PL179417B1 - Pharmacologically active derivatives of pyridine and methods of obtaining them - Google Patents

Abstract

1. Pochodna N-fenylo-2-pirym idynoam iny o wzorze 1, w którym R0 oznacza wodór, chlorowiec, nizsza grupe alkoksy lub nizszy alkil, R 1 oznacza a) N-(amino-nizszy-alkilo)-karbamoil, b) N-(hydroksy-nizszy-alkilo)-karbamoil, c) piperazynyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony amino-nizszym-alkilem, d) morfolinyl lub e) grupe nizszy-alkiloaminowa, która jest pod- stawiona morfolinylem, grupa hydroksy-nizszy-alkilo- aminowa, imidazolilem, grupa aminowa, karboksylem, karbamoilem lub hydroksylem, zas R2 oznacza alkil C 1-C6, chlor, trójfluorometyl, karboksyl lub rodnik o jednym z wzorów: -CO2R3, -C(=O)-NH-(CH2)n-R4a , w których R 3 oznacza alkil C 1 - C 3 , R4a oznacza hydroksyl, grupe aminowa lub imidazolil, n oznacza 2 lub 3; albo jej sól. W Z ÓR 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest pochodna N-fenylo-2-pirymidynoaminy, sposób otrzymywania pochodnej N-fenylo-2-pirymidynoaminy i kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek, mająca zastosowanie do leczenia zwierząt ciepłokrwistych.

Pochodna N-fenylo-2-pirymidynoaminy, zgodnie z wynalazkiem, jest przedstawiona za pomocą wzoru 1, w którym

Ro oznacza wodór, chlorowiec, niższągrupę alkoksy lub niższy alkil,

Ri oznacza

a) N-(amino-niższy-alkilo)-karbamoil,

b) N-(hydroksy-niższy-alkilo)-karbamoil,

c) piperazynyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony amino-niższym-alkilem, d) morfolinyl lub

e) grupę niższy-alkiłoaminową, która jest podstawiona morfolinylem, grupą hydroksy-niższy-alkiloaminową, imidazolilem, grupą aminową, karboksylem, karbamoilem lub hydroksylem, zaś

R₂ oznacza alkil C_rC₆, chlor, trójfluorometyl, karboksyl lub rodnik o jednym z wzorów:

-CO₂R₃, -C(=O)-NH-(CH₂)_n-R4^a, w których R₃ oznacza alkil C_rC₃, R₄ ^a oznacza hydroksyl, grupę aminową lub imidazolil, n oznacza 2 lub 3; albo jej sól.

Chlorowiec Ro oznacza fluor, brom, jod lub korzystnie chlor. Niższa grupa alkoksy Κθ korzystnie oznacza grupę metoksy. Niższy alkil Rq korzystnie oznacza metyl.

Amino-niższy alkil w rodniku Rj korzystnie oznacza co-amino-C₂-C₃alkil. Hydroksy-niższy-alkil w rodniku Rj korzystnie oznacza (o-hydroksy-C₂-C₃alkil. Piperazynyl Rj korzystnie oznacza 1-piperazynyl. Pipierazynyl R, podstawiony amino-niższym-alkilem korzystnie oznacza 4-(2-amino-etylo)-piperazyn-l-yl. Morfolinyl R_t oraz morfolinyl w rodniku Rj korzystnie oznaczają 4-morfolinyl, w którym wolna wartościowość pochodzi od azotu. Grupa niższy-alkilo-aminowa Ri podstawiona morfolinylem korzystnie oznacza grupę 2-morfolino-4-ylo-etyloaminową. Grupa hydroksy-niższy-alkiloaminowa w rodniku Rj korzystnie oznacza grupę 2-hydroksy-etyloaminową. Grupa niższy-alkiloaminowa podstawiona grupą hydroksy-niższy-alkiloaminową korzystnie oznacza grupę 3-(2-hydroksyetyloamino)-prop-l-yloaminową.

Imidazolil 1¾³ w rodniku R₂ korzystnie oznacza lH-imidazol-4-il.

Grupa niższy-alkiloaminowa R_b która jest podstawiona morfolinylem, grupą hydroksy-niższy-alkiloaminową, imidazolilem, grupą aminową, karboksylem, karbamoilem lub hydroksylem, korzystnie oznacza grupę dwu- lub trójmetyloaminowąpodstawionątymi podstawnikami, przy czym te podstawniki korzystnie znajdująsię w położeniu ω. Niższy alkil Ri podstawiony hydroksylem korzystnie może oznaczać również 2-hydroksypropyl.

Stosowane w opisie pojęcie “niższy” oznacza rodniki zawierające do 7 włącznie, korzystnie do 4 włącznie atomów węgla.

Jeśli nie zaznaczono inaczej, niższy alkil oznacza korzystnie metyl lub etyl.

Związki o wzorze 1 mogą tworzyć addycyjne sole kwasów, np. z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas solny, kwas siarkowy lub kwas fosforowy, albo z odpowiednimi organicznymi kwasami karboksylowymi lub sulfonowymi, np. z alifatycznymi kwasami jedno- i dwukarboksylowymi, takimi jak kwas trójfluorooctowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas

179 417 glikolowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas hydroksymaleinowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas szczawiowy, bądź też z aminokwasami, takimi jak arginina lub lizyna, z aromatycznymi kwasami karboksylowymi, takimi jak kwas benzoesowy, kwas 2-fenoksybenzoesowy, kwas 2-acetoksybenzoesowy, kwas salicylowy, kwas 4-aminosalicylowy, z aromatyczno-alifatycznymi kwasami karboksylowymi, takimi jak kwas migdałowy lub kwas cynamonowy, z hetero-aromatycznymi kwasami karboksylowymi, takimi jak kwas nikotynowy lub kwas izonikotynowy, z alifatycznymi kwasami sulfonowymi, takimi jak kwas metano-, etaho- lub 2-hydroksy-etano-sułfonowy, albo z aromatycznymi kwasami sulfonowymi, jak np. kwas benzeno-, p-tolueno- lub naftaleno-2-sulfonowy. Mogą powstawać jedno-, dwu-, albo - jeśli w rodniku Rj występują inne grupy zasadowe, takie jak grupy aminowe lub guanidylowe - polikwasowe sole addycyjne.

Związki o wzorze 1, zawierające grupy kwaśne, np. wolne grupy karboksylowe w rodniku Rj, mogą tworzyć sole metali lub amonu, takie jak sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, np. sole sodowe, potasowe, magnezowe lub wapniowe, albo sole amonowe z amoniakiem lub z odpowiednimi aminami organicznymi, takimi jak trzeciorzędowe jednoaminy, np. trójetyloamina lub trój-(2-hydroksyetylo)-amina, albo z zasadami heterocyklicznymi, np. z N-etylo-piperydyną lub N,N'-dwumetylo-piperazyną.

Związki o wzorze 1, które zawierają grupy zarówno kwaśne, jak i zasadowe, mogątworzyć sole wewnętrzne.

W celu wydzielania lub oczyszczania, a także w przypadku związków używanych dalej w charakterze związków przejściowych, można również stosować sole farmaceutycznie nietolerowane. W terapii używa się jednak tylko nietoksyczne sole tolerowane farmaceutycznie, toteż takie sole są bardziej korzystne.

W związku z ścisłym pokrewieństwem między tymi nowymi związkami w wolnej postaci oraz w postaci ich soli, włączając w to również sole, które można używać jako związki przejściowe, np. przy oczyszczaniu tych nowych związków lub w celu ich identyfikacji, dotychczas i dalej w niniejszym tekście każde odniesienie do wolnych związków należy rozumieć jako obejmujące również odpowiednie sole, gdzie jest to potrzebne i korzystne.

Związki o wzorze 1 mają cenne własności farmakologiczne: np. powstrzymują enzym kinazę białkową C z wysokim stopniem selektywności. Zależna od fosfolipidów i wapnia kinaza białkowa C występuje w komórkach w licznych postaciach i uczestniczy w różnych podstawowych procesach, takich jak przekazywanie sygnałów, rozrost i różnicowanie, a także uwalnianie hormonów i przekaźników nerwowych. Aktywacja takiego enzymu następuje albo przez odbywającą się za pośrednictwem receptorów hydrolizę fosfolipidów błony komórkowej, albo przez bezpośrednie oddziaływanie z określonymi substancjami czynnymi pobudzającymi nowotwory. Wrażliwość komórki na przekazywanie sygnału za pośrednictwem receptora może silnie zależeć od zmiany aktywności kinazy białkowej C (jako przekaźnika sygnału). Związki, które majązdolność wpływania na aktywność kinazy białkowej C, można używać jako biologicznie czynne składniki powstrzymujące nowotwory, środki przeciwzapaleniowe, regulatory odporności i środki przeciwbakteryjne, a nawet mogą być one cenne jako środki przeciw miażdżycy tętnic oraz zaburzeniom układu sercowo-naczyniowego i centralnego układu nerwowego.

Uprzednio wykorzystywano kinazę białkową C (PKC) mózgu świńskiego, po oczyszczeniu według przepisu opisanego przez T. Uchida i C. R. Filburna w J. Biol. Chem. 259, 12311-4 (1984), do oznaczania powstrzymującego działania na kinazę białkową C oraz oznaczano powstrzymujące działanie na kinazę białkową C zgodnie z przepisem D. Fabbro i in., Arch. Biochem. Biophys.239, 102-111 (1985).

Uprzednio stosowana kinaza białkowa C mózgu świńskiego jest mieszaniną różnych podtypów (izotypów) kinazy białkowej C. Jeśli używa się czyste izotypy rekombinantów zamiast kinazy białkowej C mózgu świńskiego, to w powyższej próbie stwierdza się, że związki o wzorze 1 powstrzymują przede wszystkim “konwencjonalny” izotyp a, podczas gdy inne ‘.‘konwencjonalne” izotypy β-1, β-2 i γ, a zwłaszcza “niekonwencjonalne” izotypy δ, ε i poraź “nietypowa”

179 417 izo forma ζ są zwykle powstrzymywane w mniejszym stopniu, a w niektórych przypadkach prawie wcale.

Izotypy rekombinantów PKC klonuje się, wyciska i oczyszcza w następujący sposób.

Otrzymywanie różnych białek z pomocą bakulowirusów oraz ich klonowanie i wydzielanie z komórek owadów Sf9 prowadzi się w sposób, opisany przez M. D. Summera i G. E. Smitha, “Sposób postępowania z nosicielami bakulowirusów i kulturami komórek owadzich”, Texas Agricul.Exptl.StationBull. (1987), 1555. Budowę i wydzielanie wirusówrekombinantów w celu wyciskania PKC-α (wołowe), PKC-βΙ (ludzkie), ΡΚΟ-β2 (ludzkie) i PKC-γ (hybryda ludzkie/wołowe) w komórkach Sf9 realizuje się w sposób opisany przez Stabela i in. [S. Stabel, M. Liyanage i D. Frith, “Wyciskanie izozymów kinazy białkowej C w komórkach owadzich i wydzielanie białek rekombinantów”, Meth. Neurosc. (1993)]. Otrzymywanie izotypów PKC w komórkach Sf9 prowadzi się w sposób wskazany przez Stabela i in. (patrz wyżej), a oczyszczanie enzymów wykonuje się według metody opisanej w publikacji McGlynna i in. [E. McGlynn, J. Liebetanz, S. Reutener, J. Wood, N. B. Lydon, H. Hofstetter, M. Vanek, T. Meyer i D. Fabbro, “Wyciskanie i częściowa charakterystyka kinazy białkowej C-δ szczura i kinazy białkowej C^ w komórkach owadzich z zastosowaniem bakulowirusów rekombinantów”, J. Celi. Biochem. 49,239-250 (1992)]. Dla wytwarzania rekombinantów PKC-δ (szczur), PKC-ε (szczur), PKC-ζ (szczur) i PKC-p(mysz) oraz ich wyciskania i oczyszczania wykorzystuje się procedurę, opisaną przez Liyanage'a in. [“Kinaza białkowa C grupy B, człony PKC-δ, PKC-ε, PKC-ζ i PKC-λ: porównanie własności białek rekombinantów in vitro i in vivo”, Biochem. J. 283,781-787 (1992)] oraz odpowiednio przez McGlynna i in. (patrz wyżej), z dodatkową właściwością, że do wyciskania PKC-η używa się nosiciela przekazu pAc360 [V. Luckov i M. D. Summers, “Tendencje rozwojowe wyciskania bakulowirusami”, Biotechnology 6, 47-55 (1988)].

Pomiary działania izotypów rekombinantów PKC otrzymywanych powyższą metodą przeprowadza się w nieobecności lipidów i wapnia (kofaktory). Jako substrat stosuje się siarczan protaminy fosfórylowany w nieobecności kofaktorów. Działanie enzymów odzwierciedla przejście ³²P z y-[³²P]-ATP do siarczanu protaminy. Siarczan protaminy jest mieszaninąpolipeptydów, z których każdy zawiera cztery reszty argininowe z końcówką C. Wbudowywanie fosforanu mierzy się w następujących warunkach: 0,1 cm³ mieszaniny reakcyjnej zawiera w końcowych stężeniach 20 mM TRIS-HC1, pH 7,4,10 mM Mg(NO3)2,0,5 mg/cm³ siarczanu protaminy, 10 μΜ ATP (0,1 pCi γ-[³²Ρ]-ΑΤΡ; 10 Ci/mol; Amersham, Little Chalfont, Wielka Brytania), różne stężenia związków powstrzymujących (inhibitorów) oraz 0,5-2,5 U enzymów (U: jednostka oznaczająca taką ilość enzymu, która w ciągu jednej minuty na jeden miligram białka przenosi jeden nanomol ³²P z wyżej wymienionej γ-[³²Ρ]-ΑΤΡ do histonu HI [sigma, typ V-S]. Reakcję rozpoczyna się przez dodanie enzymów i przeniesienie do 32°C. Czas reakcji wynosi 20 minut. Następnie reakcję zatrzymuje się przez nakroplenie próbki 0,05 cm³ na bibułę chromatograficznąP81 (Whatman, Maidstone, Wielka Brytania). Po usunięciu niezwiązanej γ-[³²Ρ]-ΑΤΡ oraz fragmentów nukleotydów przez operacje przemywania w sposób opisany przez J. J. Witta i R. Roskoskiego “Szybka ocena kinazy białkowej z zastosowaniem absorpcji na bibule fosfo-celulozowej”, Anal. Biochem. 66, 253-258 (1975) oznacza się fosforylowanie substratu przez pomiar scyntylacyjny. W próbie tej związki o wzorze 1 powstrzymuj ąa-izotypy kinazy białkowej C (PKC) ztak niskąwartościąIC50, jak od około 0,1 do 5,0 pmol/dm³, zwykle od około 0,1 do 1,0 pmol/dm³. Natomiast inne izotypy PKC zazwyczaj powstrzymują w znacznie wyższych stężeniach (tj. w stężeniach (tj. w stężeniach do ponad 300 razy wyższych).

Już tylko na podstawie wyżej opisanego działania powstrzymującego kinazę białkową C można przewidywać, że związki o wzorze 1 wykazują własności przeciwrozrostowe, które można bezpośrednio zademonstrować w innych próbach opisanych dalej, w których oznacza się powstrzymujące działanie związków o wzorze 1 w odniesieniu do wzrostu ludzkich komórek rakowych pęcherza T24. Komórki te inkubuje się w minimalnym podstawowym środowisku Eagle'a, do którego dodaje się 5% objętościowych płodowej surowicy cielęcej, w nawilżanym inkubatorze w 37°C z 5% objętościowymi CO₂ w powietrzu. Komórki rakowe (1000-1500) posiewa się na 96-wgłębieniowej płytce do mikromiareczkowania i inkubuje przez noc w wyżej wymię179 417 nionych warunkach. Badany związek dodaje się w serii rozcieńczeń pierwszego dnia. Płytki inkubuje się przez 5 dni w wyżej wymienionych warunkach. W tym czasie kultury kontrolne ulegają przynajmniej czterem podziałom komórek. Po inkubacji komórki utrwala się 3,3% (wago wo/objętościowo) wodnym roztworem aldehydu glutarowego, przemywa wodą i zabarwia 0,05% (wagowo/objętościowo) wodnym roztworem błękitu metylenowego. Po przemyciu barwnik wymywa się 3% (wagowo/objętościowo) wodnym roztworem kwasu solnego. Następnie mierzy się w każdym wgłębieniu gęstość optyczną (OD) przy 665 nm, która jest wprost proporcjonalna do liczby komórek, wykorzystując fotometr (Titertek multiskan). Wartości IC₅₀ oblicza się komputerowo stosując wzór

OD665 (próba) minus ODćós (start) ---------------------------------- x 100 OD665 (kontrolna) minus ODóćs (start)

Wartości IC₅₀ definiuje się jako stężenie biologicznie czynnego składnika, przy którym liczba komórek we wgłębieniu po zakończeniu okresu inkubacji wynosi tylko 50% liczby komórek występujących w kulturach kontrolnych. W przypadku związków o wzorze 1 tak określone wartości IC₅₀ wynoszą od około 0,01 do 10 μΜ, zwykle od około 0,01 do 1 μΜ.

Działanie przeciwrakowe związków o wzorze 1 można również wykazać in vivo:

Do oznaczania działania przeciwrakowego używa się żeńskie bezwłose myszy Balb/c z podskórnie wszczepionymi ludzkimi komórkami T24 raka pęcherza. W dniu zerowym po uprzedniej narkozie podanej zwierzętom doustnie, umieszcza się po około 25 mg stałego guza pod skórą tych zwierząt na ich lewym boku i małą ranę ciętą zamyka się klamerkami do szwów. Szóstego dnia po przeszczepie myszy dzieli się losowo w grupy po 6 zwierząt i zaczyna ich leczenie. Leczenie prowadzi się przez 15 dni przez podawanie doustne lub wstrzykiwanie dootrzewnowe raz dziennie związku o wzorze 1 w roztworze sulfotlenek dwumetylowy/Tween 80/chlorek sodowy w różnych dawkach. Guzy mierzy się dwa razy na tydzień miernikiem ślizgowym i oblicza ich objętość. W próbie tej doustne lub śródotrzewnowe podawanie związku o wzorze 1 powoduje znaczne zmniejszanie średniej objętości guzów w porównaniu z nie leczonymi zwierzętami kontrolnymi.

