)下再继续氢化6小时。过滤反应液以除去催化剂，并在真空下浓缩滤液以得到残余物，该残余物分配于饱和NaHCO3和二氯甲烷之间。移出有机相，并用二氯甲烷洗涤水相数次。合并有机层，干燥并在真空下浓缩，以接近定量的收率得到所需的蜡状固体产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.90-1.45(m，6H)，1.25-1.32(t，3H)，1.55-1.85(m，7H)，2.15-2.28(m，2H)，2.98-2.80(m，2H)，3.18-3.27(m，2H)，4.10-4.25(m，2H)，7.10(宽s，1H)；MS(ESI)m/z 240，(M+H+)。
制备(4-环己基哌啶-4-基)-甲醇(2)：向冷却的(-5℃)氢化铝锂(900mL，0.90moles，1.0M溶液于THF中)溶液中加入四氢呋喃(2000mL)和4-环己基-哌啶-4-羧酸乙酯，1，(59.5g，249mmol)。在-5℃和+3℃之间搅拌所得溶液1小时，然后使其升至室温，并再搅拌66小时。然后，再将反应冷至0℃，并小心地用饱和氯化铵(100mL)终止反应。将反应混合物搅拌10分钟，然后加入乙酸乙酯∶甲醇∶三乙基胺(87∶10∶3)(500mL)。然后在室温下搅拌该悬浮液20分钟，并通过一层硅藻土过滤。将该固体再次悬浮于THF∶EtOAc(1∶1)(2000mL)中，室温下搅拌1小时，并将该悬浮液再次通过一层硅藻土过滤。合并滤液并在真空下浓缩，以得到53.6g所需化合物与4-环己基哌啶-4-甲醛的混合物。可直接使用该粗混合物，而无需进一步纯化。
制备4-环己基-4-羟甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3)：0℃时，搅拌下，将二叔丁基碳酸氢钠(79g，362mmol)加入到(4-环己基哌啶-4-基)甲醇，2，(53.6g)和三乙基胺(180mL)的MeOH(1600mL)溶液中。将所得溶液升至室温，并再搅拌4小时。在真空下浓缩该溶液，并用乙酸乙酯/己烷(3∶2)作为洗脱剂，通过层析法纯化，以得到35.8g(48％收率)所需的白色固体状产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.00-1.32(m，5H)，1.35-1.60(m，14H)，1.65-1.88(m，5H)，3.15-3.30(m，2H)，3.48-3.65(m，2H)，3.63(s，2H)；MS(ESI)m/z298，(M+H+)。
从中间体化合物3出发，可获得用于制备黑皮素受体配体的一系列其它前体。甲磺酸盐4可被用于引入各种4-位取代的哌啶，例如三唑5：
试剂和条件：(a)MsCl，Et3N；(b)三唑化钠，DMF
或叠氮化物6，其可被用于引入各种官能团，如下文进一步所述。
Figure A0381222300321
试剂和条件：(a)NaN3，DMF
制备4-环己基-4-甲磺酰氧甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(4)：0℃时，搅拌下，将甲磺酰氯(1.8mL，23.0mmol)加入到4-环己基-4-羟甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯，3，(3.42g，11.48mmol)和三乙基胺(4.8mL，2.8mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中。然后，将反应溶液升至室温并搅拌1小时。用饱和的NaHCO3溶液结束反应，并用二氯甲烷(50mL)萃取所得混合物两次。合并有机层，干燥，过滤并在真空下浓缩，以定量的收率得到所需的产物。该物质无需纯化即用于下一步骤。
制备4-环己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(5)：向4-环己基-4-甲磺酰氧甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(39g，103.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液中加入三唑化钠(38g，415.2mmol)。将所得溶液在100℃下加热24小时，然后冷却至室温。减压下除去溶剂，并用二氧化硅纯化粗产物(乙酸乙酯∶己烷(80∶20))，以得到28.7g(79.7％收率)所需的无色固体状化合物。1H NMR(CD3OD)δ0.95-1.90(m，15H)，1.46(s，9H)，3.45-3.55(m，4H)，4.34(s，2H)，7.99(s，1H)，8.48(s，1H)。MS(ESI)m/z 349，(M+H+)，371(M+Na+)
制备4-环己基-4-叠氮甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(6)：向4-环己基-4-甲磺酰氧甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯，4，(2.42g，6.73mmol)的DMF(25mL)溶液中加入叠氮化钠(1.32g，20.2mmol)，并在100℃下将混合物加热搅拌过夜。将反应冷却，然后用水终止反应。用EtOAc(30mL)萃取所得溶液，干燥，过滤并在真空下浓缩，以得到棕色油状粗产物，其用己烷/乙酸乙酯(3∶1)作为洗脱剂，在硅胶上通过层析法纯化，以76％的收率(1.91g)得到所需的无色油状产物。
中间体醛7可用于制备各种W2单元。
试剂和条件：(a)(CH3CH2CH2)4NRuO4；4-甲基吗啉-N-氧化物；3分子筛；
                         室温，1小时。
制备4-环己基-4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(7)：在氩保护气氛和室温下，向混合4-环己基-4-羟甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯，3，(1.0g，3.36mmol)、4-甲基吗啉-N-氧化物(0.54g，4.64mmol)和分子筛(0.5g)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入过钌酸四丙铵盐(35.5mg)。将该混合物搅拌30分钟至1小时，之后，将溶液通过一层二氧化硅过滤，并在真空下除去溶剂，以得到所需的无色油状产物，该产物无需进一步纯化即可使用。MS(ESI)m/z 318，(M+Na+)。
下列为可由醛7制备的官能团和官能团前体的非限制性实施例。
Figure A0381222300332
试剂和条件：(a)(CH3O)3P(O)CH2CO2CH3，DBU，CH3CN；室温，1小时。(b)H2：Pd/C，MeOH；室温，2小时。(c)DIBAL，CH2Cl2；室温，40分钟。(d)TosMIC，NaCN，EtOH；室温，3小时。
制备4-环己基-4-(2-甲酯乙烯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(8)：在氩保护气氛和室温下，向磷酰基乙酸三甲酯(1.41mL，8.72mmole)、氯化锂(477mg，11.3mmole)和1，8-二氮双环[4.3.0]十一-7-烯(DBU)(1.55mL，11.3mmole)的无水乙腈(25mL)溶液中加入4-环己基-4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯，7，(2.58mg，8.72mmole)。将该混合物搅拌1小时，然后减压下除去溶剂。粗产物用二氧化硅纯化(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1，Rf＝0.78)，以得到2.64g(86％收率)所需化合物。
制备4-环己基-4-(2-甲酯乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(9)：在氩保护气氛下，向4-环己基-4-(2-甲酯乙烯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，8，(2.64g，7.5mmole)的甲醇(30mL)溶液中加入10％碳载钯(120mg)。用氢气吹洗混合物，然后在常压下氢气氛中，搅拌2小时。将反应混合物通过一薄层硅藻土过滤，并减压下浓缩滤液。粗产物用二氧化硅纯化，以得到2.57g(97％收率)所需化合物。
