CN1094718A - 双环血纤维蛋白原拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及能有效抑制血小板凝聚的下述通式 I的化合物和其药学上可接受的盐，具有所述活性的 药物组合物和抑制血小板凝聚的方法：
其中A1是O，S，N-R1或CHR1；
A4是N-R4或CHR4；
R2是含有酸或酯基的侧链；
R1和R4是取代基，如H，烷基，芳烷基；
R6是含有氮基的侧链。

Description

本发明是关于新的抑制血小板凝聚的双环化合物，含有这些化合物的药物组合物和使用这些化合物的方法。
血小板凝聚被认为主要是由血纤维蛋白原受体或GPⅡb-Ⅲa血小板受体复合物介导的，血纤维蛋白原受体或GPⅡb-Ⅲa血小板受体复合物属于称之为整合素的粘合受体族中的一种。已经发现，大多数整合素受体的天然配体是含有Arg-Gly-Asp序列的蛋白。被认为是GPⅡb-Ⅲa受体天然配体的遗传性假血友病因子和血纤维蛋白原在其主结构上具有Arg-Gly-Asp（用单字母氨基酸代码表示为RGD）序列。功能上，这些蛋白能使GPⅡb-Ⅲa受体结合和交联到相邻的血小板上并由此使血小板发生凝聚。
纤维蛋白连接素，体外连接素和血小板反应素是已证明能结合到GPⅡb-Ⅲa上的含有RGD的蛋白。纤维蛋白连接素存在于血浆中和作为结构蛋白存在于细胞基质中。结构蛋白和GPⅡb-Ⅲa之间的结合可以起到使血小板粘合到受损伤的血管壁上的作用。
结合到体外连接素上的和含有RGD序列的直链和环状的肽公开在WO  89/05150（PCT  US88/04403）中，EP  0275748中公开了结合在GPⅡb-Ⅲa受体上的并能抑制血小板凝聚的直链四至六肽和环状的六至八肽。在EP-A0341915中报道了其它的直链和环状的肽，该专利申请的公开内容在此作为参考文献引用。然而，象这类抑制剂结构的肽往往具有如下的问题，如药物的运送，代谢稳定性和选择性。在EP-A0372，486，EP-A0381033和EP-A0478363中公开了不是由天然氨基酸序列构成的血纤维蛋白原的抑制剂。WO  92/07568（PCT/US91/08166）公开了血纤维蛋白原受体拮抗剂，这在拮抗剂通过7元单环结构的生成来模拟RGD序列中的构象γ-旋转。但是，现在仍然存在对于新的血纤维蛋白原受体拮抗剂（例如GPⅡb-Ⅲa蛋白的抑制剂）的需求，所说的新的血纤维蛋白原受体拮抗剂应于于体内和体外都具有有效的作用并且其没有氨基酸序列的肽主链结构。
本发明公开了新的双环化合物，其包括苯并吖庚因和苯并二吖庚因，它们是GPⅡb-Ⅲa受体的抑制剂并能抑制血小板凝聚。某些5-苯基-1，4-苯并二吖庚因是已知的一类作用于中枢神经系统的药物，并且一直被用作抗焦虑药。参见Sternbach，L.H.，J.Med.Chem.，22，2（1979）。现有技术中还公开了某些5-苯基-1，4-苯并二吖庚因拮抗缩胆囊素的作用。参见Friedinger，Med.Res.Rev.，9，271（1989）。在WO93/08174（PCT/US92/28788）和WO  93/00095（PCT/US/92/05463）中公开了某些具有血纤维蛋白原拮抗活性的双环化合物。
一方面，本发明是关于用下述式（Ⅰ）表示的含有稠合在取代的7元环上的取代的6元环的双环化合物。
本发明还涉及用于抑制血小板凝聚或凝块生成的药物组合物，其包含式（Ⅰ）的化合物和药学上可接受的载体。
本发明还包括式（Ⅰ）的化合物在制备用于抑制血小板凝聚药物中的应用。
另一方面，本发明提供了一种在血纤维蛋白溶解治疗之后抑制哺乳动物的动脉或静脉再闭塞的方法，其包括在体内施用有效量的血纤维蛋白溶解剂和式（Ⅰ）化合物。本发明还涉及治疗中风，瞬时局部缺血症或心肌梗塞的方法。
本发明公开了能抑制血小板凝聚的新的双环化合物。该新的双环化合物包含与芳香性6元环稠合的7元环，和在6元环上具有含氮的取代基，在7元环上具有脂族取代基，优选的是含有酸基的脂族取代基。稠合的6-7元环素被认为与GPⅡb-Ⅲa受体具有有利的相互作用并定向6元和7元环上的侧链以使其与受体也能产生有利的相互作用。
虽然不希望受限于任何具体的作用机制，但可以相信这些化合物抑制了血纤维蛋白原与结合血小板血纤维蛋白原受体GPⅡb-Ⅲa的结合，并通过推定的RGD结合部位的拮抗作用与其它的粘合蛋白发生相互作用。
本发明的化合物是式（Ⅰ）的化合物和其药学上可接受的盐：
Figure 931199263_IMG7
其中A1为O，S，N-R1或CHR1;
A4为N-R4或CHR4;
R2为至少一个选自下列的取代基：R7，Q-C1-C4烷基，Q-C2-4链烯基，被R7取代的Q-C2-4链炔基;
R1和R4为H，Q-C1-6烷基，Q-C1-6氧代烷基，Q-C2-6链烯基，Q-C3-4氧代链烯基，Q-C3-4氧代链炔基，Q-C2-4链炔基，C3-6环烷基，Ar或Het其可任意地被一个或多个R11取代;
Q是H，C3-6环烷基，Het或Ar;
R6是W-（CR′2）q-Z-（CR′R10）r-U-（CR′2）s-V-;
R7是-COR8，-COCR′2R9，-C（S）R8，-S（O）mOR′，-S（O）mNR′R″，-PO（OR′），-PO（OR′）2，-B（OR′）2，-NO2和Tet;
R8是-OR′，-NR′R″，-NR′SO2R′，-NR′OR′，-OCR′2C（O）OR′，-OCR′2C（O）NR′，-OCR′2OC（O）-R′，-OCR′2C（O）NR′2，CF3或AA;
R9是-OR′，-CN，-S（O）rR′，S（O）mNR′2，-C（O）R′C（O）NR′2或-CO2R′;
R10是H，C1-4烷基或-NR′R″;
R11是H，卤素，-OR12，-CN，-NR1R12，-NO2，-CF3，CF3S（O）r-，-CO2R′，-CONR′2，Q-C0-6烷基，Q-C1-6氧代烷基，Q-C2-6链烯基，Q-C2-6链炔基，Q-C0-6烷氧基-，Q-C0-6烷基氨基或Q-C0-6烷基-S（O）r-;
R12是R′，-C（O）R′，-C（O）NR′2，-C（O）OR15，-S（O）mR′或S（O）mNR′2;
R15是H，C1-6烷基或Ar-C0-4烷基;
R′是H，C1-6烷基，C3-7环烷基-C0-4烷基或Ar-C0-4烷基;
R″是R′，-C（O）R′或-C（O）OR15;
R″′是R″或AA2;
AA1是通过其氨基相连的和具有选择性保护的羰基的氨基酸，AA2是通过其羧基相连的和具有选择性保护的氨基的氨基酸;
U和V可以不存在或为CO，CR′2，C（＝CR′2），S（O）n，O，NR′，CR′OR′，CR′（OR″）CR′2，CR′2CR′（OR″），C（O）CR′2，CR′2C（O），CONR′，NR′CO，OC（O），C（O）O，C（S）O，OC（S），OC（S）NR′，NR′C（S），S（O）nNR′，NR′S（O）n，N＝N，NR′NR′，NR′CR′2，CR′2NR′，CR′2O，OCR′2，C≡C或CR′＝CR′，上述定义的先决条件为U和V不能同时不存在;
W是R′R″′N-或
Figure 931199263_IMG8
;
Z是（CH2）t或Het;
m为1或2;
n为0至3;
q为0至3;
r为0至2;
s为0至2;和
t为0至2;
本发明还包括本发明化合物的药学上可接受的加成盐，复合物或前药。前药被认为是在体内能释放式（Ⅰ）的活性母药的任何共价相连的载体。
在本发明的化合物具有一个或多个手性中心的情况下，除非另有说明，本发明包括可以用常用方法合成和拆分的每一种唯一的非外消旋的化合物。在本发明的化合物中具有碳-碳双键的情况下，顺式（Z）和反式（E）异构体都属于本发明的范围。在本发明的化合物以互变异构的形式存在时，如酮-烯醇互变异构体，例如
Figure 931199263_IMG9
和
Figure 931199263_IMG10
和胍类基团的互变异构体如
Figure 931199263_IMG11
和 ，每种互变异构形式无论其以平衡的形式或以一种用R′经适当的取代的形式存在时都属于本发明的范围，除非另有说明，否则在任何一种情况下的任何一种取代基的定义与在任何其它情况下的它的定义和任何其它取代基的定义无关。
适宜的R8为-OR′，-OCR′2C（O）OR，-OCR′2C（O）NR′2或OCR′2OC（O）-R′，优选的为-OR′。
适宜的R10和R11为H。
适宜的（CR′R10）r-U-（CR′2）s-V是（CR′R10）r-U-或-U-（CR′2）s。
适宜的U是CO，CONR′或NR′CO。
优选的（CR′R10）r-U-（CR′2）s-V是（CH2）0-2NR′CO，（CH2）0-2CONR′，（CH2）0-2CO，（CH2）0-2CH＝CH，（CH2）0-2C≡C，（CH2）1-3O，或（CH2）1-5。更优选的（CR′R10）r-U-（CR′2）s-V是（CH2）0-2NR′CO或（CH2）0-2CONR′，其中R′是H或甲基。
优选的W是 ;
优选的Z是哌啶基，哌嗪基或（CH2）t。适宜的t为1。R6的具体实例为：
和R″HN-（CH2）5-U其中E是N或CH，R20是氢，氨基，一或二-C1-4烷基氨基，羟基或C1-4烷基，和U是NR′CO，CONR′，（CH2）CO，CH＝CH，C≡C，CH2O，OCH2和（CH2）2。
R6的优选的具有代表性的实例是：
Figure 931199263_IMG15
其中R′和R″是H或C1-4烷基，优选的R′是甲基和R″是H。
在优选的实施方案中，A1是NR1，A4是NR′。
在另一个优选的实施方案中，A1是CHR1，A4是NR′。
优选的，R2是CH2-R7。更优选的，R2是CH2CO2R′，特别是CH2CO2H。
优选的，R1和R4是H，C1-4烷基，Ar-C1-4烷基或C3-6环烷基-C1-4烷基。适宜的R1是H或甲基，R4是H，甲基，环己基乙基或苯乙基。
在更为优选的实施方案中，A1是NR″或CH2，其中R″是H，C1-4烷基或C（O）R′;R2是CH2CO2H;A4是NR4;R4是H，C1-6烷基，C3-6环烷基C0-4烷基或Ar-C0-4烷基;Z是6元的Het或（CH2）t;W是R′2N，或
Figure 931199263_IMG16
;（CR′R10）r-U-（CR′2）s-V是（CR′R10）r-U-或-U-（CR′2）s，（例如，V不存在，S和r之一个为O）其中U是NR′CO，CONR′，CR′＝CR′，C≡C，O，CO或CH2，适宜的，（CR′R10）r-U-（CR′2）s-V是（CH2）0-3NR′CO，（CH2）0-3CONR′，其中R′是H或甲基，或（CH2）0-3O。优选的，R′是甲基。
本发明的具体的实施方案，包括有用的中间体和前药在实施例1-88的全部实施例中进行描述。
在上述式（Ⅰ）中，W表示能够形成氢键的含氮基团。优选的W是碱性氮基团。R7表示具有能形成氢键或与金属阳离子螯合的非键合电子对的基团。优选的R7是酸性的。为了这些基团之间的最佳间距并因此而选择T，U，V和Z基团和用q，r，s表示的烷基间距，通过最短的分子内路径在R7基团和W的端部碱性氮基团之间存在10-15（最优选的是约13）个中介共价键是优选的。例如，用来说明而不是用于限定本发明的例子可以是当R2或R4中的一个为（CH2）2CO2H，或优选的为CH2CO2H，和R6为苯并二吖庚因环等中的7位或8位上的取代基和W-（CR′2）q-Z-（CR′R10）r-U-（例如S是O，无V存在），然而：当W是
Figure 931199263_IMG17
（优选的是4位上取代的6元氮杂环），和Z是（CH2）t，和U选自NR′CO，CONR′，CH2O，OCH2，CH2CH2，CR′＝CR′或C≡C，（‘基团1’）时，适宜的q+t+r是1-3，优选的q+t+r为1;当W为 和Z为6元Ar或Het环（优选的是1，4-二取代的），和U是O，CH2或CO，q和r优选的为O;当W是H2N-和Z是（CH2）t，和U选择上述基团1时，q+r+t是4-6，优选的为5;当W是H2N-和Z是6元Ar或Het环时，适宜的q+t为0-2，优选的为1。
通常用于肽和化学技术领域内的缩写和符号在此用于描述本发明的化合物。通常，氨基酸的缩写是使用在Eur.J.Biochem.，158，9（1984）中所述的IUPAC-IUB  Joint  Commission  on  Biochemical  Nomenclature。
Arg是指精氨酸，MeArg是指Nα-甲基-精氨酸，HArg是指高精氨酸，NArg是指降精氨酸，（Me2）Arg是指N′，N″-二甲基精氨酸，（Et2）Arg是指N′，N″-二乙基精氨酸和Orn是指鸟氨酸。这些基团是适当的取代基R6的一部分。这些氨基酸的Nα-取代的衍生物也可用于本发明。具有代表性的制备α取代的衍生物的方法公开在美国专利4，687，758;Cheung等人，Can.J.Chem.，55，906（1977）;Freidinger等人，J.Org.Chem.，48，77，（1982）;和Shuman等人，PEPTIDES：PROCEEDINGS OF THE 7 THAMERICAN  PEPTIDE  SYMPOSIUM，Rich，D.，Gross，E.，Eds，Pierce  Chemical  Co.，Rockford，Ⅲ.，617（1981），这些文献在此作为参考文献引用。
本文中使用的C1-4烷基其定义包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基和叔丁基。C1-6烷基另外还包括戊基，正戊基，异戊基，新戊基和己基，和其简单的脂族异构体。C0-4烷基和C0-6烷基还表示不需要有烷基存在（例如存在的是共价键）。
本文中使用的C2-6链烯基是指具有2至6个碳原子的烷基，其中用碳-碳双键替代碳-碳单键。C2-6链烯基包括乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，异丁烯基和几种异构的戊烯基和己烯基。包括顺式和反式异构体。
C2-6链炔基是指其中碳-碳三键替代了碳-碳单键的2至6个碳原子的烷基。C2-6链炔基包括乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基和戊炔和己炔的简单异构体。
C1-4氧代烷基是指其中CH2基被C（O）或羰基取代的最多为4个碳原子的烷基。取代的甲酰基，乙酰基，1-丙醛，2-丙酮，3-丙醛，2-丁酮，3-丁酮，1-和4-丁醛基是具有代表性的。C1-6氧代烷基还包括被羰基取代的5和6个碳原子的更高级的类似物和异构体。C3-6氧代链烯基和C3-6氧代链炔基是指其中CH2基被C（O）基替代的C3-6链烯基或C3-6链炔基。C3-4氧代链烯基包括1-氧代-2-丙烯基，3-氧代-1-丙烯基，2-氧代-3-丁烯基等。
在C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6链炔基或C1-6氧代烷基上的取代基如R11可以在结果能形成稳定结构的任何碳原子上，并且其可以用普通的合成技术获得。
Q-C1-6烷基是指其中任何碳氢键被碳-Q键替代的C1-6烷基。Q-C2-6链烯基和Q-C2-6链炔基具有与有关C2-6链烯基和C2-6链炔基的定义相似的定义。
本文中使用的Ar或芳基是指苯基或萘基，或被一至三个R11基取代的苯基和萘基。R11具体的可以是C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，三氟烷基，OH，F，Cl，Br或I。
Het，或杂环基表示选择性取代的5元或6元单环，或含有一个或三个选自氮，氧和硫的杂原子的9元或10元双环，上述环是稳定的和可以用普通的化学合成方法获得。具有代表性的杂环是苯并呋喃基，苯并咪唑，苯并吡喃，苯并噻吩，呋喃，咪唑，二氢吲哚，吗啉，哌啶，哌嗪，吡咯，吡咯烷，四氢吡啶，吡啶，噻唑，噻吩，喹啉，异喹啉，和四氢化和全氢化喹啉和异喹啉。含有一个或二个氮的6元杂环如哌啶，哌嗪，四氢吡啶和吡啶是对于Z基的优选杂环。在Het环上的最多3个选自如R11的取代基的任何可能的组合都可以用化学合成来获得，它们是稳定的并且都属于本发明的范围。含有一至二个氮的6元单一杂环如哌啶，哌嗪，四氢吡啶和吡啶是对于Z基的优选杂环。
C3-7环烷基是指最多含二个不饱和的碳-碳键的三至七个碳原子的选择性取代的碳环系。典型的C3-7环烷基是环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基和环庚基。在环烷基环上最多三个选自R11的取代基的任何组合都可以用常规的化学合成方法获得，这些组合是稳定的并且都属于本发明的范围。
本文中使用的
Figure 931199263_IMG19
表示氮杂环，它们可以是饱和的或不饱和的稳定的5元，6元或7元单环或7元至10元双环，环中含有最多为三个氮原子或含一个氮原子和一个选自氧和硫的杂原子，所说的环上的任何原子都可被取代以形成稳定的结构。在这些环中的氮原子可以被取代以形成季氮。氮杂环可以在任何稳定的位置上被R20取代，例如被下述基团取代，H，C1-4烷氧基，F，Cl，Br，I，NO2，NR′2，OH，CO2R′，CONHR′，CF3，Q-C0-4烷基，Q-C1-4烷基-S（O）u（例如u是0，1或2）或被任何上述取代基团取代的C1-4烷基。具有代表性的
Figure 931199263_IMG20
是吡咯，吡咯烷，咪唑，咪唑啉，咪唑烷，吡唑，吡唑啉，吡唑烷，哌啶，哌嗪，吗啉，吡啶，吡啶鎓，四氢吡啶，四氢化和六氢化吖庚因，奎丁环，奎宁鎓（quinuclidinium），奎啉，异奎啉，和四氢化和全氢化奎啉和异奎啉，特别是
Figure 931199263_IMG21
可以为吡啶基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，氮杂环丁烷基，奎宁环基或四氢吡啶基。 优选的是4-吡啶基，4-（2-氨基吡啶基），4-四氢吡啶基，4-哌啶基或4-哌嗪基。
本文中AA1是指其羧基被选择性保护的氨基酸，其中氨基酸可以是任何的天然α-氨基酸或青霉胺。未保护的羧基是游离的羧酸基。羧基的保护基是生成的酯或酰胺，例如当羧基的OH被R8取代时所生成的酯或酰胺。AA2是如上所述的其氨基被选择性保护的氨基酸。氨基保护基是现有技术中已知的，例如当氨基被R12所取代时的基团。未保护的氨基是游离的NH2基团。
C（O）表示与氧双键相连的碳（例如羰基），C（S）表示与硫双键相连的碳（例如硫代羰基）。
t-Bu是指叔丁基，BOC是指叔丁氧羰基，Fmoc是指芴基甲氧基羰基，Ph是指苯基，CbZ是指苄氧基羰基，BrZ是指邻溴苄氧基羰基，ClZ是指邻氯苄氧基羰基，BZl是指苄基，4-MBZl是指4-甲基苄基，Me是指甲基，Et是指乙基，Ac是乙酰基，AlK是指C1-4烷基，NPh是指1-或2-萘基和cHeX是指环己基。Tet是指5-四唑基。
DCC是指二环己基碳二亚胺，DMAP是指二甲基氨基吡啶，DIEA是指二异丙基乙胺，EDC是指N-乙基-N′（二甲基氨基丙基）碳二亚胺。HOBt是指1-羟基苯并三唑，THF是指四氢呋喃，DIEA是指二异丙基乙胺，DMF是指二甲基甲酰胺，NBS是指N-溴代-琥珀酰亚胺，Pd/c是指钯碳催化剂，PPA是指1-丙烷膦酸环状酸酐，DPPA是指二苯基磷酰基叠氮化物，BOP是指苯并三唑-1-基氧基三（二甲基氨基）六氟磷酸鏻，HF是指氢氟酸，TEA是指三乙胺，TFA是指三氟乙酸，PCC是指氯铬酸吡啶鎓。
式（Ⅰ）的化合物通常由下述方法来制备即式（Ⅺ）的化合物与式（Ⅻ）的化合物反应：
Figure 931199263_IMG23
其中A1，A4，U，V，R′，R10，S和r如式（Ⅰ）中的定义，任何反应官能团被保护起来;
L1和L2是能反应生成键合的-（CR′R10）r-U-（CR′2）s-V-的官能团;
R6″是W′-（CR′2）q-Z-和与L2相连的-（CR′R10）r-U-（CR′2）s-V-基团的任何部分，任何反应官能团被保护起来;
R2′是任何反应官能团被保护起来的如式（Ⅰ）中定义的R2;和
W′是任何碱性氮基团被保护起来的如式（Ⅰ）中定义的W;以制得式为：
Figure 931199263_IMG24
的化合物，其中R6′是W′-（CR′2）q-Z-（CR′R10）r-U-（CR′2）s-V-;
然后除去任何的保护基，并选择性地生成药学上可接受的盐。
很明显，L1和L2的确切定义将取决于所生成的键的位置。键合的-（CR′R10）r-U-（CR′2）s-V-的一般制备方法描述在例如EP-A-0372486和EP-A0381033和EP-A0478363中。这些文献在此作为参考文献引用。
例如，如果V是CONH，L1可以是-NH2，L2可以是OH（如在酸中的OH）或Cl（如酰基氯中的Cl），和R6″可以是W-（CR′2）q-Z-（CR′R10）r-U-（CR′2）s-C（O），任何官能团被选择性地保护。例如R6″可以是（苄氧基羰基-脒基）苯甲酰基-或（Nα-BOC，Nguan-TOS）精氨酰基-，当L2是OH时，使用偶合剂。
同样，如果V是NHCO，L1可以是-CO2H或CO-Cl，L2可以是-NH2，和R6″可以是W-（CR′2）q-Z-（CR′R10）r-U-（CR′2）s-。例如R6″可以是（苄氧基羰基脒基）苯基，（苄氧基羰基氨基）甲基苄基-或6-（苄氧基羰基氨基）己基-。
如果V是NHSO2，L1可以是SO2Cl，L2可以是-NH2和R6″可以如上述定义。如果V是SO2NH，L1可以是-NH2和L2可以是SO2Cl。这类磺酰氯的制备方法公开在例如J.Org.Chem.，23，1257（1958）中。
如果V是CH＝CH，L1可以是-CHO，L2可以是CH＝P-Ph3和R6″可以是W-（CR′2）q-Z-（CR′R10）r-U-（CR′2）s-。L1也可以是CH＝P-Ph3，L2也可以是CHO，例如R6″可以是W-（CR′2）q-Z-（CR′R10）r-U-（CR′2）s-1-CHO。
如果V是CH2CH2，化合物可以通过还原适当保护的其中V是CH＝CH的化合物来制得。
如果V是CH2O，CH2N或C≡C，L1分别可以是-OH，-NH或-C≡CH;L2可以是-Br，和R6″可以是W-（CO′2）q-Z-（CR′R10）r-U-（CR′2）s-。例如R6″可以是（苄氧基羰基氨基）甲基苄基-或2-（N-苄基-4-哌啶基）乙基。同样，如果U或V是OCH2，NR′CH2或C≡C，L1可以是-CH2Br和L2分别可以是-OH，-NH或-C≡CH，另外，当U或V是C≡C时，L1也可以是Br，I或CF3SO3，L2可以是C≡CH，偶合作用可以用钯和碱来催化。
V是CHOHCH2的化合物可以用公开在J.Org.Chem.，54，1354（1989）中的方法从适当保护的其中V是CH＝CH的化合物来制备。
V是CH2CHOH的化合物可以通过公开在Tet.Lett.，31，231（1990）中所公开的硼氢化和碱性氧化的方法从适当保护的其中V是CH＝CH的化合物获得。
式（Ⅺ）化合物是苯并二吖庚因和苯并吖庚因，并且可以用流程1-9所述的一般方法来制备。具有代表性的制备苯并二吖庚因的方法是现有技术中熟知的（例如.，Hynes，等人，J.Het.Chem.，1988，25，1173;Muller，等人，Helv.Chem.Acta.，1982，65，2118;Mori，等人，Heterocycles，1981，16，1491）;和WO 93/00095，它们在此作为参考文献引用。在所说的流程中R1″-R7″表示R1-R7或其适当的前体，其中任何官能团按现有技术中已知的方法进行保护。
流程1
流程2
流程3
流程4
Figure 931199263_IMG28
流程5
Figure 931199263_IMG29
流程7
Figure 931199263_IMG31
流程8
流程9
Figure 931199263_IMG33
特别有用的中间体是式（Ⅺ）的1，4-苯并二吖庚因化合物，其中A1是NR1，A4是NR4;L1是CHO，CO2R′，Br，I，OH，CF3SO3，CH2-T或NR′R″，和T是OH，NHR″，Cl，Br或I。特别是，其中R1是H，C1-4烷基，C1-4氧代烷基;R2是CH2CO2R′和R4是Q-C1-6烷基的化合物是有用的。更具体地说，其中R4是H，C1-4烷基或苯基C1-4烷基的化合物是有用的，其它有用的中间体是类似的式（Ⅺ）的取代的苯并吖庚因化合物，其中A1是CHR1和A4是NR4。
本发明中使用的偶合剂是能用来生成肽键的试剂。典型的偶合方法使用碳化二亚胺，活化的酐和酯和酰卤。试剂例如EDC，DCC，DPPA，PPA，BOP试剂，HOBt，N-羟基琥珀酰亚胺和草酰氯是典型。
形成肽键的偶合方法通常是现有技术中熟知的，这些肽合成方法由Bodansky等人提出题为THE  PRACTICE  OF  PEPTIDE  SYNTHESIS，Springer-Veralg，Berlin，1984，Ali等人，在J.Med.Chem.，29，984（1986）和J.Med.Chem.，30，2291（1987）的文章中描述了这一技术方法，它们在此作为参考文献引用。
生成酰胺或肽键的溶液合成是通过使用用于生成酰胺键的普通方法来完成，通常，在选择性地有催化剂如1-羟基苯并三唑（HOBt）和二甲基氨基吡啶（DMAP）存在下使用适当的碳化二亚胺偶合剂如N，N′-二环己基碳二亚胺（DCC），胺或苯胺通过其游离氨基偶合到适当的羧酸基质来进行偶合，其它的方法如在选择性地有碱存在下，使适当保护的酸基质的游离羧基生成活化的酯，酐或酰基卤，接着再使其与适当保护胺的游离胺进行反应的方法也是适用的。例如，在碱如N-甲基吗啉，DMAP或三烷基胺存在下，在无水溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃（THF）中用氯甲酸异丁酯处理保护的BOC-氨基酸或cbZ-脒基苯甲酸以生成“活化的酐”，接着使该“活化的酐”与第二次保护的氨基酸或苯胺的游离胺反应。
式（Ⅻ）的化合物可以用现有技术中已知的普通方法从商业上可获得的物质来制备。W通常是选择性地通过烷基链与Z相连的碱性官能团，该官能团在R6合成中被保护，或在-（CR′R10）r-U-（CR′2）s-V-键已形成之后引入到该分子中。例如，其中W是适当取代的R′R″，N-，R″R′NC（＝NR′），R′2N（R13）C＝N-，R″N＝（R13）C-NR′-，R′2N（R′2N）C＝N-或R″R′N（R′N＝）C-NR′的式（Ⅻ）或式（Ⅰ）的化合物可以用包括在EP-A0472486，EP-A0381033或EP-A0478363中公开的普通方法来制备，这些文献在此作为参考文献引用。
式（Ⅻ）中W是
Figure 931199263_IMG34
的化合物特别可以用EP-A0478363中公开的方法来制备。
W是R′2N（R′2N）C＝N-X-或R″R′N（R′N＝）C-NR′-X-，和X是O的化合物特别可以用在J.Org.Chem.，51，5047（1986）中公开的方法来制备。
W是R′2N（R′2N）C＝N-X-或R″R′N（R′N＝）C-NR′-X-，和X是N＝CR′的化合物特别可以用在美国专利3，714，253和Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther.，20，25（1985）中公开的方法来制备。
W是R′2N（R′2N）C＝N-X-或R″R′N（R′N＝）C-NR′-X-，和X是C（O）的化合物特别可以用在美国专利3，714，253和Can.J.Chem.，43，3103（1965）中公开的方法来制备。
W是R′ONR′C（C＝NR′）-的化合物特别可以用在J.Het.Chem.，16，1063（1979）或J.Het.Chem.，26，125（1989）中公开的方法来制备。
W是R′2NR′NC（NR′）-的化合物可以用包括在Synthesis，583（1974）公开的方法来制备。
W是R′R″NR′N-的化合物特别可以用在J.Prakt.Chem.，36，29（1967）中公开的方法来制备。
W是R′R″NR′NCO-的化合物特别可以用在Bull.Chem.Soc.Jpn.，43，2257（1970）中公开的方法来制备。
W是R″R′NC（＝NR′）Y，和Y是S的化合物特别可以用在Chem.Lett.，1379（1986）中公开的方法来制备。
式（Ⅻ）或式（Ⅰ）中W是R″R′NC（＝NR′）Y和Y是O的化合物可以用日本专利2022751中公开的普通方法来制备。
式（Ⅻ）的有用的中间体包括式为W′-（CR′2）q-Z-（CR′R10）r-U-（CR′2）s-L2的化合物，其中Z，R′，R″，R10，U，q，r和s如式（Ⅰ）中的定义;L2是CHO，CO2R′，C≡C-H，OH，Cl，Br，I，CH2-T或NR′R″，和T是CF3SO3，OH，NHR″，Cl，Br或I，和W′是具有用氮保护基Rp按本发明所述的方法保护的任何反应活性的碱性氮基团的W。R′SO2，R′OCO和R′CO（例如TOS，BOC，CbZ或乙酰基）是典型的氮保护基团。这类中间体的具体实例是：
C1-4烷基氨基，羟基或C1-4烷基。
每一合成片段的侧链上的反应活性官能团按现有技术的方法适当地保护起来。适用的保护基公开在Greene，PROTECTIVE  GROUPS  IN  ORGANIC  CHEMISTRY，John  Wiley和Sons，New  York，1981中。例如，BOC，CbZ，邻苯二甲酰基或Fmoc基团可以用于氨基或脒基的保护。通常，用于α-氨基保护，BOC基团是优选的。t-Bu，CHeX或苄酯也可用于侧链羧基的保护。苄基或适当取代的苄基（例如4-甲氧基苄基或2，4-二甲氧基-苄基）可以用于保护巯基或羟基。甲苯磺酰基可以用于保护咪唑基和甲苯磺酰基或硝基用于保护胍基。适当取代的苄氧羰基（Carbobenzyloxy）或苄基也可用于保护羟基或氨基。苄氧羰基或苄基保护基的适当的取代是在邻位和/或对位上用氯，溴，硝基或甲基进行取代，并由此来调节保护基的反应活性。除了BOC基之外，氨基保护基最适合的是那些用弱酸处理而不能除去的保护基。这些保护基是用现有技术中已知的催化加氢，用液氨中的钠或HF处理的方法来除去。
氨基的改性，特别是在双环系的6元环上的氨基的改性可以用现有技术中已知的烷基化，磺化，氰化或酰化作用来完成。
肽的酸加成盐是用标准的方法，在适当的溶剂中从母体化合物和过量的酸来制备，所说的酸可以是例如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，乙酸，马来酸，琥珀酸或甲磺酸。乙酸盐形式是特别有用的。某些内盐或两性离子形式的化合物也可以接受。阳离子盐是通过母体化合物与过量碱性试剂或与合适的有机胺的反应来制备，所说的碱性试剂可以是例如含有合适阳离子的氢氧化物，碳酸盐或醇盐;阳离子如Li+，Na+，K+，Ca++，Mg++和NH+4是存在于药学上可接受的盐中的阳离子的具体实例。
本发明提供了含有式（Ⅰ）化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。因此，式（Ⅰ）的化合物可用来制备药物。按上述方法制得的式（Ⅰ）化合物的药物组合物可以被配制成适用于胃肠外给药的溶液或冰冻干燥的粉剂。粉剂可以在使用之前通过加入适当的稀释剂或其它药学上可接受的载体进行再生，液体制剂可以是缓冲的，等渗的水溶液。适用的稀释剂的实例是常用的等渗盐水溶液，标准的5%右旋糖水溶液或缓冲的乙酸钠或乙酸铵溶液。这类制剂特别适用于胃肠外给药，但是也可用于口服或装入用于吸入给药的计量剂量吸入器或喷雾器。另外加入赋形剂也是有利的，所说的赋形剂可以是例如聚乙烯基吡咯烷酮，明胶，氧化纤维素，阿拉伯胶，聚乙二醇，甘露糖醇，氯化钠或柠檬酸钠。
另外，这些肽也可以制成胶囊，片剂或制成适用于口服的乳剂或糖浆。可以加入药学上可接受的固体或液体载体以增强组合物的效率或稳定组合物，或便于组合物的制备。固体载体包括淀粉，乳糖，硫酸钙二水合物，石膏粉，硬脂酸镁或硬脂酸，滑石，果胶，阿拉伯胶，琼脂或明胶。液体载体包括糖浆，花生油，橄榄油，盐水和水。载体还可以是持续释放的物质如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，其可单独使用或与蜡一起使用。固体载体的用量是可以变化的，但是优选的用量为每剂量单位约20毫克至1克。药物制剂可以使用制药工艺中的普通方法来制备，即通过研磨，混合，造粒和对于片剂所必需的压制;或研磨，混合，和对于硬胶囊所需装填来制备。当使用液体载体时，制剂将会是糖浆，酏剂，乳剂或含水或非水悬浮液的形式。这类液体制剂可以直接P.O.给药或装入软胶囊中给药。
为了直肠给药，本发明的肽还可以与赋形剂如可可脂，甘油，明胶或聚乙二醇相结合和制成栓剂。
本发明的化合物也可用在玻璃器内以抑制血液中和血制品中的血小板凝聚，例如可用于储藏或用于体外操作如诊断或研究。
本发明还提供了在哺乳动物特别是人体内抑制血小板凝聚和凝块形成的方法，它包括内用式（Ⅰ）的肽和药学上可接受的盐。这类治疗的适应症包括急性心肌梗死（AMI），深度的静脉血栓形成，肺动脉栓塞，dissecting  anurysm，短暂性脑缺血发作（TIA），中风和其它与心肌有关的疾病和不稳定型心绞痛。高聚集能力的慢性或急性症状如弥散性血管内凝血（DIC），败血症，外科或传染性休克，手术后和产后损伤，心肺分流术手术，不相容的输血，胎盘分裂（abruptio  placenta），血栓形成性血小板减少性紫癜（TTP），蛇毒和免疫性疾病，这些疾病对上述治疗可能都会有所反应。另外，本发明的肽还可以用于预防易位症状，预防或治疗真菌或细菌感染，诱导免疫刺激，治疗镰形红细胞疾病和预防或治疗有关骨吸收的疾病。
本发明的肽以足以能在血浆中的药物浓度达到抑制血小板凝聚或其它这类适应症的方式通过口服或胃肠外给药而施用于病人。含有肽的药物组合物根据病人的不同症状其施用剂量为约0.2至约50毫克/公斤。对于急性治疗，胃肠外给药是优选的。对于持久状态的高聚集能力，静脉内注入在5%右旋糖水溶液或常规盐水溶液中的肽是最有效的，虽然肌内药团注射也足以达到要求。
对于慢性的，但不是临界的血小板凝聚症，口服胶囊或片剂或药团肌内注射都是适用的。每天以约0.4至约50毫克/公斤的剂量给药一至四次以使日总剂量达到约0.4至约200毫克/公斤/天。
本发明还进一步提供了在血纤维蛋白溶解治疗之后抑制动脉或静脉再次闭塞的方法，它包括内用式（Ⅰ）的肽和血纤维蛋白溶解剂。已经发现在血纤维蛋白溶解治疗中施用肽能够完全防止血管的再次闭塞或者能延长血管再次闭塞发生的时间。
在本发明中使用的术语血纤维蛋白溶解剂是指天然的或合成的能直接或间接引起血纤维蛋白凝块溶解的任何化合物。血纤维蛋白溶酶原活化剂是一组已知的血纤维蛋白溶解剂。有用的血纤维蛋白溶酶原活化剂包括例如，anistreplase，尿激酶（UK），前尿激酶（PUK），链激酶（SK），组织血纤维蛋白溶酶原活化剂（tPA）和能保持血纤维蛋白溶酶原活化剂活性的它们的突变体或变异体，例如经过化学改性或其中加入，缺失或取代了一个或多个氨基酸或其中加入，缺失，或改变了一个或多个官能区域的变异体，上述的改变一个或多个官能团或官能区域可以通过例如使一种血纤维蛋白溶酶原活化剂的活性部位与另一种血纤维蛋白溶酶原活化剂的血纤维蛋白结合区域或血纤维蛋白结合分子相结合来完成。其它具有代表性的变异体是其中有一个或多个糖基化部位被改变的tPA分子。在血纤维蛋白溶酶原活化剂中优选的是tPA的变异体，其中原氨基酸序列已在生长因子区发生了变化由此提高血纤维蛋白溶酶原活化剂的血清半衰期。tPA生长因子变异体例如由Robinson等人在EP-A0297589和Browne等人在EP-A0240334中公开。其它变异体包括杂交蛋白，例如在EP0028489，EP0155387和EP0297882（所有这些文献在此作为参考文献引用）中公开的那些杂交蛋白。Anistreplase是用于本发明的优选杂交蛋白。血纤维蛋白溶解剂可以从天然资源中分离获得，但是一般是用传统的遗传工程方法制备的。
tPA，SK，UK和PUK的有用制剂公开在例如EP-A  0211592，EP-A0092182和美国专利4，568，543中，这些文献在此作为参考文献引用。通常，血纤维蛋白溶解剂被配制成含水的，缓冲的等渗溶液，例如PH为3.5至5.5的缓冲的乙酸钠或乙酸铵，或己二酸钠或己二酸铵。其中还可以加入赋形剂如聚乙烯基吡咯烷酮，明胶，氧化纤维素，阿拉伯胶，聚乙二醇，甘露糖和氯化钠。还可将这类组合物冰冻干燥。
用式（Ⅰ）化合物和血纤维蛋白溶解剂制备的药物组合物可以被配制在同一个容器中，但是配制在不同的容器中是优选的。当两种试剂以溶解的形式提供时，可以将它们装入输注/注射系统同时给药或依次给药。
对于这类治疗的适应症包括心肌梗塞，深度静脉血栓形成，肺栓塞，中风和其它与心肌有关的疾病。在胃肠外施用tPA或其它血纤维蛋白溶解剂之前，同时或之后施用肽。可以证明在重复灌注建立之后用肽连续处理一段时间以最大地抑制治疗后的血管再次闭塞是有利的。tPA，SK，UK或PUK的有效剂量为0.5至5毫克/公斤和肽的有效剂量为0.1至25毫克/公斤。
为了使抑制剂和血纤维蛋白溶解剂便于同时或不同时间施用，需制备一个药盒，它包括单一的容器如纸盒或其它容器，多个单一的瓶，袋，管形瓶或其它容器，每个容器具有有效量适于胃肠外给药的如上所述的抑制剂和有效量的tPA或其它适于胃肠外给药的如上所述的血纤维蛋白溶解剂。这类药盒包括例如在不同容器中的两种药物试剂或在同一容器中的两种药物试剂，选择性地作为冰冻干燥的填料的两种药物试剂和用于再生的溶液的容器。这种药盒的变化方式为在单个容器的两个室内包含用于再生的溶液和冰冻干燥的填料，该容器能在使用之前使填料和溶液发生混合。使用这种给药方式，可以将血纤维蛋白溶解剂和肽分别装入两个容器中或一起冰冻干燥成粉末并用单个容器提供。
当两种试剂以溶液形式提供时，可以将它们装入输注/注射系统同时给药或成对装药形式的依次给药。例如血小板凝聚抑制剂可以以体内可注射的形式施用或以通过管子与第二个输注袋中的血纤维蛋白溶解剂相连的一系列连接的输注袋形式施用。使用这种系统，病人开始获得药团型注射或输注的肽抑制剂，接着输注血纤维蛋白溶解剂。
本发明化合物的药物活性可以用它们抑制3H-SK ＆ F107260，已知的RGD-血纤维蛋白原拮抗剂与GPⅡbⅢa受体结合的能力;它们抑制试管内血小板凝聚的能力，和它们抑制体内血栓形成的能力来评价。
GRD介导的GPⅡb-Ⅲa结合的抑制
RGD-介导的GPⅡb-Ⅲa结合的抑制作用可用通过按照WO93/00095（PCT/US/92/05463）中公开的方法评价化合物抑制3H-SK  ＆  F107260，已知的RGD血纤维蛋白原拮抗剂与GPⅡbⅢa受体结合的能力来显示说明。
血小板凝聚的抑制
血小板凝聚的抑制是按照WO93/00095（PCT/US/92/05463）中公开的方法来试验说明。
本发明的化合物抑制由ADP刺激的人体血小板凝聚，其IC50为约0.001至约150μM。优选的化合物其IC50小于0.1μM。
为了评价化合物对血浆蛋白酶的稳定性，在兴奋剂加入之前在PRP中将化合物培育3小时（而不是3分钟）。
体内血小板凝聚的抑制
体内血栓形成的抑制可以按照在Aiken等人的Prostaglandins，19，629（1980）中公开的方法记录肽注入麻醉狗后的全身的血液动力的效果。
下面给出的实施例不是用来限定本发明的范围，而是用于说明本发明的化合物如何制备和使用。许多其它的实施方案对于本领域内的普通技术人员来说是显而易见的。
下列实施例不是对本发明范围的限制，但它们举例说明了如何制备和使用本发明化合物。对于本领域技术人员来说，许多其他实施方案是显而易见和易于得到的。
实施例
在这些实施例中，所有温度均为摄氏度。质谱是用快速原子轰击（FAB）或电子喷雾（ES）离子化法进行的。熔点是在Thomas-Hoover毛细管熔点仪上测定的，并且未经校正。
除非另有说明，用Bruker  AM250分光计在250  MHz记录NMR。所报告的化学位移是从四甲基硅烷向低场偏移的ppm（δ）。NMR谱的多重度表示如下：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，dd＝两组双峰，dt＝三组双峰，等等，br代表宽峰。J代表NMR偶合常数，单位赫兹。
Diazald 是N-甲基-N-亚硝基-对甲苯磺酰胺，它是Alrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin的注册商标。Celite
Figure 931199263_IMG37
是由酸洗硅藻土组成的助滤剂，它是Mansville Corp.，Denver，Colorado的注册商标。Florisil
Figure 931199263_IMG38
是活化的硅酸镁色谱载体，它是Floridon Co.，Pittsburgh，Pennsylvania的注册商标。Analtech硅胶GF和EM硅胶薄层板被用于薄层色谱。快速和重力色谱均通过Merck60（230-400目）硅胶进行。ODS是指十八烷基甲硅烷基衍生的硅胶色谱载体。AN/W-TFA代表在含有0.1%TFA的水中指定百分比的乙腈的等洗脱体系。5μ Apex-ODS代表十八烷基甲硅烷衍生的硅胶载体，其标称粒度5μ，由Jones Chromatography，Littleton，Colorado制造。YMC ODS-AQ
Figure 931199263_IMG39
是ODS色谱载体，它是YMC Co.，Ltd.，Kyoto，Japan的注册商标。PRP-1
Figure 931199263_IMG40
是聚合的（苯乙烯-二乙烯基苯）色谱载体，它是Hamilton Co.，Reno，Nevada的注册商标。
下列方法是对制备本发明化合物的某些有用中间体的制备方法的说明。
制备例1
制备3-（2-吡嗪基）丙酸
a）3-（2-吡嗪基）丙酸叔丁基酯
将二异丙胺（4.0ml，28.5mmol）的THF（20ml）溶液在-78℃下用2.5M正丁基锂（11.42ml，28.5mmol）处理。混合物温热至室温0.5小时，冷却到-78℃，加入2-甲基吡嗪（2.0ml，21.9mmol）。将反应混合物温热至室温，搅拌1小时，冷却到-78℃，加入溴乙酸丁酯（4.25ml，26.3mmol），将反应混合物温热至室温，搅拌18小时并用水（1ml）骤冷。浓缩混合物，残余物通过快速色谱纯化（硅胶，60%乙酸乙酯/己烷），得到标题化合物（3.06g，67%），为浅黄色油状物。MS（ES）m/e209[M+H]+;1H NMR（250 MHz）δ8.37-8.57（m，3H），3.10（t，2H），2.74（t，2H），1.43（s，9H）。
b）3-（2-吡嗪基）丙酸
用THF（3ml）处理制备例1（a）（0.26g，1.2mmol）的化合物30分钟，浓缩混合物，得到标题化合物（0.18g，98%）。为浅黄色油状物。1H NMR（90 MHz）δ8.41-8.56（m，3H），3，24（t，2H），2.77（t，2H）。
