KR20040104671A

KR20040104671A - 섭식 장애의 치료에서 멜라노코르틴 수용체 리간드로서사용하기 위한 ｎ-아실 피페리딘 유도체

Info

Publication number: KR20040104671A
Application number: KR10-2004-7017451A
Authority: KR
Inventors: 에베티노프랭크홀락; 류쉐웨이; 솔린스키마크그레고리; 워스존어거스트; 무민라시드나엠
Original assignee: 더 프록터 앤드 갬블 캄파니
Priority date: 2002-04-30
Filing date: 2003-04-16
Publication date: 2004-12-10
Also published as: NO20045126L; ZA200408528B; AR039780A1; BR0309748A; TW200404543A; PE20040375A1; PL373575A1; JP2005525410A; CA2483806A1; IL164697A0; CN1655785A; AU2003234094B2; MXPA04010762A; MA27593A1; US20050239835A1; US20040010010A1; WO2003092690A1; EP1499314A1; AU2003234094A1; RU2004134719A

Abstract

본 발명은 치환 또는 비치환된 하이드로카르빌 고리에 결합되는 4-치환 피페리딘 고리를 포함하는 화합물에 관한 것이다. 본 화합물은 그의 모든 거울상 이성질체형 및 부분 입체 이성질체형과 제약적으로 허용가능한 염을 포함하며 하기 화학식 I:

(I):

(여기서, 바람직하게는 R은 치환 아릴이고, W¹은 카르보사이클릭 단위이며, W²는 헤테로원자 포함 단위임)을 가진다. 본 화합물은 섭식 장애의 치료에 유용한 멜라노코르틴 수용체 리간드이다.

Description

섭식 장애의 치료에서 멜라노코르틴 수용체 리간드로서 사용하기 위한 Ｎ-아실 피페리딘 유도체{N-ACYL PIPERIDINE DERIVATIVES FOR USE AS MELANOCORTIN RECEPTOR LIGANDS IN THE TREATMENT OF FEEDING DISORDERS}

멜라노코르틴 펩티드(멜라노코르틴)는 동물 및 사람에서의 천연 펩티드 호르몬으로서 MC 수용체에 결합하여 이 수용체를 자극한다. 멜라노코르틴의 예로는 α-MSH(멜라닌 세포 자극 호르몬), β-MSH, γ-MSH, ACTH(부신 피질 자극 호르몬) 및 그의 펩티드 단편이 있다. MSH는 주변 색소 침착을 조절하는 능력으로 주로 알려져 있으며, 반면 ACTH는 스테로이드신생(steroidoneogenesis)을 유도하는 것으로 알려져 있다. 멜라노코르틴 펩티드는 다수의 다른 생리학적 효과도 매개한다. 상기 펩티드는 동기 유발, 학습, 기억, 행동, 염증, 체온, 통증 인지, 혈압, 심박수, 혈관 긴장, 나트륨뇨 배뇨 항진, 뇌혈류, 신경 성장 및 복구, 태반 발달, 알도스테론 합성 및 방출, 티록신 방출, 정자 발생, 난소 웨이트, 프로락틴 및 FSH 분비,여성에 있어서의 자궁 출혈, 피지 및 페로몬 분비, 성적인 행동, 음경 발기, 혈당치, 자궁내 태아 성장, 식품에 의해 동기 유발되는(food motivated) 행동과, 분만과 관련된 기타 상황에 영향을 주는 것으로 보고되어 있다.

MC-4 및 MC-3 수용체 둘 모두는 섭식 행동의 조절에 연루된 것으로 생각되는 뇌 영역인 시상하부에 편재되어 있다. MC-3/MC-4 수용체에 대하여 선택성을 나타내는 화합물은 설치류에서 뇌실내 및 말초 주입 후 식품 섭취를 변경시키는 것으로 밝혀졌다. 구체적으로는 작동제는 섭식을 감소시키는 것으로 밝혀졌으며 반면 길항제는 섭식을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. MC-4 및 MC-3 수용체의 역할은 포유류의 체중 조절의 제어에 있는 것으로 밝혀졌다. MC-3 수용체는 섭식 효율 및 연료 저장물의 지방으로의 분배에 영향을 주는 반면, MC-4 수용체는 식품 섭취 및 아마도 에너지 소비를 조절하는 것으로 생각된다. 따라서 상기 수용체의 아형은 별개의 상보적인 경로를 통하여 체중을 감소시키는 것으로 보인다. 따라서 MC-3 및 MC-4 수용체 둘 모두를 자극하는 화합물은 MC-3 또는 MC-4 수용체 중 하나에 대하여 선택성을 가지는 것보다 체중 감량 효과가 더 크다.

비만, 식욕 부진 및 악액질과 같은 체중 장애는 중대한 공중 보건 상의 쟁점으로 널리 인식되며 이러한 장애를 치료할 수 있는 화합물 및 제약 조성물이 필요하다.

본 발명자들은 놀랍게도 MC-4 및/또는 MC-3 수용체 아형에 대해 친화성이 높으며 다른 멜라노코르틴 수용체 아형, 특히 MC-1 아형에 비하여 상기 MC 수용체에 대하여 일반적으로 선택성을 가지는 화합물류를 발견해 냈다.

발명의 개요

본 발명자들은 지금에 와서야 놀랍게도 4,4-이치환 아미노-피페리딘이 멜라노코르틴 수용체 리간드로서 효과적임을 발견하게 되었다. 이들 MC-4 작동제는 하기 화학식을 가지는 화합물의 모든 거울상 이성질체형 및 부분 입체 이성질체형과 제약적으로 허용가능한 염을 포함한다:

여기서, R은

a) 비방향족 카르보사이클릭 고리;

b) 방향족 카르보사이클릭 고리;

c) 비방향족 헤테로사이클릭 고리; 및

d) 방향족 헤테로사이클릭 고리로 구성된 군으로부터 선택되는 치환 또는 비치환 하이드로카르빌 단위이며;

W¹은 하기 식을 가지는 펜던트 단위이며:

R¹은

i) 수소;

ii) C₃-C₈의 비방향족 카르보사이클릭 고리;

iii) C₆-C₁₄의 방향족 카르보사이클릭 고리;

iv) C₁-C₇의 비방향족 헤테로사이클릭 고리; 및

v) C₃-C₁₃의 방향족 헤테로사이클릭 고리로 구성된 군으로부터 선택되며;

R^3a및 R^3b는 각각 독립적으로

i) 수소; 및

ii) 메틸; 및

iii) R^3a및 R^3b가 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있는 것으로 구성된 군으로부터 선택되며;

인덱스 x는 0 내지 10의 값을 가지며;

W²는 하기 식을 가지는 펜던트 단위이며:

R²는

i) 수소;

ii) C₃-C₈의 비방향족 카르보사이클릭 고리;

iii) C₆-C₁₄의 방향족 카르보사이클릭 고리;

iv) C₁-C₇의 비방향족 헤테로사이클릭 고리;

v) C₃-C₁₃의 방향족 헤테로사이클릭 고리;

vi) -C(Y)R⁴;

vii) -C(Y)₂R⁴;

viii) -C(Y)N(R⁴)₂;

ix) -C(Y)NR⁴N(R⁴)₂;

x) -CN;

xi) -[C(R⁴)₂]C(R⁴)₂;

xii) -N(R⁴)₂;

xiii) -NR⁴CN;

xiv) -NR⁵C(Y)R⁴;

xv) -NR⁵C(Y)N(R⁴)₂;

xvi) -NHN(R⁴)₂;

xvii) -NHOR⁴;

xviii)-NO₂;

xix) -OR⁴; 및

xx) 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되며;

Y는 -O-, -S-, =O, =S, =NR⁴, -R⁴또는 그의 혼합물이며; R⁴는 수소, C₁-C₄알킬, -OH 또는 그의 혼합물이며; R⁵는 수소, 할로겐 또는 그의 혼합물이며; M은 수소 또는 염 형성 양이온이며;

R^3a및 R^3b는 상기와 동일하며;

인덱스 y는 0 내지 10의 값을 가진다.

본 발명은 추가로 하기를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다:

A) 유효량의 하나 이상의 본 발명에 따른 멜라노코르틴 수용체 리간드; 및

B) 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 부형제.

본 발명은 또한 사람 또는 고등 포유류의 체중 증가를 조절하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 유효량의 하나 이상의 본 발명에 따른 멜라노코르틴 수용체 리간드를 사람 또는 고등 포유류에게 투여하는 단계를 포함한다.

상기 및 기타 목적, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 첨부된 청구의 범위를 읽음으로써 당업계의 숙련자에게 명백하게 될 것이다. 본 명세서에서의 모든 백분율, 비 및 비율은 달리 명시하지 않는 한 중량 기준이다. 모든 온도는 달리 명시하지 않는 한 섭씨(℃) 단위이다. 인용된 모든 문헌은 본 명세서의 관련된 부분에서 참고로 인용되어 있다.

본 발명은 활성이 향상된 4-치환 피페리딘 고리를 가지는 멜라노코르틴(melanocortin, MC) 수용체 리간드에 관한 것이다. 본 리간드는 바람직하게는 다른 멜라노코르틴 수용체(특히, MC-1 수용체)에 비해 MC-3 및/또는 MC-4 수용체에 대해 선택성을 나타내며 제약 조성물 및 치료 방법에 사용하기에 적합하다.

본 발명은 멜라노코르틴(MC) 수용체 리간드에 관한 것이다. 멜라노코르틴(MC) 펩티드류는 광범위한 생리학적 효과를 매개한다. 합성 펩티드 및 펩티드 모방체는 천연 MC 리간드의 상호작용을 조절하며 다양한 정도의 선택성 및 결합능을 가진다. 본 발명은 MC4 수용체에 대하여 선택성을 가지거나, MC4 및 MC3 수용체 둘 모두에 대하여 선택성을 가지는 반면에 MC1, MC2, 및 MC5 수용체에서는 상호 작용을 최소화하는 리간드에 관한 것이다.

본 발명자들은 놀랍게도 지금에 와서야 본 명세서에 기술된 바와 같은 4,4-이치환 아미노-피페리딘이 멜라노코르틴 수용체 리간드, 특히 MC4 수용체 리간드로서 효과적임을 발견하게 되었다. 본 발명의 화합물은 하이드로카르빌 고리인 4-피페리딘 고리 위치 치환체를 포함한다. 부가적으로, 본 발명의 화합물은 하기 화학식에 의해 정의되는 유리 아미노기를 포함한다.

본 발명을 위하여, 본 명세서에서 "하이드로카르빌"이라는 용어는 탄소 원자 및 수소 원자로 이루어지는 임의의 유기 단위 또는 부분으로서 정의된다. 하이드로카르빌이라는 용어에는 본 명세서에서 이하에 설명되는 헤테로사이클이 포함된다. 다양한 비치환 비-헤테로사이클릭 하이드로카르빌 단위의 예로는 펜틸, 3-에틸옥타닐, 1,3-다이메틸페닐, 사이클로헥실, 시스-3-헥실, 7,7-다이메틸바이사이클로[2.2.1]-헵탄-1-일, 및 나프트-2-일을 들 수 있다.