制备4-环己基-4-(3-氧代丙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(10)：向冷却了的(-78℃)4-环己基-4-(2-甲酯乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，9，(1.0g，2.833mmole)的40mL无水二氯甲烷溶液中加入二异丁基氢化铝(5.75mL，1M，5.75mmole)。该反应在室温下搅拌40分钟后，加入甲醇(3mL)和水(20mL)终止反应。将反应混合物升至室温，分出有机相，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，以得到915mg(＞99％收率)无色油状所需化合物。
制备4-环己基-4-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(11)：室温下，用甲苯磺酰基甲基异腈(tosMIC)(176mg，0.93mmole)和氰化钠(6mg)处理4-环己基-4-(3-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，10，(300mg，0.93)的乙醇(10mL)溶液3小时。减压下除去溶剂，并加入氨的甲醇溶液(2M，10mL)。该混合物在封管中搅拌过夜。然后，减压下浓缩该反应混合物，并用氯仿提取残余物，用碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，并浓缩得到红色的油。残余物用二氧化硅纯化(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1，Rf＝0.58)，以得到141mg(42％收率)所需产物。
包括本发明黑皮素受体配体类别I的化合物为4-环己基-4-[1，2，4]三唑-1-基哌啶，其具有下列通用骨架：
Figure A0381222300341
其中R和R2定义于本文下表I中。
                        表1
    编号     R     R2
    1     苯基     -NH2
    2     苯基     咪唑-1-基
    3     苯基     咪唑-2-基
    4     苯基     咪唑-4-基
    5     苯基     1-甲基咪唑-4-基
    6     苯基     [1，2，4]三唑-1-基
    7     苯基     -NHC(O)NHCH3
    8     苯基     -NHC(＝NCN)NHCH3
    9     苯基     -NHC(＝NCH3)SCH3
    10     苯基     -NH(C＝S)NHCH3
    11     苯基     (噻唑-2-基)氨基
    12     苯基     四唑基
    13     4-氟代苯基     -NH2
    14     4-氟代苯基     咪唑-1-基
    15     4-氟代苯基     咪唑-2-基
    16     4-氟代苯基     咪唑-4-基
    17     4-氟代苯基     1-甲基咪唑-4-基
    18     4-氟代苯基     [1，2，4]三唑-1-基
    19     4-氟代苯基     -NHC(O)NHCH3
    20     4-氟代苯基     -NHC(＝NCN)NHCH3
    21     4-氟代苯基     -NHC(＝NCH3)SCH3
    22     4-氟代苯基     -NH(C＝S)NHCH3
    23     4-氟代苯基     (噻唑-2-基)氨基
    24     4-氟代苯基     四唑基
    25     4-氯苯基     -NH2
    26     4-氯苯基     咪唑-1-基
    27     4-氯苯基     咪唑-2-基
    28     4-氯苯基     咪唑-4-基
    29     4-氯苯基     1-甲基咪唑-4-基
    30     4-氯苯基     [1，2，4]三唑-1-基
    31     4-氯苯基     -NHC(O)NHCH3
    32     4-氯苯基     -NHC(＝NCN)NHCH3
    33     4-氯苯基     -NHC(＝NCH3)SCH3
    34     4-氯苯基     -NH(C＝S)NHCH3
    35     4-氯苯基     (噻唑-2-基)氨基
    36     4-氯苯基     四唑基
    37     4-羟基苯基     -NH2
    38     4-羟基苯基     咪唑-1-基
    39     4-羟基苯基     咪唑-2-基
    40     4-羟基苯基     咪唑-4-基
    41     4-羟基苯基     1-甲基咪唑-4-基
    42     4-羟基苯基     [1，2，4]三唑-1-基
    43     4-羟基苯基     -NHC(O)NHCH3
    44     4-羟基苯基     -NHC(＝NCN)NHCH3
    45     4-羟基苯基     -NHC(＝NCH3)SCH3
    46     4-羟基苯基     -NH(C＝S)NHCH3
    47     4-羟基苯基     (噻唑-2-基)氨基
    48     4-羟基苯基     四唑基
下列为用于制备本发明黑皮素受体配体类别I所包括的类似物的方案。
试剂和条件：(a)TFA/CH2Cl2/H2O；室温，1小时。
试剂和条件：(b)HOBt，NMM，EDCI，DMF；室温，6小时。
Figure A0381222300372
试剂和条件：(c)TFA/CH2Cl2/H2O；室温，1小时。
实施例1
2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-环己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基) 丙-1-酮(14)
制备4-环己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶(12)：向三氟乙酸/二氯甲烷/水(1∶1∶0.1，10mL)的溶液中加入4-环己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯，5，(3.5g，10mmol)，加入本文上面步骤中所获得的残余物，并且将反应混合物搅拌30至60分钟。然后，在真空下浓缩反应液，并分配于NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之间。在真空下浓缩有机相，并通过HPLC用硅胶纯化粗产物，以得到所需产物。
制备[1-(4-氯苄基)-2-(4-环己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2- 氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(13)：向4-环己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶，12，(2.16g，8.74mmol)、(R)-2-N-(叔丁氧羰基)-氨基-3-(4-氯)苯基丙酸[Boc-D-Ph(p-Cl)-OH](2.65g，9.18mmol)、1-羟基苯并三唑(2.36g，17.5mmol)、N-甲基吗啉(35.0mmol，3.83mL)的DMF(30mL)溶液中分批加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.16g，11.4mmol)。将反应物搅拌6小时，其后加入NH4Cl水溶液终止反应。用乙酸乙酯萃取反应混合物，并干燥合并的有机层，在真空下浓缩，并用硅胶纯化所得粗产物，以得到所需产物。
制备2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-环己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1- 基)丙-1-酮(14)：将三氟乙酸/二氯甲烷/水(1∶1∶0.1，5mL)的溶液加入到[1-(4-氯苄基)-2-(4-环己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯，13，(3.5g，6.65mmol)中，并且将反应混合物搅拌30至60分钟。然后，在真空下浓缩反应液，并分配于NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之间。在真空下浓缩有机相，并通过HPLC用硅胶纯化粗产物，以得到所需产物。