Dzięki opisanym własnościom związki o wzorze 1 można stosować, zwłaszcza jako biologicznie czynne składniki powstrzymujące raka, np. w leczeniu nowotworów pęcherza lub skóry. Jeśli związki o wzorze 1 stosuje się w leczeniu raka w kombinacji z innymi lekami, zapobiegają one wywoływaniu oporności (opomość wielolekowa) lub likwidująjuż istniejącąopomość na te inne leki chemioterapeutyczne. Nadają się one również do innych zastosowań wymienionych wyżej do modulatorów kinazy białkowej C, a zwłaszcza mogą być używane w leczeniu zaburzeń, reagujących na powstrzymywanie kinazy białkowej C.

Niektóre spośród związków o wzorze 1 powstrzymują również działanie kinazy tyrozynowej receptora czynnika wzrostu naskórka (EGF). Działanie enzymu specyficznego receptora odgrywa kluczową rolę w przekazywaniu sygnałów w dużej liczbie komórek ssaków, w tym komórek ludzkich, zwłaszcza komórek nabłonkowych, komórek układu odpornościowego oraz komórek centralnego i obwodowego układu nerwowego. W przypadku różnych rodzaj ów komórek wzbudzone przez EGF działanie związanej z receptorem kinazy białkowej tyrozynowej (EGF-R-TPK) stanowi wstępny warunek podziału komórek, a w konsekwencji rozrostu ich populacji. Dodatek inhibitorów kinazy tyrozynowej specyficznego receptora EGF powstrzymuje więc autoreprodukcję tych komórek.

Powstrzymywanie kinazy białka tyrozynowego specyficznego receptora EGF można wykazać np. metodąE. McGlynna i in. Europ. J. Biochem. 207, 265-275 (1992). Związki według wynalazku powstrzymująakty wność tego enymu w 50% (IC₅₀) np. w stężeniach od 0,1 do 10 μΜ.

Związki o wzorze 1, które powstrzymują działanie kinazy tyrozynowej receptora czynnika wzrostu naskórka (EGF), można przeto stosować np. w leczeniu nowotworów łagodnych lub złośliwych. Są one zdolne powodować cofanie się nowotworów oraz zapobiegać rozszerzaniu się przerostów i rozrostowi mikroprzerzutów. Można je stosować, zwłaszcza w przypadku nad12

179 417 rozrostu naskórka (łuszczycy), w leczeniu powstawania nowotworu o charakterze nabłonkowym, np. raka sutka, oraz w przypadku białaczki. Związki te można stosować również w leczeniu zaburzeń układu odpornościowego i zapaleń, jeśli wchodzą w grę kinazy białkowe. Ponadto związki o wzorze 1 można używać w leczeniu zaburzeń centralnego i obwodowego układu nerwowego, jeśli kinazy białkowe powodują przekazywanie sygnałów.

Związki o wzorze 1 i ich sole powstrzymują także enzym p34^cdc2/kinazę cykliny B^cdc13. Ta kinaza reguluje, obok innych kinaz odnoszących się do cdc2, specyficzne fazy podziału komórek, zwłaszcza przej ście od fazy Gj do fazy S, aj eszcze bardziej przej ście od fazy G₂ do fazy M.

W porządku chronologicznym cykl komórki eukariotycznej składa się z interfazy i fazy M. Interfazie towarzyszy wzrost wymiarów komórki. W porządku chronologicznym interfazą obejmuje jako swe części fazę G_b fazę S i fazę G₂. W fazie G] (G - odstęp) w komórce zachodząprocesy biosyntezy. W fazie S (faza syntezy) DNA podwaja się. Następnie komórka wchodzi w fazę G₂, która kończy się rozpoczęciem mitozy.

W chronologicznym porządku faza M obejmuje podział jądra komórkowego (mitozę) oraz podział cytoplazmy (cytokinezę).

Wymienione wyżej powstrzymywanie enzymu p34^cdc2/kinazy cykliny B^cdc13 można zademonstrować w następującej próbie.

μΜ 1 -metylo-adeninę stosuje się do pobudzenia oocytów rozgwiazdy do wejścia w fazę M. Oocyty te zamraża się następnie w ciekłym azocie i przechowuje w temperaturze -80°C. W razie potrzeby oocyty te homogenizuje się i odwirowuje, jak to opisano w publikacjach D. Ariona i in., Celi 55, 371-378 (1988) oraz V. RialetaiL. Meijera, Anticancer Res. 11,1581-1590 (1991). W celu oczyszczenia p34^cdc2/kinazy cykliny B^cdc13 dodaje się nadsącz oocytów do ziaren p9^CKShs-Sephar0se, otrzymanych z białka p9^CKShs ludzkich rekombinantów, jak to opisali L. Azzi i in., Eur. J. Biochem., 203, 353-360 (1990). Po 30 minutach ciągłego obracania w temperaturze 4°C ziarna te przemywa się starannie i wymywa czynne p34^cdc2/kinazę cykliny B^cdc13 wolnym białkiem p9^CKShs (3 mg/cm³). Zeluowanąkinazę bada się stosując histon HI jako substrat, jak opisali to L. Meijer i in., EMBO J. 8,2275-2282 (1989) oraz EMBO J. 10,1545-1554 (1991). W próbie tej związki o wzorze 1 i ich sole wykazują stężenie powstrzymujące IC50 od około 0,0005 do 2 μΜ, w większości przypadków od około 0,001 do 0,4 μΜ.

Aktywności biologiczne związków o wzorze 1 opisanych w przykładach.

Przykład	PKC-alfa IC50 [μΜ]	cdc2-kinaza IC50 [μΜ]	T-24 rak pęcherza IC50 [μΜ]
1	2	3	4
1	0,26	nie oznaczono	0,19
2	0,31	0,017	0,036
3b	0,55	0,45	12,3
4	0,67	0,016	0,19
5	0,30	nie oznaczono	0,24
6 (porównaj 3p)	1,9	nie oznaczono	5,9
7 (porównaj 3q)	3,0	nie oznaczono	>50
8 (porównaj 3s)	2,2	0,78	8,08
9 (porównaj 3r)	2,7	nie oznaczono	15,6
10	0,24	0,002	0,036
11	1,60	2,30	31,3
12	0,29	0,028	0,13
13	0,13	0,005	0,036

179 417

1	2	3	4
14	0,14	0,001	0,016
15	0,43	0,062	0,19
16	0,26	0,004	n.t.
17	1,10	0,23	16,3
18	1,70	0,21	4,66
19	0,54	0,17	4,14
20	3,8	0,12	0,23
21	1,8	0,053	0,60
22	0,35	0,44	2,37
23	0,33	0,070	0,75
24	0,34	0,068	0,61
25	0,44	0,30	1,69
26	0,11	0,015	0,028
27	0,22	0,023	2,19

Takie wyniki prowadzą do wniosku, że związki o wzorze 1 i ich sole można stosować w leczeniu zaburzeń nadrozrostowych takich, jak nowotwory i łuszczyca.

Związki o wzorze 1 powstrzymują również wytwarzanie wirusów HIV, jak to wykazano w próbie niżej, można je więc stosować jako środki przeciwko AIDS - chorobie braku odporności. Po stwierdzeniu początkowych objawów po zakażeniu HIV w przypadku ludzi następuje okres klinicznego utajenia, który może trwać kilka lat. Po tym okresie występuje stan znany pod nazwą AIDS, który zwykle postępuje w kierunku śmierci. Okres utajenia przypisuje się szeregu czynnikom: reakcji odpornościowej, okluzji wirusów w węzłach chłonnych lub w innej tkance oraz wejściu w stan cząsteczkowego i wirusowego utajenia, w którym zakażone komórki nie uzupełniającyklu komórek wirusowych i dlatego nie mogą wytwarzać się zakaźne wirusy, a zakażenie nie może się rozszerzać. Ten stan cząsteczkowego utajenia badano z wykorzystaniem modeli komórek takich, jak linia komórek ACH-2 K. Clouse i in., J. Immunol. 142,431 (1989) oraz linia komórekUl T. Folks i in., J. Immunol. 140,117 (1988). Komórki te zakażano wirusami HIV-1, ale zawierały one niewiele wirusów zakaźnych. Jeśli jednak te komórki pobudzi się stosownymi czynnikami fizjologicznymi, o których wiadomo, że wzrastają u chorych na AIDS takimi, jak czynnik martwicy nowotworowej, interleukin-6 itd. albo chemicznymi czynnikami wywołuj ącymi takimi, jak dwuestry forbolu, np. 13-O-acetylo-12-O-n-tetradekanoiloforbol, następuje intensywne wytwarzanie wirusów. Komórki ACH-2 i Ul reprezentują dwie różne rodziny komórek, które stanowią komórki docelowe dla zakażania HIV, a mianowicie limfocyty i makrofagi.

Dotychczas skuteczne zapobieganie postępowaniu zakażenia HIV przed wybuchem AIDS było niemożliwe. Poczyniono wiele wysiłków, aby zapobiec autoreprodukcji wirusa po wybuchu AIDS, tj. w stanie, w którym wirusy są wytwarzane na wielką skalę. Natomiast związki o wzorze 1 przeszkadzają procesom komórkowym, które prowadzą do aktywacji komórek zarażonych HIV w sposób utajony, bez utrudniania normalnych procesów komórkowych takich, jak podział komórek.

Jeśli wyżej wymienione komórki U1 lub ACH-2 stosuje się jako modele dla utajenia wirusów, to można wykazać, że wytwarzanie wirusa HIV wzbudzane 13-O-acetyIo-12-O-ntetradekanoiloforbolem lub α-czynnikiem martwicy nowotworowej skutecznie powstrzymują związki o wzorze 1 w stężeniach od około 0,001 do 1 μΜ, np. w stężeniu 0,03 μΜ. Korzystny jest związek o wzorze la, w którym R, oznacza

a) N-(amino-niższy-alkilo)-karbamoil,

b) N-(hydroksy-niższy-aIkilo)-karbamoil albo

179 417

c) grupę niższy-alkilo-aminową która jest podstawiona imidazolilem, grupą aminową, karboksylem, karbamoilem lub hydroksylem, a R₂ oznacza alkil C_rC₆, chlor, trójfluorometyl, karboksyl lub rodnik o wzorze -CO₂R₃, w którym R₃ oznacza alkil C_rC₃, n oznacza 2 lub 3; albo jego sól.

Korzystny jest związek o wzorze 1, w którym

Ro oznacza wodór,

R, oznacza

a) N-(amino-niższy-alkilo)-karbamoil,

b) N-(hydroksy-niższy-alkilo)-karbamoil lub

c) grupę niższy-alkiloaminową, którajest podstawiona imidazolilem, grupąaminową karboksylem, karbamoilem lub hydroksylem, zaś R₂ oznacza chlor lub trójfluorometyl; albo jego sól.

Korzystny jest związek o wzorze 1, w którym R^ oznacza wodór, chlor, niższy alkil lub niższą grupę alkoksy,

Ri oznacza N-(to-amino-C₂-C₃alkiIo)-karbamoil, N-(co-hydroksy-C₂-C₃alkilo)-karbamoil, grupę 2-hydroksy-propyloaminowąlub liniową grupę C₂-C₃-alkilo-aminową, którajest podstawiona w położeniu omorfolinylem, grupą ω-hydroksy-niższy-alkiloaminową, imidazolilem, grupą aminową karboksylem, karbamoilem lub hydroksylem, zaś

R₂ oznacza chlor, trójfluorometyl, karboksyl, rodnik o wzorze -CO₂R₃, w którym R₃ oznacza alkil Cj-C₃ albo rodnik o wzorze -C(-O)-NH-(CH₂)_n-R₄ ^a, w którym n oznacza 2 lub 3, a R₄ ^a oznacza hydroksyl, grupę aminową lub imidazolil; albo jego sól.

Korzystny jest związek o wzorze 1, w którym Ro oznacza wodór, R, oznacza N-(oamino-C₂-C₃alkilo)-karbamoil, N-(to-hydroksy-C₂-C₃alkilo)-karbamoil, grupę 2-hydroksy- propyloaminową lub liniową grupę C₂-C₃alkiloaminową którajest podstawiona w położeniu ω imidazolilem, grupę aminową karboksylem, karbamoilem lub hydroksylem, zaś R₂ oznacza chlor lub trójfluorometyl; albo jego sól

Korzystny jest związek o wzorze 1, w którym Rq oznacza wodór, chlor, metyl lub grupę metoksy,

R[ oznacza N-(ro-amino-C₂-C₃alkilo)-karbamoil, N-(o>hydroksy-C₂-C₃alkilo)-karbamoil, grupę 2-hydroksy-propyloaminowąlub liniowągrupę C₂-C₃alkiloaminową którajestpodstawiona w położeniu ω 4-morfolinylem, grupą ω-hydroksy-etyloaminową IH-imidazol-l-ilem, lH-imidazol-4-ilem, grupąaminową karboksylem, karbamoilem lub hydroksylem, zaś

R₂ oznacza chlor, trójfluorometyl, karboksy, rodnik o wzorze -CO₂R₃, w którym R₃ oznacza metyl, albo rodnik o wzorze -C(=O)-NH-(CH₂)_n-R₄ ^a, w którym n oznacza 2 lub 3, a R₄ ^a oznacza hydroksyl, grupę aminową lub lH-imidazol-4-il; albo jego sól.

Korzystna jest zwłaszcza N-(3-chloro-fenylo)-4-[2-(3-hydroksypropyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina; albo jej farmaceutycznie tolerowana sól.

Szczególnie korzystny jest związek wybrany z grupy, do której należą

N-(3-trójfluorometylofenylo)-4-[2-(3-hydroksypropyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina,

N-(3-chlorofenylo)-4-[2-(2-ąminoetyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina,

N-(3-trójfluorometylofenylo)-4-[2-(2-aminoetyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoaminą

N-[3-chlorofenylo]-4-[2-(N-{2-aminoetylo)-aminokarbonylo)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina,

N-[3-chlorofenylo]-4-[2-(N-{2-hydroksyetylo}-aminokarbonylo)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina,

N- [3 -chlorofeny lo] -4- [2-(N- { 3 -hydroksypropy lo } -aminokarbony lo)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina,

N-[3-chlorofenylo] -4-[2-(N- {3-aminoprop-1 -ylo } -aminokarbonylo)-4-pirydylo] -2-pirymidynoamina,

N-[3-chlorofenylo]-4-[2-(2-hydroksyetyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina,

N-[3-karboksyfenylo]-4-[2-(3-hydroksypropyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoaminą

179 417

N-[3-metoksykarbonylofenylo]-4-[2-(3-hydroksypropyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina,

N-[3-chlorofenylo]-4-[2-(4-hydroksybutyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina,

N-[3-chlorofenylo]-4-{2-[2-(imidazol-4-ilo)-etyloamino]-4-pirydylo}-2-pirymidynoamina,

N- [3 -metylofenylo] -4- [2-(3 -hy droksypropy loamino)-4-piry dy lo] -2-pirymidynoamina,

N- [3 -chlorofenylo] -4-(2-(5-hydroksypenty loamino)-4-pirydylo] -2-pirymidynoamina,

N-[3-{N-(3-hydroksypropylo)aminokarbonylo}-fenylo]-4-[2-(3-hydroksypropyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina,

N-[3-{N-(3-aminopropylo)aminokarbonylo-fenylo]-4-[2-(3-hydroksypropyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina,

N-[3-{N-(2-imidazol-4-iloetylo)-aminokarbonylo}-fenylo]-4-[2-(3-hydroksypropyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina,

N-[3-chloro-6-metylofenylo]-4-[2-(3-hydroksypropyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina,

N-[3,6-dwuchlorofenylo]-4-[2-(3-hydroksypropyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina,

N- [3 -chloro-6-metoksy fenylo] -4- [2-(3 -hy droksypropyloamino)-4-piry dy lo] -2-pirymidynoamina,

N- [3 -chlorofenylo] -4-(2-(1 -piperazyny lo)-4-piry dy lo] -2-pirymidynoamina,

N- [3 -chlorofenylo]-4-(2- [2- {4-morfoliny lo} etyloamino] -4-pirydylo)-2-pirymidynoamina,

N-[3-chlorofenylo]-4-{2-[4-(2-aminoetylo)-piperazyn-l-ylo]-4-pirydylo}-2-pirymidynoamina,

N- [3 -chloro feny lo]-4- {2- [3 -(2-hy droksyety loamino)-propy loamino] -4-pirydy lo } -2-pirymidynoamina oraz

N-[3-chlorofenylo]-4-[2-(4-morfolinylo)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina, a także ich sole farmaceutycznie tolerowane.

Korzystnie, związek o wzorze 1 występuje w postaci farmaceutycznie tolerowanej soli.

Ponadto, szczególnie korzystne są związki o wzorze 1, opisane w przykładach.