"하이드로카르빌"의 정의 내에는 방향족(아릴) 및 비-방향족 카르보사이클릭 고리가 포함되며, 그의 비제한적 예로는 사이클로프로필, 사이클로부타닐, 사이클로펜타닐, 사이클로헥산, 사이클로헥세닐, 사이클로헵타닐, 바이사이클로-[0.1.1]-부타닐, 바이사이클로-[0.1.2]-펜타닐, 바이사이클로-[0.1.3]-헥사닐 (투자닐(thujanyl)), 바이사이클로-[0.2.2]-헥사닐, 바이사이클로-[0.1.4]-헵타닐 (카라닐), 바이사이클로-[2.2.1]-헵타닐 (노르보라닐), 바이사이클로-[0.2.4]-옥타닐 (카르요필레닐), 스피로펜타닐, 다이사이클로펜탄스피라닐, 데칼리닐, 페닐, 벤질, 나프틸, 인데닐, 2H-인데닐, 아줄레닐, 페난트릴, 안트릴, 플루오레닐, 아세나프틸레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐 등을 들 수 있다.

"헤테로사이클"이라는 용어는 방향족(헤테로아릴) 및 비방향족 헤테로사이클릭 고리 둘 모두를 포함하는데 그의 비제한적 예로는 각각이 치환되거나 비치환될 수 있는, 피롤릴, 2H-피롤릴, 3H-피롤릴, 피라졸릴, 2H-이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 아이속사졸릴, 옥사조일, 1,2,4-옥사디아졸릴, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 2H-피란-2-온-일, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, s-트리아지닐, 4H-1,2-옥사지닐, 2H-1,3-옥사지닐, 1,4-옥사지닐, 모르폴리닐, 아제피닐, 옥세피닐, 4H-1,2-다이아제피닐, 인데닐 2H-인데닐, 벤조푸라닐, 아이소벤조푸라닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인돌릴, 벤족사졸릴, 2H-1-벤조피라닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 2H-1,4-벤족사지닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴녹살리닐, 푸라닐, 티오페닐, 벤즈이미다졸릴 등을 들 수 있다.

"아릴렌" 및 "헤테로아릴렌"이라는 용어는 결합기의 일부로서 작용할 수 있는 아릴 및 헤테로아릴 단위, 예를 들어 하기 화학식을 가지는 단위에 관한 것이다:

상기 화학식들은 각각 아릴렌 및 헤테로아릴렌 단위를 나타내는 것이다.

"치환"이라는 용어가 본 명세서에서 두루 사용된다. 본 명세서에서 "치환"이라는 용어는 "하이드로카르빌 부분의 1개의 수소 원자, 2개의 수소 원자 또는 3개의 수소 원자를 대체할 수 있는 부분 또는 단위를 포함하는 것"으로 정의된다. 또한 치환이라는 것은 2개의 인접한 탄소 상의 수소 원자를 대체하여 새로운 부분또는 단위를 형성하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 단일 수소 원자 대체를 필요로 하는 치환 단위는 할로겐, 하이드록실 등을 포함한다. 2개의 수소 원자의 대체기는 카르보닐, 옥스이미노 등을 포함한다. 인접한 탄소 원자로부터의 2개의 수소 원자 대체기는 에폭시 등을 포함한다. 3개의 수소 대체기는 시아노 등을 포함한다. 에폭시드 단위는 인접한 탄소 상에서의 수소 원자의 대체를 필요로 하는 치환 단위의 예이다. 치환이라는 용어는 하이드로카르빌 부분, 특히 방향족 고리, 알킬쇄가 치환기에 의해 대체되는 하나 이상의 수소 원자를 가질 수 있음을 나타내기 위하여 본 명세서에서 두루 사용된다. 어느 부분이 "치환된" 것으로서 기술될 경우, 임의의 갯수의 수소 원자가 대체될 수 있다. 예를 들어, 4-하이드록시페닐은 "치환된 방향족 카르보사이클릭 고리"이고, (N,N-다이메틸-5-아미노)옥타닐은 "치환된 C₈알킬 단위"이고, 3-구아니디노프로필은 "치환된 C₃알킬 단위 이고, 2-카르복시피리디닐은 " 치환 헤테로아릴 단위"이다. 하기는 하이드로카르빌 단위가 "치환된" 것으로 기술될 경우 수소 원자의 대체기로 작용할 수 있는 단위의 비제한적 예이다.

i) -[C(R⁴)₂]_p(CH=CH)_qR⁴(여기서, p는 0 내지 12이고; q는 0 내지 12임);

ii) -C(X)R⁴;

iii) -C(X)₂R⁴;

iv) -C(X)CH=CH₂;

v) -C(X)N(R⁴)₂;

vi) -C(X)NR⁴N(R⁴)₂;

vii) -CN;

viii) -CNO;

ix) -CF₃, -CCl₃, -CBr₃;

x) -N(R⁴)₂;

xi) -NR⁴CN;

xii) -NR⁴C(X)R⁴;

xiii) -NR⁴C(X)N(R⁴)₂;

xiv) -NHN(R⁴)₂;

xv) -NHOR⁴;

xvi) -NCS;

xvii) -NO₂;

xviii)-OR⁴;

xix) -OCN;

xx) -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃;

xxi) -F, -Cl, -Br, -I 및 그의 혼합물;

xxii) -SCN;

xxiii)-SO₃M;

xxiv) -OSO₃M;

xxv) -SO₂N(R⁴)₂;

xxvi) -SO₂R⁴;

xxvii)-[C(R⁴)₂]_nP(O)(OR⁴)R⁴;

xxviii)-[C(R⁴)₂]_nP(O)(OR⁴)₂;

xxix) 및 그의 혼합물

(여기서, R⁴는 수소, C₁-C₄의 선형, 분지형, 또는 사이클릭 알킬, 할로겐, -OH, -NO₂, -CN 또는 그의 혼합물이며; M은 수소 또는 염 형성 양이온이며; X는 본 명세서에서 하기에 정의되어 있음). 적합한 염 형성 양이온은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 등을 포함한다. 알킬렌아릴 단위의 비제한적인 예로는 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필이 포함된다.

본 발명의 화합물은 하기 화학식에 의해 나타내어지는 코어 골격을 가지는 화합물의 모든 거울상 이성질체형 및 부분 입체 이성질체형과 제약적으로 허용가능한 염을 포함한다:

여기서, R은

a) 비방향족 카르보사이클릭 고리;

b) 방향족 카르보사이클릭 고리;

c) 비방향족 헤테로사이클릭 고리; 및

d) 방향족 헤테로사이클릭 고리로 구성된 군으로부터 선택되는 치환 또는 비치환 하이드로카르빌 단위이다.

R 단위의 첫번째 태양은 치환 및 비치환된 아릴 단위에 관한 것으로, 여기서 R 단위는 치환 또는 비치환된 페닐, 벤질, 나프틸 및 나프탈렌-2-일메틸이다.

이러한 태양의 첫번째 반복기는 페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-하이드록시페닐, 및 4-메틸페닐로 구성된 군으로부터 선택되는 R 단위를 포함한다.특히 카르보사이클릭 고리, 예를 들어 사이클로헥실을 포함하는 W¹단위와 조합될 경우 MC-4 활성의 향상에 특히 효과적인 이러한 태양의 예로는 4-클로로페닐이 있다.

이러한 태양의 두번째 반복기는 1-나프틸, 2-나프틸, 나프탈렌-1-일메틸, 나프탈렌-2-일메틸 및 1-하이드록시나프탈렌-2-일메틸로 구성된 군으로부터 선택되는 R 단위를 포함한다.

R 단위의 두번째 태양은 치환 및 비치환 헤테로아릴 단위에 관한 것이며, 여기서 R 단위는 치환 또는 비치환된 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐 및 테트라하이드로아이소퀴놀리닐을 포함한다.

이러한 태양의 첫번째 반복기는 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀리닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐인 R 단위를 포함한다.

이러한 태양의 두 번째 반복기는 6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀리닐 및 6-하이드록시-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀리닐인 R 단위를 포함한다.

R의 또 다른 태양은 C₁-C₄알킬 단위를 포함하는 페닐 고리에 관한 것이며, 그의 비제한적인 예로는 4-메틸페닐, 2,4-다이메틸페닐이 포함되며, 이외에도 상기 태양은 혼합된 알킬 고리, 특히, 2-메틸-4-아이소프로필에 관한 것이다.

R의 또다른 태양은 티오페닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 및 피리디닐로 구성된 군으로부터 선택되는 치환 또는 비치환 헤테로아릴 고리에 관한 것이다.

W¹은 하기 식을 가지는 펜던트 단위이다:

여기서, R¹은

i) 수소;

ii) C₃-C₈의 비방향족 카르보사이클릭 고리;

iii) C₆-C₁₄의 방향족 카르보사이클릭 고리;

iv) C₁-C₇의 비방향족 헤테로사이클릭 고리; 및

R^3a및 R^3b는 각각 독립적으로

i) 수소; 및

ii) 메틸; 및

인덱스 x는 0 내지 10의 값을 가진다.

W¹의 첫번째 태양은 하기 식을 가지는 단위에 관한 것이다:

여기서, 인덱스 x는 0 이다. 이러한 태양의 첫번째 실시 형태는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 2-메틸렌사이클로펜틸 및 사이클로헵틸로 구성된 군으로부터 선택되는 치환 및 비치환 카르보사이클릭 고리인 R¹단위에 관한 것이다.

이러한 태양의 두번째 실시 형태는 티오펜-2-일, 피페리딘-4-일, 피리딘-2-일 및 모르폴린-4-일로 구성된 군으로부터 선택되는 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 고리인 R¹단위에 관한 것이다.

W¹의 두번째 태양은 하기 식을 가지는 단위에 관한 것이다:

여기서, 인덱스 x는 1이다. 이러한 태양의 첫번째 실시 형태는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 2-메틸렌사이클로펜틸 및 사이클로헵틸로 구성된 군으로부터 선택되는 치환 및 비치환 카르보사이클릭 고리인 R¹단위에 관한 것이다.

W²는 하기 식을 가지는 펜던트 단위이며:

여기서, R²는

i) 수소;

ii) C₃-C₈의 비방향족 카르보사이클릭 고리;

iii) C₆-C₁₄의 방향족 카르보사이클릭 고리;

iv) C₁-C₇의 비방향족 헤테로사이클릭 고리;

v) C₃-C₁₃의 방향족 헤테로사이클릭 고리;

vi) -C(Y)R⁴;

vii) -C(Y)₂R⁴;

viii) -C(Y)N(R⁴)₂;

ix) -C(Y)NR⁴N(R⁴)₂;

x) -CN;

xi) -[C(R⁴)₂]C(R⁴)₂;

xii) -N(R⁴)₂;

xiii) -NR⁴CN;

xiv) -NR⁵C(Y)R⁴;

xv) -NR⁵C(Y)N(R⁴)₂;

xvi) -NHN(R⁴)₂;

xvii) -NHOR⁴;

xviii)-NO₂;

xix) -OR⁴; 및

xx) 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되며;

Y는 -O-, -S-, =O, =S, =NR⁴, -R⁴또는 그의 혼합물이고; R⁴는 수소, C₁-C₄의 선형, 분지형, 또는 사이클릭알킬, 할로겐, -OH, -NO₂, -CN 또는 그의 혼합물이고; R⁵는 수소, 할로겐 또는 그의 혼합물이고; M은 수소 또는 염 형성 양이온이다.