制备例2
制备3-（4-吡啶基）丙胺
a）N-[3-（4-吡啶基）丙基]苯邻二甲酰亚胺
将偶氮二甲酸二乙酯（4.4g，25.4mmol）溶于无水THF中，并滴加到3-（4-吡啶基）丙醇（3.18g，23.18mmol）、三苯基膦（12.3g，46.9mmol）和苯二甲酰亚胺（3.6g，24.5mmol）的无水THF（50ml）溶液中。混合物在室温下搅拌3.5小时，浓缩，残余物溶于乙醚中并过滤。将滤饼溶于己烷/乙酸乙酯/氯仿（40∶30∶30）中，并进行快速色谱纯化（硅胶，30∶35∶35己烷∶乙酸乙酯∶氯仿）（3L），得到标题化合物（3.3g，54%）。1H NMR（90 MHz，CDCl3）δ8.44（m，2H），7.71（m，4H），7.13（d，2H），3.70（t，2H），2.65（t，2H），2.05（m，2H）。
b）3-（4-吡啶基）丙胺
将制备例2（a）的化合物（2.1g，7.7mmol）溶于乙醇，用无水肼（0.3ml，9.5mmol）处理，搅拌过夜并浓缩。残余物用肼乙醇溶液处理过夜，浓缩，并将残余物溶于氯仿，过滤并浓缩，得到标题化合物（1.1g，定量）。1H NMR（90 MHz，CDCl3）δ8.45（d，2H），7.77（t，1H），7.40（m，2H），7.12（d，2H），3.38（q，2H），2.60（t，2H），1.86（m，2H）。
制备例3
制备5-（苄氧羰基氨基）戊胺
在0℃下，向1，5-二氨基戊烷二盐酸盐（2.9g，16.7mmol）在THF（100ml）中的悬浮液中加入20%氢氧化钠（10.0g，50mmol）水溶液。快速滴加氯甲酸苄酯（1.7g，10mmol）的THF（10ml）溶液，所得混合物在室温下搅拌。1小时后分出有机层并浓缩，将得到的残余物溶于乙酸乙酯（200ml）中。该溶液用水（3×50ml）萃取，干燥（硫酸钠）并浓缩。残余物再溶于乙醚（50ml）中，并加入1.0M氯化氢乙醚溶液（3.0ml）。将产生的沉淀过滤，悬浮于CH2Cl2（75ml）中并与5%氢氧化钠（15ml）一起震荡。有机层用水（75ml）洗涤，干燥（硫酸钠）并浓缩，得到标题化合物（0.25g，30%）：1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.15-7.4（m，5H），5.15-5.4（m，1H），5.05（s，2H），3.05-3.2（m，2H），2.55-2.7（m，2H），1.2-1.5（m，6H）。
制备例4
制备4-[N-（叔丁氧羰基-N-（丙基）氨基甲基]苯胺
a）4-[N-叔丁氧羰基-N-（丙基）氨基甲基]-1-硝基苯
室温下，将N-（丙基）氨基甲基-1-硝基苯（1.8g，9.27mmol）、三乙胺（1.41g，13.9mmol）和碳酸二叔丁基酯（2.8g，13mmol）的THF（60ml）溶液搅拌1小时，浓缩，残余物在水（100ml）中搅拌1小时。滗析水相，将残余物溶于乙酸乙酯（300ml）中。溶液用水（3×100ml）和盐水（100ml）萃取，干燥（硫酸钠）并浓缩，得到标题化合物（2.65g，95%）。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ8.2（d，2H），7.4（d，2H），4.5（m，2H），3.15（d，2H），1.3-1.6（m，9H），0.9（t，3H）。
b）4-[N-（叔丁氧羰基）-N-（丙基）氨基甲基]苯胺
将含有10%钯/炭（0.4g）的制备例4（a）化合物（2.7g，9.2mmol）的乙醇（100ml）溶液在40psi下氢化。30分钟后，将混合物过滤并浓缩，得到标题化合物（2.4g，100%）。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.0-7.3（m，3H），6.6（d，1H），4.3（m，2H），3.6（br，2H），3.1（m，2H），1.4-1.6（m，9H），0.9（t，3H）。
制备例5
制备3-[N-（叔丁氧羰基）氨基甲基]苄胺和4-[N-（叔丁氧羰基）氨基甲基]苄胺
该标题化合物是用J.Med.Chem.，32，391（1989）的一般方法制备的。
制备例6
制备3-[4-[N-（叔丁氧羰基）哌啶基]]丙胺
a）3-[4-[N-（叔丁氧羰基）哌啶基]]丙醇
将3-（4-吡啶基）丙醇（10.40g，75.8mmol）溶于冰醋酸中，加入氧化铂（1g），将混合物震荡氢化（50psi）6小时。混合物通过Celite
Figure 931199263_IMG41
过滤，浓缩，并经甲苯浓缩二次。将残余物减压干燥，溶于CH2Cl2（150ml）并用三乙胺（10.2g，100.7mmol）然后用碳酸二叔丁酯（18.0g，82.5mmol）处理。反应物搅拌2小时，浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯，依次用水、1N盐酸（2×）、水和1N碳酸氢钠（2×）洗涤。将有机相干燥（硫酸镁）、过滤并浓缩;残余物通过快速色谱纯化（硅胶，氯仿;5∶95 甲醇∶氯仿），得到标题化合物（12.87g，68.7%）：TLCRf0.78（硅胶9∶1，氯仿∶甲醇），1H NMR（400MHz，CDCl3）δ4.08（m，2H），3.65（t，2H），2.64（t，2H），1.80-0.90（m），1.43（s，9H）。
b）N-[3-[4-[N-（叔丁氧羰基）哌啶基]]丙基]苯邻二甲酰亚胺
将制备例6（a）化合物（2.0g，8.22mmol）溶于含有苯邻二甲酰亚胺（1.52g，10.34mmol）和三苯基膦（2.22g，8.46mmol）的无水THF（100ml）中。将偶氮二甲酸二乙酯（1.65g，9.53mmol）溶于无水THF中，并缓慢加入醇反应混合物中。反应物在室温搅拌3天。真空蒸发溶剂。残余物溶于己烷∶乙酸乙酯（9∶1）中并进行快速色谱纯化（硅胶，10%，20%乙酸乙酯/己烷），得到标题化合物（2.0g，60.6%）。1H NMR（90 MHz，CDCl3）δ8.05-7.65（m，4H），4.40（br.d.，2H），3.72（t，2H），2.78（t，2H），1.0-2.0（m），1.50（s.，9H）
c）3-[4-[N-（叔丁氧羰基）哌啶基]]丙胺
将制备例6（b）化合物（2.0g，5.42mmol）溶于乙醇（50ml）中。加入无水肼（过量），将溶液搅拌过夜，浓缩，残余物溶于氯仿并过滤。将滤液浓缩，得到标题化合物（863.5mg，65.7%）。1H NMR（250 MHz，CDCl3）δ4.05（br.d.，2H），3.00（t，2H），2.66（t，2H），2.2-0.90（m），1.45（s，9H）;TLC  Rf  0.63（3∶1∶1  n-BuOH∶HOAc∶水）。
制备例7
制备2-[1-[4-（苄氧羰基）哌嗪基]]乙胺和2-[1-[4-（苄氧羰基）哌嗪基]]-N-甲基乙胺
a）2-[1-[4-（苄氧羰基）哌嗪基]]乙胺
根据Tet.Lett.，27，4391（1986）的一般方法保护2-（1-哌嗪基）乙胺。将叔丁基氯二苯基硅烷（7.8ml，30mmol）的乙腈（10ml）溶液滴加到在10℃搅拌着的2-（1-哌嗪基）乙胺（4.0ml，31mmol）和三乙胺（6.3ml，45mmol）的乙腈（20ml）溶液中。混合物在室温下搅拌2小时，冷却到10℃，用三乙胺（6.3ml，45mmol）和氯甲酸苄酯（4.3ml，30mmol）的CH2Cl2（10ml）溶液处理。混合物在室温搅拌2小时，过滤并浓缩。残余物在80%乙酸（100ml）中搅拌过夜，倒入盐水中并用乙酸乙酯洗涤。水相用饱和碳酸钠碱化，用乙酸乙酯萃取，将有机相干燥（硫酸镁）、过滤并浓缩，得到标题化合物（1.1g，14%）。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ2.43（6H，m），2.80（2H，m），3.52（4H，m），5.14（2H，s），7.38（5H，s）。
b）2-[1-[4-（苄氧羰基）哌嗪基]]-N-甲基乙胺
在10℃下将甲酸（0.5ml，12.2mmol）通过注射器加入乙酸酐（1.0ml，9.8mmol）中。混合物搅拌10分钟并在50℃加热2小时。将混合物冷却到室温，加入无水THF（10ml），然后加入溶于THF的制备例7（a）的化合物（1.0g，3.8mmol）。混合物在室温下搅拌2.5小时，浓缩，残余物溶于THF（25ml）并冷却到10℃。在10℃下滴加溶于THF（10ml）中的1.0M二甲硫硼（1ml，10mmol）。将混合物搅拌直至气体停止逸出，并加热回流2小时。将混合物冷却，用饱和氯化氢甲醇溶液（20ml）小心处理并加热回流1小时。将混合物浓缩，得到标题化合物（400mg，40%）。MS（ES）m/e278.0[M+H]+;1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ2.68-3.92（15H，m），5.15（2H，s），7.37（5H，s）
制备例8
制备6-（叔丁氧羰基氨基）己胺
将1，6-二氨基己烷（14g，0.12mol）乙醇（500ml）溶液与碳酸二叔丁酯（23g，0.1mol）乙醇（500ml）溶液混合，并搅拌过夜。将混合物过滤，浓缩，残余物与乙醚（200ml）和水（50ml）混合物一起震荡。水相用乙醚（50ml）萃取两次，有机相依次用盐水、冷0.4N盐酸（150ml）和水（2×100ml）萃取。用1N氢氧化钠调节酸性萃取液的PH至12-13，并用乙醚（50ml）萃取两次。有机相用盐水洗涤，干燥（硫酸钠）并浓缩，得到标题化合物（13.16g，49%）。TLC Rf 0.53（Kieselgel 60F254，15∶3∶2 2-丁醇∶甲酸∶水）：MS（ES）m/e217.0;1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ4.57（br s，1H），3.10-3.12（m 2H），2.68-2.71（m 2H），1.84（br s 2H），1.44-1.48（br s 9H），1.32-1.34（br s 8H）。
制备例9
制备4-（叔丁氧羰基氨基）胺
用制备例8的方法，只是用1，4-二氨基丁烷代替1，6-二氨基己烷，得到标题化合物（2.5g，26%）：TLC  Rf  0.39（Kieselgel  60F254，15∶3∶2  2-丁醇∶甲酸∶水）;MS（ES）m/e189.0。
制备例10
制备2-（2-吡嗪基）乙胺
a）2-[N-（苄氧羰基氨基）]乙基-（2-吡嗪）
将制备例1（b）的化合物（0.49g，3.24mmol）、三乙胺（1.02g，10.1mmol）和二苯基磷酰基叠氮（1.28g，4.5mmol）在甲苯（20ml）中的混合物在105℃加热0.5小时。将温度降低，反应物在80℃用苄醇（1.11g，10.14mmol）处理14小时。将混合物浓缩，残余物通过快速色谱纯化（硅胶，60%乙酸乙酯/己烷），得到标题化合物的被保护胺（0.40g，48%），为浅黄色油状物：MS（ES）258[M+H]+;1H NMR（250 MHz）δ8.35-8.70（m，3H），7.07-7.51（m，5H），5.42（b，1H），5.11（s，2H），3.62（t，2H），2.99（t，2H）。
b）2-（2-吡嗪基）乙胺
将制备例10（a）化合物（0.15g，0.58mmol）溶于甲醇（10ml）中，加入钯/炭（5%，50mg）。混合物氢化1小时，通过Celite
Figure 931199263_IMG42
过滤，浓缩，得到标题化合物（69mg，96%），为浅黄色油状物。
制备例11
制备（S）-4-[N-[N-（叔丁氧羰基）丙氨酰基]氨基甲基]苯胺
a）（S）-4-[N-[N-（叔丁氧羰基）丙氨酰基]氨基甲基]-1-硝基苯
在室温下，将4-硝基苄胺盐酸盐（1.89g，10.0mmol）的DMF（20ml）溶液用4-甲基吗啉中和，并用N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯（2.86g，10.0mmol）的DMF（14ml）溶液处理。混合物在室温下保持72小时，浓缩，所得固体再溶于乙酸乙酯中，依次用水、1N盐酸和盐水洗涤，干燥（硫酸镁）并浓缩，得到标题化合物（2.37g，73%），为油状物。TLC Rf0.74（5∶95甲醇∶乙酸乙酯）;1H NMR（CDCl3）δ1.41（d，J＝11.2 Hz，3H），1.46（s，9H），4.22（m，1H），4.56（m，2H），4.94（br s，1H），6.90（br s，1H），7.43（d，J＝12.8 Hz，2H），8.18（d，J＝12.8 Hz，2H）。
b）（S）-4-[N-[N-叔丁氧羰基）丙氨酰基]氨基甲基]苯胺
将制备例11（a）化合物（2.37g，7.3mmol）、10%Pd/炭（0.24g，0.23mmol）和甲醇（125ml）的混合物在室温H（1 atm.）气氛下搅拌6.5小时，过滤，将滤液浓缩，得到标题化合物（2.02g，98%），为油状物。TLC Rf0.68（5%甲醇/乙酸乙酯）;1H NMR（CDCl3）δ1.33（d，J＝7.10 Hz，3H），1.39（s，9H），4.12（m，1H），4.27（d，J＝5.0 Hz，2H），5.05（br  s，1H），6.38（br  s，1H），6.60（d，J＝8.3  Hz，2H），7.01（d，J＝8.3  Hz，2H）。
制备例12
制备4-[（叔丁氧羰基）氨基甲基]-3-氯苯甲酸
a）4-（苯二甲酰亚氨基甲基）-3-氯苯甲酸甲酯
将4-溴甲基-3-氯苯甲酸甲酯（10g，38mmol）和苯二甲酰亚胺钾（9.85g，53mmol）在二甲基甲酰胺（65ml）中的混合物搅拌，并加热至85℃2小时。将热混合物倒入冰水中，得到的固体过滤，依次用水、乙醇和少量乙醚洗涤，干燥，得到标题化合物。
b）4-（氨基甲基）-3-氯苯甲酸
将制备例12（a）化合物（4.0g，12.2mmol）和肼（1.25g，25mmol）在甲醇（55ml）中的混合物加热回流1小时，浓缩，残余物用浓盐酸（25ml）处理。混合物加热回流1小时，冷却到0℃，并过滤。将滤液浓缩，残余物用水稀释并用2N氢氧化钠调节至pH7。将产生的沉淀过滤并干燥，得到标题化合物。
c）4-[（叔丁氧羰基）氨基甲基]-3-氯苯甲酸
将制备例12（b）化合物（1.8g，8.2mmol）、碳酸二叔丁酯（2.1g，9.8mmol）和三乙胺（2.3ml，16.4mmol）在二甲基甲酰胺（15ml）中的混合物搅拌4小时，浓缩，使残余物在5%柠檬酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机相用5%柠檬酸水溶液洗涤，干燥（硫酸镁）并浓缩，得到标题化合物。
制备例13
制备2-（氨基）吡啶-4-乙胺二盐酸盐
a）2-（乙酰氨基）吡啶-4-甲酸甲酯
向2-（乙酰氨基）吡啶-4-甲酸（25g，139mmol）中加入无水氯化氢的甲醇饱和溶液（600ml）。将混浊的悬浮液在室温搅拌16小时并回流24小时。将所得溶液浓缩，溶于氯仿中，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥（硫酸镁）并浓缩，得到标题化合物，为白色固体（17.86g，84%）。TLC Rf0.55（5%甲醇/氯仿）;1H NMR（CDCl3）δ3.96（3H，s），4.80（2H，s），7.12（1H，J＝5 Hz，d），7.19（1H，s），8.10（1H，d，J＝5 Hz）。
b）2-（氨基）吡啶-4-甲醇
在0℃氩气氛及搅拌下，向制备例13（a）化合物（15.14g，100mmol）的无水THF（300ml）溶液中滴加1N氢化铝锂THF溶液（200ml，200mmol），历经1小时。加完后撤去冰浴，反应物在室温搅拌1小时。将反应物冷却到0℃，用乙酸乙酯（50ml）、水（8ml）、15%氢氧化钠（8ml）和水（22ml）小心地使反应物骤冷。15分钟后，将得到的悬浮液过滤，滤器用20%甲醇/氯仿（200ml）溶液充分洗涤。浓缩滤液，残余物通过快速色谱纯化（硅胶，10%甲醇/氯仿），得到标题化合物（9.60g，77%），为白色固体。TLC Rf 0.17（5%甲醇/氯仿）。1H NMR（CD3OD）δ4.55（2H，s），4.88（3H，s），6.62（1H，d，J＝5 Hz），6.65（1H，s），7.88（1H，d，J＝5 Hz）。
c）2-氨基-4-（溴甲基）吡啶
向制备例13（b）化合物（9.40g，76mmol）中加入48%氢溴酸（75ml）。溶液在氩气氛下加热至100℃16小时，浓缩并真空干燥，得到标题化合物，为灰白色固体，该产物不经纯化而用于下一步反应中。
d）3-[（2-氨基）吡啶-4-基]-2-（甲氧羰基）丙酸甲酯
在0℃下，将制备例13（c）化合物（18.67g，70mmol）一次加入搅拌着的丙二酸二甲酯（20ml，175mmol）和甲醇钠（25wt%甲醇溶液，35ml，162mmol）的无水甲醇（100ml）溶液中。5分钟后，将反应物温热至室温。混合物搅拌4小时，用乙酸酸化并浓缩。残余物溶于氯仿中，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥（硫酸镁）并浓缩。残余物通过快速色谱纯化（硅胶，3%甲醇/氯仿），得到标题化合物（11.00g，66%），为油状物，真空下固化。TLC Rf0.46（5%甲醇∶氯仿）。1H NMR（CDCl3）δ3.10（2H，d，J＝8 Hz）3.69（1H，t），3.73（6H，s），4.51（2H，br s），6.38（1H，s），6.50（1H，d，J＝5 Hz），8.01（1H，d，J＝5 Hz）。
e）2-（氨基）吡啶-4-丙酸盐酸盐
向制备例13（d）化合物（11.0g，46mmol）中加入浓盐酸（100ml）。反应物在100℃加热16小时，浓缩，得到标题化合物（9.36g，100%），为白色固体。
f）2-（氨基）吡啶-4-丙酸甲酯
向制备例13（e）化合物（8.36g，41mmol）中加入无水氯化氢的甲醇饱和溶液（300ml）。混合物在室温下搅拌3天，浓缩，真空干燥。将剩余固体溶于氯仿，用饱和碳酸钠、盐水洗涤，干燥（硫酸镁）并浓缩，得到标题化合物（7.40g，100%）。TLC Rf0.44（5%甲醇/氯仿）。1H NMR（CDCl3）δ2.72（4H，m），3.70（3H，s），4.69（2H，br s），6.38（1H，s），6.52（1H，d，J＝5 Hz），8.01（1H，d，J＝5 Hz）。
g）2-（乙酰氨基）吡啶-4-丙酸甲酯
向搅拌着的制备例13（f）化合物（7.40g，41mmol）的THF（200ml）溶液中加入碳酸氢钠（4.5g，53.6mmol）。然后加入乙酸酐（5ml，53mmol）。搅拌16小时后，反应物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸钠，盐水洗涤，干燥（硫酸镁）并浓缩。残余物通过快速色谱纯化（硅胶，3%甲醇/氯仿），得到标题化合物（9.02g，98%）。TLC Rf0.27（60%乙酸乙酯/己烷）。1H NMR（CDCl3）δ2.22（3H，s），2.70（2H，t），3.0（2H，t），3.72（3H，s），6.98（1H，d，J＝5 Hz），8.20（1H，s），8.24（1H，d，J＝5 Hz），9.88（1H，br s）。
h）2-（乙酰氨基）吡啶-4-丙酸
向搅拌着的制备例13（g）化合物（9.0g，40mmol）的二噁烷（150ml）溶液中滴加1N氢氧化钠（80ml）。搅拌5小时后，反应物用1N盐酸（80ml）酸化，将得到的溶液浓缩成小体积使产物沉淀，将其滤出，用少量冷水洗涤，真空干燥，得到标题化合物（7.83g，94%）。TLC Rf0.32（95∶4∶1氯仿∶甲醇∶乙酸）。MS（DCI/NH3）m/e209.1[M+H]+;1H NMR（D6-DMSO）δ2.08（3H，s），2.56（2H，t），3.36（2H，br  s），6.97（1H，d，J＝5  Hz），7.97（1H，s），8.18（1H，d，J＝5  Hz）。
i）2-[（2-乙酰氨基）吡啶-4-基]-N-（甲氧羰基）乙胺
将二苯基磷酰基叠氮（5.7ml，26mmol）加入搅拌着的制备例13（h）化合物（4.75g，23mmol）和三乙胺（3.8ml，27mmol）的无水甲苯（150ml）溶液中。反应物在室温下搅拌15分钟，然后在安全防护屏后，连上回流冷凝器将反应物加热至80℃。约10分钟后有气体剧烈产生。将反应物再搅拌30分钟，混合物澄清且气体停止发生。加入甲醇（5ml，123mmol），将反应物在80℃再搅拌4小时。浓缩混合物，残余物通过快速色谱纯化（硅胶，3%甲醇/氯仿），得到标题化合物（3.92g，72%），TLC Rf0.42（5%甲醇/氯仿）。MS（DCI/NH3）m/e 238.1[M+H]+;1H NMR（CDCl3）δ2.23（3H，s），2.82（2H，t），3.39（2H，m），3.68（3H，s），4.81（2H，s），7.02（1H，d，J＝5 Hz），8.03（1H，s），8.22（1H，d，J＝5 Hz）。
j）2-（氨基）吡啶-4-乙胺
向制备例13（i）化合物（3.80g，16mmol）中加入6N盐酸溶液（150ml）。反应物在110℃加热24小时，浓缩并真空干燥，得到标题化合物（3.37g，100%），为白色固体。MS（DCI）m/e138.1[M+H]+。
制备例14
制备2-（羟基）吡啶-4-乙胺盐酸盐
a）2-[（2-甲氧基）吡啶-4-基]-N-（甲氧羰基）乙胺
用制备例13（i）的方法，只是用2-（甲氧基）吡啶-4-丙酸代替制备例13（h）化合物，得到标题化合物。TLC Rf0.24（30%乙酸乙酯/己烷）。MS（DCI/NH3）m/e211.1[M+H]+;1H NMR（CDCl3）δ2.80（2H，t），3.49（2H，m），3.72（3H，s），3.96（3H，s），4.82（1H，br s），6.66（1H，s），6.79（1H，d，J＝5 Hz），8.17（1H，d，J＝5 Hz）。
b）2-（羟基）吡啶-4-乙胺盐酸盐
用制备例13（i）的方法，只是用制备例14（a）的化合物代替制备例13（i）的化合物，得到标题化合物。MS（DCI/NH）m/e 139.1[M+H]+。
制备例15
制备4-[（叔丁氧羰基）（氨基甲基）]苯酚
将4-（氨基甲基）苯酚[J.Med.Chem.，26，808-813，1983]溶于二氯甲烷（5ml）中，在0℃用1N氢氧化钠（4ml）然后用碳酸二叔丁酯（610mg，2.8mmol）处理。将溶液温热至室温，搅拌4小时并浓缩。残余物通过快速色谱纯化（硅胶，2%甲醇/氯仿），得到标题化合物（440mg）。1H NMR（250MHz）δ7.06（d，2H），6.78（d，2H），4.95（bs，1H），4.20-4.18（m，2H），1.45（s，9H）。
制备例16
制备4-[2-[N-（叔丁氧羰基）氨基乙基]]哌啶
a）4-[[2-（叔丁氧羰基）氨基]乙基]吡啶
在0℃，用碳酸二叔丁酯（2.75g，12.6mmol）和三乙胺（1.76ml，12.6mmol）处理吡啶-4-乙胺（1.54g，12.6mmol）的二氯甲烷（15ml）溶液，在室温搅拌3天。混合物用氯仿稀释，用5%碳酸钠洗涤，干燥（硫酸镁）并浓缩。残余物通过快速色谱纯化（硅胶，80%乙酸乙酯/己烷），得到标题化合物1.01g（36%）。1H NMR（90MHz，CDCl3）δ8.53（d，2H，J＝4.5 Hz），7.17（d，2H，J＝4.5 Hz），5.77（br s，1H），3.40（dt，2H，J＝6.0，7.5 Hz），2.83（t，2H，J＝7.5 Hz），1.45（s，9H）。
b）4-[2-[N-（叔丁氧羰基）氨基乙基]]哌啶
将制备例16（a）化合物（1.01g，4.54mmol）和氧化铂（150mg）在乙醇中的混合物在室温氢气氛下震荡4小时。再加入1N盐酸（4ml）和氧化铂（100mg），反应混合物与氢气在室温下震荡1小时，然后在中性pH（用5%碳酸钠调节）氩气氛下放置18小时。经Celite 过滤除去催化剂，将滤液浓缩。残余物经甲醇∶甲苯浓缩两次，溶于氯仿中，过滤并浓缩，得到标题化合物，该产物不经纯化而被使用。
制备例17
制备N-甲基-2-（1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基）乙胺二盐酸盐
a）N-（叔丁氧羰基）-N-甲基-2-（1-甲基-吡啶-4-基）乙胺
将N-甲基-2-（吡啶-4-基）乙胺（4.1g，30mmol）、碳酸二叔丁酯（26.2g，120mmol）和三乙胺（15.2g，150mmol）在二氯甲烷（100ml）中的混合物搅拌16小时，浓缩，残余物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机相洗涤，干燥（硫酸镁）并浓缩。残余物经色谱纯化（硅胶，5%甲醇∶二氯甲烷），得到标题化合物（4g，56%）。
b）N-（叔丁氧羰基）-N-甲基-2-（1-甲基-4-吡啶鎓）乙胺碘化物
将制备例17（a）化合物（2g，10mmol）和碘甲烷（21.2g，150mmol）在乙腈（30ml）中的混合物加热回流2小时。浓缩混合物，残余物溶于二氯甲烷中，用活性炭脱色，过滤，将滤液浓缩。残余物用乙醚处理，得到标题化合物（3.0g，79%），为黄色固体。MS（ES）m/e251（M-I）+。
c）N-（叔丁氧羰基）-N-甲基-2-（1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基）乙胺二盐酸盐
将制备例17（b）化合物（0.95g，25mmol）溶于甲醇（30ml）中，用硼氢化钠（0.38g，10mmol）处理并搅拌2小时。将混合物浓缩，溶于水并用二氯甲烷萃取。将有机相干燥（硫酸镁）、浓缩，残余物用4N氯化氢的二噁烷溶液（5ml）处理过夜。浓缩混合物，残余物与甲苯共沸。所得固体用乙醚研制，得到标题化合物（0.5g，89%）。
制备例18
制备3-[N-（叔丁氧羰基）哌啶-4-基]丙醛
在-78℃氩气氛下，向搅拌着的草酰氯（2ml，22mmol）的无水二氯甲烷（50ml）溶液中滴加二甲亚砜（3.4ml，44mmol）的二氯甲烷（10ml）溶液。2分钟后，滴加3-[N-（叔丁氧羰基）哌啶-4-基]丙醇（4.86g，20mmol）的二氯甲烷（10ml）溶液，历时5分钟。在-78℃再搅拌15分钟后，滴加三乙胺（14ml）。5分钟后，反应物变成粘稠的白色悬浮液，将其温热至室温并搅拌16小时。反应混合物用冷的1N盐酸和盐水洗涤，干燥（硫酸镁）并浓缩。残余物通过快速色谱纯化（硅胶，30%乙酸乙酯/己烷），得到标题化合物（4.18g，87%）。TLC Rf0.40（30%乙酸乙酯/己烷）;1H NMR（CDCl3）δ0.95-1.80（7H，m），1.48（9H，s），2.40-2.90（4H，m），4.14（2H，br dt），9.88（1H，t）。
制备例19
制备4-[N-（叔丁氧羰基）氨基甲基]苯甲醛
a）4-[N-（叔丁氧羰基）氨基甲基]苄醇
在0℃向搅拌着的4-[N-（叔丁氧羰基）氨基甲基]苯甲酸（16.5g，65mmol）和三乙胺（10ml，71mmol）的无水THF（500ml）溶液中滴加氯甲酸乙酯（7.5ml，78mmol）。搅拌15分钟后，一次加入硼氢化钠（6g，159mmol），反应物温热至室温并搅拌16小时。将反应物在冰浴中冷却，用1N盐酸小心地骤冷，用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，干燥（硫酸镁）并浓缩。残余物通过快速色谱纯化（硅胶，20%乙酸乙酯∶氯仿），得到标题化合物（10.07g，65%），为白色固体。TLC Rf0.31（20%乙酸乙酯∶氯仿）;1H NMR（CDCl3）δ1.46（9H，s），3.28（1H，br s），4.27（2H，d，J＝6 Hz），4.65（2H，s），5.04（1H，br s），7.30（4H，dd）。
b）4-[N-（叔丁氧羰基）氨基甲基]苯甲醛
向制备例19（a）化合物（4.0g，16.9mmol）的无水二氯甲烷（50ml）溶液中加入二氧化锰（10g，115mmol）。将混合物搅拌并回流16小时，通过Celite
Figure 931199263_IMG44
滤垫热过滤，将滤垫用二氯甲烷清洗。浓缩滤液，得到标题化合物（3.55g，89%），为白色固体。TLC Rf0.45（5%甲醇/氯仿）;1H NMR（CDCl3）δ1.49（9H，s），4.43（2H，d，J＝6 Hz），5.15（1H，br s），7.51（2H，d，J＝8 Hz），7.92（2H，d，J＝8 Hz），10.10（1H，s）。
制备例20
制备2-[2-（氨基）吡啶-4-基]-N-甲基乙胺
a）2-[2-（氨基）吡啶-4-基]-N-甲酰基-N-甲基乙胺
向搅拌着的制备例13（j）化合物（1.5g，7.1mmol）的1N氢氧化钠（14.3ml）、水（15ml）和THF（30ml）溶液中滴加4-硝基苯基甲酸酯（1.3g，7.8mmol）的THF（15ml）溶液。搅拌16小时后，将反应物浓缩，残余物通过快速色谱纯化（硅胶，15∶85∶0.1甲醇/氯仿∶氢氧化铵），得到标题化合物（1.14g，96%），为浅黄色固体。TLC Rf0.32（90∶10∶0.1，氯仿∶甲醇∶氢氧化铵）;1H NMR（CDCl3）δ2.77（2H，t），3.57（2H，dt），4.84（2H，br s），6.47（1H，s），6.57（1H，d，J＝6 Hz），6.94（1H，br s），8.0（1H，d，J＝6 Hz），8.21（1H，s）。
b）2-[2-（氨基）吡啶-4-基]-N-甲基乙胺
在0℃氩气氛下，向搅拌着的制备例20（a）化合物（0.5g，3mmol）的无水THF（30ml）溶液中滴加1N氢化铝锂的THF溶液（20ml，20mmol）。将反应物温热至室温并加热回流16小时。冷却到0℃后，将反应物用乙酸乙酯（2ml）、水（0.8ml）、15%氢氧化钠（0.8ml）和水（2.3ml）小心地骤冷。得到的悬浮液搅拌15分钟，通过Celite
Figure 931199263_IMG45
过滤，将滤液浓缩。残余物通过快速色谱纯化（硅胶，75∶25∶0.1氯仿∶甲醇∶氢氧化铵），得到标题化合物（0.30g，66%）。TLC Rf0.16（80∶20∶0.1，氯仿∶甲醇∶氢氧化铵）;1H NMR（CDCl3）δ2.45（3H，s），2.82（4H，dt），4.95（3H，br s），6.53（1H，s），6.57（1H，d，J＝6 Hz），7.87（1H，d，J＝6 Hz）。
制备例21
制备4-[N-（叔丁氧羰基）哌嗪-1-基]丁-1-炔
将丁炔-1-基-4-甲苯磺酸酯（0.4g，1.7mmol）、N-（叔丁氧羰基）哌嗪（0.28g，1.5mmol）和碳酸氢钠（0.15g，1.7mmol）在二甲基甲酰胺（7ml）中的混合物搅拌并加热到80℃。浓缩混合物，使残余物在二氯甲烷和水之间分配。有机相用盐水洗涤，干燥（硫酸镁）并浓缩，得到标题化合物（0.38g），为油状物：1H NMR（400M Hz，CDCl3）δ3.45（m，4H），2.60（t，2H），2.42（m，4H），2.38（t，2H），1.99（s，1H），1.98（s，9H）。
制备例22
制备N-（叔丁氧羰基）-4，4′-联哌啶
将4，4′-联哌啶二盐酸盐（2.5g，10mmol）溶于水（10ml）中，用5N氢氧化钠处理至pH8-9，用乙醇稀释到120ml，并在室温下搅拌。将所得混合物用碳酸二叔丁酯（2.4g，11mmol）的乙醇（80ml）溶液（一次加入）处理，混合物在室温下搅拌，间歇加入5N氢氧化钠以保持pH8-9。5小时后，将混合物浓缩。残余物溶于1∶1乙醚∶水混合物（100ml）中，用5N氢氧化钠调节pH至12。水相用乙醚萃取，有机相依次用盐水、稀柠檬酸和水洗涤。用5N氢氧化钠将水相调节到pH12-13，并用乙醚萃取。有机相用盐水洗涤，干燥（硫酸钠），浓缩为澄清的油状物，将其在真空下干燥，得到标题化合物（1.7g，63%），为固体。TLC Rf0.4（Kieselgel 60F254，15∶3∶2 2-丁醇∶甲酸∶水）;MS（ES）m/e 268.3[M+H]+。
制备例23
制备（RS）-7-[[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]羰基]氨基]-1-甲基-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1，3，4，5-四氢-2H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
a）β-苄基（RS）-N-甲基天冬氨酸酯
根据Benoiton，L.方法（Can.J.Chem.，40，570（1962））制备标题化合物。将硫酸（3.5ml）加入无水乙醚（35ml）中，然后加入苄醇（35ml）。真空除去乙醚，分批加入研细的（RS）-N-甲基天冬氨酸（5g，34mmol）。同时将混合物电磁搅拌。24小时后加入乙醇（70ml），然后滴加吡啶（17ml）。将混合物冷却过夜，过滤，得到标题化合物（6.6g，82%）。Mp219-220℃。
b）（RS）-β-苄基N-苄氧羰基-N-甲基天冬氨酸酯
将β-苄基（RS）-N-甲基天冬氨酸酯（6.6g，27.8mmol）、三乙胺（3.9ml）和碳酸二叔丁酯（6.1g，27.8mmol）悬浮在DMF（45ml）中。溶解后将反应混合物用冷KHSO4溶液处理，用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，蒸发，得到标题化合物（6.8g，72%）。MS m/e 338[M+H]+。
c）2-氟-5-硝基-[N-（2-苯乙基）]苄胺
将2-氟-5-硝基苯甲醛（11.9g，70mmol）和2-苯基乙胺（13ml，0.1mol）溶于甲醇（150ml）和冰醋酸（15ml）中。将溶液冷却到0℃，分批加入氰基硼氢钠（6.6g，0.1mol）。用乙酸将反应物调节到pH6并于室温下搅拌24小时。反应混合物用冰骤冷并用水稀释。用氢氧化钠调节其pH至11，混合物用EtOAc萃取。有机萃取液用冷的稀HCl溶液洗涤，析出固体。过滤得到标题化合物（15.6g，82%）。Mp235-6°，MS m/e275[M+H]+。
d）（RS）-N-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-N-甲基-O-苄基天冬酰基[（N′-（2-氟-5-硝基苄基），N′-（2-苯乙基）]酰胺
将制备例23（c）化合物（4.0g，11.9mmol）的CH2Cl2（45ml）溶液在氩气氛室温下搅拌。加入三乙胺（3.0ml）和BOP试剂（3.3g，11.9mmol），然后加入制备例23（b）化合物（6.0g，17.8mmol）。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并倒入冰水（350ml）中。混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用1M KHSO4、水、5%NaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥。将混合物过滤，滤液蒸发，并通过快速色谱纯化，得到标题化合物（2.0g，29%）。MS m/e 594.2[M+H]+。
e）（RS）-N-甲基-O-苄基天冬氨酰基[（N′-（2-氟-5-硝基苄基），N′-（2-苯基乙基）]酰胺
将制备例23（d）化合物（2.0g，3.4mmol）与4M  HCl/二噁烷（9ml）一起搅拌18小时。真空蒸发溶剂，得到标题化合物。
f）1-甲基-7-硝基-3-氧代-4-（2-苯基乙基）-1，3，4，5-四氢-2H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸苄基酯
向制备例23（e）化合物（2.0g，3.4mmol）的DMSO溶液（50ml）中加入三乙胺（2.4ml）。将反应混合物搅拌过夜，倒入水中，用乙酸乙酯萃取合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。过滤并将有机萃取液真空浓缩，得到标题化合物（1.6g，98%）。MS m/e474.2[M+H]+。
g）7-氨基-1-甲基-3-氧代-4-（2-苯基乙基）-1，3，4，5-四氢-2H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸苄基酯
将制备例23（f）化合物（1.6g，3.38mmol）的乙酸乙酯（100ml）溶液和氧化铂催化剂（0.6g）在Parr震荡器上氢气氛（40psi）下震荡24小时。从溶液中滤除催化剂。真空蒸发溶剂，得到标题化合物（1.5g，98%）。MS m/e444.2[M+H]+。
h）7-[[[4-（苄氧羰基氨基亚氨基甲基）苯基]羰基]氨基]-1-甲基-3-氧代-4-（2-苯基乙基）-1，3，4，5-四氢-2H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸苄基酯
将制备例23（g）化合物（1.5g，3.4mmol）、对（苄氧羰基脒基）苯甲酸（1.01g，3.4mmol）、BOP试剂（1.5g，3.4mmol）和三乙胺（1.0ml）在DMF（12ml）中的混合物在氩气氛下搅拌过夜。将溶液倒入冰水（160ml）和5%NaHCO3（14ml）混合物中，滤出所产生的沉淀。将滤出的固体溶于CH2Cl2中，经硫酸钠干燥，过滤，将滤液真空浓缩成固体（3.2g）。该产物通过色谱法纯化（硅胶，65%EtOAc/己烷），得到标题化合物（1.5g，61%）。MS m/e 724[M+H]+。
i）7-[[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]羰基]氨基]-1-甲基-3-氧代-4-（2-苯基乙基）-1，3，4，5-四氢-2H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸苄基酯，和7-[[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]羰基]氨基]-1-甲基-3-氧代-4-（2-苯基乙基）-1，3，4，5-四氢-2H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
将10%Pd/炭催化剂（1.3g，活化的）加入制备例23（h）化合物（1.5g，2.1mmol）的1∶1冰醋酸∶乙酸乙酯（30ml）和浓盐酸（0.5ml）溶液中。混合物在Parr震荡器上氢化（45psi）6小时。将反应混合物过滤，滤液蒸发，将所得的部分残余物通过HPLC纯化（硅胶-ODS，32%CH3CN/H2O-0.1%TFA），得到标题的苄基酯和酸。对于苄基酯：元素分析（C35H35N5O4·TFA·H2O）计算值：C，61.58;H，5.31;N，9.70。实测值：C，61.52;H，5.00;N，9.45。对于酸：ESMS m/e590[M+H]+。
制备例24
制备（R，S）-8-[[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]氨基]羰基]-1，2，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯基乙基）-3H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸二盐酸盐
a）3-硝基-4-[N-（2-苯基乙基）氨基甲基]苯甲酸叔丁酯，和3-硝基-4-[N-（叔丁氧羰基）-N-（2-苯基乙基）氨基甲基]苯甲酸叔丁酯
将4-溴甲基-3-硝基苯甲酸叔丁酯[按照Int.J.Peptide Res.，36，31（1990）的方法制备]（1.6g，0.005mol）的CH2Cl2（10ml）溶液滴加到苯乙胺（1.89g，0.015mol）的CH2Cl2（50ml）溶液中，历时15分钟。混合物在室温氩气氛下搅拌24小时并真空浓缩。残余物溶于THF（50ml）中，用三乙胺（2.5g，0.025mol）和碳酸二叔丁酯（4.4g，0.02mol）的THF（50ml）溶液处理。所得混合物在室温氩气氛下搅拌过夜并真空浓缩。残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤并用硫酸钠干燥。将有机相真空浓缩。残余物用乙酸乙酯∶己烷（15∶85）研制，得到标题化合物（0.87g，37%）。Mp110-113℃。
将滤液通过色谱纯化（硅胶，乙酸乙酯∶己烷15∶85），得到另外一份化合物（0.5g，21%）。Mp113-115℃。
b）3-氨基-4-[N-（叔丁氧羰基）-N-（2-苯基乙基）氨基甲基]苯甲酸叔丁酯
将制备例24（a）化合物（1.3g，0.0028mmol）、乙醇（125ml）和10%Pd/C（0.32g）的混合物在氢气氛下（40psi）震荡50分钟。将混合物过滤，滤液真空浓缩，得到标题化合物。Mp  105-106℃。
c）（E/Z）-3-[2-（1，4-二甲氧基-1，4-二氧代-2-丁烯基）氨基]-4-[N-（叔丁氧羰基）-N-（2-苯基乙基）氨基甲基]苯甲酸叔丁酯
将制备例24（b）化合物（1.15g，0.0027mol）的甲醇（50ml）溶液用乙炔二羧酸二甲酯（0.45g，0.0032mol）处理，得到的溶液在氩气氛下加热回流1小时。将混合物真空浓缩，残余物经色谱纯化（硅胶，乙酸乙酯∶己烷20∶80），得到标题化合物（1.3g，85%）。
d）（R，S）-3-[2-（1，4-二甲氧基-1，4-二氧代-2-丁基）氨基]-4-[N-（叔丁氧羰基）-N-（2-苯基乙基）氨基甲基]苯甲酸叔丁酯
将含有10%Pd/C（0.38g）的制备例24（c）化合物（1.3g，0.0023mol）的甲醇（100ml）溶液在氢气氛（40psi）中震荡4.5小时。将混合物过滤，滤液真空浓缩，得到标题化合物。
e）（R，S）-8-羧基-1，2，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯基乙基）-3H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