Sposób otrzymywania pochodnej N-fenylo-pirymidynoaminy o wzorze 1, w którym

Rg oznacza wodór, chlorowiec, niższą grupę alkoksy lub niższy alkil,

Rjoznacza

a) N-(amino-niższy-alkilo)-karbamoil,

b) N-(hydroksy-niższy-alkilo)-karbamoil,

c) piperazynyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony amino-niższy-alkilem,

d) morfolinyl albo

e) grupę niższy-alkiloaminową, która jest podstawiona morfolinylem, grupą hydroksy-niższy-alkiloaminową, imidazolilem, grupą aminową, karboksylem, karbamoilem lub hydroksylem, a R₂ oznacza alkil Cj-C₆, chlor, trójfluorometyl, karboksyl lub rodnik o jednym ze wzorów:

-CO₂R₃, -C(=O)-NH-(CH₂)_n-R4^a, w których R₃ oznacza alkil C]-C₃, R₄ ^a oznacza hydroksyl, grupę aminową lub imidazolil, n oznacza 2 lub 3, lub jej soli, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że

a) związek o wzorze 2, w którym R₈ i Rg niezależnie jedno od drugiego oznaczają niższy alkil, a R₁ oznacza to samo, co określono wyżej, przy czym grupy funkcyjne występujące w związku o wzorze 2, z wyjątkiem grup biorących udział w reakcji, znajdują się w razie potrzeby w postaci osłanianej, albo sól takiego związku poddaj e się reakcj i ze związkiem o wzorze 3, w którym Rg i R₂ oznaczaj ą to samo, co określono wyżej, przy czym grupy funkcyjne występujące w związku o wzorze 3, z wyjątkiem grupy guanidynowej biorącej udział w reakcji, znajdująsię w razie potrzeby w postaci osłanianej, albo z solątakiego związku, i usuwa się wszystkie obecne grupy osłonowe, albo

179 417

b) w celu otrzymania związku o wzorze 1, w którym R] przyjmuje wyżej wymienione znaczenie e), a Rg i R₂ obydwa przyjmują dowolne z wyżej wymienionych znaczeń, związek o wzorze 4, w którym Y oznacza grupę odszczepianą a Rg i R₂ oznaczająto samo, co określono wyżej, przy czym grupy funkcyjne występujące w związku o wzorze 4, z wyjątkiem grupy odszczepianej biorącej udział w reakcji, znajdują się w razie potrzeby wpostaci Osłanianej, albo sól takiego związku poddaje się reakcji z aminą o wzorze H₂N-R₁₂, w którym R₁₂ oznacza grupę aminową albo oznacza niższy alkil, który jest podstawiony morfolinylem, grupąhydroksy-niższy-alkiloaminową imidazolilem, grupą aminową, karboksylem, karbamoilem lub hydroksylem, przy czym grupy funkcyjne występujące w R₁₂ znajdują się w razie potrzeby w postaci osłanianej, i usuwa się wszystkie obecne grupy osłonowe, albo

c) w celu otrzymania związku o wzorze 1, w którym R_t oznacza N-(amino-niższy-alkilo)-karbamoil lub N-(hydroksy-niższy-alkilo)-karbamoil, zaś Rg i R₂ obydwa przyjmują dowolne z wyżej wymienionych znaczeń, kwas karboksylowy o wzorze 9, w którym Rg i R₂ obydwa przyjmują dowolne z wyżej wymienionych znaczeń, przy czym grupy funkcyjne występujące w R₂ znajdująsię w razie potrzeby w postaci osłanianej, albo jego reaktywną kwaśną pochodną poddaje się reakcji z aminą o wzorze H₂N-R₁₃, w którym R₁₃ oznacza amino-niższy-alkil lub hydroksy-niższy-alkil; grupę aminową lub hydroksylową które znajdująsię w razie potrzeby w postaci osłanianej, i usuwa się wszystkie obecne grupy osłonowe, albo

d) w celu otrzymania związku o wzorze 1, w którym R] oznacza morfolinyl, albo oznacza piperazynyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony amino-niższym-alkilem, a Rg i R₂ obydwa przyjmują dowolne z wyżej wymienionych znaczeń, związek o wzorze 4, w którym Y oznacza grupę odszczepianą a Rg i R₂ oznaczająto samo, co określono wyżej, przy czym grupy funkcyjne występujące w związku o wzorze 4, z wyjątkiem grupy odszczepianej, biorącej udział w reakcji, znajdująsię w razie potrzeby w postaci osłanianej, albo sól takiego związku poddaje się reakcji z morfoliną albo z piperazyną która jest niepodstawiona lub podstawiona amino-niższym-alkilem, i usuwa się wszystkie obecne grupy osłonowe, albo

e) w celu otrzymania związku o wzorze 1, w którym R₂ oznacza -CO₂R₃ lub -C(=O)-NH-(CH₂)_n-R₄ ^a, w których wszystkie symbole i podstawniki oznaczająto samo, co określono wyżej, kwas karboksylowy o wzorze 10, w którym Rg i R[ oznaczająto samo, co określono wyżej, przy czym występujące w nim grupy funkcyjne znajdują się w razie potrzeby w postaci osłanianej, albo reaktywnąpochodną kwasu karboksylowego estryfikuje się lub amiduje w odpowiedni sposób i usuwa się wszystkie obecne grupy osłonowe, oraz w razie potrzeby związek o wzorze 1, otrzymany według dowolnego z procesów a-e, przekształca się w jego sól, albo otrzymaną sol związku o wzorze 1 przekształca się w wolny związek.

Korzystnie, sposób otrzymywania związku o wzorze la, w którym R] oznacza

a) N-(amino-niższy-alkilo)-karbamoil,

b) N-(hydroksy-niższy-alkilo)-karbamoil albo

c) grupę niższy-alkiloaminową która jest podstawiona imidazolilem, grupą aminową karboksylem, karbamoilem albo hydroksylem, a R₂ oznacza alkil C_rC₆, chlor, trójfluorometyl, karboksyl lub rodnik o wzorze -CO₂R₃, w którym R₃ oznacza alkil C_rC₃, lub jego soli, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że

a) związek o wzorze 2, w którym R₈ i Rg niezależnie jedno od drugiego oznaczają niższy alkil, a R! oznacza to samo, co określono wyżej, przy czym grupy funkcyjne występujące w związku o wzorze 2, z wyjątkiem grup biorących udział w reakcji, znajdują się w razie potrzeby w postaci osłanianej, albo sól takiego związku poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3a, w którym R₂ oznacza to samo, co określono wyżej, przy czym grupy funkcyjne występujące w związku o wzorze 3a, z wyjątkiem grupy guanidynowej biorącej udział w reakcji, znajdująsię wrazie potrzeby wpostaci osłanianej, albo z solą takiego związku, i usuwa się wszystkie obecne grupy osłonowe, albo

179 417

b) w celu otrzymania związku o wzorze la, w którym Rj przyjmuje dowolne z wyżej wymienionych znaczeń c), a R₂ przyjmuje dowolne z wyżej wymienionych znaczeń, związek o wzorze 5, w którym Y oznacza grupę odszczepianą, a R₂ oznacza to samo, co określono wyżej, przy czym grupy funkcyjne występujące w związku o wzorze 5, z wyjątkiem grupy odszczepianej, biorącej udział w reakcji, znajdują się w razie potrzeby w postaci osłanianej, albo sól takiego związku poddaje się reakcji z aminą o wzorze H₂N-R₁₂, w którym R₁₂ oznacza grupę aminową albo oznacza niższy alkil, który jest podstawiony imidazolilem, grupą aminową, karboksylem, karbamoilem, lub hydroksylem, przy czym grupy funkcyjne występujące w R₁₂ znajdują się, w razie potrzeby, w postaci osłanianej, i usuwa się wszystkie obecne grupy osłonowe, albo

c) w celu otrzymania związku o wzorze la, w którym R] oznacza N-(amino-niższy-alkilo)-karbamoil lub N-(hydroksy-niższy-alkilo)-karbamoil, a R₂ przyjmuje dowolne z wyżej wymienionych znaczeń, kwas karboksylowy o wzorze 9a, w którym R₂ przyjmuje dowolne z wyżej wymienionych znaczeń, albo jego reaktywną kwaśną pochodną poddaje się reakcji z aminą o wzorze H₂N-Ri₃, w którym R₁₃ oznacza amino-niższy-alkil lub hydroksy-niższy-alkil, przy czym grupa aminowa lub hydroksylowa znajduje się w razie potrzeby w postaci osłanianej, i usuwa się wszystkie obecne grupy osłonowe, oraz, w razie potrzeby, związek o wzorze 1 otrzymany według dowolnego z procesów a-c przekształca się w jego sól, albo otrzymaną sól związku o wzorze 1 przekształca się w wolny związek.

Sposób, w jaki przeprowadza się wyżej wymienione warianty procesu, objaśnia się szczegółowo dalej.

Ogólnie biorąc, końcowe produkty o wzorze 1 mogą zawierać podstawniki, które można również wykorzystywać j ako grupy osłonowe w materiałach wyj ściowych w celu otrzymywania innych produktów końcowych o wzorze 1. Dlatego też w ramach niniejszego tekstu, jeśli kontekst nie wskazuje inaczej, jako “grupy osłonowe” określa się jedynie łatwo usuwalne grupy, które nie są składnikami poszczególnych, żądanych produktów końcowych o wzorze 1.

Grupy osłonowe oraz sposób, w jaki wprowadza się je i usuwa, opisano np. w “Protective Groups in Organie Chemistry” (Grupy osłonowe w chemii organicznej), Plenum, Press, Londyn, Nowy Jork 1973 oraz w “Methoden der Organischen Chemie” (Metody chemii organicznej), Houben-Weyl, 4 wydanie, tom 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974, a także w Theodora W. Greene, “Protective Groups in Organie Synthesis” (Grupy osłonowe w syntezie organicznej), John Wiley & Sons, Nowy Jork, 1981. Charakterystyczną cechą grup osłonowychjestto, że można je łatwo usuwać, tj. bez zachodzenia niepożądanych reakcji ubocznych, np. przez solwolizę, redukcję, fotolizę lub także w warunkach fizjologicznych.

Grupami osłonowymi hydroksylu są np. rodniki acylowe takie, jak niepodstawiony lub podstawiony, np. podstawiony chlorowcem, niższy alkanoil taki, jak 2,2-dwuchloroacetyl, albo rodniki acylowe półestrów kwasu węglowego, zwłaszcza tert-butoksykarbonyl, niepodstawiony lub podstawiony benzyloksykarbonyl, np. 4-nitrobenzyloksykarbonyl, albo dwufenylometoksykarbonyl, albo 2-chloro-niższy-alkoksykarbonyl, taki jak 2,2,2-trójchloroetoksykarbonyl, a także trój feny lornety 1 lub formyl, albo organiczne rodniki siliło we lub stannylowe, oraz również łatwo usuwalne grupy eterujące, takie jak tert-niższy alkil, np. tert-butyl, węglowodorowe rodniki 2-oksa- lub 2-tiaalifatyczne albo -cykloalifatyczne, zwłaszcza 1-niższy-alkoksy-niższy-alkil albo 1-niższy-alkilotio-niższy alkil, np. metoksymetyl, 1-metoksy-etyl, 1-etoksy-etyl, metylotiometyl, 1-metylotioetyl lub 1-etylotioetyl, albo 2-oksa lub 2-tia-cykloalkil zawierający 5 lub 6 atomów pierścieniowych, np. czterowodorofuryl lub 2-czterowodoropiranyl, albo odpowiednie tia analogi, a także niepodstawiony lub podstawiony 1-fenylo-niższy-alkil, taki jak niepodstawiony lub podstawiony benzyl lub dwufenylometyl, przy czym odpowiednimi podstawnikami rodników fenylowych sąnp. chlorowiec, taki jak chlor, niższa grupa alkoksy, taka jak grupa metoksy oraz/lub grupa nitrowa.

179 417

Osłaniana grupa aminowa może występować np. w postaci łatwo rozszczepialnej grupy acyloaminowej, arylometyloaminowej, eterowanej merkaptoaminowej, 2-acylo-niższy-alk-l enyloaminowej, sililoaminowej lub stanny loamino wej, albo w postaci grupy azydowej.

W odpowiedniej grupie acyloaminowej acyl oznacza np. rodnik acylowy organicznego kwasu karboksylowego, zawierającego np. do 18 atomów węgla, a zwłaszcza kwasu alkanokarboksylowego, który jest niepodstawiony lub podstawiony np. chlorowcem lub arylem, albo kwasu benzoesowego, który jest niepodstawiony lub podstawiony np. chlorowcem, niższą grupą alkoksy lub grupą nitrową, albo półestru kwasu węglowego. Takie grupy acylowe oznaczająnp. niższy alkanoil, taki jak formyl, acetyl lub propionyl, chlorowco-niższy-alkanoil, taki jak 2-chlorowco-acetyl, zwłaszcza 2-chloro-, 2-bromo-, 2-jodo-, 2,2,2-trójfluoro- lub 2,2,2-trójchloroacetyl, benzoil, który jest niepodstawiony lub podstawiony np. chlorowcem, niższą grupą alkoksy lub grupą nitrową, np. benzoil, 4-chlorobenzoil, 4-metoksybenzoil lub 4-nitrobenzoil, albo niższy alkoksykarbonyl, który jest rozgałęziony w położeniu 1 niższego rodnika alkilowego albo odpowiednio podstawiony w położeniu 1 lub 2, zwłaszcza tert-niższy-alkoksykarbonyl, np. tert-butoksykarbonyl, arylometoksykąrbonyl zawierający jeden lub dwa rodniki arylowe, które korzystnie oznaczają fenyl, który jest niepodstawiony lub jedno- albo wielopodstawiony, np. niższym alkilem, zwłaszcza tert-niższym_:alkilem, takim jak tert-butyl, niższą grupą alkoksy, taką jak grupa metoksy, hydroksylem, chlorowcem, np. chlorem i/lub grupą nitrową, taki jak niepodstawiony lub podstawiony benzyloksykarbonyl, np. 4-nitrobenzyloksykarbonyl, albo podstawiony dwufenyłometoksykarbonyl, np. benzhydryloksykarbonyl lub dwu-(4-metoksyfenyloj-metoksykarbonyl, aroilometoksykarbonyl, w którym grupa aroilowa korzystnie oznacza benzoil, który jest niepodstawiony, lub podstawiony np. chlorowcem, takim jak brom, np. fenacyloksykarbonyl, 2-chlorowco-niższy-alkoksykarbonyl, np. 2,2,2-trójchloroetoksykarbonyl, 2-bromoetoksykarbonyl lub 2-jodoetoksykarbonyl, albo 2-(trójpodstawiony-sililo)-etoksykarbonyl, w którym każdy z podstawników oznacza niezależny od pozostałych, alifatyczny, aryloalifatyczny, cykloalifatyczny lub aromatyczny rodnik węglowodorowy, który jest niepodstawiony lub podstawiony np. niższym alkilem, niższą grupą alkoksy, arylem, chlorowcem lub grupą nitrową i zawiera do 15 atomów węgla, taki jak odpowiedni niepodstawiony lub podstawiony niższy alkil, fenylo-niższy-alkil, cykloalkil lub fenyl, np. 2-trój-niższy-alkilosililoetoksykarbonyl, taki jak 2-trójmetylosililo- etoksykarbonyl lub 2-(dwu-n-butylo-metylo-sililo)-etoksykarbonyl, albo 2-trójarylosililoetoksykarbonyl, taki jak 2-trójfenylosililoetoksykarbonyl.

Inne rodniki acylowe nadające się jako grupy osłonowe dla grupy aminowej stanowią również odpowiednie rodniki organicznych kwasów fosforowych, fosfonowych lub fosfinowych, takie jak dwu-niższy-alkilofosforyl, np. dwumetylofosforyl, dwuetylofosforyl, dwu-npropylofosforyl lub dwuizopropylofosforyl, dwucykloalkilofosforyl, np. dwucykloheksylofosforyl, niepodstawiony lub podstawiony dwufenylofosforyl, np. dwufenylofosforyl, niepodstawiony lub podstawiony np. grupą nitrową, dwu-(fenylo-niższy-alkilo)-fosforyl, np. dwubenzylofosforyl lub dwu-(4-nitrobenzylo)-fosforyl, niepodstawiony lub podstawiony fenyloksyfenylofosfonyl, np. fenyloksyfenylofosfonyl, dwu-niższy-alkilofosfmyl, np. dwuetylofosfinyl, albo niepodstawiony lub podstawiony dwufenylofosfinyl, np. dwufenylofosfinyl.

W grupie arylometyloaminowej, która oznacza grupę jedno-, dwu-, lub zwłaszcza trój-arylometyloaminową, rodniki arylowe oznaczają zwłaszcza niepodstawione lub podstawione rodniki fenylowe. Takimi grupami sąnp. grupy: benzylo-, dwufenylometylo-, a zwłaszcza trójfenylometylo-aminowa.

Eterowana grupa merkapto w grupie aminowej osłanianej takim rodnikiem oznacza, zwłaszcza grupę arylotio albo arylo-niższy-alkilotio, w której aryl korzystnie oznacza fenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony np. niższym alkilem, takim jak metyl lub tert-butyl, niższą grupą alkoksy, taką jak grupa metoksy, chlorowcem, takim jak chlor i/lub grupą nitrową. Odpowiednią grupą osłonową dla grupy aminowej jest np. grupa 4-nitrofenylotio.

W rodniku 2-acylo-niższy-alk-l-en-1-y lowym, który można stosować jako grupę osłonową dla grupy aminowej, acyl oznacza np. odpowiedni rodnik niższego kwasu alkanokarboksylowego, kwasu benzoesowego, który jest niepodstawiony lub podstawiony np. niższym alkilem,

179 417 takim jak metyl lub tert-butyl, niższą grupą alkoksy, takąjak grupa metoksy, chlorowcem, takim jak chlor i/lub grupą nitrową, albo zwłaszcza półestru kwasu węglowego, takiego jak niższy alkilowy półester kwasu węglowego. Odpowiednimi grupami osłonowymi są zwłaszcza l-niższy-alkanoilo-prop-l-en-2-yl, np. l-acetylo-prop-l-en-2-yl, albo 1-niższy-alkoksykarbonylo-prop-l-en-2-yl, np. l-etoksykarbonylo-prop-l-en-2-yl.

Korzystnymi grupami osłonowymi dla grupy aminowej są rodniki acylowe półestrów kwasu węglowego, zwłaszcza tertbutoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony, np. jak wskazano, np. 4-nitro-benzyloksykarbonyl, lub dwufenylometoksykarbonyl, lub 2-chlorowco-niższy-alkoksykarbonyl, taki jak 2,2,2-trójchloroetoksykarbpnyl, a także trójfenylometyl lub formyl. Usuwanie grup osłonowych, które nie są składnikami żądanego produktu końcowego o wzorze 1, wykonuje się sposobami znanymi per se, np. przez solwolizę, zwłaszcza hydrolizę, alkoholizę lub hydrolizę kwasową, albo przez redukcję, zwłaszcza wodorolizę lub redukcję chemiczną, w odpowiednich etapach lub równocześnie.