下列方案使用用于制备其它类别I类似物的中间体6。
试剂和条件：(a)TFA/CH2Cl2/H2O；室温，1小时。
Figure A0381222300382
试剂和条件：(b)EDCI，HOBt，NMM；室温，18小时。
Figure A0381222300391
试剂和条件：(c)TFA/CH2Cl2/H2O；室温，1小时。
Figure A0381222300392
试剂和条件：(d)H2：Pd/C，吡啶，MeOH；室温，2小时。
实施例2
2-(R)-氨基-1-(4-氨基甲基-4-环己基哌啶-1-基)-3-(4-氯苯基)-丙-1- 酮(18)
制备4-叠氮甲基-4-环己基哌啶(15)：将三氟乙酸∶二氯甲烷∶水(1∶1∶0.1，20mL)的即用型溶液加入到4-叠氮甲基-4-环己基哌啶-1-羧酸叔丁酯，6，(1.91g，5.92mmole)中，并搅拌反应混合物0.5至1.0小时。然后减压下浓缩该反应液，并分配于碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间。分出有机相，并在减压下除去溶剂。粗残余物用制备型HPLC纯化，以得到1.32g(100％收率)所需产物，为三氟乙酸盐。MS(ESI)m/z 223，(M+H+)
制备[2-(4-叠氮甲基-4-环己基哌啶-1-基)-1-R-(4-氯苄基)-2-氧代乙基] 氨基甲酸叔丁酯(16)：向4-叠氮甲基-4-环己基哌啶，15，(1.95g，8.74mmol)、2-(R)-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氯苯基)丙酸(2.65g，9.18mmol)、1-羟基苯并三唑(2.36g，17.5mmol)、4-甲基吗啉(35.0mmole，3.83mL)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺(2.16g，11.4mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。然后加入氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取反应液。用硫酸钠干燥有机层，过滤，并在减压下浓缩。通过层析法纯化粗产物，以得到3.35g(76％收率)标题化合物。MS(ESI)m/z504，(M+H+)
制备2-(R)-氨基-1-(4-叠氮甲基-4-环己基哌啶-1-基)-3-(4-氯苯基)丙- 1-酮(17)：将三氟乙酸∶二氯甲烷∶水(1∶1∶0.1，15mL)的即用型溶液加入到[2-(4-叠氮甲基-4-环己基哌啶-1-基)-1-R-(4-氯苄基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯，16，(3.35g，6.65mmole)中，并将反应混合物搅拌0.5至1.0小时。减压下浓缩该混合物，并分配于碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间。分出有机相，并在减压下除去溶剂。粗产物用制备型HPLC纯化，以得到2.68g(99％收率)所需产物。MS(ESI)m/z 404，(M+H+)
制备2-(R)-氨基-1-(4-氨基甲基-4-环己基哌啶-1-基)-3-(4-氯苯基)丙- 1-酮(18)：在氩保护气氛下，向2-(R)-氨基-1-(4-叠氮甲基-4-环己基哌啶-1-基)-3-(4-氯苯基)丙-1-酮，17，(2.68，6.7mmole)和吡啶(5mL)的甲醇(25mL)溶液中加入碳载钯(5％，150mg)。用氢气流吹洗混合物，然后在常压下氢气氛中，搅拌2小时。然后通过一薄层硅藻土过滤反应混合物，浓缩滤液，以得到2.4g(96％)所需化合物。
下列方案使用用于制备其它类别I类似物的中间体16。
试剂和条件：(a)H2：Pd/C，吡啶，MeOH；室温，2小时。
Figure A0381222300411
试剂和条件：(b)CH3NCS，CH2Cl2；室温，2小时。
Figure A0381222300412
试剂和条件：(c)TFA/CH2Cl2/H2O；室温，1小时。
实施例3
1-{1-[2-氨基-3-(4-氯苯基)丙酰基]-4-环己基哌啶-4-基甲基}-3-甲基 硫脲(21)
制备[2-(4-氨基乙基-4-环己基哌啶-1-基)-1-R-(4-氯苄基)-2-氧代乙基] 氨基甲酸叔丁酯(19)：在氩保护气氛下，向[2-(4-叠氮甲基-4-环己基哌啶-1-基)-1-(R)-(4-氯苄基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯，16，(5.04g，10mmole)和吡啶(10mL)的甲醇(50mL)溶液中加入碳载钯(5％，300mg)。用氢气流吹洗混合物，然后在常压下氢气氛中，搅拌2小时。然后通过一薄层硅藻土过滤反应混合物，浓缩滤液，以得到4.6g(96％)所需化合物。
制备(1-(4-氯苄基)-2-{4-环己基-4-[(3-甲基硫脲基)-甲基]哌啶-1- 基}-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(20)：室温搅拌下，向[2-(4-氨基乙基-4-环己基哌啶-1-基)-1-R-(4-氯苄基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯，19，(46mg，0.096mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入异硫氰酸甲酯(10mg，0.11mmol)，并持续搅拌2小时。减压下除去溶剂，并用二乙醚洗涤残余物，以得到所需化合物。
制备1-{1-[2-氨基-3-(4-氯苯基)丙酰基]-4-环己基哌啶-4-基甲基}-3- 甲基硫脲(21)：将三氟乙酸∶二氯甲烷∶水(1∶1∶0.1，2mL)的即用型溶液加入到(1-(4-氯苄基)-2-{4-环己基-4-[(3-甲基硫脲基)甲基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯，20，(0.5g，1mmol)中，并将反应混合物搅拌0.5至1.0小时。减压下浓缩该混合物，并分配于碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间。分出有机相，并在减压下除去溶剂。粗产物经制备型HPLC纯化，以得到标题化合物，为三氟乙酸盐(100％)。
下列方案使用用于制备其它类别I类似物的中间体6。
Figure A0381222300421
试剂和条件：(b)Pd；室温，18小时。
试剂和条件：(c)TFA/CH2Cl2/H2O；室温，1小时。
实施例4
N-{1-[2-氨基-3-(4-氯苯基)丙酰基]-4-环己基-哌啶-4-基甲基}-胍 (24)
制备{2-[4-环己基-4-(二苄氧羰基胍基)哌啶-1-基]-1-(4-氯苄基)-2-氧 代乙基}氨基甲酸叔丁酯(22)：搅拌下，将氯化汞(II)(401mg，0.48mmol)加入到[2-(4-氨基乙基-4-环己基哌啶-1-基)-1-R-(4-氯苄基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯，19，(588mg，1.23mmol)、1，3-双(苯酰氧基羰基)-2-甲基假硫代脲(441mg，1.23mmol)和三乙基胺(0.62mL，5.64mmol)的DMF(15mL)溶液中。将反应混合物搅拌1小时，用乙酸乙酯稀释并通过一层硅藻土过滤。在真空下浓缩滤液，并用二氧化硅纯化残余物，以得到所需产物。
制备[1-(4-氯苄基)-2-(4-环己基-4-胍基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基 甲酸叔丁酯(23)：在氩保护气氛下，向{2-[4-环己基-4-(二苄氧羰基胍基)哌啶-1-基]-1-(4-氯苄基)-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯22(100mg)的MeOH(3mL)溶液中加入10％的Pd/C(12g)。用氢气流吹洗所得浆液，然后在氢气氛中，搅拌2小时。然后，将反应混合物通过一薄层硅藻土过滤，以除去催化剂，并在真空下浓缩滤液，以得到所需产物。