将制备例24（d）化合物（1.3g，0.003mol）的CH2Cl2（50ml）和TFA（50ml）溶液在室温氩气氛下保持过夜。将混合物真空浓缩，得到的残余物含有粗（R，S）-3-[2-（1，4-二甲氧基-1，4-二氧代-2-丁基）氨基]-4-[N-（2-苯基乙基）氨基甲基]苯甲酸。残余物溶于无水甲醇（70ml）中，用甲醇钠的甲醇溶液（1.6ml，0.007mol）处理并加热回流8小时。混合物在室温保持14小时，用1N HCl乙醚溶液（7.5ml）处理，真空浓缩，用甲醇（3×20ml）处理并真空浓缩。残余物溶于甲醇∶CH2Cl2∶乙酸（10∶90∶0.4，15ml）中，过滤并色谱纯化（硅胶，甲醇∶CH2Cl2∶乙酸10∶90∶0.4），得到标题化合物（0.66g，70%）。
将固体溶于CH2Cl2（30ml）中，用1N HCl乙醚溶液（3ml）处理。得到（R，S）-8-羧基-1，2，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯基乙基）-3H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯盐酸盐。
f）（R，S）-8-氯羰基-1，2，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯基乙基）-3H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯盐酸盐
将制备例24（e）化合物的盐酸盐（0.2g，0.5mmol）和亚硫酰氯（6ml）的混合物在氩气氛下加热回流15分钟。混合物真空浓缩，用CH2Cl2（3×20ml）处理，真空浓缩，得到（R，S）-8-氯羰基-1，2，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯基乙基）-3H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯盐酸盐，为黄色固体。
g）（R，S）-8-[[[4-[N-（苄氧羰基）-氨基亚氨基甲基]苯基]氨基]羰基]-1，2，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯基乙基）-3H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
将4-[N-（苄氧羰基）氨基亚氨基甲基]苯胺（0.13g，0.5mmol）和二异丙基乙胺（0.062g，0.5mmol）的CH2Cl2（25ml）溶液加入制备例24（f）化合物的CH2Cl2（5ml）溶液中。混合物在室温保持20小时，用二异丙基乙胺（0.15g）处理并用水洗涤。有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过制备性TLC纯化（硅胶，甲醇∶CH2Cl25∶95），用甲醇-CH2Cl2-二异丙基乙胺洗脱，得到标题化合物（0.14g，46%）。MS（ES）m/e634[M+H]+。元素分析（C36H35N5O6·HCl·2.5H2O）计算值：C，60.45;H，5.78;N，9.79，实测值：C，60.51;H，5.58;N，9.84。
h）（R，S）-8-[[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]氨基]羰基]-1，2，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯基乙基）-3H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
将制备例24（g）化合物（0.13g，0.2mmol）和10%Pd/C（0.1g）的甲醇（50ml）和1N HCl乙醚（1.0ml）溶液在氢气氛（30psi）室温下震荡30分钟。将混合物过滤，滤液真空浓缩，得到标题化合物。1H NMR（CD3OD，400M Hz）δ8.0（d，2H），7.8（d，2H），7.0-7.25（m，8H），5.5（d，1H），5.15（m，1H），3.9（d，1H），3.75（m，1H），3.7（s，3H），3.65（m，1H），2.95（dd，1H），2.75（t，2H），2.65（dd，1H）;MS（ES）m/e 500.2[M+H]+。
i）（R，S）-8-[[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]氨基]羰基]-1，2，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯基乙基）-3H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸二盐酸盐
将制备例24（h）化合物（0.1g，0.175mmol）在甲醇（20ml）、水（2ml）和1N NaOH（1ml）混合物的溶液中在室温下搅拌19小时。混合物用3N HCl酸化至PH1，真空浓缩，通过HPLC-RT21.19min纯化（YMC ODS-AQ ，50×250mm，1。5ml/min，33%AN/W-TFA，在220nm UV检测）。收集含有产物的馏份并冷冻干燥，再溶于水（70ml）、6N HCl（2ml）和乙腈，并冻干，得到标题化合物（0.37g，40%）。MS（EI）m/e 486[M+H]+。
制备例25
制备（R，S）-8-[[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]甲氨基]羰基]-1，2，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯基乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
a）4-（氨基甲基）苄腈
将4-氨基苄腈（5.91g，50mmol）和TFA（0.19ml，2.5mmol）的无水蒸馏的原甲酸三乙酯（100ml）溶液在氩气氛下加热回流。回流0.5小时后，将黄色溶液真空浓缩至干，剩下的黄色油状物通过高真空干燥使其结晶。将固体溶于无水EtOH（100ml）中，在氩气氛下冷却到0℃，加入NaBH4（5.68g，150mmol）。经0.5小时将混合物温热至室温并加热回流。1小时后，将粘稠的混合物真空浓缩，使残余物在H2O（100ml）和Et2O（100ml）之间分配。分层，水层用Et2O萃取。将合并的有机层干燥（MgSO4）并浓缩为黄色固体。该固体通过色谱纯化（硅胶，30%EtOAc/己烷），得到标题化合物，为浅黄色固体（6.10g，92%）。TLC Rf0.45（硅胶，30%EtOAc/己烷）;1H NMR（250M Hz，CDCl3）δ7.43（d，2H），6.55（d，2H），4.39（br s，1H），2.88（s，3H）;IR（CHCL3）3460，2220，1610，1528，1337，1176，823cm-1;MS（ES）m/e 133.0[M+H]+。
b）4-氨基甲基-（N-苄氧羰基）苄脒
在火焰干燥的烧瓶中于0℃氩气氛下，将三甲基铝甲苯溶液（2.0M，51ml，102mmol）经4分钟加到粉状NH4Cl（5.46g，102mmol）在无水甲苯（51ml）的悬浮液中。然后撤去冰溶，使反应物在室温下搅拌直到停止产生气体（1小时）。加入制备例25（a）化合物（4.49g，34mmol），将反应物加热至80℃（油浴）。加热时产生气体。在80℃加热23小时后，将反应物冷却到室温，并倒入搅拌着的硅胶（170g）的CHCl3（500ml）悬浮液中，引起剧烈的放热反应。将所得混合物搅拌0.5小时，然后过滤，滤垫用MeOH（1L）洗涤。浓缩滤液，得到的黄色固体在高真空下于50-60℃干燥0.5小时。所得产物不经纯化而被使用。
将该产物溶于THF（136ml）和H2O（34ml）中，溶液冷却到0℃，滴加5N NaOH（20ml，100mmol）。得到的两相混合物再冷却5分钟。滴加氯甲酸苄基酯（4.85ml，34mmol），反应物在0℃搅拌0.5小时。真空除去THF，残余物用CH2Cl2然后用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液干燥（Na2SO4），并浓缩为灰白色固体。色谱纯化（硅胶，3∶2EtOAc∶己烷）得到标题化合物，为灰白色固体（6.50g，67%）。为鉴定目的，将少量样品用EtOAc/己烷重结晶。Mp141-143℃;TLC Rf0.49（硅胶，3∶2 EtOAc∶己烷）;1H NMR（400M Hz，CDCl3）δ7.77（d，2H），7.45（m，2H），7.27-7.38（m，3H），6.56（d，2H），5.20（s，2H），4.28（br s，1H），2.88（s，3H）;IR（CHCl3）3500，3450，3310，1648，1608，1575，1493，1263，1141cm-1;MS（ES）m/e 284.2[M+H]+。
c）（R，S）-8-[[[4-[N-（苄氧羰基）氨基亚氨基甲基]苯基]甲氨基]羰基]-1，2，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯基乙基）-3H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
将制备例24（e）化合物（382.4mg，1.0mmol）与SOCl2（10ml）一起回流15分钟，溶液真空浓缩至干。残余物溶于无水甲苯（5ml），再真空浓缩除去残余的SOCl2，并溶于无水CH2Cl2（2.5ml）中。在0℃氩气氛下，将该溶液经5分钟滴加到充分搅拌着的制备例25（b）化合物（0.85g，3.0mmol）和无水吡啶（0.40ml，5mmol）的无水CH2Cl2（30ml）溶液中。将得到的橙黄色混合物加热到室温，搅拌1小时，用EtOAc（100ml）稀释，用5%NaHCO3水溶液洗涤。将溶液干燥（Na2SO4）、浓缩，并通过色谱纯化（硅胶，9∶1 EtOAc/甲苯），得到标题化合物（441.6mg，68%）。TLC Rf0.38（硅胶，9∶1 EtOAc∶甲苯）;1H NMR（400M Hz，CDCl3）δ7.71（d，J＝8.5 Hz，2H），7.02-7.46（m，12H），6.62（d，J＝1.4 Hz，1H），6.56（d，J＝7.8 Hz，1H），6.38（dd，J＝7.8，1.4 Hz，1H），5.19（s，2H），5.18（d，J＝16.8 Hz，1H），4.85-4.93（m，1H），4.17（d，J＝5.3 Hz，1H），3.71（s，3H），3.57-3.70（m，2H），3.53（d，J＝16.8 Hz，1H），3.44（s，3H），2.90（dd，J＝16.1，6.9 Hz，1H），2.63-2.79（m，2H），2.58（dd，J＝16.1，6.3 Hz，1H）;IR（CHCL3）3160-3540（br），3490，3300，1733，1655，1616，1577，1500，1443，1380，1271，1149，1110cm-1;MS（ES）m/e 648.4[M+H]+。
d）（R，S）-8-[[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]甲氨基]羰基]-1，2，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯基乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
将含有制备例25（c）化合物（556.2mg，0.86mmol）、10%Pd/C（0.18g，0.17mmol）、TFA（0.07ml，0.86mmol）、EtOAc（15ml）和MeOH（15ml）的混合物在室温H2气氛（30psi）下震荡。1.5小时后，滤出催化剂并将滤液浓缩至干。使用新制催化剂使残余物再经过上述氢化条件。1.5小时后将反应物过滤，滤垫用EtOAc和MeOH充分洗涤，将滤液浓缩至干。残余物溶于MeOH（30ml）中，加入1N NaOH（3.4ml，3.4mmol）。将黄色溶液在室温下搅拌过夜，真空浓缩。残余物溶于CH3CN∶H2O（1∶1，8.6ml）并冷却到0℃。加入TFA（0.66ml，8.6mmol），将所得溶液真空浓缩至干（CH3CN共沸）。残余物通过反相快速色谱纯化（ODS-硅胶，25%CH3CN/H2O-0.1%TFA），冷冻干燥，得到标题化合物，为浅黄色粉末（403.4mg，68%）。HPLCk′9.1（PRP-1
Figure 931199263_IMG47
柱;25%CH3CN-H2O 0.1%TFA）;1H NMR（400M Hz，CD3OD）δ7.67（m，2H），7.37（m，2H），7.06-7.25（m，5H），6.74（d，J＝7.8 Hz，1H），6.64（d，J＝1.6 Hz，1H），6.40（dd，J＝7.8，1.6 Hz，1H），5.33（d，J＝16.9 Hz，1H），5.01（dd，J＝9.0，5.1 Hz，1H），3.77（d，J＝16.9 Hz，1H），3.53-3.71（m，2H），3.46（s，3H），2.88（dd，J＝16.7，9.0 Hz，1H），2.60-2.75（m，2H），2.58（dd，J＝16.7，5.1 Hz，1H）;MS（ES）m/e 500.2[M+H]+;元素分析计算值（C28H29N5O4·1.5TFA·H2O）：C，54.07;H，4.76;N，10.17.实测值：C，53.73;H，4.94;N，9.84。
制备例26
制备（R，S）-8-[[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]羰基]氨基]-1，2，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯基乙基）-3H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸三氟乙酸盐
a）（R，S）-8-叠氮基羰基-1，2，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯基乙基）-3H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
将制备例24（f）化合物（0.6g，1.3mmol）溶于无水丙酮（6ml）中，并滴加到在冰浴中搅拌着的叠氮化钠（120mg，1.8mmol）水（3ml）溶液中。将混合物搅拌1小时，用水（15ml）稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相经MgSO4干燥，真空浓缩，得到标题化合物（0.55g，90%）。
b）（R，S）-8-氨基-1，2，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯基乙基）-3H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
将制备例26（a）化合物（0.55g，1.1mmol）的无水甲苯（12ml）溶液在氩气氛中加热至80℃2小时。混合物真空浓缩，得到（R，S）-8-异氰酸基-1，2，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯基乙基）-3H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯。
残余物在3N HCl（6ml）和THF（10ml）中搅拌1小时。将混合物真空浓缩，加入固体碳酸氢钠至PH8。混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用MgSO4干燥，真空浓缩，得到（R，S）-8-氨基-1，2，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯基乙基）-3H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯（0.3g，67%）。
c）（R，S）-8-[[[4-[N-（苄氧羰基）氨基亚氨基甲基]苯基]羰基]氨基]-1，2，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯基乙基）-3H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
将4-[N-（苄氧羰基）（氨基亚氨基甲基）]苯甲酸（0.23g，1.0mmol）和亚硫酰氯（3ml）在CH2Cl2（3ml）中的混合物加热回流10分钟，真空浓缩，用甲苯处理并真空浓缩数次，得到4-[N-（苄氧羰基）（氨基亚氨基甲基）]苯甲酰氯。将该酰氯的CH2Cl2（3ml）溶液滴加到制备例26（b）化合物（0.3g，0.9mmol）和二异丙基乙胺（130mg，1.0mmol）的无水CH2Cl2（5ml）溶液中。混合物在室温氩气氛下搅拌5小时，用CH2Cl2（20ml）稀释，用水、3N HCl、5%碳酸氢钠和盐水萃取。有机相用MgSO4干燥并真空浓缩。残余物经色谱纯化（硅胶，甲醇∶CH2Cl22∶98），得到标题化合物（0.17g，32%）。
d）（R，S）-8-[[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]羰基]氨基]-1，2，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯基乙基）-3H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
将制备例26（c）化合物（0.1g，0.15mmol）和10%Pd/C（20mg）的甲醇（40ml）和3N  HCl（8滴）溶液在氢气氛中（45psi）震荡30分钟。将混合物过滤，滤液真空浓缩，得到标题化合物（65mg，87%）。
e）（R，S）-8-[[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]羰基]氨基]-1，2，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯基乙基）-3H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
将制备例26（d）化合物（65mg，0.12mmol）的甲醇（15ml）、水（2ml）和1N NaOH（1ml）溶液在室温氩气氛下搅拌过夜。混合物用3N HCl（1ml）处理并真空浓缩。残余物溶于乙腈∶水（33∶67）中，通过HPLC RT11.2min纯化（YMC ODS-AQ ，50×250mm，85ml/min，33%AN/W-TFA，在220nm UV 检测），得到标题化合物（26mg，33%）。MS（EI）m/e486[M+H]+。
下列实施例说明了制备本发明的药物活性化合物和组合物的方法。
实施例1
制备（R，S）-7-[[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-2-（2-苯基乙基）-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸
a）3-溴-4-甲基苯甲酸叔丁酯
在70℃下，将二甲基甲酰胺二甲缩醛（48ml，200mmol）经15分钟滴加到3-溴-4-甲基苯甲酸（85%，10.75g，42.5mmol）的甲苯（100ml）悬浮液中。反应物在70-80℃再搅拌0.5小时，然后冷却，依次用水和5%碳酸氢钠洗涤，干燥（硫酸钠）。混合物通过硅胶滤垫过滤，滤垫用甲苯洗涤。将滤液浓缩，得到标题化合物（8.0g，69%），为黄色油状物。TLC（甲苯）Rf0.68;1H NMR（250M Hz，CDCl3）δ8.13（d，J＝1.7 Hz，1H），7.81（dd，J＝7.9，1.7 Hz，1H），7.27（d，J＝7.9 Hz，1H），2.44（3H），1.59（s，9H）;IR（CCl4）1715，1368，1297，1255，1170，1123，1115cm-1;MS（ES）m/e273.0[M+H]+，271.0[M+H]+，214.8[M+H-56]+。
b）3-溴-4-（溴甲基）苯甲酸叔丁酯
将实施例1（a）化合物（1.36g，5mmol）、N-溴丁二酰亚胺（0.98g，5.5mmol）和过氧化苯甲酰（61mg，0.25mmol）在四氯化碳（25ml）中的混合物加热回流。4小时后，将混合物冷却并过滤，浓缩滤液。所得产物不用纯化而被使用。TLC  Rf0.39（5∶95乙酸乙酯∶己烷）。
c）3-溴-4-[[（2-苯基乙基）氨基]甲基]苯甲酸叔丁酯
将实施例1（b）化合物溶于无水乙醚（25ml），加入苯乙胺（1.9ml，15mmol）。添加时有轻微的放热，且反应物变得混浊。反应物在室温下搅拌过夜，然后用乙醚（75ml）稀释，并依次用5%碳酸氢钠和盐水（25ml）洗涤。干燥（硫酸镁），浓缩，硅胶色谱纯化（33%乙酸乙酯/己烷），得到标题化合物（1.26g，65%），为浅黄色油状物。TLC Rf0.42（30∶70乙酸乙酯∶己烷）;1H NMR（250M Hz，CDCl3）δ8.12（d，J＝1.5 Hz，1H），7.87（dd，J＝7.9，1.5 Hz，1H），7.40（d，J＝7.9 Hz，1H），7.10-7.40（m，5H），3.90（s，2H），2.70-3.00（m，4H），1.59（s，9H）;IR（CCl4）1717，1368，1294，1253，1170，1118cm-1;MS（ES）m/e 390.0[M+H]+。
d）3-溴-4-[[[N-（2-苯基乙基）-N-叔丁氧羰基]氨基]甲基]苯甲酸叔丁酯
室温下将碳酸二叔丁酯（845mg，3.88mmol）一起加入实施例1（c）化合物（1.26g，3.23mmol）的氯仿（16ml）溶液中。反应物在室温下搅拌1.5小时，然后回流0.5小时。浓缩并色谱纯化（硅胶，10%乙酸乙酯/己烷），得到标题化合物（1.57g，99%），为无色油状物，真空下固化。TLC Rf0.49（10∶90乙酸乙酯∶己烷）;1H NMR（250M Hz，CDCl3）外消旋混合物比约为.1.5∶1;δ8.13（d，J＝1.5 Hz，1H），7.88（dd，J＝8.1，1.5 Hz，1H），7.05-7.40（m，6H），4.30-4.60（m，2H），3.30-3.55（m，2H），2.74-2.93（m，2H），1.20-1.80（m，18H）;IR（CCl4）1717，1698，1367，1295，1251，1165，1120cm-1;MS（ES）m/e 490.2[M+H]+，436.0。
e）3-甲氧羰基-4-[[5-（叔丁氧羰基）-2-[[N-（2-苯基乙基）-N-[叔丁氧羰基]氨基]甲基]苯基]-2-丁烯酸甲酯和3-甲氧羰基-4-[[5-（叔丁氧羰基）-2-[[N-（2-苯基乙基）-N-叔丁氧羰基）]氨基]甲基]苯基]-3-丁烯酸甲酯
将实施例1（d）化合物（1.34g，2.73mmol）、衣康酸二甲酯（648mg，4.10mmol）、乙酸钯（Ⅱ）（30.7mg，0.14mmol）、三邻甲苯基膦（83.2mg，0.27mmol）、无水三乙胺（0.76ml，5.46mmol）和无水乙腈（27ml）的混合物通过一个抽气/氩气清洗循环脱氧，然后在氩气氛下加热回流。6小时后，将反应物冷却，再加入乙酸钯（Ⅱ）（30.7mg，0.14mmol）和三邻甲苯基膦（83.2mg，0.27mmol）。通过三个抽气/氩气清洗循环使混合物脱氧，然后在氩气氛下加热回流过夜（16.5小时）。将反应物浓缩，残余物溶于乙醚并用水和盐水洗涤。干燥（硫酸镁），浓缩并进行色谱纯化（硅胶，15%乙酸乙酯/己烷;然后40%乙酸乙酯/己烷），得到粗标题化合物，为黄色油状物。将残余物再进行色谱纯化（硅胶，25%乙酸乙酯/己烷），得到标题化合物（1.36g，88%），为浅黄色油状物。该产物不用分离异构体反应产物而被使用。
f）3-甲氧羰基-4-[5-（叔丁氧羰基）-2-[[[N-（2-苯基乙基）-N-叔丁氧羰基]氨基]甲基]苯基]丁酸甲酯
将实施例1（e）化合物（1.18g，2.08mmol）溶于无水甲醇（21ml）中，加入氢氧化钯（Ⅱ）炭（0.21g）。所得混合物在室温H2气氛下（47psi）震荡2小时，然后通过Celite
Figure 931199263_IMG49
过滤。将滤液浓缩，使其再经过相同的反应条件。再过5.5小时后，如前面那样将混合物过滤，滤液浓缩，得到标题化合物（1.13g，95%），为无色油状物。
g）（R，S）-7-羧基-2，3，4，5-四氢-3-氧代-2-（2-苯基乙基）-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸甲酯
在0℃氩气氛下，将TFA（11ml）一起加入实施例1（f）化合物（1.30g，2.28mmol）的无水CH2Cl2（11ml）混浊溶液中。将所得浅黄色溶液加热至室温，搅拌2小时并浓缩。残余物再经1，2-二氯乙烷浓缩以除去残留的TFA，得到3-甲氧羰基-4-（5-羧基-2-[[N-（2-苯基乙基）氨基]甲基]苯基]丁酸甲酯，为浅绿色油状物。
将该油状物溶于无水甲醇（11ml）中，溶液在氩气氛下冷却到0℃。加入新制备的1.0M甲醇钠/甲醇（11ml，11mmol），移去冰浴。经5分钟将黄色溶液加热到室温，并在氩气氛下加热回流。3小时后，将反应物在冰中冷却并用冰醋酸（1.3ml，22.8mmol）骤冷。将反应物用乙酸乙酯（100ml）稀释并用水洗涤。合并的水相用乙酸乙酯反萃取，将合并的乙酸乙酯相用盐水洗涤，干燥（硫酸镁），并浓缩为浅绿色残余物。色谱纯化（硅胶，10%甲醇/氯仿/0.1%乙酸），得到标题化合物，为黄色泡沫状物。用含有少量氯仿的甲醇结晶，得到标题化合物（528.2mg，61%），为灰白色固体。mp 214-216℃;TLC Rf0.49（10∶90甲醇∶氯仿）;1H NMR（400 MHz，10%CD3OD/CDCl3）δ7.72-7.78（m，2H），7.11-7.22（m，3H），7.01-7.08（m，3H），5.21（d，J＝16.8 Hz，1H），3.70-3.92（m，3H），3.72（s，3H），3.5-3.66（m，1H，被小峰部分遮盖），3.03（近似dd，1H），2.97（dd，J＝16.7，8.7 Hz，1H），2.86（dd，J＝17.3，13.6 Hz，1H），2.76（t，J＝7.3 Hz，2H），2.43（dd，J＝16.7，5.3 Hz，1H）;MS（ES）m/e 404.0（M+Na）+，382.4[M+H]+，350.2（M+H-CH3OH）+。
h）（R，S）-7-[[[4-[N-（苄氧羰基）氨基亚氨基甲基]苯基]甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-2-（2-苯基乙基）-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸甲酯
将实施例1（g）化合物（117.9mg，0.31mmol）与亚硫酰氯（3ml）一起回流15分钟，浓缩黄色溶液。残余物经无水甲苯（3ml）浓缩，除去残余的亚硫酰氯，将所得产物溶于无水CH2Cl2（0.5ml）。在0℃氩气氛下经1-2分钟将该溶液滴加到4-（甲氨基）-（N-苄氧羰基）苄脒（263mg，0.93mmol）和无水吡啶（0.125ml，1.55mmol）的无水CH2Cl2（10ml）溶液中。将所得黄色混合物加热至室温并搅拌0.5小时，用乙酸乙酯稀释，并用5%碳酸氢钠洗涤。干燥（硫酸钠），浓缩，色谱纯化（硅胶，10%乙酸乙酯/甲苯），得到标题化合物（174.8mg，87%），为浅黄色油状物。TLC Rf0.45（9∶1甲苯∶乙酸乙酯）。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.73（近似d，2H），7.00-7.45（m，13H），6.89（近似d，1H），6.74（d，J＝7.8 Hz，1H），5.19（s，2H），5.05（d，J＝16.6 Hz，1H），3.52-3.77（m，4H），3.69（s，3H），3.48（s，3H），2.93（dd，J＝16.8，8.4 Hz，1H），2.83（dd，J＝17.3，3.9 Hz，1H），2.60-2.77（m，3H），2.34（dd，J＝16.8，5.4 Hz，1H）;IR（CHCl3）3490，3300，1731，1650，1614，1495，1437，1360，1284（肩峰），1264，1143cm-1;MS（ES）m/e 647.2[M+H]+。
i）（R，S）-7-[[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-2-（2-苯基乙基）-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸甲酯
向实施例1（h）化合物（174.8mg，0.27mmol）和TFA（0.021ml，0.27mmol）的乙酸乙酯/甲醇（1∶1，9ml）溶液中小心地加入10%Pd/C（58mg，0.054mmol），混合物在氢气（气球压力）下短暂地搅拌。1.5小时后，混合物通过Celite 过滤，滤垫用乙酸乙酯和甲醇充分洗涤。浓缩得到标题化合物。
j）（R，S）-7-[[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-2-（2-苯基乙基）-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸
将实施例1（i）化合物溶于甲醇（9ml），加入1.0N氢氧化钠（0.81ml，0.81mmol）。溶液在室温下搅拌过夜，然后浓缩。残余物溶于水/乙腈（3ml），冷却到0℃，用TFA（0.21ml，2.7mmol）酸化。将浅黄色溶液浓缩，残余物通过反相快速色谱纯化（C-18硅胶，25%AN/W·TFA）。浓缩并冷冻干燥，得到标题化合物（123mg，67%），为无色粉末。HPLC k′＝1.84（PRP-1
Figure 931199263_IMG51
，30%AN/W-TFA）;1H NMR（400 MHz，CD3OD）δ7.67（近似d，2H），7.40（近似d，2H），6.96-7.20（m，8H），5.13（d，J＝16.8 Hz，1H），3.96（d，J＝16.8 Hz，1H），3.66-3.81（m，2H），3.45-3.58（m，1H），3.49（s，3H），2.92（近似dd，1H），2.77（dd，J＝17.0，9.1 Hz，1H），2.54-2.68（m，3H），2.38（dd，J＝17.0，4.8 Hz，1H）;MS（MS）m/e 499.0[M+H]+;元素分析（C29H30N4O4·1.5（CF3CO2H）·0.5H2O）计算值：C，56.64;H，4.83;N，8.26.实测值：C，56.77;H，5.05;N，8.35。
实施例2
制备（R，S）-8-[[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-1-甲基-3-氧代-4-（2-苯基乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
a）4-[N-（叔丁氧羰基）-N-（苯乙基）氨基甲基]-3-（甲氨基）苯甲酸叔丁酯
在0℃将甲酸（0.166g，3.6mmol）缓慢加入乙酸酐（0.36g，3.5mmol）中。该溶液在0℃搅拌10分钟，然后在55℃搅拌2小时，冷却到室温，用THF（15ml）稀释。向此溶液中滴加制备例24（b）化合物（0.5g，1.17mmol）的THF（3ml）溶液。将溶液搅拌3小时并浓缩，得到无色油状物。残余物再溶于THF（20ml）中，冷却到0℃。加入2.0M甲硼烷-二甲硫的THF溶液（0.22g，2.9mmol，1.45ml）。气体停止逸出后，将溶液加热回流3小时，冷却到室温，并加入甲醇（5.0ml）。所得溶液回流1小时，浓缩得到标题化合物（0.5g，98%），为无色油状物。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.1-7.3（m，5H），7.05（d，2H），7.0（d，1H），5.5（b，1H），4.3（s，2H），3.3（t，2H），2.9（s，3H），2.65（t，2H），1.6（s，9H），1.45（s，9H）;TLC Rf 0.75（1∶4乙酸乙酯∶己烷）。
b）（E/Z）-4-[N-（叔丁氧羰基）-N-（2-苯基乙基）氨基甲基]-3-[N-[2-（1，4-二甲氧基-1，4-二氧代-2-丁烯基）]-N-（甲基）氨基]苯甲酸叔丁酯将乙炔二羧酸二甲酯（0.34g，2.4mmol）加到实施例2（a）化合物（1.0g，2.7mmol）的甲醇（50ml）溶液中。将溶液加热回流1小时，用乙炔二羧酸二甲酯（0.17g，1.2mmol）处理，并再加热回流1小时。将混合物冷却，过滤，浓缩，残余的黄色油状物经色谱纯化（硅胶，25%乙酸乙酯/己烷），得到标题化合物（0.5g，80%）。（1∶1;E∶Z）1H NMR（400M Hz，CDCl3）δ7.9（d，2H），7.7（s，2H），7.3-7.1（m，12H），6.2（s，1H），5.2（s，1H），4.7（d，2H），4.3（m，2H），3.9（s，3H），3.85（s，3H），3.8（s，3H），3.7（s，3H），3.6-3.2（m，8H），3.0（b，3H），2.9（b，3H），1.6（s，18H），1.4（d，18H）。
c）4-[N-叔丁氧羰基-N-（2-苯基乙基）氨基甲基]-3-[N-[2-（1，4-二甲氧基-1，4-二氧代-2-丁基）]-N-（甲基）氨基]苯甲酸叔丁酯
将含有10%Pd/C（0.5g）的实施例2（b）化合物的甲醇（50ml）溶液在室温下氢化（45psi）。4小时后，将悬浮液过滤并浓缩，得到浅黄色油状物。残余物通过色谱纯化（硅胶，1∶4乙酸乙酯∶己烷），得到标题化合物，为浅黄色油状物（0.17g，40%）。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.8（s，1H），7.7（d，1H），7.0-7.3（m，6H），4.4-4.6（m，2H），4.05（m，1H），3.7（s，3H），3.6（s，3H），3.2-3.5（m，2H），3.0（dd，1H），2.7-2.9（m，3H），2.65（s，3H），1.6（s，9H），1.4（m，9H）。
d）（R，S）-8-羧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
将TFA（50ml）加到实施例2（c）化合物（0.17g，0.3mmol）的CH2Cl2（10ml）溶液中。混合物搅拌4小时并浓缩，得到4-[N-（2-苯乙基）氨基甲基]-3-[N-[2-（1，4-二甲氧基-1，4-二氧代-2-丁基）]-N-（甲基）氨基]苯甲酸盐，为黄色固体。
将黄色固体溶于甲醇（20ml）中，用25%甲醇钠的甲醇溶液（0.2ml，0.87mmol）处理。混合物被加热到50℃2小时，冷却并用1M氯化氢乙醚溶液（2ml）处理。浓缩混合物，得到标题化合物，为黄色固体（0.12g，94%）。1H NMR（400 MHz，CD3OD）δ7.55（s，1H），7.5（d，1H），7.1（m，4H），7.0（m，2H），5.2（d，1H），4.8（m，1H），4.1（m，2H），3.7（s，3H），3.5（m，1H），3.0（dd，1H），2.8（t，2H），2.7（dd，1H），2.6（s，3H）。
e）（R，S）-8-[[[4-[N-（苄氧羰基）氨基亚氨基甲基]苯基]甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-1-甲基-3-氧代-4-（2-苯基乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
用实施例1（h）的方法，只是用实施例2（d）化合物代替实施例1（g）化合物，制备标题化合物（0.040g，35%）。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.75（d，2H），7.25-7.45（m，6H），7.0-7.2（m，6H），6.95（s，1H），6.7（m，2H），5.2（s，2H），5.0（d，1H），4.6（m，1H），3.9（m，1H），3.65（m，4H），3.6（m，1H），3.5（s，3H），2.9（dd，1H），2.75（t，2H），2.55（dd，1H），2.5（s，3H）。
f）（R，S）-8-[[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-1-甲基-3-氧代-4-（2-苯基乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
将含有1.0M氯化氢乙醚溶液（0.6ml）的实施例2（e）化合物（0.04g，0.06mmol）的甲醇（25ml）溶液用10%Pd/C（0.06g）处理，混合物在氢气氛（40psi）中震荡1小时。将混合物过滤并浓缩，得到标题化合物。
g）（R，S）-8-[[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-1-甲基-3-氧代-4-（2-苯基乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
用实施例1（j）的方法，只是用实施例2（f）化合物代替实施例1（i）化合物，得到的残余物通过HPLC纯化（YMC-ODS AQ，33%AN/W·TFA），得到标题化合物（0.012g，35%）。1H NMR（400 MHz，CD3OD）δ7.7（d，2H），7.45（d，2H），7.05-7.15（m，3H），7.0（d，2H），6.9（m，2H），6.8（d，1H），5.1（dd，1H），4.7（m，1H），4.0（d，1H），3.9（m，1H），3.55（m，1H），3.5（s，3H），2.85（dd，1H），2.7（t，2H），2.5（dd，1H），2.4（s，3H）;MS（ES）m/e514.2[M+H]+。
实施例3
制备（R，S）-8-[[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-4-（2-苯基乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
a）N-[2-硝基-4-（叔丁氧羰基）苄基]-N-苯乙基-4-氨基丁烯酸甲酯
在室温搅拌下，向2-硝基-4-（叔丁氧羰基）苄溴（4.06g，12.8mmol）的THF（50ml）溶液中加入4-（苯乙氨基）丁烯酸甲酯（3.4g，15.5mmol）。然后加入三乙胺（2.2ml，15.7mmol）。搅拌16小时后，反应物用乙酸乙酯稀释，用1N碳酸钠、盐水洗涤、干燥（硫酸钠）并浓缩。经快速色谱（硅胶，15%乙酸乙酯/正己烷）纯化，得到标题化合物，为油状物（5.16g，88%）。1H NMR（CDCl3）δ1.60（9H，s），2.74（4H，br s），3.30（2H，dd），3.74（3H，s），4.00（2H，s），6.00（1H，d，J＝15 Hz），7.02（1H，dt），7.25（5H，m），7.67（1H，d，J＝8 Hz），8.15（1H，dd），8.45（1H，d，J＝2 Hz）。
b）N-[2-氨基-4-（叔丁氧羰基）苄基]-N-苯乙基-4-氨基丁烯酸甲酯
将铁粉（0.8g）加入搅拌着的实施例3（a）化合物（1.03g，2.26mmol）的乙酸（25ml）和乙醇（25ml）溶液中。搅拌16小时后，将反应物浓缩并溶于乙酸乙酯，用1N碳酸钠、盐水洗涤、干燥（硫酸钠）并浓缩，得到标题化合物（0.96g），为油状物。1H-NMR（CDCl3）δ1.57（9H，s），2.80（4H，br s），3.25（2H，d，J＝5.2 Hz），3.70（2H，s），3.74（3H，s），4.52（2H，br s），5.92（1H，d，J＝15.7 Hz），6.94（1H，dt），7.0-7.3（8H，m）。
c）（R，S）-8-（叔丁氧羰基）-2，3，4，5-四氢-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
将实施例3（b）化合物（0.96g，2.25mmol）溶于无水甲醇（50ml）中，氩气氛下回流72小时。将混合物冷却，浓缩，残余物通过快速色谱纯化（硅胶，60%乙酸乙酯/正己烷），得到标题化合物（0.87g，91%）。1H-NMR（CDCl3）δ1.59（9H，s），2.39（1H，dd），2.51（1H，dd），2.68-3.50（6H，m），3.56（1H，br s），3.73（3H，s），3.95（2H，br s），4.47（1H，br s），7.15-7.27（6H，m），7.42（1H，s），7.51（1H，s，J＝7.4 Hz）;MS（ES）m/e 425.0[M+H]+。
d）（R，S）-8-羧基-2，3，4，5-四氢-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
向实施例3（c）化合物（0.87g，2.05mmol）中加入90%TFA的CH2Cl2（30ml）溶液。在室温搅拌45分钟后，将反应物浓缩，然后经无水甲苯再浓缩两次，得到标题化合物（0.87g，88%）。
e）（R，S）-8-[[[4-[N-（叔丁氧羰基）氨基亚氨基甲基]苯基]氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-4-（2-苯基乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
向实施例3（d）化合物（0.87g，2mmol）中加入亚硫酰氯（5ml）。在氩气氛下回流15分钟后，将反应物浓缩，然后经无水甲苯再浓缩两次。氩气氛搅拌下，将所得到的酰氯的CH2Cl2（15ml）溶液滴加到冷却的吡啶（0.65ml）和4-（苄氧羰基脒基）苯胺（0.57g，2.4mmol）的CH2Cl2（15ml）溶液中。反应物室温下搅拌4小时，用氯仿稀释，用1N碳酸氢钠洗涤，干燥（硫酸钠）并浓缩。通过快速色谱纯化（硅胶，2%甲醇/氯仿），得到固体标题化合物（936mg，80%）。1H-NMR（CDCl3）δ1.54（9H，s），2.39（1H，dd），2.52（1H，dd），2.75-2.90（5H，m），3.00（1H，d），3.56（1H，br s），3.70（3H，s），3.89（2H，dd），4.62（1H，s），7.15（4H，m），7.27（2H，m），7.36（2H，m），7.71（2H，d，J＝8.5 Hz），7.81（2H，d，J＝8.5 Hz）。