Osłanianą grupę aminową uwalnia się sposobami znanymi per se, różnymi w zależności od rodzaju grup osłonowych, korzystnie przez solwolizę lub redukcję. Grupy 2-chlorowco-niższy-alkoksykarbonyloaminowe (w razie potrzeby po przekształceniu grupy 2-bromo-niższy-alkoksykarbonyloaminowej w grupę 2-jodo-niższy-alkoksykarbonyloaminową), aroilometoksykarbonyloaminowe lub 4-nitrobenzyloksykarbonyloaminowe można rozszczepiać np. przez działanie odpowiednim chemicznym środkiem redukującym, takim jak cynk w obecności odpowiedniego kwasu karboksylowego, takiego jak kwas octowy w wodnym roztworze. Grupy aroilometoksykarbonyloaminowe można też rozszczepiać przez działanie odczynnikami nukleofilnymi, korzystnie tworzącymi sole, takimi jak tiofenolan sodowy, a grupy 4-nitro-benzyloksykarbonyloaminowe również przez działanie dwutionianem metalu alkalicznego, np. dwutionianem sodowym. Niepodstawione lub podstawione grupy dwufenylometoksykarbonyloaminowe, tert-niższy-alkoksykarbonyloaminowe lub 2-trójpodstawione sililoetoksykarbonyloaminowe można rozszczepiać przez działanie odpowiednim kwasem, np. kwasem mrówkowym lub kwasem trójfluorooctowym, niepodstawione lub podstawione grupy benzyloksykarbonyloaminowe - np. przez hydrogenolizę, tj. przez działanie wodorem w obecności odpowiedniego katalizatora uwodorniania, takiego jak katalizator palladowy, niepodstawione lub podstawione grupy trój ary lornety loamino we lub formyloaminowe - np. przez działanie kwasem, takim jak kwas mineralny, np. kwas solny, albo kwas organiczny, np. kwas mrówkowy, octowy lub trójfluorooctowy, w razie potrzeby w obecności wody, a grupy aminowe osłaniane organiczną grupą sililową można uwalniać np. przez hydrolizę lub alkoholizę. Grupę aminową osłanianą 2-chlorowcoacetylem, np. 2-chloroacetylem, można uwalniać przez działanie tiomocznikiem w obecności zasady, albo solątiolową, takąjak diolan metalu alkalicznego, tiomocznika, a następnie przez solwolizę, takąjak alkoholiza lub hydroliza, otrzymanego produktu kondensacji. Grupę aminową osłanianą 2-podstawionym sililoetoksykarbonylem można również przekształcić w wolną grupę aminową przez działanie solą kwasu fluorowodorowego, dostarczającą aniony fluorkowe.

Grupy hydroksylowe osłaniane odpowiedniągrupąacylową, organiczną grupą sililową lub niepodstawionym bądź podstawionym 1-fenylo-niższym-alkilem uwalnia się analogicznie, jak odpowiednie osłaniane grupy aminowe. Hydroksyl osłaniany niepodstawionym lub podstawionym 1 -fenylo-niższym-alkilem, np. benzylem, uwalnia się korzystnie przez uwodornienie katalityczne, np. w obecności katalizatora palladowego na węglu. Grupę hydroksy osłanianą 2,2-dwuchlorowcoacetylem uwalnia się np. przez hydrolizę zasadową, a grupę hydroksy eterowaną tert-niższym-alkilem lub rodnikiem węglowodorowym-2-oksa- lub 2-tia-alifatycznym albo -cykloalifatycznym uwalnia się przez hydrolizę kwasową, np. przez działanie kwasem mineralnym lub mocnym kwasem karboksylowym, np. kwasem trójfluorooctowym. Hydroksyl eterowany organicznym rodnikiem sililowym, np. trójmetylosililem, można również uwalniać solą kwasu fluorowodorowego, dostarczającą aniony fluorkowe, np. fluorkiem czterobutyloamoniowym.

179 417

Proces a:

R₈ i Rg obydwa korzystnie oznaczająmetyl. Wolne grupy funkcyjne w związku o wzorze 2, które korzystnie osłania się łatwo usuwalnymi grupami osłonowymi, są to zwłaszcza grupy aminowe w rodniku R] oraz grupa iminowa 1 H-indolilu. Grupę iminowąmożna osłaniać np. benzylem.

Wolne grupy funkcyjne w związku o wzorze 3. które korzystnie osłania się łatwo usuwalnymi grupami osłonowymi, sąto zwłaszcza grupy aminowe, ale także grupy hydroksylowe i karboksylowe.

Sole związku o wzorze 1 lub 3 sąto korzystnie sole addycyjne kwasów, np. azotany lub sole addycyjne kwasów, wymienione dla końcowych produktów o wzorze 1.

Reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku lub dyspergatorze, np. w odpowiednim alkoholu, takim jak 2-metoksyetanol, lub odpowiedni niższy alkanol, np. izopropanol lub izobutanol, w temperaturze od temperatury pokojowej (około 20°C) do 150°C, np. pod chłodnicą zwrotną. Przede wszystkim jeśli związek o wzorze 2, albo zwłaszcza o wzorze 3 stosuje się w postaci soli, to sól tę przekształca się w wolny związek, korzystnie in situ, przez dodanie odpowiedniej zasady, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego, np. wodorotlenek sodowy.

Wyjściową substancję o wzorze 2 otrzymuje się w reakcji związku o wzorze 6, w którym Rj oznacza to samo, co określono wyżej, przy czym występujące grupy funkcyjne znajdują się w razie potrzeby w postaci osłanianej, albo soli takiego związku ze związkiem o wzorze 7, w którym R₁₀ i R_n obydwa oznaczają niższy alkil, a inne podstawniki oznaczająto samo, co określono wyżej, analogicznie jak w procedurze opisanej wpatencie europejskim EP 233 461. Typowymi przedstawicielami związków o wzorze 7 sądwumetyloacetal N,N-dwumetyloformamidu oraz dwuetyloacetal Ν,Ν-dwumetyloformamidu. Reakcję prowadzi się podczas ogrzewania reagentów o wzorach 6 i 7, np. przez 1-24 godziny, w nieobecności lub, w razie potrzeby, w obecności rozpuszczalnika, w temperaturze od około 50°C do 150°C, np. około 110°C.

Alternatywnie substancję wyjściową o wzorze 2 można otrzymać również w reakcji związku o wzorze 6 z estrem etylowym kwasu mrówkowego o wzorze H-C(=O)-O-CH₂CH₃ oraz w reakcji otrzymanego produktu z aminą o wzorze H-C(R₈)-Rg, w którym podstawniki oznaczają to samo, co określono wyżej.

Substancję wyjściowąo wzorze 3 otrzymuje się w postaci soli addycyjnej kwasu w reakcji pochodnej aniliny o wzorze 8, wktórym Rq i R₂ oznaczająto samo, co określono wyżej, z cyjanamidem (NC-NH₂). Reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku lub dyspergatorze, np. w odpowiednim alkoholu, np. w odpowiednim niższym alkanolu, takim jak etanol, np. a) w obecności równomolowych ilości kwasu tworzącego sól, np. kwasu azotowego, albo β) w obecności wyraźnego nadmiaru, np. 60%, kwasu mineralnego, takiego jak kwas solny, w temperaturze od temperatury pokojowej do 150°C, np. pod chłodnicą zwrotną, przy czym po zakończeniu reakcji dodaje się sól amonową wskazanego kwasu tworzącego sól, np. azotan amonowy.

Proces b:

Odszczepiana grupa Y w związku o wzorze 4 jest to reaktywny zestryfikowany hydroksyl, np. hydroksyl zestryfikowany mocnym kwasem nieorganicznym lub organicznym, takim jak kwas mineralny, np. kwas chlorowco wodorowy, taki jak kwas solny, bromo wodorowy lub jodowodorowy, a także kwas siarkowy lub halogenek sulfurylu, np. fluorek sulfurylu, albo mocnym organicznym kwasem sulfonowym, takim jak kwas niższy-alkanosulfonowy, który jest niepodstawiony lub podstawiony np. chlorowcem, takim jak fluor, lub aromatyczny kwas sulfonowy, np. kwas benzenosulfonowy, który jest niepodstawiony lub podstawiony niższym alkilem, takim jak metyl, chlorowcem, takim jak brom i/lub grupą nitrową, np. kwas metanosulfonowy, trójfluorometanosulfonowy lub p-toluenosulfonowy. Y oznacza korzystnie chlorowiec, zwłaszcza chlor.

Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności nadmiaru aminy o wzorze H₂N-R₁₂, którą można w razie potrzeby stosować jako rozpuszczalnik, oraz jeśli trzeba, w obecności obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak sulfotlenek dwumetylowy, w temperaturze od temperatury pokojowej do +150°C, np. w 100°C.

179 417

Substancję wyjściową o wzorze 4 można otrzymać np. analogicznie jak w procesie a. Można np. najpierw utlenić 4-acetylo-pirydynę kwasem m-chloro-nadtlenobenzoesowym w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, np. pod chłodnicą zwrotną, do N-tlenku 4-acetylo-pirydyny. Następnie N-tlenek 4-acetylo-pirydyny przekształca się tlenochlorkiem fosforu w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku, takim jak toluen, np. w około 100°C, w 4-acetylo-2-chloro-pirydynę. Otrzymaną4-acetylo-2-chloropirydynę poddaje się następnie reakcji ze związkiem o wzorze 7, przedstawionym w procesie a, otrzymując związek analogiczny jak we wzorze 2 przedstawiony wyżej w procesie a, w którym Rj oznacza chlor. Tak otrzymany związek poddaje się następnie reakcji, analogicznie jak w procesie a, ze związkiem o wzorze 3 z utworzeniem substancji wyjściowej o wzorze 4.

Alternatywnie substancję wyjściową o wzorze 4 można otrzymać przez przekształcenie N-tlenku 4-acetylo-pirydyny z użyciem dwuetyloacetalu o wzorze 7, który np. jednocześnie służy jako rozpuszczalnik, np. w około 110°C, w 3-dwumetyloamino-l-(N-tlenko-pirydylo)-2-propen-l-on, taki jak 3-dwumetyloamino-l-(N-tlenko-4-pirydylo)-2-propen-l-on, który następnie poddaj e się reakcj i z R₂-fenyloguanidyną o wzorze 3, w którym R₂ oznacza to samo, co określono wyżej, albo korzystnie z jej odpowiednią solą, np. azotanem, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak izopropanol, oraz w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak wodorotlenek sodowy, np. pod chłodnicą zwrotną z utworzeniem związku N-tlenko-piry dylowego analogicznego jak we wzorze 4, w którym Y oznacza grupę tlenkową. Tak otrzymany związek N-tlenko-pirydylowy przekształca się następnie z użyciem tlenochlorku fosforu w związek o wzorze 4, w którym Y oznacza chlor. Reakcję z tlenochlorkiem fosforu można prowadzić np. w nieobecności rozpuszczalnika w około 100°Ć. Alternatywnie można stosować tlenochlorek fosforu razem z odpowiednią aminą taką jak dwuizopropyloamina, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w chloropochodnej węglowodoru, takiej jak chloroform, w temperaturze mniej więcej pokojowej. Inną możliwościąj est stosowanie tlenochlorku fosforu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chloroform, toluen lub ksylen, w podwyższonej temperaturze, np. pod chłodnicą zwrotną.

Proces c:

Wolnymi grupami funkcyjnymi w rodniku R₂ związku o wzorze 9, które korzystnie osłania się łatwo usuwalnymi grupami osłonowymi, są zwłaszcza grupy karboksylowe, ale także grupy aminowe.

Reaktywną pochodną związku o wzorze 9 jest zwłaszcza reaktywny (uaktywniony) ester, reaktywny bezwodnik lub reaktywny amid cykliczny.

Reaktywnie (uaktywnione) estry kwasu o wzorze 9 sąto zwłaszcza estry nienasycone przy wiążącym atomie węgla rodnika estryfikującego, np. typu estru winylowego, takie jak same estry winylowe (które można otrzymać np. przez transestryfikację odpowiedniego estru z octanem winylu; metoda uaktywnionego estru winylowego), estry karbamoilowinylowe (które można otrzymać np. przez traktowanie odpowiedniego kwasu odczynnikiem izoksazolium; metoda 1,2-izoksazolium lub Woodwarda), albo estry 1 -niższy-alkilowinylowe (które można otrzymać np. przez traktowanie odpowiedniego kwasu niższym alkoksyacetylenem, metoda alkoksyacetylenowa), albo estry typu amidynowego, takie jak Ν,Ν'-dwupodstawione estry amidynowe (które można otrzymać np. przez traktowanie odpowiedniego kwasu odpowiednim N,N'-dwupodstawionym karbodwuimidem, np. Ν,Ν'-dwucykloheksylokarbodwuimidem; metoda karbodwuimidowa), albo Ν,Ν-dwupodstawione estry amidynowe (które można otrzymywać np. przez traktowanie odpowiedniego kwasuΝ,Ν-dwupodstawionym cyjanamidem; metoda cyjanamidowa), odpowiednie estry arylowe, zwłaszcza estry fenylowe odpowiednio podstawione podstawnikami przyciągającymi elektrony (które można otrzymać np. przez traktowanie odpowiedniego kwasu odpowiednio podstawionym fenolem, np. 4-nitrofenolem, 4-metylosulfonylo-fenolem, 2,4,5-trójchlorofenolem, 2,3,4,5, 6-pięciochlorofenolem lub 4-fenylodwuazofenolem, w obecności środka kondensującego, takiego jak Ν,Ν'-dwucykloheksylokarbodwuimidu; metoda uaktywnionych estrów arylowych), estry cyjanometylowe (które można otrzymać np. przez traktowanie odpowiedniego kwasu chloroacetonitrylem w obecności zasady; metoda estrów cyjanometylowych), tioestry, zwłaszcza niepodstawione lub podstawione, np. podstawione

179 417 grupą nitrową fenylotioestry (które można otrzymać np. przez traktowanie odpowiedniego kwasu niepodstawionymi lub podstawionymi np. grupą nitrową tiofenolami, między innymi metodą bezwodnikową lub karbodwuimidową; metoda uaktywnionych estrów tiolowych), estry aminowe lub amidowe (które można otrzymać np. przez traktowanie odpowiedniego kwasu związkiem N-hydroksy-aminowym lub N-hydroksy-amidowym, np. imidem kwasu N-hydroksy bursztynowego, N-hydroksypiperydyną, N-hydroksy-ftalimidem lub 1 -hydroksy-benzotriazolem, np. metodą bezwodnikową lub karbodwuimidową; metoda uaktywnionych estrów N-hydroksylowych), albo estry sililowe (które można otrzymać np. przez traktowanie odpowiedniego kwasu środkiem sililującym, np. sześciometylodwusilazanem, oraz które łatwo reagująz grupami hydroksylowymi, ale nie reagują z grupami aminowymi).

Bezwodniki kwasów o wzorze 9 mogąbyć bezwodnikami symetrycznymi lub korzystnie mieszanymi tych kwasów, np. bezwodniki z kwasami nieorganicznymi, takimi jak halogenki kwasowe, zwłaszcza chlorki kwasowe (które można otrzymać np. przez traktowanie odpowiedniego kwasu chlorkiem tionylu, pięciochlorkiem fosforu lub chlorkiem oksalilu; metoda chlorków kwasowych), azydki (które można otrzymać np. z odpowiedniego estru kwasu przez odpowiednie hydrazydy i działanie na nie kwasem azotawym; metoda azydkowa), bezwodniki z półpochodnymi kwasu węglowego, takie jak z odpowiednimi estrami, np. niższe alkilowe półestry kwasu węglowego (które można otrzymać np. przez traktowanie odpowiedniego kwasu niższymi alkilowymi estrami kwasu chlorowcomrówkowego, takimi jak niższe alkilowe estry kwasu chloromrówkowego, albo l-niższy-alkoksykarbonylo-2-niższy-alkoksy-l,2-dwuwodorochinoliną, np. l-niższy-alkoksykarbonylo-2-etoksy-l,2-dwuwodorochinoliną; metoda mieszanych bezwodników kwasów O-alkilowęglowych), albo bezwodniki z dwuchlorowcopochodnymi, zwłaszcza dwuchloropochodnymi kwasu fosforowego (które można otrzymać np. przez traktowanie odpowiedniego kwasu tlenochlorkiem fosforu; metoda tlenochlorku fosforu), albo bezwodniki z kwasami organicznymi, takie jak mieszane bezwodniki z organicznymi kwasami karboksylowymi (które można otrzymać np. przez traktowanie odpowiedniego kwasu niepodstawionym lub podstawionym halogenkiem kwasu niższy-alkano- lub fenyloalkanokarboksylowego, np. chlorkiem kwasu fenylooctowego, chlorkiem kwasu trój mety looctowego lub chlorkiem kwasu trójfluorooctowego; metoda mieszanych bezwodników kwasów karboksylowych), albo z organicznymi kwasami sulfonowymi (które można otrzymać np. przez traktowanie soli, takiej jak sól metalu alkalicznego, odpowiedniego kwasu odpowiednim halogenkiem organicznego kwasu sulfonowego, takim jak chlorek kwasu niższy-alkano- lub arylo-sulfonowego, np. chlorek kwasu metano- lub p-toluenosulfonowego; metoda mieszanych bezwodników kwasów sulfonowych) oraz bezwodniki symetryczne (które można otrzymywać np. przez kondensację odpowiedniego kwasu w obecności karbodwuimidu lub 1-dwuetyloaminopropynu; metoda bezwodników symetrycznych).

Odpowiednimi amidami cyklicznymi są zwłaszcza amidy zawierające pięcioczłonowe pierścienie dwuazowe o charakterze aromatycznym, takie jak amidy z imidazolami, np. imidazolem (które można otrzymać np. przez traktowanie odpowiedniego kwasu N,N'-karbonylodwuimidazolem; metoda imidazolidowa), albo pirazole, np. 3,5-dwumetylopirazol (który można otrzymać np. przez hydrazyd kwasu traktując go acetyloacetonem; metoda pirazolidowa).

Pochodne kwasów o wzorze 9, które stosuje się jako środki acylujące, mogą powstawać również in situ. Np. Ν,Ν'-dwupodstawione estry amidynowe mogąpowstawać in situ w reakcji mieszaniny substancji wyjściowej o wzorze H₂N-R₁₃ i kwasu stosowanego w charakterze środka acylującego w obecności odpowiedniego Ν,Ν'-dwupodstawionego karbodwuimidu, np. Ν,Ν'-dwucykloheksylokarbodwuimidu. Ponadto estry aminowe i amidowe kwasów stosowanych jako środki acylujące mogąpowstawać w obecności przeznaczonej do acylowania substancji wyjściowej o wzorze H₂N-R₁₃ w reakcji mieszaniny odpowiedniego kwasu i aminowej substancji wyjściowej w obecności Ν,Ν'-dwupodstawionego karbodwuimidu, np. N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu i N-hydroksyaminy lub N-hydroksyamidu, np. N-hydroksybursztynimidu, w razie potrzeby w obecności odpowiedniej zasady, np. 4-dwumetyloaminopirydyny.

