JP2016505526A - ヘテロ環式グルタミナーゼ阻害剤 - Google Patents

ヘテロ環式グルタミナーゼ阻害剤 Download PDF

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Abstract

本明細書に開示されているのは、チアジアゾールおよび／またはピリダジン環を含有するヘテロ環式化合物ならびにその薬学的調製物である。本明細書の化合物は、さらに、がん、免疫疾患および神経疾患の処置における潜在的用途でのグルタミナーゼ阻害剤として有用であることを公知にする。特定の実施形態では、本発明は、ヒト患者における使用に対して適切な薬学的調製物であって、本明細書中に記載されている化合物のいずれかの有効量と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的調製物を提供する。

Description

関連出願
本願は、２０１２年１１月１６日に出願された米国仮特許出願第６１／７２７，１９５号および２０１３年５月１７日に出願された米国仮特許出願第６１／８２４，４３４に対する優先権の利益を主張する。これらの仮特許出願は、それらの全体が、本明細書に参考として援用される。
背景
グルタミンは、代謝性および非代謝性メカニズムを介して細胞生存、成長および増殖を支持する。活発に増殖する細胞において、「グルタミノリシス」とも呼ばれるグルタミンの乳酸への代謝は、ＮＡＤＰＨの形態で主要なエネルギー供給源である。グルタミノリシスの第１ステップは、グルタミンの脱アミノ化によりグルタメートおよびアンモニアを形成することであり、これは、グルタミナーゼ酵素により触媒される。したがって、グルタミナーゼを介する脱アミノ化は、グルタミン代謝に対する制御ポイントである。
腹水症の腫瘍細胞が、酸素の存在下で高いグルコース消費率および乳酸分泌率を示したというＷａｒｂｕｒｇの観察以来（Ｗａｒｂｕｒｇ、１９５６年）、研究者は、がん細胞が代謝経路をどのように利用して活発な増殖を継続することができるか探究してきた。いくつかの報告では、細胞の複製に必要な巨大分子の合成を、グルタミン代謝がどのように支持するかを実証した（Ｃｕｒｔｈｏｙｓ、１９９５年；ＤｅＢａｒｄｉｎｉｓ、２００８年）。
したがって、グルタミナーゼは、活発に増殖する細胞を特徴とする疾患、例えばがんなどの処置の潜在的治療ターゲットとするように理論化されてきた。適切なグルタミナーゼ阻害剤の欠如により、このターゲットの検証は不可能であった。したがって、特異的であり、インビボでの使用に対して製剤化が可能であるグルタミナーゼ阻害剤の創生は、新規のクラスの治療剤をもたらすことができる。
発明の要旨
本発明は、式Ｉの化合物
または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、または
好ましくはＣＨ２ＣＨ２を表し、ＣＨまたはＣＨ２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２のＣＨ２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨ、好ましくはＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ７を表し、
Ｒ７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ３（ＣＯ）を表し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
Ｒ３は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、またはＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）もしくはＯＲ６を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ６は、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ８およびＲ９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも二つは、Ｈではなく、
Ｒ１１は、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、このアリールもしくはヘテロアリール環は、−ＯＣＨＦ２もしくは−ＯＣＦ３のいずれかで置換されており、必要に応じてさらに置換されているか、またはＲ１１は、Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ１４）もしくはＯＲ１４を表し、任意の遊離ヒドロキシル基はアシル化されてＣ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基はアシル化されてＣ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ１２およびＲ１３の両方ともがＨであることはなく、
Ｒ１４は、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、上記のアリールまたはヘテロアリール環は、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３のいずれかで置換されており、必要に応じてさらに置換されている。
特定の実施形態では、本発明は、ヒト患者における使用に対して適切な薬学的調製物であって、本明細書中に記載されている化合物のいずれか（例えば、本発明の化合物、例えば、式Ｉの化合物など）の有効量と、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的調製物を提供する。特定の実施形態では、薬学的調製物は、本明細書中に記載されている状態または疾患の処置または予防における使用のためであり得る。特定の実施形態では、薬学的調製物は、ヒト患者における静脈内使用に対して適切であるほどの十分に低いパイロジェン活性を有する。
本発明は、本明細書中に記載されているがん、免疫疾患または神経疾患を処置または予防する方法であって、本発明の化合物を投与することを含む方法をさらに提供する。
図１は、雌性ＣＤ−１マウスへの５０ｍｇ／ｋｇの経口投薬後の経時的な化合物５８５および２９５の血漿中濃度を示している。 図２は、雌性ＣＤ−１マウスへの５０ｍｇ／ｋｇの経口投薬後の経時的な化合物４４７および３１８の血漿中濃度を示している。 図３は、雌性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットへの５００、２５０、８０および２５ｍｇ／ｋｇの経口投薬後の経時的な化合物６７０の血漿中濃度を示している。 図４は、Ｈ２１２２肺腺癌異種移植片モデルにおいて、マウスへの化合物６７０の経口投与が、腫瘍サイズの減少をもたらすことを示している。 図５は、ＪＩＭＴ−１トリプルネガティブ乳がん異種移植片モデルにおける、化合物６７０とパクリタキセルを用いた組合せの研究を示している。 図６は、ＲＰＭＩ−８２２６多発性骨髄腫異種移植片モデルにおいて、マウスへの化合物６７０の経口投与が、腫瘍サイズの減少をもたらすことを示している。 図７は、多発性骨髄腫細胞において、化合物６７０は、ポマリドマイドまたはデキサメタゾンと協同して、抗腫瘍効果を生み出すことを示している。
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉの化合物
または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、または
好ましくはＣＨ２ＣＨ２を表し、ＣＨまたはＣＨ２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２のＣＨ２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨ、好ましくはＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ７を表し、
Ｒ７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ３（ＣＯ）を表し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
Ｒ３は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、またはＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）もしくはＯＲ６を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ６は、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ８およびＲ９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも二つは、Ｈではなく、
Ｒ１１は、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、このアリールもしくはヘテロアリール環は、−ＯＣＨＦ２もしくは−ＯＣＦ３のいずれかで置換されており、必要に応じてさらに置換されているか、またはＲ１１は、Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ１４）もしくはＯＲ１４を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ１２およびＲ１３の両方ともがＨであることはなく、
Ｒ１４は、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、上記のアリールまたはヘテロアリール環は、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３のいずれかで置換されており、必要に応じてさらに置換されている。
特定の実施形態では、上記化合物は、以下のうちの一つではない。
アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルが置換されている特定の実施形態では、これらは置換または非置換のアルキル、例えば、パーフルオロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）など、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、例えば、パーフルオロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）など、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキルアルコキシ、アミノアルコキシ、アシルアミノ、アシルアミノアルキル、例えば、パーフルオロアシルアミノアルキル（例えば、トリフルオロメチルアシルアミノアルキル）など、アシルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロシクリルアミノアルキル、ヘテロシクリルアミノアルコキシ、アミド、アミドアルキル、アミジン、イミン、オキソ、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル、例えば、パーフルオロアシル（例えば、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）を含めたものなど）、カルボニルアルキル（例えば、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ホルミルアルキル、またはアシルアルキル（例えばパーフルオロアシルアルキル（例えば、−アルキルＣ（Ｏ）ＣＦ３）を含めたものなど）など）、カルバメート、カルバメートアルキル、ウレア、ウレアアルキル、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホン、スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネートまたはホスフィネートから選択される一つまたは複数の置換基で置換されている。
特定の実施形態では、Ｒ１１は、アリールアルキル、例えばベンジルなどを表し、このアリール基は−ＯＣＦ３で置換されており、例えば、−ＯＣＦ３でメタ置換されている。特定のこのような実施形態では、アリール環はさらに置換されていない。特定の実施形態では、Ｒ１１は、トリフルオロメトキシベンジル、例えば
などを表す。
特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、またはＣＨ２ＮＨＣＨ２を表し、ＣＨ２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２のＣＨ２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシルで置き換えられていてもよい。特定の実施形態では、Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表す。特定の実施形態では、ＬはＣＨ２ＣＨ２を表す。特定の実施形態では、ＬはＣＨ２ＳＣＨ２ではない。
特定の実施形態では、ＹはＨを表す。
特定の実施形態では、ＸはＳまたはＣＨ＝ＣＨを表す。特定の実施形態では、ＸはＳを表す。
特定の実施形態では、ＺはＲ３（ＣＯ）を表す。ＺがＲ３（ＣＯ）である特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ１１は同一ではない（例えば、式Ｉの化合物は対称的ではない）。
特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれＨを表す。
特定の実施形態では、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ３はアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す。特定の実施形態では、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ３はヘテロアリールアルキル、例えばピリジルアルキル（例えば、ピリジルメチル）などを表す。特定のこのような実施形態では、Ｚは、
を表す。特定の実施形態では、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ３はＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、Ｒ８はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル、例えば、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールなどを表し、Ｒ９は、Ｈを表し、Ｒ１０はヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル、例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシなどを表す。
特定の実施形態では、ＬはＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２、例えば、ＣＨ２ＣＨ２などを表し、ＹはＨを表し、ＸはＳを表し、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨを表し、Ｒ３は、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、例えば、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルアルキル）などを表し、Ｒ１１は、アリールアルキル、このようなトリフルオロメトキシベンジル（例えば、
）を表す。特定のこのような実施形態では、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ３は、ピリジルメチル（例えばＺが
を表すピリジルメチルなど）を表す。
特定の実施形態では、ＬはＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２、例えば、ＣＨ２ＣＨ２などを表し、ＹはＨを表し、ＸはＳを表し、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２はそれぞれＨを表し、各Ｒ３はＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、Ｒ８は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル、例えば、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールなどを表し、Ｒ９はＨを表し、Ｒ１０はヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキル、例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシなどを表し、Ｒ１１は、アリールアルキル、このようなトリフルオロメトキシベンジル（例えば、
）を表す。
特定の実施形態では、ＬはＣＨ２ＣＨ２を表し、ＹはＨを表し、ＸはＳまたはＣＨ＝ＣＨ、例えば、Ｓなどを表し、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２はそれぞれＨを表し、Ｒ３は、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、例えば、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルアルキル）などを表し、Ｒ１１は、アリールアルキル、このようなトリフルオロメトキシベンジル（例えば、
）を表す。特定のこのような実施形態では、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ３は、ピリジルメチル（例えばＺが
を表すピリジルメチルなど）を表す。
特定の実施形態では、ＬはＣＨ２ＣＨ２を表し、ＹはＨを表し、ＸはＳを表し、ＺはＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２はそれぞれＨ、ｈを表し、Ｒ３はＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、Ｒ８はアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表し、Ｒ９はＨを表し、Ｒ１０はヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表し、Ｒ１１はアリールアルキル、このようなトリフルオロメトキシベンジル（例えば、
）を表す。特定のこのような実施形態では、Ｒ８はアリールを表し、Ｒ１０はヒドロキシアルキルを表す。
特定の実施形態では、上記化合物は、化合物４４７、５８５、５８６、６００、６１４、６１５、６２９、６３６、６５７、６５８、６５９、６６０、６６１、６６２、６６３、６６６、６６８、６６９、６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８１、６８２、６８３、６８４、６８５、６８６、６８７、６８８、６８９、６９０、６９２、６９３、６９４、６９５、６９６、６９７、６９８、６９９、７００、７０１、７０２、７０３、７０４、７０５、７０６、７０７、７０８、７０９、７１５、７１６、７１７、７１８、７１９、７２０、７２１、７２２、７２３、７２４、７２５、７２６、７２７、７２８、７２９、または７３０から選択される。特定の実施形態では、上記化合物は、化合物６５７、６５８、６５９、６６０、６６１、６６２、６６３、６６６、６６８、６６９、６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８１、６８２、６８３、６８４、６８５、６８６、６８７、６８８、６８９、６９０、６９２、６９３、６９４、６９５、６９６、６９７、６９８、６９９、７００、７０１、７０２、７０３、７０４、７０５、７０６、７０７、７０８、７０９、７１５、７１６、７１７、７１８、７１９、７２０、７２１、７２２、７２３、７２４、７２５、７２６、７２７、７２８、７２９、または７３０から選択される。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉの化合物のプロドラッグであってよく、例えば、親化合物中のヒドロキシルは、エステルまたはカーボネートとして与えられるか、または親化合物中に存在するカルボン酸はエステルとして与えられる。特定のこのような実施形態では、プロドラッグは代謝されて、インビボで活性のある親化合物になる（例えば、エステルは加水分解されて、対応するヒドロキシル、またはカルボン酸になる）
特定の実施形態では、本発明の化合物はラセミであってよい。特定の実施形態では、本発明の化合物は、１種のエナンチオマーに富化されてよい。例えば、本発明の化合物は、３０％超のｅｅ、４０％超のｅｅ、５０％超のｅｅ、６０％超のｅｅ、７０％超のｅｅ、８０％超のｅｅ、もしくは９０％超のｅｅを有してよく、９５％もしくは９５％超のｅｅさえ有していてもよい。特定の実施形態では、本発明の化合物は、一つより多くの立体中心を有していてもよい。特定のこのような実施形態では、本発明の化合物は、１種または複数種のジアステレオマーに富化されてよい。例えば、本発明の化合物は、３０％超のｄｅ、４０％超のｄｅ、５０％超のｄｅ、６０％超のｄｅ、７０％超のｄｅ、８０％超のｄｅ、もしくは９０％超のｄｅを有してよく、９５％もしくは９５％超のｄｅさえ有していてもよい。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩での処置の方法に関する。特定の実施形態では、治療用調製物は、化合物（例えば、式Ｉのもの）の主に１種のエナンチオマーを提供するために、富化され得る。エナンチオマーが富化された混合物は、例えば、少なくとも６０モルパーセントの１種のエナンチオマーを含むことができるか、あるいは、より好ましくは少なくとも７５、９０、もしくは９５モルパーセントの、または９９モルパーセントもの１種のエナンチオマーを含むことができる。特定の実施形態では、１種のエナンチオマーに富化された化合物は、他のエナンチオマーを実質的に含まず、ここで、実質的に含まないとは、例えば組成物または化合物混合物中の、他のエナンチオマーの量と比較して、対象の物質が１０％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満、または２％未満、または１％未満を構成することを意味する。例えば、組成物または化合物混合物が９８グラムの第１のエナンチオマーおよび２グラムの第２のエナンチオマーを含有する場合、これは、９８モルパーセントの第１のエナンチオマーおよび２％のみの第２のエナンチオマーを含有するといわれる。