制备N-{1-[2-氧基-3-(4-氯苯基)丙酰基]-4-环己基哌啶-4-基甲基}胍 (24)：将三氟乙酸/二氯甲烷/水(1∶1∶0.1，20mL)的溶液加入到[1-(4-氯苄基)-2-(4-环己基-4-胍基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯，23，(5.24g，6.65mmol)中，并且将反应混合物搅拌30至60分钟。然后，在真空下浓缩反应液，并分配于NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之间。在真空下浓缩有机相，并通过HPLC用硅胶纯化粗产物，以得到所需产物。
下列方案使用用于制备其它类别I类似物的中间体3。
试剂和条件：(a)(i)2-氨基噻唑，甲苯；回流18小时；(ii)HB(AcO)3，
                        室温，3小时。
试剂和条件：(b)TFA/CH2Cl2/H2O；室温，1小时。
Figure A0381222300442
试剂和条件：(c)EDCI，HOBt，NMM；室温，18小时。
试剂和条件：(d)TFA/CH2Cl2/H2O；室温，1小时。
实施例5
2-R-氨基-3-(4-氯苯基)-1-[4-环己基-4-(噻唑-2-基氨基甲基)哌啶-1- 基]丙-1-酮(28)
制备4-环己基-4-(噻唑-2-基氨基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(25)：将4-环己基-4-甲酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，3，(296mg，1.0mmol)和2-氨基噻唑(103mg，1.0mmol)溶于甲苯(15mL)中，并使用Dean-Stark装置使该混合物回流过夜。然后，冷却该溶液至室温，并加入三乙酰氧基硼氢化钠。将该反应在室温搅拌3小时，然后用乙酸乙酯稀释。用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤反应混合物。减压下除去溶剂，并通过制备型HPLC纯化残余物，以得到312mg(82％收率)所需化合物。MS(ESI)m/z 380(M+H+)
制备(4-环己基哌啶-4-基甲基)-噻唑-2-基胺(26)：将三氟乙酸∶二氯甲烷∶水(1∶1∶0.1，7mL)的即用型溶液加入到4-环己基-4-(噻唑-2-基氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，25，(312mg，0.82mmol)中，并搅拌反应混合物0.5至1.0小时。然后减压下浓缩该混合物，并分配于碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间。分出有机相，并在减压下除去溶剂。粗残余物用制备型HPLC纯化，以得到220mg(96％收率)所需产物，为三氟乙酸盐。
制备{1-(R)-(4-氯苄基)-2-[4-环己基-4-(噻唑-2-基氨基甲基)哌啶-1- 基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯(27)：向(4-环己基-哌啶-4-基甲基)-噻唑-2-基胺，26，(39mg，0.14mmol)、2-(R)-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氯苯基)丙酸(44mg，0.147mmol)、1-羟基苯并三唑(38mg，0.28mmol)、4-甲基吗啉(0.56mmole，62□L)的N，N-二甲基甲酰胺(7mL)溶液中加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺(35mg，0.183mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。然后加入氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取反应液。用硫酸钠干燥有机层，过滤，并在减压下浓缩。粗产物用二氧化硅纯化，以得到48mg(61％收率)所需化合物。MS(ESI)m/z 561(M+H+)
制备2-(R)-氨基-3-(4-氯苯基)-1-[4-环己基-4-(噻唑-2-基氨基甲基)哌 啶-1-基]丙-1-酮(28)：将三氟乙酸∶二氯甲烷∶水(1∶1∶0.1，3mL)的即用型溶液加入到{1-R-(4-氯苄基)-2-[4-环己基-4-(噻唑-2-基氨基甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯，27，(48mg，0.086mmole)中，并将反应混合物搅拌0.5至1.0小时。然后减压下浓缩该混合物，并分配于碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间。减压下除去溶剂，并用制备型HPLC纯化残余物，以得到40mg，(99％收率)所需产物，为三氟乙酸盐。MS(ESI)m/z 461(M+H+)
包括本发明黑皮素受体配体类别II的化合物为4-环己基-4-[1，2，4]三唑-1-基哌啶，其具有下列通用骨架：
其中R和R2定义于本文下表II中。
                       表II
    编号     R     R2
    49     苯基     -NH2
    50     苯基     咪唑-1-基
    51     苯基     咪唑-2-基
    52     苯基     咪唑-4-基
    53     苯基     1-甲基咪唑-4-基
    54     苯基     [1，2，4]三唑-1-基
    55     苯基     -NHC(O)NHCH3
    56     苯基     -NHC(＝NCN)NHCH3
    57     苯基     -NHC(＝NCH3)SCH3
    58     苯基     -NH(C＝S)NHCH3
    59     苯基     (噻唑-2-基)氨基
    60     苯基     四唑基
    61     4-氟代苯基     -NH2
    62     4-氟代苯基     咪唑-1-基
    63     4-氟代苯基     咪唑-2-基
    64     4-氟代苯基     咪唑-4-基
    65     4-氟代苯基     1-甲基咪唑-4-基
    66     4-氟代苯基     [1，2，4]三唑-1-基
    67     4-氟代苯基     -NHC(O)NHCH3
    68     4-氟代苯基     -NHC(＝NCN)NHCH3
    69     4-氟代苯基     -NHC(＝NCH3)SCH3
    70     4-氟代苯基     -NH(C＝S)NHCH3
    71     4-氟代苯基     (噻唑-2-基)氨基
    72     4-氟代苯基     四唑基
    73     4-氯苯基     -NH2
    74     4-氯苯基     咪唑-1-基
    75     4-氯苯基     咪唑-2-基
    76   4-氯苯基   咪唑-4-基
    77   4-氯苯基   1-甲基咪唑-4-基
    78   4-氯苯基   [1，2，4]三唑-1-基
    79   4-氯苯基   -NHC(O)NHCH3
    80   4-氯苯基   -NHC(＝NCN)NHCH3
    81   4-氯苯基   -NHC(＝NCH3)SCH3
    82   4-氯苯基   -NH(C＝S)NHCH3
    83   4-氯苯基   (噻唑-2-基)氨基
    84   4-氯苯基   四唑基
下列为用于制备本发明黑皮素受体配体类别II所包括的类似物的方案。
Figure A0381222300471
试剂和条件：(a)乙腈基膦酸二甲酯，LiCl，DBU；室温，1小时。
试剂和条件：(b)H2，NH3，Raney Ni；室温，6小时。
试剂和条件：(c)HgCl2，CbzNHC(SCH3)＝NCbz，TEA，DMF；室温，1小时。
试剂和条件：(d)TFA/CH2Cl2/H2O；室温，1小时。
试剂和条件：(e)EDCI，NMM，HOBt，DMF；室温，18小时。
Figure A0381222300483
试剂和条件：(f)H2，Pd/C，MeOH；室温，2小时。