R^3a및 R^3b는 본 명세서에서 상기에서 정의한 바와 같다.

인덱스 y는 0 내지 10의 값을 가진다.

본 발명의 하나의 태양은 하기 식을 가지는 단쇄 알킬 또는 알케닐(저급 하이드로카르빌) 에스테르인 W²단위에 관한 것이며:

-C(O)OR⁴;

이의 비제한적인 예로는 -C(O)OCH₃; -C(O)OCH₂CH₃; -C(O)OCH₂CH₂CH₃; -C(O)OCH₂CH₂CH₂CH₃; -C(O)OCH(CH₃)₂; -C(O)OCH₂CH(CH₃)₂; -C(O)OCH₂CH=CHCH₃; -C(O)OCH₂CH₂CH(CH₃)₂; -C(O)OCH₂C(CH₃)₃등을 들 수 있다.

본 발명의 다른 태양은 하기 식을 가지는 단쇄의 치환 또는 비치환 아미드인 W²단위에 관한 것이며,

-C(O)NHR⁴또는 -NHC(O)R⁴

이의 비제한적인 예로는 -C(O)NHCH₃; -C(O)NHCH₂CH₃; -C(O)NHCH(CH₃)₂; -C(O)NHCH₂CH₂CH₃; -C(O)NHCH₂CH₂CH₂CH₃; -C(O)NHCH₂CH(CH₃)₂; -C(O)NH₂; -C(O)NHCH₂CH=CHCH₃; -C(O)NHCH₂CH₂CH(CH₃)₂; -C(O)NHCH₂C(CH₃)₃; -C(O)NHCH₂CH₂SCH₃; -C(O)NHCH₂CH₂OH; -NHC(O)CH₃; -NHC(O)CH₂CH₃; -NHC(O)-CH₂CH₂CH₃등을 들 수 있다.

본 발명의 다른 태양은 하기 식을 가지는 단위를 포함하는 W²단위에 관한것이다:

여기서, 인덱스 y 는 1 내지 3 이다.

이러한 태양의 첫번째 반복기는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 헤테로사이클인 R²단위에 관한 것이다:

i) 하기 식을 가지는 티아졸릴, 2-메틸티아졸릴, 4-멘틸티아졸릴, 5-메틸티아졸릴:

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ii) 하기 식을 가지는 1,3,4-티아디아졸릴, 2-메틸-1,3,4-티아디아졸릴:

;

iii) 하기 식을 가지는 1,2,5-티아디아졸릴, 3-메틸-1,2,5-티아디아졸릴:

;

iv) 하기 식을 가지는 옥사졸릴, 2-메틸옥사졸릴, 4-메틸옥사졸릴, 5-메틸옥사졸릴:

;

v) 하기 식을 가지는 이미다졸릴, 2-메틸이미다졸릴, 5-메틸이미다졸릴:

;

vi) 하기 식을 가지는 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸릴, 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸릴, 5-아미노-1,2,4-옥사디아졸릴:

vii) 하기 식을 가지는 1,2-다이하이드로[1,2,4]트리아졸-3-온-1-일, 2-메틸-1,2-다이하이드로[1,2,4]트리아졸-3-온-5-일:

;

viii) 하기 식을 가지는 옥사졸리딘-2-온-3-일; 4,4-다이메틸옥사졸리딘-2-온-3-일; 이미다졸리딘-2-온-1-일; 1-메틸이미다졸리딘-2-온-1-일:

; 및

ix) 하기 식을 가지는 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸릴, 2-아미노-1,3,4-옥사디아졸릴, 2-(N,N-다이메틸아미노) -1,3,4-옥사디아졸릴:

.

이러한 태양의 두번째 반복기는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 R²단위에 관한 것이다:

i) 하기 식을 가지는 트리아졸:

; 및

ii) 하기 식을 가지는 테트라졸:

.

이러한 태양의 헤테로사이클을 포함하는 골격의 비제한적인 예로는 하기를 들 수 있다:

.

본 발명의 추가의 태양은 하기 식을 가지는 W²단위에 관한 것이다:

여기서, y는 1, 2 또는 3 이고, R²는 하기로 구성된 군으로부터 선택되며:

a) -C(O)N(R⁴)₂;

b) -C(O)NR⁴N(R⁴)₂;

c) -NR⁴C(O)N(R⁴)₂; 및

d) -NR⁴C(=NR⁴)N(R⁴)₂;

R⁴는 수소, 메틸 또는 그의 혼합물이며; R⁴는 수소, 메틸, -NO₂, -CN 또는 그의 혼합물이다.

이러한 태양을 포함하는 W²단위의 비제한적인 예는 하기 식을 가진다:

a) -(CH₂)_yNHC(O)NH₂;

b) -(CH₂)_yNHC(=NH)NH₂;

c) -(CH₂)_yNHC(=NCH₃)NHCN;

d) -(CH₂)_yNHC(=NNO₂)NHCN;

e) -(CH₂)_yNHC(=NCH₃)NHNO₂;

f) -(CH₂)_yNHC(=NCN)NHNO₂; 및

g) -(CH₂)_yNHC(=NCN)NH₂

(여기서, y 는 1, 2, 또는 3임). 첫번째 반복기는 y가 3이고, R²가 하기 식을 가지는 W²단위를 포함한다:

.

R²의 추가의 태양은 피라닐, 1,4-다이옥사닐, 모르폴리닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 트리아지닐, 1,4-다이티아닐, 및 티오모르폴리닐로 구성된 군으로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 6원 고리 헤테로사이클을 포함한다.

본 명세서에서 하기에서 추가로 기술되는 바와 같이, 본 발명에 따른 멜라노코르틴 수용체 리간드의 하나의 카테고리는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다:

i)

;

ii)

;

iii)

; 및

iv)

여기서, R은 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐 및 페닐을 포함한다. 모든 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체가 본 발명에 도시된 구조에 포함될 수 있을지라도, 다음과 같은 규정이 본 명세서 전반에 걸쳐 적용된다.

화학명

2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)프로판-1-온은 균등하게

2-(R)-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)프로판-1-온; 및

2-(S)-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)프로판-1-온;

뿐만 아니라 이들의 제약적으로 허용가능한 염, 특히, 트라이플루오로아세테이트를 의미하는 것이다.

이러한 규정의 추가 예로는 하기 화학명을 가지는 유사체에 관한 것이다:

2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-(4-사이클로헥실-4-이미다졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)프로판-1-온은 균등하게

2-(R)-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-(4-사이클로헥실-4-이미다졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)프로판-1-온; 및

2-(S)-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-(4-사이클로헥실-4-이미다졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)프로판-1-온을 의미하는 것이다.

부가적으로, 하기 실시예에서 카이랄 중심은 역방향 구조로 될 수도 있으며, 절차 및 반응은 충분히 균등하게 작용하는데, 예를 들어 R 이 S로 되거나 그 역으로도 된다.

멜라노코르틴 수용체 리간드의 제조

본 발명의 멜라노코르틴 수용체 리간드는 하기 화학식을 가지며,

본 리간드는 4,4-이치환 피페리딘을 포함하는 분자 하부 또는 이의 보호된 변형체를 일반적으로는 질소 보호 전구체로서의 분자의 유리 아미노 말단 포함 상부와 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 전략은 하기 방법으로 요약될 수 있다.

여기서, 4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸릴메틸피페리딘 및 N-Boc-(4-클로로페닐)알라닌은 통상적인 조건하에서 축합된다. 아미노를 포함하는 분자의 상부에서 N-보호기를 제거함으로써 최종 멜라노코르틴 수용체 리간드가 수득된다.

최종 분자의 4,4-이치환 피페리딘 부분은 축합 단계 이전에 제조될 수 있다. 4-사이클로헥실피페리딘 골격은 본 발명의 유사체를 제조하기에 편리한 절차를 예시하는 실시예에서 사용된다. 이러한 실시예는 다양한 유형의 W¹단위를 포함하는 중간체가 간단한 수렴성 합성 경로 내로 어떻게 통합될 수 있는지를 예시한다.

멜라노코르틴 수용체 리간드의 제조에 유용한 하나의 전구체는 하기에 약술된 방법을 통한 하이드록시 부가물인 4-사이클로헥실-4-하이드록시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르에 관한 것이다.

시약 및 조건: (a) H₂: PtO₂; (b) LAH; (c) (Boc)₂O

4-사이클로헥실피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르(1)의 제조:

EtOH (700 mL)중 4-페닐피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (56 g, 248 mmol)의 용액에 산화백금(IV) (10.2 g, 45 mmol) 및 진한 염산을 첨가하였다. 플라스크를 질소로 퍼지시키고, 파르(Parr) 수소화 장치에서 40 psig (275.8 kPa)하에 18 시간 동안 진탕시켰다. 플라스크를 꺼내고, 추가의 PtO₂(2 g, 8.8 mmol)를 첨가하고, 추가로 6시간 동안 40 psig (275.8 kPa) 하에 수소화를 계속하였다. 반응 용액을 여과하여 촉매를 제거하고, 여과액을 진공 하에서서 농축시켜 얻은 잔류물을 포화된 NaHCO₃및 메틸렌 클로라이드 사이에 분배시켰다. 유기상을 옮기고, 수성상을 메틸렌 클로라이드로 수회 세척하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고 진공 하에서서 농축시켜 목적 생성물을 왁스형 고체로서 거의 정량적 수율로 수득하였다.¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ 0.90-1.45 (m, 6H),1.25-1.32 (t, 3H), 1.55-1.85 (m, 7H), 2.15-2.28 (m, 2H), 2.98-2.80 (m, 2H), 3.18-3.27 (m, 2H), 4.10-4.25 (m, 2H), 7.10 (broad s, 1H); MS (ESI) m/z 240, (M+H⁺).

(4-사이클로헥실피페리딘-4-일)-메탄올(2)의 제조:

차가운 (-5^oC) 수소화알루미늄리튬 용액 (900 mL, 0.90moles, THF 중 1.0M용액)에 테트라하이드로푸란 (2000 mL) 및 4-사이클로헥실-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 1 (59.5 g, 249 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 -5^oC 내지 +3^oC에서 1시간 동안 교반시킨 다음 용액을 실온으로 가온하고 추가로 66시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 0^oC로 재냉각시키고, 조심스럽게 포화된 염화암모늄 (100 mL)으로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반시킨 다음 87:10:3의 에틸 아세테이트:메탄올:트라이에틸아민(500 mL)을 첨가하였다. 그 다음, 현탁물을 실온에서 20분 동안 교반시키고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 고체를 1:1의 THF:EtOAc (2000 mL)에 재현탁시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 현탁물을 다시 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 합하고 진공 하에서 농축하여 목적 화합물과 4-사이클로헥실-피페리딘-4-카르브알데하이드의 혼합물 53.6 g 을 수득하였다. 조 혼합물을 추가의 정제 없이 바로 사용하였다.

