MXPA00000151A - Compuestos novedosos de imidazol sustituido - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a composiciones y compuestos novedosos de imidazol 1,4,5-sustituidos para su uso en terapia como inhibidores de CSBP/p38 cinasa.

Description

COMPUESTOS NOVEDOSOS DE IMIDAZOL SUSTITUIDO CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a un grupo novedoso de compuestos de imidazol, procedimientos para la preparación de los mismos, el uso de los mismos para tratar enfermedades mediadas por CSBP/p38, y composiciones farmacéuticas para ser utilizadas en tal terapia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La transducción intracelular de señales es el medio mediante el cual las células responden a estímulos extracelulares. Sin considerar la naturaleza del receptor de superficie celular (por ejemplo, proteína tirosina cinasa o proteína G 7 de transmembrana acoplada), las proteínas cinasas y las fosfatasas junto con las fosfolipasas, son la maquinaría esencial mediante la cual la señal es transmitida posteriormente dentro de la célula [Marshall, J. C. Cell, 80, 179-278 (1995)]. Las proteínas cinasas se pueden clasificar en cinco clases siendo las dos clases principales las tirosinas cinasas y serina/treonina cinasas, dependiendo de si la enzima fosforila sus sustratos en residuos de tirosina(s) o serina/treonina(s) específicos [Hunter, T., Methods in Enzvmoloqy (Protein Cinasa Classification) p. 3, Hunter, T.; Sefton, B. M.; eds. Vol. 200, Academic Press; San Diego, 1991].

- II I HÍÍHÍI - i , m v ^?tt¡ i?^ m t ?a^^^ ^^^ ^^üS? En la mayoría de las respuestas biológicas, están implicadas múltiples cinasas intracelulares, y una cinasa individual puede estar implicada en más de un evento de señalización. Estas cinasas frecuentemente son citosólicas y pueden translocarse hacia el núcleo o los ribosomas, en donde efectúan sus eventos de transcripción y de traducción, respectivamente. La implicación de las cinasas en el control de la transcripción, actualmente es mucho mejor entendido que su efecto sobre la traducción, tal y como se ilustra mediante los estudios sobre la transducción de señal inducida por el factor de crecimiento, que implica a la MAP/ERK cinasa [Marshall, C. J. Cell, 80, 179 (1995); Herskowitz, I. CeN, 80, 187 (1995); Hunter, T. CelL 80, 225 (1995); Seger, R. y Krebs, E. G. FASEB J.. 726-735 (1995)]. Aunque muchas rutas de señalización son parte de la homeostasis celular, numerosas citocinas (por ejemplo, IL-1 y FNT) y algunos mediadores de inflamación (por ejemplo, COX-2 e ¡NOS), se producen sólo como una respuesta a señales de estrés tales como lipopolisacárido bacteriano (LPS). Las primeras indicaciones que sugirieron que la ruta de transducción de señal que conduce a la biosíntesis de citocina inducida por LPS implica proteínas cinasas, provinieron de estudios de Weinstein [Weinstein y otros, J. Immunol. 151, 3829 (1993)], pero no se identificó a las proteínas cinasas específicas implicadas. Trabajando desde una perspectiva similar, Han [Han y otros, Science 265, 808 (1994)] identificó a p38 de murino como una cinasa la cual es fosforilada por tirosina en respuesta a LPS. La prueba definitiva de la implicación de la p38 cinasa en la ruta de transducción v r ilÜMIii frr— T r — ^H^M^^I «asa*. de señal estimulada por LPS que conduce a la iniciación de la biosíntesis de citocina proinflamatoria, fue suministrada por el descubrimiento independiente de la p38 cinasa por Lee [Lee y otros, Nature. 372, 739 (1994)] como el objetivo molecular para una clase novedosa de agentes antiinflamatorios. El 5 descubrimiento de p38 (denominada por Lee como CSBP 1 y 2) suministró un mecanismo de acción de una clase de compuestos antiinflamatorios para los cuales 86002 de SK&F fue el ejemplo prototípico. Estos compuestos inhiben la síntesis de IL-1 y FNT en monocitos de humano a concentraciones en el intervalo bajo de mM [Lee y otros, Immunopharmac. 10 (7), 835 (1998)], y presentan actividad en modelos animales los cuales son refractarios hacia los inhibidores de ciclooxigenasa [Lee y otros, Annals N. Y. Acad. Sci., 696, 149 (1993)]. Actualmente se ha establecido de manera firme que CSBP/p38 es una de varias cinasas implicadas en la ruta de transducción de señal en respuesta al estrés que es paralela a, y bastante independiente de, la cascada análoga de cinasa de proteína cinasa activada por mitógeno (MAP) (figura 1 ). Las señales de estrés, incluyendo LPS, citocinas proinfamatorias, oxidantes, luz UV y estrés osmótico, activan a las cinasas en las etapas posteriores desde CSBP/p38, lo cual a su vez fosforila a CSBP/p38 en la treonina 180 y tirosina 182 que resulta en la activación de CSBP/p38. Se han identificado a MAPKAP cinasa-2 y MAPKAP cinasa-3 como los sustratos en las etapas anteriores de CSBP/p38, los cuales a su vez fosforilan a la proteína de choque térmico Hsp 27 (figura 2). No se sabe aún si MAPKAP-2, MAPKAP-3, Mnk1 or MnK2 están implicadas en la biosíntesis de citocina o de manera alternativa si los inhibidores de CSBP/p38 cinasa podrían regular la biosíntesis de citocina bloqueando un sustrato todavía no identificado en las etapas anteriores desde CSBP/p38 [Cohén, P. Trends Cell Biol., 353-361 (1997)]. Sin embargo, lo que se sabe es que además de inhibir a IL-1 y FNT, los inhibidores de CSBP/p38 cinasa (86002 de SK&F y 203580 de SB) disminuyen también la síntesis de una amplia variedad de proteínas proinflamatorias incluyendo IL-6, IL-8, GM-CSF y COX-2. Los inhibidores de CSBP/p38 cinasa también se conocen porque suprimen la expresión de VCAM-1 inducida por FNT en células endoteliales, la fosforilación inducida por FNT y la activación de PLA2 citosólico y la síntesis de colagenasa y estromelisina estimulada por IL-1. Estos y otros datos adicionales demuestran que CSBP/p38 está implicada no sólo en la síntesis de citocinas, sino también en la señalización de citocinas [CSBP/p38 cinasa, revisada en Cohén, P. Trends Cell Biol.. 353-361 (1997)1. La interleucina 1 (IL-1 ) y el factor de necrosis tumoral (FNT), son sustancias biológicas producidas por una diversidad de células, tales como monocitos o macrófagos. Se ha demostrado que IL-1 regula una variedad de actividades biológicas que se piensa son importantes en la inmunorregulación y otras condiciones fisiológicas tales como la inflamación [véase por ejemplo, Dinarello y otros, Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)]. La gran cantidad de actividades biológicas conocidas de IL-1 incluyen activación de células auxiliares T, inducción de fiebre, estimulación de la producción de prostaglandina o colagenasa, quimiotaxis de neutrófilos, inducción de proteínas de fase aguda y supresión de los niveles plasmáticos de hierro. Existen muchos estados de enfermedad en los cuales una producción excesiva o no regulada de IL-1 está implicada en la exacerbación y/o causa de la enfermedad. Estos incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, otros estados de enfermedad inflamatoria agudos o crónicos tales como la reacción inflamatoria inducida por endotoxina o enfermedad inflamatoria del intestino; tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriática, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis por rubéola y sinovitis aguda. La evidencia reciente también implica la actividad de IL-1 con la diabetes y las células ß pancreáticas [revisión de las actividades biológicas que han sido atribuidas a IL-1, Dinarello, J. Clinical Immunoloqv, 5 (5), 287-297 (1985)}. Se ha implicado a la producción excesiva o no regulada de FNT en la mediación o exacerbación de un número de enfermedades, incluyendo artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras condiciones artríticas; sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por bacterias gram negativas, síndrome de choque tóxico, síndrome de sufrimiento respiratorio del adulto, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea, lesión por reperfusión, reacción de injerto contra hospedero, rechazo de aloinjertos, fiebre y mialgias debidas a infección, tales como influenza, * - - — ** ¿«lft»- ^m caquexia secundaria a infección o malignidad, caquexia secundaria a síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), SIDA, ARC (complejo relacionado a SIDA), formación queloide, formación de tejido cicatrizal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa o piresis. La interleucina-8 (IL-8) es un factor quimiotáctico producido por varios tipos celulares incluyendo células mononucleares, fibroblastos, células endoteliales y queratinocitos. Su producción a partir de células endoteliales es inducida por IL-1 , FNT o lipopolisacáridos (LPS). La IL-8 estimula una variedad de funciones in vitro. Se ha demostrado que tiene propiedades quimioatrayentes hacia neutrófilos, linfocitos T y basófilos. Además, induce la liberación de histamina de basófilos tanto de individuos normales como atópicos, así como la liberación de enzimas lososómicas y la explosión respiratoria de neutrófilos. La IL-8 también ha demostrado incrementar la expresión en superficie de Mac-1 (CD11 b/CD18) en neutrófilos, sin la síntesis de novo de proteínas; esto puede contribuir a una adhesión incrementada de los neutrófilos a células endoteliales vasculares. Muchas enfermedades están caracterizadas por una infiltración masiva de neutrófilos. Las condiciones asociadas con una producción incrementada de IL-8 (la cual es responsable de la quimiotaxis de los neutrófilos hacia el sitio de inflamación) podría beneficiarse mediante compuestos que supriman la producción de IL-8. IL-1 y FNT afectan una amplia variedad de células y tejidos, y estas citocinas así como otras citocinas obtenidas de leucocitos, son mediadores importantes y críticos de la inflamación en una amplia variedad de estados y condiciones de enfermedad. La inhibición de esta citocinas es benéfica para controlar, reducir y aliviar muchos de estos estados de enfermedad. La inhibición de la transducción de señal mediante CSBP/p38, que además de IL-1 , FNT e IL-8 descritas anteriormente se requiere también para la síntesis y/o acción de varias proteínas proinflamatorias adicionales (es decir, IL-6, GM-CSF, COX-2, colagenasa y estromelisina), se espera que sea un mecanismo altamente efectivo para regular la activación excesiva y destructora del sistema inmune. Esta esperanza está apoyada por las actividades antiinflamatorias potentes y diversas descritas para los inhibidores de CSBP/p38 cinasa [Badger y otros, J. Pharm. Exp. Thera. 279 (3): 1453-1461 (1996); Griswold y otros, Pharmacol. Comm. 7, 323-229 (1996)]. Sigue existiendo una necesidad de tratamiento, en este campo, para compuestos que sean fármacos antiinflamatorios supresores de citocina, es decir, compuestos que sean capaces de inhibir a la CSBP/p38 cinasa.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION Esta invención se refiere a compuestos novedosos de fórmula (I) y composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I), y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención se refiere a un método para tratar enfermedades mediadas por CSBP/PK/p38 cinasa en un mamífero que necesita del mismo, el cual comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I). Esta invención se refiere también a un método para inhibir citocinas y el tratamiento de una enfermedad mediada por citocinas en un mamífero que necesita del mismo, el cual comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I). Esta invención se refiere más específicamente a un método para inhibir la producción de IL-1 en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I). Más específicamente, esta invención se refiere a un método para inhibir la producción de IL-8 en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I). Más específicamente, esta invención se refiere a un método para inhibir la producción de FNT en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I). Por consiguiente, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I): **"l^- "^: - - "- - i -MÉfih - i ir ni t?r en donde Ri es un anillo de 4-piridilo, pirimidinilo, 4-piridazinilo, 1 ,2,4-triazin-5-ilo, quinolilo, isoquinolinilo o quinazolin-4-ilo, cuyo anillo está sustituido con Y-Ra y opcionalmente con un sustituyente adicional independiente que se selecciona de alquilo de C-?_4, halógeno, hidroxilo, alcoxi de C?_4, alquiltio de C?_4, alquil(C-?. )-sulfinilo, CH2OR-?2, amino, amino sustituido con monoalquilo de C-?-6 y dialquilo de C-?-6, un anillo de N-heterociclilo cuyo anillo tiene de 5 a 7 miembros y opcionalmente contiene un átomo heterogéneo adicional que se selecciona de oxígeno, azufre o NR?5, N(R-?o)C(O)Rb o NHRa; Y es oxígeno o azufre; R es fenilo, naf-1-ilo o naf-2-ilo, o un heteroarilo, el cual está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente, y los cuales, para un sustituyente 4-fenilo, 4-naf-1-ilo, 5-naf-2-ilo o 6-naf-2-ilo, es halógeno, ciano, nitro C(Z)NR R-?7, C(Z)OR?6, (CR?oR2?)vCOR?2, SR5, SOR5, OR?2, alquilo de C?.4 sustituido con halógeno, alquilo de C1-4, ZC(Z)R12, NR10C(Z)R16) o (CR?0R2o)vNR?0R2o y los cuales, para las otras posiciones de sustitución, es halógeno, ciano C(Z)NR13R14, C(Z)OR3, (CR?oR2o)m"COR3, S(O)mR3, OR3, alquilo de d.4 sustituido con halógeno, alquilo de C?_4, (CR?0R2?)m"NR?oC(Z)R3, NR10S(O)m'R8, NR^SÍOVNR.R^, ZC(Z)R3 o (CR10R20)m"NR13R14; Z es oxígeno o azufre; n es un entero que tiene un valor de 1 a 10; m es 0, o el entero 1 ó 2; m' es un entero que tiene un valor de 1 ó 2; m" es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 5; v es 0, o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; R2 es -C(H)(A)(R22); A es un anillo de arilo, heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, o A es un alquilo de C-MO sustituido; R22 es un alquilo de C-MO opcionalmente sustituido; Ra es arilo, aril-alquilo de C1-6, heterocíclico, heterociclil-alquilo de C1-6, heteroarilo o heteroaril-alquilo de C?.6> en donde cada una de estas porciones puede estar sustituida opcionalmente; Rb es hidrógeno, alquilo de C-?-6, cicloalquilo de C3.7, arilo, aril-alquilo de C-^, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C-?. , heterociclilo o heterociclil-alquilo de C?_ ; y en donde cada una de estas porciones puede estar sustituida opcionalmente; R3 es heterociclilo, heterociclil-alquilo de C-MO O R8; R5 es hidrógeno, alquilo de C?_ , alquenilo de C2^, alquinilo de C2-4 o NR R-|7, excluyendo las porciones SR5 siendo SNR R?7 y SOR5 siendo SOH; R7 y R-?7 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo de C?_4 o R7 y R-17 junto con el nitrógeno al cual éstas están unidas forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros cuyo anillo opcionalmente contiene un átomo heterogéneo adicional que se selecciona de oxígeno, azufre o NR15; Rß es alquilo de C-MO, alquilo de C1-10 sustituido con halógeno, alquenilo de C2-10, alquinilo de C2-10. cicloalquilo de C3. , cicloalquenilo de C5.7, arilo, aril- j¡m¡ alquilo de C-MO, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C-MO, (CR?oR2o)nORn, (CR10R2o)nS(O)mR18, (CR10R2o)nNHS(O)2Ri8, (CR?0R2o)nNR?3R?4; y en donde el arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo puede estar opcionalmente sustituido; Rg es hidrógeno C(Z)Rn o alquilo de C-MO opcionalmente sustituido, S(O)2R?8, arilo opcionalmente sustituido o aril-alquilo de C?. opcionalmente sustituido; R-to y R20 son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno o alquilo de C1.4; R11 es hidrógeno, alquilo de C1-10, cicloalquilo de C3.7, heterociclilo, heterociclil-alquilo de C- O, arilo, aril-alquilo de CMO, heteroarilo o heteroarilalquilo de C1-10, en donde estas porciones pueden estar sustituidas opcionalmente; R12 es hidrógeno o R-IT; R13 y Ru son cada uno independientemente seleccionadas de hidrógeno o alquilo de C-?_ opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o arilalquilo de C?- opcionalmente sustituido, o juntos con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, cuyo anillo opcionalmente contiene un átomo heterogéneo adicional que se selecciona de oxígeno, azufre o NRg; R15 es R10 o C(Z)-alquilo de C-M; R16 es alquilo de CM, alquilo de C-?. sustituido con halógeno o cicloalquilo de C3.7; •a"- ' - * *"' - - - " R-is es alquilo de C-MO, cicloalquilo de C3.7, heterociclilo, arilo, aril-alquilo de C?_ 10, heterociclilo, heterociclil-alquilo de C-MO, heteroarilo o heteroaril-alquilo de C?-?o; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura I muestra las cascadas de proteína-cinasa activadas por mitógeno y estrés. La figura II muestra la vía de p38-cinasa.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION En la fórmula (I), las porciones Ri apropiadas incluyen los anillos de 4-piridilo, 4-pirimidinilo, 4-piridazinilo, 1 ,2,4-triazin-5-ilo, 4-quinolilo, 6-isoquinolinilo, o 4-quinazolinilo, de los cuales se prefieren los anillos de 4-piridilo, 4-pirimidinilo y 4-quinolilo. Las porciones 4-pirimidinilo o 4-piridilo son las preferidas y el más preferido es el anillo de 4-pirimidinilo. La porción Ri está sustituida con el grupo Y-Ra en el cual Y es oxígeno o azufre y Ra es arilo, aril-alquilo de C1-6, heterociclilo, heterociclilalquilo de C1-6, heteroarilo o heteroaril-alquilo de C?_6; y en donde cada una de las porciones Ra puede estar sustituida opcionalmente como se define posteriormente. ^gBB& Cuando Ra es arilo, ésta de preferencia es fenilo o naftilo. Cuando Ra es arilalquilo, ésta de preferencia es bencilo o naftilmetilo. Cuando Ra es una porción heterociclilo o heterociclil-alquilo, la porción heterociclilo de preferencia es un anillo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolino, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotiopiransulfinilo, tetrahidrotio-piransulfonilo, pirrolidinilo, indol o piperonilo. Se indica que los anillos heterocíclicos en la presente pueden contener insaturaciones tales como en un anillo de triptamina. Cuando Ra es un anillo de heteroarilo como se define posteriormente, éste de preferencia es un anillo de piridina o de tetrazol.