试剂和条件：(g)TFA/CH2Cl2/H2O；室温，1小时。
实施例6
[2-[4-环己基-4-(3-胍基丙基)哌啶-1-基]-1-R-(4-氟苄基)- 2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(34)：
制备4-(2-氰乙烯基)-4-环己基哌啶-1-羧酸叔丁酯(29)：在氩保护气氛和室温下，向乙腈基膦酸二甲酯(0.78mL，4.02mmol)、LiCl(184mg，4.02mmol)和DBU(0.55mL，4.02mmol)的无水乙腈(25mL)溶液中加入4-环己基-4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯，7，(992mg，3.35mmol)。将该混合物搅拌1小时，并在真空下除去溶剂。所得粗产物以二氯甲烷/甲醇(15∶1)作为洗脱剂，通过硅胶纯化，以定量的收率得到所需产物。
制备4-(3-氨丙基)-4-环己基哌啶-1-羧酸叔丁酯(30)：向4-(2-氰乙烯基)-4-环己基哌啶-1-羧酸叔丁酯，29，(800mg，2.35mmol)的MeOH(33mL)溶液中加入氨水(16mL)和Raney Ni(50mg)。用氮气从反应混合物中除去气体，用氢气吹洗该混合物，并在氢气氛(45psi(310kPa))和室温下，在标准氢化装置上摇动6小时。过滤反应液以除去催化剂，并在真空下除去溶剂，以定量的收率得到所需的无色粘稠油状产物。
制备4-环己基-4-(3-二苄氧羰基胍丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(31)：搅拌下，将氯化汞(II)(401mg，0.48mmol)加入到4-(3-氨丙基)-4-环己基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，30，(425mg，1.23mmole)、1，3-双(苯酰氧基羰基)-2-甲基-2-假硫代脲(441mg，1.23mmol)和三乙基胺(0.62mL，5.64mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中。将反应混合物搅拌1.0小时，然后用乙酸乙酯稀释，并通过一层硅藻土过滤。减压下浓缩滤液，并用二氧化硅纯化该残余物(二氯甲烷/丙酮，3∶1)，以得到629mg(78％收率)所需无色固体状化合物。
制备N-[3-(4-环己基哌啶-4-基)丙基]-二苄氧羰基胍(32)：将三氟乙酸∶二氯甲烷∶水(1∶1∶0.1，11mL)的即用型溶液加入到4-环己基-4-(3-二苄氧羰基胍丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，31，(300mg，0.46mmole)中，并搅拌反应混合物0.5至1.0小时。然后减压下浓缩该混合物，并分配于碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间。分出有机相，并在减压下浓缩该有机相。粗产物用制备型HPLC纯化，以得到254mg(＞99％收率)所需化合物。
制备[2-[4-环己基-4-(3-二苄氧羰基胍丙基)哌啶-1-基]-1-R-(4-氟苄 基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(33)：向N-[3-(4-环己基哌啶-4-基)丙基]二苄氧羰基胍，32，(36mg，0.055mmol)、2-(R)叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酸(18.6mg，0.055mmol)、1-羟基苯并三唑(14.9mg，0.11mmol)、4-甲基吗啉(0.22mmole，24ul)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺(14mg，0.07mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。然后加入氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取反应液。分出有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。粗产物用二氧化硅纯化，以得到35mg(77％收率)所需化合物。MS(ESI)m/z 800，(M+H+)。
制备[2-[4-环己基-4-(3-胍丙基)哌啶-1-基]-1-R-(4-氟苄基)-2-氧代乙 基]氨基甲酸叔丁酯(34)：在氩保护气氛下，向[2-[4-环己基-4-(3-二苄氧羰基胍丙基)哌啶-1-基]-1-(R)-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯，33，(100mg)的甲醇(3mL)溶液中加入10％的碳载钯(12mg)。用氢气流吹洗混合物，然后在常压下氢气氛中，搅拌2小时。然后，将反应混合物通过一薄层硅藻土过滤，并在减压下浓缩滤液。粗残余物用制备型HPLC纯化，以得到18mg(98％收率)所需产物，为三氟乙酸盐。mS(ESI)m/z 532，(M+H+)。
制备N-(3-{1-[2-氨基-3-(4-氧苯基)丙酰基]-4-环己基哌啶-4-基}丙基) 胍(35)：将三氟乙酸∶二氯甲烷∶水(1∶1∶0.1，11mL)的即用型溶液加入到[2-[4-环己基-4-(3-胍丙基)哌啶-1-基]-1-R-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯，34，(35mg，0.042mmol)中，并将反应混合物搅拌0.5至1.0小时。减压下浓缩该混合物，并分配于碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间。分出有机相，并在减压下浓缩该有机相。MS(ESI)m/z 432，(M+H+)。
下面为依照本发明的黑皮素受体配体的非限制性实施例。
2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-环己基-4-咪唑-1-基甲基哌啶-1-基)丙-1-酮；
2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-[4，4’]二哌啶-1-基)丙-1-酮；
2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(1’-甲磺酰基-4-[1，2，4]三唑-1-y-[4，4’]二哌啶-1-基)丙-1-酮；
2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-[1’-甲磺酰基-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基-[4，4’]二哌啶-1-基]丙1-酮；
2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基-[4，4’]二哌啶-1-基]丙1-酮；
2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-环己基-4-吡咯-1-基甲基哌啶-1-基)丙-1-酮；
2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-[4-环己基-4-(1H-咪唑-4-基甲基)哌啶-1-基]丙-1-酮；
2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-[4-环己基-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)哌啶-1-基]丙-1-酮；
2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-环己基-4-噻吩-2-基甲基哌啶-1-基)丙-1-酮；
2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-环戊基-4-咪唑-1-基甲基哌啶-1-基)丙-1-酮；
2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-环戊基-4-吡咯-1-基甲基哌啶-1-基)丙-1-酮；
2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-[4-环戊基-4-(1H-咪唑-4-基甲基)哌啶-1-基]丙-1-酮；