179 417

Reakcję korzystnie prowadzi się przez reagowanie reaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego związku o wzorze 9 ze związkiem o wzorze H₂N-R₁₃, przy czym grupa aminowa biorąca udział w reakcji występuje w postaci osłanianej. W korzystnym wariancie reakcji miesza się roztwór substancji wyjściowej o wzorze 9 w dwumetyloformamidzie z chlorowodorkiem N-etylo-N'-(3-dwumetyloaminopropylo)-karbodwuimidu i N-hydroksybursztynimidem przez kilka godzin w temperaturze pokojowej, a następnie otrzymaną w ten sposób mieszaninę reakcyjną dodaje się kroplami do roztworu aminy o wzorze H₂N-R₁₃ w dwumetyloformamidzie.

Reakcję można prowadzić ;w sposób znany per se, przy czym warunki reakcji zależą, zwłaszcza od tego czy i jak zostałą uaktywniona grupa karboksylowa środka acylującego, zazwyczaj w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika albo ich mieszaniny, oraz w razie potrzeby, w obecności środka kondensującego, który - np. w przypadku, gdy grupa karboksylowa biorąca udział w reakcji występuje w postaci bezwodnika - może być również środkiem wiążącym kwas, podczas chłodzenia lub ogrzewania, np. w zakresie temperatur od około -30°C do około +150°C, zwłaszcza od około 0°C do około +100°C, korzystnie od temperatury pokojowej (około +20°C) do +70°C, w otwartym lub zamkniętym naczyniu reakcyjnym i/lub w atmosferze obojętnego gazu, np. azotu. Zazwyczaj środkami kondensującymi sąnp. karbodwuimidy, np. Ν,Ν'-dwuetylo-, Ν,Ν'-dwupropylo-, Ν,Ν'-dwucykloheksylo- lub N-etylo-N'-(3-dwumetyloaminopropylo)-karbodwuimid, odpowiednie związki karbonylowe, np. karbonylodwuimidazol, lub związki 1,2-oksazolium, np. 2-etylo-5-fenylo-1,2-oksazolium-3 -'-sulfonian i nadchloran 2-tert-butylo~5-metylo-izoksazolium, albo odpowiedni związek acyloaminowy, np. 2-etoksy-l-etyoksykarbonyło-l,2-dwuwodorochinolina. Zwykle środkami kondensującymi wiążącymi kwas sąnp. węglany lub wodorowęglany metali alkalicznych, np. węglan albo wodorowęglan sodowy lub potasowy (zwykle razem z siarczanem), bądź też zasady organiczne, takie jak zazwyczaj pirydyna lub trójniższe-alkiloaminy z przeszkodami przestrzennymi, np. N,N-dwuizopropylo-N-etyloamina.

Substancje wyjściowe o wzorze 9 otrzymuje się np. przez hydrolizę odpowiednich związków 3-cyjano-pirydylowych. Hydrolizę grupy cyjanowej do karboksylu prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak alkohol, np. etanol, np. w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak wodny roztwór wodorotlenku sodowego, w temperaturach od temperatury pokojowej do +150°C, np. w 60°C. Związek 3-cyjano-pirydylowy otrzymuje się z odpowiedniego związku N-tlenko-piry dylowego. W tym celu najpierw przekształca się grupę N-tlenkowąw grupę odszczepialną, np. w reakcji z odpowiedniąreaktywnąpochodną kwasu karboksylowego lub pochodną kwasu sulfonowego, np. z odpowiednim chlorkiem niższego kwasu alkanowego, bezwodnikiem niższego kwasu alkanowego, takiego jak bezwodnik octowy, chlorkiem N,N-dwumetylo-karbamoilu, chlorkiem toluenosulfonyłu, chlorkiem metanosulfonylu lub chlorkiem trójfluorometanosulfonylu. Następnie wprowadza się grupę cyjanowąodpowiednim nukleofilem, który reaguje w położeniu orto względem azotu pirydynowego. Nukleofilęm, który wprowadza grupę cyjanową, jest np. odpowiedni cyjanek sililu, taki jak cyjanek trójniższy-alkilo-sililowy. Grupę cyjanową wprowadza się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, w temperaturach od około 0°C do około 150°C, korzystnie od około temperatury pokojowej do około 100°C.

Związki N-tlenko-pirydylowe otrzymuje się przez utlenianie odpowiedniego związku pirydylowego odpowiednim utleniaczem, takim jak odpowiedni nadtlenokwas, np. odpowiedni kwas nadtlenobenzoesowy, taki jak zwłaszcza kwas m-chloro-nadtlenobenzoesowy, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, w temperaturze pokojowej.

Proces d:

Proces d prowadzi się analogicznie, jak proces b.

Proces e:

Proces e prowadzi się analogiczne, jak proces c. Na przykład związek o wzorze 11 można estryfikować w obecności mocnego kwasu, takiego jak stężony kwas siarkowy, przy czym ten ostatni działa równocześnie jako środek wiążący pierwiastki wody, żądanym alkoholem R₃-OH, który równocześnie może służyć jako rozpuszczalnik. Alternatywnie można amidować reaktyw24

179 417 ne pochodne kwasów karboksylowych związków o wzorze 11, na przykład odpowiednie estry, takie jak ester metylowy, aminą o wzorze H₂-N-(CH₂)_n-R₄ ^a lub H₂N-(CH₂)_n-N(R₃)-R₄.

Addycyjne sole kwasów związków o wzorze 1 otrzymuje się w zwykły sposób, na przykład przez działanie kwasem lub odpowiednim odczynnikiem anionowymiennym. Addycyjne sole kwasów można w zwykły sposób przekształcać w wolne związki, na przykład przez działanie odpowiednim środkiem zasadowym.

Mieszaniny izomerów można rozdzielać na poszczególne izomery sposobami znanymi per se, na przykład przez frakcjonowaną krystalizację, chromatografię itd.

Opisane wyżej procesy, w tym sposoby usuwania grup osłonowych oraz dodatkowe etapy, prowadzi się, jeśli nie zaznaczono inaczej, w sposób znany per se, na przykład w obecności lub w nieobecności, korzystnie obojętnych, rozpuszczalników lub rozcieńczalników, w razie potrzeby w obecności środków kondensujących lub katalizatorów, w obniżonej lub podwyższonej temperaturze, na przykład w zakresie temperatur od -20°C do 150°C, zwłaszcza od 0°C do +70°C, korzystnie od+10°C do +50°C, zasadniczo w temperaturze pokojowej, w odpowiednim naczyniu i, w razie potrzeby, w atmosferze obojętnego gazu, na przykład w atmosferze azotu.

Należy wziąć pod uwagę rodzaj wszystkich podstawników występujących w cząsteczce. Przykładowo, jeśli występująrodniki łatwo hydrolizujące, należy stosować szczególnie łagodne warunki reakcji takie, jak krótki czas reakcji, łagodne środki kwaśne lub zasadowe w niskich stężeniach, stosunki stechiometryczne, a także dokonać wyboru odpowiednich katalizatorów, rozpuszczalników, warunków temperaturowych i/lub warunków ciśnienia.

W sposobie według wynalazku można stosować jako substancję wyjściową związek przejściowy otrzymany w dowolnym etapie sposobu, prowadząc pozostałe etapy sposobu. Możliwe jest także stosowanie substancji wyjściowej powstałej w warunkach reakcji albo też stosowanie jej w postaci reaktywnej pochodnej lub w postaci soli. Korzystnie stosuje się takie substancje wyjściowe, które zgodnie ze sposobem prowadzą do związków szczególnie wartościowych, opisanych wyżej.

W sposobie według wynalazku stosuje się także nowe substancje wyjściowe i/lub związki pośrednie. Stosowane substancje wyjściowe oraz wybrane warunki reakcji ich otrzymywania są na tyle korzystne, że otrzymuje się związki opisane jako szczególnie korzystne.

Związki według wynalazku znajdują zastosowanie w sposobie leczenia zwierząt ciepłokrwistych, cierpiących na schorzenia nowotworowe, który to sposób polega na podawaniu zwierzętom ciepłokrwistym, wymagającym takiego leczenia, takiej ilości związku o wzorze 1 lub jego soli tolerowanej farmaceutycznie, która skutecznie powstrzymuje nowotwory. Związki według wynalazku lub ich sole tolerowane farmaceutycznie znajdują też zastosowanie do powstrzymywania kinazy białkowej C u zwierząt ciepłokrwistych. Związki według wynalazku służą również do otrzymywania kompozycji farmaceutycznych, stosowanych w terapii ciała ludzkiego lub zwierzęcego. W zeleżności od gatunku, wieku, stanu osobnika, sposobu podawania i szczegółowego obrazu klinicznego podaj e się skuteczne dawki, na przykład dzienne dawki 1-1000 mg, zwłaszcza 50-500 mg, zwierzętom ciepłokrwistym o przybliżonej masie ciała 70 kg.

Kompozycja farmaceutyczna, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że zawiera związek o wzorze 1, w którym

R^ oznacza wodór, chlorowiec, niższą grupę alkoksy lub niższy alkil,

Rjoznacza

a) N-(amino-niższy-alkilo)-karbamoil,

b) N-(hydroksy-niższy-alkilo)-karbamoil,

c) piperazynyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony amino-niższym-alkilem,

d) morfolinyl lub

e) grupę niższy-alkiloaminową, która jest podstawiona morfolinylem, grupą hydroksy-niższy-alkiloaminową, imidazolilem, grupą aminową, karboksylem, karbamoilem lub hydroksylem, zaś

R₂ oznacza alkil C _rC₆, chlor, trójfluorometyl, karboksyl, lub rodnik o jednym z wzorów:

179 417

-CO2R3, -C(=O)-NH-(CH₂)_n-R4^a, w których R₃ oznacza alkil C ] -C₃, R₄ ^a oznacza hydroksyl, grupę aminową lub imidazolil, n oznacza 2 lub 3, lub farmaceutycznie tolerowaną sól tego związku zawieraiacego co najmniej jedną grupę tworzącą sól, wraz z nośnikiem farmaceutycznym.

Korzystnie, kompozycja zawiera jako substancję biologicznie czynną związki, które zostały omówione wcześniej jako korzystne.

Kompozycje farmaceutyczne zawierają skuteczne ilości, zwłaszcza ilości skuteczne w zapobieganiu lub leczeniu jednego z wcześniej wymienionych zaburzeń, biologicznie czynnego składnika wraz z farmaceutycznie tolerowanym nośnikiem. Kompozycje te nadają się do podawania miejscowego, dojelitowego, na przykład doustnego lub odbytniczego, albo pozajelitowego i mogąbyć nieorganiczne lub organiczne, stałe lub ciekłe. Do podawania doustnego stosuje się, zwłaszcza tabletki lub kapsułki żelatynowe, które zawierają biologicznie czynny składnik wraz z rozcieńczalnikami, na przykład laktozą, dekstrozą, sacharozą, mannitem, sorbitem, celulozą i/lub gliceryną, oraz/lub środkami smarnymi, na przykład krzemionką, talkiem, kwasem stearynowym lub jego solami takimi jak stearynian magnezu lub wapnia, i/lub poliglikolem etylenowym. Tabletki mogą zawierać również środki wiążące, na przykład krzemian magnezowo-glinowy, skrobie takiej ak skrobia kukurydziana, pszenna lub ryżowa, żelatynę, metylocelulozę, karboksymetylocelulozę sodu i/lub poliwinylopirolidon oraz, w razie potrzeby, środki spulchniające, na przykład skrobie, agar, kwas alginowy lub jego sole takie, jak alginian sodowy, i/lub mieszaniny musujące, albo adsorbenty, barwniki, środki smakowe i słodziki. Można też stosować związki farmakologicznie czynne według wynalazku w postaci kompozycji nadających się do podawania pozajelitowego albo w postaci roztworów wlewowych. Roztwory takie korzystnie są wodnymi roztworami izotonicznymi lub zawiesinowymi, które mogąbyć przygotowywane przed użyciem, na przykład w przypadku kompozycji liofilizowanych, które zawierają biologicznie czynny składnik sam lub wraz z nośnikiem, na przykład mannitem. Te kompozycje farmaceutyczne można sterylizować i/lub mogą one zawierać rozczynniki, na przykład środki konserwujące, stabilizatory, środki zwilżające i/lub emulsyfikatory, środki solubilizujące, sole do regulacji ciśnienia osmotycznego i/lub bufory. Niniejsze kompozycje farmaceutyczne, które mogąw razie potrzeby zawierać inne farmakologicznie czynne substancje, takie jak antybiotyki, przygotowuje się w sposób znany per se, na przykład w konwencjonalnych procesach mieszania, granulowania, konfekcjonowania, rozpuszczania lub liofilizacji, i zawierająone od około 1% do 100%, zwłaszcza od około 1% do około 20% biologicznie czynnego składnika (składników).

Następujące przykłady ilustrują wynalazek, nie ograniczając go jednak w żadnym przypadku. Wartości R_f oznacza się na cienkowarstwowych płytkach z żelem krzemionkowym (Merck, Darmstadt, Niemcy). Udziały eluentów w stosowanych mieszaninach eluentów przedstawia się w częściach objętościowych, a temperatury w stopniach Celsjusza.

Skróty:

stęż. - stężony;

HV - wysoka próżnia;

RF - chłodnica zwrotna (refluks);

RT - temperatura pokojowa;

h - godziny.

Skróty w odniesieniu do widm jądrowego rezonansu magnetycznego (NMR) oznaczają, co następuje:

br - szerokie;

d - dublet;

H - wodór;

m - multiplet, s - singlet.

179 417

Przykład I mg (0,143 mmol) N-(3-trójfluorometylo-fenylo)-4-(2-chloro-4-pirydylo)-2-pirymidynoaminy miesza się przez 44 h w 100°C w 1 cm³ 3-amino-1-propanolu. Po zatężeniu przez odparowanie i chromatografii (chlorek metylenu: metanol = 9:1) otrzymuje się N-(3-trójfluorometylo-fenylo)-4-[2-(3-hydroksy-propyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoaminę; R_f = 0,1 (chlorek metylenu:metanol = 95:5); FAB-MS: 390, tt. (temperatura topnienia) 158-163°.

Substancję wyjściową otrzymuje się w następujący sposób:

Etap 1.1:24,61 g (177,62 mmol) 2-chloro-4-cyjanopirydyny umieszcza się w 1,25 dm³ eteru dwuetylowego w atmosferze ażotii i dodaje 120cm³ (22% wczterowodorofuranie, 353 mmol) chlorku metylomagnezowego. Czerwoną zawiesinę miesza się przez 40 h w RT, wlewa do 1,25 dm³ wody z lodem i 250 cm³ 6n HC1 i miesza przez 14 h wRT. Po ekstrakcji eterem dwuetylowym i chlorkiem metylenu, wysuszeniu nad MgSO₄ oraz zatężeniu otrzymuje się 4-acetylo-2-chloropirydynę; R_f = 0,5 (chlorek metylenu:metanol = 9:1).

Alternatywnie 4-acetylo-2-chloro-pirydynę można otrzymać w następujący sposób: 5,0 g (36,5 mmol) N-tlenku 4-acetylopirydyny i 6,64 cm³ (73 mmol) tlenochlorku fosforu miesza się w 50 cm³ toluenu przez 2 h w 100°. Mieszaninę reakcyjnąmiesza się następnie w 50° w 500 cm³1 On roztworu wodorotlenku sodowego, ekstrahuje octanem etylu i traktuje Tonsilem (Fluka: bentonit - koloidalny wodny roztwór krzemianu glinowego). Po zatężeniu i krystalizacji (eter dwuetylowy/n-heksan) otrzymuje się 4-acetylo-2-chloro-pirydynę; tt. 35°, FAB-MS: 156 (M⁺+H). Użyty N-tlenek 4-acetylo-pirydyny otrzymuje się w następujący sposób: 11,0 cm³ (100 mmol) 4-acetylo-pirydyny i 31,3 g (100 mmol) 55% kwasu m-chloro-nadtlenobenzoesowego gotuje się pod RF przez 16 h w 200 cm³ chlorku metylenu. Po strąceniu 200 cm³ eteru dwuetylowego otrzymuje się N-tlenek 4-acetylo-pirydyny; tt. 132-133°.

Etap 1.2:16,2 g (104,2 mmol) 4-acetylo-2-chloropirydyny miesza się z 116 cm³ dwuetyloacetalu dwumetyloformamidu w 110° przez 1 h. Po ochłodzeniu do 0°C, odsączeniu i wysuszeniu w 60° pod HV otrzymuje się 3-dwumetyIoamino-l-(2-chloro-4-pirydylo)-2-propen-l-on; *H-NMR (sulfotlenek dwumetylowy, DMSO): 2,98 (3H, s), 3,2 (3H, s), 5,9 (1H, d), 7,8 (3H, m), 8,5 (1H, d).

Etap 1.3: 6,3 g (150 mmol) cyjanamidu (50% w wodzie) dodaje się do zawiesiny 16,1 g (100 mmol) 3-trójfluorometyloaniliny w 35 cm³ etanolu. Następnie do otrzymanego brązowego roztworu dodaje się 7,0 cm³ kwasu azotowego (65%, 0,1 mol) i ogrzewa mieszaninę reakcyjną przez 20 h pod RF. Następnie chłodzi się ją do 0° i przesącza, a substancję pozostałą na sączku przemywa się etanolem i suszy w 60° pod HV, otrzymując azotan 3-trójfluorometylo-fenyloguanidyny; /-NMR (sulfotlenek dwumetylowy): 7,6 (7H, m), 9,9 (1H, br, s).