Los anillos Ra, arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces, de preferencia una a tres veces, independientemente con halógeno; alquilo de C tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo o t-butilo; alquilo sustituido con halógeno tal como CF3; hidróxi; alquilo de C?.4 sustituido con hidróxi; (CR?oR2o)q-alcoxi de C?_ tal como metoxi o etoxi; (CR?0R2o)qS(O)malquilo y; (CR?0R2o)qS(O)marilo (en donde m es 0, 1 ó 2); (CR?oR2o)qC(O)ORn, tal como las porciones C(O)-alquilo de C?_4 o C(O)OH; (CR10R2o)qC(O)R??; (CR?0R2o)qOC(O)Rc; O-(CH2)s-O; (CR?oR2o)qNR13R?4; (CR?0R2?)qN(R?o)C(O)Rb; (CR?0R2?)qC(O)NR?3R14; (CR?0R2?)qC(O)NR10Rc; (CR?oR2o)qS(O)2NR13R?4; (CR?oR2o)qS(O)2NR?oRc; (CR?0R2o)qN(R?o)S(O)2Rc; ciano, nitro, un anillo N-heterociclilo cuyo anillo tenga de 5 a 7 miembros y opcionalmente contenga un átomo heterogéneo adicional que se selecciona de oxígeno, azufre o NR?5; arilo tal como fenilo; un ig- * arilalquilo opcionalmente substituido tal como bencilo o fenetilo; ariloxi tal como fenoxi; o arilalquiloxi tal como benciloxi; y en donde las porciones que contienen arilo, alquilalquilo y ariloxi y arilalquiloxi pueden estar opcionalmente substituidas a sí mismas una o dos veces con halógeno, hidroxi, alquilo substituido con hidroxi, alcoxi de CMO, S(O)m-alquilo, amino, un grupo NR7R17, alquilo de C?_4 o alquilo de C?. substituido con halógeno. De manera apropiada, s es un entero que tiene un valor de 1 , 2 o 3. De preferencia s es 2 con lo que se obtiene una porción 1 ,3-dioxietileno o funcionalidad cetal. De manera apropiada, q es 0 o un entero que tenga un valor de 1 a 4. De manera apropiada, Rb es hidrógeno, una porción alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3_ , arilo, aril-alquilo de C1.4, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C1-4, heterociclilo o heterociclil-alquilo de C?_4; de las cuales todas pueden estar substituidas opcionalmente como se define posteriormente. De manera apropiada, Rc es una porción alquilo de C?.6, cicloalquilo de C3.7, arilo, aril-alquilo de C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C?_ , heterociclilo o heterociclil-alquilo de C?. , de las cuales todas pueden estar opcionalmente substituidas como se define posteriormente. Los grupos apropiados Ra incluyen, pero no se limitan a, bencilo, bencilo substituido con halógeno, naftilmetilo, fenilo, fenilo substituido con halógeno, aminocarbonilfenilo, alquilfenilo, cianofenilo, alquiltiofenilo, hidroxifenilo, alcoxifenilo, fenoxifenilo, benciloxifenilo, fenilfenilo, ^¡H^ metilendioxifenilo, trifluorometilfenilo, metilsulfinilfenilo, tetrazol, metiltetrazolilo, morfolinopropilo, piperonilo, piperidin-4-ilo, piperidina substituida con alquilo tal como 1-metil piperidina o 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilo. Las substituciones preferidas en el anillo sobre los anillo de bencilo o fenilo son en la posición 4. La substitución preferida sobre los grupos fenilo o fenilalquilo es halógeno, alquilo substituido con halógeno o grupos alquilo, tales como fluoro o cloro o metilo. Se reconoce que el grupo Ri puede estar substituido adicionalmente una o más veces independientemente con alquilo de C?_4, halógeno, OH, alcoxi de C?. , alquiltio de C?_ , alquisulfinilo de C?.4, CH2OR12, amino, amino substituido con monoalquilo de C?.6 o dialquilo de Ci-ß, N(R?0)C(O)Rb, NHRa o un anillo N-heterociclilo cuyo anillo tenga de 5 a 7 miembros y que contenga opcionalmente un átomo heterogéneo adicional que se selecciona de oxígeno, azufre o NR15. Cuando el substituyente opcional adicional Ri es N(R?0)C(O)Rb, Rb es de preferencia alquilo de C?_6; de preferencia Río es hidrógeno. Se reconoce también que las porciones Rb, en particular el grupo alquilo de C1-6 puede estar substituido opcionalmente, preferiblemente de una a tres veces, de preferencia con halógeno, tal como flúor, tal como en trifluorometilo o trifluoroetilo.

La colocación preferida en el anillo para la porción YRa en el derivado de 4-piridilo es en la posición 2, y una colocación preferida en el anillo sobre el anillo de 4-pirimidinilo es también en la posición 2. De manera apropiada, R4 es fenilo, naf-1-ilo o naf-2-ilo o un heteroarilo, el cual está substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes. De preferencia R es un anillo de fenilo o de naftilo. La substituciones apropiadas para R cuando ésta es una porción 4-fenilo, 4-naf-1 -ilo, 5-naf-2-ilo o 6-naf-2-ilo son uno o dos substituyentes cada uno de los cuales se seleccionan independientemente de halógeno, SR5, SOR5, OR?2, CF3 o (CR?oR2o) NR?0R2o. y para las otras posiciones de substitución en estos anillos la substitución preferida es halógeno, S(O)mR3, OR3, CF3, (CR?0R2?)m"NR?3Ri4, NR?0C(Z)R3 y NR?0S(O)m'R8. Cuando R es un anillo heteroarilo, el anillo está substituido en un patrón de substitución de anillo similar a la del anillo fenilo, es decir halógeno, SR5, SOR5, OR12, CF3 o (CR?0R2o)vNR?0R2o. Los substituyentes preferidos para la posición 4 en fenilo y naf-1-ilo y sobre la posición 5 en naf-2-ilo incluyen halógeno, especialmente fluoro y cloro y SR5 y SOR5 en donde R5 es de preferencia un alquilo de C1-2, más preferido metilo; de los cuales el fluoro y cloro son los más preferidos y más especialmente preferido es fluoro. Los substituyentes preferidos para la posición 3 en los anillos fenilo y naf-1-ilo incluyen: halógeno, especialmente fluoro y cloro; OR3, especialmente alcoxi de C?_4; CF3, NR10R20, tal como amino; NR?0C(Z)R3, .ÉMMMlHMÉ ^¡ jg¡?^ especialmente NHCO(alquilo de CMO); NR?0S(O)m'R8, especialmente NHSO2(alquilo de CMO) y SR3 y SOR3 en donde R3 es de preferencia un alquilo de C?_2, más preferido metilo. Cuando el anillo de fenilo está disubstituido de preferencia son dos porciones halógeno independientes, tales como fluoro y cloro, de preferencia dicloro y más preferido en la posición 3,4-. También se prefiere que para la posición 3 de ambas porciones OR3 y ZC(Z)R3, R3 pueda incluir también hidrógeno. De preferencia, la porción R es una porción fenilo no substituida o substituida. Más preferido, R es fenilo o fenilo substituido en la posición 4 con fluoro y/o substituida en la posición 3 con fluoro, cloro, alcoxi de C?_4, metansulfonamido o acetamido o R4 es un fenilo di-subtituido independientemente en las posiciones 3,4- con cloro o fluoro, más preferible cloro. De preferencia R es un 4-fluorofenilo. De manera apropiada, Z es oxígeno o azufre, de preferencia oxígeno. De manera apropiada, R3 es heterociclilo, heterociclil-alquilo de C1.10 o Rs- De manera apropiada, R5 es hidrógeno, alquilo de C?_4, alquenilo de C2_4, alquinilo de C2. o NR7R?7, excluyendo las porciones SR5 siendo SNR7R17 y SOR5 siendo SOH. De manera apropiada, R6 es hidrógeno, un catión farmacéuticamente aceptable, alquilo de C1-10, cicloalquilo de C3.7, arilo, aril- IÉÍÍÍHA?BSHHÍÍÉÍÍB¡íí?l?l -»¿¿&B? alquilo de C?-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C?_4, heterociclilo, aroilo o alcanoilo de C1-10. De manera apropiada, R7 y R?7 se seleccionan cada una independientemente de hidrógeno o alquilo de C?_ o R7 y R17 junto con el nitrógeno al cual están unidas forman un anillo heterociclico de 5 a 7 miembros cuyo anillo opcionalmente contiene un átomo heterogéneo adicional que se selecciona de oxígeno, azufre o NR15. De manera apropiada, R8 es alquilo de CMO, alquilo de CMO substituido con halógeno, alquenilo de C2.?o, alquinilo de C2.?o, cicloalquilo de C3. , cicloalquenilo de C5.7, arilo, aril-alquilo de C?_?0, heteroarilo, heteroarilalquilo de C?.?o, (CR?oR2o)nORn, (CR?0R2?)nS(O)mR?8) (CR10R2o)nNHS(O)2R?8, (CR?0R2o)nNR?3R?4; en don de las porciones que contiene arilo, arilaquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo pueden estar substituidas opcionalmente. De manera apropiada, R9 es hidrógeno, C(Z)Rn o alquilo de C?_ 10 opcionalmente subtituido, S(O)2R?s. arilo opcionalmente substituido o un aril-alquilo de C opcionalmente substituido. De manera apropiada, Río y R20 se seleccionan cada una de manera independiente de hidrógeno o alquilo de C?_4. De manera apropiada, Rn es hidrógeno, alquilo de C1.10, cicloalquilo de C3.7, heterociclilo, heterociclil-alquilo de Cuo, arilo, aril-alquilo de C1-10, heteroarilo o heteroaril-alquilo de C-MO; y en donde todas estas porciones pueden estar substituidas opcionalmente. j^^ É&¿ De manera apropiada, R12 es hidrógeno o R?6; y Ríe es apropiadamente alquilo de C?- , alquilo de C?. substituido con halógeno o cicloalquilo de C3.7. De manera apropiada, R?3 y RH se seleccionan cada una de manera independiente de hidrógeno o alquilo de C?. opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido o aril-alquilo de C-1-4 opcionalmente substituido, o junto con el nitrógeno al cual están unidas forman un anillo heterociclico de 5 a 7 miembros cuyo anillo opcionalmente contiene un átomo heterogéneo adicional que se selecciona de oxígeno, azufre o NRg. De manera apropiada, R15 es R10 o C(Z)-alquilo de C?_4. De manera apropiada, R?8 es alquilo de C1-10, cicloalquilo de C3.7, heterociclilo, arilo, aril-alquilo de CMO, heterociclilo, heterociclil-alquilo de C1.10, heteroarilo o heteroaril-alquilo de Cuo. De manera apropiada, v es 0, o un entero que tenga un valor de 1 ó 2. De manera apropiada, m es 0, o el entero 1 ó 2. De manera apropiada, m' es un entero que tenga un valor de 1 ó De manera apropiada, m" es 0, o un entero que tenga un valor de 1 a 5. De manera apropiada, n es un entero que tenga un valor de 1 a . ^íu?^l^^^ ^^^m^^^^^ ?? íu^^Bm Mtíiá ^?^^^^^^ tííÍt R2 es un derivado alquilo sustituido. Se reconoce que el primer carbono metileno en esta cadena es un carbono terciario, y contendrá una porción hidrógeno. Este grupo metileno tendrá dos sustituyentes adicionales, una porción R22 y una porción A, es decir C(H)(A)(R22). Ambas porciones A y R22 no pueden ser porciones alquilo de C1-10 no sustituido. En una modalidad preferida, R2 es una porción C(AA?)(A), en la cual AA1 es la porción R22, pero es específicamente el residuo (R) de la cadena lateral de un aminoácido, como se describirá posteriormente en la presente. De manera apropiada, A es un cicloalquilo de C3.7 opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo, o anillo heterocíclico, o A es una porción alquilo de C1-10 sustituida. Cuando A es un anillo arilo, heteroarilo y heterocíclico, el anillo puede estar sustituido independientemente uno o más veces, de preferencia 1 a 3 veces con alquilo de CMO; halógeno; alquilo de C1-10 sustituido con halógeno tal como CF3; (CR?0R2o)tORn; (CR?0R2o).NR?3R? , especialmente amino o monoalquilamino de C?.4 o dialquilamino de C?_ ; (CR?0R2o)tS(O)mR?8, en donde m es 0, 1 ó 2; SH; NR?0C(Z)R3 (tal como NHCO(alquilo de C?.10)); o NR10S(O)mR8 (tal como NHSO2(alquilo de CMO)). De manera apropiada, t es 0, o un entero de 1 a 4. Cuando A es un cicloalquilo opcionalmente sustituido éste es como está definido posteriormente en la sustitución R22- &^^ ^t Cuando A es un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido, el anillo de preferencia es un anillo morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo. Cuando A es una porción arilo opcionalmente sustituida, ésta es de preferencia un anillo fenilo. Cuando A es un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido, el término heteroarilo es como se define posteriormente en la sección de definiciones. Cuando A es una porción de alquilo de Cuo sustituido, la cadena de alquilo puede ser recta o ramificada. La cadena está sustituida independientemente una o más veces, de preferencia 1 a 3 veces con halógeno, tal como flúor, cloro, bromo o yodo; alquilo de C1-10 sustituido con halógeno tal como por CF3; cicloalquilo de C3.7, alcoxi de Cuo, tal como metoxi o etoxi; alcoxi de C1-10 sustituido con hidroxi; alcoxi de Cuo sustituido con halógeno tal como OCF2CF2H; ORn; S(O)mR?8 (en donde m es 0, 1 ó 2); NR?3R14; C(Z)NR?3R14; S(0)m.NR13Ru; NR23C(Z)Rn; NHS(O)2R?8; C(Z)Rn; OC(Z)Rn; C(Z)OR??; C(Z)NRnOR9; N(OR6)C(Z)NR?3R14; N(OR6)C(Z)Rn; C(=NOR6)Rn; NR23C(=NR?9)NR?3R14; OC(Z)NR13R ; NR23C(Z)NR13R?4; o NR23C(Z)OR?0. De preferencia, A es una porción de cicloalquilo de C3. , o un alquilo de C1-6, más preferido un alquilo de C1-2, es decir una porción metileno o etileno, de preferencia una porción metileno la cual está sustituida con uno de los grupos indicados anteriormente.

De preferencia, cuando A es un derivado de alquilo, este está sustituido con ORn en donde Rn es de preferencia hidrógeno, arilo o arilalquilo; NRi3R14; OC(Z)Rn; o C(Z)ORn. Más preferido, A está sustituida con ORn en donde Rn es hidrógeno. De manera apropiada, R22 es una cadena de alquilo de CMO, cuya cadena puede ser recta o ramificada y la cual puede estar sustituida opcionalmente de manera independiente, una o más veces, de preferencia 1 a 3 veces, con halógeno, tal como flúor, cloro, bromo o yodo; alquilo de C?_?0 sustituido con halógeno; alcoxi de C?_?0, tal como metoxi o etoxi; alcoxi de C?_ 10 sustituido con hidroxi; alcoxi de Cuo sustituido con halógeno, tal como OCF2CF2H; OR11 S(O)mR?8; NR?3R ; C(Z)NR13Ru; S(O)m-NR?3R14 NR23C(Z)Rn; NHS(O)2R?8; C(Z)Rn; OC(Z)Rn; C(Z)ORn; C(Z)NRnOR9 N(OR6)C(Z)NR?3R?4; N(OR6)C(Z)R?i ; C(=NOR6)Rn; NR23C(=NR?9)NR?3R?4 OC(Z)NR13R?4; NR23C(Z)NR?3R ; NR23C(Z)OR10; cicloalquilo de C3.7 opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido, tal como fenilo; heteroarilo opcionalmente sustituido; o una porción heterocíclica opcionalmente sustituida. Los sustituyentes opcionales en estas porciones cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocíclicas son como se definen posteriormente en la presente. Se indica que aquellos grupos sustituyentes de R22 que contienen carbono como el primer grupo conector, es decir C(Z)ORn; C(Z)NRnOR9, C(Z)Rn, C(Z)NR?3R14, C(=NOR6)Rn, pueden ser el único ?H gi carbón en la cadena de alquilo. Por lo tanto, R22 puede, por ejemplo, ser un grupo carboxi, un aldehido, una amida, así como ser un sustituyente fuera de una unidad metileno, tal como carbamoilmetilo o acetamidometilo. En otras palabras, R22 puede ser un grupo alquilo opcionalmente sustituido como el que se define anteriormente, o R22 puede ser C(Z)ORn, C(Z)NRnORg, C(Z)Rn, C(Z)NR?3Ri4, o C(=NOR6)Rn. De preferencia R22 es un grupo alquilo de C1-6 sustituido o no sustituido, tal como un alquileno de C?.3, tal como metilo, etilo o ¡sopropilo, o una porción metileno o etileno sustituida con una de las porciones antes indicadas, o como se indicó anteriormente esos sustituyentes que contienen un carbono pueden ser sustituyentes para la primer unidad metileno de la cadena alquílica, tal como carboxi, C(O)ORn. C(O)NR?3R?4, o R22 es un grupo arilo opcionalmente sustituido, tal como un bencilo o fenetilo. De preferencia R22 es un grupo alquilo de C1-6 sustituido o no sustituido, más preferido, una cadena de alquileno de C?_2, tal como una porción metileno o etileno, más preferido aún metileno. De preferencia la cadena de alquilo de R22 está sustituida con ORn, en donde Rn es de preferencia hidrógeno, arilo o arilalquilo; S(O)mR?8, en donde m es 0 y R?8 es un alquilo de C?_6; o un arilo opcionalmente sustituido, es decir una porción bencilo o fenetilo. Más preferido, R22 es metilo, fenilo, bencilo, CH2OH, o CH2-O-arilo.

De preferencia, una o ambas porciones A y R22 contienen porciones hidroxi, tales como en alquilo de C?.6-ORn, en donde Rn es hidrógeno, es decir CH2CH2OH. De manera apropiada, cuando AAi es el residuo (R) de la cadena lateral de un aminoácido, éste es un grupo alquilo de C?.6) el cual puede ser recto o ramificado. Esto significa que el grupo R está fuera del aminoácido central de la estructura R-C(H)(COOH)(NH2). El término residuo R es por ejemplo, CH3 para alanina, (CH3)2CH- para valina, (CH3)2CH-CH2 para leucina, fenil-CH2 para fenilalanina, CH3-S-CH2-CH2- para metionina, etc. En estos grupos están incluidos todos los aminoácidos primarios generalmente reconocidos, tales como, pero no limitándose a, alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteina, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, serina, treonina, triptófano, tirosina, valina, hidroxilisina, metilhistidina y otros aminoácidos que se presentan en la naturaleza los cuales no se encuentran en las proteínas, tales como ß-alanina, ácido ?-aminobutírico, homocisteina, homoserina, citrulina, ornitina, canavanina, ácido djenkolico, y ß-cianoalanina o algunos otros aminoácidos no mamíferos que se presentan en la naturaleza. De preferencia AAi es el residuo de fenilalanina o alanina. Cuando R22 es una porción heterocíclica opcionalmente sustituida, el anillo es de preferencia un grupo morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo o un piperidinilo. Cuando el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido los sustituyentes pueden estar directamente unidos al nitrógeno - i ijftri §?^-mt~- ai** . .,„ « . ^^..- . libre, tal como en el grupo piperidinilo o el anillo de pirrol, o en el anillo mismo. De preferencia el anillo es un anillo de piperidina o pirrol, más preferiblemente piperidina. El anillo heterociclilo de R22 puede estar sustituido opcionalmente una o más veces de manera independiente con halógeno; alquilo de Cu; arilo tal como fenilo; arilalquilo tal como bencilo, (y en la cual las porciones arilo o arilalquilo mismas pueden estar opcionalmente sustituidas como se define en la sección de definiciones posterior); C(O)ORn, tal como las porciones C(O)-alquilo de Cu o C(O)OH; C(O)H; C(O)-alquilo de C ; alquilo de C sustituido con hidroxi; alcoxi de Cu; S(O)m-alquilo de Cu (en la cual m es 0, 1 ó 2); o NR10R20 (en la cual R10 y R20 son independientemente hidrógeno o alquilo de Cu). De preferencia si el anillo es una piperidina, los sustituyentes están unidos directamente al nitrógeno disponible, es decir una 1-formil-4-piperidina, 1-bencil-4-piperidina, 1-metil-4-piperidina, 1-etoxicarbonil-4-piperidina. Si el anillo está sustituido con un grupo alquilo y el anillo está unido en la posición 4, éste de preferencia está sustituido en las posiciones 2- ó 6- o ambas, tales como 2,2,6, 6-tetrametil-4-piperidina. De manera similar, si el anillo es un pirrol, todos los sustituyentes están unidos directamente al nitrógeno disponible. Cuando el sustituyente opcional R22 es un arilo opcionalmente sustituido, éste de preferencia es un fenilo; o cuando R22 es un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido (como se define en la sección de h. ^fi^|< definición posterior) los anillos pueden estar sustituidos opcionalmente de manera independiente una o más veces, de preferencia una a tres veces con alquilo de Cuo; halógeno, especialmente flúor o cloro; (CR?oR2o)tORn; (CR?oR2o)tNR?3R?4; especialmente amino o monoalquilamino de Cu o dialquilamino de Cu; (CR?0R2o)tS(O)mR?8, en la cual m es 0, 1 ó 2; SH; ORn; NR10C(Z)R3 (tal como (NHCO(alquilo de Cuo)); o NR?0S(O)mR8 (tal como NHSO2(alquilo de Cuo)). Cuando A o R22 es un grupo cicloalquilo de C3. sustituido (opcionalmente), éste es de preferencia un anillo de C3 ó C6, más preferido un anillo de C3, cuyo anillo puede estar opcionalmente sustituido una o más veces, de preferencia 1 a 3 veces, de manera independiente con halógeno, tal como flúor o cloro; (CR?oR2?)tORn; S(O)mR?8; ciano, (CRIOR2O).NRI3RH, especialmente amino o monoalquilamino de Cu o dialquilamino de Cu; N(R?0)C(O)X? y X1 es alquilo de Cu , arilo o aril-alquilo de Cu; alquilo de Cuo tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo o t-butilo; un alquilo opcionalmente sustituido en el cual los sustituyentes sean halógeno (tal como CF3), hidroxi, nitro, ciano, amino, NR13R , o S(O)mR?8; un alquileno opcionalmente sustituido tal como etileno o propileno; un alquino opcionalmente sustituido tal como etino; C(O)ORn; el grupo Re; C(O)H; =O; =N-ORu; N(H)-OH (o derivados de alquilo o arilo del mismo sustituido en el nitrógeno o en la porción oxima); o N(ORd)-C(O)-Rf. De manera apropiada, Rd es hidrógeno, un catión farmacéuticamente aceptable, un grupo aroilo o alcanoilo de Cuo.