4-사이클로헥실-4-하이드록시메틸피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3)의 제조:

다이-tert-부틸 다이카르보네이트 (79 g, 362 mmol)를 0^oC에서 MeOH (1600 mL)중 트라이에틸아민 (180 mL) 및 (4-사이클로헥실-피페리딘-4-일)-메탄올 2(53.6 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고 추가로 4시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에서서 농축시키고 3:2의 EtOAc/헥산으로 용출시키면서 크로마토그래피를 통하여 정제하여, 목적 생성물을 백색 고체로서 35.8 g (48% 수율) 수득하였다.¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ 1.00-1.32 (m, 5H), 1.35-1.60 (m, 14H), 1.65-1.88 (m, 5H), 3.15-3.30 (m, 2H), 3.48-3.65 (m, 2H), 3.63 (s, 2H); MS (ESI) m/z 298, (M+H⁺).

중간 화합물 3으로부터, 멜라노코르틴 수용체 리간드의 제조에 유용한 일련의 다른 전구체를 수득할 수 있다. 메실레이트(4)는 다양한 4-위치 치환된 피페리딘, 예를 들어, 트리아졸 5 또는 아지드 6을 도입할 수 있는데 이는 본 명세서에서 이하에 추가로 기술되는 바와 같이 다양한 작용기의 도입에 사용될 수 있다:

시약 및 조건: (a) MsCl, Et₃N; (b) 소듐 트리아졸, DMF

시약 및 조건: (a) NaN₃, DMF

4-사이클로헥실-4-메탄설포닐옥시메틸피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(4)의 제조:

메탄 설포닐 클로라이드(1.8 mL, 23.0 mmol)를 0^oC에서 다이클로로메탄(30 mL)중 4-사이클로헥실-4-하이드록시메틸피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 3 (3.42 g, 11.48 mmol) 및 트라이에틸아민(4.8 mL, 2.8 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO₃포화 용액으로 켄칭시키고, 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(50 mL)으로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고, 여과시키고 진공 하에서서 농축시켜 목적 생성물을 정량적 수율로 수득하였다. 이 물질을 정제할 필요 없이 다음 단계에서 사용하였다.

4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(5)의 제조:

N,N-다이메틸포름아미드(200 mL)중 4-사이클로헥실-4-메탄설포닐옥시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(39 g, 103.8 mmol)의 용액에 소듐 트리아졸(38 g, 415.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 24시간 동안 100^oC로 가열시킨 다음 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 조 생성물을 실리카 상에서 (80:20의 EtOAc:헥산) 정제하여 목적 화합물을 무색 고체로서 28.7g (79.7% 수율) 수득하였다.¹H NMR (CD₃OD)δ 0.95-1.90 (m, 15H), 1.46 (s, 9H), 3.45-3.55 (m, 4H), 4.34 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.48 (s, 1H). MS (ESI) m/z 349, (M+H⁺), 371(M+Na⁺)

4-사이클로헥실-4-아지도메틸피페리딘-1-카르복실산tert-부틸 에스테르(6)의 제조:

DMF (25 mL)중 4-사이클로헥실-4-메탄설포닐옥시메틸-피페리딘-1-카르복실산tert-부틸 에스테르 4 (2.42 g, 6.73 mmol)의 용액에 소듐 아자이드 (1.32 g, 20.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 100^oC에서 가열하고 교반하였다. 반응물을 냉각시킨 다음 물로 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc(30 mL)로 추출하고, 건조시키고, 여과시키고 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이것을 3:1의 헥산/EtOAc로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 무색 오일로서 76% 수율 (1.91 g)로 수득하였다.

중간체 알데하이드(7)는 다양한 W²단위를 제조하는데 사용될 수 있다.

시약 및 조건: (a) (CH₃CH₂CH₂)₄NRuO₄; 4-메틸모르폴린 N-옥사이드; 3 Å 체; 실온, 1시간.

4-사이클로헥실-4-포르밀-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(7)의 제조: 아르곤 분위기 하에서 실온에서 4-사이클로헥실-4-하이드록시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 3 (1.0 g, 3.36 mmol), 4-메틸모르폴린 N-옥사이드(0.54 g, 4.64 mmol), 및 메틸렌클로라이드(20 mL) 중 분자체(0.5 g)의 혼합물에 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(35.5 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 내지 1시간 동안 교반시킨 후 이 용액을 실리카 패드를 통해 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 사용한다. MS (ESI) m/z 318, (M+Na⁺).

하기는 알데하이드 7로부터 제조될 수 있는 작용기 및 작용기 전구체들의 비제한적인 예들을 나타낸 것이다.

시약 및 조건: (a) (CH₃O)₃P(O)CH₂CO₂CH₃, DBU, CH₃CN; 실온, 1시간. (b) H₂:Pd/C, MeOH; 실온, 2시간. (c) DIBAL, CH₂Cl₂; 실온, 40분. (d) TosMIC, NaCN, EtOH; 실온, 3시간.

4-사이클로헥실-4-(2-메톡시카르보닐-비닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(8)의 제조:

아르곤 하에, 실온에서 무수 아세토니트릴(25 ml)중 트라이메틸 포스포노아세테이트(1.41 ml, 8.72 mmole), 염화리튬(477 mg, 11.3 mmole), 및 1,8-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-7-엔(DBU) (1.55 ml, 11.3 mmole)의 용액에 4-사이클로헥실-4-포르밀-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르7 (2.58 mg, 8.72 mmole)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 다음, 용매를 감압하에제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 (메틸렌클로라이드:메탄올 = 15:1, Rf = 0.78) 정제하여 목적 화합물 2.64 g (86% 수율)을 수득하였다.

4-사이클로헥실-4-(2-메톡시카르보닐-에틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(9)의 제조:

아르곤 하에서 메탄올(30 ml) 중 4-사이클로헥실-4-(2-메톡시카르보닐-비닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 8 (2.64 g, 7.5 mmole)의 용액에 탄소 상의 10% 팔라듐 (120 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 수소로 퍼지한 다음 대기압하의 수소 분위기에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카상에서 정제하여 목적 화합물을 2.57 g (97% 수율)을 수득하였다.

4-사이클로헥실-4-(3-옥소-프로필)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(10)의 제조:

40 ml의 무수 메틸렌 클로라이드중 4-사이클로헥실-4-(2-메톡시카르보닐-에틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 9 (1.0 g, 2.833 mmole)의 냉각 용액(-78^oC)에 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드 (5.75 ml, 1M, 5.75 mmole)을 첨가하였다. 반응물을 40분 동안 실온에서 교반시킨 후 메탄올(3ml) 및 물(20ml)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 유기층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 하에 농축하여 목적 화합물을 무색 오일로서 915 mg (>99% 수율) 수득하였다.

4-사이클로헥실-4-[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(11)의 제조:

에탄올(10 ml)중 4-사이클로헥실-4-(3-옥소-프로필)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 10 (300 mg, 0.93)의 용액을 실온에서 3시간 동안 토실메틸 아이소시아나이드(tosMIC) (176 mg, 0.93 mmole) 및 시안화나트륨(6 mg)으로 처리하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 메탄올 중 암모니아 (2M, 10 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 밀봉한 관에서 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 클로로폼중에서 수거하고 수성 중산탄나트륨 및 염수로 세척한 다음, 황산나트륨상에서 건조시키고 적색 오일로 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 (메틸렌클로라이드:메탄올 = 15:1, R_f= 0.58) 정제하여 목적 생성물 141 mg (42% 수율)을 수득하였다.

본 발명에 따른 카테고리 I의 멜라노코르틴 수용체 리간드를 포함하는 화합물은 하기 골격을 가지는 4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸-1-일 피페리딘이다:

여기서, R 및 R²는 본 명세서의 하기 표 Ia 및 Ib에 정의되어 있다.

하기는 본 발명에 따른 카테고리 I의 멜라노코르틴 수용체 리간드에 포함되는 유사체를 제조하는 방법이다.

시약 및 조건: (a) TFA/CH₂Cl₂/H₂O; 실온, 1시간.

시약 및 조건: (b) HOBt, NMM, EDCI, DMF; 실온, 6시간.

시약 및 조건: (c) TFA/CH₂Cl₂/H₂O; 실온, 1시간.

실시예 1

2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)프로판-1-온(14)

4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페리딘(12)의 제조:

트라이플루오로아세트산/다이클로로메탄/물(1:1:0.1, 10 mL)의 용액에 상기 본 명세서의 절차에서 수득된 4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 5 (3.5 g, 10 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30 내지 60분 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 용액을 진공 하에 농축하고, 수성 NaHCO₃및 EtOAc 사이에서 분배하였다. 유기상을 진공 하에 농축하고 조 생성물을 실리카 겔 상에서 HPLC로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

[1-(4-클로로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르(13)의 제조:

DMF (30 mL) 중 4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸피페리딘 12 (2.16 g, 8.74 mmol), (R)-2-N-(tert-부톡시-카르보닐)-아미노-3-(4-클로로)페닐-프로판산 [Boc-D-Ph(p-Cl)-OH] (2.65 g, 9.18 mmol), 1-하이드록시-벤조트리아졸(2.36 g, 17.5 mmol), N-메틸모르폴린(35.0 mmol, 3.83 mL)의 용액에 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드 하이드로클로라이드(2.16 g, 11.4 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응물을 6시간 동안 교반시킨 후 수성 NH₄Cl를 첨가함으로써 반응을 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 추출하고, 합쳐진 층을 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카 겔 상에서 건조시켜 목적 생성물을 수득하였다.

2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)프로판-1-온(14)의 제조:

트라이플루오로아세트산/다이클로로메탄/물(1:1:0.1, 5 mL)의 용액을 [1-(4-클로로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸] 카르밤산 tert-부틸 에스테르 13 (3.5 g, 6.65 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 30 내지 60분 동안 교반시켰다. 그 다음, 반응 용액을 진공 하에 농축하고 수성 NaHCO₃및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기상을 진공 하에 농축하고 조 생성물을 실리카 겔 상에서 HPLC로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

하기 방법에서는 카테고리 I의 다른 유사체를 제조하기 위해 중간체(6)을 이용한다:

시약 및 조건: (a) TFA/CH₂Cl₂/H₂O; 실온, 1시간.

시약 및 조건: (b) EDCI, HOBt, NMM; 실온, 18시간.

시약 및 조건: (c) TFA/CH₂Cl₂/H₂O; 실온, 1시간.

시약 및 조건: (d) H₂:Pd/C, 피리딘, MeOH; 실온, 2시간.