f）（R，S）-8-[[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-4-（2-苯基乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
向实施例3（e）化合物（936mg，1.6mmol）中加入90%TFA的CH2Cl2（30ml）溶液。搅拌45分钟后，浓缩反应物，残余物用乙醚研制，过滤并减压干燥，得到（R，S）-8-[[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-4-（2-苯基乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯。
将甲酯溶于20%乙酸中，在氩气氛下回流48小时。浓缩混合物，残余物通过HPLC纯化（PRP-1
Figure 931199263_IMG52
，25%AN/W-TFA），得到标题化合物，为白色固体。HPLC k′5.7（PRP-1
Figure 931199263_IMG53
，20%AN/W-TFA，在220nm UV检测）;TLC Rf0.40（4∶1∶1 正丁醇∶乙酸∶水）;Rf0.45（15∶3∶12∶10 正丁醇∶乙酸∶水∶吡啶）;MS（ES）m/e472.2[M+H]+;元素分析（C27H29N5O3·2.5CF3CO2H·1.0H2O）计算值：C，49.62;H，4.36;N，9.04。实测值：C，49.73;H，4.437;N，9.18。
实施例4
制备（R，S）-8-[[[4-氨基亚氨甲基）苯基]-甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
a）4-[N-（叔丁氧基羰基）-N-（甲氧基羰基）氨甲基]-3-硝基苯甲酸叔丁酯
将在DMF（20mL）中的叔丁基甲基亚氨基二羧酸钾（J.C.S.Perkin I，1088，（1977））（1.56g，7.3mmol）的悬浮液加入到在DMF（25mL）中的4-溴甲基-3-硝基苯甲酸叔丁酯（2.27g，7.2mmol）（Int.J.Peptide Res.，36，31（1990））的溶液中。将该黑褐色溶液搅拌1小时，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水洗涤，干燥（硫酸钠）并浓缩得到浅橙色油，用快速色谱法（硅胶，20%乙酸乙酯/己烷）提纯该浅橙色油得到标题化合物（2.15g，73%）。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ8.6（s，1H），8.2（d，1H），7.45（d，1H），5.3（s，2H），3.8（s，3H），1.6（s，9H），1.45（s，9H）。
b）4-[N-（叔丁氧基羰基）氨甲基]-3-硝基苯甲酸叔丁酯
将实施例4（a）的化合物（2.15g，5.24mmol）溶解于甲醇（120mL）和0.95N氢氧化钠（15mL）的混合物中。15分钟后加入乙酸（3.0mL），浓缩混合物，将残余物溶解于乙酸乙酯中并用水萃取，用盐水洗涤有机层，干燥（硫酸钠）和浓缩有机层，得到一种黄色油，用色谱法（硅胶，20%乙酸乙酯/己烷）提纯该黄色油得到标题化合物（1.0g，54%）。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ8.6（s，1H），8.2（d，1H），7.7（d，1H），5.35（m，1H），4.6（d，2H），1.65（s，9H），1.4（s，9H）。
c）3-氨基-4-[N-（叔丁氧基羰基）氨甲基]苯甲酸叔丁酯
将在含有载钯（10%）碳（0.5g）的乙醇（100mL）中的实施例4（b）的化合物（0.80g，2.27mmol）的溶液氢化（40psi）。30分钟后，过滤混合物并浓缩得到标题化合物（0.72g，100%）。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.25（m，2H），7.1（d，1H），4.9（b，1H），4.25（d，2H），1.6（s，9H），1.45（s，9H）。
d）（E，Z）-4-[N-（叔丁氧基羰基）氨甲基]-3-[2-（1，4-二甲氧基-1，4-二氧代-2-丁烯基）氨基]苯甲酸叔丁酯
除了用实施例4（c）的化合物代替实施例2（a）化合物外，使用实施例2（b）的方法制得标题化合物（0.7g，70%）。1HNMR（400 MHz，CDCl3）δ9.6（s，1H），7.7（d，1H），7.35（m，2H），5.5（s，1H），5.0（b，1H），4.4（d，2H），3.75（s，3H），3.7（s，3H），1.6（s，9H），1.45（s，9H）。
e）4-[N-（叔丁氧基羰基）氨甲基]-3-[2-（1，4-二甲氧基-1，4-二氧代-2-丁基）氨基]苯甲酸叔丁酯
除了用实施例4（d）的化合物代替实施例2（b）的化合物外，使用实施例2（c）的方法，制得标题化合物（0.66g，95%）。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.8（d，1H），7.75（s，1H），7.1（d，1H），5.4（b，1H），4.9（b，1H），4.6（m，1H），4.3（m，2H），3.7（s，3H），3.65（s，3H），2.9（m，2H），1.6（s，9H），1.45（s，9H）。
f）（R，S）-8-羧基-2，3，4，5-四氢-3-氧代-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
除了用实施例4（e）的化合物代替实施例2（c）的化合物外，使用实施例2（d）的方法，制得标题化合物（0.44g，98%）。1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ8.15（t，1H），7.2（s，1H），7.1（d，1H），7.05（d，1H），5.0（dd，1H），4.9（m，1H），3.75（dd，1H），3.6（s，3H），2.8（dd，1H），2.6（dd，1H）。
g）（R，S）-8-[[[4-[N-（苄氧基羰基）-氨基亚氨基甲基]苯基]甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
除了用实施例4（f）的化合物代替实施例1（g）的化合物外，使用实施例1（h）的方法，制得标题化合物（0.30g，45%）。1H NMR（400 MHz，CD3OD）δ7.75（d，2H），7.25-7.45（m，5H），7.2（d，2H），6.7（d，1H），6.65（s，1H），6.45（d，1H），5.5（s，1H），5.2（s，2H），4.95（d，1H），4.9（m，1H），3.75（d，1H），3.65（s，3H），3.45（s，3H），2.9（dd，1H），2.6（dd，1H）。
h）（R，S）-8-[[[（4-氨基亚氨基甲基）苯基]-甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
除了用实施例4（g）的化合物代替实施例2（e）的化合物外，使用实施例2（f）的方法，制得标题化合物。
i）（R，S）-8-[[[（4-氨基亚氨基甲基）苯基]甲氨基]-羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
除了用实施例4（h）的化合物代替实施例1（i）的化合物外，使用实施例1（j）的方法，制得标题化合物。用HPLC（YMC  ODS-AQ，15%AN/W-TFA，在220nm下UV检测）提纯该化合物得到纯化产物（0.125g，57%）。
1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ9.75（s，2H），8.95（s，2H），8.1（d，1H），7.75（d，2H），7.4（d，2H），6.75（s，1H），6.7（d，1H），6.25（d，1H），5.9（d，1H），4.9（dd，1H），4.8（m，1H），3.65（dd，1H），3.4（s，3H），2.75（dd，1H），2.5（dd，1H）;MS（ES）m/e 396.0[M+H]+。
实施例5
制备（R，S）-8-[[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-4-甲基-3-氧代-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
a）4-（甲氨基）甲基-3-硝基苯甲酸叔丁酯
在0℃下将无水甲胺向无水DMF（200mL）中鼓泡15分钟，将在DMF（10mL）中的4-溴甲基-3-硝基苯甲酸叔丁酯（5.0g，15.8mmol）（Int.J.Peptide.Res.，36，31（1990））的溶液逐滴加入到冷的胺溶液中，在0℃下将该溶液搅拌30分钟，然后倒入水中。用乙酸乙酯萃取混合物，合并的有机层用水洗涤，干燥（硫酸钠）并浓缩，得到黄褐色油。用色谱法（硅胶，3%异丙醇/CH2Cl2）提纯该油得到标题化合物（1.5g，36%）。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ8.5（s，1H），8.2（d，1H），7.7（d，1H），4.05（s，2H），2.5（s，3H），1.6（s，9H）。
b）4-[N-（叔丁氧基羰基）-N-（甲基）氨基-甲基]-3-硝基苯甲酸叔丁酯
将在THF（50mL）中的实施例5（a）的化合物（1.4g，5.3mmol）、三乙胺（2.1g，21mmol）和碳酸氢二叔丁酯（3.44g，15.8mmol）的溶液搅拌24小时。将混合物浓缩，然后将残余物溶于乙酸乙酯（200mL）中，溶液用水萃取，干燥（硫酸钠）并浓缩，得到黄色油，用色谱法（硅胶，15∶85乙酸乙酯∶己烷）提纯该油得到标题化合物（1.85g，85%）。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ8.6（s，1H），8.25（d，1H），7.4（d，1H），4.85（d，2H），2.9（d，3H），1.6（s，9H），1.45（d，9H）。
c）3-氨基-4-[N-（叔丁氧基羰基）-N-（甲基）-氨甲基]苯甲酸叔丁酯
除了用实施例5（b）的化合物代替实施例4（b）的化合物外，使用实施例4（c）的方法，制得标题化合物（1.6g，100%）。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.25（d，2H），7.05（d，1H），4.35（d，2H），2.75（s，3H），1.6（s，9H），1.4（d，9H）。
d）（E，Z）-4-[N-（叔丁氧基羰基）-N-（甲基）-氨甲基]-3-[2-（1，4-二甲氧基-1，4-二氧代-2-丁烯基）氨基]苯甲酸叔丁酯
除了用实施例5（c）的化合物代替实施例2（a）的化合物外，使用实施例2（b）的方法，制得标题化合物（1.55g，68%）。
1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ9.5（s，1H），7.7（d，1H），7.4（s，1H），7.3（d，1HO，5.5（s，1H），4.55（s，2H），3.75（s，3H），3.7（s，3H），2.85（s，3H），1.6（s，9H），1.45（s，9H）。
e）4-[N-（叔丁氧基羰基）-N-（甲基）氨基-甲基]-3-[2-（1，4-二甲氧基-1，4-二氧代-2-丁基）氨基]苯甲酸叔丁酯
除了用实施例5（d）的化合物代替实施例2（b）的化合物外，使用实施例2（c）的方法，制得标题化合物（1.55g，100%）。
1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.45（d，2H），7.05（d，1H），4.65（q，1H），4.45（d，1H），4.35（d，1H），3.7（s，6H），2.95（dd，1H），2.85（dd，1H），2.75（s，3H），1.6（s，9H），1.45（s，9H）。
f）（R，S）-8-羧基-2，3，4，5-四氢-4-甲基-3-氧代-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
除了用实施例5（e）的化合物代替实施例2（c）的化合物外，使用实施例2（d）的方法，制得标题化合物（0.72g，72%）。
1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ7.2（s，1H），7.1（s，2H），6.1（s，1H），5.5（d，1H），5.1（m，1H），3.9（s，1H），3.6（s，3H），2.9（s，3H），2.8（dd，1H），2.65（dd，1H）。
g）（R，S）-8-[[[4-[N-（苄氧基羰基）氨基亚氨基甲基]苯基]甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-4-甲基-3-氧代-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
除了用实施例5（f）的化合物代替实施例1（g）的化合物外，使用实施例1（h）的方法，制得标题化合物（0.29g，40%）。
1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.75（d，2H），7.45（d，2H），7.25-7.4（m，3H），7.1（d，2H），6.7（d，1H），6.65（s，1H），6.45（d，1H），5.3（d，1H），5.2（s，2H），4.95（m，1H），4.2（d，1H），3.75（s，3H），3.65（d，1H），3.45（s，3H），3.0（s，3H），2.9（dd，1H），2.55（dd，1H）。
h）（R，S）-8-[[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]甲基-氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-4-甲基-3-氧代-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
除了用实施例5（g）的化合物代替实施例2（e）的化合物外，使用实施例2（f）的方法，制得标题化合物。
1H NMR（400 MHz，CD3OD）δ9.25（s，2H），8.8（s，2H），7.7（d，2H），7.4（s，2H），6.85（d，1H），6.7（s，1H），6.45（d，2H），5.45（d，1H），5.1（m，1H），3.85（d，1H），3.7（s，3H），3.5（s，3H），3.35（s，3H），2.9（dd，1H），2.65（dd，1H）。
i）（R，S）-8-[[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]甲氨基]-羰基]-2，3，4，5-四氢-4-甲基-3-氧代-1H-1，4-苯并二吖庚因乙酸
除了用实施例5（h）的化合物代替实施例1（i）的化合物外，使用实施例1（j）的方法，并用HPLC（YMC ODS-AQ，50×250mm，90mL/分，15%AN/W-TFA）提纯产物，得到标题化合物（0.115g，57%）。1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ9.3（s，2H），9.1（s，2H），7.75（d，2H），7.4（d，2H），6.75（m，2H），6.25（d，1H），6.0（m，1H），5.35（d，1H），4.95（m，1H），3.75（d，1H），3.4（s，3H），2.9（s，3H），2.75（dd，1H），2.5（dd，1H）;MS（ES）m/e 410.0[M+H]+。
实施例6
制备（R，S）-7-[[4-（氨基亚氨基甲基）苯甲酰基]甲氨基]-2，3，4，5-四氢-1-甲基-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
a）7-甲氨基-1-甲基-2-氧代-4-（2-苯乙基）-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸乙酯
将制备例23（g）的化合物（700mg，1.5mmol）溶于无水原甲酸三乙酯（1mL）中，加入TFA（2滴），将混合物回流4小时，将溶液浓缩成膜（甲苯共沸物），溶于乙醇（15mL）中，冷却至5℃，然后加入硼氢化钠（167mg，4.4mmol），在室温下将混合物搅拌10分钟，然后加热回流2小时。浓缩得到的溶液，将其倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液干燥（硫酸镁）浓缩。用色谱法提纯（硅胶，30%乙酸乙酯/己烷）得到的标题化合物（350mg，60%）。MS（ES）m/e396[M+H]+;1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ1.2（3H，t），2.50（3H，s），2.55（1H，d），2.70-2.85（5H，s+t），2.95（1H，dd），3.54（1H，dt），3.68（1H，d），3.88（1H，dt），4.09（2H，q），4.58（1H，m），5.04（1H，d），6.07（1H，s），6.45（1H，d），6.79（1H，d），7.00-7.20（5H，m）。
b）7-[[4-[N-（苄氧基羰基）氨基亚氨基甲基]苯甲酰基]甲氨基]-1-甲基-3-氧代-4-（2-苯乙基）-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸乙酯
将4-[N-（苄氧基羰基）脒基]苯甲酸（500mg，1.7mmol）溶于亚硫酰氯（6.5mL）中，加热回流5分钟，浓缩（CH2Cl2共沸物）得到4-[N-（苄氧基羰基）脒基]苯甲酰氯。
将酰基氯（158mg，0.5mmol）溶解于CH2Cl2（3mL）中，然后滴加到实施例6（a）的化合物（200mg，0.5mmol）和二异丙基乙胺（174μl，1.0mmol）的冷却溶液中。将混合物搅拌1小时，浓缩混合物，色谱分离残余物（硅胶，25%乙酸乙酯/己烷）得到标题化合物（200mg，54%）。MS（ES）m/e 676.4[M+H]+;NMR（400 MHz，CDCl3）δ1.23（3H，t），2.43-2.70（6H，m），2.95（1H，dd），3.41（3H，s），3.60（1H，d），3.92（2H，dt），4.10（2H，q），4.62（1H，m），5.00（1H，d），5.15（2H，s），6.44-7.68（17H，m）。
c）（R，S）-7-[[4-（氨基亚氨基甲基）苯甲酰基]甲氨基]-2，3，4，5-四氢-1-甲基-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
将实施例6（b）的化合物（200mg，0.3mmol）溶解于乙酸乙酯（20mL）中，然后加入到氢氧化钯（100mg）和3N盐酸（1mL）中。将混合物氢化（40psi）6小时。过滤反应混合物，用乙腈洗涤催化剂，浓缩滤液得到红褐色固体的（R，S）-7-[[4-（氨基亚氨基甲基）苯甲酰基]甲氨基]-2，3，4，5-四氢-1-甲基-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯（200mg）。MS（ES）m/e542.0[M+H]+。
将乙酯（200mg，0.3mmol）溶于甲醇（4mL）和1N氢氧化钠（0.5mL）中，将溶液搅拌，浓缩，用水稀释，用3N盐酸酸化并浓缩。用HPLC（YMC ODS-AQ，25%AN/W-TFA）色谱分离残余物得到白色固体的标题化合物（78mg，51%）。MS（ES）m/e514.2[M+H]+;1H NMR（400 MHz，DMSO）δ2.35（3H，s），2.45（1H，dd），2.62（2H，m），2.78（1H，dd），3.39（s），3.95（1H，dt），4.05（1H，d），4.68（1H，bt），5.05（1H，d），6.75-7.21（8H，m），7.47-7.70（4H，m），9.10（1H，bs），9.20（1H，bs）.分析（C29H31N5O4·1.8C2HO2F3）计算值：C，54.47;H，4.60;N，9.74测定值：C，54.44;H，4.85;N，9.36。
实施例7
制备（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[[[2-（2-吡嗪基）乙基]羰基]氨基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
a）（R，S）-8-氨基-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
在105℃下将制备例24（e）的化合物（1.02g，2.67mmol），三乙胺（0.42mL，5.87mmol）和在甲苯（20mL）中的二苯基磷酰基叠氮化物（0.62mL，2.80mmol）的溶液加热0.5小时。当温度降至80℃后，混合物用苄醇（0.60mL，0.42mmol）处理，搅拌14小时并浓缩。残余物用快速色谱法（硅胶，60%乙酸乙酯/己烷）提纯，得到浅黄色油状物（R，S）-8-（羰苄氧基）氨基-2，3，4，5-四氢-3-氧代-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯（0.79g，52%）。
MS（ES）m/e488[M+H]+;1H NMR（250MHz）δ7.12-7.44（m，10H），6.52-6.81（m，3H），5.24（d，1H），5.18（s，2H），4.96（t，1H），3.62-3.79（m，6H），2.95（dd，1H），2.70（m，2H），2.60（dd，1H）。
将Cbz化合物（0.68g，1.38mmol）溶于甲醇（10mL）中，加入载钯碳（5%，50mg），将混合物氢化1小时，通过Celite
Figure 931199263_IMG54
过滤并浓缩得到浅黄色油状标题化合物（0.39g，产率81%）。MS（ES）m/e352[M+H]+;1H NMR（250 MHz）δ7.10-7.33（m，5H），6.62（d，2H），6.01（dd，1H），5.89（d，1H），5.19（d，1H），4.93（q，1H），3.50-3.75（m，6H），2.94（dd，1H），2.75-2.85（m，2H），2.63（dd，1H）。
b）（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[[[2-（2-吡嗪基）乙基]羰基]氨基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
用二异丙基乙胺（0.39mL，1.23mmol）和1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基羧二酰亚胺氢氯化物（0.23g，1.23mmol）处理在DMF（5mL）中的实施例43（a）的化合物（0.36g，1.02mmol）和制备例1（b）的化合物（0.17g，1.12mmol）的溶液，并在室温下搅拌24小时。将混合物浓缩，然后加入冷水（3mL）。过滤形成的白色固体并将其溶于氯仿中。有机溶液用5%碳酸氢钠洗涤，干燥（硫酸钠）和浓缩，得到（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[[[2-（2-吡嗪基）乙基]羰基]氨基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯的白色固体（0.29g，60%）。MS（ES）m/e488[M+H]+;1H NMR（250 MHz）δ8.40-8.55（m，3H），7.10-7.28（m，5H），6.81-6.99（m，3H），5.46（d，1H），5.14（m，1H），3.56-3.80（m，6H），3.27（t，2H），2.90（dd，1H），2.72-2.85（m，4H），2.61（dd，1H）。
除了用上述甲酯代替实施例1（i）的化合物，并用HPLC（PRP）柱，21.5×250mm，14mL/分，30%AN/W-TFA，在254mm下UV检测）提纯产物外，使用实施例1（j）的方法，得到灰白色粉末的标题化合物（171mg，92%）。MS（ES）m/e474[M+H]+;1H NMR（400 MHz）δ8.40-8.70（m，3H），7.10-7.31（m，5H），6.88（d，1H），6.70（d，1H），6.63（m，1H），5.37（d，1H），5.06（m，1H），3.57-3.81（m，3H），327（t，2H），2.74-2.97（m，5H），2.61（dd，1H）。
实施例8-10
a）除了用2-（4-吡啶基）乙胺，2-（2-吡啶基）乙胺和制备例2（b）的化合物代替4-（甲氨基）-（N-苄氧基羰基）苄脒外，使用实施例1（h）的方法，得到下列标题化合物：
8（a）（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[[[2-（4-吡啶基）乙基]氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯。HPLC RT17.8分（YMC ODS-AQ，6×250mm，1.5mL/分，梯度，A∶乙腈B∶水-0.1%三氟乙酸，10-80%A在20分内，在220nm下UV检测）;1H NMR（250 MHz，CDCl3）δ8.5（d，2H），7.1-7.3（m，7H），6.95（s，1H），6.8（s，2H），6.05（m，1H），5.25（d，1H），4.5（m，1H），4.25（m，1H），3.75（s，3H），3.69-3.7（m，3H），2.95-3.0（m，2H），2.8（m，2H），2.65（d，2H）。
9（a）（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[[[2-（2-吡啶基）乙基]氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯。HPLC  RT18.3分（YMC  ODS-AQ，6×250mm，1.5mL/分，梯度，A∶乙腈B∶水-0.1%三氟乙酸，10-80%A在20分内，在220nm下UV检测）。
10（a）（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[[[3-（4-吡啶基）丙基]氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯。该化合物用快速色谱法（硅胶，氯仿，5∶95甲醇∶氯仿）提纯。1H NMR（250 MHz，CDCl3/CD3OD）δ8.48（d，2H），7.46-6.68（m，12H），6.17（m，1H），5.28（d，1H），4.98（q，1H），4.32（d，1H），3.90-3.55（m），3.72（s，3H），2.98（dd，1H），2.88-2.50（m），1.95（m）。
b）除了用实施例8-10（a）的化合物代替实施例1（i）的化合物外，使用实施例1（j）的方法，得到下列标题化合物。
8（b）（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[[[2-（4-吡啶基）乙基]氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸。1H NMR（DMSO d6/TFA，360 MHz）δ8.8（d，2H），8.35（m，1H），7.95（d，2H），7.2（m，2H），7.1（m，2H），7.0（m，2H），6.84（d，1H），5.35（d，1H），4.95（d，1H），3.95（d，1H），3.6（m，4H），3.12（m，2H），2.73（m，2H），2.62（m，2H）;MS（ES）m/e473[M+H]+。
9（b）（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[[[2-（2-吡啶基）乙基]氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸。MS（ES）m/e473[M+H]+。
10（b）（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[[[3-（4-吡啶基）丙基]氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酯，该化合物用色谱法（SephadexLH20，水）。MS（ES）m/e487[M+H]+;HPLC RT10.10分（PRP-1
Figure 931199263_IMG55
，4.6×250mm，1.5mL/分，梯度，A∶乙腈B∶水/0.1%TFA，20-50%A在20分钟内，在220和250nm下UV检测）;TLC Rf0.47（硅胶，3∶1∶1n-BuOH∶HOAc∶H2O）;分析（C28H30N4O4·3H2O）计算值：C，62.21;H，6.71;N，10.36。实验值：C，62.21;H，6.00;N，10.36。
实施例11-12
a）除了用制备例3的化合物和4-硝基苄胺代替4（甲氨基）-（N-苄氧基羰基）苄脒外，使用实施例1（h）和1（i）的方法，得到下列标题化合物：
11（a）（R，S）-8-[[[5-氨基戊基]氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯。TLC Rf0.45（硅胶，1∶20 CH2Cl2∶甲醇）;1H NMR（400 MHz，CD3OD）δ6.9-7.4（m，13H），5.4（d，1H），5.1（m，1H），5.05（s，2H），3.87（d，1H），3.7（s，3H），3.6-3.8（m，2H），3.1（t，2H），2.95（dd，1H），2.75（t，2H），2.65（dd，1H），1.45-1.65（m，4H），1.3-1.4（m，2H）。
12（a）（R，S）-[8-[[（4-氨基苯基）甲基]氨基]-羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ8.15（d，2H），7.45（d，2H），7.15（m，3H），7.0-7.1（m，4H），6.85（d，1H），5.3（d，1H），4.95（t，1H），4.65（d，2H），4.4（b，1H），3.7（s，3H），3.5-3.65（m，3H），2.95（dd，1H），2.75（m，2H），2.6（dd，1H）。
b）除了用实施例47-48（a）的化合物代替实施例1（i）的化合物外，使用实施例1（j）的方法，得到下列标题化合物：
11（b）（R，S）-8-[[（5-氨基戊基）氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸。1H NMR（400 MHz，CD3OD）δ7.05-7.25（m，5H），7.0（s，1H），6.95（s，2H），5.45（d，1H），5.1（m，1H），3.9（d，1H），3.8（m，1H），3.7（m，1H），3.4（t，2H），2.95-2.85（m，3H），2.7-2.8（m，2H），2.55-2.65（dd，1H）;MS（ES）m/e 453.4[M+H]+。
12（b）（R，S）-[8-[[（4-氨基苯基）甲基]氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸。1H NMR（400 MHz，CD3OD）δ7.3（d，2H），7.15-7.25（m，6H），7.1-7.0（m，6H），5.5（d，1H），5.1（m，1H），4.5（d，2H），3.9（d，1H），3.8（m，1H），3.7（m，1H），2.95（dd，1H），2.8（m，2H），2.65（dd，1H）;MS（ES）m/e 473.2[M+H]+。
实施例13
制备（R，S）-8-[[[4-（丙基）氨甲基）苯基]氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
a）（R，S）-8-[[[N-（叔丁氧基羰基）-4-（丙基）氨甲基）苯基]氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
除了用制备例4（b）的化合物代替4-（甲氨基）-（N-苄氧基羰基）苄脒外，使用实施例1（h）的方法，得到标题化合物。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.6（d，2H），7.0-7.3（m，9H），6.9（d，1H），5.3（d，1H），5.0（m，1H），4.4（m，2H），4.35（d，1H），3.7（s，3H），3.6-3.7（m，2H），3.0-3.2（m，2H），2.95（dd，1H），2.75（m，2H），2.65（dd，1H），1.5-1.7（m，9H），0.9（t，3H）
b）（R，S）-8-[[[4-（丙基）氨甲基）苯基]氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
将实施例13（a）的化合物（350mg，0.56mmol）溶于CH2Cl2（25mL）和TFA（5mL）的混合物中，1小时后，浓缩混合物得到标题化合物。
c）（R，S）-8-[[[4-（丙基）氨甲基）苯基]氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
除了用实施例13（b）的化合物代替实施例1（i）的化合物外，使用实施例1（j）的方法，得到标题化合物（142mg，40%）。1H NMR（400 MHz，CD3OD）δ7.8（d，2H），7.45，（d，2H），7.0-7.25（m，8H），5.5（d，1H），5.1（m，1H），4.2（s，2H），3.9（d，1H），3.8（m，1H），3.7（m，1H），2.9-3.1（m，3H），2.75（m，2H），2.65（dd，1H），1.7（m，2H），1.0（t，3H）;MS（ES）m/e 515.2[M+H]+。
实施例14-16
a）除了用制备例5和6（c）的化合物代替制备例4（b）的化合物外，使用实施例13（a）-（c）的方法，得到：
14（a）（R，S）-8-[[[[4-[N-（叔丁氧基羰基）-氨甲基]苯基]甲基]氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸15（a）（R，S）-8-[[[[3-[N-（叔丁氧基羰基）-氨甲基]苯基]甲基]氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
16（a）（R，S）-8-[[[3-[4-[N-（叔丁氧基羰基）哌啶基]丙基]氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
b）除了用实施例14-16（a）的化合物代替实施例13（a）的化合物，并用色谱法（Sephadex  LH20）提纯残余物外，使用实施例13（b）的方法，得到：
14（b）（R，S）-8-[[[[4-（氨甲基）苯基]甲基]氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸。MS（ES）m/e 487.0[M+H]+.分析（C28H30N4O4·1.5 TFA）计算值：C，56.62;H，4.83;N，8.52.测定值：C，57.63;H，5.24;N，8.82.15（b）（R，S）-8-[[[[3-（氨甲基）苯基]甲基]氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸。MS（ES）m/e 487.0[M+H]+;HPLC RT 15.9分（PRP-1 ，4.6×250mm），1.5mL/分，25%AN/W-TFA，在220和250nm下UV检测）。分析（C28H30N4O4·1.5TFA）计算值：C，56.62;H，4.83;N，8.52。实验值：C，57.28;H，5.18;N，8.72。
16（b）（R，S）-8-[[[3-[4-哌啶基]丙基]氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸。1H NMR（250 MHz，DMSO-d6）δ7.40-6.70（m，8H），5.38（dd，1H），4.99（m，1H），4.29（s，1H），4.00（dd，1H），3.70-2.90（m），2.90-2.20（m），1.72（d，2H），1.48（m，3H），1.17（m，4H）;TLC Rf4.90（硅胶，3∶1∶1正丁醇∶HOAC∶水）;HPLC RT9.82分（PRP-1，4.6×250mm，20-50%AN/W-TFA，梯度20分＠1.5ml/分，在220和250nm下UV检测）;MS（ES）m/e 493.2[M+H]+;分析（C28H36N4O4·HOAC·2H2O）计算值：C，61.21;H，7.53;N，89.52.测定值：C，61.56;H，7.17;N，9.91。
实施例17-21
a）除了用4-（氨甲基）吡啶，4-（2-吡啶基）丁胺，N-甲基-4-（3-吡啶基）丁胺，2-（1H-咪唑-1-基）乙胺（Syn.Comm.，21，535（1991））和3-（1H-咪唑-1-基）丙胺代替4-（甲氨基）-（N-苄氧基羰基）]苄脒和用三乙胺代替吡啶外，使用实施例1（h）的方法，得到：
17（a）（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[[[4-（吡啶基）甲基]氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
18（a）（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[[[4-（2-吡啶基）丁基]氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
19（a）（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[[[4-（3-吡啶基）丁基]甲氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
20（a）（R，S）-2，3，4，5-四氢-8-[[[2-（1H-咪唑-1-基）乙基]氨基]羰基]-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯。MS（ES）m/e 476.2[M+H]+，1NMR（400 MHz，MeOD）δ2.66-2.76（3H，dd+t），2.93（1H，dd），3.58-3.70（7H，m），3.92（1H，d），4.30（2H，t），5.06（1H，m），5.37（1H，d），6.90-7.25（10H，m），7.92（1H，s）。
21（a）（R，S）-2，3，4，5-四氢-8-[[[3-（1H-咪唑-1-基）丙基]氨基]羰基]-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯。MS（ES）m/e 490.2[M+H]+，1NMR（400 MHz，MeOD）δ2.08（2H，m），2.62-2.77（3H，dd+t），2.93（1H，dd），3.34（2H，t），3.61（1H，m），3.67-3.77（4H，s+m），3.86（1H，d），4.08（2H，t），5.08（1H，m），5.39（1H，d），6.90-7.23（11H，m），7.75（1H，bs）。
b）除了用实施例17-21（a）的化合物代替实施例1（i）的化合物外，使用实施例1（j）的方法，得到标题化合物：
17（b）（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[[[4-（吡啶基）甲基]氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸：HPLC RT8.2分（YMC ODS-AQ，50×250mm，80mL/分，30%AN/W-TFA，在220nm下UV检测）;MS（ES）m/e459.2[M+H]+;1NMR（400 MHz，DMSO）δ2.55（1H，dd），2.67（2H，t），2.78（1H，dd，J1＝9 Hz，J2＝17Hz），3.58（2H，m），4.00（1H，d，J＝17Hz），4.65（2H，d，J＝6 Hz），5.03（1H，m），5.44（1H，d，J＝17 Hz），7.00-7.29（10H，m），7.80（2H，d，J＝5 Hz），8.78（1H，bs），9.10（1H，t，J1＝6 Hz，J2＝12 Hz）.分析（C26H26N4O4·1.5C2HF3O2·0.5H2O）计算值：C，54.55;H，4.50;N，8.77.测定值：C，54.32;H，4.61;N，8.89。
18（b）（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[[[4-（2-吡啶基）丁基]氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸。HPLC RT10.5分（YMC ODS-4Q，50×250mm，80mL/分，25%AN/W-TFA，在220nm下UV检测）;MS（ES）m/e501.2[M+H]+;1NMR（400 MHz，DMSO）δ1.53（2H，t），1.75（2H，t），2.55（1H，dd），2.68（2H，t），2.78（1H，dd），2.99（2H，t），3.27（2H，m），3.59（2H，m），4.01（1H，d），5.00（1H，t），5.40（1H，d），6.90（1H，d），7.06（2H，m），7.20（3H，m），7.28（2H，m），7.77（1H，t），7.85（1H，d），8.28（1H，t），8.35（1H，t），8.74（1H，d）.