特定の実施形態では、治療用調製物は、化合物（例えば、式Ｉのもの）の主に１種のジアステレオマーを提供するために、富化され得る。ジアステレオマーが富化された混合物は、例えば、少なくとも６０モルパーセントの１種のジアステレオマーを含むことができるか、あるいは、より好ましくは少なくとも７５、９０、もしくは９５モルパーセントの、または９９モルパーセントもの１種のジアステレオマーを含むことができる。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩での処置の方法に関する。特定の実施形態では、治療用調製物は、化合物（例えば、式Ｉのもの）の主に１種のエナンチオマーを提供するために、富化され得る。エナンチオマーが富化された混合物は、例えば、少なくとも６０モルパーセントの１種のエナンチオマーを含むことができるか、あるいは、より好ましくは少なくとも７５、９０、もしくは９５モルパーセントの、または９９モルパーセントもの１種のエナンチオマーを含むことができる。特定の実施形態では、１種のエナンチオマーに富化された化合物は、他のエナンチオマーを実質的に含まず、ここで、実質的に含まないとは、例えば組成物または化合物混合物中の、他のエナンチオマーの量と比較して、対象の物質が１０％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満、または２％未満、または１％未満を構成することを意味する。例えば、組成物または化合物混合物が９８グラムの第１のエナンチオマーおよび２グラムの第２のエナンチオマーを含有する場合、これは、９８モルパーセントの第１のエナンチオマーおよび２％のみの第２のエナンチオマーを含有するといわれる。
特定の実施形態では、治療用調製物は、化合物（例えば、式Ｉのもの）の主に１種のジアステレオマーを提供するために、富化され得る。ジアステレオマーが富化された混合物は、例えば、少なくとも６０モルパーセントの１種のジアステレオマーを含むことができるか、あるいは、より好ましくは少なくとも７５、９０、もしくは９５モルパーセントの、または９９モルパーセントもの１種のジアステレオマーを含むことができる。
特定の実施形態では、本発明は、ヒト患者における使用に対して適切な薬学的調製物であって、上に示されている化合物のいずれか（例えば、本発明の化合物、例えば、式Ｉの化合物など）と、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的調製物を提供する。特定の実施形態では、薬学的調製物は、本明細書中に記載されている状態または疾患の処置または予防における使用のためであり得る。特定の実施形態では、薬学的調製物は、ヒト患者における使用に対して適切であるほどの十分に低いパイロジェン活性を有する。
上記構造のいずれかの化合物も、本明細書中に開示されている任意の疾患または状態の処置のための医薬の製造において使用することができる。
酵素阻害剤の使用
グルタミンは、窒素、炭素、およびエネルギーの担体として重要な役割を果たす。グルタミンは肝臓のウレア合成のために、腎臓のアンモニア産生のために、糖新生のために、および多くの細胞用の呼吸の燃料として使用されている。グルタミンのグルタメートへの変換は、ミトコンドリア酵素、グルタミナーゼ（「ＧＬＳ」）により開始される。二つの主要な形態の酵素、ＫタイプおよびＬタイプが存在し、これらは、グルタミンに対するこれらのＫｍ値およびグルタメートに対する応答により区別され、このＫｍ値、すなわちミカエリス定数は、最大速度の半分に到達するのに必要とされる基質濃度である。「肝臓タイプ」またはＧＬＳ２としても公知のＬタイプは、グルタミンに対して高いＫｍを有し、グルタメート耐性がある。「腎臓タイプ」またはＧＬＳ１としても公知のＫタイプは、グルタミンに対して低いＫｍを有し、グルタメートにより阻害される。グルタミナーゼ（ｇｌｕｔｍａｉｎａｓｅ）Ｃまたは「ＧＡＣ」と呼ばれる代替のスプライス形態のＧＬＳ１が最近特定され、ＧＬＳ１と同様の活性特徴を有する。特定の実施形態では、化合物は、ＧＬＳ１、ＧＬＳ２およびＧＡＣを選択的に阻害することができる。好ましい実施形態では、化合物はＧＬＳ１およびＧＡＣを選択的に阻害する。
タンパク質合成の基本的ビルディングブロックとして機能するのに加えて、アミノ酸は、細胞を成長および分割させるのに枢要な多くのプロセスに貢献することが示されており、これは、特にがん細胞に当てはまる。がんのほぼすべての定義が、調節不全増殖への言及を含む。がんにおけるグルタミン代謝についての多くの研究は、多くの腫瘍がグルタミンの旺盛な消費者であることを示している（Ｓｏｕｂａ， Ａｎｎ． Ｓｕｒｇ．、１９９３年；Ｃｏｌｌｉｎｓら、Ｊ． Ｃｅｌｌ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１９９８年；Ｍｅｄｉｎａ， Ｊ． Ｎｕｔｒ．、２００１年；Ｓｈａｎｗａｒｅら、Ｊ． Ｍｏｌ． Ｍｅｄ．、２０１１年）。本発明のある実施形態は、がんの処置のための本明細書中に記載されている化合物の使用である。
特定の実施形態では、がんは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連がん（カポジ肉腫およびリンパ腫）、肛門がん、虫垂がん、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管がん（肝外を含む）、膀胱がん、骨がん（骨肉腫および悪性線維性組織球腫を含む）、脳腫瘍（例えば、星状細胞腫、脳および脊髄腫瘍、脳幹グリア細胞腫、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣芽腫、上衣細胞腫、髄芽腫、髄上皮腫、中間型松果体実質腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍ならびに松果体芽腫など）、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、基底細胞癌、胆管がん（肝外を含む）、膀胱がん、骨がん（骨肉腫および悪性線維性組織球腫を含む）、カルチノイド腫瘍、原発不明癌，中枢神経系（例えば、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、胚芽腫およびリンパ腫など）、子宮頸がん、小児期がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、直腸結腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（菌状息肉腫およびセザリー症候群）、導管、胆汁（肝外）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胚芽腫（中枢神経系）、子宮内膜がん、上衣芽腫、上衣細胞腫、食道がん、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼のがん（眼内黒色腫、網膜芽腫など）、骨の線維性組織球腫（悪性および骨肉腫を含む）、胆嚢がん、胃の（胃）がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍（頭蓋外、性腺外、卵巣）、妊娠性絨毛腫瘍、グリア細胞腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞（肝臓）がん、組織球症、ランゲルハンス細胞、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫瘍（内分泌腺、膵臓）、カポジ肉腫、腎臓（腎臓細胞を含む）、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病（急性リンパ芽球性（ＡＬＬ）、急性骨髄性（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性（ＣＬＬ）、慢性骨髄性（ＣＭＬ）、有毛細胞を含む）、唇および口腔がん、肝がん（原発性）、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺がん（非小細胞および小細胞）、リンパ腫（ＡＩＤＳ関連、バーキット、皮膚Ｔ細胞（菌状息肉腫およびセザリー症候群）、ホジキン、非ホジキン、原発性の中枢神経系（ＣＮＳ）、マクログロブリン血症、ワルデンシュトレーム、男性乳がん、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫（眼内（眼）を含む）、メルケル細胞癌、中皮腫（悪性）、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、ＮＵＴ遺伝子を含む正中管癌、口腔がん、多発性内分泌腺新生物症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、骨髄性白血病、慢性（ＣＭＬ）、骨髄性白血病、急性（ＡＭＬ）、骨髄腫および多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害（慢性）、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、ニューロブラストーマ、非ホジキンリンパ腫（Ｂ細胞性亜型およびＴ細胞性亜型の両方）、非小細胞肺がん、口のがん、口腔がん、唇および口腔咽頭のがん、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん（例えば、上皮、胚細胞腫瘍、および低悪性の潜在的腫瘍など）、膵がん（島細胞腫瘍を含む）、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔がん、上皮小体がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞新生物／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、妊娠期の乳がんおよび乳がん、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎臓細胞（腎臓）がん（ＲＣＣ）、腎孟尿管、移行性細胞がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫（ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、カポジ、軟部組織、子宮など）、セザリー症候群、皮膚がん（例えば、黒色腫、メルケル細胞癌，非黒色腫など）、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、頭頸部の扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、原発不明の頸部扁平上皮がん、転移性、胃（胃の）がん、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫（皮膚、菌状息肉腫およびセザリー症候群）、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、腎孟尿管の移行性細胞がん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、絨毛腫瘍（妊娠性）、小児期の原発不明の稀ながん、尿管腎盂の移行性細胞がん、尿道がん、子宮がん、子宮内膜の、子宮肉腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症ならびにウィルムス腫瘍のうちの１種であっても変異形であってもよい。図４、５および６は、本発明の化合物は、肺腺癌、乳がんおよび多発性骨髄腫の異種移植片モデルにおいて腫瘍サイズを減少させることを示し、本明細書中に記載されている化合物が様々ながんの処置のために使用することができることを実証している。
場合によっては、発がん変異はグルタミン代謝を促進する。発がん性Ｋ−Ｒａｓを発現している細胞は、グルタミン利用の増加を示す（Ｗｅｉｎｂｅｒｇら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、２０１０年；Ｇａｇｌｉｏら、Ｍｏｌ． Ｓｙｓｔ． Ｂｉｏｌ．、２０１１年）。特定の実施形態では、がん細胞は変異したＫ−Ｒａｓ遺伝子を有する。特定の実施形態では、がんは、膀胱、骨髄、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚または甲状腺の組織に関連する。ｃ−Ｍｙｃ遺伝子は、多くのがんにおいて変化することが公知である（Ｚｅｌｌｅｒら、Ｇｅｎｏｍｅ ｂｉｏｌｏｇｙ、２００３年）。Ｍｙｃタンパク質の発現の増加は、グルタミナーゼの発現の増加と相関し、グルタミン代謝の上方調節をもたらす（Ｄａｎｇら、Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２００９年；Ｇａｏら、Ｎａｔｕｒｅ、２００９年）。特定の実施形態では、がん細胞は、発がん性ｃ−Ｍｙｃ遺伝子を有するか、またはＭｙｃタンパク質の発現を上昇させた。一部の実施形態では、がんは、膀胱、骨、腸、乳房、中枢神経系（脳など）、結腸、胃の系（例えば、胃および腸など）、肝臓、肺、卵巣、前立腺、筋肉、および皮膚の組織に関連する。
多くのがん細胞は、生存のため外部グルタミンに依存しているが、腫瘍細胞サブタイプの中のグルタミン依存性の程度により、ある細胞集団がグルタミンの減少の影響をより受けやすくなることもある。例として、乳がんの遺伝子発現分析が、五つの内因性サブタイプを特定した（ルミナルＡ、ルミナルＢ、基底、ＨＥＲ２＋、および正常様）（Ｓｏｒｌｉｅら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、２００１年）。グルタミン欠乏は、細胞成長および生存能力に影響を及ぼすが、基底様細胞は、外部グルタミンの減少に対してより感受性があるようにみえる（Ｋｕｎｇら、ＰＬｏＳ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、２０１１年）。これは、グルタミンが基底様乳がん細胞系において極めて重要なエネルギー供給源であるという概念を支持し、グルタミナーゼ酵素の阻害が基底様細胞から構成される乳がんの処置に有利であることを示唆している。トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）は、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体およびヒト上皮細胞成長因子受容体２の発現の欠如を特徴とする。このトリプルネガティブ乳がんは、他の乳がんサブタイプと比べて、化学療法後の再発する率がより高く、予後がより悪い（Ｄｅｎｔら、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓ、２００７年）。興味深いことに、ＴＮＢＣ細胞と基底様乳がん細胞との間の代謝プロファイリングにおいて有意な類似点が存在するようにみえる（未公開データ）。図５は、本明細書中に記載されている化合物はＴＮＢＣ異種移植片腫瘍を減少させることを示している。本化合物は、パクリタキセルと組み合わせて腫瘍サイズをさらに減少させた。したがって、本発明は、ＴＮＢＣおよび基底細胞型乳がんの処置のための本明細書中に記載されている化合物の使用を想定している。図５は、本明細書中に記載されている化合物はＴＮＢＣ異種移植片腫瘍を減少させることを示している。上記化合物は、パクリタキセルと組み合わせて腫瘍サイズをさらに減少させた。したがって、本発明は、ＴＮＢＣおよび基底細胞型乳がんの処置のための本明細書中に記載されている化合物の使用を想定している。
筋肉量の大規模な損失であるカヘキシーは、がん患者の不十分な全身状態および高い死亡率に関連することが多い。この過程の背後にある理論は、腫瘍は、食餌で通常供給されるグルタミンより多くのグルタミンを必要とするので、腫瘍へ十分な栄養を供給するために、グルタミンの主要供給源である筋肉が分解し始めることである。したがって、グルタミナーゼの阻害は、筋肉の分解の必要性を減少させることができる。本発明のある実施形態は、カヘキシーを予防、阻害または減少させるための本発明の化合物の使用である。
最も一般的なニューロトランスミッターは、グルタミナーゼを介したグルタミンの酵素的変換から誘導されるグルタメートである。高レベルのグルタメートは、神経毒であることが示されている。神経細胞への外傷性侵襲に続いて、ニューロトランスミッター、特にグルタメートの放出の上昇が起こる。したがって、グルタミナーゼの阻害は、虚血侵襲、例えば、脳卒中などの後の処置の手段として仮定されてきた（Ｎｅｗｃｏｍｂ、ＰＣＴ ＷＯ９９／０９８２５、Ｋｏｓｔａｎｄｙ、Ｎｅｕｒｏｌ． Ｓｃｉ．、２０１１年）。ハンチントン病は、進行性の、致命的な神経学的状態である。ハンチントン病の遺伝子マウスモデルにおいて、疾患の初期所見は、調節不全のグルタメート放出に相関することが観察された（Ｒａｙｍｏｎｄら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２０１１年）。ＨＩＶ関連認知症では、ＨＩＶ感染したマクロファージは、上方調節されたグルタミナーゼ活性および増加したグルタメート放出を示し、神経損傷をもたらす（Ｈｕａｎｇら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２０１１年）。同様に、別の神経疾患では、レット症候群における活性化したミクログリアは、グルタメートを放出して、神経損傷を引き起こす。過剰のグルタメートの放出はグルタミナーゼの上方調節に関連している（Ｍａｅｚａｗａら、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２０１０年）。グルタミナーゼレベルが減少するように育てられたマウスにおいて、精神刺激薬物、例えば、アンフェタミンなどに対する感受性が劇的に減少し、したがって、これは、グルタミナーゼ阻害が統合失調症の処置に有利であり得ることを示唆している（Ｇａｉｓｌｅｒ−Ｓａｌｏｍｏｎら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００９年）。双極性障害は、躁病およびうつ病の反復性のエピソードを特徴とする深刻な病気である。この疾患は、気分安定剤、例えば、リチウムおよびバルプロエートなどで処置するが、しかし、これらの薬物の慢性的な使用は、グルタミン酸受容体の存在量を増加するようであり（Ｎａｎａｖａｔｉら、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、２０１１年）、これによって、時間の経過と共に薬物の有効性が低減することにつながる可能性もある。したがって、代替の処置は、グルタミナーゼを阻害することによってグルタメートの量を減少させることであってもよい。これは、気分安定剤と併せて行っても、併せて行わなくてもよい。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡＲ）の部分的アンタゴニストであるメマンチンは、アルツハイマー病の処置において認可された治療剤である。現在、血管性認知症およびパーキンソン病を処置する手段としてメマンチンを検討しながら、研究が行われている（Ｏｌｉｖｅｒａｒｅｓら、Ｃｕｒｒ． Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｒｅｓ．、２０１１年）。メマンチンは、ＮＭＤＡグルタミン酸受容体も部分的に遮断することが示されているので、グルタミナーゼを阻害してグルタメートレベルを低減させることにより、アルツハイマー病、血管性認知症およびパーキンソン病も処置することができると推測することが不合理であることはない。アルツハイマー病、双極性障害、ＨＩＶ関連認知症、ハンチントン病、虚血侵襲、パーキンソン病、統合失調症、脳卒中、外傷性侵襲および血管性認知症は、グルタメートレベルの増加に相関する神経疾患のほんの数例である。したがって、本明細書中に記載されている化合物でグルタミナーゼを阻害することによって、神経疾患を減少させるかまたは予防することができる。したがって、一実施形態では、本化合物は、神経疾患の処置または予防のために使用することができる。
Ｔリンパ球の活性化は、細胞成長、増殖、およびサイトカイン産生を誘発し、これによって、細胞に対してエネルギーおよび生合成の要求を訴える。グルタミンは、ヌクレオチド合成のためのアミン基ドナーとして機能し、グルタミン代謝の第１構成成分であるグルタメートは、アミノ酸およびグルタチオン合成における直接的役割を果たし、ならびにエネルギー産生のためのクレブス回路に入ることができる（Ｃａｒｒら、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２０１０年）。マイトジェン誘発性Ｔ細胞増殖およびサイトカイン産生は、高レベルのグルタミン代謝を必要とし、したがってグルタミナーゼを阻害することによって、免疫モジュレーションの手段として機能することができる。多発性硬化症では、炎症性の自己免疫性疾患、活性化したミクログリアは、上方調節されたグルタミナーゼ、および増加したレベルの細胞外グルタメートの放出を示す。グルタミンレベルは、敗血症、傷害、火傷、手術および持久運動により低下する（Ｃａｌｄｅｒら、Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ、１９９９年）。これらの状況により、この個体は免疫抑制のリスクが高くなる。実際に、一般的に、グルタミナーゼ遺伝子発現および酵素活性の両方がＴ細胞の活動中に増加する。骨髄移植後にグルタミンを与えられた患者には、より低いレベルの感染症および移植片対宿主病の減少をもたらした（Ｃｒｏｗｔｈｅｒ、Ｐｒｏｃ． Ｎｕｔｒ． Ｓｏｃ．、２００９年）。Ｔ細胞の増殖および活性化は、多くの免疫疾患、例えば、炎症性腸疾患、クローン病、敗血症、乾癬、関節炎など（関節リウマチを含む）、多発性硬化症、移植片対宿主病、感染症、ループスおよび糖尿病に関与している。本発明のある実施形態では、本明細書中に記載されている化合物を、免疫疾患を処置または予防するために使用することができる。
肝性脳症（ＨＥ）は、肝疾患または門脈大循環シャントを有する患者における一連の一時的および可逆性神経機能障害および精神機能障害を表す。ＨＥは、単一の臨床単位ではなく、可逆性、代謝性の脳疾患、脳萎縮、脳水腫、またはこれらの因子の組合せを反映し得るが、主に腸に由来するアンモニアの蓄積が、病態生理において鍵となる役割を果たしているというのが現在の仮定である（Ｋｈｕｎｇｅｒら、Ｃｌｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ、２０１２年）。小腸、腎臓および筋肉合成におけるグルタミンの脱アミノ化がすべてアンモニア産生に貢献する。肝細胞のクリアランスまたは門脈大循環シャントにより引き起こされる肝臓クリアランスの減損が、アンモニアの蓄積を増加させる。アンモニア毒性は、グルタミンシンテターゼを介して脳内のアストロサイトに影響を及ぼし、グルタミンシンテターゼは、アンモニアを代謝することによって、グルタミンの増加を生じる。グルタミンは、次に、水をアストロサイトへと誘引し、ミトコンドリアの腫脹および酸化的機能障害をもたらす。結果として生じる脳浮腫は、ＨＥにおいて見られる神経機能障害の一因であると考えられる（Ｋａｖｉｔｔら、Ｃｌｉｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ、２００８年）。本発明のある実施形態では、本明細書中に記載されている化合物は、ＨＥを処置または予防するために使用することができる。