실시예 2

2-(R)-아미노-1-(4-아미노메틸-4-사이클로헥실-피페리딘-1-일)-3-(4-클로로페닐)-프로판-1-온(18)의 제조

4-아지도메틸-4-사이클로헥실-피페리딘(15)의 제조:

트라이플루오로아세트산:메틸렌 클로라이드:물 (1:1:0.1, 20 ml)의 즉시 사용할 수 있는 용액을 4-아지도메틸-4-사이클로헥실-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 6 (1.91 g, 5.92 mmole)에 첨가하고, 반응 혼합물을 0.5 내지 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응액을 감압하에 농축하고, 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 예비 HPLC로 정제하여 목적 생성물을 트라이플루오로아세트산 염으로서 1.32g (100% 수율) 수득하였다. MS (ESI) m/z 223, (M+H⁺)

[2-(4-아지도메틸-4-사이클로헥실-피페리딘-1-일)-1-R-(4-클로로벤질)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(16)의 제조:

N,N-다이메틸포름아미드(30 mL) 중 4-아지도메틸-4-사이클로헥실-피페리딘 15 (1.95g, 8.74 mmol), 2-(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-클로로-페닐)-프로피온산(2.65 g, 9.18 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(2.36 g, 17.5 mmol), 4-메틸-모르폴린(35.0 mmole, 3.83 mL)의 용액에 1-(3-다이메틸-아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드(2.16 g, 11.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 그 다음, 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3.35g(76% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 504, (M+H⁺)

2-(R)-아미노-1-(4-아지도메틸-4-사이클로헥실-피페리딘-1-일)-3-(4-클로로페닐)-프로판-1-온(17)의 제조:

트라이플루오로아세트산:메틸렌클로라이드:물(1:1:0.1, 15 ml)의 즉시 사용할 수 있는 용액을 [2-(4-아지도메틸-4-사이클로헥실-피페리딘-1-일)-1-R-(4-클로로벤질)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 16 (3.35 g, 6.65 mmole)에 첨가하고, 반응 혼합물을 0.5 내지 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 예비 HPLC로 정제하여 목적 생성물 2.68 g (99% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 404, (M+H⁺)

2-(R)-아미노-1-(4-아미노에틸-4-사이클로헥실-피페리딘-1-일)-3-(4-클로로-페닐)-프로판-1-온(18)의 제조:

아르곤 하에서 메탄올(25 mL)중 2-(R)-아미노-1-(4-아지도메틸-4-사이클로헥실-피페리딘-1-일)-3-(4-클로로-페닐)-프로판-1-온 17 (2.68, 6.7 mmole) 및 피리딘(5 mL)의 용액에 탄소상의 팔라듐 (5%, 150 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 흐름으로 퍼지한 다음 대기압하의 수소 분위기에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 농축하여 목적 화합물 2.4 g (96%)을 수득하였다.

하기 방법에서는 카테고리 I의 다른 유사체를 제조하기 위해 중간체(16)을 이용한다:

시약 및 조건: (a) H₂:Pd/C, 피리딘, MeOH; 실온, 2시간.

시약 및 조건: (b) CH₃NCS, CH₂Cl₂; 실온, 2시간.

시약 및 조건: (c) TFA/CH₂Cl₂/H₂O; 실온, 1시간.

실시예 3

1-{1-[2-아미노-3-(4-클로로페닐)프로피오닐]-4-사이클로헥실-피페리딘-4-일메틸}-3-메틸 티오우레아 (21)

[2-(4-아미노에틸-4-사이클로헥실-피페리딘-1-일)-1-R-(4-클로로-벤질)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (19)의 제조:

아르곤 하에서, 메탄올(50mL) 중 [2-(4-아지도메틸-4-사이클로헥실-피페리딘-1-일)-1-(R)-(4-클로로벤질)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 16 (5.04 g, 10 mmole) 및 피리딘(10 mL)의 용액에 탄소상의 팔라듐(5%, 300 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 흐름으로 퍼지한 다음 대기압하의 수소 분위기에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 농축하여 목적 화합물 4.6 g (96%)을 수득하였다.

(1-(4-클로로벤질)-2-{4-사이클로헥실-4-[(3-메틸티오우레이도)-메틸]피페리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(20)의 제조:

메틸렌 클로라이드(6 mL) 중 [2-(4-아미노에틸-4-사이클로헥실-피페리딘-1-일)-1-R-(4-클로로-벤질)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 19 (46 mg, 0.096 mmol)의 교반 용액에 메틸 아이소티오시아네이트(10 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고 실온에서 2시간 동안 계속해서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 다이에틸 에테르로 세척하여 목적 화합물을 수득하였다.

1-{1-[2-아미노-3-(4-클로로페닐)프로피오닐]-4-사이클로헥실-피페리딘-4-일메틸}-3-메틸 티오우레아(21)의 제조:

트라이플루오로아세트산:메틸렌 클로라이드:물(1:1:0.1, 2 ml)의 즉시 사용할 수 있는 용액을 (1-(4-클로로벤질)-2-{4-사이클로헥실-4-[(3-메틸티오-우레이도)메틸]피페리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르20 (0.5 g, 1 mmol) 에 첨가하고, 반응 혼합물을 0.5 내지 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을감압하에 농축하고 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 유기물을 분리하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 예비 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트라이플루오로아세트산 염(100%)으로 수득하였다.

시약 및 조건: (b) Pd; 실온, 18시간.

시약 및 조건: (c) TFA/CH₂Cl₂/H₂O; 실온, 1시간.

실시예 4

N-{1-[2-아미노-3-(4-클로로페닐)프로피오닐]-4-사이클로헥실-피페리딘-4-일메틸}-구아니딘(24)

{2-[4-사이클로헥실-4-(다이-카르보벤질옥시구아니디닐)피페리딘-1-일]-1-(4-클로로벤질)-2-옥소-에틸} 카르밤산 tert-부틸 에스테르(22)의 제조:

염화수은(II)(401 mg, 0.48 mmol)을 DMF(15 mL) 중 [2-(4-아미노에틸-4-사이클로헥실-피페리딘-1-일)-1-R-(4-클로로-벤질)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 19, (588 mg, 1.23 mmol), 1,3-비스(벤족시카르보닐)-2-메틸-티오슈도 우레아(441 mg, 1.23 mmol) 및 트라이에틸아민(0.62 mL, 5.64 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에서서 농축하고, 잔류물을 실리카상에서 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

[1-(4-클로로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-구아니디노메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(23)의 제조:

아르곤 블랭킷팅하에서, {2-[4-사이클로헥실-4-(다이-카르보벤질옥시구아니디닐)-피페리딘-1-일]-1-(4-클로로벤질)-2-옥소-에틸}카르밤산 tert-부틸 에스테르, 22, MeOH(3 mL)의 용액(100 mg)에 10% Pd/C (12 g)을 첨가하였다. 생성 슬러리를 수소 흐름으로 퍼지한 다음 수소 분위기에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 짧은 셀라이트층을 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 여과액을 진공 하에서서 농축하여 목적 생성물을 수득하였다.

N-{1-[2-아미노-3-(4-클로로페닐)프로피오닐]-4-사이클로헥실-피페리딘-4-일메틸}-구아니딘(24)의 제조:

트라이플루오로아세트산/다이클로로메탄/물(1:1:0.1, 20 mL)용액을 [1-(4-클로로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-구아니디노메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 23, (5.24 g, 6.65 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 30 내지 60분 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 수성 NaHCO₃및 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기상을 진공 하에 농축하고 조 생성물을 실리카 상에서 HPLC로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

하기 방법에서는 카테고리 I의 다른 유사체를 제조하기 위해 중간체(3)을 이용한다:

시약 및 조건: (a) (i) 2-아미노티아졸, 톨루엔; 18시간 환류; (ii) HB(AcO)₃, 실온 3시간.

시약 및 조건: (b) TFA/CH₂Cl₂/H₂O; 실온 1시간.

시약 및 조건: (c) EDCI, HOBt, NMM; 실온 18시간.

시약 및 조건: (d) TFA/CH₂Cl₂/H₂O; 실온 1시간.

실시예 5

2-R-아미노-3-(4-클로로-페닐)-1-[4-사이클로헥실-4-(티아졸-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]프로판-1-온 (28)

4-사이클로헥실-4-(티아졸-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(25)의 제조:

4-사이클로헥실-4-포르밀-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 3, (296 mg, 1.0 mmol) 및 2-아미노티아졸(103 mg, 1.0 mmol)을 톨루엔(15 mL)에 용해시키고, 혼합물을 밤새 딘-스타크(Dean-Stark) 장치에서 환류시켰다. 그 다음, 용액을 실온으로 냉각하고 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 반응 혼합물을 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 예비 HPLC로 정제하여 목적 화합물 312 mg (82% 수율)을 수득하였다. MS(ESI) m/z 380 (M+H⁺)

(4-사이클로헥실-피페리딘-4-일메틸)-티아졸-2-일-아민(26)의 제조:

트라이플루오로아세트산:메틸렌 클로라이드:물(1:1:0.1, 7 mL)의 즉시 사용할 수 있는 용액을 4-사이클로헥실-4-(티아졸-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-카르복실산tert-부틸 에스테르, 25, (312 mg, 0.82 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 0.5 내지 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응액을 감압하에 농축하고, 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 유기물을 분리하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 예비 HPLC로 정제하여 목적 생성물을 트라이플루오로아세트산 염으로서 220 mg (수율 96 %) 수득하였다.

{1-(R)-(4-클로로벤질)-2-[4-사이클로헥실-4-(티아졸-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(27)의 제조:

N,N-다이메틸포름아미드(7 mL) 중 (4-사이클로헥실-피페리딘-4-일메틸)-티아졸-2-일-아민, 26, (39 mg, 0.14 mmol), 2-(R)-tert-부톡시카르보닐아미도-3-(4-클로로-페닐)-프로피온산(44 mg, 0.147 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(38 mg, 0.28 mmol), 4-메틸모르폴린(0.56 mmole, 62 □L)의 용액에 1-(3-다이메틸-아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드(35 mg, 0.183 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 그 다음, 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 정제하여 목적 화합물 48 mg (61% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 561 (M+H⁺)

2-(R)-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-사이클로헥실-4-(티아졸-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-프로판-1-온(28)의 제조:

트라이플루오로아세트산:메틸렌 클로라이드:물(1:1:0.1, 3 ml)의 즉시 사용할 수 있는 용액을 {1-R-(4-클로로벤질)-2-[4-사이클로헥실-4-(티아졸-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 27 (48 mg, 0.086 mmole)에 첨가하고, 반응 혼합물을 0.5 내지 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 감압하에 농축하고, 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 예비 HPLC로 정제하여 목적 화합물을 트라이플루오로아세트산염으로 40 mg (99 % 수율) 수득하였다. MS (ESI) m/z 461 (M+H⁺)

본 발명에 따른 카테고리 II의 멜라노코르틴 수용체 리간드를 포함하는 화합물은 하기 일반 골격을 가지는 4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸-1-일 피페리딘이다:

여기서, R 및 R²는 본 명세서의 하기 하기 표 IIa 및 IIb에 정의되어 있다.

하기는 본 발명에 따른 카테고리 II의 멜라노코르틴 수용체 리간드에 포함되는 유사체를 제조하는 방법이다.

시약 및 조건: (a) 다이메틸포스포노 아세노니트릴, LiCl, DBU; 실온, 1시간.

시약 및 조건: (b) H₂, NH₃, 라니 Ni; 실온, 6시간.

시약 및 조건: (c) HgCl₂, CbzNHC(SCH₃)=NCbz, TEA, DMF; 실온, 1시간.

시약 및 조건: (d) TFA/CH₂Cl₂/H₂O; 실온, 1시간.

시약 및 조건: (e) EDCI, NMM, HOBt, DMF; 실온, 18시간.

시약 및 조건: (f) H₂, Pd/C MeOH; 실온, 2시간.

시약 및 조건: (g) TFA/CH₂Cl₂/H₂O; 실온, 1시간.

실시예 6

[2-[4-사이클로헥실-4-(3-구아니디노-프로필)-피페리딘-1-일]-1-R-(4-플루오로-벤질)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(34):

4-(2-시아노비닐)-4-사이클로헥실피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(29)의 제조:

아르곤 하에, 실온에서 무수 아세토니트릴(25 ml)중 다이메틸 포스포노 아세토니트릴(0.78 mL, 4.02 mmol), LiCl(184 mg, 4.02 mmol), 및 DBU (0.55 mL, 4.02 mmol)의 용액에 4-사이클로헥실-4-포르밀피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 7 (992 mg, 3.35 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 상에서 (메틸렌 클로라이드:메탄올 = 15:1) 정제하여 목적 생성물을 정량적 수율로 수득하였다.