分析（C29H32N4O4·1.4C2HO2F3·H2O）计算值：C，55.73;H，5.19;N，8.12.测定值：C，55.61;H，5.08;N，8.21。
19（b）（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[[[4-（3-吡啶基）丁基]甲氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸。HPLC RT12.3分（YMC ODS-AQ，50×250mm，80mL/分，30%AN/W-TFA，在220nm下UV检测）;MS（ES）m/e515.2[M+H]+;1NMR（400 MHz，DMSO）δ1.31-1.70（4H，m），2.40-2.92（m），3.21（1H，m），3.40（1H，m），3.55（2H，m），3.98（1H，d），5.01（1H，m），5.38（1H，d），6.40-6.55（2H，m），6.92-7.26（6H，m），7.77-7.94（1H，m），8.10-8.34（m），8.54-8.81（2H，m）.分析
（C30H34N4O4·C4H2F5O4）计算值：C，54.99;H，4.89;N，7.54.测定值：C，54.86;H，5.24;N，7.81。
20（b）（R，S）-2，3，4，5-四氢-8-[[[2-（1H-咪唑-1-基）乙基]氨基]羰基]-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸。HPLC RT6.8分（YMC ODS-AQ，50×250nm，80mL/分，30%AN/W-TFA，在220nm下UV检测）;MS（ES）m/e 462.2[M+H]+;1NMR（400 MHz，DMSO-d）δ2.55（1H，dd），2.66（2H，t），2.78（1H，dd），3.55（2H，t），3.65（2H，t），4.00（1H，d），4.35（2H，t），5.00（1H，m），5.38（1H，d），6.00（1H，bs），6.87（1H，d），7.00（1H，s），7.07（1H，d），7.13-7.28（5H，m），7.63（1H，s），7.73（1H，s），8.45（1H，t），9.09（1H，s）.分析（C25H27N5O4·1.5（C2HF3O2）H2O）计算值：C，51.69;H，4.73;N，10.79.实验值：C，51.46;H，4.66;N，10.70。
21（b）（R，S）-2，3，4，5-四氢-8-[[[3-（1H-咪唑-1-基）丙基]氨基]羰基]-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸。HPLC RT 8.6分（YMC ODS-AQ，50×250nm，80mL/分，30%AN/W-TFA，在220nm下UV检测）;MS（ES）m/e476.2[M+H]+;1NMR（400 MHz，DMSO-d）δ2.06（4H，bt），2.51（1H，dd），2.66（4H，bt），2.77（1H，dd），3.22（4H，m），3.58（4H，bt），4.00（1H，d），4.20（4H，t），5.00（1H，m），5.40（1H，d），6.92（1H，d），7.05（2H，m），7.15（2H，m），7.23（2H，m），7.68（1H，s），7.80（1H，s），8.37（1H，t），9.12（1H，s）;分析（C26H29N5O4·1.75C2HF3O2）计算值：C，52.48;H，4.59;N，10.37.测定值：C，52.61;H，4.98;N，10.38。
实施例22-23
a）除了用制备例7（a）和（b）的化合物代替4-（氨甲基）吡啶外，使用实施例53（a）和38（f）的方法，以及除了用氢氧化钯代替载钯碳外，使用实施例2（f）的方法，得到：
22（a）（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[[[2-（1-哌嗪基）乙基]氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯。HPLC  RT5.3分（YMC  ODS-AQ，6×250mm，1.5mL/分，30%AN/W-TFA，在220nm下UV检测）。
23（a）（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[[[2-（1-哌嗪基）乙基]甲氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯。
b）除了用实施例22（a）和23（a）的化合物代替实施例1（i）的化合物外，使用实施例1（j）的方法，得到
22（b）（1）（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[[[2-（1-哌嗪基）乙基]氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸。HPLC RT7.4分（YMC ODS-AQ，50×250mm，80mL/分，22%AN/W-TFA，在220nm下UV检测）;MS（ES）m/e480.2[M+H]+;1NMR（400 MHz，DMSO-d）δ2.48-2.60（1H，dd），2.70（2H，t），2.82（1H，dd），3.20（2H，bs），3.89（8H，bs），3.58（4H，m），4.05（1H，d），5.00（1H，t），5.40（1H，d），6.97（1H，d），7.11（2H，m），7.18（3H，m），7.26（1H，m），8.50（1H，bs）.分析（C26H33N5O4·2.5（C2HF3O2）·2（H2O））计算值：C，46.39;H，4.96;N，8.73.测定值：C，46.35;H，4.88;N，8.90。
23（b）（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[[[2-（1-哌嗪基）乙基]甲氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸。HPLC RT9.8分（YMC ODS-AQ，50×250mm，80mL/分，25%AN/W-TFA，在220nm下UV检测）;MS（ES）m/e494.2[M+H]+;1NMR（400 MHz，DMSO-d）δ2.52（1H，dd），2.68（2H，m），2.75（1H，dd），2.92（3H，s），2.94-3.30（8H，m），3.50-4.10（7H，m），5.03（1H，m），5.40（1H，d），6.49（1H，d），6.57（1H，s），7.02（1H，d），7.10-7.25（5H，m）;分析（C27H35N5O4·2.75C2HF3O2）计算值：C，48.36;H，4.75;N，8.68.测定值：C，48.23;H，4.86;N，8.61。
实施例24-25
a）除了用制备例8和9的化合物代替实施例1（i）的化合物并且不用吡啶外，使用实施例1（h）的方法和13（b）的方法，得到：
24（a）（R，S）-8-[[[6-氨己基]氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯。TLC  Rf0.35（Kieselgel  60F254，15∶3∶2  2-丁醇∶甲酸∶水）;MS（ES）m/e467。
25（a）（R，S）-8-[[[6-氨丁基]氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯。MS（ES）m/e  453.2。
b）除了用实施例24（a）和25（a）的化合物代替化合物1（i）并用氢氧化锂代替氢氧化钠外，使用实施例1（j）的方法，得到24（b）（R，S）-8-[[[6-氨己基]氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸。MS（ES）m/e467。分析（C26H34N4O4·1.4C2HO2F3）计算值：C，55.13;H，5.55;N，8.8.测定值：C，55.24;H，5.70;N，8.9。
25（b）（R，S）-8-[[[6-氨丁基]氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸。MS（ES）m/e439.2。分析（C24H30N4O4.1.5.H2O.0.1HCl）计算值：C，61.03;H，7.02;N，11.62;Cl，1.10.测定值：C，61.44;H，7.11;N，11.94;Cl，0.76。
实施例26
制备（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[[[3-（4-吡唑基）丙基]氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
a）（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[[[3-（4-吡唑基）丙基]氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
用3，3-DCC（458mg，2.2mmol），1-HOBT（285mg，2.1mmol）处理溶于DMF（30mL）的制备例24（e）的化合物（776mg，2.0mmol），用三乙胺调节至PH值为7。用2-（4-吡唑基）乙胺二氢氯化物（300mg，2.4mmol）（J.Am.Chem.Soc.，75，4048（1953））处理混合物，在室温下搅拌48小时，浓缩，残余物用快速色谱法（硅胶，台阶梯度，氯仿至95∶5 氯仿∶甲醇）提纯得到标题化合物（1g，90%）。MS ES[M+H]+＝490;1H NMR（250 MHz）δ7.44（s，2H），7.29-7.19（m，5H），7.18-7.09（m，3H），5.30（dd，2H J＝7.5 Hz），4.98-4.95（m，1H），3.73（s，3H），3.70-3.60（m，3H），3.43（d，2H，J＝7.5 Hz），3.00（dd，2H，J＝7.0 Hz），2.77-2.65（m，2H），2.63（t，2H，J＝7 Hz），1.88（p，2H，J＝7.5）。
b）（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[[[3-（4-吡唑基）丙基]氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
除了用实施例26（a）的化合物代替实施例1（i）的化合物外，使用实施例1（j）的方法，得到标题化合物。MS（ES）476[M+H]+;1H NMR（400 MHz）δ7.66（s，2H），7.21-7.13（m，5H），7.00-6.96（m，3H），5.47（d，1H，J＝16 Hz），5.10（m，1H），3.70（d，1H，J＝16 Hz），3.80-3.71（m，1H），3.70-3.60（m，1H），3.32（t，2H，J＝1.6 Hz），2.95（dd，2H，J＝8 Hz），2.75（m，2H），2.66（t，2H，J＝8 Hz），1.89（p，2H，J＝8 Hz）。
实施例27-29
a）除了用组胺，2-（1-甲基-1H-咪唑-4-基）乙胺和2-（1-甲基-1H-咪唑-5-基）乙胺代替2-（4-吡唑基）乙胺二氢氯化物，用1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基羧二亚酰胺氢氯化物代替1，3-二环己基碳二亚胺外，使用实施例26（a）的方法，得到：
27（a）（R，S）-2，3，4，5-四氢-8-[[[2-（1H-咪唑-4-基）乙基]氨基]羰基]-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
28（a）（R，S）-2，3，4，5-四氢-8-[[[2-（1-甲基-1H-咪唑-4-基）乙基]氨基]羰基]-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
29（a）（R，S）-2，3，4，5-四氢-8-[[[2-（1-甲基-1H-咪唑-5-基）乙基]氨基]羰基]-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
b）除了用实施例27-29（a）的化合物代替实施例1（i）的化合物外，使用实施例1（j）的方法，得到：
27（b）（R，S）-2，3，4，5-四氢-8-[[[2-（1H-咪唑-4-基）乙基]氨基]羰基]-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸。MS（ES）m/e462.2[M+H]+;HPLC k′3.2（YMC ODS AQ，22%AN/W-TFA，在220nm下UV检测）;TLC Rf0.85（硅胶，15∶5∶10∶10 吡啶∶乙酸∶丁醇∶水）。分析（C25H27N5O4·1.25H2O）计算值：C，62.03;H，6.14;N，14.47.测定值：C，61.89;H，6.37;N，14.20。
28（b）（R，S）-2，3，4，5-四氢-8-[[[2-（1-甲基-1H-咪唑-4-基）乙基]氨基]羰基]-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸。MS（ES）m/e 476[M+H]+;HPLC k′2.03（YMC ODSAQ，25%AN/W-TFA，在220nm下UV检测）;TLC Rf0.90（硅胶，15∶5∶10∶10吡啶∶乙酸∶丁醇∶水）。分析（C26H29N5O4·3.5HCl·0.5H2O）计算值：C，51.01;H，5.51;N，11.44.测定值：C，50.96;H，5.13;N，11.72。
29（b）（R，S）-2，3，4，5-四氢-8-[[[2-（1-甲基-1H-咪唑-5-基）乙基]氨基]羰基]-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸。MS（ES）m/e476[M+H]+;HPLC k′2.03（YMC ODS AQ，25%AN/W-TFA，在220nm下UV检测）;TLC Rf0.90（硅胶，15∶5∶10∶10吡啶∶乙酸∶丁醇∶水）;分析（C26H29N5O4·5HCl·0.5H2O）计算值：C，46.83;H，5.29;N，10.50.测定值：C，47.20;H，5.70;N，10.47。
实施例30
制备（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[[[2-（2-哌嗪基）乙基]氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
a）（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[[[2-（2-哌嗪基）乙基]氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
除了用制备例10（b）的化合物代替组胺，用二异丙基乙胺代替三乙胺外，使用实施例26（a）的方法，得到标题化合物。MS（ES）m/e[M+H]+488;1H NMR（250 MHz）δ8.40-8.55（m，3H），7.10-7.28（m，5H），6.81-6.99（m，3H），5.46（d，1H），5.14（m，1H），3.56-3.80（m，6H），3.19（t，2H），2.90（dd，1H），2.72-2.85（m，4H），2.61（dd，1H）。
b）（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[[[2-（2-哌嗪基）乙基]氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
除了用实施例30（a）的化合物代替实施例1（i）的化合物外，使用实施例1（j）的方法，得到标题化合物。MS（ES）m/e[M+H]+474;1H NMR（400 MHz）δ8.40-8.70（m，3H），7.10-7.31（m，5H），6.88（d，1H），6.70（d，1H），6.63（m，1H），5.37（d，1H），5.06（m，1H），3.57-3.81（m，3H），3.18（t，2H），2.74-2.97（m，5H），2.61（dd，1H）。
实施例31
制备（R，S）-7-[[[4-（氨甲基）苯基]羰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-1-甲基-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
a）（R，S）-7-[[[4-[N-（叔丁氧基羰基）氨基甲基]苯基]羰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-1-甲基-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸苄酯
除了用制备例23（g）的化合物代替制备例24（e）的化合物、用4-[（叔丁氧基羰基）（氨甲基）]苯甲酸代替制备例10（b）的化合物和用CH2Cl2代替DMF外，使用实施例30（a）的方法，得到标题化合物（100mg，38%）。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ1.45（9H，s），2.54（3H，s），2.61（1H，dd），2.74（2H，t），3.04（1H，dd），3.50（1H，dt），3.72（1H，d），3.88（1H，dt），4.28（2H，d），4.66（1H，m），4.99（1H，d），5.08（2H，ABq），5.40（1H，t），6.72（1H，d），7.00（2H，d），7.05-7.19（3H，2t），7.20-7.48（5H，m），7.80（1H，d），8.70（1H，s）。
b）（R，S）-7-[[[（4-氨甲基）苯基]羰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-1-甲基-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
用在二噁烷（0.5mL，2.0mmol）中的4M氯化氢处理在CH2Cl2（15mL）中的实施例31（a）化合物（100mg，0.2mmol）的溶液，在室温下搅拌4.5小时。将混合物浓缩，将残余物悬浮于乙酸乙酯（15mL），3N盐酸（2mL）和在二噁烷（1mL）中的4M氯化氢的混合物中。将该悬浮加入到氩吹扫的装有氢氧化钯（100mg）的帕尔瓶中，并氢化（50psi）24小时。过滤、浓缩混合物得到白色粉末的标题化合物（50mg，52%）。HPLC RT8.0分（YMC ODS-AQ，50×250mm，80mL/分，27.5%AN/W-TFA，在220nm下UV检测）;MS（ES）m/e 487.2[M+H]+;1NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ2.70（1H，dd），2.82（1H，dd），3.88（2H，dt），4.08（1H，d），4.13（2H，s），4.68（1H，m），5.13（1H，d），6.94（1H，d），7.02-7.20（4H，m），7.48-7.62（3H，m），8.01（2H，d），8.25（2H，m）;分析（C28H30N4O4·1.5（C2HF3O2）·1.4（H2O））计算值：C，54.57;H，5.06;N，8.21.测定值：C，54.95;H，5.11;N，7.81。
实施例32
制备（R，S）-8-[[[2-（4-吡啶基）乙基]甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
a）（R，S）-8-[[[2-（4-吡啶基）乙基]甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
除了用N-甲基-2-（4-吡啶基）乙胺代替组胺并且不使用二异丙基乙胺外，使用实施例27（a）的方法，得到标题化合物。HPLC RT16.6分（YMC ODS-AQ，6×250mm，1.5mL/分，梯度，A∶乙腈B∶水-0.1%三氟乙酸，10-80%A在20分钟内，在220nm下UV检测;MS（ES）m/e487[M+H]+。
b）（R，S）-8-[[[2-（4-吡啶基）乙基]甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
除了用实施例32（a）的化合物代替实施例1（i）的化合物外，使用实施例1（j）的方法，得到标题化合物。1H NMR（DMSO d6/TFA，360 MHz）δ8.8（br，2H），8.0（br，1H），7.7（br，1H），7.15（m，5H），6.0（br，1H），6.3（br，2H），3.35（d，1H），5.0（m，1H），3.95（d，1H），3.75（br，2H），3.6（m，3H），3.15（br，2H），2.9（br，3H），2.75（m，1H），2.65（m，2H）;MS（ES）m/e 487[M+H]+。
实施例33
制备（R，S）-8-[[[4-（二甲氨基）丁基]氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
a）（R，S）-8-[[[4-（二甲氨基）丁基]氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
除了用4-（二甲氨基）丁胺代替N-甲基-2-（4-吡啶基）乙胺，用二甲氨基吡啶代替1-羟基苯并三唑外，使用实施例32（a）的方法，得到标题化合物。MS（ES）m/e481[M+H]+;1H NMR（250 MHz）δ7.44-7.50（m，1H），6.98-7.28（m，7H），6.81（d，1H），5.27（d，1H），5.00（m，1H），3.56-3.80（m，6H），3.44（q，2H），3.00（dd，1H），2.63-2.85（m，3H），2.69（dd，1H），2.48-2.52（m，2H），2.32（s，6H），1.66-1.77（m，4H）。
b）（R，S）-8-[[[4-（二甲氨基）丁基]氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
除了用实施例33（a）的化合物代替实施例1（i）的化合物外，使用实施例1（j）的方法，得到标题化合物。MS（ES）m/e467[M+H]+;1H NMR（400 MHz）δ7.00-7.31（m，6H），6.98（d，1H），6.84（d，1H），5.34（d，1H），5.00（m，1H），3.57-3.81（m，3H），3.42（q，2H），2.96（dd，1H），2.62-2.80（m，3H），2.50（q，2H），2.34（s，6H），1.65-1.74（m，4H）。
实施例34
制备（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[[[2-（4-哌啶基）乙基]氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
a）（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[[[2-（4-哌啶基）乙基]氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
用氧化铂（90mg）处理在甲醇中的实施例9（a）的化合物（0.45g，1mmol）和0.6N盐酸（3.1mL）的溶液，并氢化（45psi）5小时。使混合物脱气，加入氧化铂（74mg），氢化（45psi）混合物16小时，过滤和浓缩，得到标题化合物。MS（ES）m/e479.2[M+H]+。
b）（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[[[2-（4-哌啶基）乙基]氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸二（三氟乙酸酯）
除了用实施例34（a）的化合物代替实施例1（i）的化合物外，使用实施例1（j）的方法，得到标题化合物。HPLC  RT16.1分（YMC  ODS-AQ，6×250mm，1.5mL/分，梯度，A∶乙腈B∶水-0.1%三氟乙酸，10-80%A在20分内，在220nm下UV检测）;1H NMR（DMSO d6/TFA，360 MHz）δ8.5（br，1H），8.3（m，2H），7.3（m，2H），7.15（m，2H），7.05（m，2H），6.9（d，1H），5.39（d，1H），5.0（m，1H），4.0（d，1H），3.55（m，2H），3.25（d，3H），2.55-2.8（m，3H），1.2-1.8（m，9H）;MS（ES）m/e479[M+H]+。
实施例35
制备（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[[[2-（4-哌啶基）乙基]甲氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
a）（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[[[2-（4-哌啶基）乙基]甲氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
用氧化铂（5mg）处理在甲醇（30mL）中的实施例32（a）的化合物（0.1g，0.2mmol）和0.6N盐酸（0.6mL）的溶液，并氢化（45psi）一整夜。过滤和浓缩混合物，得到标题化合物。MS（ES）m/e 493[M+H]+。
b）（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[[[2-（4-哌啶基）乙基]甲氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸二（三氟乙酸酯）
除了用实施例35（a）的化合物代替化合物1（i）外，使用实施例1（j）的方法，得到标题化合物（130mg，92%）。HPLC  RT16.6分（YMC  ODS-AQ，6×250mm，1.5mL/分，梯度，A∶乙腈B∶水-0.1%TFA，10-80%A在20分内，在220nm下UV检测）;1H NMR（DMSO d6/TFA，360 MHz）δ8.5（br，1H），8.1（br，1H），7.2（m，5H），70（d，1H），6.5（s，1H），6.45（d，1H），5.4（d，1H），4.95（m，1H），3.6（br，2H），3.44（br，1H），3.09-3.25（br，4H），2.69-2.85（m，6H），1.85（br，1H），1.1-1.86（m，8H）;MS（ES）m/e 493[M+H]+。
实施例36
制备（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-[2-（环己基）乙基]-8-[[[2-（4-哌啶基）乙基]甲氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
a）（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-[2-（环己基）-乙基]-8-[[[2-（4-吡啶基）乙基]甲氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
用氧化铂（120mg）处理在甲醇（50mL）中的实施例32（a）的化合物（0.6g，1.2mmol）和0.6N盐酸（4.0mL）的溶液，然后氢化（45psi），过滤和浓缩混合物，得到标题化合物。HPLC RT22分（YMC ODS-AQ，6×250mm，1.5mL/分，梯度，A∶乙腈B∶水-0.1%TFA，10-80%A在20分内，在220nm下UV检测;MS（ES）m/e 512[M+H]+。
b）（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-[2-环己基）乙基]-8-[[[2-（4-吡啶）乙基]甲氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸二（三氟乙酸酯）
除了用实施例36（a）的化合物代替化合物1（i）外，使用实施例1（j）的方法，得到标题化合物（35mg，4%）。HPLC RT19.8分（YMC ODS-AQ，6×250mm，1.5mL/分，梯度，A∶乙腈B∶水-0.1%三氟乙酸，10-80%A在20分内，在220nm下UV检测）;1H NMR（DMSO d6/TFA，360 MHz）δ8.5（br，1H），8.15（br，1H），7.0（d，1H），6.5（s，1H），6.4（d，1H），5.4（d，1H），4.95（m，1H），3.89（d，1H），3.2-3.5（br，7H），2.8（br，7H），0.75-1.85（m，23H）;MS（ES）m/e 499[M+H]+。
实施例37
制备（R，S）-8-[[2-[4-[1-（甲基）吡啶鎓]-乙基]甲氨基]羰基]-4-（2-苯乙基）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯碘化物
用碘代甲烷（0.2mL，3.2mmol）处理溶于乙腈（10mL）中的实施例32（a）的化合物（0.11g，2.2mmol），并加热回流24小时，真空浓缩（甲苯共沸物），用乙醚研制得到黄色固体的标题化合物。1H NMR（DMSO d6/TFA，250 MHz）δ8.8（br，2H），8.05（br，1H），7.15（m，6H），6.99（br，1H），6.4（br，2H），5.35（d，1H），5.05（m，1H），4.25（s，3H），3.95（d，1H），3.75（br，3H），3.55（s，3H），2.6-3.15（m，11H）;MS（ES）m/e 641[M-H]，515.2[M+H]+。
实施例38-39
制备（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-[2-（环己基）乙基]-8-[[[2-（1-甲基-4-哌啶基）乙基]甲氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸和（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[[[2-（1-甲基-4-哌啶基）乙基]甲氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
a）用氧化铂（27mg）处理在甲醇（35mL）中的实施例37的化合物（0.3g，0.47mmol）的溶液，然后氢化8小时，过滤和浓缩混合物，得到下列化合物的混合物：
38（a）（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-[2-（环己基）乙基]-8-[[[2-（1-甲基-4-哌啶基）乙基]甲氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
39（a）（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[[[2-（1-甲基-4-哌啶基）乙基]-甲氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
b）除了用实施例74-75（a）的化合物代替实施例1（i）的化合物，用HPLC（YMC  ODS  AQ，50×250mm，90mL/分，27%AN/W-TFA，在220nm下UV检测）提纯生成的混合物外，使用实施例1（i）的方法，得到：
38（b）（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-[2-（环己基）乙基]-8-[[[2-（1-甲基-4-哌啶基）乙基]甲氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸：1H NMR（DMSO d6/TFA，360 MHz）δ9.14（br，1H），7.0（d，1H），6.5（s，1H），6.45（d，1H），5.4（d，1H），5.0（m，1H），3.89（d，1H），2.9-3.5（br，6H），2.25-2.85（m，10H），1.9（br，1H），0.76-1.55（m，19H）;MS（ES）m/e 513[M+H]+。
39（b）（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[[[2-（1-甲基-4-哌啶基）乙基]甲氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸：1H NMR（DMSO d6/TFA，360 MHz）δ9.1（br，1H），7.2（m，5H），7.0（d，1H），6.5（s，1H），6.45（d，1H），5.4（d，1H），5.0（m，1H），3.95（m，1H），3.55（m，9H），3.4（br，2H），3.2（br，2H），2.85（s，3H），2.65-2.75（m，7H），1.95（br，1H），1.0-1.49（br，8H）;MS（ES）m/e 507[M+H]+。
实施例40
制备[S-（R，S）]-8-[[[4-[N-（丙氨酰基）氨甲基]苯基]氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
a）[S-（R，S）]-8-[[[4-[N-[N-（叔丁氧基羰基）-丙氨酰基]氨甲基]苯基]氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
除了用制备例11（b）的化合物代替4-（氨甲基）吡啶外，使用实施例17的方法，得到标题化合物（427mg，65%）：TLCRf0.52（乙酸乙酯）;HPLC RT84.0分（超球形ODS4.6mm×1.5cm，30%AN/W-TFA，1.5mL/分，在240nm下UV检测）;1H NMR（CDCl3）δ1.34（d，J＝7.16 Hz，3H），1.39（s，9H），2.61（m，1H），2.75（m，2H），2.92（m，1H），3.62-3.72（m，3H），3.70（s，3H），4.18（m，1H），4.34（m，2H），4.96（dd，J＝6.6，6.6 Hz，1H），5.12（br s，1H），5.27（d，J＝16.6 Hz，1H），6.71（br s，1H），6.84（d，J＝8.3 Hz，1H），7.04-7.23（m，9H），7.51（d，J＝7.9 Hz，2H），8.13（br s，1H）。
b）[S-（R，S）]-8-[[[4-[N-[N-（叔丁氧基羰基）-丙氨酰基]氨甲基]苯基]氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
除了用实施例40（a）的化合物代替实施例1（i）的化合物外，使用实施例1（j）的方法，得到标题化合物（360mg，88%）：HPLC RT33.8分（超球形ODS，4.6mm×15cm，30%AN/W-TFA，1.5mL/分，在240nm下UV检测）;1H NMR（CD3OD）δ1.32（d，J＝7.2 Hz，3H），1.44（s，9H），2.65（dd，J＝5.2，16.7 Hz，1H），2.78（m，2H），2.95（dd，J＝8.9，16.7 Hz，1H），3.67（m，1H），3.76（m，1H），3.92（d，J＝17.0 Hz，1H），4.09（m，1H），4.33（m，1H），4.42（m，1H），5.12（dd，J＝5.2，8.9 Hz，1H），5.48（d，J＝16.8 Hz，1H），7.01-7.23（m，8H），7.28（d，J＝8.3 Hz，2H），7.61（d，J＝8.3 Hz，2H）。
c）[S-（R，S）]-8-[[[4-[N-（丙氨酰基）氨甲基]苯基]氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸氢氯化物
除了用实施例40（b）的化合物代替实施例31（a）的化合物外，使用实施例31（b）的方法，得到标题化合物（160mg，51%）的淡黄色粉末：HPLC RT3.1分（超球形ODS4.6mm×15cm，30%AN/W-TFA，1.5mL/分，在240nm下UV检测）;1H NMR（CD3OD）δ1.52（d，J＝7.1 Hz，3H），2.67（dd，J＝5.1，16.7 Hz，1H），2.77（m，2H），2.96（dd，J＝8.9，16.7 Hz，1H），3.59-3.77（m，2H），3.84-3.98（m，2H），4.40（s，2H），5.11（dd，J＝5.1，8.9 Hz，1H），5.45（d，J＝16.7 Hz，1H），7.02-7.22（m，8H），7.29（d，J＝8.5 Hz，2H），7.64（d，J＝8.5 Hz，2H）;MS（ES）m/e 544.2（M+H）+.分析（C30H33N5O5·HCl·3H2O）：计算值：C，56.82;H，6.36;N，11.04.测定值：C，56.89;H，6.11;N，10.90。
实施例41
制备8-[[4-（氨基亚氨基甲基）苯甲酰基]氨基]-4，5-二氢-2-甲基-3-氧代-4-（2-苯乙基）-3H-1，4-苯并二吖庚因
除了用TFA代替盐酸外，使用制备例26（e）的方法，得到8-[[4-（氨基亚氨基甲基）苯甲酰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸和标题化合物（80mg）的混合物，用HPLC  RT24.8分（YMC ODS AQ，50×250mm，85mL/分，30%AN/W-TFA，在220nm下UV检测）分离该混合物;1H NMR（400 MHz，MeOD4）δ8.1（d，2H），7.9（d，2H），7.75（s，1H），7.60（d，1H），7.35（d，1H），7.22-7.12（m，5H），4.20（m，2H），3.70（m，2H），2.85（m，2H），2.42（s，3H）;MS（ES）m/e440[M+H]+。
实施例42
制备（R，S）-8-[[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-2-甲基-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因
a）（R，S）-3-[2-（1-甲氧基-1-氧代-2-丙基）氨基]-4-[N-（叔丁氧基羰基]-N-（2-苯乙基）-氨甲基]苯甲酸叔丁酯
将制备例24（b）的化合物（850mg，2mmol），二异丙基乙胺（400mg，3mmol），D，L-甲基-α-溴丙酸酯（600mg，＞3mmol）和催化量的碘化四丁铵（12mg）溶于DMF（10mL）中，并在搅拌下加热至90℃20小时。浓缩混合物，将残余物溶于乙酸乙酯中，然后用稀盐酸、5%碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥（硫酸镁）和浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中并色谱分离（硅胶，40%乙酸乙酯∶己烷），得到标题化合物（800mg，70%）：MS（ES）m/e 513[M+H]+。
b）甲基（R，S）-8-羧基-2，3，4，5-四氢-2-甲基-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因
除了用实施例42（a）的化合物代替实施例1（f）的化合物外，使用实施例1（g）的方法，得到标题化合物（290mg，54%）：MS（ES）m/e325[M+H]+.分析（C19H20N2O3·0.5H2O）计算值：C，68.45;H，6.35;N，8.40.测定值：C，68.24;H，6.23;N，7.92。
c）（R，S）-8-[[[4-[N-（苄氧基羰基）氨基亚氨基甲基]苯基]甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-2-甲基-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因
除了用实施例42（b）的化合物代替实施例1（g）的化合物外，使用实施例1（h）的方法，得到标题化合物（120mg，39%）：MS（ES）m/e 590[M+H]+。
d）（R，S）-8-[[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-2-甲基-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H，-1，4-苯并二吖庚因二氢氯化物
除了用实施例42（c）的化合物代替实施例2（e）的化合物，使用实施例2（f）的方法，得到标题化合物（70mg，54%）：MS（ES）m/e 456.2[M+H]+;1H NMR（400 MHz，MeOD4）δ9.2（s，1H），8.7（s，1H），7.65（d，2H），7.36（d，2H），7.2-7.06（m，5H），6.77（d，1H），6.75（s，1H），6.47（d，1H），5.3（d，1H），4.77（m，1H），3.85（d，1H），3.75-3.6（m，2H），3.45（s，3H），2.67（m，2H），1.25（d，3H）;分析（C27H29N5O2·2HCl·1.5H2O）计算值：C，58.38;H，6.07;N，12.60.测定值：C，58.59;H，5.89;N，12.65。
实施例43
制备（R，S）-8-[[[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸乙酯
a）（R，S）-8-羧基-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸乙酯
将制备例24（e）（2.0g，4.77mmol）的化合物溶解于通过将钠金属（1.15g）溶于于无水乙醇（75mL）中而制备的溶液中。将反应混合物搅拌2小时，用在乙醚中的1.0M氯化氢酸化，浓缩混合物，将残余物溶解于乙醇中，加入5%碳酸钠直到所有的物质溶解。然后乙酸酸化溶液，过滤生成的沉淀物，干燥，用乙醇结晶，得到标题化合物（0.6g，42%）：1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ7.1-7.3（m，6H），7.05（s，2H），6.1（d，1H），5.4（d，1H），5.05（m，1H），4.0-4.15（m，3H），3.6（t，2H），2.8（dd，1H），2.7（m，2H），2.6（dd，1H），1.7（t，3H）。
b）（R，S）-8-[[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸乙酯
除了用实施例43（a）的化合物代替实施例1（g）的化合物，使用实施例1（h）和2（f）的方法，得到标题化合物（0.07g，50%）：1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ9.2（s，2H），9.0（s，2H），7.7（d，2H），7.4（d，2H），7.1-7.25（m，6H），6.8（d，1H），6.75（s，1H），6.25（d，1H），6.0（d，1H），5.3（d，1H），5.0（m，1H），4.1（q，2H），3.9（d，1H），3.55（m，2H），3.4（s，3H），2.8（dd，1H），2.55-2.7（m，3H），1.2（t，3H）;MS（ES）m/e 528.4[M+H]+。
实施例44
制备（R，S）-[[8-[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酰胺
a）8-[[[4-[N-（苄氧基羰基）-氨基亚氨基甲基]苯基]甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酰胺
将制备25（c）的化合物（400mg，0.61mmol）溶于甲醇（50mL）中，混合物在冰浴中冷却并用氨饱和。塞紧烧瓶并将其在冰箱中放置5天。浓缩溶液，用快速色谱法（硅胶，5%甲醇/水）提纯残余物，得到标题化合物（190mg，48%）：MS（ES）m/e 633.2[M+H]+;1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.7（d，J＝8.5 Hz，2H），7.45-7.05（m，12H），6.6（d，J＝1.4 Hz，1H），6.56（d，J＝8.0 Hz，1H），6.38（d，d，J＝8.0，1.4 Hz，1H），5.19（s，2H），5.18（d，J＝16.8 Hz，1H），4.88（m，1H），4.17（d，J＝5.3 Hz，1H），3.7（s，3H），3.65（m，2H），3.55（d，J＝16.8 Hz，1H），3.45（s，3H），2.9（d，d，J＝16，6.9 Hz，1H），2.7（m，2H），2.6（d，d，J＝16，6.3 Hz，1H）。
b）8-[[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酰胺三氟乙酸酯
除了用实施例44（a）的化合物代替实施例2（e）的化合物外，使用实施例2（f）的方法，得到标题化合物（45mg，25%）：MS（ES）m/e499（M+H）+，497（M-H）-;1H NMR（400 MHz，MeOD4）δ7.75（d，J＝8.5 Hz，2H），7.36（d，J＝8.5 Hz，2H），7.22-7.10（m，5H），6.77（d，J＝7.8，1H），6.71（s，1H），6.48（d，J＝7.8 Hz，1H），5.31（d，J＝16.8 Hz，1H），5.04（m，1H），3.84（d，J＝16.8 Hz，1H），3.68-3.5（m，2H），3.47（s，3H），2.88（d，d，J＝16，6.9 Hz，1H），2.68（m，2H），2.49（d，d，J＝16，6.3 Hz，1H）;分析（C28H30N6O31.5TFA）计算值：C，55.60;H，4.74;N，12.55.测定值：C，55.52;H，4.90;N＝12.47。