2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-[4-环戊基-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)哌啶-1-基]丙-1-酮；
2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-环戊基-4-噻吩-2-基甲基哌啶-1-基)丙-1-酮；
2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-环丙基-4-咪唑-1-基甲基哌啶-1-基)丙-1-酮；
2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-环丙基-4-吡咯-1-基甲基哌啶-1-基)丙-1-酮；
2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-[4-环丙基-4-(1H-咪唑-4-基甲基)哌啶-1-基]丙-1-酮；
2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-[4-环丙基-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)哌啶-1-基]丙-1-酮；
2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-环丙基-4-噻吩-2-基甲基哌啶-1-基)丙-1-酮；
2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-环丙基甲基-4-咪唑-1-基甲基哌啶-1-基)丙-1-酮；
2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-环庚基-4-咪唑-1-基甲基哌啶-1-基)丙-1-酮；
2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4’-咪唑-1-基甲基-[1，4’]二哌啶-1’-基)丙-1-酮；
2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-咪唑-1-基甲基-[4，4’]二哌啶-1-基)丙-1-酮；
2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-咪唑-1-基甲基-1’-甲磺酰基-[4，4’]二哌啶-1-基)丙-1-酮；
2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(1’-乙酰基-4-咪唑-1-基甲基-[4，4’]二哌啶-1-基)丙-1-酮；
2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-[4’-(5H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-[1，4’]二哌啶-1’-基)丙-1-酮；
2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-[4-(2-咪唑-1-基乙基)-1’-甲磺酰基-[4，4’]二哌啶-1-基)丙-1-酮；
1-[2-氨基-3-(4-氯苯基)-丙酰基]-4-环己基哌啶-4-羧酸[1，2，4]三唑-4-基酰胺；
1-[2-氨基-3-(4-氯苯基)-丙酰基]-4-环己基哌啶-4-羧酸(2-甲基-3H-咪唑-4-基)酰胺；
2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-[4-环己基-4-(2-咪唑-1-基乙基)哌啶-1-基]丙-1-酮；
2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-[4-环丙基-4-(2-咪唑-1-基乙基)哌啶-1-基]丙-1-酮；
2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-[4-环丙基甲基-4-(2-咪唑-1-基乙基)哌啶-1-基]丙-1-酮；
2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-[4-噻吩-2-基-4-(2-咪唑-1-基乙基)哌啶-1-基]丙-1-酮；
2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-[4-(2-亚甲基环戊基)甲基-4-(2-咪唑-1-基乙基)哌啶-1-基]丙-1-酮；
2-{1-[2-氨基-3-(4-氯苯基)丙酰基]-4-(2-咪唑-1-基乙基)哌啶-4-基甲基}环戊酮；
2-{1-[2-氨基-3-(4-氯苯基)丙酰基]-4-咪唑-1-基甲基哌啶-4-基甲基}环戊酮；
2-{1-[2-氨基-3-(4-氯苯基)丙酰基]-4-环己基哌啶-4-羧酸(1H-[1，2，4]三唑-3-基)酰胺；
2-{1-[2-氨基-3-(4-氯苯基)丙酰基]-4-环己基哌啶-4-羧酸(1-乙酰基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)酰胺；
2-{1-[2-氨基-3-(4-氯苯基)丙酰基]-4-环己基哌啶-4-羧酸(1-甲磺酰基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)酰胺；
配方
本发明还涉及包括依照本发明的黑皮素受体配体的组合物或制剂。一般地，本发明的组合物包括：
a)一种或多种有效量的依照本发明的黑皮素受体配体；和
b)一种或多种可药用的赋形剂。
本发明组合物典型地以单位剂型提供。对于本发明来说，术语“单位剂型”在本发明中定义为包括有效量的一种或多种黑皮素受体配体。在一个实施方案中，本发明的组合物包含为约1mg至约750mg的一种或多种黑皮素受体配体，而在其它实施方案中，该组合物分别包含为约3mg至约500mg，或为约5mg至约300mg的一种或多种黑皮素受体配体。
对于本发明的目的，术语“赋形剂”和“载体”遍及本发明的描述中可互换使用，并且所述术语在本文中是指“能用于实施配制安全有效的药物组合物的成分”。
配制人员将会理解，赋形剂主要用于递送安全、稳定和官能化的药物，它们不仅作为总递送赋形剂的一部分，也是用于使受体有效吸收活性成分的工具。赋形剂可以作为惰性填充剂而简单直接地发挥作用，或者如本发明使用的，赋形剂可以是部分的pH稳定系统或包衣，以保证成分安全地递送至胃。配制人员也可利用如下事实，即本发明的化合物具有改进的细胞效力、药动学性质以及改进的口服生物利用度。
可以用作可药用赋形剂或其组分的物质的非限制性实施例包括：糖，特别是乳糖、葡萄糖和蔗糖、山梨醇、甘露糖醇；淀粉，特别是玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素及其衍生物，特别是羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，例如硬脂酸和硬脂酸镁；植物油、丙二醇、甘油和聚乙二醇；琼脂；藻酸；润湿剂和润滑剂，特别是月桂基硫酸钠；着色剂；调味剂；片剂，稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；以及缓冲剂。
标准药物配制技术公开于Remin gton的“Pharmaceutical Sciences”(MackPublishing Company，Easton，Pa.)最新版和“Peptide and Protein DrugDelivery”(Marcel Dekker，NY，1991)中。用于制备本发明组合物的剂型或与下文所述使用方法相容的剂型描述于下列文献中，所有文献均引入本文以供参考：“Modern Pharmaceutics”，第9章和第10章，(Banker & Rhodes编辑，1979)；Lieberman等人的“Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets”(1981)；和Ansel的“Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms”第2版(1976)。
本发明还涉及化合物的形式，其在正常人或高等哺乳动物的生理学条件下可释放本发明所述的化合物。这方面的一个迭代包括本发明所述类似物的可药用的盐。为了与递送模式、赋形剂等相容的目的，配制人员可选择本类似物的一种成盐形式而不选另一种，因为该化合物自身是能缓和本发明所述的疾病过程的活性物质种类。