Apropiadamente, Re es un grupo 1 ,3-dioxialquileno de la fórmula -O-(CH2)s-O-, en la cual s es 1 a 3, de preferencia s es 2 proporcionando una porción 1 ,3-dioxietileno o funcionalidad cetal. De manera apropiada, Rf es NR21R24; alquilo de Ci-ß; alquilo de C1.6 halosustituido; alquilo de C?_6 sustituido con hidroxi; alquenilo de C2-T; arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de C1-6, alquilo de C1-6 sustituido con halógeno, hidroxilo, o alcoxi de C1.6. De manera apropiada, R21 es hidrógeno o alquilo de C1-6. De manera apropiada, R2 es hidrógeno, alquilo de C?_6, arilo, bencilo, heteroarilo, alquilo sustituido con halógeno o hidroxilo o fenilo sustituido con un miembro que se selecciona del grupo que consiste de halógeno, ciano, alquilo de C?_6, alcoxi de C?.6, alquilo de C1-6 sustituido con halógeno, S(O)m-alquilo de Ci-ß; o R21 y R24 pueden junto con el nitrógeno al cual están unidas formar un anillo que tenga de 5 a 7 miembros, cuyos miembros pueden estar opcionalmente remplazados con un átomo heterogéneo seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno. El anillo puede ser saturado o contener más de un enlace no saturado. De preferencia Rf es NR21R24. y más preferido R2? y R24 son ambos hidrógeno. Cuando el sustituyente opcional A o R22 es NR?3Ru se reconoce que en algunos casos esto puede proporcionar la misma porción que la porción heterocíclica indicada anteriormente la cual también es una variable apropiada. De preferencia R?3 y RH son de manera independiente hidrógeno, alquilo de Cu, de preferencia metilo o bencilo. .«íflüiMItfáii Cuando el sustituyente opcional A o R22 es un grupo C(Z)ORu, R11 es de manera apropiada hidrógeno, alquilo de Cu especialmente metilo. Cuando el sustituyente opcional A o R22 es un grupo S(O)mR?8, Ris es de preferencia arilo, especialmente fenilo o un alquilo de Cuo, especialmente metilo o etilo. Cuando el sustituyente opcional A o R22 es un grupo ORn, Ru es de preferencia hidrógeno, arilo especialmente fenilo o alquilo de Cuo, especialmente metilo o etilo. Cuando el sustituyente opcional A o R22 es un grupo NHS(O)2R?8, Ríe es de manera apropiada alquilo, especialmente metilo. En un subgénero preferido de los compuestos de la fórmula (I), R1 es 2-fenoxi-4-piridilo o 2-fenoxi-4-pirimidinilo. R4 es fenilo o fenilo sustituido uno o más veces con flúor, cloro, alcoxi de Cu, -S(O)m-alquilo, metansulfonamido o acetamido. A es CH2OH, CH3, bencilo, fenilo, CH2NH(metilo) o CH2N(dimetilo); y R22 es metilo, etilo, metanol o CH2-O-fenilo; o alternativamente el grupo R2 es 1-hidroxi-3-fen¡lprop-2-ilo, 1-hidroxiprop-2-ilo, 1 -hidroxibut-2-ilo, 1 ,3-dihidroxiprop-2-ilo, o 1-hidroxi-2-fenilet-2-ilo. Tal y como se utiliza en la presente, "opcionalmente sustituido", a menos que se defina específicamente, deberá significar que grupos tales como halógeno, tales como flúor, cloro, bromo o yodo; hidroxi; alquilo de Cuo sustituido con hidroxi; alcoxi de Cu0 tal como metoxi o etoxi; alcoxi de C o sustituido con halógeno; S(O)m-alquilo, tal como metiltio, metilsulfinilo o «^^ metiisulfonilo; NR7R? , tal como amino o alquilo de Cu mono o disustituido o en el cual R7R17 puedan cerrarse juntos con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que opcionalmente contenga un átomo heterogéneo adicional que se selecciona de O/N/S; alquilo de Cuo, cicloalquilo de C3_7 o cicloalquilo de C3.7-alquilo de Cuo, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, etc., o ciclopropilmetilo; alquilo de Cuo sustituido con halógeno tal como CF2CF2H, o CF3; un arilo opcionalmente sustituido tal como fenilo o un arilalquilo opcionalmente sustituido tal como bencilo o fenetilo, en los cuales estas porciones arilo puedan también estar sustituidas una o más veces con halógeno; hidroxi; alquilo sustituido con hidroxi; alcoxi de Cu0; S(O)malquilo; amino, alquilamino de Cu mono- y disustituido, tal como en el grupo NR7R17; alquilo de Cu o CF3. Los expertos en la técnica conocen bien las sales farmacéuticamente aceptables apropiadas y éstas incluyen sales básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido acético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético y ácido mandélico. Además, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) también se pueden formar con un catión farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, si un grupo sustituyente contiene una porción carboxi. Los cationes farmacéuticamente aceptables apropiados ^tü^ ?áam son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen cationes de metal alcalino, alcalino terreo, de amonio y de amonio cuaternario. El término "halo" o "halógenos" se utiliza en la presente para indicar los halógenos cloro, flúor, bromo y yodo. El término "alquilo de Cuo" o "alquilo" se utiliza en la presente para indicar radicales tanto de cadena recta como ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, a menos que la longitud de cadena de otra manera se limite, incluyendo pero no limitándose a metilo, etilo, n-propilo, /'so-propilo, n-butilo, sec-butilo, /'so-butilo, ter-butilo, n-pentilo y similares. El término "cicloalquilo" se utiliza en la presente para indicar radicales cíclicos, de preferencia de 3 a 8 átomos de carbono, incluyendo pero no limitándose a ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo y similares. El término "cicloalquenilo" se utiliza en la presente para indicar radicales cíclicos de preferencia de 5 a 8 átomos de carbono, los cuales tienen por lo menos un enlace que incluye pero no se limita a ciclopentenilo, ciclohexenilo, y similares. El término "alquenilo" se utiliza en la presente, cada vez que se presente, para indicar radicales de cadena recta o ramificada de 2-10 átomos de carbono, a menos que se limite la longitud de cadena del mismo, incluyendo pero no limitándose a etenilo, 1 -propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo y similares. El término "arilo" se utiliza en la presente para indicar fenilo y naftilo.

El término "heteroarilo" (por sí mismo o en cualquier combinación, tal como "heteroariloxi" o "heteroaril-alquilo") se utiliza en la presente para indicar un sistema aromático de 5 a 10 miembros en los cuales uno o más anillos contienen uno o más átomos heterogéneos que se seleccionan del grupo que consiste de N, O ó S, tal como, pero no limitándose a pirrol, pirazol, furano, tiofeno, quinolina, isoquinolina, quinazolinilo, piridina, pirimidina, oxazol, tiazol, tiadiazol, tetrazol, triazol, imidazol o bencimidazol. El término "heterocíclico" (por sí mismo o en cualquier combinación, tal como "heterociclilalquilo") se utiliza en la presente para indicar un sistema anular de 4 a 10 miembros saturado o parcialmente insaturado en el cual uno o más anillos contienen uno o más átomos heterogéneos que se seleccionan del grupo que consiste de N, O ó S; tales como, pero no limitándose a, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidropirano o imidazolidina. El término "aralquilo" o "heteroarilalquilo" o "heterociclilalquilo" se utiliza en la presente para indicar un alquilo de Cu como se define anteriormente unido a una porción arilo, heteroarilo o heterocíclica también definida anteriormente a menos que se indique de otra manera. El término "sulfinilo" se utiliza en la presente para indicar el óxido S(O) del sulfuro correspondiente, el termino "tio" se refiere al sulfuro, y el término "sulfonilo" se refiere a la porción S(O)2 completamente oxidada.

El término "aroilo" se utiliza en la presente para indicar C(O)Ar, en la cual Ar es fenilo, naftilo, un derivado de arilalquilo tal como se define anteriormente, incluyendo tal grupo pero no limitándose a bencilo y fenetilo. El término "alcanoilo" se utiliza en la presente para indicar C(O)-alquilo de Cuo en el cual el alquilo es como se define anteriormente. Se reconoce que los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros, regioisómeros o diastereómeros. Estos compuestos pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en formas racémicas y ópticamente activas. Todos estos compuestos están incluidos dentro del campo de la presente invención. Los compuestos de la fórmula (I) ejemplificados incluyen. 1-(1-hidroxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-fluorofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol 1-(1 ,3-dihidroxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-fluorofenoxi)pirimidin-4-¡rjimidazol 1 -(1 -hidroxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol 1-(1-fenox¡prop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol 1-(1-hidroxi-3-fenilprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol 1-(1-hidroxibut-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol 1-(1 ,3-dihidroxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol 1 -(1 -hidroxi-2-fenilet-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol 1-(1-hidroxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-clorofenoxi)pirimídin-4-il]imidazol 1-(1-hidroxibut-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-clorofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol 1-(1-hidroxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-metilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol ^^ j 1-(hidroxibut-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-metilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol 1-(1 ,3-dihidroxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-metilfenoxi)pirimidin-4-iljimidazol 1-(4-N-morfolinil-2-but-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimid¡n-4-il)imidazol Los compuestos de la fórmula (I) se pueden obtener aplicando procedimientos de síntesis, algunos de los cuales se ilustran en los esquemas I a XII en la presente. La síntesis provista en estos esquemas se puede aplicar para producir compuestos de la fórmula (I) que tengan una diversidad de grupos Ri, R2 y R diferentes los cuales se hacen reaccionar, utilizando sustituyentes opcionales que están protegidos de manera apropiada, para conseguir compatibilidad con las reacciones señaladas en la presente. La desprotección subsecuente, en aquellos casos, permite después conseguir los compuestos de la naturaleza generalmente descrita. Aunque los esquemas describen compuestos de la fórmula (I) con Y como oxígeno, el experto en la técnica fácilmente será capaz de elaborar compuestos de la fórmula (I) en los cuales Y sea azufre utilizando procedimientos de reacción similares a los ejemplificados en la presente. Una vez que se ha establecido el núcleo de imidazol, los compuestos adicionales de la fórmula (I) se pueden preparar aplicando técnicas estándar para interconversión de grupos funcionales, bien conocidas en la técnica. Por ejemplo: C(O)NR?3Ru a partir de CO2CH3 calentando con o sin cianuro de metal catalítico, por ejemplo NaCN, y HNR?3R en CH3OH; OC(O)R3 a partir de OH con por ejemplo, CIC(O)R3 in piridina; NR10- C(S)NR13R14 a partir de NHR10 con un alquilisotiocianato o ácido tiociánico, NR6C(O)OR6 a partir de NHR6 con el cloroformiato de alquilo; NR?0C(O)NR?3Ru a partir de NHR10 mediante tratamiento con un ¡socianato, por ejemplo HN=C=O o R?0N=C=O; NR?0-C(O)R8 a partir de NHR10 mediante tratamiento con CI-C(O)R3 en piridina; C(=NRI0)NR 3RH a partir de C(NR?3R? )SR3 con H3NR3+Oac" mediante calentamiento en alcohol; C(NR?3R )SR3 a partir de C(S)NR?3R con Rß-I en un solvente inerte, por ejemplo acetona; C(S)NR?3R (en la cual R?3 o R14 no sea hidrógeno) a partir de C(S)NH2 con HNR13R?4-C(=NCN)-NR13R a partir de C(=NR?3R?4)-SR3 con NH2CN mediante calentamiento en alcohol anhidro, de manera alternativa a partir de C(=NH)-NR?3Ru mediante tratamiento con BrCN y NaOEt en EtOH; NR?o-C(=NCN)SR8 a partir de NHR10 mediante tratamiento con (R8S)2C=NCN; NR?0SO2R3 a partir de NHR10 mediante tratamiento con CISO2R3 calentándolo en piridina; NR?0C(S)R3 a partir de -NR?0C(O)R8 tratándolo con reactivo de Lawesson [2,4-j /'s(4-metoxifenil)-1 ,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-disulfuro]; NR?0SO2CF3 a partir de NHRß con anhídrido tríflico y base en la cual R3, Re, R-io, R13 y Ru son como se definen en la fórmula (I) en la presente. Los precursores de los grupos R1, R2 y R4 pueden ser otros grupos R1, R2 y R4 los cuales se pueden interconvertir aplicando técnicas estándar para interconversión de grupos funcionales. Por ejemplo un compuesto de la fórmula (I) en la cual R2 es alquilo de C o sustituido con halógeno se puede convertir en el derivado alquilo de Cu0-N3 correspondiente haciéndolo reaccionar con una sal azida apropiada, y ¿^¡¡^ ^jj^ después de eso, si se desea, se puede reducir hasta el compuesto correspondiente alquilo de Cu0-NH , el cual a su vez se puede hacer reaccionar con R?8S(O)2X en la cual X es halógeno (por ejemplo cloro) para suministrar el compuesto correspondiente alquilo de Cuo-NHS(O)2R?8. Alternativamente, un compuesto de la fórmula (I) en la cual R2 es alquilo de Cuo sustituido con halógeno se puede hacer reaccionar con una amina R?3R? NH para proporcionar el compuesto alquilo de C o-NR?3R?4 correspondiente, o se puede hacer reaccionar con una sal de metal alcalino de R?8SH para dar el compuesto correspondiente alquilo de Cuo-SR?8.

BriaM^HiAalta^MH_MÉMfca?^^.^ia¡iMMW^^ÍHH¡iftM(ri¡ßiji¡ R4CHO (V) R4CH2NH2 (VIII) Agente de . formilación R4CH2NHCHO R4CH2NC (VI) t?m g^^^^^ ^ ^l^ ^ss^s ESQUEMA I Haciendo referencia al esquema I, los compuesto de la fórmula (I) se preparan de manera apropiada haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula (lll) en el cual p es 0 ó 2, Ri, R2 y R son como se definen en la presente, para la fórmula (I), o son precursores de los grupos Ri, R2 y R4, y Ar es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, y después de eso sí es necesario convirtiendo un precursor de R1, R2 y R4 a un grupo R-i, R2 y R4. Se reconoce que R2NH2 el cual se hace reaccionar con R1CHO para formar la imina, formula (lll) se debe proteger apropiadamente la porción R2 cuando ésta contiene un grupo funcional reactivo, tal como una amina primaria o secundaria, un alcohol o un compuesto tiol. Los grupos protectores apropiados se pueden encontrar en Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene T W, Wiley-lnterscience, Nueva York, 1981 , cuya descripción se incorpora en la presente como referencia. Por ejemplo, cuando R2 es un anillo heterocíclico, tal como un anillo de piperidina, el nitrógeno se protege con grupos tales como t-Boc, CO2R?8, o una porción arilalquilo sustituida. De manera apropiada, la reacción se realiza a temperatura ambiente o con enfriamiento (por ejemplo -50° a 10°) o calentando en un solvente inerte tal como cloruro de metileno, DMF, tetrahidrofurano, tolueno, acetonitrilo o dimetoxietano en presencia de una base apropiada tal como K2CO3, t-buNH2, 1 ,8-diazabic?clo[5.4.0.]undec-7-eno (DBU), o una base de guanidina tal como 1 ,5,7-triaza-biciclo[4.4.0]dec-5-eno (TBD). Se ha descubierto que los intermediarios de la fórmula (II) son muy estables y pueden almacenarse por un período prolongado. De preferencia, p es 2. PTC se define como un catalizador de transferencia de fase para ser utilizado en la presente. Los compuestos de la fórmula (II) tienen la estructura: en donde p es 0 ó 2, R4 es como se define para la fórmula (I) y Ar es un arilo opcionalmente sustituido como se define en la presente. De manera apropiada, Ar es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo de Cu, alcoxi de Cu o halógeno. De preferencia Ar es fenilo o 4-metilfenilo, es decir un derivado de tosilo. La reacción de un compuesto de la fórmula (II) en el cual p=2, con un compuesto de la fórmula (lll)-esquema I da rendimientos consistentemente mayores de los compuestos de la fórmula (I) que los que se obtienen cuando p=0. Además, la reacción de los compuestos de la fórmula (II) en los cuales p=2 es más atractiva desde el punto de vista ambiental y económico. Cuando p=0, el solvente preferido utilizado es cloruro de metileno, el cual no es atractivo, desde el punto de vista ambiental, para procedimientos a gran escala, y la base preferida, TBD también es cara y produce algunos subproductos e impurezas que cuando se utiliza la síntesis comercialmente atractiva (p=2) como se describe posteriormente en la presente. Como se indicó, el esquema I utiliza cicloadiciones 1 ,3-dipolares de un anión de un tiometilisocianuro de arilo sustituido (cuando p=0) hasta una imina. Más específicamente, esta reacción necesita que se utilice una base fuerte, tal como una base amina, para el paso de desprotonación. La TBD disponible comercialmente es preferida aunque también se puede utilizar t-butóxido, hexametildisilazida de Li+ o Na+, o K+. Aunque el cloruro de metileno es el solvente preferido, se pueden utilizar otros solventes halogenados tales como cloroformo o tetracloruro de carbono; éteres tales como THF, DME, DMF, éter dietílico, éter t-butilmetílico; así como acetonitrilo, tolueno o mezclas de los mismos. La reacción puede llevarse a cabo desde -20°C a aproximadamente 40°C, de preferencia desde 0°C a aproximadamente 23°C, más preferido desde 0°C hasta aproximadamente 10°C y más preferido aún aproximadamente 4°C para las reacciones que implican un grupo Ri de pirimidina. Para los compuestos en los cuales Ri es piridina, se reconoce que podría ser necesario varias las condiciones de reacción tanto de temperatura como de solvente, tal como disminuyendo las temperaturas hasta aproximadamente -50°C o cambiando el solvente a THF. En un procedimiento adicional, los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar copulando un derivado apropiado de un compuesto de la fórmula (IX): ^n -^¡m en el cual Ti es hidrógeno y T4 es R , o alternativamente Ti es Ri y T4 es H en el cual Ri, R2 y R4 son como se describen anteriormente en la presente; con: (i) cuando Ti es hidrógeno, un derivado apropiado del anillo heteroarilo de RiH, bajo condiciones de copulación de anillo, para efectuar la copulación del anillo de heteroarilo Ri al núcleo de imidazol en la posición 5; (ii) cuando T es hidrógeno, un derivado apropiado del anillo de arilo R4H, bajo condiciones de copulación de anillo, para efectuar la copulación del anillo de arilo R4 al núcleo de imidazol en la posición 4. Los expertos en al técnica conocen bien tales reacciones de copulación arilo/heteroarilo. En general, un equivalente sintético organometálico de un anión de un componente se copula con un derivado reactivo del segundo componente, en presencia de un catalizador apropiado. El equivalente de anión se puede formar ya sea a partir del anillo de imidazol de la fórmula (IX), en cuyo caso el compuesto arilo/heteroarilo provee el derivado reactivo, o a partir del compuesto arilo/heteroarilo en cuyo caso el imidazol provee el derivado reactivo. Por consiguiente, los derivados apropiados de los compuestos de la fórmula (IX) o los anillos arilo/heteroarilo incluyen derivados organometálicos tales como organomagnesio, organozinc, organoestanano y derivados de ácido borónico y los derivados reactivos ?iííaíímti?^^ ^á ^ ^^?UíSb^^ ^ á? ía^^^^^^^^?á apropiados incluyen los derivados bromo, yodo, fluorosulfonato y trifluorometansulfonato. Se describen procedimientos adecuados en el documento WO 91/19497, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia. Los derivados apropiados de organomagnesio y organozinc de un compuesto de la fórmula (IX) se pueden hacer reaccionar con un halógeno, fluorosulfonato o derivado triflato del anillo heteroarilo o arilo, en presencia de un catalizador copulador de anillo, tal como un catalizador de paladio (0) o paladio (II), siguiendo el procedimiento de Kumada et al..Tetrahedron Letters, 22, 5319 (1981 ). Tales catalizadores apropiados incluyen tetrakis-(trifenilfosfin)paladio y PdCI2[1 ,4-í)/'s-(difenilfosfino)-butano], opcionalmente en presencia del cloruro de litio y una base, tal como trietilamina. Además, también se puede utilizar un catalizador a base de niquel (II), tal como Ni(ll)CI2(1 ,2-bifenilfosfino)etano, para copular un anillo de arilo, siguiendo el procedimiento de Pridgen et al., J. Org. Chem, 1982, 47, 4319. Los solventes de reacción apropiados incluyen hexametilfosforamida. Cuando el anillo heteroarilo es 4-piridilo, los derivados apropiados incluyen 4-bromo- y 4-yodo-piridina y los éteres fluorosulfonato y triflato de 4-hidroxipiridina. De manera similar, los derivados apropiados para cuando el anillo arilo es fenilo incluyen los derivados de bromo, fluorosulfonato, triflato y de preferencia yodo-derivados. Los derivados apropiados de organomagnesio y organozinc se pueden obtener tratando un compuesto de la fórmula (IX) o el derivado bromado del mismo con un compuesto de alquillitio para dar el reactivo de litio correspondiente mediante desprotonación o transmetalación, respectivamente. Después este intermediario de litio se puede tratar con un exceso de un haluro de magnesio o haluro de zinc para dar el reactivo organometálico correspondiente. Se puede tratar un derivado de trialquilestaño del compuesto de la fórmula (IX) con un derivado de bromo, fluorosulfonato, triflato o de preferencia yodo de un compuesto de anillo arilo o heteroarilo, en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano, de preferencia que contenga 10% de hexametilfosforamida, en presencia de un catalizador de copulación apropiado tal como un catalizador a base de paladio (0), por ejemplo tetrakis-(trifenilfosfin)-paladio, mediante el método descrito por Stille en J. Amer. Chem. Soc, 1987, 109, 5478, patentes E.U.A. No. 4,719,218 y 5,002,941 , o utilizando un catalizador a base de paladio (II) en presencia de cloruro de litio opcionalmente con una base agregada tal como trietilamina en un solvente inerte tal como dimetilformamida. Los derivados de trialquilestaño se pueden obtener convenientemente mediante metalación del compuesto correspondiente de la fórmula (IX) con un agente de litiación, tal como s-butil-litio o / butillitio, en un solvente etéreo, tal como tetrahidrofurano o tratando el derivado de bromo del compuesto de la fórmula (IX) correspondiente con un alquillitio, seguido, en cada caso, por tratamiento con un haluro de triaquilestaño. De manera alternativa el bromo-derivado de un compuesto de la fórmula (IX) se puede tratar con un compuesto de heteroaril o ariltrialquilestaño en presencia de un catalizador tal como teíra/ /s-(trifenil-fosfin)-paladio, bajo condiciones similares a las descritas anteriormente. También son útiles los derivados de ácido borónico. Por lo tanto, un derivado apropiado de un compuesto de la fórmula (IX), tal como el derivado de bromo, yodo, triflato o fluorosulfonato, se puede hacer reaccionar con un ácido heteroarilborónico o arilborónico, en presencia de un catalizador de paladio tal como tefra/(/'s-(trifenilfosfin)-paladio o PdCI2[1 ,4pb/'s-(difenil-fosfino)-butano] en presencia de una base tal como bicarbonato de sodio, bajo condiciones de reflujo, en un solvente tal como dimetoxietano (véase Fischer y Haviniga, Rec. Trav. Chim. Pays Bas, 84, 439,1965, Snieckus, V., Tetrahedron Lett., 29, 2135, 1988 y Terashimia, M., Chem. Pharm. Bull., 11 , 4755, 1985). También se pueden emplear condiciones no acuosas, por ejemplo un solvente tal como DMF, a una temperatura de aproximadamente 100°C, en presencia de un catalizador de Pd (II) (véase Thompson WJ er al, J Org Chem, 49, 5237, 1984). Los derivados de ácido borónico apropiados se pueden preparar tratando el derivado de magnesio o litio con un éter de trialquilborato, tal como trietil, tri-/'so-propil o tributilborato, de conformidad con los procedimientos estándar. En tales reacciones de copulación, se apreciará fácilmente que se debe ejercer una consideración debida con respecto a los grupos funcionales presentes en los compuestos de la fórmula (IX). Por lo tanto, en general, los substituyentes amino y azufre no deben estar oxidados o protegidos.