後根神経節における一次感覚ニューロンは、炎症に続いてこれらのグルタミナーゼ酵素活性を上げることが示されている（Ｍｉｌｌｅｒら、Ｐａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、２０１２年）。結果として生じるグルタメート産生の増加が、疼痛として特定される中央および周辺の両方の感作の一因であると考えられている。本発明のある態様は、疼痛の処置または減退のための、本明細書中の本発明の化合物の使用である。特定の実施形態では、疼痛は、神経障害性疼痛、化学療法により誘発される疼痛または炎症性疼痛であり得る。
高血糖レベル、高いインスリンレベル、およびインスリン抵抗性は、真性糖尿病を発症するリスク因子である。同様に、高血圧は、循環器疾患を発症するリスク因子である。大規模なヒトコホート研究からの最近の報告において、これら四つのリスク因子は、血流中でのグルタミン対グルタメートの比率に逆相関していた（Ｃｈｅｎら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２０１２年）。さらに、血漿のグルタミン対グルタメートの比率は、１２年間にわたり真性糖尿病の最終的発生率と逆相関していた（Ｃｈｅｎｇら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２０１２年）。動物モデルの実験は、これらの知見と一致した。グルタミンの豊富な食餌を給餌したマウスは、６時間の絶食後の耐糖能試験においてより低い血糖レベルを示し、マウスへのグルタミンの腹腔内注射は、マウスの血圧を急速に低減させた（Ｃｈｅｎｇら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２０１２年）。したがって、グルタミンレベルの増加およびグルタメートレベルの低減を引き起こすグルタミナーゼ阻害剤が、真性糖尿病および循環器疾患の発生率を低減させるのは妥当であると思われる。特に、肝臓および小腸は、糖尿病の動物におけるグルタミン利用の主要な部位であり、ストレプトゾトシンで誘発させた糖尿病のラットのこれらの器官において、グルタミナーゼ活性は正常レベルより高い（Ｗａｔｆｏｒｄら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ、１９８４年；Ｍｉｔｈｉｅｕｘら、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｅｎｄｒｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ、２００４年）。本発明のある実施形態では、本明細書中に記載されている化合物を、糖尿病を処置するために使用することができる。本発明の別の実施形態では、本発明の化合物を、高血圧を減少させるために使用することができる。
一実施形態では、がん、免疫疾患および神経疾患を処置または予防する方法は、本発明の化合物を化学療法剤と共同して投与することを含み得る。本発明の化合物と共同して投与することができる化学療法剤として以下が挙げられる：アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ｂｃｇ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン（ｃａｍｐｏｔｈｅｃｉｎ）、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロアセテート、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、ペリホシン、プリカマイシン、ポマリドマイド、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビン。
多くの併用療法が、がんの処置のために開発されてきた。特定の実施形態では、本発明の化合物は、併用療法と共同して投与することができる。本発明の化合物と共同して投与することができる併用療法の例が、表１に挙げられている。
がん細胞の増殖は、脂質合成を必要とする。通常、脂質合成のために使用されるアセチル−ｃｏＡは、解糖に由来するピルビン酸のミトコンドリアプールから形成される。しかし、例えば、低酸素状況下（通常腫瘍環境内で見出される低酸素状況など）では、ミトコンドリア内でのピルビン酸のアセチル−ｃｏＡへの変換は下方調節される。Ｍｅｔａｌｌｏら（２０１１年）およびＭｕｌｌｅｎら（２０１１年）による最近の研究で、このような低酸素状況下では、細胞は、代わりに大部分が、アルファ−ケトグルタル酸の還元性カルボキシル化を伴う経路の使用へと切り替わることによって、脂質合成のためのアセチル−ｃｏＡを作製することが明らかになった。この経路の第１ステップは、グルタミナーゼ酵素を介して、グルタミンをグルタメートに変換することを伴う。続いて、グルタメートは、アルファ−ケトグルタル酸へと変換され、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ酵素により媒介される還元性カルボキシル化ステップにおいて、生成したアルファ−ケトグルタル酸がイソクエン酸に変換される。この還元性カルボキシル化経路への切り替えは、糖分解によるピルビン酸のアセチル−ｃｏＡへの変換に関与する酵素を誘導するための減損ミトコンドリアまたは減損信号のいずれかを含有するいくつかの腎臓癌細胞系においても生じる（Ｍｕｌｌｅｎら、２０１１年）。同様の切り替えは、ミトコンドリア呼吸鎖阻害剤、例えば、メトホルミン、ロテノン、およびアンチマイシンなどに曝露された細胞においても生じる（Ｍｕｌｌｅｎら、２０１１年）。したがって、本発明の一部の実施形態では、発明者らは、ミトコンドリア呼吸鎖阻害剤とグルタミナーゼ阻害剤の組合せを使用することによって、脂質合成のためのグルタミナーゼ依存性経路へのがん細胞の依存性を同時に増加させ、その一方でまさにこれらの経路を阻害することを提案する。
腫瘍細胞内での解糖に対する依存性の増加は、恐らく低酸素の腫瘍環境がミトコンドリア呼吸を妨げるからである。さらに、グルコースの枯渇は、ＭＹＣがん遺伝子により転換した細胞におけるアポトーシスを誘導する。これらの知見は、解糖を阻害することは、がん細胞増殖の予防において治療的価値を有することを示唆している。現在多くの糖分解阻害剤が記録されている（Ｐｅｌｉｃａｎｏら、２００６年）。しかし、Ｚｈａｏら（２０１２年）により指摘されたように、「利用可能な糖分解阻害剤は、一般的に極めて強力ではなく、高用量が必要とされ、これによって、高レベルの全身毒性が引き起こされる可能性がある」。がん細胞は典型的には、正常細胞より高いレベルのグルコースおよびグルタミンの両方を使用するので、これら代謝物のそれぞれの利用を妨げることにより、恐らく相乗効果が生じる。したがって、本発明の一部の実施形態では、発明者らは、糖分解経路阻害剤およびグルタミナーゼ阻害剤の組合せの使用を提案する。このような糖分解阻害剤として、２−デオキシグルコース、ロニダミン、３−ブロモピルベート、イマチニブ、オキシチアミン、ラパマイシン、およびこれらの薬理学的同等物が挙げられる。ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼにより活性化した経路を経て、ＤＮＡアルキル化剤により誘導されたＤＮＡ損傷を介してＮＡＤ＋を枯渇させることにより、解糖を間接的に阻害することができる（Ｚｏｎｇら、２００４年）。したがって、本発明の一実施形態では、発明者らは、ＤＮＡアルキル化剤とグルタミナーゼ阻害剤の組合せの使用を提案する。がん細胞は、糖分解経路と共にペントースホスフェート経路を使用することによって、グルコースから誘導された代謝中間体を作り出す。したがって、本発明の別の実施形態では、発明者らは、グルタミナーゼ阻害剤と、ペントースホスフェート阻害剤、例えば、６−アミノニコチンアミドなどとの組合せの使用を提案する。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、がんの処置の非化学的方法と共同して投与することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、放射線治療と共同して投与することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、手術と、または温熱切除と、または集中的な超音波治療と、または凍結治療と、またはこれらの任意の組合せと共同して投与することができる。
特定の実施形態では、本発明の異なる化合物を、１種または複数種の他の本発明の化合物と共同して投与することができる。さらに、このような組合せは、他の治療剤、例えば、がん、免疫疾患または神経疾患の処置に対して適切な他の剤など（例えば、上で特定された剤など）と共同して投与することができる。特定の実施形態では、１種または複数種の追加の化学療法剤を本発明の化合物と共同して投与することによって、図７に示されているような相乗効果が得られる。特定の実施形態では、１種または複数種の追加の化学療法剤を共同して投与することによって、相加効果が得られる。
特定の実施形態では、本発明は、ａ）本発明の化合物の、１種または複数種の単一剤形と、ｂ）上述されている化学療法剤の、１種または複数種の単一の剤形と、ｃ）本発明の化合物および化学療法剤の投与についての指示とを含むキットを提供する。
本発明は、
ａ）本発明の化合物を含む薬学的製剤（例えば、１種または複数種の単一剤形）と、
ｂ）例えば、上で論じた状態のいずれかを処置または予防するための、薬学的製剤の投与のための指示と
を含むキットを提供する。
特定の実施形態では、キットは、本発明の化合物を、上述されている化学療法剤と共同して含む薬学的製剤の投与のための指示をさらに含む。特定の実施形態では、キットは、上述されている化学療法剤を含む、第２の薬学的製剤（例えば、１種または複数種の単一剤形として）をさらに含む。
定義
「アシル」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）−で表される基、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）−を指す。
「アシルアミノ」という用語は、当技術分野において承認されており、アシル基で置換されているアミノ基を指し、例えば、式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ−で表すことができる。
「アシルオキシ」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ−で表される基、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ−を指す。
「アルコキシ」という用語は、１個の酸素が結合しているアルキル基、好ましくは、低級アルキル基を指す。代表的なアルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されているアルキル基を指し、一般式アルキル−Ｏ−アルキルで表すことができる。
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも一つの二重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルケニル」と「置換アルケニル」の両方を含むことを意図しており、このうち後者は、置換基が、アルケニル基の１個または複数の炭素上で水素と置き換わっているアルケニル部分を指す。このような置換基は、一つまたは複数の二重結合に含まれているかまたは含まれていない１個または複数の炭素上に生じ得る。さらに、このような置換基は、安定性により禁じられる場合を除いて、下で論じているように、アルキル基に対して想定されるものすべてを含む。例えば、一つまたは複数のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が想定される。
「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和している、直鎖または分枝鎖の非芳香族炭化水素である。典型的には、直鎖または分枝鎖のアルキル基は、他に定義されない限り、１〜約２０個の炭素原子、好ましくは１〜約１０個の炭素原子を有する。直鎖および分枝鎖のアルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチルおよびオクチルが挙げられる。Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖のアルキル基は、「低級アルキル」基とも呼ばれる。
さらに、明細書、実施例、および特許請求の範囲全体にわたり使用されている「アルキル」（または「低級アルキル」）という用語は、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含むことを意図しており、このうち後者は、置換基が、炭化水素骨格の１個または複数の炭素上で水素と置き換わっているアルキル部分を指す。このような置換基として、他に特定されていない限り、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル，ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。炭化水素鎖上で置換されている部分は、適切な場合、それら自体が置換され得ることは、当業者であれば理解されよう。例えば、置換アルキルの置換基として、置換および非置換形態のアミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネートおよびホスフィネートを含む）、スルホニル（スルフェート、スルホンアミド、スルファモイルおよびスルホネートを含む）およびシリル基、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、およびエステルを含む）、−ＣＦ３、および−ＣＮなどを挙げることができる。例示的な置換アルキルが以下に記載されている。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、−ＣＦ３、および−ＣＮなどでさらに置換され得る。
「Ｃｘ〜ｙ」という用語は、化学部分、例えば、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどと併せて使用する場合、鎖内にｘ〜ｙ個の炭素を含有する基を含むことを意図する。例えば、「Ｃｘ〜ｙアルキル」という用語は、鎖内にｘ〜ｙ個の炭素を含有する直鎖アルキルおよび分枝鎖アルキル基を含めた、置換もしくは非置換の飽和炭化水素基を指し、これには、ハロアルキル基、例えば、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチル（ｔｉｒｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）などが含まれる。Ｃ０アルキルは、基が末端位置にある場合には水素を、内部にある場合には結合を示す。「Ｃ２〜ｙアルケニル」および「Ｃ２〜ｙアルキニル」という用語は、長さおよび可能な置換において、上に記載されているアルキルと類似しているが、それぞれ少なくとも一つの二重結合または三重結合を含有する、置換もしくは非置換の不飽和の脂肪族基を指す。
「アルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも一つのアルキル基で置換されているアミノ基を指す。
「アルキルチオ」という用語は、本明細書で使用する場合、アルキル基で置換されているチオール基を指し、一般式アルキルＳ−で表すことができる。
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも一つの三重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルキニル」と「置換アルキニル」の両方を含むことを意図しており、このうち後者は、置換基が、アルキニル基の１個または複数の炭素上の水素と置き換わっているアルキニル部分を指す。このような置換基は、１個または複数の三重結合に含まれているかまたは含まれていない１個または複数の炭素上に生じ得る。さらに、このような置換基は、安定性により禁じられる場合を除いて、上で論じているように、アルキル基に対して想定されるものすべてを含む。例えば、一つまたは複数のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が想定される。
「アミド」という用語は、本明細書で使用する場合、基
（式中、各Ｒ１０は、独立して、水素もしくはヒドロカルビル基を表すか、または二つのＲ１０が、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成する）を指す。
「アミン」および「アミノ」という用語は、当技術分野において承認されており、非置換および置換の両アミンおよびその塩、例えば、
（式中、各Ｒ１０は、独立して、水素またはヒドロカルビル基を表すか、または二つのＲ１０が、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成する）で表すことができる部分を指す。
「アミノアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、アミノ基で置換されているアルキル基を指す。
「アラルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、アリール基で置換されているアルキル基を指す。
「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、環の各原子が炭素である、置換もしくは非置換の単一環芳香族基を含む。好ましくは、環は５〜７員環、より好ましくは６員環である。「アリール」という用語はまた、２個以上の炭素が二つの隣接する環に共通している、二つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、この環のうち少なくとも一つは芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであり得る。アリール基として、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、およびアニリンなどが挙げられる。
「カルバメート」という用語は、当技術分野において承認されており、基
（式中、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはヒドロカルビル基、例えば、アルキル基などを表すか、またはＲ９およびＲ１０は、介在原子（単数または複数）と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成する）を指す。
「炭素環」、および「炭素環式」という用語は、本明細書で使用する場合、環の各原子が炭素である、飽和または不飽和の環を指す。炭素環という用語は、芳香族炭素環と非芳香族炭素環の両方を含む。非芳香族炭素環は、すべての炭素原子が飽和しているシクロアルカン環と、少なくとも一つの二重結合を含有するシクロアルケン環の両方を含む。「炭素環」は、５〜７員の単環式環および８〜１２員の二環式環を含む。二環式炭素環の各環は飽和環、不飽和環および芳香環から選択することができる。炭素環は、１、２、もしくは３個、または３個超の原子が二つの環の間で共有されている二環式分子を含む。「縮合炭素環」という用語は、環のそれぞれが、もう一方の環と２個の隣接する原子を共有している二環式炭素環を指す。縮合炭素環の各環は、飽和環、不飽和環および芳香環から選択することができる。例示的実施形態では、芳香環、例えば、フェニルは、飽和環または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセンと縮合することができる。飽和、不飽和および芳香族の二環式環の任意の組合せは、原子価が許す場合、炭素環式の定義に含まれる。例示的「炭素環」として、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，５−シクロオクタジエン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−エン、ナフタレンおよびアダマンタンが挙げられる。例示的な縮合炭素環として、デカリン、ナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデンおよびビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エンが挙げられる。「炭素環」は、水素原子を保有することが可能な任意の一つまたは複数の位置で置換されていてもよい。
「シクロアルキル」基は、完全に飽和している環式炭化水素である。「シクロアルキル」は単環式環および二環式環を含む。典型的には、単環式シクロアルキル基は、他に定義されない限り、３〜約１０個の炭素原子、より典型的には３〜８個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環および芳香環から選択することができる。シクロアルキルは、１、２、もしくは３個、または３個超の原子が二つの環の間で共有されている二環式分子を含む。「縮合シクロアルキル」という用語は、環のそれぞれが、もう一方の環と２個の隣接する原子を共有している二環式シクロアルキルを指す。縮合二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環および芳香環から選択することができる。「シクロアルケニル」基は、一つまたは複数の二重結合を含有する環式の炭化水素である。
「カルボシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素環基で置換されているアルキル基を指す。
「カーボネート」という用語は、当技術分野において承認されており、基−ＯＣＯ２−Ｒ１０（式中、Ｒ１０はヒドロカルビル基を表す）を指す。
「カルボキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、式−ＣＯ２Ｈで表される基を指す。
「エステル」という用語は、本明細書で使用する場合、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０（式中、Ｒ１０はヒドロカルビル基を表す）を指す。
「エーテル」という用語は、本明細書で使用する場合、酸素を介して別のヒドロカルビル基に連結されているヒドロカルビル基を指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基はヒドロカルビル−Ｏ−であってよい。エーテルは、対称または非対称のいずれかであり得る。エーテルの例として、これらに限定されないが、ヘテロ環−Ｏ−ヘテロ環およびアリール−Ｏ−ヘテロ環が挙げられる。エーテルは、「アルコキシアルキル」基を含み、これは、一般式アルキル−Ｏ−アルキルで表すことができる。
「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用する場合、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードを含む。