Etap 1.4.: Z 150 mg (0,71 mmol) 3-dwumetyloamino-l-(2-chloro-4-pirydylo)-2-propen1-onu tworzy się zawiesinę w 1,5 cm³ 2-propanolu. Dodaje się 190 mg (0,712 mmol) azotanu 3-trójfluorometylo-fenylo-guanidyny oraz 31 mg (0,783 mmol) wodorotlenku sodowego i miesza mieszaninę reakcyjnąprzez 18 h pod RF. Następnie chłodzi się jądo RT i przesącza, a substancję pozostałą na sączku przemywa się 2-propanolem i wodą oraz suszy w 50° pod HV, otrzymując N-(3-trójfluorometylofenyl)-4-(2-chloro-4-pirydylo)-2-pirymidynoaminę; tt. 169-171°, R_f =0,67 (chlorek metylenu:metanol = 95:5), FAB-MS: 351 (M⁺+H).

Przykład II

Analogicznie jak w przykładzie I z 20 mg (0,063 mmol) N-(3-chloro-fenylo)-4-(2-chloro-4-pirydylo)-2-pirymidynoaminy i 1 cm³ 3-amino-1-propanolu otrzymuje się N-(3-chloro-fenylo)-4-[2-(3-hydroksy-propylo-amino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoaminę; tt. 144-147°, Rf=0,12 (chlorek metylenu:metanol = 95:5), FAB-MS: 356 (M⁺+H).

Substancję wyjściową otrzymuje się w następujący sposób:

Etap 2.1.: Analogicznie jak w etapie 1.4 ze 150 mg (0,7 mmol) 3-dwumetyloamino-l-(2-chloro-4-pirydylo)-2-propen-l-onu i 165 mg (0,71 mmol) azotanu-3-chloro-fenylo-guanidyny otrzymuje się N-(3-chloro-fenylo)-4-(2-chloro-4-pirydylo)-2-pirymidynoaminę; tt.

196-198°, Rf=0,7 (chlorek metylenu: metanol = 95:5).

179 417

Alternatywnie N-(3-chloro-fenylo)-4-(2-chloro-4-pirydylo)-2-pirymidynoaminę możną otrzymać w następujący sposób: 10,0 g (32 mmol) N-(3-chloro-fenylo)-4-(N-tlenko-4-pirydylo)-2-piiymidynoaminy miesza się przez 24 h w 100 cm³ tlenochlorku fosforu w 110°. Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w 50° z 2n wodorotlenkiem sodowym i ekstrahuje czterowodorofuranem. Po zatężeniu i krystalizacji (czterowodorofuran/etanol) pozostałości otrzymuje się N-(3-chlorofenylo)-4-(2-chloro-4-pirydylo)-2-pirymidynoaminę; tt. 196-198°, Rf=0,7 (chlorek metylenu:metanol = 95:5).

Stosowaną N-(3-chlorofenylo)-4-(N-tlenko-4-pirydylo)-2-pirymidynoaminę otrzymuje się w następujący sposób:

g (35,4 mmol) N-(3-chlorofenylo)-4-(4-pirydylo)-2-pirymidynoaminy i 11,1 g (35,4 mmol) kwasu m-chloronadtlenobenzoesowego miesza się przez 5 h wRT w 500 cm³ chlorku metylenu. Po zatężeniu i krystalizacji (kwas octowy) pozostałości otrzymuje się N-(3-chlorofenylo)-4-(N-tlenko-4-pirydylo)-2-pirymidynoaminę; tt. 274-275°, Rf=0,6 (chlorek metylenumetanol = 9:1).

Etap2.2·. Analogicznie jak w etapie 1.3,z4,l cm³ (0,04 mola) 3-chloroaniliny i 3,3 g (0,078 mola) cyjanoamidu (50% wodny roztwór) otrzymuje się azotan 3-chlorofenyloguanidyny; Ή-NMR (sulfotlenek dwumetylowy): 7,2-7,7 (7H, m), 9,5 (1H, br, s).

Przykład III

W sposób analogiczny do opisanego -wyżej oraz przez prostą, znanąper se reakcję konwersji produktów otrzymuje się następujące związki:

b) N-(3 -chlorofenylo)-4- [2-(2-karboksy etyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoaminę, temperatura krzepnięcia 186-188°C,

c)N-(3-chlorofenylo)-4-[2-(2-karbamoiloetyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoaminę, temperatura krzepnięcia 183-188°C,

p) N-(3-chlorofenylo)-4-[2-(N-{2-aminoetylo}-aminokarbonylo)-4-pirydylo]-2-pirymidynoaminę (patrz również przykład VI),

q) N-(3 -chlorofenylo)-4- [2-(N- {2-hydroksyetylo} -aminokarbonylo)-4rpiry dy lo]-2-pirymidynoaminę (patrz również przykład VII),

r) N-(3-chlorofenylo)-4-[2-(N-{3-aminoprop-1 -ylo}-aminokarbonylo)-4-pirydylo]-2-pirymidynoaminę (patrz również przykład IX),

s) N-(3-chlorofenylo)-4-[2-(N-{3-hydroksypropylo}-aminokarbonylo)-4-pirydylo]-2-pirymidynoaminę (patrz również przykład VIII).

Przykład IV mg (0,063 mmola) N-(3-chlorofenylo)-4-(2-chloro-4-pirydylo)-2-pirymidynoaminy miesza się z 1 cm³ etylenodwuaminy przez 26 h w 110°. Po zatężeniu i chromatografii (chlorek metylenu:metanol:stęż. roztwór amoniaku=80:20:1) otrzymuje się N-(3-chlorofenylo)-4-[2-(2-aminoetyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoaminę; Rf=0,15 (chlorek metylenu:metanol: stęż, roztwór amoniaku = 80:20:1), FAB-MS: 341 (M⁺+l).

Przykład V

Analogicznie jak w przykładzie IV, z 50 mg (0,157 mmol) N-(3-trójfluorometylofenylo)-4-(2-chloro-4-pirydylo)-2-pirymidynoaminy i 1 cm³ etylenodwuaminy otrzymuje się N-(3-trójfluorometylofenylo)-4-[2-(2-aminoetyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoaminę; Rf=0,15 (chlorek mety lenu:metanol:stęż. roztwór amoniaku=80:20:1), FAB-MS: 375 (M⁺+H).

Przykład VI mg (0,24 mmol) N-[3-chlorofenylo]-4-(2-karboksy-4-pirydylo)-2-pirymidynoaminy,

70,8 mg (0,36 mmol) chlorowodorku N-etylo-N'-(3-dwumetyloaminopropylo)-karbodwuimidu i 42 mg (0,36 mmol) N-hydroksybursztynimidu rozpuszcza się w 3 cm³ dwumetyloformamidu (DMF) i miesza przez 2,5 h w RT. Następnie mieszaninę reakcyjną dodaje się kroplami w 0° w ciągu 30 minut do roztworu 0,77 cm³ (11,8 mmol) etylenodwuaminy w 2 cm³ DMF. Po wymieszaniu przez 14 h w RT w mieszaninę reakcyjną wlewa się do 50 cm³ octanu etylu i ekstrahuje 30 cm³ wody.

179 417

Fazę organiczną suszy się (siarczanem sodowym) i zatęża. Po krystalizacji z mieszaniny izopropanol/etanolowy roztwór kwasu solnego otrzymuje się chlorowodorek N-[3-chlorofenylo]-4-[2-(N-{2-aminoetylo}-aminokarbonylo)-4-pirydylo]-2-pirymidynoaminy;tt. 161-163°, FAB-MS: 369 (M⁺+H).

Substancję wyjściową otrzymuje się w następujący sposób:

Etap 6.1: 50 mg (0,16 mmol) N-(3-chlorofenylo)-4-(2-cyjano-4-pirydylo)-2-pirymidynoaminy miesza się w 5 cm³ etanolu i 5 cm³ 2n roztworu wodorotlenku sodowego przez 2 h w 60°. Po ochłodzeniu do RT i przesączeniu, substancję pozostałą na sączku przemywa się mieszaniną etanol/woda (9:1) i suszy w 50° pod HV, otrzymując sól sodową N-(3-chlorofenylo)-4-(2-karboksy-4-pirydylo)-2-pirymidynoaminy;’tt. > 250°, R_f = <0,1 (chlorek metylenu:metanol = 9:1).

Przykład VII

Analogicznie jak w przykładzie VI, z 100 mg (0,3 mmola) N-[3-chlorofenylo-4-(2-karboksy-4-pirydylo)-2-pirymidynoaminy, 88,5 mg (0,46 mmola) chlorowodorku N-etylo-N'-(3-dwumetyloaminopropylo)-karbodwuimidu, 53 mg (0,46 mmola) N-hydroksybursztynimidu i 0,9 cm³ (14 mmola) etanoloaminy otrzymuje sięN-[3-chlorofenylo]-4-[2-(N-{2-hydroksyetylo}-aminokarbonylo)-4-pirydylo]-2-pirymidynoaminę; tt. 206°, FAB-MS: 370(M⁺+H).

Przykład VIII

Analogicznie jak w przykładzie VI, z 80 mg (0,24 mmola) N-[3-chlorofenylo]-4-(2-karboksy-4-pirydylo)-2-pirymidynoaminy, 70 mg (0,36 mmola) chlorowodorku N-etylo-N'-(3-dwumetyloaminopropylo)-karbodwuimidu, 42 mg (0,36 mmola) N-hydroksybursztynimidu i 0,7 cm³ (11,8 mmol) aminopropanolu otrzymuje się N-[3-chlorofenylo]-4-[2-(N-{3-hydroksypropylo}-aminokarbonylo)-4-pirydylo]-2-pirymidynoaminę; tt. 152-153°, FAB-MS: 384 (M⁺+H).

Przykład IX

Analogicznie jak w przykładzie VI, z 50 mg (0,15 mmola) N-[3-chlorofenylo]-4-(2-karboksy-4-pirydylo)-2-pirymidynoaminy, 44 mg (0,22 mmola) chlorowodorku N-etylo-N'-(3-dwumetyloaminopropylo)-karbodwuimidu, 26 mg (0,22 mmola) N-hydroksybursztynimidu i 0,48 cm³ (7,3 mmola) dwuaminopropanu otrzymuje się chlorowodorek N-[3-chlorofenylo]-4-[2-(N-{3-aminoprop-l-ylo}-aminokarbonylo)-4-pirydylo]-2-pirymidynoaminy; tt. 173-178°, FAB-MS: 383 (M⁺+H).

Przykład X

Analogicznie jak w przykładzie I, z 500 mg (1,5 mmola) N-[3-chlorofenylo]-4-(2-chloro-4pirydylo)-2-pirymidynoaminy i 1 cm³ (16,3 mmola) aminoetanolu otrzymuje się N-[3-chlorofenylo]-4-[2-(2-hydroksyetyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoaminę; tt. 180-181°, FAB-MS: 342 (M⁺+H).

Przykład XI

Analogicznie jak w przykładzie I, z 6,4 g (19,6 mmola) N-[3-karboksyfenylo]-4-(2-chloro-4-pirydylo)-2-pirymidynoaminy i 12 cm³ (160 mmola) 3-aminopropanolu otrzymuje się, po krystalizacji z mieszaniny etanol/ln kwas solny, N-[3-karboksyfenylo]-4-[2-(3-hydroksypropyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoaminę; tt. 258-259°, FAB-MS: 366 (M⁺+H).

Substancję wyjściową otrzymuje się w następujący sposób:

Etap 11.1: Analogicznie jak w etapie 1.3, z 24,4 g (148 mmola) estru etylowego kwasu aminobenzoesowego, 10,25 cm³ (150 mmola) 65% kwasu azotowego i 9,66 g (230 mmola) 98% cyjanamidu otrzymuje się azotan 3-etoksykarbonylofenyloguanidyny; *H-NMR (DMSO, D₂O): 1,3 (t, 3H), 4,3 (q, 2H), 7,4-7,9 (m, 4H).

Etap 11.2: Analogicznie jak w etapie 1.4, z 14,5 g (53,7 mmola) azotanu 3-etoksykarbonylofenyloguanidyny, 11,3 g (53,7 mmola) 3-dwumetyloamino-l-(2-chloro-4-pirydylo)-2-propen-l-onu i 2,4 g (60 mmoli) wodorotlenku sodowego otrzymuje się N-[3-etoksykarbonylofenylo]-4-(2-chloro-4-pirydylo)-2-pirymidynoaminę;tt. 149-150°, FAB-MS: 355 (M⁺+H).

Etap 11.3: 9,4 g (26,5 mmola) N-[3-etoksykarbonylofenylo]-4-(2-chloro-4-pirydylo)-2-pirymidynoaminy i 50 cm³ 2n roztworu wodorotlenku sodowego gotuje się pod RF w 300 cm³ etanolu przez 1 h. Po ochłodzeniu do RT mieszaninę reakcyjną zakwasza się (4n kwasem sol179 417 nym) i przesącza. Po wysuszeniu w 50° pod HV otrzymuje się cytrynowo-żółte kryształy N-[3-karboksy-fenyło]-4-(2-chloro-4-pirydylo)-2-pirymidynoaminy; tt. 267-268°, FAB-MS: 327 (M⁺+H).

Przykład XII

2,0 g (5,4 mmol) N-[3-karboksy-fenylo]-4-(2-(3-hydroksy-propyloamino)-4-pirydylo)-2-pirymidynoaminy, 0,28 cm³ (5,4 mmol) stęż, kwasu siarkowego gotuje się pod RF w 150 ml metanolu przez 24 h. Po ochłodzeniu do RT mieszaninę reakcyjnązatęża się do połowy objętości, rozcieńcza 100 cm³ octanu etylu i dwukrotnie ekstrahuje po 50 cm³ buforu (pH 7). Fazę organiczną suszy się (Na₂SO₄) i zatęża. Po krystalizacji (chlorek metylenu/metanol) otrzymuje się N-[3-metoksykarbonylofenylo]-3-[2-(3-hydroksy-propylo-amino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoaminę; tt. 162-163°, FAB-MS: 380 (M⁺+H).

Przykład XIII

Analogicznie jak w przykładzie I z 300 g (0,95 mmol) N-[3-chloro-fenylo]-4-(2-chloro-4pirydylo)-2-pirymidynoaminy i 3 cm³ (32,3 mmol) aminobutanolu otrzymuje się N-[3-chlorofenylo]-4-[2-(4-hydroksy-butylo-amino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoaminę; tt. 136-139°, FAB-MS: 370 (M⁺+H).

Przykład XIV

Analogicznie jak w przykładzie I z 50 mg (0,16 mmol) N-[3-chloro-fenylo]-4-(2-chloro-4-pirydylo)-2-pirymidynoaminy i 350 mg (3,15 mmol) histaminy, tj. 2-(imidazol-4-ilo)-etylo-aminy, otrzymuje się w postaci stopionej N-[3-chloro-fenylo]-4-{2-[2-(imidazol-4-ilo)-etylo-amirió]-4-pirydylo}-2-pirymidynoaminę; tt. 140-146°, FAB-MS: 392 (M⁺+H).

Przykład XV

Analogicznie jak w przykładzie Iz 1,16 g (3,91 mmol) N-[3-metylo-fenylo]-4-(2-chloro-4-pirydylo)-2-pirymidynoaminy i 23 cm³ (304,9 mmol) 3-aminopropanolu otrzymuje się N-[3-metylo-fenylo]-4-[2-(3-hydroksy-propyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoaminę; tt. 138-139°, FAB-MS: 336 (M⁺+H).

Substancję wyjściową otrzymuje się w następujący sposób:

Etap 15.1: Analogicznie jak w etapie 1.3 z 2,02 cm³ (18,7 mmol) m-toluidyny, 1,95 cm³ (29,9 mmol) stęż, kwasu solnego i 0,89 g (37,3 mmol) 98% cyjanamidu, po strąceniu 0,47 g (37,3 mmol) azotanu amonowego, otrzymuje się azotan 3-metylo-fenylo-guanidyny; ’H-NMR (DMSO): 2,3 (s, 3H), 7,0-7,5 (m, 8H), 9,5 (br, s, 1H).

Etap 15.2: Analogicznie jak w etapie 1.4 z 1,09 (5,17 mmol) azotanu 3 -mety lo-fenylo-guanidyny, 1,09 g (5,17 mmol) 3-dwumetyloamino-l-(2-chloro-4-pirydylo)-2-propen-l-onu i 0,23 g (5,68 mmol) wodorotlenku sodowego otrzymuje się N-[3-metylo-fenylo]-4-(2-chloro-4-pirydylo)-2-pirymidynoaminę, ‘H-NMRiDMSO): 2,3 (s, 3H), 6,8 (d, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,7 (d, 1H), 9,8 (s, 1H).

Przykład XVI

Analogicznie jak w przykładzie I z 168,8 mg (0,53 mmol)N-[3-chloro-fenylo]-4-(2-chloro-4-pirydylo)-2-pirymidynoaminy i 113,2 mg (1,06 mmol) 5-aminopentanolu otrzymuje się N-[3-chloro-fenylo]-4-[2-(5-hydroksy-pentyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoaminę; FAB-MS: 384 (M⁺+H), 298.

Przykład XVII

500 mg (1,4 mmol) N-[3-etoksykarbonylo-fenylo]-4-(2-chloro-4-pirydylo)-2-pirymidynoaminy miesza się w 1 cm³ 3-aminopropanolu przez 15 h w 140°. Po chromatografii (żel krzemionkowy, chlorek metylenu:metanol = 9:1) otrzymuje się N-[3-{N-(3-hydroksy-propylo)-amino-karbonylo}-fenylo]-4-[2-(3-hydroksypropyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoaininę; tt. 153-154°, FAB-MS: 423 (M⁺+H).

Przykład XVIII

100 mg (0,26 mmol) N-[3-metoksykarbonylofenylo]-4-[2-(3-hydroksy-propylo-amino)-4-pirydylo]-pirymidynoaminy i 0,5 cm³1,3-dwuamino-propanu miesza się przez 24 h w 90°, a następnie rozcieńcza 20 cm³ octanu etylu i ekstrahuje dwukrotnie po 10 cm³ roztworu chlorku sodowego. Fazę organiczną suszy się, zatęża i krystalizuje z mieszaniny chlorek metylenu/eter

179 417 dwuetylowy, otrzymując N- [3 - {N-(3-amino-propylo)-aminokarbonylo} -fenylo]-4-(2-(3-hydroksy-propylo-amino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoaminę; tt. 169-170°, FAB-MS: 422 (M⁺+H).