Los compuesto de la fórmula (IX) son imidazoles y se pueden obtener mediante cualquiera de los procedimientos de la presente antes descritos para preparar compuestos de la fórmula (I). En particular, una a-halo-cetona u otras cetonas activadas apropiadas R4COCH2Hal (para compuestos de la fórmula (IX) en los cuales Ti es hidrógeno) o R?COCH2Hal (para compuestos de la fórmula (IX) en los cuales T4 es hidrógeno) se puede hacer reaccionar con una amidina de la fórmula R2NH-C=NH, en la cual R2 es como se define en la fórmula (I), o una sal de la misma, en un solvente inerte tal como un solvente de hidrocarburo halogenado, por ejemplo cloroformo, a una temperatura moderadamente elevada, y si es necesario, en presencia de un agente de condensación apropiado tal como una base. La preparación de a-halo-cetonas apropiadas se describe en el documento WO 91/19497. Los esteres reactivos apropiados incluyen esteres de ácidos orgánicos fuertes tales como ácido alcansulfónico inferior o arilsulfónico, por ejemplo ácido metansulfónico o ácido p-toluensulfónico. La amidina de preferencia se utiliza como la sal, de manera apropiada la sal clorhidrato, la cual puede después convertirse en la amidina libre in situ, utilizando un sistema de dos fases en los cuales el éster reactivo esté en un solvente orgánico inerte tal como cloroformo, y la sal esté en una fase acuosa a la cual una solución de una base acuosa se agrega lentamente, en una cantidad dimolar, con agitación vigorosa. Las amidinas apropiadas se pueden obtener mediante métodos estándar, véase por ejemplo, Garigipati R, Tetrahedron Letters, 190, 31 , 1989. ..... . ^ m ..^*^ . ^?> Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden preparar mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IX), en el cual Ti es hidrógeno, con una sal de N-acil heteroarilo, de conformidad con el método descrito en la patente E.U.A. No. 4,803,279, patente E.U.A. No. 4, 719,218 y patente E.U.A No. 5,002,941 , para dar un intermediario en el cual el anillo de heteroarilo está unido al núcleo de imidazol y está presente como un derivado 1 ,4-dihidro del mismo, cuyo intermediario después se puede someter a condiciones de desacilación oxidativa (Esquema II). La sal de heteroarilo, por ejemplo una sal de piridinio, puede ser preformada o de preferencia, preparada in situ agregando un haluro de carbonilo substituido (tal como un haluro de acilo, o un haluro de aroilo, un éster de haloformiato de arilalquilo o de preferencia un éster de haloformiato de alquilo, tal como bromuro de acetilo, cloruro de benzoilo, cloroformiato de bencilo o de preferencia cloroformiato de etilo) a una solución del compuesto de la fórmula (IX) en el compuesto RiH o en un solvente inerte tal como cloruro de metileno al cual el compuesto de heteroarilo ha sido agregado. Las condiciones apropiadas de desacilación y oxidación se describen en las patentes E.U.A. Nos. 4,803,279,4,719,218 y 5,002,941 , cuyas referencias se incorporan en la presente en su totalidad para referencia. Los sistemas oxidantes apropiados incluyen azufre en un solvente inerte o una mezcla de solventes, tal como decalina, decalina y diglima, p-cimeno, xileno, o mesitileno, bajo condiciones de reflujo o de preferencia í-butoxido de potasio en í-butanol con aire seco u oxígeno. _^üü ESQUEMA II En un procedimiento adicional, ilustrado en el Esquema lll, siguiente, los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar tratando un compuesto de la fórmula (X) térmicamente o con la ayuda de un agente de ciclización tal como oxicloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo (véase Engel y Steglich, Liebigs Ann Chem, 1978, 1916 y Strzybny er al., J. Org Chem, 1963, 28, 3381). Los compuestos de la fórmula (X) se pueden obtener, por ejemplo, asilando la a-ceto-amina correspondiente con un derivado de formiato activado tal como el anhídrido correspondiente, bajo condiciones de acilación estándar seguido por formación de la imina con R2NH2. La aminocetona se puede obtener a partir de la cetona padre mediante oxaminación y reducción y la cetona necesaria puede a su vez ser preparada mediante descarboxilación del beta-cetoéster obtenido a partir de la condesación de un éster acético de arilo (hetereoarilo) con el componente RiCOX. fórmula (X) ESQUEMA lll En el esquema IV siguiente se ilustran dos (2) rutas diferentes que utilizan la cetona (fórmula IX) para preparar un compuesto de la fórmula (1 ). Una cetona heterocíclica (XI) se prepara agregando el anión del alquilheterociclo tal como 4-metil-quinolina (preparada mediante tratamiento de la misma con un alquil-litio, tal como n-butil-litio) a una N-alquil-O- alcoxibenzamida, éster, o cualquier otro derivado activado apropiado del mismo estado de oxidación. De manera alternativa, el anión se puede condensar con un benzaldehído para dar un alcohol que es después oxidado hasta la cetona (XI).

ESQUEMA IV En un procedimiento adicional, los compuestos N-substituidos de la fórmula (I) se pueden preparar tratando el anión de una amida de la fórmula (XII): R^HsNRzCOH (XII) en donde Ri y R2 con: a) un nitrilo de la fórmula (XIII): R4CN (XIII) en donde R es como se define anteriormente en la presente, o (b) un exceso de un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro de acilo de la fórmula (XIV): R4COHal (XIV) en la cual R4 es como se indica anteriormente en la presente y Hal es halógeno, o un anhídrido correspondiente para dar un intermediario bis-acilado el cual es después tratado con una fuente de amoniaco, tal como acetato de amonio.

ESQUEMA V Una variación de este método se ilustra en el esquema V anterior. Una mina primaria (R2NH2) se trata con un heterocíclico halometilado de la fórmula R?CH2X para dar la amina secundaria que después se convierte a la amida mediante técnicas estándar. De manera alternativa la amida se puede preparar como se ilustra en el esquema V mediante alquilación de la -^ » ** ^á m^^-^^t i^^^^^^ formamida con R?CH2X. La desproto^Scíón de esta amida con una base de amida fuerte, tal como diisopropilamida de litio o bis-(trimetilsilil) amida de sodio, seguido por la adición de un exceso de un cloruro de aroilo rinde el compuesto bis-acilado que es después cerrado a un compuesto de imidazol de la fórmula (I), calentándolo en ácido acético que contiene acetato de amonio. De manera alternativa, el anión de la amida se puede hacer reaccionar con un nitrilo de arilo sustituido para producir el imidazol de la fórmula (I) directamente. La siguiente descripción y esquemas son ejemplificaciones adicionales de los procedimientos que se describen previamente antes en el esquema I. Se puede preparar diversos derivados de pirimidin-aldehido 6, como se muestra en el esquema VI siguiente por modificación de los procedimientos de Bredereck y otros (Chem. Ber. 1964, 97, 3407) cuya descripción se incorpora para referencia en la presente. Estos pirimidin- aldehidos son después utilizados como intermediarios en la síntesis como se describe posteriormente en la presente. n = 1 Ó 2 ESQUEMA VI La reacción de iminas con isonitrilos de tosilmetilo se reportó primero por van Leusen (van Leusen, y otros, J. Org. Chem. 1977, 42, 1153.) Las condiciones que se reportaron fueron las siguientes: ter-butil amina (tBuNH2) en dimetoxietano (DME), K2CO3 en MeOH, y NaH en DME. Después de volver a examinar estas condiciones se encontró que cada una produce rendimientos bajos. Una segunda vía que implica el intercambio de amina para producir la t-butilimina seguida por reacción con el isocianuro para producir un 1-tBu-imidazol también fue operable. Probablemente esto se presentará utilizando cualquier amina primaria como una base. Las aminas secundarias, aunque no son preferidas se pueden utilizar, pero también pueden descomponer lentamente al isonitrilo. Probablemente las reacciones requerirán aproximadamente 3 equivalentes de amina para terminar, lo que resulta en rendimientos aislados de aproximadamente 50%. Las aminas secundarias impedidas (diisopropilamina) aunque son utilizables son muy lentas y generalmente no son muy efectivas. La utilización de aminas terciarias y aromáticas, tales como piridina y trietilamina no producen reacción bajo ciertas condiciones de prueba, pero los tipos más básicos tales como DBU y 4-dimetilamino piridina (DMAP) aunque son lentas, producen algunos rendimientos y por lo tanto pueden ser apropiadas para ser utilizadas en la presente.

Tal y como se indica en Jos esquemas Vil y VIII siguientes, los pirimidin-aldehidos del esquema VI, se pueden condensar con una amina primaria, para generar una imina, la cual puede ser aislada apropiadamente o se puede hacer reaccionar in situ con el isonitrilo deseado en presencia de una diversidad de bases apropiadas y solventes tal y como se describe en la presente para lograr los imidazoles 5-(4-pirimidinil)-sustituidos, en los cuales R2 y R son como se definen en la presente para los compuestos de la fórmula (l. Un método preferido para preparar los compuestos de la fórmula (I) se muestra a continuación en el esquema Vil en el cual la imina se prepara y se aisla en un paso separado antes de la adición del isonitrilo. El rendimiento para elaborar las iminas varió, y los solventes menos aceptables desde el punto de vista ambiental, tales como CH2CI2 fueron utilizados frecuentemente en su preparación. Esta reacción, en la cual p=2, requiere una base apropiada para que la reacción proceda. La reacción necesita una base suficientemente fuerte para desprotonar el isonitrilo. Las bases apropiadas incluyen una amina, un carbonato, un hidruro o un reactivo de alquil- o aril-litio; o mezclas de los mismos. Las bases incluyen, pero no se limitan a, carbonato de potasio, carbonato de sodio, aminas primarias y secundarias tales como t-butilamina, diisopropilamina, morfolina, piperidina, pirrolidina y otras bases no nucleofílicas tales como DBU, DMAP y 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO).

Los solventes apropiados para ser utilizados en la presente incluyen pero no se limitan a los solventes orgánicos de N, N-dimetil formamida (DMF), MeCN, solventes halogenados tales como cloruro de metileno o cloroformo, tetrahidrofurano (THF), sulfóxido de dimetilo (DMSO), alcoholes tales como metanol o etanol, benceno, tolueno, DME o EtOAc. De preferencia el solvente es DMF, DME, THF, o MeCN, más preferido DMF. El aislamiento del producto generalmente se puede lograr agregando agua y filtrando el producto como un compuesto limpio. En el esquema Vil siguiente, Ra es como se define para los compuestos de la fórmula (I) y X es oxígeno o azufre.

La i mi na se aisla antes de la acloadición X= ?,S ESQUEMA Vil Aunque no es conveniente para el trabajo a gran escala, probablemente sea necesario la adición de NaH al isonitrilo, quizás con temperaturas menores de 25°C (en THF). Adicionalmente, se ha reportado que BuLi es una base efectiva para desprotonar los bencilisonitrilos de tosilo a -50°C. (DiSanto, y otros, Synth. Commun. 1995, 25, 795). ^^^ ^tí ß ^^^^^^^^^^m¿¡ Se pueden utilizar diversas condiciones de temperatura dependiendo de la base preferida. Por ejemplo, tBuNH2/DME, K2CO3/MeOH, K2CO3 en DMF, a temperaturas por encima de 40°C, los rendimientos pueden caer hasta un 20% pero se espera muy poca diferencia entre 0°C y 25°C. Por consiguiente, los intervalos de temperatura por debajo de 0°C y por encima de 80°C se contemplan para que queden dentro del campo de esta invención. De preferencia, los intervalos de temperatura van desde 0°C hasta aproximadamente 25°C. Para los propósitos de la presente, la temperatura ambiente generalmente se indica a 25°C, pero se reconoce que ésta puede variar de 20°C hasta 30°C. Tal y como se muestra en el esquema VIII siguiente, la imina de preferencia se forma in situ en un solvente. Esta síntesis preferida, es un procedimiento que se presenta como una síntesis en un solo recipiente. Apropiadamente, cuando la amina primaria se utiliza como una sal, tal como la sal diclorhidrato en los ejemplos, la reacción puede también incluir una base tal como carbonato de potasio, antes de la adición del isonitrilo. Para las aminas que contienen hidroxi, se puede necesitar un grupo protegido (PG) en las reacciones de formación de imina y cicloadición; de manera apropiada el PG es sililo (tal como trietil, difenil-t-butilo, dimetil-t-butilo) o C(O)2R, en la cual R es de preferencia porciones alquilo, arilo, arilalquilo bien conocidas por los expertos en la técnica. Las condiciones de reacción, tales como solventes, bases, temperaturas, etc. son similares a aquellas ¡lustradas y discutidas anteriormente para la imina aislada como se muestra en el esquema Vil. Un lgí¿í ^b experto en la técnica fácilmente reconocerá que bajo ciertas circunstancias, la formación in situ de la imina puede necesitar condiciones de deshidratación o puede necesitar catálisis en medio ácido.

ESQUEMA VIII El esquema IX, describe un procedimiento alternativo para elaborar compuestos de la fórmula (I). En este caso particular, la porción alquiltio se oxida hasta la porción metilsulfinilo o metiisulfonilo la cual se hace reaccionar con una porción YRa apropiada. n = 1 ,2 X = CH,N, Y= 0,S ESQUEMA IX Otra modalidad de la presente invención es la hidrólisis novedosa del acetal de 2-tioalquilpirimidina hasta 2-tioalquilpirimidin-aldehído, 5 tal y como se muestra en el esquema X siguiente. La hidrólisis del acetal hasta el aldehido utilizando diversas condiciones de reacción conocidas, tales como ácido fórmico, no producen un rendimiento satisfactorio del aldehido, se obtuvo <13%. La síntesis preferida implica la utilización de AcOH (nuevo) como el solvente y H2SO4 concentrado bajo condiciones de calentamiento, de 10 preferencia una cantidad catalítica de ácido sulfúrico. Las condiciones de calentamiento incluyen temperaturas desde 60° a 85°C, de preferencia desde aproximadamente 70 a alrededor de 80°C, ya que las temperaturas mayores muestran un oscurecimiento de la mezcla de reacción. Después de que la reacción se completa, la mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y el 15 ácido acético se retira. Un procedimiento alternativo más preferido a éste implica calentar el acetal en HCl 3N a 40°C por aproximadamente 18 horas, enfriar y extraer la solución neutralizada con bicarbonato en EtOAc.