「ヘタラルキル（ｈｅｔａｒａｌｋｙｌ）」および「ヘテロアラルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）基で置換されているアルキル基を指す。
「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子の飽和または不飽和の鎖（２個のヘテロ原子が隣接することはない）を指す。
「ヘテロアリール」および「ヘタリール」という用語は、置換もしくは非置換の芳香族単環構造、好ましくは５〜７員環、より好ましくは５〜６員環を含み、これらの環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロアリール」および「ヘタリール」という用語はまた、２個以上の炭素が二つの隣接する環に共通している、二つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、この環のうち少なくとも一つはヘテロ芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロアリール基として、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどが挙げられる。
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素および水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素、および硫黄である。
「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」、および「ヘテロ環式」という用語は、置換もしくは非置換の非芳香環構造、好ましくは３〜１０員環、より好ましくは３〜７員環を指し、これらの環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロシクリル」および「ヘテロ環式」という用語はまた、２個以上の炭素が二つの隣接する環に共通している、二つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、この環のうち少なくとも一つはヘテロ環式であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基として、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、およびラクタムなどが挙げられる。
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、ヘテロ環基で置換されているアルキル基を指す。
「ヒドロカルビル」という用語は、本明細書で使用する場合、＝Ｏまたは＝Ｓ置換基を有しない炭素原子を介して結合し、そして、典型的には、少なくとも一つの炭素−水素結合を有し、主に炭素骨格を有するが、必要に応じてヘテロ原子を含んでもよい基を指す。したがって、メチル、エトキシエチル、２−ピリジル、およびトリフルオロメチルなどの基は、本出願のためにヒドロカルビルとみなされるが、置換基、例えば、アセチル（連結する炭素上に＝Ｏ置換基を有する）およびエトキシ（炭素ではなく、酸素を介して連結している）などは、ヒドロカルビルとみなされない。ヒドロカルビル基として、これらに限定されないが、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびその組合せが挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、ヒドロキシ基で置換されているアルキル基を指す。
「低級」という用語は、化学部分、例えば、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどと併せて使用する場合、置換基内に１０個以下、好ましくは６個以下の非水素原子が存在する基を含むことを意図する。「低級アルキル」は、例えば、１０個以下、好ましくは６個以下の炭素原子を含有するアルキル基を指す。特定の実施形態では、本明細書中で定義されているアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基は、これらが、単独で現れるか他の置換基と組み合わせて現れるか（例えば、ヒドロキシアルキルおよびアラルキルという列挙の中などで（この場合、例えば、アルキル置換基中の炭素原子をカウントするときに、アリール基内の原子はカウントされない））にかかわらず、それぞれ低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである。
「ポリシクリル」、「多環」、および「多環式」という用語は、二つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリル）を指し、この場合、２個以上の原子が二つの隣接する環に共通している（例えば、この環は「縮合環」である）。多環の環のそれぞれは、置換されていても、非置換であってもよい。特定の実施形態では、多環の各環は、環内に３〜１０個、好ましくは５〜７個の原子を含有する。
「シリル」という用語は、三つのヒドロカルビル部分が結合しているケイ素部分を指す。
「置換されている」という用語は、置換基が、骨格の１個または複数の炭素上の水素と置き換わっている部分を指す。「置換」または「で置換されている」は、そのような置換は、置換された原子および置換基の許された原子価に従うものであり、置換により安定した化合物、例えば、転位、環化、脱離などにより自然に転換が起こらない安定した化合物が結果として生じるという暗黙の条件を含むことは理解されよう。本明細書で使用する場合、「置換されている」という用語は、有機化合物のすべての許容できる置換基を含むことを想定する。広範な態様では、許容できる置換基は、有機化合物の、非環式および環式の、分枝鎖および非分枝鎖の、炭素環式およびヘテロ環式の、芳香族および非芳香族の置換基を含む。許容できる置換基は、適当な有機化合物に対して一つまたは複数であってよく、同じであっても異なっていてもよい。本発明のために、ヘテロ原子、例えば窒素などは、水素置換基、および／またはヘテロ原子の原子価を満足させる、本明細書中に記載されている有機化合物の任意の許容できる置換基を有することができる。置換基として、本明細書中に記載されている任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。置換基は、適切な場合、それら自体が置換され得ることは、当業者であれば理解されよう。「非置換」であると具体的に述べられていない限り、本明細書中の化学部分についての言及は、置換されている改変体を含むと理解される。例えば、「アリール」基または部分についての言及は、置換と非置換の改変体の両方を暗に含む。
「スルフェート」という用語は、当技術分野において承認されており、基−ＯＳＯ３Ｈ、または薬学的に許容されるその塩を指す。
「スルホンアミド」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式
（式中、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはヒドロカルビル、例えば、アルキルなどを表すか、またはＲ９およびＲ１０は、介在原子（単数または複数）と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成する）で表される基を指す。
「スルホキシド」という用語は、当技術分野において承認されており、基−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１０（式中、Ｒ１０はヒドロカルビルを表す）を指す。
「スルホネート」という用語は、当技術分野において承認されており、基ＳＯ３Ｈ、または薬学的に許容されるその塩を指す。
「スルホン」という用語は、当技術分野において承認されており、基−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０（式中、Ｒ１０はヒドロカルビルを表す）を指す。
「チオアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、チオール基で置換されているアルキル基を指す。
「チオエステル」という用語は、本明細書で使用する場合、基−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０または−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１０（式中、Ｒ１０はヒドロカルビルを表す）を指す。
「チオエーテル」という用語は、本明細書で使用する場合、酸素が硫黄で置き換えられている、エーテルと等しい。
「ウレア」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式
（式中、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはヒドロカルビル、例えば、アルキルなどを表すか、または存在するＲ９のいずれかは、Ｒ１０および介在原子（単数または複数）と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成する）で表すことができる。
「保護基」は、分子内の反応性官能基に結合した場合、官能基の反応性を遮蔽するか、減少させるか、または防止する原子群を指す。典型的には、保護基は、所望する場合、合成過程の最中に選択的に除去され得る。保護基の例は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、１９９９年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ＮＹおよびＨａｒｒｉｓｏｎら、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ、１〜８巻、１９７１〜１９９６頁、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ＮＹに見出すことができる。代表的な窒素保護基として、これらに限定されないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、およびニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが挙げられる。代表的なヒドロキシル保護基として、これらに限定されないが、ヒドロキシル基が、アシル化（エステル化）またはアルキル化されるもの、例えば、ベンジルおよびトリチルエーテルなど、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳまたはＴＩＰＳ基）、グリコールエーテル、例えば、エチレングリコールおよびプロピレングリコール誘導体など、およびアリルエーテルが挙げられる。
「保健医療プロバイダー」という用語は、人間、地域社会などに保健医療サービスを提供する個人または組織を指す。「保健医療プロバイダー」の例として、医師、病院、高齢者用継続ケアコミュニティー、高度看護施設、準急性ケア施設、クリニック、多専門クリニック、独立外来センター、在宅医療サービス組織、およびＨＭＯが挙げられる。
本明細書で使用する場合、障害または状態を「予防する」治療剤は、統計サンプルにおいて、未処置の対照試料と比べて、処置した試料の障害もしくは状態の出現を減少させるか、または未処置の対照試料と比べて、障害もしくは状態の一つもしくは複数の症状の発症を遅らせるか、もしくは重症度を減少させる化合物を指す。
「処置する」という用語は、予防的および／または治療的処置を含む。「予防的または治療的」処置という用語は、当技術分野において承認されており、１種または複数種の対象組成物の宿主への投与を含む。望ましくない状態（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状態）の臨床所見以前に投与される場合、処置は予防的（すなわち、望ましくない状態の発症から宿主を保護する）であるのに対して、望ましくない状態の所見後に投与される場合、処置は治療的（すなわち、現存する望ましくない状態またはその副作用を減退、回復、または安定化させることを意図する）である。
「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で、本発明の治療活性剤（例えば、式Ｉの化合物）へと変換される化合物を包含することを意図する。プロドラッグを作製するための一般的方法は、生理学的条件下で加水分解されることで所望の分子を曝露する、一つまたは複数の選択された部分を含める方法である。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性により変換される。例えば、エステルまたはカーボネート（例えば、アルコールまたはカルボン酸のエステルまたはカーボネート）は本発明の好ましいプロドラッグである。特定の実施形態では、上に表された製剤中の一部またはすべての式Ｉの化合物は、例えば、親化合物中のヒドロキシルがエステルまたはカーボネートとして与えられるか、または親化合物中に存在するカルボン酸がエステルとして与えられる、対応する適切なプロドラッグで置き換えることができる。
薬学的組成物
本発明の組成物および方法は、それを必要とする個体を処置するために利用することができる。特定の実施形態では、個体は、哺乳動物、例えばヒトなど、または非ヒト哺乳動物である。動物、例えばヒトなどに投与された場合、組成物または化合物は、好ましくは、例えば、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物として投与される。薬学的に許容される担体は、当技術分野で周知であり、例えば、水溶液、例えば、水もしくは緩衝生理食塩水など、または他の溶媒もしくはビヒクル、例えば、グリコール、グリセロール、油、例えば、オリーブ油など、または注射用の有機エステルが挙げられる。好ましい実施形態では、このような薬学的組成物がヒトへの投与、特に侵襲経路の投与のためである場合（すなわち、例えば、上皮バリアを介した輸送または拡散を回避する注射またはインプランテーションなどの経路）、水溶液はパイロジェンを含まない、またはパイロジェンを実質的に含まない。賦形剤は、例えば、剤の遅延放出を実行するように、または一つもしくは複数の細胞、組織または器官を選択的にターゲットとするよう選択することができる。薬学的組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、顆粒剤、再構成用に凍結乾燥されたもの、散剤、液剤、シロップ剤、坐剤、または注射などであり得る。組成物はまた、経皮的送達システム、例えば、皮膚パッチ中に存在することもできる。組成物はまた、局所的投与に対して適切な液剤、例えば点眼剤などの中に存在することもできる。
薬学的に許容される担体は、化合物、例えば、本発明の化合物などを、例えば、安定化させるか、溶解度を増加させるか、または吸収を増加させるように作用する、生理学的に許容される剤を含有することができる。このような生理学的に許容される剤として、例えば、炭水化物、例えば、グルコース、スクロースまたはデキストランなど、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸またはグルタチオンなど、キレート剤、低分子量タンパク質または他の安定剤もしくは賦形剤などが挙げられる。生理学的に許容される剤を含めた、薬学的に許容される担体の選択は、例えば、組成物の投与経路に依存する。薬学的組成物の調製は、自己乳化型薬物送達システムであっても自己マイクロ乳化型薬物送達システムであってもよい。薬学的組成物（調製物）はまた、リポソームであっても他のポリマーマトリクスであってよく、これらの中に、例えば、本発明の化合物を組み込むことができる。リポソーム、例えば、リン脂質または他の脂質を含むリポソームなどは、作製および投与が比較的簡単な、非毒性の、生理学的に許容される、代謝可能な担体である。
「薬学的に許容される」という句は、本明細書中で採用されることによって、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性も、刺激も、アレルギー応答も、他の問題も、合併症もなしに、妥当な損益比に見合って、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適切である化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。
「薬学的に許容される担体」という句は、本明細書で使用する場合、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクル、例えば、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料などを意味する。各担体は、製剤の他の成分と相容性であり、患者に対し有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容される担体として機能することができる材料の一部の例として、以下が挙げられる：（１）糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロースなど；（２）デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど；（３）セルロース、およびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど；（４）粉末状トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えば、ココアバターおよび坐剤ワックスなど；（９）油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油など；（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコールなど；（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど；（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンを含まない水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；ならびに（２１）薬学的製剤に採用される他の無毒性の相容性物質。
薬学的組成物（調製物）は、例えば、経口的に（例えば、水性または非水性の液剤または懸濁剤などの中の飲薬、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌への適用のためのペースト剤）；口腔粘膜を通しての吸収（例えば、舌下）；肛門で、直腸でまたは経膣的に（例えば、ペッサリー、クリーム剤または発泡体などとして）；非経口的に（筋肉内、静脈内、皮下または髄腔内を含む、例えば、滅菌の液剤または懸濁剤として）；経鼻；腹腔内；皮下；経皮的に（例えば、皮膚に適用されるパッチとして）；および局所的に（例えば、皮膚に適用されるクリーム剤、軟膏剤もしくはスプレー剤、または点眼剤として）などを含めた、いくつかの投与経路のうちのいずれかにより被験体に投与することができる。化合物はまた、吸入用に製剤化され得る。特定の実施形態では、化合物は単に滅菌水中に溶解または懸濁させるだけでよい。適切な投与経路およびそれに適する組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、同第５，７６３，４９３号、同第５，７３１，０００号、同第５，５４１，２３１号、同第５，４２７，７９８号、同第５，３５８，９７０号および同第４，１７２，８９６号、ならびにこれらの中に引用された特許の中に見出すことができる。
製剤は、便利よく、単位剤形で与えられてよく、薬学の技術分野で周知の任意の方法により調製されてよい。担体物質と組み合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、処置を受けている宿主、特定の投与モードに応じて異なる。担体物質と組み合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、一般的に治療効果を生じる化合物の量である。一般的に、この量は、１００パーセントのうち、約１パーセント〜約９９パーセントの活性成分、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセントの活性成分、最も好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセントの活性成分の範囲におよぶ。
これらの製剤または組成物を調製する方法は、活性化合物、例えば、本発明の化合物などを、担体および、必要に応じて、一つまたは複数の副成分と会合させるステップを含む。一般的に、製剤は、本発明の化合物を、液体担体もしくは微細に分割された固体担体、またはこれらの両方と均一かつ密に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することにより調製される。
経口投与に対して適切な本発明の製剤は、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（香味づけたベース、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用）、凍結乾燥されたもの、散剤、顆粒剤、または水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型もしくは油中水型の液体乳剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、またはパステル剤として（不活性ベース、例えば、ゼラチンおよびグリセリンなど、またはスクロースおよびアカシアを使用）および／または洗口剤としての形態などであってよく、これらのそれぞれが活性成分として本発明の化合物の既定量を含有する。組成物または化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤として投与されてもよい。
経口投与のための固体剤形（カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、および顆粒剤など）を調製するために、活性成分は、１種もしくは複数の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウム、および／または以下のうちのいずれかと混合する：（１）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸など；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど；（３）保湿剤、例えば、グリセロールなど；（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなど；（５）溶解遅延剤、例えば、パラフィンなど；（６）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物など；（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど；（８）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土など；（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物など；（１０）錯化剤、例えば、修飾および未修飾のシクロデキストリンなど；ならびに（１１）着色剤。カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、錠剤および丸剤の場合、薬学的組成物はまた緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として採用することができる。