Przykład XIX

Analogicznie jak w przykładzie XVIII z 100 mg (0,26 mmol) N-[3-metoksykarbonylo-fenylo]-4-[2-(3-hydroksy-propylo-amino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoaminy i 150 mg (1,35 mmol) histaminy, tj. 2-(imidazol-4-ilo)-etylo-aminy, otrzymuje sięN-[3-{N-(2-imidazol4-ilo-etylo)-aminokarbonylo}-fenylo]-4-[2-(3-hydroksy-propylo-amino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoaminę; tt. 181-186°, FAB-MS: 459 (M⁺+H).

Przykład XX

Analogicznie jak w przykładzie I z 300 mg (0,9 mmol) N-[3-chloro-6-metylo-fenylo]-4-(2-chloro-4-pirydylo)-2-pirymidynoaminy i 5>3 cm³ (70,65 mmol) 3-aminopropanolu otrzymuje się N-(3-chloro-6-metylo-fenylo]-4-[2-(3-hydroksy-propylo-amino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoaminę; tt. 117-119°, FAB-MS: 370 (M⁺+H).

Substancję wyjściową otrzymuje się w następujący sposób:

Etap 20.1: Analogicznie jak w etapie 1.3 z 10,0 g (60,62 mmol) 5-chloro-2-metylo-aniliny, 9,45 cm³ (113 mmol) stęż, kwasu solnego i 5,94 g (141,2 mmol) 98% cyjanamidu, po strąceniu 11,3 g (141,2 mmol) azotanu amonu, otrzymuje się azotan 5-chloro-2-metylo-fenylo-guanidyny; Ή-NMR (DMSO): 2,2 (s, 3H), 7,2-7,4 (m, 7H).

Etap 20.2: Analogicznie jak w etapie 1.4 z 1,75 (7,12 mmol) azotanu 3-chloro-6-metylofenylo-guanidyny, 1,5 g (7,12 mmol) 3-dwumetyloamino-l-(2-chloro-4-pirydylo)-propen-l-onu i 0,31 g (7,83 mmol) wodorotlenku sodowego otrzymuje się N-(3-chloro-6-metylo-fenylo]-4-(2-chloro-4-pirydylo)-2-pirymidynoaminę, Ή-NMR (DMSO): 2,2 (s, 3H), 7,1 (d x d, 1H), 7,3 (d, IH), 7,6 (d, IH), 7,8, (d^ IH), 8,05 (dxd, IH), 8,15 (s, IH), 8,6 (m, 2H), 9,2 (s, IH).

Przykład XXI

Analogicznie jak w przykładzie I z 300 mg (0,85 mmol) N-[3,6-dwuchloro^fenylo]-4-(2-chloro-4-pirydylo)-2-pirymidynoaminy i 5,0 cm³ (66,55 mmol) 3-aminopropanolu otrzymuj e się N- [3,6-dwuchloro-fenylo] -4- [2-(3 -hydroksypropylo-amino)-4-pirydylo] -2-pirymidynoaminę; tt. 130-132°, FAB-MS: 390 (M⁺+H).

Substancję wyjściową otrzymuje się w następujący sposób:

Etap21.1: Analogicznie jakwetapie 1.3 z 10,0g(61,72 mmol) 2,5-dwuchloroaniliny, 8,25 cm³ (98,7 mmol) stęż, kwasu solnego i 5,19 g (123,4 mmol) 98% cyjanamidu, po strąceniu 9,88 g (123,4 mmol) azotanu amonu, otrzymuje się azotan 2,5-dwuchloro-fenylo-guanidyny; Ή-NMR (DMSO): 7,4-7,7 (m, 7H). '

Etap 21.2: Analogicznie jak w etapie 1.4 z 1,9 g (7,12 mmol) azotanu 3,6-dwuchlorofenylo-guanidyny, 1,5 g (7,12 mmol) 3-dwumetyloamino-l-(2-chloro-4-pirydylo)-2-propen-l-onu i 0,31 g (7,83 mmol) wodorotlenku sodowego otrzymuje się N-[3,6-dwuchloro-fenylo]-4-(2-chloro-4-pirydylo)-2-pirymidynoaminę, Ή-NMR (DMSO): 7,25 (d x d,lH), 7,6 (d,lH), 7,7 (d, IH), 8,05 (m, 2H), 8,2 (s, IH), 8,6 (d, IH), 8,7 (d, IH), 9,25 (s, IH).

Przykład XXII

Analogicznie jak w przykładzie I z 300 mg (0,86 mmol) N-[3-chloro-6-metoksy-fenylo]-4-(2-chloro-4-pirydylo)-2-pirymidynoaminy i 5,1 cm³ (67,4 mmol) 3-aminopropanolu otrzymuje się N-[3-chloro-6-metoksy-fenylo]-4-[2-(3-hydroksy-propylo-amino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoaminy; tt. 131-133°, FAB-MS: 386 (M⁺+H).

Substancję wyjściową otrzymuje się w następujący sposób:

Etap 22.1: Analogicznie jak w etapie 1.3 z 10,0 g (63,45 mmol) 5-chloro-2-metoksy-aniliny, 8,5 cm³ (101,5 mmol) stęż, kwasu solnego i 5,3 g (126,9 mmol) 98% cyjanamidu, po strąceniu 10,2 g (126,9 mmol) azotanu amonu, otrzymuje się azotan 5-chloro-2-metoksy-fenylo-guanidyny; Ή-NMR (DMSO): 3,9 (s, 3H), 7,2-7,4 (m, 7H).

Etap 22.2: Analogicznie jak w etapie 1.4 z 1,87 g (7,12 mmol) azotanu 3-chloro6-metoksy-fenylo-guanidyny, 1,5 g (7,12 mmol) 3-dwumetyloamino-l-(2-chloro-4-pirydylo)-2-propen-l-onu i 0,31 g (7,83 mmol) wodorotlenku sodowego otrzymuje się N-[3-chloro-6-metoksy-fenylo]-4-(2-chloro-4-pirydylo)-2-pirymidynoaminę, Ή-NMR (DMSO): 3,9 (s,

179 417

3Η), 7,1 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,1 (d x d,lH), 8,2 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,75 (d, 1H).

Przykład XXIII

Analogicznie jak w przykładzie I ze 100 mg (0,31 mmol) N-[3-chloro-fenylo]-4-(2-chloro-4-pirydylo)-2-pirymidynoaminy i 500 mg (5,63 mmol) piperazyny, ze stopionej substancji po chromatografii (chlorek metylenu:metanol = 95:5), otrzymuje się N-[3-chloro-fenylo] -4-(2-( 1 -piperazyny lo)-4-pirydylo] -2-pirymidynoaminę tt.l75-180°, FAB-MS: 3 67 (M⁺+H).

Przykład XXIV

Analogicznie jak w przykładzie I ze 100 mg (0,31 mmol) N-[3-chloro-fenylo]-4-(2-chloro-4-pirydylo)-2-pirymidynoaminy i 1,0 cm³ (7,5 mmol) 4-(2-amino-etylo)-morfoliny otrzymuje się N-[3-chloro-fenylo]-4-(2-[2-{4-morfolinylo}-etylo-amino]-4-pirydylo)-2-pirymidynoaminę tt. 176-186°, FAB-MS: 411 (M⁺+H).

Przykład XXV

Analogicznie jak w przykładzie I ze 100 mg (0,32 mmol) N-[3-chloro-fenylo]-4-(2-chloro-4-pirydylo)-2-pirymidynoaminy i 1,0 cm³ (7,4 mmol) l-(2-amino-etylo)-piperazyny otrzymuje się N-[3-chloro-fenylo]-4- {2- [4-(2-aminoetylo)-piperazyn-1 -ylo]-4-pirydylo} -2-pirymidynoaminę; tt. 250°, FAB-MS: 410 (M⁺+H).

Przykład XXVI

Analogicznie jak w przykładzie I ze 100 mg (0,32 mmol) N-[3-chloro-fenylo]-4-(2-chloro-4-pirydylo)-2-pirymidynoaminy i 1,0 cm³ (8,35 mmol) 2-(3-amino-propyloamino)-etanolu otrzymuj e się N-[3 -chloro-fenylo] -4- { 2- [3 -(2-hy droksy-ety lo-amino)-propy loamino] -4-pirydylo}-2-pirymidynoaminę; tt. 143-150°, FAB-MS: 399 (M⁺+H).

Przykład XXVII

Analogicznie, jak w przykładzie I ze 100 mg (0,315 mmol) N-[3-chlorofenylo]-4-(2-chloro-4-pirydylo)-2-pirymidynoaminy i 1,0 cm³ (9,97 mmol) 4-aminomorfoliny otrzymuje się N-[3-chlorofenylo]-4-[2-(4-morfolinylo)-4-pirydylo-2-pirymidynoaminę; tt. 163-169°, FAB-MS: 368 (M⁺+H).

Przykład XXVIII

Tabletki, z których każda zawiera 20 mg biologicznie czynnego składnika, na przykład j ednego ze związków o wzorze 1 opisanych w przykładach I-XXVII, otrzymuje się w zwykły sposób z następującej kompozycji.

Kompozycja
biologicznie czynny składnik	20 mg
skrobia pszenna	60 mg
laktoza	50 mg
krzemionka koloidalna	5 mg
talk	9 mg
stearynian magnezowy	1 mg

145 mg

Otrzymywanie.

Biologicznie czynny składnik miesza się z porcją skrobi pszennej, laktozą oraz z krzemionką koloidalną i mieszaninę tę przeciska się przez sito. Dalsząporcję skrobi pszennej przerabia się na pastę z pięciokrotną ilością wody na łaźni wodnej i ugniata mieszaninę proszków z tą pastą aż do utworzenia słabo plastycznej masy.

Tę masę plastyczną przetłacza się przez sito o wymiarach oczek około 3 mm i suszy, a otrzymany suchy granulat przeciska się ponownie przez sito. Dodaje się, mieszając, pozostałą skrobię pszenną talk i stearynian magnezu; mieszaninę tę sprasowuje się tworząc tabletki, z których każda waży 145 mg i ma nacięcie do łamania.

179 417

Przykład XXIX

Kapsułki, z których każda zawiera 10 mg biologicznie czynnego składnika, na przykład jednego ze związków o wzorze 1 opisanych w przykładach I-XXVII, otrzymuje się w zwykły sposób następująco.

Kompozycja biologicznie czynny składnik talk krzemionka koloidalna

2500 mg 250 mg 50 mg

Otrzymywanie

Biologicznie czynny składnik miesza się dokładnie z talkiem i krzemionką koloidalną, zaś otrzymaną mieszaninę przeciska się przez sito o wymiarach oczek 0,5 mm i 11 mg porcje wprowadza się do kapsułek z twardej żelatyny o odpowiednich rozmiarach.

179 417

WZÓR 3

Π9 417

WZÓR 3α

179 417

WZ0R 7

COOH

WZÓR 9

179 417

COOH

WZÓR 9α

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 6,00 zł.

Claims (20)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Pochodna N-fenylo-2-pirymidynoaminy o wzorze 1, w którym

   R^ oznacza wodór, chlorowiec, niższą grupę alkoksy lub niższy alkil,

   R, oznacza

   a) N-(amino-niższy-alkilo)-karbamoil,

   b)N-(hydroksy-niższy-alkilo)-karbamoil,

   c) piperazynyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony amino-niższym-alkilem, d) morfolinyl lub

   e) grupę niższy-alkiloaminową, która jest podstawiona morfolinylem, grupą hydroksy-niższy-alkiloaminową, imidazolilem, grupą aminową, karboksylem, karbamoilem lub hydroksylem, zaś

   R₂ oznacza alkil C_rC₆, chlor, trójfluorometyl, karboksyl lub rodnik o jednym z wzorów:

   -CO₂R₃, -C(=O)-NH-(CH₂)_n-R4^a, w których R₃ oznacza alkil Cj-C^, R₄ ^a oznacza hydroksyl, grupę aminową lub imidazolil, n oznacza 2 lub 3; albo jej sól.
2. 2. Związek według zastrz. 1 o wzorze la, znamienny tym, że

   Rj oznacza

   a) N-(amino-niższy-alkilo)-karbamoil,

   b) N-(hydroksy-niższy-alkilo)-karbamoil albo

   c) grupę niższy-alkilo-aminową, która jest podstawiona imidazolilem, grupą aminową, karboksylem, karbamoilem lub hydroksylem, a

   R₂ oznacza alkil Cj-C₆, chlor, trójfluorometyl, karboksyl lub rodnik o wzorze -CO₂R₃, w którym R₃ oznacza alkil Cj-Cj, n oznacza 2 lub 3; albo jego sól.
3. 3. Związek według zastrz. 1 o wzorze 1, znamienny tym, że

   R_o oznacza w nim wodór,

   R, oznacza

   a) N-(amino-niższy-alkilo)-karbamoil,

   b) N-(hydroksy-niższy-alkilo)-karbamoil lub’

   c) grupę niższy-alkiloaminową, która jest podstawiona imidazolilem, grupą aminową, karboksylem, karbamoilem lub hydroksylem, zaś

   R₂ oznacza chlor lub trójfluorometyl; albo jego sól.
4. 4. Związek według zastrz. 1 o wzorze 1, znamienny tym, że

   Ro oznacza w nim wodór, chlor, niższy alkil lub niższą grupę alkoksy,

   Rj oznacza N-(o>amino-C₂-C₃alkilo)-karbamoil, N-(<o-hydroksy-C₂-C₃alkilo)-karbamoil, grupę 2-hydroksy-propyloaminową lub liniową grupę C₂-C₃alkilo-aminową, która jest podstawiona w położeniu ω morfolinylem, grupą ohydroksy-niższy-alkiloaminową, imidazolilem, grupą aminową, karboksylem, karbamoilem lub hydroksylem, zaś

   R₂ oznacza chlor, trójfluorometyl, karboksyl, rodnik o wzorze -CO₂R₃, w którym R₃ oznacza alkil C_rC₃ albo rodnik o wzorze -C(=O)-NH-(CH₂)_n-R₄ ^a, w którym n oznacza 2 lub 3, a R₄ ^a oznacza hydroksyl, grupę aminową lub imidazolil; albo jego sól.
5. 5. Związek według zastrz. 1 o wzorze 1, znamienny tym, że

   Ro oznacza w nim wodór,

   R] oznacza N-((o-amino-C₂-C₃alkilo)-karbamoil, N-(o>hydroksy-C₂-C₃alkilo)-karbamoil, grupę 2-hydroksy- propyloaminową lub liniową grupę C₂-C₃alkiloaminową, która jest

   179 417 podstawiona w położeniu ω imidazolilem, grupą aminową, karboksylem, karbamoilem lub hydroksylem, zaś

   R₂ oznacza chlor lub trójfluorometyl; albo jego sól.
6. 6. Związek według zastrz. 1 o wzorze 1, znamienny tym, że

   Rq oznacza w nim wodór, chlor, metyl lub grupę metoksy,

   R, oznacza N-(co-amino-C₂-C₃alkilo)-karbamoil, N-(to-hydroksy-C₂-C₃alkilo)-karbamoil, grupę 2-hydroksy-propyloaminowąlub liniowągrupę C₂-C₃alkiloaminową, która jest podstawiona w położeniu o4-morfolinylem, grupąco-hydroksy-etyloaminową, 1 H-imidazol-1 -iłem, lH-imidazol-4-ilem, grupą aminową, karboksylem, karbamoilem lub hydroksylem, zaś

   R₂ oznacza chlor, trójfluorometyl, karboksyl, rodnik o wzorze -CO₂R₃, w którym R₃ oznacza metyl, albo rodnik o wzorze -C(=O)-NH-(CH₂)_n-R4^a, w którym n oznacza 2 lub 3, a R/ oznacza hydroksyl, grupę aminową lub lH-imidazol-4-il; albo jego sól.
7. 7. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim N-(3-chloro-fenylo)-4-[2-(3-hydroksypropyłoamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina; albo jej farmaceutycznie tolerowana sól.
8. 8. Związek według zastrz. 1 o wzorze 1, znamienny tym, że wybiera się go z grupy, do której należą

   N-(3 -trój fluoromety lofeny lo)-4- [2-(3 -hydroksypropy loamino)-4-piry dylo] -2-pirymidynoamina,

   N-(3-chlorofenylo)-4-[2-(2-aminoetyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina,

   N-(3-trójfluorometylofenylo)-4-[2-(2-aminoetyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina,

   N- [3 -chloro feny lo]-4- [2-(N- {2-aminoety lo)-aminokarbonylo)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina,

   N-[3-chlorofenylo]-4-[2-(N-{2-hydroksyetylo}-aminokarbonylo)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina,

   N- [3 -chlorofenylo] -4-[2-(N- {3-hydroksypropylo} -aminokarbonylo)-4-pirydy lo]-2-pirymidynoamina,

   N-[3-chlorofenylo]-4-[2-(N-{3-aminoprop-l-ylo}-aminokarbonylo)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina,

   N-[3-chlorofenylo]-4-[2-(2-hydroksyetyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina,

   N-[3-karboksyfenylo]-4-[2-(3-hydroksypropyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina, N-[3-metoksykarbonylofenylo]-4-[2-(3-hydroksypropyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina,

   N-[3-chlorofenylo]-4-[2-(4-hydroksybutyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina, N-[3-chlorofenylo]-4-{2-[2-{imidazol-4-ilo)-etyloamino]-4-pirydylo}-2-pirymidynoamina, N-[3-metylofenylo]-4-[2-(3-hydroksypropyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina, N-[3-chlorofenylo]-4-[2-(5-hydroksypentyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina, N-[3-{N-(3-hydroksypropylo)aminokarbonylo}-fenylo]-4-[2-(3-hydroksypropyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina,

   N-[3-{N-(3-aminopropylo)aminokarbonylo-fenylo]-4-[2-(3-hydroksypropyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina,

   N-[3-{N-(2-imidazol-4-iloetylo)-aminokarbonylo-fenylo]-4-[2-(3-hydroksypropyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina,

   N-[3-chloro-6-metylofenylo]-4-[2-(3-hydroksypropyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina,

   N-[3,6-dwuchlorofenylo]-4-[2-(3-hydroksypropyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina,