R= alquilo rn-.iir -1-- - i 1- l ilu-p p i ^^ ^^?^^? ^?^m^^gi^mUí^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ ESQUEMA X Los compuestos finales 2-(RaY)pirimidin-4-ilimidazol de la fórmula (I), así como compuestos similares que contienen piridina se pueden preparar mediante uno de tres métodos: 1 ) reacción directa de la imina de 2-(RaY)pirimidina con el isonitrilo; 2) oxidación del derivado 2-alquiltiopirimidina hasta el sulfóxido correspondiente seguido por desplazamiento con la HYRa deseada bajo condiciones básicas, por ejemplo utilizando una sal metálica de HYRa o en presencia de una amina no nucleofílica o base de metal alcalino; o 3) reacción de la 2-halopirimidina o piridinimina con el isonitrilo seguido por desplazamiento con HYRa bajo condiciones básicas descritas en el segundo método, véase también Adams y otros, Solicitud USSN 08/659,102, presentada el 3 de junio de 1996, esquema XI, cuya descripción se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. Aunque estos esquemas en la presente se presentan, por ejemplo, con R22=CH2OPh y (A)=metilo en la posición R2, y 4-fluorofenilo para R , cualquier porción R2 o R apropiada se puede agregar de esta manera si este se puede preparar sobre la amina primaria. De manera similar, cualquier R apropiada se puede agregar mediante la ruta de isonitrilo. Los compuestos de la fórmula (II), en el esquema I, se pueden preparar mediante los métodos de van Leusen y otros, supra. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (II) se puede preparar deshidratando un compuesto ^^^^jj de la fórmula (IV)-esquema I, en la cual Ar, R y p son como se definen en la presente. Los agentes de deshidratación apropiados incluyen oxicloruro de fósforo, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, fosgeno o cloruro de tosilo en presencia de una base apropiada tal como trietilamina o diisopropiletilamina, o bases similares, etc. tales como piridina. Los solventes apropiados son dimetoxi éter, tetrahidrofurano, o solventes halogenados, de preferencia THF. La reacción es más eficiente cuando las temperaturas de reacción se mantienen entre -10°C y 0°C. A temperaturas menores se presenta reacción incompleta y a temperaturas mayores la solución se vuelve oscura y baja el rendimiento del producto. Los compuestos de la fórmula (IV)-esquema I se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (V)-esquema I, R CHO en la cual R es como se define en la presente, con ArS(O)pH y formamida con o sin remoción de agua, de preferencia bajo condiciones deshidratantes, a temperatura ambiente o temperatura elevada, por ejemplo 30° a 150°, de manera conveniente a reflujo, opcionalmente en presencia de un catalizador ácido. De manera alternativa se puede utilizar cloruro de trimetilsililo en lugar del catalizador ácido. Ejemplos de catalizadores ácidos incluyen ácido alcanfor-10-sulfónico, ácido fórmico, ácido p-toluensulfónico, cloruro de hidrógeno o ácido sulfúrico. Un método óptimo para elaborar un isonitrilo de la fórmula (II) se ilustra a continuación, en el Esquema XI. g^ÜjH ESQUEMA XI La conversión del aldehido substituido hasta la tosilbencil-formamida se puede lograr calentando el aldehido, 1 -Esquema XI, con un ácido, tal como ácido p-toluensulfónico, ácido fórmico o ácido alcanforsulfónico; con formamida y ácido p-toluensulfónico bajo condiciones de reacción de aproximadamente 60 C durante aproximadamente 24 horas De preferencia no se utilizan solventes. La reacción puede rendir rendimiento pobres (<30%) cuando se utilizan solventes tales como DMF, DMSO, tolueno, acetonitrilo o exceso de formamida. Las temperaturas menores de 60°C generalmente son pobres para producir el producto deseado, y las temperaturas mayores de 60°C pueden producir un producto que se descompone, o se obtiene bis-formamida bencílica, 2-esquema XI.

Otra modalidad de la presente invención es la síntesis del compuesto tosilbencil-formamida, que se logra haciendo reaccionar el intermediario de bisformamida, 2-esquema-XI con ácido p-toluensulfónico. En esta ruta preferida, la preparación de la bis-formamida a partir del aldehido se logra calentando el aldehido con formamida, en un solvente apropiado con catálisis en medio ácido. Los solventes apropiados son tolueno, acetonitrilo, DMF, y DMSO o mezclas de los mismos. Los catalizadores ácidos, son aquellos conocidos en la técnica e incluyen pero no se limitan a cloruro de hidrógeno, ácido p-toluensulfónico, ácido alcanforsulfónico y otros ácidos anhidros. La reacción se puede conducir a temperaturas que están en el intervalo de 25°C a 110°C, de preferencia de alrededor de 50°C, apropiadamente durante cerca de 4 a 5 horas, aunque los tiempos de reacción mayores también son aceptables. La descomposición del producto y rendimientos bajos se puede observar a temperaturas mayores (>70°C) durante tiempos de reacción prolongados. La conversión completa del producto generalmente necesita la remoción de agua a partir de la mezcla de reacción. Las condiciones preferidas para convertir un derivado de bisformamida hasta la tosilbencil-formamida se logran calentando la bisformamida en un solvente apropiado con un catalizador ácido y ácido p-toluensulfónico. Los solventes que se pueden utilizar en esta reacción incluyen pero no se limitan a tolueno y acetronitrilo o mezclas de los mismos. Las mezclas adicionales de estos solventes con DMF o DMSO también se pueden utilizar pero puede resultar en rendimientos menores. Las temperaturas pueden variar desde 30°C hasta aproximadamente 100°C. Las temperaturas menores de 40°C y mayores de 60°C no se prefieren ya que disminuyen el rendimiento y velocidad. De preferencia el intervalo está entre aproximadamente 40°C y 60°C, más preferido aproximadamente 50°C. El tiempo óptimo es de aproximadamente 4 a 5 horas, aunque este puede ser más largo. De preferencia, los ácidos utilizados incluyen pero no se limitan a, ácido toluensulfónico, ácido alcanforsulfónico y cloruro de hidrógeno y otros ácidos anhidros. Más preferido la bisformamida se calienta en tolueno:acetronitrilo en una relación 1 :1 , con ácido p-toluensulfínico y cloruro de hidrógeno. Otra modalidad de la presente invención es la ruta de síntesis preferida para la síntesis de los compuestos de tosilbencil-formamida que se logra utilizando un procedimiento en un recipiente. Este procedimiento primero convierte el aldehido hasta el derivado de bis-formamida y subsecuentemente se hace reaccionar el derivado de bis-formamida con ácido toluensulfínico. Este procedimiento combina las condiciones óptimas en un procedimiento individual eficiente. De esta manera se pueden obtener rendimientos altos, >90% de la arilbencilformamida. Las condiciones de reacción preferidas emplean un catalizador tal como cloruro de trimetilsililo, (TMSCI). en un solvente preferido, tolueno:acetronitrilo, de preferencia en una relación 1 :1. Se prefiere un reactivo tal como TMSCI, el cual reacciona con el agua producida en la ? m reacción y al mismo tiempo produce cloruro de hidrógeno para catalizar la reacción. Se prefiere también el uso de cloruro de hidrógeno y ácido p-toluensulfónico. Por lo tanto, las tres condiciones de reacción apropiadas para ser utilizadas en la presente incluyen 1 ) La utilización de un agente deshidratante que también provea cloruro de hidrógeno, tal como TMSCI; o 2) la utilización de un agente deshidratante y una fuente apropiada de fuente de ácido, tal como pero no limitándose a , ácido alcanforsulfónico, cloruro de hidrógeno o ácido toluensulfónico; y 3) condiciones alternativas de deshidratación tales como la remoción azeotrópica de agua y la utilización de un catalizador ácido y ácido p-toluensulfínico. Los compuestos de la fórmula (II) en los cuales p es 2 también se pueden preparar haciendo reaccionar en presencia de una base fuerte un compuesto de la fórmula (Vl)-esquema 1 , R CH2NC con un compuesto de la fórmula (Vll)-esquema-l , ArSO2L1 en el cual R y Ar son como se definen en la presente y Li es un grupo saliente tal como halógeno, por ejemplo flúor. Las bases fuertes apropiadas incluyen, pero no se limitan , alquil-litios tales como butil-litio o diisopropilamida de litio (Van Leusen et al., Tetrahedron Letters, No. 23 2367-68(1972). Los compuestos de la fórmula (Vl)-esquema 1 se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (Vlll)-esquema 1 , R CH2NH2 con un formiato de alquilo (por ejemplo formiato de etilo) para dar una amida intermediaria que se puede convertir al isonitrilo deseado haciéndola reaccionar con un agente de deshidratación bien conocido, tal Sj^ como, pero no limitándose a cloruro de oxalilo, oxicloruro de fósforo o cloruro de tosilo en presencia de una base apropiada tal como trietilamina. De manera alternativa, se puede convertir un compuesto de la fórmula (Vlll)-esquema 1 a un compuesto de la fórmula (Vl)-esquema 1 haciéndolo reaccionar con cloroformo e hidróxido de sodio en diclorometano acuoso bajo catálisis de transferencia de fases. Los compuestos de la fórmula (lll)-esquema 1 se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula RiCHO con una amina primaria R2NH2. Se conocen los compuestos amino de la fórmula (Vlll)-esquema 1 o se pueden preparar a partir de los alcoholes correspondientes, oximas o amidas utilizando interconversiones de grupo funcional estándar. Los compuestos amino utilizados para preparar las iminas de la fórmula (lll)-esquema 1 son conocidos o se pueden preparar utilizando interconversiones de grupo funcional estándar (esquema XII). Un método general y particularmente útil para preparar éstas aminas es a partir de a-aminoácidos, los cuales se pueden conseguir fácilmente o si no se pueden conseguir se pueden preparar a partir del aldehido correspondiente utilizando la síntesis estándar de aminoácidos, tal como la síntesis de Strecker. Los aminoácidos libres o los compuestos de amina protegidos correspondientes (CBZ, fMOC, or t-BOC), muchos de los cuales se pueden conseguir comercialmente se pueden reducir al carbinol bajo condiciones estándar. Por ejemplo, en la reducción se puede utilizar borano sobre el ácido carboxílico o *y?¿ si es el éster, agentes de hidruro. Los amino alcoholes protegidos pueden ser utilizados como intermediarios para elaborar adicionalmente la cadena lateral. Además, el grupo protector se puede utilizar para enmascarar las funcionalidades reactivas y facilitar por lo tanto la formación de la imina y la reacción de cicloadición subsecuente para formar el imidazol. Un ejemplo de ésta es la utilización de un grupo protector sililo sobre un a-alcohol. F/36 desproteger desproteger ^^|^^^^^ ^^^^^ ESQUEMA XII Los grupos protectores apropiados que se utilizan con los grupos hidroxilo y el nitrógeno de ¡midazol son bien conocidos en la técnica y se describen en muchas referencias, por ejemplo Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene TW, Wiley-lntersciencie, Nueva York, 1981. Ejemplos adecuados de grupos protectores de hidroxilo incluyen éteres silílicos, tales como t-butildimetilo o t-butildifenilo, y éteres alquílicos tales como metilo unido por una cadena de alquilo de enlace variable, (CR?0R2o)n. Ejemplos adecuados de grupos protectores de nitrógeno de imidazol incluyen tetrahidropiranilo. Las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener en una forma conocida, por ejemplo, tratando las mismas con una cantidad apropiada de ácido en presencia de un solvente adecuado.

MÉTODOS DE TRATAMIENTO Los compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se puede usar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier estado de enfermedad en un humano, u otro mamífero, el cual es exacerbado o causado ^^^|jg ¿ por la producción excesiva o no regulada de citocinas por las células de dicho mamífero tales como, pero no limitadas a, monocitos y/o macrófagos. Los compuestos de fórmula (I) son capaces de inhibir citocinas proinflamatorias tales como IL-1 , IL-6, IL-8 y FNT, y se usan por lo tanto en terapia. IL-1 , IL-6, IL-8 y FNT afectan una amplia variedad de células y tejidos y estas citocinas, así como también otras citocinas derivadas de leucocitos, son mediadores inflamatorios importantes y críticos de una amplia variedad de estados y condiciones de enfermedad. La inhibición de estas citocinas proinflamatorias es de beneficio para controlar, reducir y aliviar muchos de estos estados de enfermedad. Por consiguiente, la presente invención provee un método para tratar una enfermedad mediada por citocinas, el cual comprende administrar una cantidad efectiva que interfiera con las mismas, de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de fórmula (I) son capaces de inhibir proteínas proinflamatorias inducibles tales como COX-2, referida también por muchos otros nombres tales como prostaglandina endoperóxido sintetasa-2 (PGH-2), y se usan por lo tanto en terapia. Estos mediadores proinflamatorios de lípidos de la vía de ciclooxigenasa (CO) son producidos por la enzima COX-2 inducible. Por lo tanto, la regulación de COX-2, la cual es responsable de que estos productos derivados de ácido araquidónico tales como prostaglandinas afecte una amplia variedad de células y tejidos, provee mediadores inflamatorios importantes y críticos de una amplia variedad de estados y condiciones de enfermedad. La expresión de COX-1 no es efectuada por compuestos de fórmula (1 ). Esta inhibición selectiva de COX-2 puede aliviar o evitar el riesgo ulcerógeno asociado con la inhibición de COX-1 , inhibiendo de esta manera las prostaglandinas esenciales para los efectos citoprotectores. De esta manera, la inhibición de estos mediadores proinflamatorios es de beneficio para controlar, reducir y aliviar muchos de estos estados de enfermedad. Muy notablemente, estos mediadores inflamatorios, en particular las prostaglandinas, han sido implicados en el dolor, tal como en la sensibilización de los receptores del dolor o edema. Este aspecto de manejo del dolor incluye por lo tanto el tratamiento del dolor neuromuscular, dolor de cabeza, dolor canceroso y dolor artrítico. Los compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se usan en la profilaxis o el tratamiento en un humano u otro mamífero, mediante inhibición de la síntesis de la enzima COX-2. Por consiguiente, la presente invención provee un método para inhibir la síntesis de COX-2, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención provee también un método para el tratamiento profiláctico en un humano, u otro mamífero, mediante inhibición de la síntesis de la enzima COX-2. En particular, los compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se usan en la profilaxis o terapia de cualquier estado de enfermedad en un humano u otro mamífero, el cual es ^já exacerbado o causado por la producción excesiva o no regulada de IL-1 , IL-6, IL-8 o FNT por células de dicho mamífero tales como, pero no limitadas a, monocitos y/o macrófagos. Por consiguiente, en otro aspecto, esta invención se refiere a un método para inhibir la producción de IL-1 en un mamífero que necesita del mismo, el cual comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Existen muchos estados de enfermedad en los cuales la producción excesiva o no regulada de IL-1 está implicada para exacerbar y/o causar la enfermedad. Dichos estados de enfermedad incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, apoplejía, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, otros estados de enfermedad inflamatorios agudos o crónicos tales como la reacción inflamatoria inducida por endotoxina o enfermedad inflamatoria del intestino, tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular, esclerosis múltiple, caquexia, resorción ósea, artritis psoriática, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis por rubéola y sinovitis aguda. Evidencia reciente vincula también la actividad de IL-1 a diabetes, enfermedad de células ß pancreáticas y enfermedad de Alzheimer. En otro aspecto, esta invención se refiere a un método para inhibir la producción de FNT en un mamífero que necesita del mismo, el cual comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. kAMká _^^ La producción excesiva o no regulada de FNT ha sido implicada para mediar o exacerbar un número de enfermedades que incluyen artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras condiciones artríticas, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por gram negativos, síndrome de choque tóxico, síndrome de sufrimiento respiratorio del adulto, apoplejía, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea tales como osteoporosis, lesión por reperfusión, reacción injerto contra hospedero, rechazo de aloinjerto, fiebre y mialgias debidas a infección tales como influenza, caquexia secundaria a infección, o malignidad, caquexia secundaria a síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), (SIDA), ARC (complejo relacionado a SIDA), formación queloide, formación de tejido cicatrizal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa y piresis. Los compuestos de fórmula (I) son también útiles en el tratamiento de infecciones virales, en donde dichos virus son sensibles a la sobrerregulación por el FNT, o inducirán la producción de FNT in vivo. Los virus contemplados para tratamiento en la presente son los que producen FNT como resultado de infección, o los que son sensibles a inhibición, tales como mediante replicación reducida, directa o indirectamente, por los compuestos inhibidores de FNT de fórmula (I). Dichos virus incluyen, pero no están limitados a, VIH-1 , VIH-2 y VIH-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus y grupo de virus de herpes tales como, pero no limitados a, herpes zoster y herpes simple. Por consiguiente, en un aspecto más, esta invención se refiere a un método para tratar a un mamífero afectado por un virus de inmunodeficiencia humana (VIH), el cual comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva inhibidora de FNT de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar también en asociación con el tratamiento veterinario de mamíferos diferente de humanos, que necesitan de la inhibición de la producción de FNT. Las enfermedades mediadas por FNT para tratamiento terapéutica o profilácticamente en animales, incluyen estados de enfermedad tales como los descritos anteriormente, pero en particular infecciones virales. Ejemplos de dichos virus incluyen, pero no están limitados a, infecciones por lentivirus tales como virus de la anemia infecciosa de equinos, virus de la artritis de caprinos, virus visna o infecciones por retrovirus o virus maedi tales como, pero no limitados a, virus de inmunodeficiencia felina (VI F), virus de inmunodeficiencia bovina o virus de inmunodeficiencia canina, u otras infecciones retrovirales. Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar también tópicamente en el tratamiento o profilaxis de estados de enfermedad tópicos mediados o exacerbados por la producción excesiva de citocinas tales como por I L-1 o FNT, respectivamente, tales como articulaciones inflamadas, eczema, psoriasis y otras condiciones inflamatorias de la piel tales como eritema solar; condiciones oculares inflamatorias incluyendo conjuntivitis; piresis, dolor y otras condiciones asociadas con inflamación.