与这个方面相关的为本发明类似物的各种前体或“前药”形式。需要将本发明的化合物配制成这样的化学物质：其自身不是本发明所述的黑皮素受体，但当它们被递送至人或高等哺乳动物体内时，它们却是本类似物的形式，能通过身体正常功能(特别是存在于胃、血清中的酶)的催化而发生化学反应，所述化学反应可释放母体类似物。或可供选择地，在发生将黑皮素受体配体释放为其活性形式的变化之前，所述“前药”形式可穿过血液/脑壁障。术语“前药”涉及这些物质种类，其在体内被转化为活性药物。
使用方法
本发明还涉及控制一种或多种黑皮素受体(MC-3或MC-4)调节或黑皮素受体调控的哺乳动物疾病或状况的方法，所述方法包括给人或高等哺乳动物施用有效量的组合物的步骤，所述组合物包括一种或多种依照本发明的黑皮素受体配体。
因为本发明的黑皮素受体配体能以一定的方式递送以到达多于一个的控制位点，所以它们可以同时调节多于一种的疾病状态。由可刺激MC-3或MC-4受体的拮抗剂或激动剂所导致的疾病的非限制性实施例包括，肥胖和其它体重病症，特别是厌食和恶病质。因此，使用本发明的黑皮素受体配体可影响各种由体重失调所引起的疾病、病状、病症或综合症，特别是胰岛素抵抗力、葡萄糖不耐症、类型-2糖尿病、冠状动脉疾病、血压上升、高血压、血脂异常、癌(如子宫内膜癌、子宫颈癌、卵巢癌、乳房癌、前列腺癌、胆囊癌、结肠癌)、月经紊乱、多毛症、不育不孕、胆囊疾病、限制性肺疾病、睡眠窒息、痛风、骨关节炎和其它血栓栓子疾病。
MC-3和MC-4受体配体在治疗与行为、记忆(包括学习)、心血管功能、炎症、脓毒症、心原性休克和低血容量性休克、性功能障碍、阴茎勃起、肌肉萎缩、神经生长与修复、子宫内胎儿生长等有关的疾病方面也是有效的。
虽然本发明的黑皮素受体配体为离散的化学个体，但递送方法或使用方法可与其它适宜的给药系统相结合。例如，适用于本发明化合物的药物递送技术是将该化合物与能够被转运通过生物屏障的活性分子共轭(参见例如Zlokovic，B.V.的“Pharmaceutical Research”第12卷，第1395-1406页(1995))。具体实施例构成了本发明化合物与胰岛素片段的偶合，从而实现透过血脑屏障运输(Fukuta，M.等人的“Pharmaceutical Res.”，第11卷，第1681-1688页(1994))。对适用于本发明化合物的药物递送技术的总体回顾，可参见Zlokovic，B.V.的“Pharmaceutical Res.”，第12卷，第1395-1406页(1995)和Pardridge，WM的“Pharmacol.Toxicol”，第71卷，第3-10页(1992)。
方法
可对本发明的化合物进行功效评估，例如细胞因子抑制常数Ki的测量，可通过任何配制人员选用的方法获得IC50值。
合适的检测方法的非限制性实施例包括：
i)紫外可见光基质酶检测，描述于L.Al Reiter的“Int.J.Peptide ProteinRes.”，第43期，第87-96页(1994)。
ii)荧光基质酶检测，描述于Thornberry等人的“Nature”，第356期，第768-774页(1992)。
iii)PBMC细胞检测，描述于2001年3月20日公布的Batchelor等人的美国专利6,204,261 B1。
iv)第二信使元素(如cAMP)的总结，描述于Chen等人的“Anal Biochem”，第226期，第349-54(1995)。
上述所有文献均引入本文以供参考。
可使用本领域已知的各种方法，评估机能活性(体外预先筛分)。例如，第二信使的量度，如上面引用(iv)所述的cAMP，可通过CytosensorMicrophysiometer技术(Boyfield等人1996)来评估，或通过单独使用本发明的化合物，或将本发明的化合物与天然或合成的MSH-肽相组合使用来评估。
与其它黑皮素受体相比，本发明化合物优先(即选择性地)与MC-4和/或MC-3相互影响。当对人或其它动物施用该化合物时，选择性尤为重要，这可以将许多与其给药有关的副作用减到最少。在本文中，化合物的MC-3/MC-4选择性定义为：化合物对MC-1受体的EC50值(“EC50-MC-1”)与化合物对MC-3/MC-4受体的EC50值(EC50-MC-3)/(EC50-MC-4)的比例，EC50值的测定如上所述。公式如下：
            MC-3选择性＝[EC50-MC-1]/[EC50-MC-3]
            MC-4选择性＝[EC50-MC-1]/[EC50-MC-4]
对本发明来说，当上述“MC-3-选择性”比率为至少约10时，本文中将受体配体(类似物)定义为“选择MC-3受体”。在其它处理、方法或组合物中，该值为至少约100，而对于本发明的其它实施方案，该选择性为至少约500。
当上述“MC-3-选择性”比率为至少约10时，本文中的化合物定义为“选择MC-4受体”。在其它处理、方法或组合物中，该值为至少约100，而对于本发明的其它实施方案，该选择性为至少约500。
虽然已经举例说明和描述了本发明的特定方面和其实施方案，但是对于本领域的技术人员显而易见的是，在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以进行各种其它变化和修改。因此有意识地在附加的权利要求书中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (11)

1.化合物，包括所有的对映和非对映形式及其可药用的盐，所述化合物具有下式：
Figure A038122230002C1
其中R为取代或未取代的烃基单元，其选自；
a)非芳族碳环；
b)芳族碳环；
c)非芳族杂环；
d)芳族杂环；
W1为具有下式的侧链单元：
Figure A038122230002C2
R1选自：
i)氢；
ii)C3-C8的非芳族碳环；
iii)C6-C14的芳族碳环；
iv)C1-C7的非芳族杂环；和
v)C3-C13的芳族杂环；
R3a和R3b各自独立地选自
i)氢；
ii)甲基；和
iii)R3a和R3b可合起来形成羰基单元；
下标x的值为0至10；
W2为具有下式的侧链单元：
Figure A038122230003C1
R2选自：
i)    氢；
ii)   C3-C8的非芳族碳环；
iii)  C6-C14的芳族碳环；
iv)   C1-C7的非芳族杂环；
v)    C3-C13的芳族杂环；
vi)   -C(Y)R4；
vii)  -C(Y)2R4；
viii) -C(Y)N(R4)2；
ix)   -C(Y)NR4N(R4)2；
x)    -CN；
xi)   -[C(R4)2]C(R4)2；
xii)  -N(R4)2；
xiii) -NR4CN；
xiv)  -NR5C(Y)R4；
xv)   -NR5C(Y)N(R4)2；
xvi)  -NHN(R4)2；
xvii) -NHOR4；
xviii)-NO2；
xix)  -OR4；
xx)   以及它们的组合；
Y为-O-、-S-、＝O、＝S、＝NR4、-R4，以及它们的组合；R4为氢、C1-C4的烷基、-OH，以及它们的组合；R5为氢、卤素，以及它们的组合；M为氢或成盐阳离子；
R3a和R3b与上面相同；
下标y的值为0至10。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R单元选自苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，5-二氟苯基、4-氯苯基、4-羟基苯基、4-甲基苯基和4-乙酰氧基苯基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中W1具有下式：
                           -R1
并且R1选自环己基、环丙基、环丙甲基、-环戊基、环庚基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、2-环戊酮、环戊酮-2-基甲基、2-亚甲基环戊基甲基和噻吩-2-基。
3.如权利要求1或2所述的的化合物，其中R2为短链取代或未取代的酰胺，所述酰胺选自-C(O)NHCH3；-C(O)NHCH2CH3；-C(O)NHCH(CH3)2；-C(O)NHCH2CH2CH3；-C(O)NH2；-C(O)NHCH2CH2CH2CH3；-C(O)NHCH2CH(CH3)2；-C(O)NHCH2CH＝CHCH3；-C(O)NHCH2CH2CH(CH3)2；-C(O)NHCH2C(CH3)3；-C(O)NHCH2CH2SCH3；-C(O)NHCH2CH2OH；-NHC(O)CH3；-NHC(O)CH2CH3；和-NHC(O)CH2CH2CH3。