实施例45
制备（R，S）-8-[[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙醇
a）（R，S）-8-[[[4-[N-（苄氧基羰基）-（氨基亚氨基甲基]苯基]甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙醇
用硼氢化钠（300mg，8mmol）、氯化锂（255mg，6mmol）和无水乙醇（40mL）处理在THF（25mL）中的制备例25（c）的化合物（0.5g，0.77mmol），将反应物搅拌4.5小时，用3N盐酸中和，浓缩，用水和乙酸乙酯处理残余物。有机相用盐水洗涤，干燥（硫酸镁），浓缩和色谱分离（硅胶，3%甲醇/二氯甲烷）得到标题化合物（95mg，20%）∶MS（ES）m/e 620.2[M+H]+，618.2[M-H]-;1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.65（d，2H;J＝8.45），7.44-7.27（m，5H），7.20（d，2H;J＝8.45），7.18-7.08（m，5H），6.60（m，2H），6.25（s，1H），5.21（d，2H），5.16（d，2H;J＝16.8），4.50（m，1H），3.68-3.64（m，4H），3.55（d，2H;J＝16.8），3.47（s，3H），2.72（m，2H），1.96（m，1H），1.85（m，1H）
b）（R，S）-8-[[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙醇二氢氯化物
用10%载钯碳（60mg）和浓盐酸（0.1mL）处理在甲醇（10mL）中的实施例45（a）的化合物（80mg，0.12mmol）溶液，氢化（40psi）2小时，过滤和浓缩混合物，用乙酸乙酯研制残余物，过滤得到标题化合物（58mg，86%）。MS（ES）m/e 486.2[M+H]+;1H NMR（400 MHz，MeOD4）δ9.20（s，1H），8.66（s，1H），7.66（d，2H），7.36（d，2H），7.30-7.08（m，5H），6.75（d，1H），6.67（s，1H），6.40（d，1H），5.30（d，1H），4.78（m，1H），3.80（d，1H），3.76-3.60（m，4H），3.45（s，3H），2.70（m，2H），2.08（m，1H），1.80（m，1H）.分析（C28H31N5O3.2HCl.1.5H2O）计算值：C，57.44;H，5.76;N，11.96.测定值：C，57.52;H，5.89;N，11.87。
实施例46
制备（R，S）-8-[[2-[4-（吡啶基）乙基]甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙醇
在室温下将实施例32（a）的化合物（0.2g，0.4mmol）和硼氢化钠（200mg，5.3mmol）在甲醇（40mL）中搅拌2小时。另外加硼氢化钠（200mg，5.3mmol），搅拌混合物一整夜，浓缩混合物，用水稀释，用CH2Cl2萃取。浓缩有机相，用快速色谱法（硅胶，CH2Cl2/甲醇）提纯残余物，得到白色固体的标题化合物（37mg，20%）MS（ES）m/e 473.2[M+H]+。
实施例47
制备（R，S）-8-[2-[4-（氨甲基）苯基]乙基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
a）2，3，4，5-四氢-8-羟甲基-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
将亚硫酰氯（50mL）加入到制备例24（e）的化合物（3.8g，10mmol）中，搅拌得到的悬浮液，加热回流15分钟，冷却至室温，然后浓缩。将残余物溶于甲苯中并浓缩。残余物溶于THF（50mL）中，在室温下搅拌，用硼氢化钠（2.0g，53mmol）处理，搅拌16小时。在0℃下用1N盐酸急冷混合物，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥（硫酸镁）和浓缩。用快速色谱法（硅胶，1%乙醇/氯仿）提纯残余物，得到标题化合物（1.71g，47%）。TLC Rf0.49（硅胶，5%甲醇/氯仿）;1H NMR（CDCl3）δ2.62（dd，1H），2.77（m，2H），2.97（dd，1H），3.27（br s，2H），3.68（m，3H），3.72（s，3H），4.51（s，2H），4.94（t，1H），5.24（d，J＝16.5  Hz，1H），6.56（s，1H），6.62（d，J＝7.4，1H），6.80（d，J＝7.7  Hz，1H），7.20（m，5H）。
b）8-甲酰基-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
将二氧化锰（2.8g，32mmol）加入到在CH2Cl2（50mL）中的实施例47（a）的化合物（1.60g，4.3mmol）中，得到的悬浮液在回流下搅拌16小时，通过Celite
Figure 931199263_IMG57
填料过滤，用CH2Cl2洗涤填料，浓缩滤液，用快速色谱法（硅胶，50%乙酸乙酯/正己烷）提纯残余物，得到标题化合物（0.71g，44%）：TLC Rf0.67（硅胶，5%甲醇/氯仿）;1H NMR（CDCl3）δ2.68（dd，1H），2.81（dt，2H），3.0（dd，1H），3.72（m，3H），3.75（s，3H），5.0（t，1H），5.31（d，J＝16.7 Hz，1H），6.93（d，J＝7.6 Hz，1H），7.03（s，1H），7.11（d，7.8 Hz，1H），7.19（m，5H），9.85（s，1H）。
c）E/Z8-[2-[4-（氰基）苯基]乙烯基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
用氢化钠（74mg，油中的60%分散液，1.8mmol）处理在无水DMF（50mL）中的实施例47（b）的化合物（0.67g，1.8mmol）和（4-氰基苄基）三苯基氯化鏻（0.80g，1.9mmol）的溶液，并搅拌5小时。溶液混合物，将残余物溶解于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，干燥（硫酸镁）和浓缩。用快速色谱法（硅胶，5%乙酸乙酯/氯仿）提纯残余物，得到以E/Z烯烃异构体的（2∶3）混合物形式的标题化合物（693mg，81%）。进一步色谱分离（硅胶，40%乙酸乙酯/正己烷）得到纯E和Z异构体。
E异构体：TLC Rf0.39（硅胶，40%乙酸乙酯/正己烷）;1H NMR（CDCl3）δ2.65（dd，12H），2.82（dt，2H），2.97（dd，1H），3.71（m，3H），3.71（s，3H），4.94（t，1H），5.23（d，J＝16.5，1H），6.46（m，2H），6.52（d，J＝12.3 Hz，1H），6.61（d，J＝12.3 Hz，1H），6.71（d，J＝8.1 Hz，1H），7.21（m，5H），7.32（d，J＝8.3，2H），7.5（d，J＝8.3，2H）;MS（ES）m/e 466.2[M+H]+。
Z异构体：TLC Rf0.33（硅胶，40%乙酸乙酯/正己烷）;1H NMR（CDCl3）δ2.71（dd，1H），2.82（dt，2H），3.03（dd，1H），3.70（m，3H），3.75（s，3H），4.97（t，1H），5.27（d，J＝16.6 Hz，1H），6.76（s，1H），6.85（s，2H），7.02（d，J＝4.2，2H），7.18（m，5H），7.54（d，J＝8.4，2H），7.63（d，J＝8.4，2H）;MS（ES）m/e 466.2[M+H]+。
d）8-[2-[4-（氨甲基）苯基]乙基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
将实施例47（c）的化合物（693mg，1.5mmol），10%载钯碳（1g）和乙酸（100mL）的混合物氢化（50psi）5小时。过滤混合物，浓缩滤液，得到标题化合物：TLC  Rf0.77（硅胶，4∶1∶1正丁醇∶乙酸∶水），HPLC  k′2.5（PRP-1，50%AN/W-TFA，在220nm下UV检测）。
e）8-[2-[4-（氨甲基）苯基]乙基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
将实施例47（d）的化合物溶于20%乙酸中，并回流72小时，浓缩混合物，用HPLC（PRP-1，35%AN/W-TFA）提纯，得到标题化合物：TLC Rf0.55（硅胶，4∶1∶1正丁醇∶HOAc∶水），Rf0.59（硅胶，15∶3∶12∶10正丁醇，乙酸，水，吡啶）;MS（ES）458.2（M+H）+;HPLC k′3.7（PRP-1
Figure 931199263_IMG58
，35%AN/W-TFA;分析（C28H31N3O3·CF3CO2H·H2O）计算值：C，46.98;H，4.14;N，4.63.测定值：C，46.84;H，3.96;N，4.80。
实施例48
制备7-[3-（4-吡啶基）丙氧基]-2-（2-苯乙基）-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸
a）N-（2-苯乙基）-4-硝基邻苯二甲酰亚胺
用Dean-Stark分水器将4-硝基邻苯二甲酸酐（18g，93.3mmol）和苯乙胺（11.5g，95mmol）在甲苯（250mL）中的混合物加热至回流以除去水。2.5小时后，浓缩混合物得到固体残余物，研制和过滤残余物得到标题化合物（24.5g，89%）：mp  142-3℃。
b）N-（2-苯乙基）-4-甲氧基邻苯二甲酰亚胺
用甲醇钠（3.6g，0.066mol）分批处理在0℃的DMF（85mL）中的实施例48（a）的化合物（18g，0.06mol）的搅拌溶液。在室温下搅拌黑褐色混合物3.5小时，用冰水急冷，用乙酸乙酯萃取，干燥（硫酸镁）和浓缩，用乙醚研制得到标题化合物（10.9g，64%）：mp112-4℃;MS（ES）m/e 282[M+H]+;1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.72（d，J＝8.25 Hz，1H），7.25-7.30（m，6H），7.14（dd，J＝2.30，8.25 Hz，1H），3.9（s，3H），3.89（t，J＝7.87 Hz，2H），2.99（t，J＝7.87 Hz，2H）。
c）2-羟甲基-4-甲氧基-N-（2-苯乙基）-1-苯甲酰胺
用硼氢化钠（12g，0.3mmol）分批处理在异丙醇（300mL）和水（60mL）中的实施例48（b）的化合物（15g，0.05mol）的溶液。3.5小时后，混合物浓缩至原体积的一半，用5%碳酸氢钠溶液急冷，用乙酸乙酯萃取，干燥（硫酸钠），浓缩至小体积量，过滤得到标题化合物（10g，67%）;mp154-6℃;MS m/e286[M+H]+;1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.39（d，J＝8.25 Hz，1H），7.12-7.28（m，5H），6.81（d，J＝2.3 Hz，1H），7.35（dd，J＝2.30，8.25 Hz，1H），4.46（s，2H），3.76（s，3H），3.61（q，J＝7.87 Hz，2H），2.89（t，J＝7.87 Hz，2H）。
d）2-羟甲基-4-甲氧基-[N-（2-苯乙基）]苄胺
在0.5小时内将在THF（250mL）中的实施例48（c）的化合物（25g，0.088mol）的悬浮液加入到在室温下的甲硼烷（800mL，1M在THF中，0.8mol）溶液中。将混合物加热回流12小时，冷却并用1N盐酸（150mL）处理，加热混合物1.5小时直到氢气停止放出，在冷的状态下碱化，用乙酸乙酯萃取，干燥（硫酸钠）和浓缩有机相得到标题化合物（24g，100%）：MS m/e 272.2[M+H]+;1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.08-7.29（m，5H），6.90（d，J＝2.62 Hz，1H），6.73（dd，J＝2.62，8.29 Hz，1H），4.58（s，2H），3.83（s，2H），3.77（s，3H），3.10（t，J＝6.78 Hz，2H），2.89（t，J＝6.78 Hz，2H）。
e）2-羟甲基-4-甲氧基-[N-（2-苯乙基）-N-（叔丁氧基羰基）]苄胺
在室温下将实施例48（d）的化合物（23g，0.085mol），碳酸氢二叔丁酯（19.3g，0.089mmol）和三乙胺（12.3mL，0.089mmol）在CH2Cl2（250mL）中的混合物搅拌18小时，浓缩并与CH2Cl2共沸两次。MS（ES）m/e 372.2[M+H]+;1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.13-7.28（m，5H），6.90（d，J＝2.53 Hz，1H），6.79（dd，J＝2.53，8.29 Hz，1H），4.60（bs，2H），4.43（bs，2H），3.43（s，3H），3.36（t，J＝7.90 Hz，2H），2.72（t，J＝7.90 Hz，2H）。
f）5-甲氧基-2-[N-（2-苯乙基）-N-（叔丁氧基羰基）氨甲基]苯甲醛
在室温下将实施例48（e）的化合物和MnO2（75g，0.86mol）在CH2Cl2（275mL）中的悬浮液搅拌18小时，过滤反应混合物并浓缩得到标题化合物（20g，70%）：MS m/e 370.2[M+H]+;1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ10.16（s，1H），7.34（d，J＝2.14 Hz，1H），7.07-7.27（m，7H），4.79（bs，2H），3.81（s，3H），3.32（bt，2H），2.75（bt，2H），1.46（s，9H）。
g）2-[5-甲氧基-2-[N-（2-苯乙基）-N-（叔丁氧基羰基）氨甲基]苯基]-5-氧代-四氢-3-呋喃甲酸
在0℃下将三乙胺（28mL，0.2mol）逐滴加到氯化锌（27g，0.2mol;在减压下火焰干燥），琥珀酸酐（20g，0.2mol）和实施例48（f）的化合物（20g，0.05mol）在CH2Cl2（150mL）中的悬浮液中。将混合物搅拌18小时，用CH2Cl2（100mL）稀释，用冷1N盐酸洗涤，干燥（硫酸钠）和浓缩。用乙醚/CH2Cl2（75mL，2∶1）研制残余物并过滤，浓缩滤液得到标题化合物（23g，87%）。
h）反-3a，5，6，10b-四氢-9-甲氧基-5-（2-苯乙基）-2H-呋喃[3，2-d][2]苯并吖庚因-2，4-（3H）-二酮
在室温下将在CH2Cl2（150mL）中的实施例48（g）的化合物（23g，0.05mol）和氯化氢（200mL，4M在二噁烷中，0.8mol）的混合物搅拌18小时，浓缩得到2-[5-甲氧基-2-[N-（2-苯乙基）氨甲基]苯基]-5-氧代-四氢-3-呋喃甲酸的浅灰色固体（18g，97%）：MS（ES）m/e 370.2[M+H]+。
将该固体，三乙胺（14mL，0.1mol）和苯并三唑-1-氧基-三（二甲基氨基）六氟磷酸鏻（22g，0.05mol）溶解于CH2Cl2（400mL）中并在室温下搅拌一整夜。浓缩混合物，用快速柱色谱法（硅胶，0.2%甲醇/CH2Cl2）提纯残余物，得到标题化合物（9.5g，55%）：MS（ES）m/e 352.2[M+H]+;1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.12-7.16（m，3H），6.97-7.00（m，3H），6.91-6.94（d，J＝8.47 Hz，1H），6.79（dd，J＝2.75，8.47 Hz，1H），5.01（d，J＝17.26 Hz，1H），4.92（d，J＝11.48 Hz，1H），4.07（dt，J＝7.82 Hz，J＝13.57 Hz，1H），3.92（d，J＝17.26 Hz，1H），3.85（m，1H），3.79（s，3H），3.52（m，1H），3.25（dd，J＝17.61 Hz，J＝11.76，1H），2.78（m，2H），2.65（dd，J＝17.26 Hz，J＝7.26 Hz，1H）。
i）7-甲氧基-2-（2-苯乙基）-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸乙酯
用氢氧化钯（120mg）处理在3N盐酸（15mL）和乙醇（50mL）中实施例48（h）的化合物（0.123g，0.35mmol）的溶液，并氢化（50psi）4小时。过滤混合物，浓缩滤液，残余物与乙醇和甲苯共沸，将残余物溶于乙醇（75mL）中，并在4M氯化氢/二噁烷（2mL）存在下加热回流2小时，浓缩溶液得到标题化合物（0.11g，83%）：MS（ES）m/e382[M+H]+;1H NMR（400M Hz，CDCl3）δ7.08-7.26（m，5H），6.90（d，J＝8.31 Hz，1H），6.63（dd，J＝2.41，8.28 Hz，1H），6.60（d，J＝2.41 Hz，1H），5.11（d，J＝16.47 Hz，1H），4.16（q，J＝7.10 Hz，2H），3.76（s，3H），3.72（d，J＝16.47 Hz，1H），3.63（m，3H），2.97（m，2H），2.82（m，1H），2.75（t，J＝7.30 Hz，2H），1.27（t，J＝7.10 Hz，3H）。
j）7-羟基-2-（2-苯乙基）-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸乙酯
将氯化铝（0.2g，1.5mmol）加入到在0℃下的在CH2Cl2（20mL）中的实施例48（i）的化合物（0.11g，0.29mmol）和乙硫醇（1mL，13.5mmol）的溶液中，将混合物升温至室温1小时，用CH2Cl2稀释，用冷的3N盐酸洗涤，干燥（硫酸钠）和浓缩，得到标题化合物（0.08g，74%）：MS（ES）m/e368.2[M+H]+。
k）7-[3-（4-吡啶基）丙氧基]-2-（2-苯乙基）-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸乙酯
将实施例48（j）的化合物（20mg，0.05mmol），3-（4-吡啶基）丙基氯氢氯化物（50mg，0.2mmol），碘化钠（3mg）和氢化钠（12mg，0.5mmol）的混合物在90℃下加热18小时。混合物用冰水急冷，用乙酸乙酯萃取，干燥（硫酸钠）和浓缩得到标题化合物（0.01g，42%）：MS（ES）m/e486[M+H]+。
l）7-[3-（4-吡啶基）丙氧基]-2-（2-苯乙基）-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸
在室温下将在甲醇中的实施例48（k）的化合物和1N氢氧化钠溶液的混合物搅拌5小时，用1N盐酸酸化得到标题化合物。
实施例49
制备7-[3-（4-哌啶基）丙氧基]-2-（2-苯乙基）-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸
除用实施例48（l）的化合物代替实施例9（a）的化合物外，使用实施例34的方法，得到该标题化合物。
实施例50
制备（R，S）-8-[[[3-（氨甲基）苯基]氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
a）（R，S）-8-[[[3-（氨甲基）苯基]氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
除用3-[N-（叔丁氧基羰基）氨甲基]苯胺代替制备例4（b）的化合物外，使用实施例13（a）和（b）的方法，得到该标题化合物。1HNMR（CD3OD，250 MHz）δ2.60-2.73（m，3H），2.95（dd，1H，J＝9，16 Hz），3.50-3.83（m，2H），3.70（s，3H），3.91（d，1H，J＝17 Hz），4.90-5.20（m，3H），5.43（d，1H，J＝17 Hz），6.93-7.93（m，12H）。
b）（R，S）-8-[[[3-（氨甲基）苯基]氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
除用实施例50（a）的化合物代替实施例1（i）的化合物外，使用实施例1（j）的方法，得到该标题化合物（85mg）。MS（ES）m/e473[M+H]+;1H NMR（CD3OD，250 MHz）δ2.60-3.10（m，4H），3.58-3.88（m，2H），3.95（d，J＝17 Hz，1Hx），4.67-5.04（m，2H），5.10-5.20（m，1H），5.50（d，J＝17 Hz，1H），6.93-8.05（m，12H）;HPLC k′＝2.61（PRP-1
Figure 931199263_IMG59
，30%AN/W-TFA，在220nm下UV检测）。
实施例51
制备8-[1-[4-（4-吡啶基）哌嗪基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
除用1-（4-吡啶基）哌嗪代替N-甲基-2-（4-吡啶基）乙胺外，使用实施例32的方法，得到该标题化合物：HPLC  RT16.6分（YMC  ODS-AQ，6×250mm，1.5ml/分，梯度，A：乙腈  B：水-0.1%TFA，在20分钟内10-80%A，在220nm下UV检测）。
实施例52
制备（R，S）-8-[[[4-（氨甲基）-3-氯苯基]羰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
除用制备例12（c）的化合物代替实施例7（b）中的制备1（b）的化合物外，使用实施例7（b）、13（b）和13（c）的方法，得到该标题化合物。MS（ES）m/e507[M+H]+;分析[C27H27ClN4O4·1.5（C2HF3O2）·H2O]计算值：C，51.43;H，4.39;N，7.99;测定值：C，51.36;H，4.29;N，7.90.1H NMR（DMSO-d6，250 MHz）δ2.51-2.60（m，2H），2.65-2.70（m，2H），3.45-3.55（m，2H），3.85（d，J＝17  Hz，1H），4.15（s，2H），4.95-5.00（m，1H），5.30（d，J＝17  Hz，1H），5.85（s，1H），6.70-8.05（m，13H），8.20-8.30（m，2H）。
实施例53
制备2-[3-（4-哌啶基）丙氧基]-7-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-乙酸;和3-[3-（4-哌啶基）丙氧基]-7-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-乙酸
a）2-甲氧基-7-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-乙酸甲酯，和3-甲氧基-7-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-乙酸甲酯
除用2-甲氧基-苯并环庚酮[J.Org.Chem.，47，5201（1982）]代替苯并环庚酮外，使用J.Org.Chem.，57，1429（1992）的一般方法，并通过色谱来分离所得异构体的混合物，得到该标题化合物。
b）2-[3-（4-哌啶基）丙氧基]-7-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-乙酸;和3-[3-（4-哌啶基）丙氧基]-7-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-乙酸
除用实施例51（a）的每种化合物代替实施例48（i）的化合物外，使用实施例48的方法，得到该标题化合物。
实施例54
制备（R，S）-8-[[[2-[4-（2-氨基吡啶基）乙基]氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
除用制备例13（j）的化合物代替组胺和用苯并三唑-1-基氧基三（二甲氨基）鏻六氟磷酸盐代替1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐外，使用实施例27（a）和实施例24（b）的方法，得到该标题化合物。MS（ES）m/e 488.2[M+H]+;分析（（C27H29N5O4·1.5CF3CO2H·H2O）计算值：C，53.35;H，4.56;N，10.35.测定值：C，53.25;H，4.84;N，10.35.;HPLC k′3.88（PRP-1
Figure 931199263_IMG60
，25%AN/W-TFA）。
实施例55
制备（R，S）-2，3，4，5-四氢-8-[[[2-[2-（羟基）吡啶-4-基]乙基]氨基]羰基]-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
除用制备例14（b）的化合物代替制备例13（j）的化合物外，使用实施例54的方法，得到该标题化合物。
MS（ES）m/e 489.4[M+H]+;分析（C27H28N4O5·1.125H2O）计算值：C，63.74;H，5.74;N，10.71.测定值：C，63.74;H，5.99;N，11.01.;HPLC k′3.70（PRP-1
Figure 931199263_IMG61
，25%AN/W-TFA）。
实施例56
制备（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[[[4-（三甲基铵）丁基]氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
THF（5ml）中的实施例33（a）化合物（92mg，0.19mmol）用碘代甲烷（14.3ml，2.0mmol）处理，并且该反应混合物被加热至回流保持16小时。过滤收集形成的白色固体并用冷乙醚洗涤。固体物用1N盐酸处理并冻干，得到标题化合物（39mg，41%）。MS（ES）m/e481[M+H]+;1H NMR（400 MHz，CD3OD）δ8.06（d，1H），6.90-7.25（m，8H），5.44（d，1H），5.09（t，1H），3.54-3.90（m，4H），3.20-3.45（m，8H），3.13（s，9H），2.93（dd，1H），2.68-2.79（m，2H），2.53-2.65（m，1H），1.78-1.90（m，2H），1.66（t，2H）。
实施例57
制备（R，S）-8-[4-（氨甲基）苯氧基甲基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
a）（R，S）-2，3，4，5-四氢-8-羟甲基-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
（R，S）-8-羧基-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯（3g，7.8mmol）溶于无水THF（20ml）中，并于-5℃用三乙胺（1.14ml，8.19mmol）和氯甲酸乙酯（775ml，8.11mmol）处理。反应物搅拌1小时并过滤。滤液冷至0℃，并用在水（7.5ml）中的硼氢化钠（651mg，17.23mmol）处理。使反应物升至室温并搅拌4小时。混合物用3N盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。有机相用0.5N氢氧化钠洗涤两次并用盐水洗涤，干燥（硫酸镁）并浓缩，得到该标题化合物（2.31g）。1H NMR（250 MHz）δ7.25-7.10（m，5H），7.09-6.78（m，1H），6.75-6.51（m，2H），5.26-5.25（m，1H），4.94-4.91（m，1H），4.46（s，2H），3.69（s，3H），3.66-3.61（m，3H），3.10-2.62（m，6H）。
b）（R，S）-8-[4-（N-叔丁氧基羰基）-（氨甲基）苯氧基甲基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
实施例57（a）的化合物（100mg，0.24mmol）溶于无水THF（10ml）中，并于0℃用制备例15的化合物（122mg，0.546mmol）处理，接着用三苯膦（143mg，0.546mmol）和偶氮二羧酸二乙酯（86ml，0.546mmol）处理。混合物于室温下搅拌48小时，浓缩并残余物用快速色谱（硅胶，40%乙酸乙酯/己烷）提纯，得到该标题化合物（150mg）。MS（ES）m/e474[M+H]+。
c）（R，S）-8-[4-（氨甲基）苯氧基甲基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
除用实施例57（b）的化合物代替实施例13（a）的化合物外，使用实施例13（b）的方法，得到该标题化合物（65mg）。MS（ES）m/e574[M+H]+。
d）（R，S）-8-[4-（氨甲基）苯氧基甲基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
实施例57（c）的化合物（65mg，0.137mmol）溶于THF（1ml）中，将其冷至0℃，并用1N氢氧化锂（137ml）处理。使反应物温升至室温并搅拌15小时。反应物用乙酸酸化至PH5，并过滤出形成的晶体，得到该标题化合物（70mg）。用HPLC得到95%纯度的化合物。MS（ES）m/e460[M+H]+。
实施例58
制备（R，S）-8-[[4-（2-氨乙基）哌啶-1-基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
a）（R，S）-8-[[4-[（N-叔丁氧基羰基）-（2-氨乙基）]哌啶-1-基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
除用制备例16（b）的化合物代替实施例1（g）的化合物外，使用实施例1（h）的方法，得到该标题化合物（657mg，37%）。1H NMR（90 MHz，CDCl3）δ7.40-7.08（m，5H），6.95-6.50（m，3H），5.50-4.40（m，5H），4.00-2.43（m，14H），3.73（s，3H），1.90-1.00（m，5H），1.43（s，9H）。
b）（R，S）-8-[[4-（2-氨乙基）哌啶-1-基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
除用实施例58（a）的化合物代替实施例13（a）的化合物外，使用实施例13（b）和13（c）的方法，得到该标题化合物（160mg）。MS（ES）m/e479[M+H]+;1H NMR（CD3OD，250 MHz）δ7.30-7.08（m，5H），6.98（d，1H，J＝7.6 Hz），6.60-6.50（m，2H），5.47（d，1H，J＝17 Hz），5.15-5.08（m，1H），3.90-3.58（m，3H），3.89（d，1H，J＝17 Hz），3.18-2.55（m，9H），1.95-1.52（m，5H），1.35-1.08（m，2H）;HPLC k′2.43（PRP-1
Figure 931199263_IMG62
，25%AN/W-TFA，在220nm下UV检测）;分析（C27H34N4O4·1.5TFA）计算值：C，55.46;H，5.51;N，8.62，测定值：C，55.19;H，5.68;N，8.58。
实施例59
制备（R，S）-8-[[[4-（氨甲基）苯基]甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
a）（R，S）-8-[[[4-（氰基）苯基]甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
除用4-氰基-N-甲基苯胺代替实施例1（g）的化合物外，使用实施例1（h）的方法，得到该标题化合物。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.52（d，J＝8.6 Hz，2H），7.05-7.30（m，7H），6.66（d，J＝1.5 Hz，1H），6.59（d，J＝7.8 Hz，1H），6.33（dd，J＝7.8，1.5 Hz，1H），5.19（d，J＝16.7 Hz，1H），4.93（t，J＝6.5 Hz，1H），4.13（br s，1H），3.68-3.79（m，1H），3.75（s，3H），3.58-3.67（m，1H），3.54（d，J＝16.7 Hz，1H），3.48（s，3H），2.95（dd，J＝16.0，6.5 Hz，1H），2.67-2.82（m，2H），2.62（dd，J＝16.0，6.5 Hz，1H）;IR（CH3Cl）3230-3580（br）.2230，1731，1656，1603，1437，1375 cm-1;MS（ES）m/e497.2[M+H]+，993.4[2M+H]+。
b）（R，S）-8-[[[4-（氨甲基）苯基]甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
实施例59（a）的化合物（0.125g，0.25mmol）和10%钯/碳（0.25g）在冰醋酸（50ml）中的混合物在氢气（47psi）中摇动5小时。反应混合物通过Celite
Figure 931199263_IMG63
过滤，滤液浓缩，得到二（乙酸酯）标题化合物（0.153g，99%），其在没有进一步提纯的情况下使用。
c）（R，S）-8-[[[4-（氨甲基）苯基]甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
实施例59（b）的化合物（0.15g，0.25mmol）在10%乙酸水溶液（25ml）中于110℃下搅拌一夜。加入1N盐酸（4ml）并继续另外加热3小时，反应物冷却、冻干，残余物在反相制备HPLC（ODS，AN/W-TFA）上提纯，得到该标题化合物。MS（ES）m/e487.2[M+H]+。分析（C28H30N4O4·2C2HF3O2）计算值：C，53.78;H，4.51;N，7.84.测定值：C，53.69;H，4.79;N，7.76。
实施例60
制备（R，S）-2，3，4，5-四氢-8-[[[2-[1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基]乙基]甲氨基]羰基]-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
a）（R，S）-2，3，4，5-四氢-8-[[[2-[1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基]乙基]甲氨基]羰基]-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
除用制备例17（c）的化合物代替组胺外，使用实施例27（a）的方法，得到该标题化合物。MS（ES）m/e519[M+H]+。
b）（R，S）-2，3，4，5-四氢-8-[[[2-[1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基]乙基]甲氨基]羰基]-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
除用实施例60（a）的化合物代替实施例1（i）的化合物外，使用实施例1（j）的方法，得到该标题化合物。HPLC RT15.7分（YMC ODS-AQ，6×250mm，1.5ml/分，梯度，A：乙腈 B：水-0.1%TFA，在20分钟内10-80%A，在220nm下UV检测）;1H NMR（DMSO-d6/TFA，400 MHz）δ9.6（br d，1H），7.25-7.15（m，5H），7.0（d，1H），6.49（s，1H），6.45（s，1H），5.5（s，1H），5.4（d，1H），5.0（m，1H），4.0（d，1H），3.75-3.05（br m，6H），2.9-2.16（br m，16H）;MS（ES）m/e505[M+H]+。
实施例61
制备（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[4-（哌啶-4-基）-1（E）-丁烯基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
a）（R，S）-2，3，4，5-四氢-8-羟甲基-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
（R，S）-8-羧基-1，2，3，4-四氢-3-氧代-4-（苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯（3.8g，10mmol）用亚硫酰氯（50ml）处理，并在搅拌的同时将所得悬浮液在氩气氛中回流加热15分钟，冷却至室温并浓缩。残余油状物再溶于甲苯（25ml）中，浓缩并将残余物溶于无水THF（50ml）中。该溶液在室温下搅拌并以一份加入硼氢化钠（2.0g，53mmol）。搅拌16小时后，反应物在0℃下用1N盐酸小心地骤冷，用1N碳酸钠碱化，用乙酸乙酯（150ml）萃取，用盐水洗涤、干燥（硫酸镁）和浓缩。用快速色谱（硅胶，1%甲醇/氯仿）提纯，得到固体泡沫状标题化合物（1.71g，47%）。TLC Rf＝0.49（硅胶，5%甲醇/氯仿）;1H NMR（CDCl3）δ2.62（dd，1H），2.77（m，2H），2.97（dd，1H），3.27（br s，2H），3.68（m，3H），3.72（s，3H），4.51（s，2H），4.94（t，1H），5.24（d，J＝16.5  Hz，1H），6.56（s，1H），6.62（d，J＝7.4，1H），6.80（d，J＝7.7  Hz，1H），7.20（m，5H）。
b）（R，S）-8-溴甲基-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
在氩气氛中，于0℃搅拌下，向实施例61（a）的化合物（1.20g，3.3mmol）和四溴化碳（1.4g，4.2mmol）的无水THF（40ml）的溶液中以一份加入三苯膦（1.1g，4.2mmol）。10分钟后，使反应物温升至室温并搅拌3小时。浓缩混合物，并残余物用快速色谱（硅胶，50%乙酸乙酯/己烷）提纯，得到该标题化合物（1.17g，83%）。TLC Rf0.38（硅胶，40%乙酸乙酯/己烷）;1H NMR（CDCl3）δ1.26（1H，s），2.82（3H，m），3.11（1H，dd），3.71（2H，m），3.74（3H，s），3.83（1H，d，J＝16.5 Hz），4.37（2H，s），4.90（1H，t），5.13（1H，d，J＝16.5 Hz），6.82（2H，s），6.89（1H，d），7.1-7.28（6H，m）。
c）（R，S）-[2-甲氧基羰基甲基-3-氧代-4-（2-苯乙基）-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二吖庚因-8-基]甲基三苯基鏻溴化物
向实施例61（b）的化合物（1.15g，2.67mmol）的无水THF（30ml）的溶液中加入三苯膦（0.71g，2.7mmol）。反应物回流4小时，冷至室温，浓缩并用乙醚研制，过滤并在真空中干燥，得到该标题化合物（1.89g，100%）。1H NMR（CDCl3）δ2.01（1H，s），2.73（2H，m），2.90（1H，dd），3.08（1H，dd），3.54（1H，m），3.65（1H，m），3.70（3H，s），3.74（1H，d，J＝16.7  Hz），4.49（2H，dt），5.08（1H，d，J＝15.5  Hz），5.17（1H，t），6.40（1H，d），6.58（1H，d，J＝11.4  Hz），6.87（1H，s），7.18（5H，m），7.58-7.80（15H，m）。
d）（R，S）-8-[4-[N-（叔丁氧基羰基）哌啶-4-基]-1-（E和Z）丁烯基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
在氩气氛中，在搅拌的同时，向实施例61（c）的化合物（1g，1.44mmol）和制备例18的化合物（1.75mmol）的无水THF（30ml）的溶液中以一份加入在矿物油（58mg，1.44mmol）中的60%氢化钠的分散体。搅拌16小时后，浓缩反应物。残余物用快速色谱（硅胶，5%乙酸乙酯∶氯仿）提纯，得到该标题化合物的混合物（0.717g，86%）。用HPLC（硅胶，40%乙酸乙酯/己烷）以约（1∶2）（Z∶E）的比例得到纯烯烃异构体。E-异构体：1H NMR（CDCl3）δ1.11（2H，m），1.43（4H，m），1.45（9H，s），1.68（2H，d，J＝12.5 Hz），2.20（2H，dd），2.67（2H，dt），2.72（1H，dd），2.81（1H，dd），3.72（3H，m），3.74（3H，s），4.08（2H，d，J＝13.7 Hz），4.90（1H，t），5.18（1H，d，J＝16.5 Hz），6.14（1H，dt，J反式＝15.8 Hz），6.24（1H，d，J反式＝15.8 Hz），6.67（1H，s），6.72（1H，dd，J＝7.8 Hz），6.80（1H，d，J＝7.8 Hz），7.20（5H，m）;MS（ES）m/e 576.2（M+H）+。
e）（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[4-（哌啶-4-基）-1（E）-丁烯基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
除用实施例61（d）的化合物代替实施例13（a）的化合物外，使用实施例13（b）和13（c）的方法，得到该标题化合物MS（ES）m/e 462.2[M+H]+;分析（C28H35N3O3·1.5CF3CO2H）计算值：C，58.86;H，5.82;N，6.64.测定值：C，58.68;H，5.84;N，6.32;HPLC k′4.07（PRP-1 ，35%AN/W-TFA）;1H NMR（CD3OD）δ1.38（2H，m），1.45（2H，m），1.61（1H，br s），1.95（2H，d，J＝13.6 Hz），2.22（2H，dd），2.61（1H，m），2.77（2H，m），2.91（3H，m），3.35（2H，m），3.67（2H，m），3.79（1H，d，J＝16.8 Hz），5.02（1H，dd），5.37（1H，d，J＝16.5 Hz），6.15（1H，dt），6.26（1H，d，J＝15.9 Hz），6.58（1H，s），6.60（1H，d，J＝7.8 Hz），6.81（1H，d，J＝7.8 Hz），7.17（5H，m）。
实施例62
制备（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[4-（哌啶-4-基）-1（Z）-丁烯基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
a）（R，S）-8-[4-[N-（叔丁氧基羰基）哌啶-4-基]-1（Z）-丁烯基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
色谱分离实施例61（d）的混合物来制备标题化合物。Z-异构体：MS（ES）m/e 462.2[M+H]+;分析（C28H35N3O3·1.5CF3CO2H·0.5H2O）计算值：C，57.83;H，5.73;N，6.27.测定值：C，58.03;H，5.89;N，6.55.;HPLC k′4.98（PRP-1 ，35%CH3CN/水/0.1%TFA）;1H NMR（CD3OD）δ1.3（2H，m），1.41（2H，dd），1.58（1H，br s），1.82（2H，d，J＝13.1 Hz），2.34（2H，m），2.60（1H，m），2.76（2H，m），2.88（3H，m），3.29（3H，m），3.69（2H，m），3.81（1H，d，J＝16.9 Hz），5.04（1H，m），5.40（1H，d，J＝16.6 Hz），5.58（1H，dt），6.31（1H，d，J＝11.6 Hz），6.48（1H，d，J＝7.9 Hz），6.50（1H，s），6.85（1H，d，J＝7.6 Hz），7.18（5H，m）。
b）（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[4-（哌啶-4-基）-1（Z）-丁烯基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
除用实施例62（a）的化合物代替外，使用与实施例61（e）中的方法相同的方法制备该标题化合物。1H NMR（CDCl3）δ1.08（2H，m），1.41（4H，m），1.45（9H，s），1.62（2H，d，J＝12.9 Hz），2.31（2H，dd），2.64（2H，dt），2.72（1H，dd），2.82（2H，dt），3.03（1H，dd），3.73（3H，m），3.75（3H，s），4.06（2H，d，J＝13.2 Hz），4.93（1H，t），5.22（1H，d，J＝16.5 Hz），5.59（1H，dt，J顺式＝11.6 Hz），6.27（1H，d，J顺式＝11.7 Hz），6.55（1H，s），6.63（1H，d，J＝7.7 Hz），6.82（1H，d，J＝7.7 Hz），7.20（5H，m）;MS（ES）m/e 576.2（M+H）+。
实施例63
制备（R，S）-8-[2（E）-[4-（氨甲基）苯基]乙烯基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
a）（R，S）-8-[2（E和Z）-[4-（N-叔丁氧基羰基）（氨甲基）苯基]乙烯基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