Se ha demostrado también que los compuestos de fórmula (I) inhiben la producción de IL-8 (interleucina-8, NAP). Por consiguiente, en un aspecto más, esta invención se refiere a un método para inhibir la producción de IL-8 en un mamífero que necesita del mismo, el cual comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Existen muchos estados de enfermedad en los cuales la producción excesiva o no regulada de IL-8 está implicada al exacerbar y/o causar la enfermedad. Estas enfermedades se caracterizan por infiltración masiva de neutrófilos, tal como ocurre en psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, asma, lesión por reperfusión cardiaca y renal, síndrome de sufrimiento respiratorio del adulto, trombosis y glomerulonefritis. Todas estas enfermedades están asociadas con la producción incrementada de IL-8, la cual determina la quimiotaxis de los neutrófilos en el sitio de inflamación. En contraste con otras citocinas inflamatorias (IL-1 , FNT e IL-6), IL-8 tiene la propiedad única de promover la activación y quimiotaxis de los neutrófilos. Por lo tanto, la inhibición de la producción de IL-8 conduciría a una reducción directa de la infiltración de neutrófilos. Los compuestos de fórmula (I) se administran en una cantidad suficiente para inhibir la producción de citocinas, en particular IL-1 , IL-6, IL-8 o FNT, de modo que sea subregulada hasta niveles normales, o en algunos casos hasta niveles subnormales, para aminorar o prevenir el estado de enfermedad. Los niveles anormales de IL-1 , IL-6, IL-8 o FNT, por ejemplo, en el contexto de la presente invención, constituyen: (i) niveles de IL-1 , IL-6, IL-8 o FNT libres (no unidos a células) mayores que, o iguales a, 1 picogramo por ml; (ii) cualquiera de IL-1 , IL-6, IL8 o FNT asociados a células; o (iii) la presencia de ARN mensajero de IL-1 , IL-6, IL-8 o FNT arriba de los niveles básales en células o tejidos en los cuales se producen IL-1 , IL-6, IL-8 o FNT, respectivamente. El descubrimiento de que los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de citocinas, específicamente de IL-1 , IL-6, IL-8 y FNT, se basa en los efectos que tienen los compuestos de fórmula (I) sobre la producción de IL-1 , IL-8 y FNT en pruebas in vitro, las cuales se describen en la presente. Como se usa en la presente, el término "inhibición de la producción de IL-1 (IL-6, IL-8 o FNT)" se refiere a: a) una disminución de los niveles excesivos in vivo de la citocina (IL-1 , IL-6, IL-8 o FNT) en un humano hasta niveles normales o subnormales mediante inhibición de la liberación de la citocina in vivo por células que incluyen, pero no están limitadas a, monocitos o macrófagos; b) una subregulación, a nivel genómico, de niveles excesivos in vivo de la citocina (IL-1 , IL-6, IL-8 o FNT) en un humano hasta niveles normales o subnormales; c) una subregulación, mediante inhibición de la síntesis directa de la citocina (IL-1 , IL-6, IL-8 o FNT) como un evento de postraducción; o J|g¡^ d) una subregulación, a nivel de traducción, de niveles excesivos in vivo de la citocina (IL-1, IL-6, IL-8 o FNT) en un humano hasta niveles normales o subnormales. Como se usa en la presente, el término "enfermedad o estado de enfermedad mediado por FNT", se refiere a cualquiera o todos los estados de enfermedad en los cuales el FNT desempeña una función, ya sea mediante la producción del FNT mismo mediante el FNT, haciendo que otra monocina sea liberada tal como, pero no limitada a, IL-1 , IL-6 o IL-8. Un estado de enfermedad en el cual, por ejemplo, IL-1 es un componente principal, y cuya producción o acción es exacerbada o secretada en respuesta al FNT, sería considerado por lo tanto como un estado de enfermedad mediado por el FNT. Como se usa en la presente, el término "citocina" se refiere a cualquier polipéptido secretado que afecta las funciones de las células, y es una molécula que modula interacciones entre las células en la repuesta inmune, inflamatoria o hematopoyética. Una citocina incluye, pero no está limitada a, monocinas y linfocinas, sin importar qué células las producen. Por ejemplo, se refiere generalmente que una monocina es producida o secretada por una célula mononuclear, tal como un macrófago y/o monocito. Sin embargo, muchas otras células producen también monocinas, tales como células asesinas naturales, fibroblastos, basófilos, neutrófilos, células endoteliales, astrocitos cerebrales, células estromáticas de la médula ósea, queratinocitos epidurales y linfocitos B. Se refiere generalmente que las linfocinas son producidas por linfocitos. Ejemplos de citocinas incluyen, pero -"aaiamfc ^-""' no están limitados a, interleucina-1 (IL-1 ), interleucina-6 (IL-6), interleucina-8 (IL-8), factor de necrosis tumoral alfa (FNT-a) y factor de necrosis tumoral beta (FNT-ß). Como se usa en la presente, el término "cantidad que interfiere con citocina" o "cantidad supresora de citocina" se refiere a una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), la cual causará una disminución en los niveles in vivo de la citocina hasta niveles normales o subnormales, cuando se da a un paciente para la profilaxis o el tratamiento de un estado de enfermedad el cual es exacerbado por, o causado por, la producción excesiva o no regulada de citocina. Como se usa en la presente, la citocina referida en la frase "inhibición de una citocina, para su uso en el tratamiento de un humano infectado por VIH", es una citocina la cual está implicada en (a) el inicio y/o el mantenimiento de la activación de células T y/o la expresión y/o replicación activada del gen del VIH mediadas por células T y/o (b) cualquier problema asociado a enfermedad mediada por citocina tal como caquexia o degeneración muscular. En vista de que el FNT-ß (conocido también como linfotoxina) tiene homología estructural estrecha con el FNT-a (conocido también como caquectina), y dado que cada uno induce respuestas biológicas similares y se unen al mismo receptor celular, el FNT-a y el FNT-ß son inhibidos por los compuestos de la presente invención y son así referidos en la presente en conjunto como "FNT", a menos que se especifique otra cosa.

— - ^^^ **-- Un nuevo miembro de la familia de MAP cinasa, denominado alternativamente CSBP, p38 o RK, ha sido identificado independientemente por varios laboratorios. La activación de esta proteína cinasa novedosa mediante fosforilación doble ha sido observada en diferentes sistemas de células después de estimulación por un amplio espectro de estímulos, tales como tensión fisicoquímica con lipopolisacáridos o citocinas proinflamatorias tales como interleucina-1 y factor de necrosis tumoral. Se ha determinado que inhibidores de la biosíntesis de citocina de la presente invención, los compuestos de fórmula (I), son inhibidores potentes selectivos de la actividad de CSBP/p38/RK cinasa. Estos inhibidores facilitan la determinación de las vías de señalización que intervienen en las respuestas inflamatorias. En particular, por primera vez, se puede prescribir una vía de transducción de señal definitiva para la acción de lipopolisacáridos en la producción de citocinas en macrófagos. Además de las enfermedades mencionadas anteriormente, se incluye también tratamiento de apoplejía, neurotrauma, lesión por reperfusión cardiaca y renal, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal crónica, angiogénesis y procesos relacionados, tales como cáncer, trombosis, glomerulonefritis, diabetes y enfermedades de células b pancreáticas, esclerosis múltiple, degeneración muscular, eczema, psoriasis, eritema solar y conjuntivitis. Los inhibidores de CSBP se pusieron a prueba subsecuentemente en un número de modelos en animales para actividad antiinflamatoria. Se seleccionaron sistemas modelo que fueran relativamente riMßMUMM m^ insensibles a los inhibidores de ciclooxigenasa para revelar las actividades únicas de los agentes supresores de citocina. Los inhibidores exhibieron actividad significativa en muchos de dichos estudios in vivo. Más notables son su eficacia en el modelo de artritis inducido por colágena y la inhibición de la producción de FNT en el modelo de choque endotóxico. En este ultimo estudio, la reducción en el nivel de FNT en plasma se correlacionó con la supervivencia y protección ante la mortalidad relacionada al choque endotóxico. También de gran importancia es la eficacia de los compuestos para inhibir la resorción ósea en un sistema de cultivo de órganos fetales de hueso largo de rata (Griswold y otros (1988), Arthritis Rheum, 31 :1406-1412; Badger y otros (1989), Circ. Shock 27, 51-61 ; Votta y otros (1994), in vitro Bone 15, 533-538; Lee y otros (1993). B Ann N. Y. Acad. Sci. 696, 149-170). Enfermedades crónicas que tienen un componente angiogénico inadecuado, son varias neovascularizaciones oculares tales como retinopatía diabética y degeneración macular. Otras enfermedades crónicas que tienen una proliferación excesiva o incrementada de vasculatura, son crecimiento y metástasis tumoral, aterosclerosis y ciertas condiciones artríticas. Por lo tanto, los inhibidores de CSBP cinasa serán de gran ayuda en el bloqueo del componente angiogénico de estos estados de enfermedad. El término "proliferación excesiva o incrementada de angiogénesis inadecuada de la vasculatura", como se usa en la presente incluye, pero no está limitado a, enfermedades las cuales se caracterizan por hemangiomas y enfermedades oculares. -tfHMÜi. •^ . ?'-"-X•"*- « I•flflIftilltfÉfr "Étr'n i i iliiif miii i Í El término "angiogénesis inadecuada", como se usa en la presente incluye, pero no está limitado a, enfermedades las cuales se caracterizan por proliferación vascular con proliferación tisular acompañante, tal como ocurre en cáncer, metástasis, artritis y ateroscleorosis. Por consiguiente, la presente invención provee un método para tratar una enfermedad mediada por CSBP cinasa en un mamífero que necesita del mismo, de preferencia en un humano, el cual comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se ha encontrado ahora que la ramificación de la porción R2, tal como en el término R22, provee actividad mejorada contra la enzima CSBP y actividad mejorada in vivo contra la cadena de alquilo de R2 no ramificada, tal como se describe en la patente de E.U.A. 5,593,992. Para usar en terapia un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, será formulado normalmente en una composición farmacéutica de conformidad con la práctica farmacéutica estándar. Esta invención se refiere por lo tanto a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva y no tóxica de un compuesto de fórmula (I) o un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las composiciones farmacéuticas que incorporan a los mismos, se pueden administrar convenientemente mediante cualquiera „.. . ^, . ,.. ^_ . -samt . de las vías usadas convencionalmente para administración de fármacos, por ejemplo, oralmente, tópicamente, parenteralmente o mediante inhalación. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar en formas de dosificación convencionales preparadas, combinando un compuesto de fórmula (I) con vehículos farmacéuticos estándar de conformidad con procedimientos convencionales. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar también en dosificaciones convencionales en combinación con un segundo compuesto conocido terapéuticamente activo. Estos procedimientos pueden implicar mezclar, granular o comprimir o disolver los ingredientes, según sea apropiado, a la preparación deseada. Se apreciará que la forma y el carácter del vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable serán determinados por la cantidad del ingrediente activo con el cual serán combinados, la vía de administración y otras variables también conocidas. Los vehículos deben ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para quien los recibe. El vehículo farmacéutico utilizado puede ser, por ejemplo, un sólido o líquido. Ejemplos de vehículos sólidos son lactosa, magnesia, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico, y similares. Ejemplos de vehículos líquidos son jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua, y similares. De igual manera, el vehículo o diluyente puede incluir material de dilación bien conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solos, o con una cera.

Se puede utilizar una amplia variedad de formas farmacéuticas. De esta manera, si se usa un vehículo sólido, la preparación puede ser tableteada, colocada en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o pella, o en forma de un trocisco o pastilla. La cantidad de vehículo sólido variará ampliamente, pero de preferencia será de alrededor de 25 mg a aproximadamente 1 g. Cuando se usa un vehículo líquido, la preparación estará en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, líquido inyectable estéril tal como una ámpula, o suspensión líquida no acuosa. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar tópicamente, es decir, mediante administración no sistémica. Esto incluye la aplicación de un compuesto de fórmula (I) externamente a la epidermis o la cavidad bucal, y la instilación de dicho compuesto en el oído, ojo y nariz, de modo que el compuesto no entre significativamente en la corriente sanguínea. En contraste, la administración sistémica se refiere a administración oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular. Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para penetración a través de la piel hasta el sitio de inflamación, tales como linimentos, lociones, cremas, ungüentos o pastas, y gotas adecuadas para administración al ojo, oído o nariz. El ingrediente activo puede comprender, para administración tópica, de 0.001 % a 10% en p/p, por ejemplo de 1 % a 2% en peso de la formulación. Sin embargo, puede comprender tanto como 10% en p/p, pero de preferencia comprenderá menos de 5% en p/p, más preferiblemente de 0.1% a 1 % en p/p de la formulación. Las lociones de conformidad con la presente invención incluyen las adecuadas para aplicación a la piel u ojo. Una loción ocular puede comprender una solución acuosa estéril que contenga opcionalmente un bactericida, y se puede preparar mediante métodos similares a los que se usan para la preparación de gotas. Las lociones o linimentos para aplicación a la piel pueden incluir también un agente para acelerar el secado y para refrescar la piel, tal como un alcohol o acetona, y/o un humectante tal como glicerol o un aceite tal como aceite de ricino o aceite de araquis. Las cremas, ungüentos o pastas de conformidad con la presente invención son formulaciones semisólidas del ingrediente activo para aplicación externa. Se pueden obtener mezclando el ingrediente activo en forma pulverizada o finamente dividida, solos o en solución o suspensión en un fluido acuoso o no acuoso, con ayuda de maquinaria adecuada, con una base grasosa o no grasosa. La base puede comprender hidrocarburos tales como parafina dura, blanda o líquida, glicerol, cera de abejas, un jabón metálico; un mucílago; un aceite de origen natural tal como aceite de almendra, maíz, araquis, ricino u oliva; grasa de lana o sus derivados, o un ácido graso tal como ácido esteárico u oleico junto con un alcohol tal como propilenglicol o un macrogel. La formulación puede incorporar cualquier agente tensioactivo adecuado, tal como un agente tensioactivo aniónico, catiónico o no iónico, tal como un éster de sorbitán o un derivado de polioxietileno del mismo. Se '~M— - »«———*. . ^m pueden incluir también agentes de suspensión tales como gomas naturales, derivados de celulosa o materiales inorgánicos tales como sílice silícea, y otros ingrediente tales como lanolina. Las gotas de conformidad con la presente invención pueden comprender soluciones o suspensiones acuosas u oleosas estériles, y se pueden preparar disolviendo el ingrediente activo en una solución acuosa adecuada de un agente bactericida y/o fungicida y/o cualquier otro conservador adecuado, y de preferencia incluyendo un agente tensioactivo. La solución resultante puede ser entonces clarificada mediante filtración, transferida a un recipiente adecuado el cual es entonces sellado y esterilizado sometiéndolo a autoclave o manteniéndolo de 98 a 100°C durante media hora. Alternativamente, la solución se puede esterilizar mediante filtración y se puede transferir al recipiente mediante una técnica aséptica. Ejemplos de agentes bactericidas y fungicidas adecuados para su inclusión en las gotas, son nitrato o acetato fenilmercúrico (0.002%), cloruro de benzalconio (0.01 %) y acetato de clorhexidina (0.01 %). Los solventes adecuados para la preparación de una solución oleosa incluyen glicerol, alcohol diluido y propilenglicol. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar parenteralmente, es decir, mediante administración intravenosa, intramuscular, intranasal subcutánea, intrarrectal, intravaginal o intraperitoneal. Se prefieren generalmente las formas de administración parenteral subcutánea e intramuscular. Las formas de dosificación adecuadas ^uü^aa para dicha administración se pueden preparar mediante técnicas convencionales. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar también mediante inhalación, es decir, mediante administración por inhalación intranasal y oral. Se pueden preparar mediante técnicas convencionales formas de dosificación apropiadas para dicha administración, tales como una formulación en aerosol o un inhalador de dosis dosificada. Para todos los métodos de uso descritos en la presente para los compuestos de fórmula (I), el régimen de dosificación oral diario será preferiblemente de alrededor de 0.1 a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total, de preferencia de aproximadamente 0.2 a 30 mg/kg, más preferiblemente de alrededor de 0.5 mg a 15 mg. El régimen de dosificación parenteral diario será de alrededor de 0.1 a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total, de preferencia de alrededor de 0.2 a aproximadamente 30 mg/kg, y más preferiblemente de alrededor de 0.5 mg a 15 mg/kg. El régimen de dosificación tópico diario será preferiblemente de 0.1 mg a 150 mg, administrado de 1 a 4, de preferencia de 2 a 3 veces, al día. El régimen diario de dosificación por inhalación será preferiblemente de alrededor de 0.01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg por día. Será reconocido también por el experto en la técnica que la cantidad y el espaciamiento óptimos de las dosificaciones individuales de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, serán determinados por la naturaleza y el nivel de la condición que está siendo tratada, la forma, vía y sitio de administración, y el paciente particular que está siendo tratado, y que tratamiento óptimo, es decir, el número de dosificaciones de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrados por día durante un número definido de días, puede ser indagado por el experto en la técnica usando el curso convencional de pruebas de determinación de tratamiento. Los compuestos novedosos de fórmula (I) se pueden usar también en asociación con el tratamiento veterinario de mamíferos, diferentes de humanos, que necesiten de la inhibición de CSBP/p38 o la inhibición o producción de citocina. En particular, enfermedades mediadas por CSBP/p38 para tratamiento terapéutico o profiláctico en animales, incluyen estados de enfermedad tales como los descritos en la presente en la sección de métodos de tratamiento, pero en particular infecciones virales. Ejemplos de dichos virus incluyen, pero no están limitados a, infecciones por lentivirus tales como virus de la anemia infecciosa de equinos, virus de la artritis de caprinos, virus visna o virus maedi o infecciones causadas por retrovirus tales como, pero no limitadas a, virus de inmunodeficiencia felina (FlV), virus de inmunodeficiencia bovina o virus de inmunodeficiencia canina, u otras infecciones retrovirales. La invención se describirá ahora con relación a los siguientes ejemplos biológicos los cuales son únicamente ilustrativos, sin pretender que sean considerados como una limitante del alcance de la presente invención. ^m EJEMPLOS BIOLÓGICOS Los efectos inhibidores de citocina de los compuestos de la presente invención se pueden determinar mediante las siguientes pruebas in vitro: Pruebas para interleucina - 1 (IL-1 ), interleucina - 8 (IL-8) y factor de necrosis tumoral (FNT) son bien conocidas en la técnica, y se pueden encontrar en numerosas publicaciones y patentes. Pruebas representativas adecuadas para su uso en la presente se describen en Adams y otros, US 5,593,992, cuya descripción se incorpora en su totalidad en la presente como referencia.

Prueba de FNT in vivo: (1 ) Griswold y otros, Druqs Under Exp. and Clinical Res., XIX (6),243-248 (1993); o (2) Bohem y otros, Journal of Medicinal Chemistry 39,3929-3937 (1996), cuyas descripciones se incorporan en su totalidad en la presente como referencia.

Producción de FNT a inducida por LPS en ratones y ratas Para evaluar la inhibición in vivo de la producción de FNT a inducida por LPS en roedores, ratones y ratas fueron inyectados con LPS. rtdtwttttiMi Método en ratones Ratones Balb/c machos*de Charles River Laboratories, son tratados previamente (durante 30 minutos) con compuesto o vehículo. Después del tiempo de tratamiento previo de 30 minutos, a los ratones se les administra intraperitonealmente LPS (lipopolisacárido de Esherichia coli Serotipo 055-85, Sigma Chemical Co., St Louis, MO) a una dosis de 25 ug/ratón en 25 ul de solución salina regulada en su pH con fosfato (pH 7.0). Dos horas después, los ratones son sacrificados mediante inhalación de CO2, y se obtienen muestras de sangre mediante exsanguinación en tubos de colecta de sangre heparinizada los cuales se almacenan en hielo. Las muestras de sangre se centrifugan, el plasma se recoge y se almacena a - 20°C hasta que se pone a prueba para FNTa mediante prueba de ELISA.

Método en ratas Ratas machos Lewis de Charles River Laboratories son tratadas previamente a varios tiempos con compuesto o vehículo. Después de un tiempo de tratamiento previo determinado, se administra a las ratas intraperitonealmente 3.0 mg/kg de LPS (lipopolisacárido de Esherichia coli Serotipo 055-85, Sigma Chemical Co., St Louis, MO). Las ratas son sacrificadas mediante inhalación de CO2, y se obtiene sangre entera heparinizada de cada rata mediante punción cardiaca 90 minutos después de la inyección de LPS. Las muestras de sangre se centrifugan, y el plasma se recoge para análisis mediante prueba de ELISA para niveles de FNTa.

Prueba de ELISA Se midieron los niveles de FNTa usando una prueba de ELISA en sandwich, como se describe en Olivera y otros, Circ. Shock, 37,301-306 (1992), cuya descripción se incorpora en su totalidad en la presente como referencia, usando un FNTa antimurino monoclonal de hámster (Genzyme, Boston, MA) como el anticuerpo de captura, y un FNTa antimurino de conejo policlonal (Genzyme) como segundo anticuerpo. Para la detección, se añadió un anticuerpo anticonejo de cabra conjugado con peroxidasa (Pierce, Rockford), IL), seguido de un sustrato para peroxidasa (1 mg/ml de ortofenilendiamina con peróxido de urea a 1 %). Los niveles de FNTa en las muestras de plasma de cada animal se calcularon a partir de una curva estándar generada con FNTa de murino recombinante (Genzyme).

Producción de citocina estimulada por LPS en sangre entera humana Prueba: Se prepararon concentraciones del compuesto de prueba a concentraciones de 10 X y LPS preparado a 1 ug/ml (concentración final de 50 ng/ml de LPS, y añadidas en volúmenes de 50 ul a tubos Eppendorf de 1.5 ml. Se obtuvo sangre entera humana heparinizada de voluntarios sanos, y se suministró en tubos Eppendorf conteniendo compuestos y LPS en volúmenes de 0.4 ml, y los tubos se incubaron a 37°C. Después de un período de incubación de 4 horas, los tubos se centrifugaron a ¡jjjte&fe...i . .-fijtjffi- 5000 rpm durante 5 minutos en una microcentrífuga TOMY, y el plasma se extrajo y se congeló a -80°C.

Medición de citocina: Se cuantificaron IL-I y/o FNT usando una tecnología estandarizada de ELISA. Se usó un equipo doméstico para prueba de ELISA para detectar IL-1 y FNT de humano. Se determinaron las concentraciones de IL-1 o FNT a partir de curvas estándar de la citocina apropiada, y se calcularon los valores de IC50 para compuesto de prueba (concentración que inhibió el 50% de la producción de citocina estimulada por LPS) mediante análisis de regresión lineal.