錠剤は、必要に応じて一つまたは複数の副成分と一緒に、圧縮または成型により作製することができる。圧縮錠は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を使用して調製することができる。成型錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機器の中で成型することによって作製することができる。
薬学的組成物の錠剤および他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、丸剤および顆粒剤などは、必要に応じて刻みを入れるか、またはコーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングおよび医薬品製剤化技術において周知の他のコーティングなどを用いて調製してもよい。これらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを提供するために異なる割合でヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを使用して、その中の活性成分の持続性放出または制御性放出を提供するために製剤化されていてもよい。これらは、例えば、細菌保留フィルターを通す濾過により、または使用直前に滅菌水、もしくはある他の滅菌注射用媒体に溶解させることができる滅菌された固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌されていてもよい。これらの組成物はまた、乳化剤を必要に応じて含有してもよく、活性成分（単数または複数）を、消化管の特定の部分のみにおいて、またはこの部分において優先的に、必要に応じて、遅延型方式で放出する組成物であってよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性成分はまた、適切な場合、上に記載された賦形剤の１種または複数種を用いて、マイクロカプセル化した形態にすることができる。
経口投与に対して有用な液体剤形として、薬学的に許容される乳剤、再構成用に凍結乾燥されたもの、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、シクロデキストリンおよびその誘導体、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなど、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。
不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、香料ならびに保存剤などを含むことができる。
懸濁剤は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。
直腸、膣、または尿道への投与のための薬学的組成物の製剤は坐剤として与えられてもよく、この坐剤は、１種または複数種の活性化合物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチレートなどを含む、１種または複数種の適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができ、これは、室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔において融解して、活性化合物を放出する。
口への投与のための薬学的組成物の製剤は、洗口剤、または経口スプレー剤、または経口軟膏剤として与えられてもよい。
代わりにまたは追加的に、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤ、または他の腔内デバイスを介した送達用に製剤化することができる。このようなデバイスを介した送達は、特に膀胱、尿道、尿管、直腸、または腸への送達に対して有用であり得る。
経膣投与に対して適切な製剤はまた、当技術分野で適当であることが公知であるような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡体またはスプレー製剤を含む。
局所的または経皮的投与のための剤形は、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチおよび吸入剤を含む。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要であり得る任意の保存剤、緩衝剤、または噴霧剤と混合することができる。
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物性および植物性の油脂、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物などを含有してもよい。
散剤およびスプレー剤は、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などを含有することができる。スプレー剤は、慣習的噴霧剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素などおよび揮発性の非置換炭化水素、例えば、ブタンおよびプロパンなどをさらに含有することができる。
経皮的パッチにより、本発明の化合物の制御送達を身体に提供するという利点が加わった。このような剤形は、活性化合物を適正な媒体中に溶解または分散させることによって作製することができる。吸収増強剤を使用することによって、皮膚を横断する化合物のフラックスを増加させることもできる。このようなフラックスの速度は、速度制御膜を提供すること、または化合物をポリマーマトリクスまたはゲル内で分散させることのいずれかによって制御することができる。
眼用製剤、眼軟膏剤、散剤、および液剤などもまた本発明の範囲内にあると想定されている。例示的眼用製剤は、米国特許公開第２００５／００８００５６号、同第２００５／００５９７４４号、同第２００５／００３１６９７号および同第２００５／００４０７４号ならびに米国特許第６，５８３，１２４号（これらの内容は、本明細書に参考として援用される）に記載されている。所望する場合、液体眼用製剤は、涙液、房水または硝子体液と同様の特性を有するか、またはこのような流体と相容性である。好ましい投与経路は、局部への投与（例えば、局所的投与、例えば点眼剤など、またはインプラントを介した投与）である。
「非経口投与」および「非経口的に投与された」という句は、本明細書で使用する場合、経腸および局所的投与以外の投与モード、通常は注射によるものを意味し、制限なしで、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および注入が挙げられる。
非経口投与に対して適切な薬学的組成物は、１種または複数種の活性化合物を、１種または複数種の薬学的に許容される滅菌の、等張の、水性もしくは非水性の液剤、分散液、懸濁剤もしくは乳剤、または使用直前に滅菌注射液剤もしくは分散液に再構成することができる滅菌散剤と組み合わせて含み、それらは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、対象とするレシピエントの血液と製剤とを等張性にする溶質、または懸濁化剤もしくは粘稠化剤を含有することができる。
本発明の薬学的組成物に採用され得る適切な水性および非水性の担体の例として、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールなど）、および適切なこれらの混合物、植物油、例えば、オリーブ油など、および注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルなどが挙げられる。適正な流動度は、例えば、コーティング材料、例えば、レシチンなどを使用することによって、分散液の場合、必要な粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって、維持することができる。
これらの組成物はまた、アジュバント、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤なども含有することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、およびフェノールソルビン酸などの包含により確実にすることができる。等張剤、例えば、糖および塩化ナトリウムなどを組成物中に含めることもまた望ましい。加えて、注射用医薬品形態の長期吸収は、吸収を遅らせる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの包含により引き起こすことができる。
場合によっては、薬物の効果を長引かせるために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性の乏しい、結晶質材料または非晶質材料の液体懸濁剤を使用することによって遂行されてもよい。よって、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、さらに速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。代わりに、非経口的に投与された薬物の形態の遅延型吸収は、油ビヒクル中に薬物を溶解または懸濁させることによって遂行される。
注射用のデポー形態は、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリドなど）中で対象化合物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比率、および採用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、体組織と相容性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン内に薬物を封入することによって調製される。
本発明の方法における使用に対して、活性化合物それ自体が与えられてもよいか、または、例えば、０．１〜９９．５％（より好ましくは、０．５〜９０％）の活性成分を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する薬学的組成物として与えられてもよい。
導入の方法はまた、再充填可能なデバイスまたは生分解性のデバイスにより提供することもできる。近年では、タンパク質性生物製剤を含めた薬物の制御送達のために、様々な持続放出ポリマーデバイスが開発され、インビボで試験されてきた。生分解性ポリマーと非分解性ポリマーの両方を含めた、様々な生体適合性ポリマー（ハイドロゲルを含む）を使用することによって、ある特定のターゲット部位での化合物の持続性放出のためのインプラントを形成することができる。
薬学的組成物中の活性成分の実際の投与量レベルを変化させることによって、ある特定の患者に対して有毒であることなく、上記特定の患者、組成物、および投与モードに対して所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得ることができる。
選択された投与量レベルは、採用された特定の化合物もしくは化合物の組合せ、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、採用されている特定の化合物（単数または複数）の排出速度、処置の継続時間、採用された特定の化合物（単数または複数）と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または物質、処置を受けている患者の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康状態および以前の病歴、ならびに医学的技術分野において周知の同種の因子を含めた様々な因子に依存する。
当業者である医師または獣医は、必要とされる薬学的組成物の治療有効量を容易に判定および処方することができる。例えば、医師または獣医であれば、薬学的組成物または化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要とされるレベルより低いレベルから開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることができる。「治療有効量」とは、所望の治療効果を顕在化させるのに十分な化合物の濃度を意味する。化合物の有効量は、被験体の体重、性別、年齢、および病歴に従い変わることが一般的に理解されている。有効量に影響を与える他の因子として、これらに限定されないが、患者の状態の重症度、処置を受けている障害、化合物の安定性、および、所望する場合、本発明の化合物と共に投与されている別のタイプの治療剤を挙げることができる。より多い総用量を、上記剤の複数回投与により送達することができる。効力および投与量を判定する方法は、当業者に公知である（本明細書に参考として援用される、Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒら（１９９６年）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１３版、１８１４〜１８８２頁）。
一般的に、本発明の組成物および方法において使用される活性化合物の適切な１日量は、治療効果を生じるのに有効な最も低い用量である、化合物の量となる。このような有効用量は、一般的には、上に記載されている因子に依存する。
所望する場合、活性化合物の有効な１日量は、必要に応じて単位剤形で、１日を通して適当な間隔で別々に投与される１、２、３、４、５、もしくは６個または６個超の分割用量として投与されてもよい。本発明の特定の実施形態では、活性化合物は、１日２回または３回投与され得る。好ましい実施形態では、活性化合物は、１日１回投与される。
この処置を受ける患者は、霊長類、特にヒト、および他の哺乳動物、例えば、ウマ、ウシ、ブタおよびヒツジなど；ならびに家禽類およびペット全般を含めた、処置を必要とする任意の動物である。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、単独で使用してもよいし、別のタイプの治療剤と共同して投与してもよい。本明細書で使用する場合、「共同して投与」という句は、以前に投与された治療用化合物が体内で依然として有効である間に第２の化合物が投与されるような（例えば、この２種の化合物は患者の体内で同時に有効であり、それは、２種の化合物の相乗効果を含み得る）、２種もしくは２種超の異なる治療用化合物の投与の任意の形態を指す。例えば、異なる治療用化合物は、同じ製剤または別個の製剤のいずれかで、同時にまたは逐次的にのいずれかで投与することができる。特定の実施形態では、異なる治療用化合物は、互いに１時間以内、１２時間以内、２４時間以内、３６時間以内、４８時間以内、７２時間以内、または１週間以内に投与することができる。したがって、このような処置を受ける個体は、異なる治療用化合物の併用効果から恩恵を受けることができる。
本発明は、本発明の組成物および方法における、本発明の化合物の薬学的に許容される塩の使用を含む。特定の実施形態では、本発明の想定される塩として、これらに限定されないが、アルキルアンモニウム、ジアルキルアンモニウム、トリアルキルアンモニウムまたはテトラアルキルアンモニウムの塩が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の想定される塩として、これらに限定されないが、Ｌ−アルギニン、ベネタミン（ｂｅｎｅｎｔｈａｍｉｎｅ）、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リチウム、Ｌ−リシン、マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、および亜鉛塩が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の想定される塩として、これらに限定されないが、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎまたは他の金属の塩が挙げられる。
薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、水、メタノール、エタノール、およびジメチルホルムアミドなどとの様々な溶媒和物として存在することもできる。このような溶媒和物の混合物もまた調製することができる。このような溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒由来のもの、調製もしくは結晶化の溶媒に特有のもの、またはこのような溶媒に偶発的なものであり得る。
湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど、ならびに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、保存剤ならびに抗酸化剤もまた組成物中に存在することができる。
薬学的に許容される抗酸化剤の例として、以下が挙げられる：（１）水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、およびアルファ−トコフェロールなど；および（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、およびリン酸など。
特定の実施形態では、本発明は、本発明の化合物の製剤または本明細書中に記載されているキットを製造し、本明細書中に記載されている疾患または状態のいずれかを処置または予防するために製剤またはキットを使用する利益を保健医療プロバイダーに売り込むことにより、医薬品事業を行うための方法に関する。
特定の実施形態では、本発明は、本発明の化合物の製剤または本明細書中に記載されているキットを販売するための流通機構を提供し、本明細書中に記載されている疾患または状態のいずれかを処置または予防するために製剤を使用するための指示資料を患者または医師に提供することにより、医薬品事業を行うための方法に関する。
特定の実施形態では、本発明は、本明細書中に記載されている疾患または状態のいずれかを処置または予防するための本発明の化合物の適当な製剤および投与量を判定し、動物における効力および毒性に対して特定された製剤の治療用プロファイリングを行い、許容される治療用プロファイルを有するものとして特定された調製物を販売するための流通機構を提供することにより、医薬品事業を行うための方法を含む。特定の実施形態では、本方法は、保健医療プロバイダーに調製物を売り込むための販売グループを提供することをさらに含む。
特定の実施形態では、本発明は、本明細書中に記載されている疾患または状態のいずれかを処置または予防するための本発明の化合物の適当な製剤および投与量を判定し、製剤のさらなる開発および販売のための権利を第三者にライセンス供与することにより、医薬品事業を行うための方法に関する。
実施例１：合成プロトコル
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の１０１９（１．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（１．９ｍｌ、１３．６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いてフェニルアセチルクロリド（１．０７ｍｌ、８．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物を０℃で撹拌し、次いで２日間、室温までゆっくりと温めた。この粗材料を、ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１０２０を得た。
４−ブロモ−１−ブチン（７ｇ、５３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍｌ）溶液に、０℃で、ＮａＩ（７．９４ｇ、５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌してから、これを０℃に冷却し、続いてＮａＣＮ（５．２ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を８０℃で２．５時間加熱し、次いで室温で一晩撹拌した。混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、１０２１を得た。
Ｅｔ３Ｎ（３ｍｌ）およびＴＨＦ（６ｍｌ）中の１０２０（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４１ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１１ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン雰囲気下で、１０２１（１８７ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加え、次いで６０℃で一晩加熱した。溶媒の除去後、残渣を、ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１０２２を得た。
ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）とＥｔＯＨ（１５ｍｌ）の混合物中の１０２２（１１８ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を加えた。水素を、生成した混合物中を通してバブリングし、１時間撹拌した。Ｐｄ触媒を濾別し、濾液を濃縮することによって、１０２３を得た。
ＴＦＡ（３ｍＬ）中の１０２３（１２７ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバジド（５１ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、氷と水の混合物上に注いだ。混合物をＮａＯＨペレットで塩基性化した（ｐＨ１０）。この粗材料を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１０２４を得た。