4-(3-아미노프로필)-4-사이클로헥실피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(30)의 제조:

MeOH (33 mL) 중 4-(2-시아노비닐)-4-사이클로헥실피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 29 (800 mg, 2.35 mmol)의 용액에 암모니아(16 mL) 및 라니 Ni(50 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 탈기시키고, 수소 기체로 퍼지시킨 다음 수소 분위기(45 psi (310 kPa))하에서 표준 수소화 장치를 이용하여 실온에서 6시간 동안 진탕시켰다. 반응 용액을 여과하여 촉매를 제거하고 용매를 진공 하에 제거하여 목적 생성물을 무색의 점성 오일로서 정량적 수율로 수득하였다.

4-사이클로헥실-4-(3-다이카르보벤질옥시-구아니디노-프로필)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(31)의 제조:

염화수은(II)(401 mg, 0.48 mmol)을 N,N-다이메틸포름아미드(15 ml) 중 4-(3-아미노프로필)-4-사이클로헥실-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 30 (425 mg, 1.23 mmole), 1,3-비스(벤족시카르보닐)-2-메틸-티오슈도 우레아 (441 mg, 1.23 mmol) 및 트라이에틸아민(0.62 ml, 5.64 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.0 시간 동안 교반시킨 다음 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하고 잔류물을 실리카 상에서 (메틸렌 클로라이드/아세톤, 3:1) 정제하여 목적 화합물을 무색 고체로서 629 mg (78 % 수율) 수득하였다.

N-[3-(4-사이클로헥실-피페리딘-4-일)-프로필]-다이카르보벤질옥시-구아니딘(32)의 제조:

트라이플루오로아세트산:메틸렌 클로라이드:물(1:1:0.1, 11 ml)의 즉시 사용할 수 있는 용액을 4-사이클로헥실-4-(3-다이카르보벤질옥시-구아니디노-프로필)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 31 (300 mg, 0.46 mmole)에 첨가하고, 반응 혼합물을 0.5 내지 1.0시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 감압하에 농축하고, 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 유기물을 분리하고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 예비 HPLC로 정제하여 목적 화합물 254 mg (>99% 수율)을 수득하였다.

[2-[4-사이클로헥실-4-(3-다이카르보벤질옥시-구아니디노-프로필)-피페리딘-1-일]-1-R-(4-플로오로벤질)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(33)의 제조:

N,N-다이메틸포름아미드(3 mL) 중 N-[3-(4-사이클로헥실-피페리딘-4-yl)-프로필]-다이카르보벤질옥시-구아니딘 32 (36 mg, 0.055 mmol), 2-(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-플루오로페닐)-프로피온산(18.6 mg, 0.055 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(14.9 mg, 0.11 mmol), 4-메틸모르폴린(0.22 mmole, 24 ul)의 용액에 1-(3-다이메틸-아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드(14 mg, 0.07 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 그 다음, 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카상에서 정제하여 목적 화합물 35 mg(77% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 800, (M+H⁺).

[2-[4-사이클로헥실-4-(3-구아니디노-프로필)-피페리딘-1-일]-1-R-(4-플로오로벤질)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(34)의 제조:

아르곤 하에서, 메탄올(3mL) 중 [2-[4-사이클로헥실-4-(3-다이카르보벤질옥시-구아니디노-프로필)-피페리딘-1-일)-1-(R)-(4-플루오로-벤질)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 33 (100mg)의 용액에 탄소 상의 10% 팔라듐(12 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 흐름으로 퍼지한 다음 대기압하의 수소 분위기에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 예비 HPLC로 정제하여 목적 화합물을 트라이플루오로아세트산 염으로서 18 mg(98% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 532, (M+H⁺).

N-(3-{1-[2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-프로피오닐]-4-사이클로헥실-피페리딘-4-일}-프로필)-구아니딘(35)의 제조:

트라이플루오로아세트산:메틸렌 클로라이드:물(1:1:0.1, 11 mL)의 즉시 사용할 수 있는 용액을 [2-[4-사이클로헥실-4-(3-구아니디노-프로필)-피페리딘-1-일]-1-R-(4-플루오로벤질)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 34 (35 mg, 0.042 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 0.5 내지 1.0 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 유기물을 분리하고, 용매를 감압하에 제거하였다. MS (ESI) m/z 432, (M+H⁺).

하기는 본 발명에 따른 멜라노코르틴 수용체 리간드의 비제한적인 예들이다.

2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-(4-사이클로헥실-4-이미다졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-프로판-1-온;

2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-[4,4']바이피페리딘-1-일)-프로판-1-온;

2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-(1'메탄술포닐-4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-[4,4']바이피페리딘-1-일)-프로판-1-온;

2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-(1'-메탄설포닐-4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸-[4,4']바이피페리디닐-1-일)-프로판-1-온;

2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸-[4,4']바이피페리디닐-1-일]-프로판-1-온;

2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-(4-사이클로헥실-4-피롤-1-일메틸-피페리딘-1-일)-프로판-1-온;

2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-사이클로헥실-4-(1H-이미다졸-4-일메틸-피페리딘-1-일]-프로판-1-온;

2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-사이클로헥실-4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸-피페리딘-1-일]-프로판-1-온;

2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-(4-사이클로헥실-4-티오펜-2-일메틸-피페리딘-1-일)-프로판-1-온;

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2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-(4-이미다졸-1-일메틸-[4,4']바이피페리딘-1-일)-프로판-1-온;

2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-(4-이미다졸-1-일메틸-1'-메탄설포닐-[4,4']바이피페리딘-1-일)-프로판-1-온;

2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-(1'-아세틸-4-이미다졸-1-일메틸-[4,4']바이피페리딘-1-일)-프로판-1-온;

2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4'-(5H-[1,2,4]트리아졸릴-3-일메틸)-[1,4']바이피페리딘-1 -일)-프로판-1-온;

2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-(2-이미다졸-1-일-에틸)-1'-메탄설포닐-[4,4']바이피페리딘-1-일)-프로판-1-온;

1-[2-아미노-3-(4-클로로페닐)-프로피오닐]-4-사이클로헥실피페리딘-4-카르복실산 [1,2,4]트리아졸-4-일아미드;

1-[2-아미노-3-(4-클로로페닐)-프로피오닐]-4-사이클로헥실피페리딘-4-카르복실산 (2-메틸-3H-이미다졸-4-일)아미드;

2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-사이클로헥실-4-(2-이미다졸-1-일에틸)-피페리딘-1-일]-프로판-1-온;

2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-사이클로프로필-4-(2-이미다졸-1-일에틸)-피페리딘-1-일]-프로판-1-온;

2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-사이클로프로필메틸-4-(2-이미다졸-1-일에틸)-피페리딘-1-일]-프로판-1-온;

2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-티오펜-2-일-4-(2-이미다졸-1-일에틸)-피페리딘-1-일]-프로판-1-온;

2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-(2-메틸렌-사이클로펜틸)메틸-4-(2-이미다졸-1-일에틸)-피페리딘-1-일]-프로판-1-온;

2-{1-[2-아미노-3-(4-클로로페닐)프로피오닐]-4-(2-이미다졸-1-일에틸)피페리딘-4-일메틸}-사이클로펜타논;

2-{1-[2-아미노-3-(4-클로로페닐)프로피오닐]-4-이미다졸-1-일메틸-피페리딘-4-일메틸}-사이클로펜타논;

2-{1-[2-아미노-3-(4-클로로페닐)프로피오닐]-4-사이클로헥실피페리딘-4-카르복실산 (1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)아미드;

2-{1-[2-아미노-3-(4-클로로페닐)프로피오닐]-4-사이클로헥실피페리딘-4-카르복실산 (1-아세틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)아미드;

2-{1-[2-아미노-3-(4-클로로페닐)프로피오닐]-4-사이클로헥실피페리딘-4-카르복실산 (1-메탄설포닐-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)아미드;

제형

본 발명은 또한 본 발명에 따른 멜라노코르틴 수용체 리간드를 함유하는 조성물 또는 제형에 관한 것이다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 하기를 함유한다:

b) 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 부형제.

본 발명의 조성물은 일반적으로 단위 투여 형태로 제공된다. 본 발명의 목적에 있어서, "단위 투여 형태"라는 용어는 유효량의 하나 이상의 멜라노코르틴 수용체 리간드를 함유하는 것으로 본 명세서에서 정의된다. 본 발명의 조성물은 하나의 실시 형태에 있어서 약 1 mg 내지 약 750 mg의 하나 이상의 멜라노코르틴 수용체 리간드를 함유하는 한편, 다른 실시 형태에서는 약 3 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 5 mg 내지 300 mg을 각각 함유한다.

본 발명의 목적에 있어서, "부형제" 및 "캐리어(carrier) 라는 용어는 본 발명의 기술에 있어서 서로 바꾸어서 두루 사용되며, 상기 용어는 본 명세서에서 "안전하며 유효한 제약 조성물의 제형화 실행에서 사용되는 성분"으로 정의된다.

조제자는, 부형제가 전달을 위한 종합적인 비히클(vehicle)의 일부로서뿐만 아니라 활성 성분이 수용자에 의해 효과적으로 흡수되도록 하기 위한 수단으로 작용하는 안전하고 안정하며 기능적인 약제의 전달에서 주로 작용하는 데에 사용된다는 것을 알 것이다. 부형제는 불활성 충진제와 같은 단순하며 직접적인 기능을 충족시킬 수 있거나, 본 발명에서 사용되는 부형제는 본 성분을 위에 안전하게 전달하는 것을 보증하기 위한 pH 안정화 시스템 또는 코팅의 일부일 수 있다. 조제자는 본 발명의 화합물에서 세포적 효능, 약물 동력학적 특성, 그리고 경구적 생체이용률이 개선되었다는 사실도 이용할 수 있다.

제약적으로 허용가능한 부형제 또는 그의 성분으로 작용할 수 있는 물질의 비제한적인 예로는 당, 특히, 락토스, 글루코스 및 수크로스, 소르비톨, 만니톨; 전분, 특히, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 그의 유도체, 특히, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 메틸 셀룰로오스; 분말화된 트래거캔쓰; 맥아; 젤라틴; 활석; 고형 윤활제, 예컨대 스테아르산 및 마그네슘 스테아레이트; 식물성 오일, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 및 폴리에틸렌 글리콜; 한천; 알긴산; 습윤제 및 윤활제, 특히, 나트륨 라우릴 설페이트; 착색제; 감미제; 정제화제, 안정화제; 산화방지제; 보존제; 발열원 제거수(pyrogen-free water); 등장성 염수; 및 완충제를 들 수 있다.

표준 약제 제형 기술이 문헌[Remington s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., latest edition] 및 문헌[Peptide and Protein Drug Delivery, Marcel Dekker, NY, 1991]에 기술되어 있다. 본 발명의 조성물을 제조하는데 유용하거나 본 명세서의 하기에 기술되는 사용방법에 적합한 투여 형태는 하기 참고 문헌에 기술되어 있으며, 이들 모두는 본 명세서에 참고로 인용된다: 문헌[Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 1979)]; 문헌[Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981)]; 및 문헌[Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2d Edition (1976)].