除用制备例19的化合物代替制备例18的化合物外，使用实施例61（d）的方法，以约（2∶3）（Z∶E）的比例得到该标题化合物。E-异构体：1H NMR（CDCl3）δ1.47（9H，s），2.72（1H，dd），2.83（2H，dt），3.04（1H，dd），3.73（3H，m），3.75（3H，s），4.32（2H，br s），4.85（1H，br s），4.95（1H，t），5.24（1H，d，J＝16.5 Hz），6.77（1H，s），6.83（2H，2d），6.92（1H，d，J反式＝16.5 Hz），7.01（1H，d，J反式＝16.5 Hz），7.2（7H，m），7.43（2H，d，J＝8.2 Hz）;MS（DCI）m/e 570.5（M+H）+。
Z异构体：1H NMR（CDCl3）δ1.46（9H，s），2.66（1H，dd），2.82（2H，m），2.98（1H，dd），3.70（3H，m），3.74（3H，s），4.28（2H，br s），4.87（1H，br s），4.90（1H，t），5.20（1H，d，J＝16.5 Hz），6.43（1H，d，J顺式＝12.2 Hz），6.49（1H，s），6.53（1H，d，J顺式＝11.8 Hz），6.55（1H，d，J＝6.2 Hz），6.69（1H，d，J＝7.8 Hz），7.20（9H，m）;MS（DCI）m/e 570.5（M+H）+。
b）（R，S）-8-[2（E）-[4-（氨甲基）苯基]乙烯基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
除用实施例63（a）的E异构体代替实施例61（d）的化合物外，使用实施例61（e）的方法，得到该标题化合物。MS（ES）m/e 456.2[M+H]+;分析（C28H35N3O3·1.5CF3CO2H）计算值：C，59.36;H，5.03;N，6.64.测定值：C，59.42;H，4.91;N，6.71;HPLC k′3.34（PRP-1
Figure 931199263_IMG66
，35%CH3CN/水/0.1%TFA）;1H NMR（CD3OD）δ2.64（1H，dd），2.78（2H，m），2.93（1H，dd），3.70（2H，m），3.84（1H，d，J＝16.8 Hz），4.91（2H，s），5.07（1H，m），5.42（1H，d，J＝16.4 Hz），6.77（1H，s），6.81（1H，d，J＝7.5 Hz），6.91（1H，d，J＝7.5 Hz），7.08（2H，s），7.18（5H，m），7.42（2H，d，J＝7.7 Hz），7.59（2H，d，J＝7.9 Hz）。
实施例64
（R，S）-8-[2（Z）-[4-（氨甲基）苯基]乙烯基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
除用实施例63（a）的Z异构体代替实施例61（d）的化合物外，使用实施例61（e）的方法，得到该标题化合物。MS（ES）m/e462.2[M+H]+;分析（C28H35N3O3·1.75CF3CO2H）计算值：C，57.53;H，4.67;N，6.38.测定值：C，57.75;H，4.73;N，6.41.;HPLC k′4.33（PRP-1
Figure 931199263_IMG67
，35%CH3CN/水/0.1%TFA）;1H NMR（CD3OD）δ2.59（1H，dd），2.76（2H，m），2.88（1H，dd），3.69（2H，m），3.78（1H，d，J＝16.8 Hz），4.02（2H，s），5.00（1H，dd），5.35（1H，d，J＝16.6 Hz），6.39（1H，dd），6.47（1H，s），6.54（2H，s），6.73（1H，d，J＝7.8 Hz），7.17（5H，m），7.27（4H，2d）。
实施例65
制备（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-7-[[4-（吡啶-4-基）哌嗪-1-基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
a）（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-7-[[4-（吡啶-4-基）哌嗪-1-基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
除用1-（吡啶-4-基）哌嗪代替N-甲基-2-（4-吡啶基）乙胺外，使用实施例32（a）的方法，得到该标题化合物。HPLC RT16.3分（YMC ODS-AQ，6×250mm，1.5ml/分，梯度，A：乙腈 B：水-0.1%TFA，在20分钟内10-80%A，在220nm下UV检测）;MS（ES）m/e528[M+H]+。
b）（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-7-[[4-（吡啶-4-基）哌嗪-1-基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
除用实施例65（a）的化合物代替实施例1（i）的化合物外，使用实施例1（j）的方法，得到该标题化合物。HPLC  RT14.6分（YMC ODS-AQ，6×250mm，1.5ml/分，梯度，A：乙腈 B：水-0.1%TFA，在20分钟内10-80%A，在220nm下UV检测）;1H NMR（DMSO-d6：TFA，250 MHz）δ8.3（m，2H），7.19（m，9H），6.55（d，1H），5.4（d，1H），5.09（m，1H），4.0（d，1H），3.7（m，8H），2.8-2.4（br m，6H）;MS（ES）m/e 514[M+H]+。
实施例66
制备（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-7-[[[2-（哌啶-4-基）乙基]甲氨基]羰基]-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸
a）3-溴-4-甲基苯甲酸叔丁酯
将在玻璃高压气体贮罐中的3-溴-4-甲基苯甲酸（10.75g，50mmol）的无水乙醚（50ml）混合物冷至-30℃，并鼓入异丁烯气体，得到总反应物体积为约150ml。向搅拌的混合物中滴加三氟甲磺酸（0.22g，2.5mmol），并密封该高压气体贮罐。使反应物温升至室温并搅拌6天。小心打开高压气体贮罐，缓慢加入5%碳酸氢钠（50ml）。将该混合物搅拌15分钟并加入乙醚（250ml）。分层，有机层用5%碳酸氢钠（2×50ml）洗涤，然后用盐水（50ml）洗涤。干燥（硫酸镁）和浓缩，得到黄色油状的标题化合物（12.88g，95%）。TLC Rf0.68（甲苯）;1H NMR（250MHz，CDCl3）δ8.13（d，J＝1.7 Hz，1H），7.81（dd，J＝7.9，1.7 Hz，1H），7.27（d，J＝7.9 Hz，1H），2.44（s，3H），1.59（s，9H）;IR（CCl4）1715，1368，1297，1255，1170，1123，1115 cm-1;MS（ES）m/e 273.0[M+H]+，271.0[M+H]+，214.8[M+H-C4H8]+。
b）3-溴-4-（溴甲基）苯甲酸叔丁酯
将在四氯化碳（100ml）中的实施例66（a）的化合物（5.25g，19.36mmol）、N-溴代琥珀酰亚胺（3.79g，21.3mmol）和过氧化苯甲酰（0.23g，0.97mmol）的混合物加热至回流。15小时后，该混合物冷却、过滤，并浓缩滤液。在没有提纯的情况下使用所得物质。TLC  Rf0.57（10%乙酸乙酯/己烷）。
c）3-溴-4-[[N-叔丁氧基羰基-N-甲氧基羰基]氨基]甲基苯甲酸叔丁酯
在无水二甲基甲酰胺（20ml）中，将实施例66（b）的化合物与甲基叔丁基亚氨基二羧酸酯钾盐（按照J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1088，（1988）来制备）（3.10g，14.52mmol）相混合，该混合物在60℃的油浴中升温。20分钟后，再加入甲基叔丁基亚氨基二羧酸酯钾盐（0.83g，3.89mmol），该混合物另外搅拌5分钟并浓缩。残余物在水（100ml）和乙醚（100ml）之间分配，并分层。水层用乙醚萃取，合并的有机层干燥（硫酸镁）并浓缩，得到棕色油状物。色谱分离（硅胶，20%乙酸乙酯/己烷）得到在真空中固化的黄色油状的标题化合物（5.21g，61%）。TLC Rf0.49（20%乙酸乙酯/己烷）;1H NMR（250MHz，CDCl3）δ8.15（d，J＝1.6 Hz，1H），7.89（dd，J＝8.1，1.6 Hz，1H），7.16（d，J＝8.1 Hz，1H），4.95（s，2H），3.84（s，3H），1.59（s，9H），1.41（s，9H）;IR（四氯化碳）1756，1719，1369，1352，1297，1255，1222，1155，1113 cm-1;MS（ES）m/e446[M+H]+，444[M+H]+，390[M+H-C4H8]+，388[M+H-C4H8]+，334[M+H-2xC4H8]+，332[M+H-2xC4H8]+。
d）3-溴-4-[（叔丁氧基羰基）氨基]甲基苯甲酸叔丁酯
于室温下，搅拌实施例66（c）的化合物（5.21g，11.73mmol）和1N氢氧化钠（11.7ml，11.7mmol）的甲醇（105ml）的溶液。20分钟后，反应物用水（250ml）稀释并用乙醚萃取。合并的有机层用盐水（100ml）洗涤，干燥（硫酸镁）并浓缩。色谱分离（硅胶，15%乙酸乙酯/己烷），得到缓慢部分固化的浅黄色油状的标题化合物（4.29g，95%）。TLC Rf0.41（15%乙酸乙酯/己烷）;1H NMR（400MHz，CDCl3）δ8.13（d，J＝1.5 Hz，1H），7.90（dd，J＝8.0，1.5 Hz，1H），7.42（d，J＝8.0 Hz，1H），5.07（m，1H），4.41（d，J＝6.3 Hz，2H），1.59（s，9H），1.45（s，9 H）;IR（四氯化碳）3450，1719，1496，1394，1371，1300，1255，1172，1120 cm-1;MS（ES）m/e 410.0[M+Ha]+，408.2[M+Ha]+，386.2[M+H]+，388[M+H]+，330.0[M+H-C4H8]+，332[M+H-C4H8]+，274[M+H-2xC4H8]+，276[M+H-2xC4H8]+。
e）3-甲氧基羰基-4-[5-（叔丁氧基羰基）-2-[[（叔丁氧基羰基）氨基]甲基]苯基]-3-苯甲酸甲酯
将衣康酸二甲酯（607mg，3.84mmol）加入到实施例66（d）的化合物（1.14g，2.95mmol）、乙酸钯（Ⅱ）（33mg，0.15mmol）、三邻甲苯基膦（90mg，0.30mmol）和二异丙基乙基胺（1.03ml，5.90mmol）的丙腈（15ml）的溶液中。该溶液通过三抽空/氩冲洗循环进行脱氧，并在氩气氛中加热至回流。55分钟后，反应物在冰/水中冷却并注入到冷乙醚（150ml）中。放置10分钟后，过滤混合物，滤垫用乙醚洗涤。滤液浓缩至黄色油状物，其由甲苯浓缩以便使除去残余的丙腈。残余物进行色谱分离（硅胶，阶梯梯度，15-30%乙酸乙酯/己烷）。全部产物具有Rf0.26（主产物）至Rf0.65（25%乙酸乙酯/己烷），它们在一起被分离成为混浊的黄色油状物。TLC  Rf0.26（主产物），0.37，0.49，0.56，0.65（副产物）（25%乙酸乙酯/己烷）。
f）（R，S）-3-甲氧基羰基-4-[5-（叔丁氧基羰基）-2-[[（叔丁氧基羰基）氨基]甲基]苯基]丁酸甲酯
于0℃下将10%钯/碳（0.94g）小心加入到实施例66（e）的化合物（1.36g，2.93mmol）的乙酸乙酯-甲醇（1∶1）（29ml）的充分搅拌的溶液中。移出搅拌棒，混合物于室温下在H2（50psi）中摇动。2小时后，混合物通过Celite
Figure 931199263_IMG68
过滤，浓缩滤液成为浅黄色残余物。该残余物溶于甲醇（29ml）中。加入氢氧化钯（Ⅱ）/碳（湿的，Pearlman催化剂，0.59g）。混合物于室温下在H2（50psi）中摇动3小时，然后通过Celite
Figure 931199263_IMG69
过滤。滤液浓缩成混浊的无色油状物，其由甲苯再浓缩以除去残余的甲醇。色谱分离（硅胶，30%乙酸乙酯/己烷）得到无色油状的标题化合物（1.03g，76%）。TLC Rf0.35（25%乙酸乙酯/己烷）;1H NMR（250MHz，CDCl3）δ7.83（dd，J＝8.0，1.6 Hz，1H），7.73（d，J＝1.6 Hz，1H），7.36（d，J＝8.0 Hz，1H），4.90-5.05（m，1H），4.25-4.50（m，2H），3.66（s，3H），3.64（s，3H），3.03-3.20（m，2H），2.67-2.93（m，2H），2.48（dd，J＝16.8，5.1 Hz，1H），1.59（s，9H），1.45（s，9H）;IR（CCl4）3300-3480（br），1740，1715，1368，1157 cm-1;MS（ES）m/e 953.4[2M+Ha]+，931.4[2M+H]+，488.0[M+Na]+，466.0[M+H]+，410.0[M+H-C4H8]+，354[M+H-2xC4H8]+，310[M+H-2xC4H8-CO2]+。
g）（R，S）-3-甲氧基羰基-4-[5-羧基-2-（氨甲基）苯基]丁酸甲酯
于0℃下在氩气氛中将TFA（3.2ml）同时加入到实施例66（f）的化合物（296.5mg，0.64mmol）的无水二氯甲烷（3.2ml）的混浊溶液中。该溶液温升至室温，搅拌2小时并浓缩。残余物由2∶1的1，2-二氯乙烷∶甲苯（10ml）浓缩一次，以便除去残余的TFA。所得物质在没有提纯的情况下使用。
h）（R，S）-7-羧基-2，3，4，5-四氢-3-氧代-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸甲酯
实施例66（g）的化合物溶于无水甲醇（3.2ml）中，溶液在氩气氛中冷至0℃。快速加入新配制的1.0M甲醇钠/甲醇（3.2ml，3.2mmol），并移出冰浴。反应物经10分钟温升至室温并在氩气氛中加热至回流。2小时后，反应物在冰中冷却，快速加入冷的1N盐酸（3.4ml，3.4mmol），在0℃下1小时后，混合物过滤。滤垫用水洗涤，然后用冷甲醇洗涤，得到无色粉末的标题化合物（149.2mg，84%）。TLC Rf0.38（10%甲醇/氯仿）;1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ8.08（类t，1H），7.65-7.72（m，2H），7.27（d，J＝7.8 Hz，1H），4.79（dd，J＝16.4，4.9 Hz，1H），4.01（dd，J＝16.4，6.7 Hz，1H），3.59（s，3H），3.50-3.61（m，1H），3.07（dd，J＝17.2，3.6 Hz，1H），2.87（dd，J＝17.2，13.0 Hz，1H），2.70（dd，J＝16.7，8.7 Hz，1H），2.45（dd，J＝16.7，5.2 Hz，1H）;MS（ES）m/e 278.0[M+H]+。
i）（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-7-[[[2-吡啶-4-基）乙基]甲氨基]羰基]-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸甲酯
于室温下在氩气氛中，将1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐（90mg，0.47mmol）加入到在无水二甲基甲酰胺（2ml）中的实施例66（h）的化合物（107.6mg，0.39mmol）、N-甲基-2-（吡啶-4-基）乙胺（64mg，0.47mmol）、1-羟基苯并三唑（63mg，0.47mmol）和二异丙基乙基胺（0.14ml，0.78mmol）的溶液中。反应物搅拌23小时并浓缩。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分层，有机相用水洗涤，合并的水层用乙酸乙酯反萃取，合并的有机层干燥（硫酸钠）并浓缩，得到黄色油状物。合并的水层浓缩并加入氯化钠，所得混合物用氯仿完全萃取。合并的有机相干燥（硫酸钠）并浓缩，得到与来自乙酸乙酯相的物质进行混合的黄色油状物。色谱分离（硅胶，10%甲醇/氯仿）得到无色油状物的标题化合物（139.7mg，91%）。TLC Rf0.45（10%甲醇/氯仿）;1H NMR（400 MHz，CDCl3）旋转异构体混合物;δ8.41-8.63（m，2H），6.72-7.28（m，5H），6.53（t，J＝6.0 Hz，1H），4.83（dd，J＝16.3，4.8 Hz，1H），4.09（dd，J＝16.3，6.5 Hz，1H），3.45-3.88（m，3H），3.72（s，3H），2.70-3.25（m，8H），2.50（dd，J＝16.9，6.1 Hz，1H）;IR（氯仿）3400，1727，1660，1623 cm-1;MS（ES）m/e 396.2[M+H]+。
j）（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-7-[[[2-（哌啶-4-基）乙基]甲氨基]羰基]-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸甲酯
将氧化铂（4mg）加入到实施例66（i）的化合物（139.7mg，0.35mmol）和1N盐酸（0.35ml，0.35mmol）的甲醇（3.5ml）的溶液中，该混合物在H2（球压）中快速搅拌。7小时后，反应物通过Celite
Figure 931199263_IMG70
过滤并浓缩，残余物溶于甲醇（3.5ml）中。加入氧化铂（4mg），混合物在H2（球压）中快速搅拌16.5小时。通过Celite
Figure 931199263_IMG71
过滤并浓缩，得到无色油状物。该物质在没有提纯的情况下使用。HPLC k′3.2（PRP-1
Figure 931199263_IMG72
，15%AN/W-TFA）。
k）（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-7-[[[2-（哌啶-4-基）乙基]甲氨基]羰基]-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸
实施例66（j）的化合物溶于甲醇（12ml）中并冷至0℃。滴加1N氢氧化钠（1.05ml，1.05mmol），并使该溶液温升至室温。反应物于室温下搅拌24小时并浓缩。残余物由1∶1乙腈∶水（4ml）浓缩，以便除去甲醇，残余物溶于1∶1乙腈∶水（4ml）中，并在冰中冷却。加入TFA（0.27ml，3.5mmol），反应物浓缩。残余物用反相快速色谱（ODS，10-12.5%AN/W-TFA）提纯。经浓缩和冻干得到无色粉末状的标题化合物（97.5mg，47%）。HPLC k′5.19（PRP-1
Figure 931199263_IMG73
，10%AN/W-TFA）;1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）旋转异构体混合物;δ8.52-8.72（m，1H），8.15-8.43（m，1H），8.07（t，J＝5.8 Hz，1H），7.20（d，J＝8.3 Hz，1H），7.08-7.15（m，2H），4.77（dd，J＝16.3，4.7 Hz，1H），3.96（dd，J＝16.3，6.7 Hz，1H），2.70-3.55（m，12H），2.65（dd，J＝16.8，8.4 Hz，1H），2.34（dd，J＝16.8，5.2 Hz，1H），1.82-1.95（m，1H），1.02-1.62（m，6H）;MS（ES）m/e 388.2[M+H]+;分析（C21H29N3O4·1.75（CF3CO2H））计算值：C，50.13;H，5.28;N，7.16.测定值：C，50.20;H，5.21;N，7.21。
实施例67
制备（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-2-（2-苯乙基）-7-[[[2-（哌啶-4-基）乙基]甲氨基]羰基]-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸
a）（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-2-（2-苯乙基）-7-[[[2-（吡啶-4-基）乙基]甲氨基]羰基]-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸甲酯
除用实施例1（g）的化合物代替（R，S）-8-羧基-1，2，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-3H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯外，使用实施例32（a）的方法，得到该标题化合物。HPLC  RT16.2分（YMC  ODS-AQ，6×250mm，1.5ml/分，梯度，A：乙腈  B：水-0.1%TFA，在20分钟内10-80%A，在220nm下UV检测）。
b）（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-2-（2-苯乙基）-7-[[[2-（哌啶-4-基）乙基]甲氨基]羰基]-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸甲酯;和（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-2-（环己基乙基）-7-[[[2-（哌啶-4-基）乙基]甲氨基]羰基]-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸甲酯
除用实施例67（a）的化合物代替实施例32（a）的化合物外，使用实施例36（a）的方法，得到该标题化合物的混合物。2-（2-苯乙基）化合物：MS（ES）m/e 506[M+H]+;HPLC RT16.47分（YMC ODS-AQ，6×250mm，1.5ml/分，梯度，A：乙腈 B：水-0.1%TFA，在20分钟内10-80%A，在220nm下UV检测）。
2-（2-环己基乙基）化合物：MS（ES）m/e511[M+H]+;HPLC RT19.14分（YMC ODS-AQ，6×250mm，1.5ml/分，梯度，A：乙腈 B：水-0.1%TFA，在20分钟内10-80%A，在220nm下UV检测）。
c）（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-2-（2-苯乙基）-7-[[[2-（哌啶-4-基）乙基]甲氨基]羰基]-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸;和
除用实施例67（b）的化合物代替实施例1（i）的化合物外，使用实施例1（j）的方法，得到该标题化合物，其是通过HPLC从2-乙基环己基化合物中分离出来的。HPLC  RT14.59分（YMC ODS-AQ，6×250mm，1.5ml/分，梯度，A：乙腈 B：水-0.1%TFA，在20分钟内10-80%A，在220nm下UV检测）;MS（ES）m/e 492[M+H]+。
实施例68
（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-2-（环己基乙基）-7-[[[2-（哌啶-4-基）乙基]甲氨基]羰基]-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸
该标题化合物是通过HPLC从实施例68（c）的反应混合物中分离出来的。HPLC RT17.61分（YMC ODS-AQ，6×250mm，1.5ml/分，梯度，A：乙腈 B：水-0.1%TFA，在20分钟内10-80%A，在220nm下UV检测）;MS（ES）m/e 498[M+H]+。
实施例69
制备（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[4-（哌啶-4-基）丁基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
a）（R，S）-8-[4-[（N-叔丁氧基羰基）哌啶-4-基]丁基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
在氢气（50psi）中，将在乙酸中的实施例63-64（c）的E/Z异构体和10%钯/碳的混合物摇动4小时，以便得到该标题化合物。
b）（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-（哌啶-4-基）丁基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
除用实施例69（a）的化合物代替实施例13（a）的化合物外，使用实施例13（b）和13（c）的方法，得到该标题化合物。MS（ES）m/e 464.2[M+H]+;分析（C28H37N3O3·CF3CO2H·1.25 H2O）计算值：C，59.91;H，6.51;N，6.73.测定值：C，60.04;H，6.80;N，7.00.;HPLC k′4.73（PRP-1
Figure 931199263_IMG74
，35%AN/W-TFA）;1H NMR（CD3OD）δ1.32（6H，m），1.57（3H，m），1.87（2H，d，J＝14.0 Hz），2.49（2H，t），2.61（1H，dd），2.75（2H，m），2.90（3H，m），3.30（2H，m），3.68（2H，m），3.80（1H，d，J＝16.7 Hz），5.02（1H，dd），5.37（1H，d，J＝16.5 Hz），6.41（1H，d，J＝8.0 Hz），6.42（1H，s），6.80（1H，d，J＝8.0 Hz），7.17（5H，m）。
实施例70
制备8-[[4-（氨基亚氨基甲基）苯甲酰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-1H-2，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
a）α，α′-二邻苯二甲酰亚氨基邻二甲苯
将在二甲基甲酰胺（500ml）中的α，α′-二溴邻二甲苯（26g，98mmol）和邻苯二甲酰亚胺钾（54.7g，294mmol）的混合物回流18小时。该溶液冷至室温，将其注入水中，过滤并在减压下干燥滤饼，得到该标题化合物（35g，90%）。
b）4-硝基-α，α′-二邻苯二甲酰亚氨基邻二甲苯
向硝酸钾（6.2g，61.2mmol）的浓硫酸（350ml）的冷溶液中分批加入实施例70（a）的化合物（22g，55.6mmol）。所得溶液温升至室温并搅拌18小时。将混合物小心注入到冰水中并过滤该混合物。滤饼用水洗涤并在减压下干燥，得到该标题化合物（23.58g，96%）。
c）1，2-二（氨甲基）-4-硝基苯
向肼（26ml，535mmol）的乙醇（1000ml）的溶液中分批加入实施例70（b）的化合物（23.58g，53.5mmol）。溶液回流1小时。加入另外的肼（26ml，535mmol），接着加入乙醇（500ml）。溶液于室温下搅拌18小时，过滤并浓缩滤液。残余物用氯仿（600ml）研制1小时，经过滤和浓缩得到该标题化合物（9.42g，97%）。
d）2，3，4，5-四氢-7-硝基-3-氧代-1H-2，4-苯并二吖庚因
向实施例70（c）的化合物（9.42g，51.9mmol）的THF（500ml）的溶液中滴加溶于THF（250ml）中的1，1′羰基二咪唑（9.2g，56.8mmol）。所得混合物于室温下搅拌6天，经过滤和浓缩得到该标题化合物（7.7g，71%）。
e）2，3，4，5-四氢-7-硝基-3-硫代-1H-2，4-苯并二吖庚因
在氩气氛中将在甲苯（100ml）中的由实施例70（d）的化合物（5.5g，26.6mmol）和Lawesson试剂（7.0g，17.3mmol）组成的多相溶液加热至80℃保持1.5小时。该溶液冷却并过滤，固体用（7∶3）二氯甲烷∶甲醇研制1小时，过滤并浓缩得到该标题化合物（4.3g，73%）。
f）2，5-二氢-3-甲硫基-7-硝基-1H-2，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯;和2，5-二氢-3-甲硫基-8-硝基-1H-2，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
向实施例70（e）的化合物（2.2g，9.9mmol）的二甲基甲酰胺（50ml）的溶液中滴加溶于二甲基甲酰胺（5ml）中的碘代甲烷（0.614ml，9.9mmol）。该溶液搅拌1小时，并加入碳酸钾（3.0g，21.8mmol），接着加入溴代乙酸甲酯（0.934ml，9.9mmol）。该溶液搅拌18小时，过滤并浓缩得到残余物，其在乙酸乙酯和水之间分配。浓缩有机层得到该标题化合物的混合物（2.26g，74%）。
g）2，3，4，5-四氢-7-硝基-3-氧代-1H-2，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯;和2，3，4，5-四氢-8-硝基-3-氧代-1H-2，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
将实施例70（f）的化合物的混合物（2.26g，7.3mmol）溶于水/二噁烷（1∶1）（50ml）并回流18小时。浓缩溶液并用水（30ml）研制残余物，经过滤和减压干燥得到该标题化合物的混合物（1.38g，68%）。
h）8-氨基-2，3，4，5-四氢-3-氧代-1H-2，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
将实施例70（g）的化合物的混合物（470mg，1.7mmol）溶于（1∶1）甲醇∶二甲基甲酰胺（20ml）中。鼓入氩气通过该系统并加入10%钯/碳（80mg），该混合物于氢气（40psi）中摇动1.5小时。溶液通过Celite
Figure 931199263_IMG75
过滤并浓缩。残余物经色谱分离（硅胶，4%甲醇/二氯甲烷）得到该标题化合物（110mg，42%）。1H NMR（360 MHz，DMSO d6）δ3.6-3.65（s，3H），4.0-4.1（m，4H），4.25-4.3（s，2H），5.7（s，2H），6.35-6.45（dd，1H），6.45-6.5（d，1H），6.6-6.65（t，1H），6.85-6.9（d，1H）;MS（ES）m/e 250.2[M+H]+;TLC Rf0.60（9∶1二氯甲烷∶甲醇）。
i）8-[[4-（N-苄氧基羰基）（氨基亚氨基甲基）苯甲酰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-1H-2，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
除用实施例70（h）的化合物代替（R，S）-8-羧基-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯，用4-（苄氧基羰基脒基）苯甲酸代替N-甲基-2-（4-吡啶基）乙胺，和用二环己基碳化二亚胺代替1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐外，使用实施例32的方法，得到该标题化合物。
j）8-[[4-（氨基亚氨基甲基）苯甲酰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-1H-2，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
除用实施例70（i）的化合物代替实施例1（h）的化合物外，使用实施例1（i）和1（j）的方法，得到该标题化合物。分析（C21H26N5O7.5）计算值：C，53.84;H，5.59;N，14.95.测定值：C，54.04;H，5.92;N，14.81;MS（ES）m/e 382.0[M+H]+。1H NMR（DMSO-d6，360 MHz）δ2.5（s，3H），3.9-4.0（d，2H），4.2-4.3（d，2H），4.4-4.5（d，2H），6.5-6.6（m，1H），7.2-7.3（d，1H），7.6-8.1（m，10H）。
实施例71
制备（R，S）-8-[[[2-[（2-氨基）吡啶-4-基]乙基]甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
除用制备例20（b）的化合物代替制备例13（j）的化合物外，使用实施例54的方法，并用快速色谱（YMC ODS-AQ S-50，20-25%AN/W-TFA）提纯产物，得到该标题化合物。MS（ES）m/e 502.2[M+H]+;HPLC k′4.92（PRP-1
Figure 931199263_IMG76
，25%AN/W-TFA）;1H NMR（400 MHz，CD3OD）δ2.65（1H，m），2.75（2H，m），2.84（1H，t），2.92（1H，m），2.99（3H，s），3.10（1H，s），3.63（2H，m），3.72（1H，m），3.79（1H，t），3.87（1H，d，J＝16.8 Hz），5.11（1H，2t），5.43（1H，d，J＝15.6 Hz），6.35，6.53（1H，2s），6.40，6.49（1H，2d，J＝7.5 Hz），6.46，6.88（1H，2d），6.61，6.89（1H，2s），6.94，6.97（1H，2d），7.17（5H，m），7.57，7.74（1H，2d，J＝6.5 Hz）。
实施例72
制备（R，S）-7-[[[2-[（2-氨基）吡啶-4-基]乙基]甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-2-（2-苯乙基）-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸
除用实施例1（g）的化合物代替（R，S）-8-羧基-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯外，使用实施例71的方法，得到该标题化合物。MS（ES）m/e 501.2[M+H]+;分析（C29H32N4O4·1.25CF3CO2H·0.5 H2O）计算值：C，57.97;H，5.22;N，8.60.测定值：C，58.01;H，5.29;N，8.59.;HPLC k′3.42（PRP-1 ，25%AN/W-TFA）;1H NMR（400 MHz，CD3OD）δ2.46（1H，m），2.70（3H，m），2.83（2H，m），2.98（3H，s），3.02（1H，m），3.13（1H，s），3.57（1H，m），3.64（1H，m），3.81（3H，m），4.03（1H，d，J＝16.7 Hz），5.21（1H，d，J＝16.7 Hz），6.47-7.01（3H，m），7.01-7.22（7H，m），7.57，7.76（1H，2d）。
实施例73
制备8-[[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-2-苯并吖庚因-2-丙酸
a）7-甲氧基-2-四氢萘酮肟
将7-甲氧基-2-四氢萘酮（0.50g，2.8mmol）、羟胺盐酸盐（0.38g，5.6mmol）和碳酸氢钠（0.47g，5.6mmol）在甲醇（20ml）中的混合物加热至回流保持3小时，该混合物注入水（15ml）中并用氯仿萃取。合并有机相，其用盐水洗涤并浓缩得到白色固体。由乙酸乙酯/己烷沉淀，得到粒状固体的标题化合物（420mg，79%）。MS（ES）m/e 191[M+H]+。
b）8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-3-氧代-1H-2-苯并吖庚因
将实施例73（a）的化合物（3.0g，15.5mmol）的多磷酸（30g）的搅拌悬浮液加热至110℃保持10分钟。黑色溶液冷至室温，用碎冰（300ml）骤冷并乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥（硫酸镁）和浓缩，得到该标题化合物和8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-3-苯并吖庚因的混合物（2.63g，88%）。MS（ES）m/e 191[M+H]+。
c）8-羟基-2，3，4，5-四氢-3-氧代-1H-2-苯并吖庚因
在氩气氛中，向氯化铝（8g，60mmol）的乙硫醇（20ml）的0℃悬浮液中以一份加入实施例73（b）的化合物（3.79g，19.8mmol）的二氯甲烷（40ml）的溶液，使该混合物逐渐温升至室温并连续搅拌18小时。混合物用冰（500ml）骤冷，用1N盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用盐水洗涤，干燥（硫酸镁）并浓缩。残余物经色谱分离（硅胶，0-4%甲醇/氯仿）得到8-羟基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-3-苯并吖庚因和该标题化合物（1.43g，42%）。MS（ES）m/e 177[M+H]+。
d）8-（三氟甲基磺酰基）氧基-2，3，4，5-四氢-3-氧代-1H-2-苯并吖庚因
于-30℃下搅拌在二氯甲烷（50ml）中的实施例73（c）的化合物（310mg，1.8mmol），并在氩气流中用2，6-二甲基吡啶（0.32ml，2.7mmol）、4-（二甲基氨基）吡啶（44mg，0.36mmol）和三氟甲磺酸酐（0.45ml，2.7mmol）处理。使反应物逐渐温升至室温并搅拌4小时。浓缩混合物，残余物用乙醚研制并过滤，滤液用1N盐酸和盐水洗涤并浓缩，得到该标题化合物（220mg，40%）。MS（ES）m/e 309[M+H]+。
e）8-苄氧基羰基-2，3，4，5-四氢-3-氧代-1H-2-苯并吖庚因
向火焰干燥三颈烧瓶中加入在二甲基甲酰胺（10ml）中的实施例73（d）的化合物（440mg，1.5mmol）、乙酸钯（Ⅱ）（90mg，0.4mmol）、1，1′-二（二苯基膦基）二茂铁（443mg，0.8mmol）和无水三乙胺（0.42ml，3.0mmol）。使一氧化碳通过该溶液鼓泡15分钟，加入苄醇（1.55ml，15mmol）。然后，在一氧化碳球的供气下将所得溶液加热至70℃保持4小时。反应物冷至室温，用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸、水和盐水萃取，干燥（硫酸镁）并浓缩。所得固体经色谱分离（硅胶，2%甲醇/氯仿）得到该标题化合物（290mg，91%）。MS（ES）m/e295[M+H]+。
f）8-苄氧基羰基-2，3，4，5-四氢-3-氧代-1H-2-苯并吖庚因-2-丙酸甲酯
向实施例73（e）的化合物（290mg，0.98mmol）、丙烯酸甲酯（0.9ml，9.8mmol）和甲醇（5ml）的溶液中加入氢化钠（24mg，0.98mmol）。所得溶液回流一夜并浓缩该混合物。残余物经色谱分离（硅胶，30%乙酸乙酯/己烷）得到该标题化合物（260mg，70%）。MS（ES）m/e 381[M+H]+。
g）8-羧基-2，3，4，5-四氢-3-氧代-2-苯并吖庚因-2-丙酸甲酯
在氢气（50psi）中，将实施例73（f）的化合物（260mg，0.7mmol）、5%钯/硫酸钡（50mg）的乙醇（10ml）的悬浮液摇动4小时。所得悬浮液通过Celite
Figure 931199263_IMG78
过滤并浓缩滤液，由乙酸乙酯/己烷沉淀残余物得到白色蜡状的标题化合物（180mg，90%）。MS（ES）m/e291[M+H]+。
h）8-[[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-2-苯并吖庚因-2-丙酸
除用实施例73（g）的化合物代替实施例1（g）的化合物外，使用实施例1（h）至1（j）的方法，得到该标题化合物。
实施例74
制备7-[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]乙炔基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-2-（2-苯乙基）-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸
a）7-[[（三氟甲基）磺酰基]氧基]-2-（2-苯乙基）-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸乙酯
在冰浴中搅拌实施例48（j）的化合物（360mg，1mmol）和N，N-二异丙基乙基胺（1ml）的二氯甲烷（8ml）的溶液并用三氟甲磺酸酐（0.25ml，1.2mmol）处理。该混合物搅拌30分钟，使其温升至室温并搅拌4小时。混合物用二氯甲烷稀释，依次用3N盐酸、5%碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥（硫酸镁）并浓缩。残余物经色谱分离（硅胶，1%甲醇/二氯甲烷）得到琥珀油状的标题化合物（0.35g，70%）。MS（ES）m/e500[M+H]+，1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.2-7.12（m，3H），7.0-7.1（m，2H），6.96（s，3H），5.16-5.0（d，J＝17 Hz，1H），4.15（p，2H），3.9（m，1H），3.78-3.70（d，J＝17 Hz，1H），3.6（m，1H），3.0-2.9（m，2H），2.8-2.7（m，3H），2.4-2.3（q，1H），1.3（t，3H）。
b）7-[（4-氰基苯基）乙炔基]-2-（2-苯乙基）-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸乙酯
用二甲基甲酰胺中的4-氰基苯基乙炔[如Synthesis，627（1980）中所制备的]、氯化二（三苯基膦）钯、碘化亚铜和三乙胺处理实施例74（a）的化合物，该混合物加热并搅拌。混合物冷却、稀释和用乙酸乙酯萃取。有机相用稀盐酸和水洗涤，干燥和浓缩得到该标题化合物。
c）7-[4-（硫代氨基甲酰基）苯基）乙炔基]-2-（2-苯乙基）-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸乙酯
使用欧洲专利申请0502536A1的一般方法，用硫化氢气流处理在吡啶∶三乙胺中的实施例74（b）的化合物并将其放置。浓缩混合物得到该标题化合物。
d）7-[4-（甲基硫代亚氨基）苯基）乙炔基]-2-（2-苯乙基）-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸乙酯
使用EP502536的一般方法，用丙酮中的碘代甲烷处理实施例74（c）的化合物，浓缩混合物得到该标题化合物。
e）7-[4-（氨基亚氨基甲基）苯基）乙炔基]-2-（2-苯乙基）-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸乙酯
使用EP502536的一般方法，用甲醇中的乙酸铵处理实施例74（d）的化合物并将混合物加热至回流。混合物冷却并浓缩得到该标题化合物。
f）7-[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]乙炔基]-2-（2-苯乙基）-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸
用甲醇中的稀氢氧化钠然后用稀盐酸处理实施例74（e）的化合物，得到该标题化合物。
实施例75
制备7-[1-[4-（哌嗪-1-基）丁-1-炔基]]-2-（2-苯乙基）-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸
a）7-[1-[4-[N-（叔丁氧基羰基）哌嗪-1-基]丁-1-炔基]]-2-（2-苯乙基）-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸乙酯
将在乙腈（10ml）中的实施例74（a）的化合物（0.3g，0.7mmol）、制备例21的化合物（190mg，0.8mmol）、三乙胺（3ml）、氯化二（三苯基膦）钯（10mg，0.14mmol）和碘化亚铜（2.5mg，0.14mmol）的混合物加热至回流保持20小时。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。干燥（硫酸镁）有机相，将其浓缩，残余物用快速色谱（硅胶，2%甲醇/二氯甲烷）提纯，得到该标题化合物（90mg，25%）。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ7.15-7.26（m，5H），7.10（s，1H），7.06（d，J＝8 Hz，1H），6.8（d，J＝8 Hz，1H），5.1（d，J＝17 Hz，1H），4.15（q，2H），3.8（m，2H），3.7（d，J＝17 Hz，1H），3.6（m，1H），3.5（s，4H），3.0（m，2H），2.8（m，1H），2.7（t，2H），2.6（m，2H），2.5（s，4H），2.4（q，1H），1.4（s，9H），1.3（t，3H）。
b）7-[1-[4-（哌嗪-1-基）丁-1-炔基]]-2-（2-苯乙基）-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸乙酯
实施例75（a）的化合物与二氯甲烷中的TFA一起搅拌。混合物用水洗涤，干燥和浓缩，得到该标题化合物。
c）7-[1-[4-（哌嗪-1-基）丁-1-炔基]]-2-（2-苯乙基）-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸
实施例75（b）的化合物与甲醇中的稀氢氧化钠水溶液一起搅拌，然后用稀盐酸处理，得到该标题化合物。