１０２４（３８．４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液に、０℃で、フェニルアセチルクロリド（０．０１７ｍＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物を０℃で１．５時間撹拌してから、水（約１０ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。この粗材料を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、２９５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６５ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．２８ （ｍ， １０Ｈ）， ３．８１−３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４３Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
化合物１０２４はまた、以下の手順に従い調製することもできる。
３−アミノ−６−クロロピリダジン（１１．１４ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２７９ｍＬ）溶液に、１９℃で５分間にわたり、溶液の内部温度をＴｉ≦２８℃で維持しながら、フェニルアセチルクロリド（１８．２ｍＬ、１３７．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物は、１９℃で９０分間撹拌し、氷水（５５７ｍＬ）に注ぎ入れた。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水（２×１１０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１１０ｍＬ）ですすいだ。生成物を高真空下で一晩乾燥させることによって、Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−フェニルアセトアミド（ｘｘｘ、１８．８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．５７（ｓ， １Ｈ）， ８．４０（ｄ， Ｊ＝９．６３６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０（ｄ， Ｊ＝９．５１６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６（ｍ， ５Ｈ） ３．８２（ｓ， ２Ｈ）。
内部温度プローブおよび添加用漏斗を取り付けた１０００ｍＬの三つ口フラスコを、Ａｒ（ｇ）でフラッシュした。正のアルゴン気圧下、４−シアノブチル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、５００ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）を添加用漏斗に入れ、次いで室温で反応容器に加えた。固体Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−フェニルアセトアミド（２０．６ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）を、Ａｒ（ｇ）流下、室温で撹拌溶液に加え、続いてＮｉＣｌ２（ｄｐｐｐ）（４．５２ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を１９℃で２４０分間撹拌し、次いでエタノール（１２０ｍＬ）でクエンチした。水（３８０ｍＬ）を撹拌した赤色の溶液に加え、高粘度の沈殿物を得た。酢酸エチル（７６０ｍＬ）を加え３０分間、十分に撹拌した。セライトパッドを通して固体を濾過で除去した。次いで母液を分液漏斗に移し、有機層をＨ２Ｏ（３８０ｍＬ）、０．５％エチレンジアミン四酢酸溶液（３８０ｍＬ）で洗浄し、再びＨ２Ｏ（３８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を回転蒸発により濃縮した。生成した赤色の油状物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に再び溶解させ、１Ｍ ＨＣｌ（３８０ｍＬ）を、十分に撹拌したフラスコに加えた。３０分後、混合物を分液漏斗に移し、水層を収集した。有機層を１Ｍ ＨＣｌ（２×３８０ｍＬ）で抽出した。次いで、７．５％重炭酸ナトリウム溶液を使用して水層のｐＨを約７に調節し、薄黄色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水（２００ｍＬ）およびジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）ですすいだ。固体を高真空下で一晩乾燥させることによって、Ｎ−（６−（４−シアノブチル）ピリダジン−３−イル）−２−フェニルアセトアミドを得た（１０２３、１４．７６ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．２９（ｓ， １Ｈ）， ８．２３（ｄ， Ｊ＝９．０３６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９（ｄ， Ｊ＝９．２４６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２（ｍ， ５Ｈ）， ３．７９（ｓ， ２Ｈ）， ２．９０（ｔ， Ｊ＝ ７．３５７Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６（ｔ， Ｊ＝ ７．０３８Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９（ｔ， Ｊ＝ ７．３１１Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６３（ｔ， Ｊ＝ ７．０１Ｈｚ， ２Ｈ）。
Ｎ−（６−（４−シアノブチル）ピリダジン−３−イル）−２−フェニルアセトアミド（１４．７ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）を、オープントップ還流冷却器を取り付けた２５０ｍＬの丸底フラスコに中に入れた。フラスコに、チオセミカルバジド（５．０３ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（８８ｍＬ）を加えた。反応物スラリーを６５℃浴槽内で２時間加熱した。室温まで冷却後、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。次いで混合物を、０℃浴槽内で冷却した、撹拌した７．５％重炭酸ナトリウム溶液（１４００ｍＬ）にゆっくりと移した。沈殿物を吸引濾過で収集し、水（２×２００ｍＬ）、ジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）ですすぎ、高真空下で一晩乾燥させた。オフホワイト色の固体をＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中でスラリー化し、８０℃浴槽内で内部温度が６５℃に到達するまで加熱した。ＤＭＳＯ（１０５ｍＬ）を使用してフラスコの側面をすすいだ。溶液がわずかに濁るまでＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）をゆっくりと加え、次いで混合物を加熱浴槽から除去し、撹拌しながら周辺温度まで冷却した。薄緑色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水（２００ｍＬ）およびジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）ですすいだ。固体を高真空下で一晩乾燥させることによって、Ｎ−（６−（４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリダジン−３−イル）−２−フェニルアセトアミドを得た（１０２４、１５．０１ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．２８（ｓ， １Ｈ）， ８．２３（ｄ， Ｊ＝８．９１６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９（ｄ， Ｊ＝８．８２６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６（ｍ， ５Ｈ）， ７．０７（ｓ， ２Ｈ）， ３．７８（ｓ， ２Ｈ）， ２．８７（ｔ， Ｊ＝ ６．７９９Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６９（ｂｍ， ４Ｈ）。
フラスコに、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の１０２４（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ＤＬ−マンデル酸（２４８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で、ＨＯＢＴ（４４１ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥＤＣＩ（７８１ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温まで温め、１０分間撹拌してから、０℃で、水（約５０ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水ですすぎ、乾燥させることによって、３１５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６５ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６−７．２８ （ｍ， ８Ｈ）， ６．３５ （ｓ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の３−モルホリン−４−イル−プロピオン酸塩酸塩（２０９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＥＤＣＩ（３０８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を０℃で１時間撹拌し、続いて３１５（４４７ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）および４−ＤＭＡＰ（２６１ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を０℃〜室温で６時間にわたり撹拌してから、氷水（約５０ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水ですすいだ。この粗材料を、ＥｔＯＡｃ中０〜６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、３３４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９５ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．２６ （ｍ， １１Ｈ）， ６．１４ （ｓ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｂｓ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｂｓ， ４Ｈ）， ２．３８ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
フラスコに、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の１０２４（５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニル酢酸（２８ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で、ＨＯＢＴ（４４ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥＤＣＩ（７８ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温までゆっくりと温め、１時間撹拌してから、水（約５ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水およびエーテルですすぎ、次いで乾燥させることによって、３３５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６５ （ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．２８ （ｍ， ９Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
化合物３１５の調製に対する上記手順に従い、化合物４１３を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６８ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．２６ （ｍ， １０Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７４ （ｂｓ， ４Ｈ）。
ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の２９５（３０ｍｇ、０．０６１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、２Ｎ ＮａＯＨ（２ｍｌ）溶液を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６に酸性化した。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水ですすぎ、乾燥させることによって、３４８を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．３２−７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１５−７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５７Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２−６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９９−２．９６ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．７６−２．７０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７０ （ｂｓ， ４Ｈ）。
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の４１３（１．６２ｇ）の混合物に、室温で、１Ｎの水性ＮａＯＨ（８ｍＬ）を加えた。この混合物を２４時間撹拌してから、有機揮発物を減圧下で除去した。残渣を１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ７に中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製物を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中１〜１５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、アミン１１１６を得た。３３５に関して記載されているように、生成したアミン１１１６を６６０に変換した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６８ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２−７．２１ （ｍ， ８Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６−２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）。
３０００ｍＬ三つ口丸底フラスコ内で、３−アミノ−６−クロロピリダジン（５５．５ｇ、０．４２８モル）および３−（トリフルオロメトキシ）フェニル酢酸（１．１当量、０．４７１モル、１０４ｇ）をＤＭＦ（３０．０ｖｏｌ．、１．６６Ｌ）中に溶解させた。添加用漏斗を介したＤＩＥＡ（１．１当量、０．４７１モル、８２ｍＬ）の添加を５分間かけて行った。プロピルホスホン酸無水物の溶液（ＤＭＦ中５０％の溶液（３００ｍＬ）、１．１当量、０．４７１モル）を５００ｍＬ添加用漏斗に入れ、反応液に滴下添加した（反応温度を≦＋３０℃に保ちながら）。反応は通常、進行して３時間後に完了する（ＴＬＣ： ６：４ ヘキサン−酢酸エチル）。次いで、反応混合物を７．５％重炭酸ナトリウム（８０．０ｖｏｌ．、４．４Ｌ）に注ぎ入れ、これを氷浴中で冷やした。オフホワイト色の結晶の粉末を、ブフナー漏斗を通して濾過し、水（２０．０ｖｏｌ．、１．１Ｌ）ですすいだ。真空中５０℃で、一定重量まで乾燥させることによって、Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド１１１７を得た：１１９．６ｇ（７７％）の収量。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８（ｄ， Ｊ＝９．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８（ｄ， Ｊ＝９．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２−７．２７（ｍ， ４Ｈ）， ３．９０（ｓ， ２Ｈ）。
４−シアノブチル亜鉛ブロミド溶液（３．０当量、０．５０モル、１．０Ｌ）を、アルゴンガスパージした５０００ｍＬ三つ口丸底フラスコに入れた。アルゴン（ｇ）を５分間パージし、続いて、アルゴン（ｇ）ブランケット下で、１１１７（１．０当量、０．１６７モル、５５．３ｇ）およびＮｉＣｌ２（ｄｐｐｐ）（０．１５当量、０．０２５１モル、１３．６ｇ）を加えた。反応は通常、進行して４時間後に完了する（ＴＬＣ：１：１ヘキサン−酢酸エチル）。ＥｔＯＡｃ（１５ｖｏｌ．、８３２ｍＬ）を深紅色の溶液に加えた。水（１５ｖｏｌ．、８３２ｍＬ）を加えると、高粘度のスラリーが形成された。スラリーが分解して薄い青色層になるまで（約６ｖｏｌ．、３３３ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌを加えた。分液漏斗に移し、有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２×５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、回転式蒸発（浴槽≦３０℃）で濃縮して、赤みを帯びた固形の油になった。ジクロロメタン（１５ｖｏｌ．、８３２ｍＬ）中に溶解させた油、シリカゲル（１００ｇ）をスラリー化して赤色溶液になり、これを回転式蒸発（浴槽≦３０℃）で濃縮して、赤みを帯びた固形の粉末にした。シリカゲル（５ｃｍ×１１ｃｍ）の床にロードし、２５％ヘキサンを含む酢酸エチル（３Ｌ）でフラッシュし、合わせた有機物を回転式蒸発（浴槽≦３０℃）で濃縮した。高真空下で一定の重量まで乾燥させることによって、Ｎ−（６−（４−シアノブチル）ピリダジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド１１１８を得た：５８．２ｇ（９２％）の収量。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８（ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５（ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２−７．２７（ｍ， ４Ｈ）， ３．８９（ｓ， ２Ｈ）， ２．９２（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６（ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ （ｍ， ２Ｈ）。
１１１８（１．０当量、０．１５４モル、５８．２ｇ）を、チオセミカルバジド（１．２当量、０．１８４モル、１６．８ｇ）と共に５００ｍＬ丸底フラスコに入れた。ＴＦＡ（５ｖｏｌ．、２９１ｍＬ）を、撹拌しながら反応容器にゆっくりと加えた。オープントップ還流冷却器付の６５℃浴槽内で反応物スラリーを加熱した。反応は通常、進行して５時間後に完了する（ＬＣ／ＭＳで判定）。トルエン（１０ｖｏｌ．、５８２ｍＬ）を深紅色の溶液に加え、回転式蒸発（浴槽≦３０℃）で共沸して、赤色の油状物となった。油状物を、７．５％重炭酸ナトリウム溶液（６９ｖｏｌ．、４．０Ｌ）が入っている、十分に撹拌した６０００ｍＬのエルレンマイヤーフラスコにゆっくりと移し、０℃浴槽内で冷却した。ブフナー漏斗を通して結晶を濾過し、ジエチルエーテル（５ｖｏｌ．、２ｘ２５０ｍＬ）で２回すすいだ。高真空下で一定の重量まで乾燥させることによって、Ｎ−（６−（４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリダジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド６５７を得た。５５．７ｇ（８０％）の収量。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１（ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８（ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．２６（ｍ， ４Ｈ）， ６．９９（ｓ， ２Ｈ）， ３．８８（ｓ， ２Ｈ）， ２．８７（ｍ， ４Ｈ）， １．７１ （ｍ， ４Ｈ）。
６５７（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、０℃で、４−フルオロフェニル酢酸（２２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で１．５時間撹拌してから、これを０℃に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチした。沈殿物を吸引濾過で収集し、ＤＣＭ中１〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーでさらに精製することによって、６６１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６５ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９−７．１４ （ｍ， ８Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６−２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）。