Prueba de CBSP/p38 cinasa: Esta prueba mide la transferencia de 32P catalizada por CSBP/p38 a partir de [a-32P]ATP al residuo de treonina en un péptido derivado del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (T669) con la siguiente secuencia: KRELVEPL7PSGEAPNQALLR (residuos 661-681 ) (véase Gallagher y otros, "Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles: Inhibition of CSBP Kinase", BioOrganic & Medicinal Chemistry, 1997, 5, 49-64). Las reacciones se llevaron a cabo en una placa de 96 pozos de fondo redondo (de Corning) a un volumen de 30 ml. Las reacciones contenían (en la concentración final): Hepes a 25mM, pH 7.5; MgCI2 a 8 mM; ATP a 0.17 mM (la KmrATP] de p38 (véase Lee y otros, Nature 300, No. 72, páginas 639- HiTi?ilt'i mi i i iiii.f i Uf^*— — " j *—t». . ^.^ 746 (Dic. de 1994)); 2.5 uCi e fg-32P]ATP; 0.2 mM; ortovanadiato de sodio a 0.2 mM; DTT a 1 mM; BSA a 0.1%; glíce ol a 10%; péptido T669 a 0.67 mM; y de 2 a 4 nM de p38 activado, purificado y expresado en levaduras. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de [gamma-32P]Mg/ATP, y se incubaron durante 25 minutos a 37°C. Los inhibidores (disueltos en DMSO) se incubaron con la mezcla de reacción en hielo durante 30 minutos antes de añadir 32P-ATP. La concentración final de DMSO fue de 0.16%. Las reacciones concluyeron mediante la adición de 10 ul de ácido fosfórico a 0.3 M, y se aisló el péptido fosforilado de las reacciones capturándolo en filtros de fosfocelulosa de p81. Los filtros se lavaron con ácidos fosfóricos a 75 mM, y el 32P incorporado se cuantificó usando un contador de escintilación beta. Bajo estas condiciones, la actividad específica de p38 fue de 400-450 pmoles/pmoles de enzima, y la actividad fue lineal hasta 2 horas de incubación. Los valores de actividad de cinasa se obtuvieron después de restar los valores generados en ausencia de sustrato, los cuales fueron de 10 a 15% de los valores totales. Los compuestos finales representativos de fórmula (I), ejemplos 1 a 23, han demostrado actividad inhibidora positiva de una IC5o de <50uM en esta prueba de unión o una prueba similar.

Prueba de prostaqlandina endoperóxido sintetasa-2 (PGHS-2) Esta prueba describe un método para determinar los efectos inhibidores de compuestos de fórmula (I) sobre la expresión de la proteína ^ Hln PGHS-2 humana en monocitos humanos estimulados por LPS. Una prueba adecuada para la expresión de la proteína PGHS-2 se puede encontrar en varias publicaciones, incluyendo la patente de E.U.A. 5,593,992, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia.

FNT-a en prueba de lesión cerebral traumática Esta prueba provee un examen de la expresión del ARN mensajero del factor de necrosis tumoral en regiones específicas del cerebro consecutivo a lesión cerebral traumática (TBI) por perfusión de fluido lateral inducida experimentalmente en ratas. Puesto que el FNT-a es capaz de inducir factor de crecimiento nervioso (NGF) y de estimular la liberación de otras citocinas de astrocitos activados, esta alteración postraumática en la expresión génica del FNT-a desempeña una función importante en la respuesta aguda y regenerativa al trauma del sistema nervioso central. Una prueba adecuada se puede encontrar en el documento WO 97/35856, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia.

Modelo de lesión del SNC para ARN mensajero de IL-b Esta prueba caracteriza la expresión regional del ARN mensajero de ¡nterleucina-1 ß (IL-1 ß) en regiones específicas del cerebro, consecutiva a lesión cerebral traumática (TBI) por perfusión de fluido inducida experimentalmente en ratas. Los resultados de estas pruebas indican que después de la TBI, la expresión temporal del ARN mensajero de IL-1 ß es estimulada regionalmente en regiones específicas del cerebro. Estos cambios regionales en citocinas tales como IL-tß, desempeñan una función en las secuelas patológicas o regenerativas postraumáticas de lesión cerebral. Una prueba adecuada se puede encontrar en el documento WO 97/35856, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia.

Prueba de anqiogénesis Descrita en el documento WO 97/32583, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia, existe una prueba para determinar la angiogénesis inflamatoria, la cual se puede usar para mostrar que la inhibición de citocina detendrá la destrucción de tejidos por la proliferación excesiva o inapropiada de vasos sanguíneos.

EJEMPLOS DE SÍNTESIS La invención se describirá ahora con relación a los siguientes ejemplos los cuales son únicamente ilustrativos y no se pretende que sean considerados como una limitante del alcance de la presente invención. Todas las temperaturas se dan en grados centígrados, todos los solventes son de la pureza más alta disponible, y todas las reacciones se llevan a cabo bajo condiciones anhidras en una atmósfera de argón, a menos que se indique otra cosa. *&^^^^£^* ^^^^^^^^^^^^^^ %&3M g^ En los ejemplos, todas las temperaturas están en grados centígrados (°C). Los espectros de masa se llevaron a cabo en un espectrómetro de masas VG Zab usando bombardeo rápido de átomos, o en un espectrómetro de masas de ionización por electroaspersión con plataforma para micromasas en el modo de ion positivo usando 95:5 de CH3CN/CH3OH con ácido fórmico a 1 % como el solvente del vehículo, a menos que se indique otra cosa. Los espectros de 1H-RMN (en lo consecutivo "RMN") se registraron a 250 MHz usando un espectrómetro AM 250 o Am 400 Bruker.

Las multiplicidades indicadas son: s=singulete, d=doblete, t=triplete, q=cuadriplete, m=multiplete, y br indica una señal amplia. Sat. indica una solución saturada, y eq. indica la proporción de un equivalente molar de reactivo respecto al reactivo principal. La cromatografia instantánea se corre sobre gel de sílice 60 Merck (malla 230-400).

EJEMPLO 1 (S)-1-(1-hidroxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-r2-(4-fluorofenoxi)pirimidin-4- ¡pimidazol a) 4-fluorofenil-tol¡sulfonomet¡lformamida A una suspensión de sal de sodio de ácido p-toluensulfínico (30 gramos, en lo consecutivo "g") en H2O (100 mililitros (en lo consecutivo "mi")), se añadió éter t-butil metílico (50 ml) seguido de la adición gota a gota de HCl i ^m^ -^ts^y^^ concentrado (15 ml). Después de agitar durante 5 minutos, la fase orgánica se removió y la fase acuosa se extrajo con éter t-butil metílico. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró hasta casi sequedad. Se añadió hexano y el ácido libre se filtró. El ácido p-toluensulfínico (22 g, 140.6 milimoles (en lo consecutivo "mmoles")), p-fluorobenzaldehído (22 ml, 206 mmoles), formamida (20 ml, 503 mmoles) y ácido alcanforsulfónico (4 g, 17.3 mmoles) se combinaron y se agitaron a 60°C durante aproximadamente 18 horas (en lo consecutivo, "h"). El sólido resultante se separó y se agitó con una mezcla de MeOH (35 ml) y hexano (82 ml), y entonces se filtró. El sólido se volvió a suspender en MeOH/hexano (1 :3, 200 ml), y se agitó vigorosamente para separar los trozos restantes. La filtración produjo el compuesto del título (27 g, 62% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.13 (s, 1 H), 7.71 (d, 2H), 7.43 (dd, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.08 (t, 2H), 6.34 (d, 1 H), 2.45 (s, 3H). b) 4-fluorofen¡l-tolilsulfonometilisocianida El compuesto del paso anterior (2.01 g, 6.25 mmoles) en éter dimetílico de etilenglicol (DME) (32 ml) se enfrió a -10°C. Se añadió POCI3 (1.52 ml, 16.3 mmoles) seguido de la adición gota a gota de trietilamina (4.6 ml, 32.6 mmoles) en DME (3 ml), manteniendo la temperatura interna abajo de -5°C. La mezcla se calentó gradualmente durante 1 hora, se extinguió en H2O y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo resultante se trituró con éter de petróleo y se filtró para producir el compuesto del título (1.7 g, 90% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3): d 7.63 (d, 2H), 7.33 (m, 4H), 7.10 (t, 2H), 5.60 (s, 1 H), 2.50 (s, 3H). c) dimetil acetal de 2-prop¡ltiop¡rimid¡n-4-carboxaldehído Cargar un matraz de 1 litro de tres cuellos equipado con una barra de agitación, termómetro, embudo de adición de 100 ml y condensador de reflujo con dimetil acetal de N,N-dimetilformamida (88.7 g, 98.9 ml, 700 mmoles) y dimetil acetal de piruvaldehído (85.3 g, 86.8 ml, 700 mmoles) y calentar en un baño de aceite a 110°C durante 3 a 4 horas. Enfriar la solución a 85°C y añadir tiourea (48.9 g, 636.4 mmoles) y NaOME (25% en peso en MeOH, 151.2 g, 160 ml, 700 mmoles) y agitar a 85°C durante 3 a 4 horas. Enfriar la solución a 65°C y añadir 1-bromoropano (86.9 g, 64.4 ml, 700 mmoles) al embudo de adición y añadirlo lentamente a la reacción durante 10 a 15 minutos, llevando la solución a reflujo moderado. Después de 1 hora, añadir 100 ml de EtOAc a la reacción, y llevar la temperatura del baño de aceite a 95°C. Reemplazar el condensador de reflujo con una cabeza de destilación, y destilar 150 a 200 ml de solvente de la reacción. Añadir otros 400 ml de EtOAc y 120 ml de H2O, y agitar a 50°C durante 5 minutos. Transferir a un embudo de separación y separar la fase acuosa. Añadir 60 ml de H2O, agitar, y separar la fase acuosa. Se concentró una muestra para dar un aceite amarillo: 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.53 (1 H, d, J 5.0 Hz), 7.16 (1 H, d, J=5.0 Hz), 5.17 (1 H, s), 3.42 (3H, s), 3.14 (2H, t, J=7.3 Hz), 1.76 (2H, m), 1.05 (3H, t, J=7.3 Hz).

Alternativamente, el bromopropano puede ser reemplazado con cualquier halogenuro de alquilo adecuado, y el procedimiento de alquilación se puede llevar a cabo de alrededor de 0 a aproximadamente 100°C. d) 2-prop¡ltiop¡rim¡din-4-carboxaldehído El producto del paso anterior (24 g, 105 mmoles) se disolvió en THF (75 ml) y se añadió HCl 3N (150 ml). La mezcla resultante se agitó bajo argón y se calentó a 57°C durante 4 horas. El THF se separó, y la mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se añadió EtOAc (300 ml), seguido de la adición de NaHCO3 sólido. Se añadió más H2O para disolver todo el sólido, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 150 rnl). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO2) y se concentraron para dar un aceite café. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, MeOH de 0 a 1 %/CH2Cl2) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 9.95 (s, 1 H), 8J8 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 3.21 (t, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.1 (t, 3H). e) 2-prop¡lt¡opirimidin-4-carboxaldehídoí(S)-2-amino-1-propanollimina A una solución de 2-propiltiopirimidin-4-carboxaldehído (10.9 g, 60 mmoles) en CH2CI2 (200 ml) se añadió (S)-2-amino-1 -propanol (5.85 g, 78 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 16 horas. La solución se concentró para dar el compuesto del título. ES (+) MS m/e=240 (MH+). f) (S)-1 -(1 -hidroxiprop-2-il ,-4-(4-fluorofenin-5-r2-(propilt¡o)pirim¡d¡n-4-¡l1¡m¡dazol El producto del paso anterior (14.7 g, aproximadamente 60 mmoles) se disolvió en DMF (200 ml), y se agitó bajo argón. Se añadió carbonato de potasio (6.6 g, 48 mmoles), seguido de la adición del producto del ejemplo 1 (b) (12.14 g, 42 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. El DMF se bombeó, y el residuo se separó entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO ), y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, MeOH de 0 a 4%/CH2CI2) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. ES (+) MS m/e = 373 (MH+). g) (S)-1-(1-h¡droxiprop-2-¡l)-4-(4-fluorofenil)-5-f2-(propilsulfonil)-p¡rimidin-4-¡p¡midazol El producto del ejemplo 1 (f) (4 g, 10.75 mmoles) se disolvió en metanol (100 ml), y se enfrió en un baño de hielo mientras se agitaba bajo argón. Se añadió OXONA (8.26 g, 13.44 mmoles) en H2O (60 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El MeOH se separó, y el residuo se separó entre EtOAc y H2O. La mezcla se hizo básica mediante la adición de K2CO3 y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos ase»ggt |K ^&m g^ combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO ) y se concentraron para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. ES (+) MS m/e = 405 (MH+). h) (S)-1-(1-h¡drox¡prop-2-¡l)-4-(4-fluorofenil)-5-r2-(4-fluorofenox¡)-pirimidin-4-illimidazol Se añadió NaH (95%) (252 mg, 10 mmoles) en pequeñas porciones a una solución de 4-fluorofenol (2.21 g, 19.8 mmoles) en THF seco (50 ml). Después de que la reacción vigorosa se había calmado, esta solución se añadió a una solución del producto del ejemplo 1 (g) (2 g, 4.95 mmoles) disuelto en THF seco (200 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se separó entre EtOAc y H2O. La fase orgánica se lavó con NaOH 1 N, salmuera, se secó (Na2SO ) y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, MeOH de 0 a 4%/CH2CI2) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. ES (+) MS m/e = 409 (MH+). tífnr - - ' aaSfe- ""*- -*" - '- EJEMPLO 2 (R)-1-(1-hidroxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-r2-(4-fluorofenoxi)pirimidin-4- illimidazol Siguiendo los procedimientos de los ejemplos 1 (e)-(h), excepto usando (R)-2-amino-1 -propanol en lugar de (S)-2-amino-1 -propanol en el paso 1 (e), se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanquecino. ES (+) MS m/e = 409 (MH+).

EJEMPLO 3 1-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-í2-(4-fluorofenoxppirimidin-4- ¡Himidazol Siguiendo los procedimientos de los ejemplos 1(e)-(h), excepto usando 2-amino-1 ,3-propanodiol en lugar de (S)-2-amino-1 -propanol en el paso 1 (e), se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanquecino. ES (+) MS m/e = 425 (MH+).

EJEMPLO 4 (R)-1-(1-hídrox¡prop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol Siguiendo los procedimientos de los ejemplos 1 (e)-(h) excepto usando (R)-2-amino-1 -propanol en lugar de (S)-2-amino-1 -propanol en el paso 1 (e), y usando fenol en lugar de 4-fluorofenol en el paso 1 (h), se obtuvo el compuesto del título como cristales de color amarillo claro. ES (+) MS m/e = 391 (MH+).

EJEMPLO 5 (S)-1-(1-hidroxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-íl)imidazol Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 (h), excepto usando fenol en lugar de 4-fluorofenol, se obtuvo el compuesto del título como cristales de color amarillo claro. ES (+) MS m/e = 391 (MH+).

EJEMPLO 6 (+/-)-1-(1-hidroxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4- ¡Dimidazol Siguiendo los procedimientos de los ejemplos 1(e)-(h), excepto usando (+/-)-2-amino-1 -propanol en lugar de (S)-2-amino-1 -propanol en el paso 1 (e), y usando fenol en lugar de 4-fluorofenol en el paso 1 (h), se obtuvo el compuesto del título como cristales de color amarillo claro. ES (+) MS m/e = 391 (MH+). atea^^^^^^^^^^^^^^fe^^^^^^^^ ¿^^g EJEMPLO 7 (+/-)-1-(1-fenoxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4- ¡Dimidazol Siguiendo los procedimientos de los ejemplos 1(e)-(h), excepto usando (+/-)-1-fenoxi-2-aminopropano en lugar de (S)-2-amino-1 -propanol en el paso 1 (e), y usando fenol en lugar de 4-fluorofenol en el paso 1 (h), se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro. ES (+) MS m/e = 467 (MH+).

EJEMPLO 8 (R)-1-(1-hidrox¡-3-fenilprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4- iOimidazol Siguiendo los procedimientos de los ejemplos 1 (e)-(h), excepto usando (R)-2-amino-3-fenil-1 -propanol en lugar de (S)-2-amino-1 -propanol en el paso 1 (e), y usando fenol en lugar de 4-fluorofenol en el paso 1 (h), se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo. ES (+) MS m/e = 467 (MH+). jaus^ ^gj íijí^?^^ EJEMPLO 9 (S)-1-(1-hidroxi-3-fenilprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4- ¡Dimidazol Siguiendo los procedimientos de los ejemplos 1 (e)-(h) excepto usando (S)-2-amino-3-fenil-1 -propanol en lugar de (S)-2-amino-1 -propanol en el paso 1 (e), y usando fenol en lugar de 4-fluorofenol en el paso 1 (h), se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo. ES (+) MS m/e = 467 (MH+). 10 EJEMPL0 10 (R)-1-(1-hidroxibut-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-¡nimidazol Siguiendo los procedimientos de los ejemplos 1 (e)-(h) excepto usando (R)-2-amino-1 -butanol en lugar de (S)-2-amino-1 -propanol en el paso 15 1 (e), y usando fenol en lugar de 4-fluorofenol en el paso 1 (h), se obtuvo el compuesto de título como un sólido blanco. ES (+) MS m/e = 405 (MH+).

EJEMPLO 11 fS)-1-(1-hidroxibut-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol Siguiendo los procedimientos de los ejemplos 1 (e)-(h), excepto usando (S)-2-amino-1 -butanol en lugar de (S)-2-amino-1 -propanol en el paso ^^^^^¡^^^^^^^^^^^^^^^MMaHt^^^iiÉÉ^^iiiiH 1 (e), y usando fenol en lugar de 4-fluorofenol en el paso 1 (h), se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. ES (+) MS m/e = 405 (MH+).

EJEMPLO 12 1-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol Siguiendo los procedimientos de los ejemplos 1 (e)-(h), excepto usando 2-amino-1 ,3-propanodiol en lugar de (S)-2-amino-1 -propanol en el paso 1 (e), y usando fenol en lugar de 4-fluorofenol en el paso 1 (h), se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. ES (+) MS m/e = 407 (MH+). EJEMPLO 13 (R)-1-(1-hidroxi-2-fenilet-2-il)-4-f4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4- illimidazol Siguiendo los procedimientos de los ejemplos 1 (e)-(h), excepto usando (R)-2-amino-2-feniletanol en lugar de (S)-2-amino-1 -propanol en el paso 1 (e), y usando fenol en lugar de 4-fluorofenol en el paso 1 (h), se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. ES (+) MS m/e = 453 (MH+).

EJEMPLO 14 (S)-1-(1-h¡droxi-2-fenilet-2-in-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4- ¡Qimidazol Siguiendo los procedimientos de los ejemplos 1 (e)-(h), excepto usando (S)-2-amino-2-feniletanol en lugar de (S)-2-amino-1 -propanol en el paso 1 (e), y usando fenol en lugar de 4-fluorofenol en el paso 1 (h), se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. ES (+) MS m/e = 453 (MH+).

EJEMPL0 15 (S)-1-(1-hidroxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-r2-(4-clorofenoxi)pirimidin-4- illimidazol Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 (h), excepto usando 4-clorofenol en lugar de 4-fluorofenol, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. ES (+) MS m/e = 425 (MH+).

EJEMPLO 16 (R)-1-(1-hidroxibut-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-r2-(4-clorofenoxi)pirimidin-4- illimidazol Siguiendo los procedimientos de los ejemplos 1 (e)-(h), excepto usando (R)-2-amino-1 -butanol en lugar de (S)-2-amino-1 -propanol en el paso a g 1 (e), y usando 4-clorofenol en lugar de 4-fluorofenol en el paso 1 (h), se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. ES (+) ES (+) MS m/e = 439 (MH+).

EJEMPL0 17 (S)-1-(1-hidroxibut-2-il)- -(4-fluorofenil)-5-f2-(4-clorofenoxi)pirimidin-4- ¡nimidazol Siguiendo los procedimientos de los ejemplos 1 (e)-(h), excepto usando (S)-2-amino-1 -butanol en lugar de (S)-2-amino-1 -propanol en el paso 1 (e), y usando 4-clorofenol en lugar de 4-fluorofenol en el paso 1 (h), se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. ES (+) MS m/e = 439 (MH+).