实施例76
制备（E）-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-7-[[4-（哌啶-4-基）丁-1-烯基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
a）7-溴-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸乙酯
除用5-溴-2-硝基苯甲酰氯[如在Monatshefte  fur  Chemie，100，469（1969）中所制备的]代替3，4-二氯-2-硝基苯甲酰氯和用N-（2-乙氧基-2-氧代乙基）甘氨酸乙酯[如在Synthetic  Communications，22，1249（1992）中所制备的]代替N-（5-乙氧基-5-氧代戊基）甘氨酸乙酯外，使用美国专利3，415，814（其中实施例1N和20）的一般方法，得到该标题化合物。
b）7-羟甲基-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二吖庚因-4-乙酸乙酯
使用Chemistry  Letters，997（1985）的一般方法，用[（三甲基甲硅烷基氧基）甲基]三丁基锡处理实施例76（a）的化合物，得到该标题化合物。
c）（E）-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-7-[1-[4-（哌啶-4-基）丁-1-烯基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-4-乙酸
除用实施例76（b）的化合物代替实施例61（a）的化合物外，使用实施例61（b）-61（e）的方法，得到该标题化合物。
实施例77
制备2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-7-[[[2-（哌啶-4-基）乙基]甲氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-4-丙酸
a）7-溴-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二吖庚因-4-丙酸乙酯
除用5-溴-2-硝基苯甲酰氯[如Monatshefte  fur  Chemie，100，496（1969）中所制备的]代替3，4-二氯-2-硝基苯甲酰氯和用N-（3-乙氧基-3-氧代丙基）甘氨酸乙酯[如Synthetic  Communications，22，1249（1992）中所制备的]代替N-（5-乙氧基-5-氧代戊基）甘氨酸乙酯外，使用引入本文作为参考的美国专利3，415，814（其中实施例1N和20）的一般方法，得到该标题化合物。
b）2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-7-[[[2-（吡啶-4-基）乙基]甲氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-4-丙酸乙酯
用N-甲基-2-（吡啶-4-基）乙胺、一氧化碳和二溴二（三苯基膦）钯处理实施例77（a）的化合物，按照J.Org.Chem.，39，3327，（1974）的一般方法得到该标题化合物。
c）2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-7-[[[2-（哌啶-4-基）乙基]甲氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-4-丙酸乙酯
实施例77（b）的化合物溶于含有氧化铂的稀盐酸和甲醇中，在氢气氛中摇动该混合物，将其过滤和浓缩得到该标题化合物。
d）2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-7-[[[2-（哌啶-4-基）乙基]甲氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-4-丙酸
用甲醇中的稀氢氧化钠然后用稀盐酸处理实施例77（c）的化合物，得到该标题化合物。
实施例78
制备（R，S）-7-[[[2-（哌啶-4-基）乙基]甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-2-甲基-3-氧代-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸
a）（R，S）-7-苄氧基羰基-2，3，4，5-四氢-3-氧代-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸甲酯
将1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐（1.19g，6.23mmol）于室温同时加入到无水二甲基甲酰胺（26ml）中的实施例66（h）的化合物（1.44g，5.19mmol）、苄醇（2.7ml，25.95mmol）、二异丙基乙基胺（1.8ml，10.38mmol）和4-（二甲基氨基）吡啶（761mg，6.23mmol）的溶液中，反应物搅拌24小时并浓缩得到浅黄色油状物。该油状物用乙酸乙酯（200ml）稀释，混浊的混合物依次用1N盐酸（2×20ml）和水（20ml）洗涤。合并的水层用乙酸乙酯（50ml）萃取，并将合并的有机层干燥（硫酸镁）和浓缩。色谱分离（硅胶，在1∶1乙酸乙酯∶氯仿中的5%甲醇）得到无色且很粘的油状的标题化合物（1.59g，83%），可以刮擦器壁和用少量乙酸乙酯处理而促使其固化。TLC Rf0.52（在1∶1乙酸乙酯∶氯仿中的5%甲醇）;1H NMR（250，CDCl3）δ7.72-7.92（m，2H），7.28-7.55（m，5H），7.14（d，J＝8.3 Hz，1H），6.76（br t，1H），5.35（s，2H），4.85（dd，J＝16.5，5.2 Hz，1H），4.12（dd，J＝16.5，6.7 Hz，1H），3.71（s，3H），3.50-3.70（m，1H），3.00-3.17（m，2H），2.96（dd，J＝16.9，7.4 Hz，1H），2.50（dd，J＝16.9，6.1 Hz，1H）;IR（CDCl3）3410，1718，1677，1274 cm-1;MS（ES）m/e 390.2[M+Na]+，268.2[M+H]+。
b）（R，S）-7-苄氧基羰基-2，3，4，5-四氢-2-甲基-3-氧代-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸甲酯
实施例78（a）的化合物（220.4mg，0.60mmol）悬浮于甲苯（5-10ml）中，小心浓缩混合物以便除去水和残余的溶剂。所得固体物溶于无水1∶1 THF∶DMF（12ml）中，加入碘代甲烷（0.19ml，3.0mmol），加入氢化钠（在矿物油中60%，29mg，0.72mmol），其引起放出气体并稍有温升。15分钟后，反应物冷至0℃并用饱和氯化铵水溶液（2ml）骤冷。混合物用乙醚（50ml）稀释并用水洗涤。合并的水相用乙醚萃取，合并的有机相干燥（硫酸镁）并浓缩。色谱分离（硅胶，1∶1乙酸乙酯∶甲苯）得到无色油状的标题化合物（229.2mg，100%）。TLC Rf0.66（硅胶，乙酸乙酯）;1H NMR（400，CDCl3）δ7.77-7.87（m，2H），7.31-7.47（m，5H），7.16（d，J＝8.4 Hz，1H），5.27-5.38（m，3H），3.90（d，J＝16.7 Hz，1H），3.77-3.90（m，1H），3.71（s，3H），3.11（dd，J＝17.4，4.2 Hz，1H），3.04（s，3H），2.91-3.07（m，2H），2.43（dd，J＝16.7，5.4 Hz，1H）;IR（CCl4）1724，1666，1273 cm-1;MS（ES）m/e 382.0[M+H]+。
c）（R，S）-7-羧基-2，3，4，5-四氢-2-甲基-3-氧代-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸甲酯
将10%钯/碳（64mg，0.06mmol）小心加入到实施例78（b）的化合物（229.2mg，0.60mmol）的甲醇（12ml）的溶液中，混合物用氢气吹洗并于室温在氢气（球压）中快速搅拌。15小时后，混合物通过Celite
Figure 931199263_IMG79
过滤，浓缩滤液得到无色固体的标题化合物（162.7mg，93%），其在没有进一步提纯的情况下使用。1H NMR（250，CD3OD）δ7.65-7.85（m，2H），7.28（d，J＝7.7 Hz，1H），5.38（d，J＝16.6 Hz，2H），4.11（d，J＝16.6 Hz，1H），3.85-4.01（m，1H），3.68（s，3H），3.17（dd，J＝17.1，4.3 Hz，1H），3.01（s，3H），2.75-2.95（m，2H），2.51（dd，J＝16.9，4.7 Hz，1H）;MS（ES）m/e 605.2[2M+Na]+，314.0[M+Na]+，292.0[M+H]+。
d）（R，S）-7-[[[2-（吡啶-4-基）乙基]甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-2-甲基-3-氧代-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸甲酯
除用实施例78（c）的化合物代替实施例66（h）的化合物外，使用实施例66（i）的方法，得到暗浅黄色且很粘的油状的标题化合物（221.3mg，97%）：TLC Rf0.37（在1∶1乙酸乙酯∶氯仿中的10%甲醇）;1H NMR（400MHz，CDCl3）旋转异构体混合物;δ8.42-8.62（m，2H），6.70-7.40（m，5H），5.30（d，J＝16.7 Hz，1H），3.46-3.92（m，4H），3.72（s，3H），2.73-3.22（m，8H），3.04（s，3H），2.43（dd，J＝16.7，5.5 Hz，1H）;IR（CHCl3）1730，1643 cm-1;MS（ES）m/e 410.0[M+H]+。
e）（R，S）-7-[[[2-（吡啶-4-基）乙基]甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-2-甲基-3-氧代-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸甲酯
除用实施例78（d）的化合物代替实施例66（i）的化合物外，使用实施例66（j）的方法，得到该标题化合物：NMR（250MHz，CD3OD）δ7.05-7.45（m，3H），5.36（d，J＝16.6 Hz，1H），4.10（d，J＝16.6 Hz，1H），3.84-4.03（m，1H），3.67（s，3H），2.65-3.77（m，12H），3.00（s，3H），2.42-2.60（m，1H），1.89-2.18（m，1H），1.15-1.80（m，6H）。
f）（R，S）-7-[[[2-（哌啶-4-基）乙基]甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-2-甲基-3-氧代-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸
除用实施例78（e）的化合物代替实施例66（j）的化合物外，使用实施例66（k）的方法，得到该标题化合物：HPLC k′＝2.11（PRP-1
Figure 931199263_IMG80
;15%AN/W-TFA）;1H NMR（400MHz，DMSO-d6）旋转异构体混合物δ8.44-8.63（m，1H），8.11-8.37（m，1H），7.27（d，J＝7.6 Hz，1H），7.07-7.17（m，2H），5.26（d，J＝16.5 Hz，1H），4.04（d，J＝16.5 Hz，1H），3.71-3.82（m，1H），3.00-3.52（m，5H），2.60-2.99（m，10H），2.35（dd，J＝16.8，4.6 Hz，1H），1.80-1.93（m，1H），1.01-1.63（m，6H）;MS（ES）m/e 402.2[M+H]+;分析[C22H31N3O4·1.75（CF3CO2H）]计算值：C，50.96;H，5.49;N，6.99;测定值：C，51.14;H，5.54;N，7.00。
实施例79
制备（R，S）-7-[[[4-氨甲基苯基]甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-2-（2-苯乙基）-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸
a）（R，S）-7-[[[4-氰基苯基]甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-2-（2-苯乙基）-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸甲酯
除用实施例1（h）的化合物代替（R，S）-8-羧基-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯外，使用实施例59（a）的方法，得到白色固体的标题化合物（0.44g，89%）。
b）（R，S）-7-[[[4-氨甲基苯基]甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-2-（2-苯乙基）-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸甲酯
除用实施例79（a）的化合物代替实施例59（a）的化合物外，使用实施例59（b）的方法，得到未经进一步提纯而使用的粗化合物（0.29g）。
c）（R，S）-7-[[[4-氨甲基苯基]甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-2-（2-苯乙基）-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸
除用实施例79（b）的化合物代替实施例57（c）的化合物外，使用实施例57（d）的方法，得到标题化合物。MS（ES）m/e484.0[M-H]+，486.2[M+H]+;分析（C29H31N3O4·1.5C2HF3O2·0.5H2O）计算值：C，57.74;H，5.07;N，6.31.测定值：C，57.67;H，5.21;N，6.59。
实施例80
制备（R，S）-8-[[[4-（N，N-二甲基氨基甲基）苯基]氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
a）（R，S）-8-[[[4-（N，N-二甲基氨基甲基）苯基]氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
除用（R，S）-8-羧基-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯代替实施例1（g）的化合物和用制备例21（b）的化合物代替4-（甲氨基）-（N-苄氧基羰基）苄脒外，使用实施例1（h）的方法，得到该标题化合物。
b）（R，S）-8-[[[4-（N，N-二甲基氨基甲基）苯基]氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
除用实施例80（a）的化合物代替实施例1（i）的化合物外，使用实施例1（j）的方法，得到浅黄色固体的标题化合物（154mg，25%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ7.85（d，2H），7.4（2H），7.35（d，2H），7.2-7.0（m，6H），6.1（m，1H），5.45（d，1H），5.05（m，1H），4.25（s，2H），4.05（d，1H），3.6（m，2H），2.8（dd，1H），2.75（s，6H），2.7（m，2H），2.6（dd，1H）。
实施例81
制备（R，S）-7-[（4，4′-二哌啶-1-基）羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
a）（R，S）-7-[1′-（叔丁氧基羰基）-4，4′-二哌啶-1-基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
除用（R，S）-7-羧基-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸酯代替（R，S）-8-羧基-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸酯和用制备例22的化合物代替N-甲基-2-（4-吡啶基）乙胺以及除掉三乙胺外，使用实施例32（a）的方法，得到该标题化合物（0.43g，68%）：MS（ES）m/e 633.2[M+H]+。
b）（R，S）-7-[（4，4′-二哌啶-1-基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯
除用实施例81（a）的化合物代替实施例13（a）的化合物外，使用实施例13（b）的方法，得到该标题化合物（0.27g，75%）：MS（ES）m/e 533.2[M+H]+;HPLC k′＝9.4（Vydac C18，4.6×250mm，1.5ml/分，梯度，A：乙腈 B：水-0.1%TFA，在20分钟内5-50%乙腈，在254nm下UV检测）。
c）（R，S）-7-[（4，4′-二哌啶-1-基）羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
实施例81（b）的化合物（0.2g，0.3mmol）悬浮于丙酮（2ml）中，并用在水中（2ml）的氢氧化锂水合物（25mg）处理。混合物搅拌一夜，用甲醇处理并以两份经9小时加入另外的氢氧化锂水合物（5.5mg）。浓缩混合物和用N盐酸中和含水残余物并浓缩。残余物在制冷器中放置一夜并过滤。滤饼用冷水、丙酮和乙醚洗涤，得到该标题化合物（0.07g）。MS（ES）m/e 519.2[M+H]+;HPLC k′＝7.9（Vydac ODS，4.6×250mm，1.5ml/分，梯度，A：乙腈 B：水-0.1%TFA，在20分钟内5-50%A，在254nm下UV检测）;1H NMR（400MHz，CD3OD）δ7.2（t，2H），7.14（d，3H），7.10（d，1H），7.08（d，1H），7.04（s，1H），6.59（d，1H），5.46（d，1H），5.15（q，1H），3.87（d，1H），3.76（m，1H），3.63（m，1H），3.38（d，2H），2.93（dd，4H），2.77（t，2H），2.63（dd，1H），1.93（m，2H），1.45（bs，2H），1.23（m，4H），1.23（m，2H）。
实施例82
制备7-[3-（哌嗪-1-基）丙氧基]-2-（2-苯乙基）-3-氧代-2，3-二氢-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸
a）7-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-2-（2-苯乙基）-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸乙酯
实施例48（h）的化合物（2.6g，6.8mmol）的甲醇（120ml）的溶液用25%甲醇钠/甲醇溶液（14.1ml，68mmol）处理并加热至回流保持2.5小时。混合物用冰-水（300ml）骤冷，用3N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，经干燥和浓缩得到所说的酸。MS（ES）m/e352[M+H]+。残余物溶于乙醇（75ml）中，在4M氯化氢/二噁烷（2ml）存在下加热至回流保持2小时并浓缩，得到该标题化合物（2.5g，97%）。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ7.18-7.26（m，5H），7.08（d J＝7.95 Hz，1H），6.89（s，1H），6.82（m，2H），4.18（m，4H），3.81（s，3H），3.80（t，J＝5.57，2H），3.71（t，J＝5.57 Hz，3H），2.85（t，J＝7.62 Hz，2H），1.28（t，J＝6.5 Hz，3H）。
b）7-羟基-2，3-氧代-（2-苯乙基）-2，3-二氢-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸乙酯
于0℃向实施例82（a）的化合物（2.67g，7.0mmol）和乙硫醇（2.6ml，35mmol）的二氯甲烷（50ml）的溶液中加入氯化铝（4.6g，35mmol）。混合物经1小时温升至室温，用二氯甲烷（100ml）稀释，用冷的3N盐酸洗涤，经干燥（硫酸钠）和浓缩得到该标题化合物（2.4g，93%）。MS（ES）m/e366.0[M+H]+;1H NMR（400MHz，CDCl3）δ7.17-7.26（m，5H），7.02（d J＝8.16 Hz，1H），6.78（s 1H），6.75（m，1H），6.67（d，J＝2.4，1H），4.18（q，J＝7.16，2H），3.71（t，J＝5.57 Hz，4H），2.85（t，J＝7.58 Hz，4H），1.26（t，J＝7.16 Hz，3H）。
c）7-[3-[（4-叔丁氧基羰基）哌嗪-1-基]丙氧基]-3-氧代-2-（2-苯乙基）-2，3-二氢-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸乙酯
在二甲基甲酰胺（15ml）中的实施例82（b）的化合物（1.28g，3.5mmol）、3-[（4-叔丁氧基羰基）哌嗪-1-基]丙基氯（1.3g，5mmol）、碳酸钾（0.58g，4.2mmol）和碘化四乙铵（20mg）的混合物于90℃加热2小时。反应混合物用冰-水骤冷，用乙酸乙酯萃取，经干燥（硫酸钠）和浓缩得到该标题化合物（1.5g，75%）。MS（ES）m/e 592.0[M+H]+;1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.2-7.26（m，5H），7.02（d J＝8.16 Hz，1H），6.83（s，1H），6.81（d，J＝2.4，1H），4.19（m，4H），4.0（m，2H），3.70（m，4H），3.46（bs，4H），2.84（t，J＝7.56 Hz，2H），2.52（t，J＝7.1 Hz，2H），1.96（m，2H），1.45（s，9H），1.28（t，J＝7.23 Hz，3H）。
d）7-[3-（1-哌嗪基）丙氧基]-2-（2-苯乙基）-3-氧代-2，3-二氢-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸
实施例82（c）的化合物的混合物（0.7g，1.2mmol）溶于1N氢氧化钠溶液（12ml）甲醇（35ml）中。于室温下搅拌4小时后，反应混合物用冰-水骤冷，用1N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，干燥（硫酸钠）、过滤和浓缩得到所说的N-苄氧基羰基酸（0.42g，63%;MS（ES）m/e 564.2[M+H]+），将其在4N氯化氢/二噁烷溶液（4ml）和二氯甲烷（30ml）中搅拌18小时，蒸发混合物得到该标题化合物（0.39g，97%）。MS（ES）m/e 464.2[M+H]+;1H NMR（400MHz，CDCl3）δ7.16-7.83（m，6H），7.06（s，1H），6.94（m，2H），4.15（m，2H），3.65（m，14H），3.47（m，2H），2.82（m，2H），2.32（m，2H）。
实施例83
制备7-[3-（哌嗪-1-基）丙氧基]-2-（2-苯乙基）-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸
实施例82（d）的化合物（0.01g，0.02mmol）的甲醇（15ml）的溶液用氢氧化钯（0.05mg）处理并氢化（50psi）4小时，得到该标题化合物。
实施例84-88
使用上述公开的用于制备-2，3，4，5-四氢-3-氧代-1H-1，4-苯并吖庚因的常规的各种不同方法制备下述化合物。
84.8-[[[2-[吡啶-4-基]乙烯基]羰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸;
85.8-[[[2-（2-氨基吡啶-4-基）乙基]甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸;
86.8-[[（奎宁环-3-基）氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸;
87.8-[2-[4-（氨甲基）苯基]乙基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸;和
88.8-[[[[3-（2-甲基）吡啶-2-基]丙基]甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸。
实施例89
非肠道剂量单位组合物
含有20mg以无菌干粉形式的实施例10的化合物的组合物的制备如下：20mg该化合物溶于15ml蒸馏水中，溶液在无菌条件下过滤而进入25ml多剂量的安瓿中并冻干。所说的粉末由加入用于注入静脉或肌肉注射的20ml  5%葡萄糖的水（D5W）溶液而被重新组成，在此，剂量由注射的体积确定。由将这种剂量单位的计量体积加入到用于注射的另外体积的D5W中可构成后来的稀释，或计量的剂量可加入到用于调制药物的以用于Ⅳ滴注注入或其他注射注入体系的瓶或袋形式的另外的器械中。
实施例90
口服剂量单位组合物
通过将50mg实施例34的化合物与75mg乳糖和5mg硬脂酸镁进行混合和磨碎来制备用于口服给药的胶囊。所得粉末被筛分并填充到硬明胶胶囊中。
实施例91
口服剂量单位组合物
通过将20mg蔗糖、150mg硫酸钙二水合物和50mg实施例34的化合物与10%明胶溶液进行混合和造粒来制备用于口服给药的片剂。湿颗粒被筛分、干燥，与10mg淀粉、5mg滑石粉和3mg硬脂酸混合，将其压制成片剂。
上述内容是用来说明本发明的制备和使用。然而，本发明不限于本文所述的明确的实施方案，而是包括了下述权利要求书的范围内的所有的改进。

Claims (9)

1、式(Ⅰ)的化合物和其药学上可接受的盐：
Figure 931199263_IMG2
其中A1是O，S，N-R1或CHR1；
A4是N-R4或CHR4；
R2是至少一个选自下列基团的取代基：R7，或Q-C1-4烷基，Q-C2-4链烯基，被R7取代的Q-C2-4链炔基；
R1和R4是H，Q-C1-6烷基，Q-C1-6氧代烷基，Q-C2-6链烯基，Q-C3-4氧代链烯基，Q-C3-4氧代链炔基，Q-C2-4链炔基，C3-6环烷基，Ar或Het，其可选择性地被一个或多个R11所取代；
Q是H，C3-6环烷基，Het或Ar；
R6是W-(CR′2)q-Z-(CR′R10)r-U-(CR′2)s-V-；
R7是-COR8，-COCR′2R9，-C(S)R8，-S(O)mOR′，-S(O)mNR′R″，-PO(OR′)，-PO(OR′)2，-B(OR′)2，-NO2和Tet；
R8是-OR′，-NR′R″，-NR′SO2R′，-NR′OR′，-OCR′2C(O)OR′，-OCR′2OC(O)-R′，-OCR′2C(O)NR′2，CF3或AA；
R9是-OR′，-CN，-S(O)rR′，S(O)mNR′2，-C(O)R′C(O)NR′2或-CO2R′；
R10是H，C1-4烷基或-NR′R″；
R11是H，卤素，-OR12，-CN，-NR1R12，-NO2，-CF3，CF3S(O)r-，-CO2R′，-CONR′2，Q-C0-6烷基-，Q-C1-6氧代烷基-，Q-C2-6链烯基-，Q-C2-6链炔基-，Q-C0-6烷氧基-，Q-C0-6烷基氨基或Q-C0-6烷基-S(O)r-；
R12是R′，-C(O)R′，-C(O)NR′2，-C(O)OR15，-S(O)mR′或S(O)mNR′2；
R15是H，C1-6烷基或Ar-C0-4烷基；
R′是H，C1-6烷基，C3-7环烷基-C0-4烷基或Ar-C0-4烷基；
R″是R′，-C(O)R′或-C(O)OR15；
R′″是R″或AA2；
AA1是通过其氨基相连的和其羧基选择性地被保护的氨基酸，AA2是通过其羧基相连的和其氨基选择性地被保护的氨基酸；
U和V可以不存在或是C0，CR′2，C(=CR′2)，S(O)n；O，NR′，RC′OR′，CR′(OR″)CR′2，CR′2CR′(OR″)，C(O)CR′2，CR′2C(O)，CONR′，NR′CO，OC(O)，C(O)O，C(S)O，OC(S)，C(S)NR′，NR′C(S)，S(O)nNR′，NR′S(O)n，N=N，NR′NR′，NR′CR′2，CR′NR′，CR′2O，OCR′2，C≡C或CR′=CR′，上述定义的先决条件是U和V不能同时不存在；
W是R′R″′N-或
Figure 931199263_IMG3
；
Z是(CH2)t或Het；
m是1或2；
n是0至3；
q是0至3；
r是0至2；
s是0至2；和
t是0至2。
2、根据权利要求1的化合物，其中：R1和R4是H，C1-4烷基，Ar-C1-4烷基或C3-6环烷基-C1-4烷基;
R2是CH2CO2R′;
（CR′R10）r-U-（CR′2）s-V是（CH2）0-2NR′CO，（CH2）0-2CONR′，（CH2）0-2CO，（CH2）0-2CH＝CH，（CH2）0-2C＝C，（CH2）1-3O，或（CH2）1-5;和Z是哌啶基，哌嗪基或（CH2）t。
3、根据权利要求1或2的化合物，其中R6是：
Figure 931199263_IMG4
Figure 931199263_IMG5
其中R′和R″是H或C1-4烷基，R20是氢，氨基，单或二-C1-4烷基氨基，羟基或C1-4烷基。
4、化合物：
（R，S）-8-[[[4-氨基亚氨基甲基）苯基]氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸;
（R，S）-7-[[4-氨基亚氨基甲基）苯甲酰基]甲基氨基]-2，3，4，5-四氢-1-甲基-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸;
（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[[[2-（4-吡啶基）乙基]氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸;
（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[[[2-（2-吡啶基）乙基]氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸;
（R，S）-8-[[（5-氨基戊基）氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸;
（R，S）-8-[[[4-（丙基）氨基甲基）苯基]氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸;
（R，S）-8-[[[[3-（氨基甲基）苯基]甲基]氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸;
（R，S）-8-[[[3-[4-哌啶基]丙基]氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸;
（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[[[4-（吡啶基）甲基]氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸;
（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[[[4-（3-吡啶基）丁基]甲基氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸;
（R，S）-2，3，4，5-四氢-8-[[[2-（1H-咪唑-1-基）乙基]氨基]羰基]-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸;
（R，S）-2，3，4，5-四氢-8-[[[3-（1H-咪唑-1-基）丙基]氨基]羰基]-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸;
（R，S）-8-[[[6-氨基己基]氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸;
（R，S）-8-[[[6-氨基丁基]氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸;
（R，S）-2，3，4，5-四氢-8-[[[2-（1H-咪唑-4-基）乙基]氨基]羰基]-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸;
（R，S）-2，3，4，5-四氢-8-[[[2-（1-甲基-1H-咪唑-5-基）乙基]氨基]羰基]-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸;
（R，S）-7-[[[4-（氨基甲基）苯基]羰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-1-甲基-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸;
（R，S）-8-[[[2-（4-吡啶基）乙基]甲基氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸;
（R，S）-8-[[2-（4-[1-（甲基）吡啶鎓]乙基]甲基氨基]羰基]-4-[2-苯乙基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸碘化物;
（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-[2-（环己基）乙基]-8-[[[2-（1-甲基-4-哌啶基）乙基]甲基氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸;
（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[[[2-（1-甲基-4-哌啶基）乙基]甲基氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸;
[S-（R，S）]-8-[[[4-（N-（丙氨酰基）氨基甲基]苯基]氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸;
8-[[4-（氨基亚氨基甲基）苯甲酰基]氨基]-4，5-二氢-2-甲基-3-氧代-4-（2-苯乙基）-3H-1，4-苯并二吖庚因;
（R，S）-8-[[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]甲基氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-2-甲基-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因;
（R，S）-8-[[[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]-甲基氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸乙酯;
（R，S）[[8-[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]-甲基氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酰胺;
（R，S）-8-[[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]甲基氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙醇;
（R，S）-8-[2-[4-（氨基甲基）苯基]乙基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸;
7-[3-（4-吡啶基）丙氧基]-2-（2-苯乙基）-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸;
7-[3-（4-哌啶基）丙氧基]-2-（2-苯乙基）-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸;
（R，S）-8-[[[3-（氨基甲基）苯基]氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸;
8-[1-[4-（4-吡啶基）哌嗪基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸;
（R，S）-8-[[[4-（氨基甲基）-3-氯苯基]羰基]氨基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸;
2-[3-（4-哌啶基）丙氧基]-7-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-乙酸;
3-[3-（4-吡啶基）丙氧基]-7-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-乙酸;或
（R，S）-8-[[[2-[4-（2-氨基吡啶基）]乙基]氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸。
5、化合物：
（R，S）-8-[[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]甲基氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-1-甲基-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸;
（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[[[2-（1-哌嗪基）乙基]氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸;
（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[[[2-（4-哌啶基）乙基]氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸;
（R，S）-7-[[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]甲基氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-2-（2-苯乙基）-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸;
（R，S）-8-[[[（4-氨基亚氨基甲基）苯基]甲基氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸;
（R，S）-8-[[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]甲基氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-4-甲基-3-氧代-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸;
（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[[[（1-哌嗪基）乙基]甲基氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸;
（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[[[2-（4-哌啶基）乙基]甲基氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸;或
（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-[2-（环己基）乙基]-8-[[[2-（4-哌啶基）乙基]甲基氨基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸;
6、化合物：
（R，S）-8-[[[4-（氨基甲基）苯基]甲基氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸;
（R，S）-2，3，4，5-四氢-8-[[[2-[1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基]乙基]甲基氨基]羰基]-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸;
（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[4-（哌啶-4-基）-1（E）-丁烯基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸;
（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-2-（环己基乙基）-7-[[[2-（哌啶-4-基）乙基]甲基氨基]羰基]-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸;
（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-8-[4-（哌啶-4-基）丁基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸;
（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-7-[[4-（吡啶-4-基）哌嗪-1-基]羰基]-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸
（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-7-[[[2-（哌啶-4-基）乙基]甲基氨基]羰基]-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸;
（R，S）-2，3，4，5-四氢-3-氧代-2-（2-苯乙基）-7-[[[2-（哌啶-4-基）乙基]甲基氨基]羰基]-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸;
（R，S）-7-[[[2-[（2-氨基）吡啶-4-基]乙基]甲基氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-2-（2-苯乙基）-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸;
7-[1-[4-（哌嗪-1-基）丁-1-炔基]]-2-（2-苯乙基）-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸;
（R，S）-7-[[[2-（哌啶-4-基）乙基]甲基氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-2-甲基-3-氧代-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸;
（R，S）-7-[[[4-氨基甲基苯基]甲基氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-2-（2-苯乙基）-1H-2-苯并吖庚因-4-乙酸;
（R，S）-8-[[[4-（N，N-二甲基氨基甲基）苯基]氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸;
8-[[[2-（2-氨基-吡啶-4-基）乙基]甲基氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸;或
（R，S）-7-[（4，4′-双哌啶-1-基）羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-（2-苯乙基）-1H-1，4-苯并二吖庚因-2-乙酸;
7、下列通式的中间体化合物：
Figure 931199263_IMG6
其中E是N或CH，
R20是氢，氨基，单或二-C1-4烷基氨基，羟基或C1-4烷基，
Rp是氮保护基，
L2是CHO，CO2R′，C≡C-H，OH，Cl，Br，I，CH2-T或NR′R″，和
T是CF3SO3，OH，NHR″，Cl，Br或I。
8、含有任何一种权利要求1至6的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
9、权利要求1至6中的任何一种化合物在制备药物中的应用。
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