4.如权利要求1所述的化合物，其中W2单元具有下式：
                    -(CH2)y-R2
下标y为1、2或3，并且R2选自
A)包含2位氮原子的5元环：
i)具有下式的噻唑基、2-甲基噻唑基、4-甲基噻唑基、5-甲基噻唑基：
Figure A038122230004C1
ii)具有下式的1，3，4-噻二唑基、2-甲基-1，3，4-噻二唑基：
Figure A038122230004C2
iii)具有下式的1，2，5-噻二唑基、3-甲基-1，2，5-噻二唑基：
Figure A038122230005C1
iv)具有下式的噁唑基、2-甲基噁唑基、4-甲基噁唑基、5-甲基噁唑基：
Figure A038122230005C2
v)具有下式的咪唑基、2-甲基咪唑基、5-甲基咪唑基：
vi)具有下式的5-甲基-1，2，4-噁二唑基、2-甲基-1，3，4-噁二唑基、5-氨基-1，2，4-噁二唑基：
Figure A038122230005C4
vii)具有下式的1，2-二氢[1，2，4]三唑-3-酮-1-基、2-甲基-1，2-二氢[1，2，4]三唑-3-酮-5-基：
Figure A038122230005C5
viii)具有下式的噁唑烷-2-酮-3-基、4，4-二甲基噁唑烷-2-酮-3-基、咪唑啉-2-酮-1-基、1-甲基咪唑啉-2-酮-1-基：
Figure A038122230006C1
或
ix)具有下式的2-甲基-1，3，4-噁二唑基、2-氨基-1，3，4-噁二唑基、2-(N，N-二甲氨基)-1，3，4-噁二唑基：
Figure A038122230006C2
和
B)具有多于2个氮原子的5元环，其选自：
i)具有下式的三唑：
Figure A038122230006C3
或
ii)具有下式的四唑：
5.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式：
其中R选自苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，5-二氟苯基、4-氯苯基、4-羟基苯基、4-甲基苯基和4-乙酰氧基苯基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中W1具有下式：
                             -R1
R1选自哌啶-1-基、哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、2-环戊酮、环戊酮-2-基甲基、2-亚甲基环戊基甲基和噻吩-2-基；并且W2单元具有下式：
                          -(CH2)y-R2
下标y为1、2或3，并且R2选自：
a)-C(O)N(R4)2；
b)-C(O)NR4N(R4)2；
c)-NR4C(O)N(R4)2；和
d)-NR4C(＝NR4)N(R4)2
R4为氢、甲基、-NO2、-CN，以及它们的组合。
7.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式：
Figure A038122230007C2
其中R选自苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，5-二氟苯基、4-氯苯基、4-羟基苯基、4-甲基苯基和4-乙酰氧基苯基，R4为氢、甲基、-CN、-NO2，以及它们的组合。
8.化合物或其可药用的盐，所述化合物或其可药用的盐具有下式：
Figure A038122230008C1
或
其中R为取代或未取代的芳族碳环；
W2为具有下式的侧链单元：
                         -(CH2)y-R2
R2选自：
i)   氢；
ii)  C3-C8的非芳族碳环；
iii) C6-C14的芳族碳环；
iv)  C1-C7的非芳族杂环；
v)   C3-C13的芳族杂环；
vi)  -C(Y)R4；
vii) -C(Y)2R4；
viii)-C(Y)N(R4)2；
ix)  -C(Y)NR4N(R4)2；
x)   -CN；
xi)  -[C(R4)2]C(R4)2；
xii) -N(R4)2；
xiii)-NR4CN；
xiv)  -NR5C(Y)R4；
xv)   -NR5C(Y)N(R4)2；
xvi)  -NHN(R4)2；
xvii) -NHOR4；
xviii)-NO2；
xix)  -OR4；
xx)   以及它们的组合；
Y为-O-、-S-、＝O、＝S、＝NR4、-R4，以及它们的组合；R4为氢、C1-C4直链、支链或环状烷基、-OH、-CN、-NO2，以及它们的组合；R5为氢、卤素，以及它们的组合；M为氢或成盐阳离子；y为值为1、2或3的下标。
9.组合物，所述组合物包括：
A)有效量的一种或多种黑皮素受体配体，所述配体具有所有的对映体和非对映体形式或其可药用的盐，所述配体具有下式：
其中R为取代或未取代的烃基单元，其选自：
a)非芳族碳环；
b)芳族碳环；
c)非芳族杂环；
d)芳族杂环；
W1为具有下式的侧链单元：
Figure A038122230009C2
R1选自：
i)  氢；
ii) C3-C8的非芳族碳环；
iii)C6-C14的芳族碳环；
iv) C1-C7的非芳族杂环；和
v)  C3-C13的芳族杂环；
R3a和R3b各自独立地选自
i)  氢；
ii) 甲基；和
iii)R3a和R3b可合起来形成羰基单元；
下标x的值为0至10；
W2为具有下式的侧链单元：
R2选自：
i)   氢；
ii)  C3-C8的非芳族碳环；
iii) C6-C14的芳族碳环；
iv)  C1-C7的非芳族杂环；
v)   C3-C13的芳族杂环；
vi)  -C(Y)R4；
vii) -C(Y)2R4；
viii)-C(Y)N(R4)2；
ix)  -C(Y)NR4N(R4)2；
x)   -CN；
xi)  -[C(R4)2]C(R4)2；
xii) -N(R4)2；
xiii)-NR4CN；
xiv) -NR5C(Y)R4；
xv)  -NR5C(Y)N(R4)2；
xvi)  -NHN(R4)2；
xvii) -NHOR4；
xviii)-NO2；
xix)  -OR4；
xx)   以及它们的组合；
Y为-O-、-S-、＝O、＝S、＝NR4、-R4，以及它们的组合；R4为氢、C1-C4的烷基、-OH，以及它们的组合；R5为氢、卤素，以及它们的组合；M为氢或成盐阳离子；
R3a和R3b与上面相同；
下标y的值为0至10；和
B)一种或多种可药用的赋形剂。
10.用于控制人或高等哺乳动物体重增加的方法，所述方法包括给所述人或高等哺乳动物施用有效量的一种或多种黑皮素受体配体的步骤，所述配体具有所有的对映体和非对映体形式及其可药用的盐，所述配体具有下式：
Figure A038122230011C1
其中R为取代或未取代的烃基单元，其选自：
a)非芳族碳环；
b)芳族碳环；
c)非芳族杂环；
d)芳族杂环；
W1为具有下式的侧链单元：
R1选自：
i)  氢；
ii) C3-C8的非芳族碳环；
iii)C6-C14的芳族碳环；
iv) C1-C7的非芳族杂环；和
v)  C3-C13的芳族杂环；
R3a和R3b各自独立地选自
i)  氢；
ii) 甲基；和
iii)R3a和R3b可合起来形成羰基单元；
下标x的值为0至10；
W2为具有下式的侧链单元：
Figure A038122230012C1
R2选自：
i)   氢；
ii)  C3-C8的非芳族碳环；
iii) C6-C14的芳族碳环；
iv)  C1-C7的非芳族杂环；
v)   C3-C13的芳族杂环；
vi)  -C(Y)R4；
vii) -C(Y)2R4；
viii)-C(Y)N(R4)2；
ix)  -C(Y)NR4N(R4)2；
x)   -CN；
xi)  -[C(R4)2]C(R4)2；
xii) -N(R4)2；
xiii)-NR4CN；
xiv) -NR5C(Y)R4；
xv)   -NR5C(Y)N(R4)2；
xvi)  -NHN(R4)2；
xvii) -NHOR4；
xviii)-NO2；
xix)  -OR4；
xx)   以及它们的组合；
Y为-O-、-S-、＝O、＝S、＝NR4、-R4，以及它们的组合；R4为氢、C1-C4的烷基、-OH，以及它们的组合；R5为氢、卤素，以及它们的组合；M为氢或成盐阳离子；
R3a和R3b与上面相同；
下标y的值为0至10。
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