化合物６６１に関して記載されている手順により、６６２を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６７ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．０７ （ｍ， ７Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６−２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）。
化合物６６１に関して記載されている手順により、６６３を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７４ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．１９ （ｍ， ７Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６−２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）。
１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）中の１−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（４６０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン雰囲気下で、エーテル中０．５Ｍの２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（２２．５ｍｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃの間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。この粗材料を、ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１１１９を得た。
１１１９（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液に、０℃で、ＴＦＡ（３ｍｌ）を滴下添加した。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、これを蒸発乾燥させ、次いで残渣をエーテルと共に摩砕することによって、１１２０を得た。
フラスコに、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の３４８（５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、１１２０（２８ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を入れ、０℃でＨＯＢＴ（３９ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥＤＣＩ（６８ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌してから、氷水（約５ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水ですすいだ。この粗材料をＤＣＭ中０〜６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、６６６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７１ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８−６．９８ （ｍ， １０Ｈ）， ３．８１ （ｂｓ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）．
化合物６７５に関して記載されている手順を使用して、６６８を作製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１２．７１ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−６．９９ （ｍ， １０Ｈ）， ３．８７−３．８４ （ｄ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）．
化合物６７５に関して記載されている手順を使用して、６６９を作製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１２．７１ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８−７．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０３−６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７７−４．７４ （ｑ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）．
フラスコに、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の６５７（５０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、２−ピリジン酢酸塩酸塩（２０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で、プロピルホスホン酸無水物の溶液（９１μｌ）、続いてトリエチルアミン（４０μｌ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理した。生成した混合物を室温までゆっくりと温め、１時間撹拌してから、氷水（約５ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。黄色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水ですすいだ。この粗材料を、ＤＣＭ中０〜６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、６７０を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６７ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３−８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８−７．７６ （ｔ， １Ｈ）， ７．５８−７．２６ （ｍ， ７Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
化合物６７０に関して記載されている手順を使用して、６７１を作製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７０ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３−８．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６−７．２６ （ｍ， ７Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
化合物６７０に関して記載されている手順を使用して、６７２を作製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３−８．５２ （ｂｓ， ２Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．２６ （ｍ， ７Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ，
４Ｈ）。
化合物６６１に関して記載されている手順により、６７３を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６９ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．２１ （ｍ， ８Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６−２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）。
化合物６６１に関して記載されている手順により、６７４を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６３ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３−７．０９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６−２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）。
フラスコに、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の６５７（７０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、５−ピリミジン酢酸（２２ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で、ＨＯＢＴ（４４ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥＤＣＩ（７８ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌してから、氷水（約５ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水ですすいだ。この粗材料を、ＤＣＭ中０〜６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、６７５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７５ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
化合物６７５に関して記載されている手順を使用して、６７６を作製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７５ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１−８．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
化合物６７５に関して記載されている手順を使用して、６７７を作製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７５ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
化合物６７５に関して記載されている手順を使用して、６７８を作製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７５ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
化合物６６１に関して記載されている手順により、６７９を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６７ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２９−７．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６−２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）。
化合物６６１に関して記載されている手順により、６８０を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６７ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．２８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６−２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）。
６７４（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、−７８℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を４回に分けて加えた。生成した混合物をその温度で１時間撹拌してから、これを−１０℃までゆっくりと温め、２５％のＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を分離させ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製物をＨＰＬＣで精製することによって、６８２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７２ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０−７．２６ （ｍ， ８Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６−２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）。
化合物６６１に関して記載されている手順により、６５７および３−メチルスルホニルフェニル酢酸から６８１を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７２ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２−７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７０−７．２６ （ｍ， ７Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６−２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）。
化合物６７５に関して記載されている手順を使用して、６８３を作製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７５ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１−８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４−７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．９０−３．８７ （ｄ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）．
化合物６７５に関して記載されている手順を使用して、６８４を作製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７５ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１−８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１−８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９−７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ４．０７ （ｔ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０−３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．３−２．５ （ｍ， １Ｈ）， １．９９−１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
化合物６６１に関して記載されている手順により、６８５を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．５２ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１−７．２５ （ｍ， ７Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６−２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）。
化合物６６１に関して記載されている手順により、６８６を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．５３ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２−７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６−２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）。
化合物６６１に関して記載されている手順により、６８７を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．５６ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１−７．３８ （ｍ， ６Ｈ）， ６．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３−２．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）。
化合物６６１に関して記載されている手順により、６８８を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６１ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０７−２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）。
６５７（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、０℃で、マンデル酸（１２４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１７０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で１．５時間撹拌してから、これを０℃に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチした。沈殿物を吸引濾過で収集し、ＤＣＭ中１〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーでさらに精製することによって、６９０および相対的に極性の高い６８９を得た。６８９： １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．４２ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．２７ （ｍ， １０Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３−２．８９ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７−１．７３ （ｍ， ４Ｈ）． ６９０： １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．０５ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．２６ （ｍ， １５Ｈ）， ６．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｓ， １Ｈ）， ５．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３−２．８８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６−１．７３ （ｍ， ４Ｈ）。
化合物６８９に関して記載されている手順により、６５７および３−クロロマンデル酸から４４７を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．４８ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．２６ （ｍ， ９Ｈ）， ６．５３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ０．７Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３−２．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５−１．７１ （ｍ， ４Ｈ）。
化合物６７５に関して記載されている手順を使用して、６９２を作製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７５ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１−８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０−７．２６ （ｍ， ９Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
化合物６７５に関して記載されている手順を使用して、６９３を作製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７５ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９−７．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ６．３１ （ｓ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
化合物６７５に関して記載されている手順を使用して、６９４を作製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７１ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８−７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．５７ （ｓ， ９Ｈ）。