EJEMPL0 18 (S)-1- 1-hidroxiprop-2-íl)-4-(4-fluorofenil)-5-r2-(4-metilfenoxi)pirimidin-4- illimidazol Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 (h), excepto usando 4-metilfenol en lugar de 4-fluorofenol, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. ES (+) MS m/e=405 (MH+).

EJEMPLO 19 (R)-1-(1-hidroxibut-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-r2-(4-metilfenoxi)pirimidin-4- illimidazol Siguiendo los procedimientos de los ejemplos1 (e)-(h), excepto usando (R)-2-amino-1 -butanol en lugar de (S)-2-amino-1 -propanol en el paso 1 (e), y usando 4-metilfenol en lugar de 4-fluorofenol en el paso 1 (h), se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. ES (+) MS m/e=419 (MH+).

EJEMPLO 20 (S)-1-(1-hidroxibut-2-ip-4-(4-fluorofenil)-5-r2-(4-metilfenoxi)pirimidin-4- illimidazol Siguiendo los procedimientos de los ejemplos 1 (e)-(h), excepto usando (S)-2-amino-1 -butanol en lugar de (S)-2-amino-1 -propanol en el paso 1(e), y usando 4-metilfenol en lugar de 4-fluorofenol en el paso 1 (h), se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. ES (+) MS m/e=419 (MH+).

EJEMPLO 21 1-(1.3-dihidroxiprop-2-¡p-4-f4-fluorofenil)-5-r2-f4-metilfenoxi)pirim¡din-4- illimidazol Siguiendo los procedimientos de los ejemplos 1(e)-(h), excepto usando 2-amino-1 ,3-propanodiol en lugar de (S)-2-amino-1 -propanol en el paso 1 (e), y usando 4-metilfenol en lugar de 4-fluorofenol en el paso 1 (h), se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. ES (+) MS m/e=421 (MH+).

EJEMPLO 22 (S)-1-f4-N-morfolinil-2-but-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il) imidazol a) (S)-3-(t-butox¡carbon¡lamino,-1 -butanol Se disolvió (S)-3-(t-butoxicarbonilamino)-1 -butirato de metilo preparado de conformidad con (Mclntosh y Acquaah, Can. J. Chem 66, 1752 (1998)) (3 g, 13.8 mmoles) en THF seco (100 ml), y se enfrió en un baño de hielo mientras se agitaba bajo argón. Se añadió borohidruro de litio (305 mg, 13.9 mmoles), y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El solvente se evaporó y el residuo se absorbió en EtOAc, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc de 0 a 20%/hexano) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. ES (+) MS m/e=190 (MH+). b) Mesilato de (S)-3-(t-butoxicarbon¡lam¡no)-1 -butanol Se disolvió el producto del ejemplo 22(a) (1.06 g, 5.6 mmoles) en CH2CI2 (100 ml), y se enfrió en un baño de hielo mientras se agitaba bajo argón. Se añadió trietilamina (0.667 g, 6.6 mmoles) seguido de la adición gota a gota de cloruro de metansulfonilo (0.687 g, 6 mmoles). Después de 10 minutos, el baño de hielo se removió, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se separó y el compuesto del título se aisló como un aceite amarillo. ES (+) MS m/e=268 (MH+), 290 (MNa+). c) 4-[(S)-3-(t-butoxicarbonilamino)but-1 -illmorfolina El producto crudo del ejemplo 22(b) (-5.6 mmoles) se disolvió en morfolina (10 ml) y se calentó a 57°C mientras se agitaba bajo argón durante 1 hora. El solvente se bombeó, y el residuo se separó entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, MeOH de 2 a 5%/CH2Cl2) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. ES (+) MS m/e=259 (MH+).

H¡g ¿¡¡g^ d) 4-(3-aminobut-1-¡l)morfolina El producto del ejemplo 22(c) (0.41 g, 1.59 mmoles) se disolvió en CH2CI2 (10 ml) y se enfrió en un baño de hielo mientras se agitaba bajo argón. Se añadió una solución de ácido trifluoroacético (5 ml) en CH2CI2 (5 ml), y la mezcla se dejó calentando a temperatura ambiente durante 1 hora. Los solventes se evaporaron para dar el compuesto del título como un aceite. ES (+) MS m/e=159 (MH+). e) (S)-1-(4-N-morfol¡nil-2-but-il)-4-(4-fluorofenin-5-(2-fenox¡p¡rimidin-4-¡l)¡midazol Siguiendo los procedimientos de los ejemplos 1 (e)-(h), excepto usando el producto crudo de 22(d) más el exceso de trietilamina en lugar de (S)-2-amino-1 -propanol en el paso 1 (e), y usando fenol en lugar de 4-fluorofenol en el paso 1 (h), se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color rosa. ES (+) MS m/e=474 (MH+). Mediante métodos análogos a los indicados anteriormente, se pueden preparar los siguientes compuestos: MídttMMÉMl ¡jg^-^l^^ Todas las publicaciones incluyendo, pero no limitadas a, patentes y solicitudes de patente citadas en esta especificación, se incorporan en la presente como referencia como si cada publicación individual fuera indicada específica e individualmente para ser incorporada en la presente como referencia, según se describe en la misma. La descripción anterior describe totalmente la invención, incluyendo las modalidades preferidas de la misma. Las modificaciones y mejoras de las modalidades descritas específicamente en la presente, están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. Sin más elaboración, se piensa que el experto en la técnica puede, usando la descripción anterior, utilizar la presente invención hasta su mayor alcance. Por lo tanto, los ejemplos de la presente deberán considerarse únicamente como ilustrativos y de ninguna manera como una limitante del alcance de la presente invención. Las modalidades de la invención en las cuales se reclama una propiedad o privilegio exclusivo, se definen de la manera siguiente.

Mm

Claims (12)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto representado por la fórmula: en donde Ri es un anillo de 4-piridilo, pirimidinilo, 4-piridazinilo, 1 ,2,4-triazin-5-ilo, quinolilo, isoquinolinilo o quinazolin-4-ilo, cuyo anillo está sustituido con Y-Ra y opcionalmente con un sustituyente adicional independiente que se selecciona de alquilo de C?_ , halógeno, hidroxilo, alcoxi de C?_4, alquiltio de C1. , alquilsulfinilo de Ci^, CH2OR?2, amino, amino sustituido con monoalquilo de C?_6 y dialquilo de C?_6, un anillo de N-heterociclilo cuyo anillo tiene de 5 a 7 miembros y opcionalmente contiene un átomo heterogéneo adicional que se selecciona de oxígeno, azufre o NR15, N(R?0)C(O)Rb o NHRa; Y es oxígeno o azufre; R4 es fenilo, naft-1-ilo o naft-2-ilo, o un heteroarilo, el cual es sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente y los cuales, para un sustituyente 4-fenilo, 4-naft-1-ilo, 5-naft-2-ilo o 6-naft-2-ilo, es halógeno, ciano, nitro, C(Z)NR7R?7, C(Z)OR 6, (CR?0R2?)vCORi2, SR5, SOR5, OR12, alquilo de C?.4 sustituido con — — . ^— **^*^ - . y*** . -> halógeno, alquilo de C?_4, ZC(Z)R?2, NR?0C(Z)R?6 o (CR?oR2o)vNR?0R2o y los cuales, para las otras posiciones de sustitución, es halógeno, ciano, C(Z)NR?3R14, C(Z)OR3, (CR?oR2o)m"COR3, S(O)mR3, OR3, alquilo de d.4 sustituido con halógeno, alquilo de C?_ , (CR?oR2o)m"NR?oC(Z)R3, NR?oS(O)m'R8, NR^SÍOVNR.R^, ZC(Z)R3 o (CR?0R2o)m"NR?3R?4; Z es oxígeno o azufre; n es un entero que tiene un valor de 1 a 10; m es 0, o el entero 1 ó 2; m' es un entero que tiene un valor de 1 ó 2; m" es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 5; v es 0, o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; R2 es -C(H)(A)(R22); A es un anillo de arilo, heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, o A es un alquilo de C1-10 sustituido; R22 es un alquilo de CMO opcionalmente sustituido; Ra es arilo, arilalquilo de C?-6, heterocíclico, heterociclilalquilo de C?_6, heteroarilo o heteroarilalquilo de C?_6, en donde cada una de estas porciones puede estar sustituida opcionalmente; Rb es hidrógeno, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3.7, arilo, arilalquilo de C?_ , heteroarilo, heteroarilalquilo de C?_ , heterociclilo o heterociclilalquilo de C?_ ; y en donde cada una de estas porciones puede estar sustituida opcionalmente; R3 es heterociclilo, heterociclilalquilo de CMO O Rs; R5 es hidrógeno, alquilo de C1-4, alquenilo de C2^., alquinilo de C2-. o NR7R?7, excluyendo las porciones SR5 siendo SNR7R? y SOR5 siendo SOH; R6 es hidrógeno, un catión farmacéuticamente aceptable, alquilo de CMO, cicloalquilo de C3.7, arilo, arilalquilo de C1-4, heteroarilo, heteroarilalquilo de C?. , heterociclilo, aroilo o alcanoilo de C1.10; R7 y R17 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo de C?-4, o R7 y R?7 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros cuyo anillo opcionalmente contiene un átomo heterogéneo adicional que se selecciona de oxígeno, azufre o NR?5; R8 es alquilo de C?_?0, alquilo de C1.10 sustituido con halógeno, alquenilo de C2-10, alquinilo de C2-10, cicloalquilo de C3. , cicloalquenilo de C5.7, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo, heteroarilalquilo de C1-10, (CR?oR2?)nORn , (CR?oR2?)nS(O)mRi8, (CR?oR2?)nNHS(O)2Rl8, (CR?oR2o)nNR?3R? ; y en donde el arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo puede estar opcionalmente sustituido; R9 es hidrógeno, C(Z)Rn o alquilo de C1-10 opcionalmente sustituido, S(O)2Ri8, arilo opcionalmente sustituido o arilalquilo de C1-4 opcionalmente sustituido; R10 y R2o se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo de C?- ; R11 es hidrógeno, alquilo de C1-10, cicloalquilo de C3.7, heterociclilo, heterociclilalquilo de C-MO, arilo, arilalquilo de CMO, heteroarilo o heteroarilalquilo de CMO, en donde estas porciones pueden estar sustituidas opcionalmente; R?2 es hidrógeno o R?6; R13 y Ru son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno o alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o arilalquilo de C1-4 opcionalmente sustituido, o juntos con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, cuyo anillo opcionalmente contiene un átomo heterogéneo adicional que se selecciona de oxígeno, azufre o NR9; R15 es R10 o C(Z)-alquilo de C1-4; R16 es alquilo de C?.4, alquilo de C1-4 sustituido con halógeno o cicloalquilo de C3.7; R?8 es alquilo de C1-10, cicloalquilo de C3.7, heterociclilo, arilo, arilalquilo de C1.10, heterociclilo, heterociclilalquilo de C- O, heteroarilo o heteroarilalquilo de C1-10; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ri es 4-piridilo o 4-pirimidinilo sustituido. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque la porción Ra es arilo o arilalquilo opcionalmente sustituido. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la porción Ra es sustituida una o más veces con halógeno; alquilo de C?_ ; alquilo de C?_ sustituido con halógeno; hidroxi; alquilo de C?_4 sustituido con hidroxi; (CR?0R2o)q-alcoxi de C?_4; (CR?0R2o)qS(O)malquilo; (CR?0R2o)qS(O)marilo; (CR?oR2o)qC(O)ORn; (CR10R2o)qC(O)Rn; (CR?oR2o)qOC(O)Rc; O-(CH2)s-O-; (CR10R2o)qNR?3R?4; (CR?0R2?)qN(R?o)C(O)Rb; (CR?0R2o)qC(O)NR?3R?4; (CR?oR2o)qC(O)NR?oRc; (CR10R2o)qS(O)2NR?3R?4; (CR?0R2o)qS(O)2NR?oRc; (CR?0R2o)-qN(R?o)-S(O)2Rc; ciano, nitro, anillo de N-heterociclilo cuyo anillo tenga de 5 a 7 miembros y opcionalmente contenga un átomo heterogéneo adicional que se selecciona de oxígeno, azufre o NR 5; arilo; arilalquilo; ariloxi o arilalquiloxi; y en donde las porciones que contienen arilo, alquilalquilo, ariloxi y arilalquiloxi pueden estar opcionalmente substituidas por sí mismas una o dos veces con halógeno, hidroxi, alquilo substituido con hidroxi, alcoxi de C-MO, S(O)m-alquilo, amino, grupo NR7R?7, alquilo de C?. o alquilo de C?- substituido con halógeno; q es un entero que tiene un valor de 1 a 4; R es hidrógeno, una --*-**- •—*—-*«*— • ^ porción alquilo de C?.6, cicloa.qujlo de C3.7, arilo, arilalquilo de C?_ , heteroarilo, heteroarilalquilo de C?_ , heterociclilo o heterociclilalquilo de C?. ; y Rc es una porción alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3.7, arilo, arilalquilo de C?. , heteroarilo, heteroarilalquilo de C?.4, heterociclilo o heterociclilalquilo de C?_4, en donde todas estas porciones pueden estar opcionalmente substituidas. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el grupo sustituyente en la porción Ra es halógeno, alquilo sustituido con halógeno, hidroxi, ciano, alquilo, arilo, alcoxi, ariloxi, arilalquiloxi, alquiltio, alquilsulfonilo, aminocarbonilo, acetamido, propionamido, metilendioxi, tetrazol o metiltetrazolilo. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R es fenilo opcionalmente sustituido. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el fenilo es sustituido una o más veces independientemente por halógeno, SR5, S(O)R5, OR12, alquilo de C1-4 sustituido con halógeno o alquilo de C?.4. 8.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque A es un arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o anillo heterocíclico. 9.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque A es alquilo de C1-10 sustituido. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque A es alquilo de CMO sustituido con hidroxi. 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R22 es alquilo de C1-10 o alquilo de CMO sustuido con hidroxi. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es: 1-(4-N-morfolinil-2-but-il)-4-(4-fluorofen?l)-5- (2-fenoxipirimidin-4-il)¡midazol; 1 -(1 -hidroxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-fluorofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol; 1-(1 ,3-dihidroxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-fluorofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol; 1 -(1 -hidroxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)- 5-(2-fenox¡pirimidin-4-il)imidazol; 1 -(1 -fenoxiprop-2- |)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenox¡pirimidin-4-il)¡midazol; 1 -(1 -hidroxi-3-fenilprop-2- l)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol; 1 -(1 -hidroxibut-2- l)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxip¡rimidin-4-il)¡m¡dazol; 1 -(1 ,3-dihidroxiprop-2- l)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol; 1-(1-hidroxi-2-fenilet-2- l)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol; 1 -(1 -hidroxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-clorofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol; 1 -(1 -hidroxibut-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-clorofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol; 1-(1-hidroxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-metilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol; 1 -(1 -hidroxibut-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-metilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol; y 1-(1 ,3-dihidroxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5- [2-(4-metilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. ^^g ¿j& Sí? —? im m 13.- Una comgosicióp farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 14.- El uso de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar inflamación en un mamífero. 15.- El uso de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por CSBP/RK/p38 cinasa en un mamífero. 16.- El uso de conformidad con la reivindicación 15, en donde la enfermedad mediada por CSBP/RK/p38 cinasa es artritis psoriática, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, sinovitis aguda, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras condiciones artríticas; sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por bacterias gram negativas, síndrome de choque tóxico, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, neurotrauma, asma, síndrome de sufrimiento respiratorio del adulto, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea, osteoporosis, restenosis, apoplejía, lesión cardiaca y renal por reperfusión, insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedades angiogénicas, trombosis, glomerulonefritis, diabetes, reacción de injerto contra hospedero, rechazo de aloinjertos, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, degeneración muscular, esclerosis múltiple, eczema, dermatitis por contacto, psoriasis, eritema solar o conjuntivitis. 17.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 , caracterizado porque comprende hacer 5 reaccionar un compuesto de fórmula (II): con un compuesto de la fórmula (lll): en donde p es 0 o 2; y una base bastante fuerte para desprotonar la porción de isonitrilo de la fórmula (II); y Ri, R2 y R4 son como se definen en la 15 reivindicación 1 o son precursores de los grupos Ri, R2 y R4, y Ar es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, y después, si es necesario, convertir un precursor de R1 f R2 y R4 a un grupo R1, R2 y R4. 18.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque p=0. 20 19.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque p=2. 20.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además la base es una amina, un carbonato, un hidruro o un reactivo de alquil o aril litio. 21.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque la imina de fórmula (lll) es aislada antes de reaccionar con la fórmula (II). 22.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque la imina de fórmula (lll) se forma in situ antes de reaccionar con la fórmula (II). 23.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque la inmina se forma in situ mediante reacción de un aldehido de la fórmula RiCHO, en donde R1 es como se define para la fórmula (I), con una amina primaria de la fórmula R NH2, en donde R2 es como se define para la fórmula (I). 24.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque la formación de la imina in situ utiliza condiciones de deshidratación. 25.- El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 23 o 24, caracterizado además porque la reacción comprende además un solvente el cual es N,N-dimetilformamida (DMF), un solvente halogenado, tetrahidrofurano (THF), sulfóxido de dimetilo (DMSO), un alcohol, benceno, tolueno, MeCN o DME. con la reivindicación 23, caracterza o además porque el a eído Ri H es un alheído de pirimidina de la fórmula: en donde X es YRa, y X1 es hidrógeno o definido como el grupo sustituyente opcional en la porción R1 de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , para producir un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 27.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque el alheído R1CHO es un alheído de piridina de la fórmula: en donde X es YRa, y X1 es hidrógeno o definido como el grupo sustituyente opcional en la porción R1 de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , para producir un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 28.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque el compuesto es: 1-(4-N-morfolinil-2-but-il)-4-(4- ^^^^^^^^^^Bk^^^^^^^^^^^^^^^^^^^j^^^^^^^^^^^^^^^^^^ fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidín-4-il)im?dazol; 1 -(1 -hidroxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-fluorofenoxi)pírimidin-4-il]imidazol; 1-(1 ,3-dihidroxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-fluorofenoxi)pirimid¡n-4-il]¡midazol; 1 -(1 -hidroxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol; 1 -(1 -fenoxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenox¡pirimidin-4-il)imidazol; 1 -(1 -hidroxi-3-fenilprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol; 1-(1-hidroxibut-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol; 1-(1 ,3-dihidroxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol; 1 -(1 -hidroxi-2-fenilet-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol; 1 -(1 -hidroxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-clorofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol; 1 -(1 -hidroxibut-2-il)-4-(4-fluorofen¡l)-5-[2-(4-clorofenox¡)pirimidin-4-il]-imidazol; 1 -(1 -hidroxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-metilfenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol; 1 -(1 -hidroxibut-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-metil-fenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol; y 1-(1 ,3-dihidroxiprop-2-il)-4-(4-fluorofen¡l)-5-[2-(4-metilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 29.- El compuesto 1-(1 ,3-dihidroxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 30.- Una composición farmacéutica que comprende 1-(1 ,3-dihidroxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 31.- El uso . de 1-(1 3-díhidroxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por CSBP/RK/p38 cinasa en un mamífero. 32.- El uso de conformidad con la reivindicación 31 , en donde la enfermedad mediada por CSBP/RK/p38 cinasa es artritis psoriática, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, sinovitis aguda, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras condiciones artríticas; sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por bacterias gram negativas, síndrome de choque tóxico, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, neurotrauma, asma, síndrome de sufrimiento respiratorio del adulto, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea, osteoporosis, restenosis, lesión cardiaca y renal por reperfusión, insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedades angiogénicas, trombosis, glomerulonefritis, diabetes, reacción de injerto contra hospedero, rechazo de aloinjertos, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, degeneración muscular, esclerosis múltiple, eczema, dermatitis por contacto, psoriasis, eritema solar o conjuntivitis. 33.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 25, caracterizado además porque el compuesto es 1-(1 ,3-dihidroxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. " " afct ^" -'-****-