본 발명은 또한 사람 또는 고등 포유류의 정상적인 생리학적 조건 하에서 본명세서에 기술된 화합물을 방출하는 본 화합물의 형태에 관한 것이다. 이러한 태양의 하나의 반복기는 본 명세서에 기술된 유사체의 제약적으로 허용가능한 염을 포함한다. 전달 양식, 부형제 등과의 적합성을 위하여, 조제자는 본 발명의 유사체의 하나의 염 형태를 다른 것에 우선하여 선택할 수 있는데, 이는 본 화합물 그 자체가 본 명세서에 기술된 질환 진행을 완화시키는 활성 화학종이기 때문이다.

이러한 태양과 관련된 것으로는 본 발명의 유사체의 다양한 전구체 또는 "전구약" 형태가 있다. 본 발명의 화합물을, 그 자체가 본 명세서에 기술된 멜라노코르틴 수용체 리간드가 아니라 대신 사람 또는 고등 포유류의 체내로 전달되는 경우 신체의 정상적인 기능, 특히 위, 혈청에 존재하는 효소에 의해 촉매되는 화학 반응을 거치게 되는 본 발명의 유사체 형태인 화학종으로서 제형화하는 것이 바람직할 수 있고, 여기서 상기 화학 반응은 부모 유사체를 방출한다. 또는, 대안적으로는 상기 "전구약" 형태가 혈액/뇌 장벽을 가로질러 간 다음 멜라노코르틴 수용체 리간드를 활성 형태로 방출하는 변화를 거치는 것일 수 있다. "전구약"이라는 용어는 생체 내에서 활성 약제로 전환되는 상기 화학종과 관련된다.

사용 방법

본 발명은 또한 하나 이상의 멜라노코르틴 수용체, MC-3 또는 MC-4에 의해 매개되거나 멜라노코르틴 수용체에 의해 조절되는 포유류의 질환 또는 증상을 조절하는 방법에 관한 것으로, 본 방법은 본 발명에 따른 하나 이상의 멜라노코르틴 수용체 리간드를 함유하는 유효량의 조성물을 사람 또는 고등 포유류에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 멜라노코르틴 수용체 리간드는 한 부위 이상의 조절이 달성될 수 있는 방식으로 전달될 수 있기 때문에, 한 가지 이상의 질환 상태가 동시에 조절될 수 있다. MC-3 또는 MC-4 수용체를 자극하는 길항제 또는 작동제에 의해 영향받는 질환의 비제한적인 예로는 비만 및 기타 체중 장애, 특히, 식욕 부진 및 악액질이 있다. 그러므로, 본 발명의 멜라노코르틴 수용체 리간드를 이용하게 되면 체중 장애로부터 초래되는 다양한 질환, 질환 상태, 증상, 또는 증후군, 특히, 인슐린 내성, 당 내성 장애(glucose intolerance), 제2형 진성당뇨병, 관상동맥 질환, 혈압 상승, 고혈압, 이상지혈증, 암(예를 들어, 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 유방암, 전립선암, 담낭암, 결장암), 월경 불규칙, 조모증, 불임, 담낭질환, 제한성 폐질환, 수면성 무호흡, 통풍, 골관절염, 및 혈전색전증에 영향을 줄 것이다.

MC-3 및 MC-4 수용체 리간드는 또한 행동, 기억력(학습 포함), 심혈관 기능, 염증, 패혈증, 심인성 및 저혈량성 쇼크, 성기능 장애, 음경 발기, 근육 위축, 신경 성장 및 복구, 자궁내 태아 성장 등과 관련된 장애의 치료에 효과적이다.

본 발명의 멜라노코르틴 수용체 리간드는 분리된 화학 물질일지라도, 전달 방법 또는 사용 방법이 다른 적절한 약물 전달 시스템과 결합될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물에 유용한 약물 전달 기술은 생물학적 장벽을 통해 수송될 수 있는 활성 분자에 화합물을 콘쥬게이션시키는 것이다(예를 들어, 문헌[Zlokovic, B.V., Pharmaceutical Research, Vol. 12, pp. 13951406 (1995)] 참조). 구체적인 예로는 본 발명의 화합물을 혈뇌 장벽을 가로질러 수송되도록 인슐린의 단편에 커플링시키는 것이 있다(Fukuta, M., et al. Pharmaceutical Res., Vol. 11, pp.16811688 (1994)). 본 발명의 화합물에 적합한 약물 전달 기술의 전반적인 개관을 위해서 하기 문헌을 참조한다 (문헌[Zlokovic, B.V., Pharmaceutical Res., Vol. 12, pp. 13951406 (1995)] 및 문헌[Pardridge, WM, Pharmacol. Toxicol., Vol. 71, pp. 310 (1992)]).

절차

본 발명의 화합물에 있어서의 효능을 평가할 수 있는데, 예를 들어 사이토카인 억제 상수 K_i및 IC₅₀값은 조제자에 의해 선택되는 임의의 방법으로 측정할 수 있다.

적합한 분석법의 비제한적 예로는 하기를 들 수 있다:

i) 문헌[L. Al Reiter, Int. J. Peptide Protein Res., 43, 87-96 (1994)]에 기술되어 있는 UV-가시광 기질 효소 분석법.

ii) 문헌[Thornberry 등, Nature, 356, 768-774 (1992)]에 기술되어 있는 형광성 기질 효소 분석법.

iii) 2001년 3월 20일에 허여된 특허[U.S. 6,204,261 B1 Batchelor 등]에 기술되어 있는 PBMC 세포 분석법.

iv) 문헌[Chen et al., Anal Biochem. 226, 34954, (1995).

상기 인용 문헌 각각은 본 명세서에 참고로 포함된다.

기능적 활성(시험관내 예비 스크리닝)은 본 기술 분야에 공지된 다양한 방법을 사용하여 평가할 수 있다. 예를 들어, 상기 인용 문헌 (iv)에서 기술된 바와같은, 제2 전달 물질, 즉 cAMP의 측정은 사이토센서 마이크로피지오미터 기술(Cytosensor Microphysiometer techniques)(Boyfield et al. 1996), 또는 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 천연 또는 합성 MSH펩티드와 조합하여 사용함으로써 평가할 수 있다.

본 발명의 화합물은 다른 멜라노코르틴 수용체에 비해 MC-4 및/또는 MC-3에 우선적으로(즉, 선택적으로) 상호 작용한다. 선택도는 본 화합물을 사람 또는 다른 동물에게 투여하여 이들 투여와 관련된 부작용의 수를 감소시키는 경우 특히 중요하다. 본 명세서에서, 화합물의 MC-3/MC-4 선택도는 MC-3 (EC₅₀-MC-3) / MC-4 (EC₅₀-MC-4) 수용체용 화합물의 EC₅₀에 대한 MC-1 수용체( EC₅₀MC-1 )용 화합물의 EC₅₀의 비로서 정의되며, EC₅₀값은 상기에 기술한 바와 같이 측정한다. 식은 하기와 같다:

MC-3 선택도 = [EC₅₀-MC-1] / [EC₅₀-MC-3]

MC-4 선택도 = [EC₅₀-MC-1] / [EC₅₀-MC-4]

본 발명의 목적에 있어서, 본 명세서에서 수용체 리간드(유사체)는 전술한 비 "MC-3선택도"가 약 10 이상인 경우에 "MC-3 수용체에 대해 선택성"이 있는 것으로 정의된다. 다른 치료법, 방법 또는 조성물에서는 이 값이 약 100 이상인 반면, 본 발명의 또다른 실시 형태에서는 선택도가 약 500 이상이다.

화합물은 본 명세서에서 전술한 비 "MC-3-선택도"가 약 10 이상인 경우에"MC-4 수용체에 대해 선택성"이 있는 것으로 정의된다. 다른 치료법, 방법 또는 조성물에서는 이 값이 약 100 이상인 반면, 본 발명의 또다른 실시 형태에서는 선택도가 약 500 이상이다.

본 발명의 특정 태양 및 이의 실시 형태가 예시적으로 기술되어 있을지라도, 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어남이 없이 다양한 기타 변형 및 수정이 이루어질 수 있음은 당업자들에게 자명할 것이다. 따라서, 본 발명의 범주 내에 속하는 그러한 모든 변형 및 수정을 첨부된 청구의 범위에 포함시키고자 한다.

Claims

하기 화학식을 가지는 화합물로서, 그의 모든 거울상 이성질체형 및 부분 입체 이성질체형과 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는 화합물:

(여기서, R은

a) 비방향족 카르보사이클릭 고리;

b) 방향족 카르보사이클릭 고리;

c) 비방향족 헤테로사이클릭 고리; 및

d) 방향족 헤테로사이클릭 고리로 구성된 군으로부터 선택되는 치환 또는 비치환 하이드로카르빌 단위이며;

W¹은 하기 식을 가지는 펜던트 단위이며:

R¹은

i) 수소;

ii) C₃-C₈의 비방향족 카르보사이클릭 고리;

iii) C₆-C₁₄의 방향족 카르보사이클릭 고리;

iv) C₁-C₇의 비방향족 헤테로사이클릭 고리; 및

v) C₃-C₁₃의 방향족 헤테로사이클릭 고리로 구성된 군으로부터 선택되며;

R^3a및 R^3b는 각각 독립적으로

i) 수소;

ii) 메틸; 및

iii) R^3a및 R^3b가 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있는 것으로 구성된 군으로부터 선택되며;

인덱스 x는 0 내지 10의 값을 가지며;

W²는 하기 식을 가지는 펜던트 단위이며:

R²는

i) 수소;

ii) C₃-C₈의 비방향족 카르보사이클릭 고리;

iii) C₆-C₁₄의 방향족 카르보사이클릭 고리;

iv) C₁-C₇의 비방향족 헤테로사이클릭 고리;

v) C₃-C₁₃의 방향족 헤테로사이클릭 고리;

vi) -C(Y)R⁴;

vii) -C(Y)₂R⁴;

viii) -C(Y)N(R⁴)₂;

ix) -C(Y)NR⁴N(R⁴)₂;

x) -CN;

xi) -[C(R⁴)₂]C(R⁴)₂;

xii) -N(R⁴)₂;

xiii) -NR⁴CN;

xiv) -NR⁵C(Y)R⁴;

xv) -NR⁵C(Y)N(R⁴)₂;

xvi) -NHN(R⁴)₂;

xvii) -NHOR⁴;

xviii)-NO₂;

xix) -OR⁴;

xx) 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되며;

Y는 -O-, -S-, =O, =S, =NR⁴, -R⁴또는 그의 혼합물이며; R⁴는 수소, C₁-C₄알킬, -OH 또는 그의 혼합물이며; R⁵는 수소, 할로겐 또는 그의 혼합물이며; M은 수소 또는 염 형성 양이온이며;

R^3a및 R^3b는 상기와 동일하며;

인덱스 y는 0 내지 10의 값을 가짐).
제1항에 있어서, R 단위가 페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3,5-다이플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-하이드록시페닐, 4-메틸페닐 및 4-아세톡시페닐로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, W¹이 하기 식을 가지며:

R¹은 사이클로헥실, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸, 사이클로헵틸, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 1-메탄설포닐피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 2-사이클로펜타논, 사이클로펜타논-2-일메틸, 2-메틸렌사이클로펜틸메틸 및 티오펜-2-일로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R²가 -C(O)NHCH₃; -C(O)NHCH₂CH₃; -C(O)NHCH(CH₃)₂; -C(O)NHCH₂CH₂CH₃; -C(O)NH₂;-C(O)NHCH₂CH₂CH₂CH₃; -C(O)NHCH₂CH(CH₃)₂; -C(O)NHCH₂CH=CHCH₃; -C(O)NHCH₂CH₂CH(CH₃)₂; -C(O)NHCH₂C(CH₃)₃; -C(O)NHCH₂CH₂SCH₃; -C(O)NHCH₂CH₂OH; -NHC(O)CH₃; -NHC(O)CH₂CH₃; 및-NHC(O)CH₂CH₂CH₃로 구성된 군으로부터 선택되는 단쇄의 치환 또는 비치환 아미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, W²단위가 하기 식을 가지며:

인덱스 y는 1, 2 또는 3이며, R²는

A) 하기:

i) 하기 식을 가지는 티아졸릴, 2-메틸티아졸릴, 4-멘틸티아졸릴, 5-메틸티아졸릴:

;

ii) 하기 식을 가지는 1,3,4-티아디아졸릴, 2-메틸-1,3,4-티아디아졸릴:

;

iii) 하기 식을 가지는 1,2,5-티아디아졸릴, 3-메틸-1,2,5-티아디아졸릴:

;

iv) 하기 식을 가지는 옥사졸릴, 2-메틸옥사졸릴, 4-메틸옥사졸릴, 5-메틸옥사졸릴:

;

v) 하기 식을 가지는 이미다졸릴, 2-메틸이미다졸릴, 5-메틸이미다졸릴:

;

vi) 하기 식을 가지는 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸릴, 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸릴, 5-아미노-1,2,4-옥사디아졸릴:

vii) 하기 식을 가지는 1,2-다이하이드로[1,2,4]트리아졸-3-온-1-일, 2-메틸-1,2-다이하이드로[1,2,4]트리아졸-3-온-5-일:

;

viii) 하기 식을 가지는 옥사졸리딘-2-온-3-일; 4,4-다이메틸옥사졸리딘-2-온-3-일; 이미다졸리딘-2-온-1-일; 1-메틸이미다졸리딘-2-온-1-일:

;또는

ix) 하기 식을 가지는 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸릴, 2-아미노-1,3,4-옥사디아졸릴, 2-(N,N-다이메틸아미노) -1,3,4-옥사디아졸릴:

의 2개의 질소 원자를 포함하는 5원 고리; 및

B) 하기:

i) 하기 식을 가지는 트리아졸:

; 또는

ii) 및 하기 식을 가지는 테트라졸:

로부터 선택되는 2개 초과의 질소 원자를 가지는 5원 고리로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 하기 식을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물:

(여기서, R은 페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3,5-다이플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-하이드록시페닐, 4-메틸페닐 및 4-아세톡시페닐로 구성된 군으로부터 선택됨).
제1항에 있어서, W¹이 하기 식을 가지며:

R¹은 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 1-메탄설포닐피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 2-사이클로펜타논, 사이클로펜타논-2-일메틸, 2-메틸렌사이클로펜틸메틸 및 티오펜-2-일로 구성된 군으로부터 선택되며; W²단위는 하기 식을 가지며:

인덱스 y는 1, 2 또는 3이며, R²는

a) -C(O)N(R⁴)₂;

b) -C(O)NR⁴N(R⁴)₂;

c) -NR⁴C(O)N(R⁴)₂; 및

d) -NR⁴C(=NR⁴)N(R⁴)₂로 구성된 군으로부터 선택되며;

R⁴는 수소, 메틸, -NO₂, -CN 또는 그의 혼합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 하기 식을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물:

(여기서, R은 페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3,5-다이플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-하이드록시페닐, 4-메틸페닐 및 4-아세톡시페닐로 구성된 군으로부터 선택되며, R⁴는 수소, 메틸, -CN, -NO₂또는 그의 혼합물임).
하기 화학식을 가지는 화합물, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염:

(여기서, R은 치환 또는 비치환된 방향족 카르보사이클릭 고리이며;

W²는 하기 식을 가지는 펜던트 단위이며:

R²는

i) 수소;

ii) C₃-C₈의 비방향족 카르보사이클릭 고리;

iii) C₆-C₁₄의 방향족 카르보사이클릭 고리;

iv) C₁-C₇의 비방향족 헤테로사이클릭 고리;

v) C₃-C₁₃의 방향족 헤테로사이클릭 고리;

vi) -C(Y)R⁴;

vii) -C(Y)₂R⁴;

viii) -C(Y)N(R⁴)₂;

ix) -C(Y)NR⁴N(R⁴)₂;

x) -CN;

xi) -[C(R⁴)₂]C(R⁴)₂;

xii) -N(R⁴)₂;

xiii) -NR⁴CN;

xiv) -NR⁵C(Y)R⁴;

xv) -NR⁵C(Y)N(R⁴)₂;

xvi) -NHN(R⁴)₂;

xvii) -NHOR⁴;

xviii)-NO₂;

xix) -OR⁴;

xx) 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되며;

Y는 -O-, -S-, =O, =S, =NR⁴, -R⁴또는 그의 혼합물이며; R⁴는 수소, C₁-C₄의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬, -OH, -CN, -NO₂또는 그의 혼합물이며; R⁵는 수소, 할로겐 또는 그의 혼합물이며; M은 수소 또는 염 형성 양이온이며; y는 1, 2 또는 3의 값을 가지는 인덱스임).
A) 하기 화학식:

(여기서, R은

a) 비방향족 카르보사이클릭 고리;

b) 방향족 카르보사이클릭 고리;

c) 비방향족 헤테로사이클릭 고리; 및

d) 방향족 헤테로사이클릭 고리로 구성된 군으로부터 선택되는 치환 또는 비치환 하이드로카르빌 단위이며;

W¹은 하기 식을 가지는 펜던트 단위이며:

R¹은

i) 수소;

ii) C₃-C₈의 비방향족 카르보사이클릭 고리;

iii) C₆-C₁₄의 방향족 카르보사이클릭 고리;

iv) C₁-C₇의 비방향족 헤테로사이클릭 고리; 및

v) C₃-C₁₃의 방향족 헤테로사이클릭 고리로 구성된 군으로부터 선택되며;

R^3a및 R^3b는 각각 독립적으로

i) 수소;

ii) 메틸; 및

iii) R^3a및 R^3b가 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있는 것으로 구성된 군으로부터 선택되며;

인덱스 x는 0 내지 10의 값을 가지며;

W²는 하기 식을 가지는 펜던트 단위이며:

R²는

i) 수소;

ii) C₃-C₈의 비방향족 카르보사이클릭 고리;

iii) C₆-C₁₄의 방향족 카르보사이클릭 고리;

iv) C₁-C₇의 비방향족 헤테로사이클릭 고리;

v) C₃-C₁₃의 방향족 헤테로사이클릭 고리;

vi) -C(Y)R⁴;

vii) -C(Y)₂R⁴;

viii) -C(Y)N(R⁴)₂;

ix) -C(Y)NR⁴N(R⁴)₂;

x) -CN;

xi) -[C(R⁴)₂]C(R⁴)₂;

xii) -N(R⁴)₂;

xiii) -NR⁴CN;

xiv) -NR⁵C(Y)R⁴;

xv) -NR⁵C(Y)N(R⁴)₂;

xvi) -NHN(R⁴)₂;

xvii) -NHOR⁴;

xviii)-NO₂;

xix) -OR⁴;

xx) 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되며;

Y는 -O-, -S-, =O, =S, =NR⁴, -R⁴또는 그의 혼합물이며; R⁴는 수소, C₁-C₄알킬, -OH 또는 그의 혼합물이며; R⁵는 수소, 할로겐 또는 그의 혼합물이며; M은 수소 또는 염 형성 양이온이며;

R^3a및 R^3b는 상기와 동일하며;

인덱스 y는 0 내지 10의 값을 가짐)을 가지는 리간드로서, 그의 모든 거울상 이성질체형 및 부분 입체 이성질체형과 제약적으로 허용가능한 염을 가지는 유효량의 하나 이상의 멜라노코르틴 수용체 리간드; 및

B) 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
사람 또는 고등 포유류에서 체중 증가를 조절하는 방법에 있어서,

하기 화학식을 가지는 리간드로서 그의 모든 거울상 이성질체형 및 부분 입체 이성질체형과 제약적으로 허용가능한 염을 가지는 유효량의 하나 이상의 멜라노코르틴 수용체 리간드를 사람 또는 고등 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 방법:

(여기서, R은

a) 비방향족 카르보사이클릭 고리;

b) 방향족 카르보사이클릭 고리;

c) 비방향족 헤테로사이클릭 고리; 및

d) 방향족 헤테로사이클릭 고리로 구성된 군으로부터 선택되는 치환 또는 비치환 하이드로카르빌 단위이며;

W¹은 하기 식을 가지는 펜던트 단위이며:

R¹은

i) 수소;

ii) C₃-C₈의 비방향족 카르보사이클릭 고리;

iii) C₆-C₁₄의 방향족 카르보사이클릭 고리;

iv) C₁-C₇의 비방향족 헤테로사이클릭 고리; 및

v) C₃-C₁₃의 방향족 헤테로사이클릭 고리로 구성된 군으로부터 선택되며;

R^3a및 R^3b는 각각 독립적으로

i) 수소;

ii) 메틸; 및

iii) R^3a및 R^3b가 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있는 것으로 구성된 군으로부터 선택되며;

인덱스 x는 0 내지 10의 값을 가지며;

W²는 하기 식을 가지는 펜던트 단위이며:

R²는

i) 수소;

ii) C₃-C₈의 비방향족 카르보사이클릭 고리;

iii) C₆-C₁₄의 방향족 카르보사이클릭 고리;

iv) C₁-C₇의 비방향족 헤테로사이클릭 고리;

v) C₃-C₁₃의 방향족 헤테로사이클릭 고리;

vi) -C(Y)R⁴;

vii) -C(Y)₂R⁴;

viii) -C(Y)N(R⁴)₂;

ix) -C(Y)NR⁴N(R⁴)₂;

x) -CN;

xi) -[C(R⁴)₂]C(R⁴)₂;

xii) -N(R⁴)₂;

xiii) -NR⁴CN;

xiv) -NR⁵C(Y)R⁴;

xv) -NR⁵C(Y)N(R⁴)₂;

xvi) -NHN(R⁴)₂;

xvii) -NHOR⁴;

xviii)-NO₂;

xix) -OR⁴;

xx) 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되며;

Y는 -O-, -S-, =O, =S, =NR⁴, -R⁴또는 그의 혼합물이며; R⁴는 수소, C₁-C₄알킬, -OH 또는 그의 혼합물이며; R⁵는 수소, 할로겐 또는 그의 혼합물이며; M은 수소 또는 염 형성 양이온이며;

R^3a및 R^3b는 상기와 동일하며;

인덱스 y는 0 내지 10의 값을 가짐).