   N-[3-chloro-6-metoksyfenylo]-4-[2-(3-hydroksypropyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina,

   N-[3-chlorofenylo]-4-[2-(l-piperazynylo)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina,

   N-[3-chlorofenylo]-4-(2-[2-{4-morfolinylo}etyloamino]-4-pirydylo)-2-pirymidynoamina,

   N- [3 -chlorofenylo] -4- {2- [4-(2-aminoety lo)-piperazyn-1 -y lo] -4-piry dy lo } -2-piry midynoamina,

   179 417

   N- [3-chlorofenylo] -4- {2- [3 -(2-hydroksyety loamino)-propyloamino} -4-pirydylo} -2-pirymidynoamina oraz

   N-[3-chlorofenylo]-4-[2-(4-morfolinylo)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina, a także ich sole farmaceutycznie tolerowane.
9. 9. Związek według zastrz. 1 albo 4, albo 6, o wzorze 1, znamienny tym, że występuje w postaci farmaceutycznie tolerowanej soli.
10. 10. Związek według zastrz. 2 albo 3, albo 5, o wzorze 1, znamienny tym, że występuje w postaci farmaceutycznie tolerowanej soli.
11. 11. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze 1, w którym

    Rq oznacza wodór, chlorowiec, niższą grupę alkoksy lub niższy alkil,

    Rj oznacza

    a) N-(amino-niższy-alkilo)-karbamoil,

    b) N-(hydroksy-niższy-alkilo)-karbamoil,

    c) piperazyny 1, który jest niepodstawiony lub podstawiony amino-niższym-alkilem,

    d) morfolinyl lub

    e) grupę niższy-alkiloaminową, która jest podstawiona morfolinylem, grupą hydroksy-niższy-alkiloaminową, imidazolilem, grupą aminową, karboksylem, karbamoilem lub hydroksylem, zaś

    R₂ oznacza alkil C_rC₆, chlor, trójfluorometyl, karboksyl lub rodniko jednym z wzorów:

    -CO2R3, -C(=O)-NH-(CH₂)_n-R4^a, w którym R₃ oznacza alkil Cj-C₃, R₄ ^a oznacza hydroksyl, grupę aminową lub imidazolil, n oznacza 2 lub 3, lub farmaceutycznie tolerowaną sól tego związku zawierającego co najmniej jedną grupę tworzącą sól, wraz z nośnikiem farmaceutycznym.
12. 12. Kompozycja według zastrz. 11, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze la, w którym

    Rjoznacza

    a) N-(amino-niższy-alkilo)-karbamoil,

    b) N-(hydroksy-niższy-alkilo)-karbamoil albo

    c) grupę niższy-alkilo-aminową, która jest podstawiona imidazolilem, grupą aminową, karboksylem, karbamoilem lub hydroksylem, a

    R₂ oznacza alkil Cj-C₆, chlor, trójfluorometyl, karboksyl lub rodnik o wzorze -CO₂R₃, w którym R₃ oznacza alkil C_rC₃, n oznacza 2 lub 3; albo jego sól.
13. 13. Kompozycja według zastrz. 11, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze 1, w którym

    Rq oznacza wodór,

    R_t oznacza

    a) N-(amino-niższy-alkilo)-karbamoil,

    b) N-(hydroksy-niższy-alkilo)-karbamoil lub

    c) grupę niższy-alkiloaminową, którajest podstawiona imidazolilem, grupąaminową, karboksylem, karbamoilem lub hydroksylem, zaś

    R₂ oznacza chlor lub trójfluorometyl; albo jego sól.
14. 14. Kompozycja według zastrz. 11, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze 1, w którym

    Ro oznacza wodór, chlor, niższy alkil lub niższą grupę alkoksy,

    R] oznacza N-(o-amino-C₂-C₃alkilo)-karbamoil, N-(co-hydroksy-C₂-C₃alkilo)-karbamoil, grupę 2-hydroksy-propyloaminową lub liniową grupę C₂-C₃alkiloaminową, którajest podstawiona w położeniu ω morfolinylem, grupą ω-hydroksy-niższy-alkiloaminową, imidazolilem, grupą aminową, karboksylem, karbamoilem lub hydroksylem, zaś

    R₂ oznacza chlor, trójfluorometyl, karboksyl, rodnik o wzorze -CO₂R₃, w którym R₃ oznacza alkil C_rC₃ albo rodnik o wzorze -C(=O)-NH-(CH₂)_n-R₄ ^a, w którym n oznacza 2 lub 3, a R₄ ^a oznacza hydroksyl, grupę aminową lub imidazolil; albo jego sól.

    179 417
15. 15. Kompozycja według zastrz. 11, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze 1, w którym

    Ro oznacza wodór,

    R_t oznaczaN-((o-amino-C₂-C₃ałkilo)-karbamoil, N-(a>hydroksy-C₂-C₃alkilo)-karbamoil, grupę 2-hydroksy- propyloaminową lub liniową grupę C₂-C₃alkiloaminową, która jest podstawiona w położeniu ω imidazolilem, grupą aminową, karboksylem, karbamoilem lub hydroksylem, zaś

    R₂ oznacza chlor lub trójfluorometyl; albo jego sól.
16. 16. Kompozycja według zastrz. 11, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze l,wktórym

    Ro oznacza wodór, chlor, metyl lub grupę metoksy,

    Rj oznacza N-(o-amino-C₂-C₃alkilo)-karbamoil, N-(o>-hydroksy-C₂-C₃alkilo)-karbamoil, grupę 2-hydroksy-propyloaminowąlub liniowągrupę C₂-C₃alkiloaminową którajest podstawiona w położeniu ω 4-morfolinylem, grupą ω-hydroksy-etyloaminową, lH-imidazol-l-ilem, lH-imidazol-4-ilem, grupą aminową, karboksylem, karbamoilem lub hydroksylem, zaś

    R₂ oznacza chlor, trójfluorometyl, karboksyl, rodnik o wzorze -CO₂R₃, w którym R₃ oznacza metyl, albo rodnik o wzorze -C(=O)-NH-(CH₂)_n-R₄ ^a, w którym n oznacza 2 lub 3, a R₄ ^a oznacza hydroksyl, grupę aminową lub lH-imidazol-4-il; albo jego sól.
17. 17. Kompozycja według zastrz. 11, znamienna tym, że zawiera N-(3-chloro-fenylo)-4-[2-(3-hydroksypropyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoaminę; albo jej farmaceutycznie tolerowaną sól.
18. 18. Kompozycja według zastrz. 11, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze 1, wybrany z grupy, do której należą

    N-(3-trójfluorometylofenylo)-4-[2-(3-hydroksypropyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina,

    N-(3-chlorofenylo)-4-[2-(2-aminoetyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina,

    N-(3-trójfluorometylofenylo)-4-[2-(2-aminoetyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina,

    N-[3-chlorofenylo]-4-[2-(N-{2-aminoetylo)-aminokarbonylo)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina,

    N-[3-chlorofenylo]-4-[2-(N-{2-hydroksyetylo}-aminokarbonylo)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina,

    N-[3-chlorofenylo]-4-[2-(N-{3-hydroksypropylo}-aminokarbonylo)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina,

    N- [3 -chloro feny lo]-4- [2-(N- { 3 -aminoprop-1 -ylo } - amino karbony lo)-4-piry dy lo] -2-pirymidynoamina,

    N-[3-chlorofenylo]-4-[2-(2-hydroksyetyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina,

    N- [3 -karboksy fenylo]-4- [2-(3 -hydroksypropyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina, N-[3-metoksykarbonylofenylo]-4-[2-(3-hydroksypropyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina,

    N-[3-chlorofenylo]-4-[2-(4-hydroksybutyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina,

    N-[3-chlorofenylo]-4-{2-[2-(imidazol-4-ilo)-etyloamino]-4-pirydylo}-2-pirymidynoamina, N-[3-metylofenylo]-4-[2-(3-hydroksypropyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina, N-[3-chlorofenylo]-4-[2-(5-hydroksypentyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina, N-[3-{N-(3-hydroksypropylo)aminokarbonylo}-fenylo]-4-[2-(3-hydroksypropyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina,

    N-[3-{N-(3-aminopropylo)aminokarbonylo}-fenylo]-4-[2-(3-hydroksypropyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina,

    N- [3 - {N-(2-imidazol-4-iloetylo)-aminokarbonylo} -fenylo]-4- [2-(3 -hydroksypropyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina,

    N-[3~chloro-6-metylofenylo]-4-[2-(3-hydroksypropyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina,

    N-[3,6-dwuchlorofenylo]-4-[2-(3-hydroksypropyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina,

    179 417

    Ν- [3 -chloro-6-metoksyfenylo] -4-[2-(3 -hy droksypropyloamino)-4-pirydylo] -2-pirymidynoamina,

    N- [3 -chlorofeny lo] -4- [2-( 1 -piperazyny lo)-4-piry dylo] -2-pirymidynoamina,

    N-[3-chlorofenylo]-4-(2-[2-{4-morfolinylo}etyloamino]-4-pirydylo)-2-pirymidynoamina, N-[3-chlorofenylo]-4-{2-[4-(2-aminoetylo)-piperazyn-l-ylo]-4-pirydylo}-2-pirymidynoamina,

    N- [3 -chlorofenylo]-4- {2-[3 -(2-hydroksyety loamino)-propy loamino] -4-piry dylo} -2-pirymidynoamina oraz

    N - [3 -chlorofeny lo] -4- [2-(4-morfoliny lo)-4-piry dylo] -2-pirymidynoamina, a także ich sole farmaceutycznie tolerowane.
19. 19. Sposób otrzymywania pochodnej N-fenylo-pirymidynoaminy o wzorze 1, w którym Ro oznacza wodór, chlorowiec, niższą grupę alkoksy lub niższy alkil, Rj oznacza

    a) N-(amino-niższy-alkilo)-karbamoil,

    b) N-(hydroksy-niższy-alkilo)-karbamoil,

    c) piperazynyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony amino-niższy-alkilem,

    d) morfolinyl albo

    e) grupę niższy-alkiloaminową, która jest podstawiona morfolinylem, grupą hydroksy-niższy-alkiloaminową, imidazolilem, grupą aminową, karboksylem, karbamoilem lub hydroksylem, a

    R₂ oznacza alkil C]-C₆, chlor, trójfluorometyl, karboksyl lub rodnik o jednym z wzorów:

    -CO2R3, -C(=O)-NH-(CH₂)n-R4^a, w których R₃ oznacza alkil C^-C^, R₄ ^a oznacza hydroksyl, grupę aminową lub imidazolil, n oznacza 2 lub 3, lub jej soli, znamienny tym, że

    a) związek o wzorze 2, w którym R₈ i Rg niezależnie jedno od drugiego oznaczają niższy alkil, a R_t oznacza to samo, co określono wyżej, przy czym grupy funkcyjne występujące w związku o wzorze 2, z wyjątkiem grup biorących udział w reakcji, znajdująsię w razie potrzeby w postaci osłanianej, albo sól takiego związku poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym Rg i R₂ oznaczają to samo, co określono wyżej, przy czym grupy funkcyjne występujące w związku o wzorze 3, z wyjątkiem grupy guanidynowej biorącej udział w reakcji, znajdująsię w razie potrzeby w postaci osłanianej, albo z solą takiego związku, i usuwa się wszystkie obecne grupy osłonowe, albo

    b) w celu otrzymania związku o wzorze 1, w którym Rj przyjmuje wyżej wymienione znaczenie e), a Rg i R₂ obydwa przyjmują dowolne z wyżej wymienionych znaczeń, związek o wzorze 4, w którym Y oznacza grupę odszczepianą, a Rg i R₂ oznaczająto samo, co określono wyżej, przy czym grupy funkcyjne występujące w związku o wzorze 4, z wyjątkiem grupy odszczepianej biorącej udział w reakcji, znajdująsię w razie potrzeby w postaci osłanianej, albo sól takiego związku poddaje się reakcji z aminą o wzorze H₂N-R₁₂, w którym R₁₂ oznacza grupę aminową albo oznacza niższy alkil, który jest podstawiony morfolinylem, grupąhydroksy-niższy-alkiloaminową, imidazolilem, grupą aminową, karboksylem, karbamoilem lub hydroksylem, przy czym grupy funkcyjne występujące w R₁₂ znajdująsię w razie potrzeby w postaci osłanianej, i usuwa się wszystkie obecne grupy osłonowe, albo

    c) w celu otrzymania związku o wzorze 1, w którym R, oznacza N-(amino-niższy-alkilo)-karbamoil lubN-(hydroksy-niższy-alkilo)-karbamoil, zaś Rg i R₂ obydwa przyjmują dowolne z wyżej wymienionych znaczeń, kwas karboksylowy o wzorze 9, w którym Rg i R₂ obydwa przyjmują dowolne z wyżej wymienionych znaczeń, przy czym grupy funkcyjne występujące w R₂ znajdują się w razie potrzeby w postaci osłanianej, albo jego reaktywną kwaśną pochodną poddaje się reakcji z aminą o wzorze H₂N-R₁₃,

    179 417 w którym R₁₃ oznacza amino-niższy-alkil lub hydroksy-niższy-alkil, grupę aminową lub hydroksylową, które znajdują się w razie potrzeby w postaci osłanianej, i usuwa się wszystkie obecne grupy osłonowe, albo

    d) w celu otrzymania związku o wzorze 1, w którym R₁ oznacza morfolinyl, albo oznacza piperazynyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony amino-niższym-alkilem, a R_o i R₂ obydwa przyjmują dowolne z wyżej wymienionych znaczeń, związek o wzorze 4, w którym Y oznacza grupę odszczepianą, a R_o i R₂ oznaczająto samo, co określono wyżej, przy czym grupy funkcyjne występujące w związku o wzorze 4, z wyjątkiem grupy odszczepianej, biorącej udział w reakcji, znajdująsię w razie potrzeby w postaci osłanianej, albo sól takiego związku poddaje się reakcji z morfoliną, albo z piperazyną, która jest niepodstawiona lub podstawiona amino-niższym-alkilem, i usuwa się wszystkie obecne grupy osłonowe, albo

    e) w celu otrzymania związku o wzorze 1, w którym R₂ oznacza -CO₂R₃ lub -C(=O)-NH-(CH₂)_n-R₄ ^a, w których wszystkie symbole i podstawniki oznaczająto samo, co określono wyżej, kwas karboksylowy o wzorze 10, w którym Ro i Rj oznaczająto samo, co określono wyżej, przy czym występujące w nim grupy funkcyjne znajdują się w razie potrzeby w postaci osłanianej, albo reaktywnąpochodnąkwasu karboksylowego estryfikuje się lub amiduje w odpowiedni sposób i usuwa się wszystkie obecne grupy osłonowe, oraz w razie potrzeby związek o wzorze 1, otrzymany według dowolnego z procesów a-e, przekształca się w jego sól, albo otrzymaną sól związku o wzorze 1 przekształca się w wolny związek.
20. 20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że w przypadku otrzymywania związku o wzorze 1 a, w którym R] oznacza

    a) N-(amino-niższy-alkilo)-karbamoil;

    b) N-(hydroksy-niższy-alkilo)-karbamoil albo

    c) grupę niższy-alkiloaminową, która jest podstawiona imidazolilem, grupąaminową, karboksylem, karbamoilem albo hydroksylem, a R₂ oznacza alkil Cj-C₆ chlor, trójfluorometyl, karboksyl lub rodnik o wzorze -CO₂R₃, w którym R₃ oznacza alkil Cj-C₃, lub jego soli

    a) związek o wzorze 2, w którym R₈ i Rę niezależnie jedno od drugiego oznaczają niższy alkil, a R_t oznacza to samo, co określono wyżej, przy czym grupy funkcyjne występujące w związku o wzorze 2, z wyjątkiem grup biorących udział w reakcji, znajdują się w razie potrzeby w postaci osłanianej, albo sól takiego związku poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3a, w którym R₂ oznacza to samo, co określono wyżej, przy czym grupy funkcyjne występujące w związku o wzorze 3a, z wyjątkiem grupy guanidynowej biorącej udział w reakcji, znajduj ą się w razie potrzeby w postaci osłanianej, albo z solą takiego związku, i usuwa się wszystkie obecne grupy osłonowe, albo

    b) w celu otrzymania związku o wzorze 1 a, w którym Rj przyj muj e dowolne z wyżej wymienionych znaczeń c) a R₂ przejmuje dowolne z wyżej wymienionych znaczeń, związek o wzorze 5, w którym Y oznacza grupę odszczepianą, a R₂ oznacza to samo, co określono wyżej, przy czym grupy funkcyjne występujące w związku o wzorze 5, z wyjątkiem grupy odszczepianej, biorącej udział w reakcji, znajdują się w razie potrzeby w postaci osłanianej, albo sól takiego związku poddaje się reakcji z aminą o wzorze H₂N-R₁₂, w którym R₁₂ oznacza grupę aminową albo oznacza niższy alkil, który jest podstawiony imidazolilem, grupą aminową, karboksylem, karbamoilem, lub hydroksylem, przy czym grupy funkcyjne występujące w R₁₂ znajdująsię, w razie potrzeby, w postaci osłanianej, i usuwa się wszystkie obecne grupy osłonowe, albo

    c) w celu otrzymania związku o wzorze la, w którym R_t oznacza N-(amino-niższy-alkilo)-karbamoil lub N-(hydroksy-niższy-alkilo)-karbamoil, a R₂ przyjmuje dowolne z wyżej wymienionych znaczeń, kwas karboksylowy o wzorze 9a, w którym R₂ przyjmuje dowolne z wyżej wymienionych znaczeń, albo jego reaktywną kwaśną pochodną poddaje się reakcji z aminąo wzorze H₂N-R_]3,

    179 417 w którym R₁₃ oznacza amino-niższy alkil lub hydroksy-niższy-alkil, przy czym grupa aminowa lub hydroksylowa znajduje się w razie potrzeby w postaci osłanianej, i usuwa się wszystkie obecne grupy osłonowe, oraz, w razie potrzeby, związek o wzorze I otrzymany według dowolnego z procesów a-c przekształca się w jego sól, albo otrzymaną sól związku o wzorze 1 przekształca się w wolny związek.

    * * *