６９４（５０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を０℃で加えた。生成した混合物を室温で１時間撹拌してから、これを真空下で蒸発乾燥させた。エーテルを加え、白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなるエーテルですすぐことによって、６９５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７１ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
化合物６９５に関して記載されている手順を使用して、６９６を作製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７１ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８−７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．５９ （ｓ， ９Ｈ）。
化合物６９５に関して記載されている手順を使用して、６９７を作製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １４．２２ （ｓ， １Ｈ）， １２．７１ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）。
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の３−モルホリン−４−イル−プロピオン酸塩酸塩（１１３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を０℃で４０分間撹拌し、続いて６８９（３００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および４−ＤＭＡＰ（１６５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を０℃〜室温で、３．５時間にわたり撹拌してから、これをＥｔＯＡｃおよび冷水で希釈した。有機層を分離させ、水（３×１５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として７１１を得た（２９７ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ１０．７５ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０−７．２６ （ｍ， ７Ｈ）， ７．１６−７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０−３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８８−２．８１ （ｍ， ８Ｈ）， ２．７５−２．７１ （ｍ， ５Ｈ）， １．８９ （ｍ， ４Ｈ）．
ＤＭＦ（１８ｍＬ）中の１１１７（４．００ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）、４−ペンチンニトリル（２．１１ｍＬ、２４．１２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８４７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１８４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１３．４４ｍＬ、９６．４８ｍｍｏＬ）の混合物を５５℃で５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、氷水混合物に注ぎ入れた。沈殿物を吸引濾過で収集し、風乾した。粗生成物を、最初にｉ−ＰｒＯＨ−Ｈ２Ｏ混合物からさらに再結晶し、次いでｉ−ＰｒＯＨからさらに再結晶することによって、アルキン１１３１を得た。
ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）、ＴＨＦ（７５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７５ｍＬ）の混合物中のアルキン１１３１（６．００ｇ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．００ｇ）の混合物を１ａｔｍのＤ２下、室温で３時間撹拌してから、触媒をＳｉＯ２の短いプラグで濾別し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、ＥｔＯＡｃとエーテルの混合物からさらに再結晶することによって、オフホワイト色の固体として所望のアルカン１１３２を得た（６．０１ｇ）。
ＴＦＡ（７５ｍＬ）中のニトリル１１３２（５．２０ｇ、１３．６１ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバジド（１．６１ｇ、１７．６９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、氷水の混合物に注ぎ入れた。混合物をＮａＯＨペレットで塩基性化した（ｐＨ１４）。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水ですすぎ、乾燥させることによって、７２６を得た（５．８７ｇ）。
７２６（１．４０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）および２−ピリジル酢酸ＨＣｌ塩（１．４９ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（１．５０ｍＬ、１０．７３ｍｍｏｌ）を加え、続いて１−プロパンホスホン酸無水物（２．７３ｍＬ、ＤＭＦ中５０％、４．２９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２．５時間撹拌してから、０℃に再び冷却し、氷−Ｈ２Ｏでクエンチした。沈殿物を吸引濾過で収集し、風乾した。この粗生成物を、ＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーでさらに精製することによって、７２７を得た（０．９７ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１２．６７ （ｓ， １Ｈ）， １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２−８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．８， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）．
化合物７１１の調製に対して利用した手順と類似の手順を使用して、化合物４４７から化合物７１０を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１−８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２−７．２６ （ｍ， ９Ｈ）， ６．１６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５２−３．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．８０−２．７１（ｍ， １１Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）．
化合物７１１の調製に対して利用した手順と類似の手順を使用して、化合物４４７から化合物７１２を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１−８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２−７．２６ （ｍ， ９Ｈ）， ６．１６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３８−３．３６ （ｄ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ６Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）．
化合物７１１の調製に対して利用した手順と類似の手順を使用して、化合物４４７から化合物７１３を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１３．１１ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１−８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２−７．２６ （ｍ， ９Ｈ）， ６．１６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０−３．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４４−３．４２ （ｄ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．５５−２．５１ （ｍ， ４Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）．
化合物７１１の調製に対して利用した手順と類似の手順を使用して、化合物４４７から化合物７１４を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１−８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２−７．２６ （ｍ， ９Ｈ）， ６．１６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３８−３．３１ （ｄ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．４９−２．４７ （ｍ， ４Ｈ）， １．９３ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．７３ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．７２ （ｂｓ， ２Ｈ）．
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の６７０（３ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、２Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）溶液を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６に酸性化した。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水ですすぎ、乾燥させることによって、１１２１ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１２．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１−８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１−７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２−７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６−７．１３ （ｄ， １Ｈ）， ６．７３−６．７０ （ｄ， １Ｈ）， ６．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７０ （ｂｓ， ４Ｈ）．
１１２１ａ（２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（１１μｌ、０．０８１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いてＯ−アセチルマンデル酸クロリド（１５μｌ、０．０６５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物をゆっくりと室温まで温め、１時間撹拌してから、０℃での水（約３ｍＬ）の添加により、これをクエンチした。混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗材料を、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１１２２を得た。
フラスコに、１１２２（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍｌ）中２Ｎアンモニアを入れた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、混合物をエーテルと共に摩砕した。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、エーテルですすぎ、乾燥させることによって、７１５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１２．６６ （ｓ， １Ｈ）， １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１−８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１−８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１−７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１−７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４２−７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ６．４９−６．４７ （ｄ， １Ｈ）， ５．３０−５．２８ （ｄ， １Ｈ）， ４．０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７５ （ｂｓ， ４Ｈ）．
化合物６７０の調製に対して利用した手順と類似の手順を使用して、化合物７１９を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１２．６６ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１−８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１−８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９−７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９−７．３０ （ｍ， ６Ｈ）， ４．０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７５ （ｂｓ， ４Ｈ）．
化合物６７０の調製に対して利用した手順と類似の手順を使用して、化合物７２０を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１２．６６ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１−８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１９−８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９−７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９−７．３０ （ｍ， ６Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７６ （ｂｓ， ４Ｈ）．
化合物６７０の調製に対して利用した手順と類似の手順を使用して、化合物７２１を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１２．６６ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１−８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１−８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１−７．２８ （ｍ， ７Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７６ （ｂｓ， ４Ｈ）．
化合物６７０の調製に対して利用した手順と類似の手順を使用して、化合物７１７を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１２．６６ （ｓ， １Ｈ）， １１．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２−８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１９−８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１−７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８−７．５５ （ｄ， １Ｈ）， ７．４２−７．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０８−７．０６ （ｄ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７６ （ｂｓ， ４Ｈ）．
７１７（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）溶液に、０℃で、三臭化ホウ素溶液（ＤＣＭ中１Ｎ）（２ｍｌ）を滴下添加した。生成した混合物を室温までゆっくりと温め、４．５時間撹拌してから、水（約３ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。次いで、混合物を１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ８に塩基性化した。混合物を水とＤＣＭの間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗材料を、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、７１８を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１１．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２−８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１−８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１−７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８−７．５５ （ｄ， １Ｈ）， ７．５１−７．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８８−６．８５ （ｄ， １Ｈ）， ４．０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７６ （ｂｓ， ４Ｈ）．
以下の化合物１１２４に対する手順と類似の手順を使用して、４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシアニソールから化合物１１２８を調製した。
化合物６７０に対する手順に類似の手順を用いて、化合物１１２８を使用して化合物７２２を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１２．６６ （ｓ， １Ｈ）， １１．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２−８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１−８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１−７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８−７．５５ （ｄ， １Ｈ）， ７．４２−７．１９ （ｍ， ５Ｈ）， ４．０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７６ （ｂｓ， ４Ｈ）．
上記化合物７１８の調製に対する手順と類似の手順を使用して、化合物７２２から化合物７２３を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１２．６６ （ｓ， １Ｈ）， １１．１７ （ｓ， １Ｈ）， １０．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２−８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１−８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１−７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８−７．５５ （ｄ， １Ｈ）， ７．４２−７．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９９−６．９６ （ｄ， １Ｈ）， ４．０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７６ （ｂｓ， ４Ｈ）．
以下の化合物１１２６に対する手順と類似の手順を使用して、３−ブロモ−５−トリフルオロメトキシアニソールから化合物１１２９を調製した。
化合物６７０に対する手順と類似の手順を用いて、化合物１１２９を使用して化合物７２９を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１２．６６ （ｓ， １Ｈ）， １１．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２−８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１−８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１−７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８−７．５５ （ｄ， １Ｈ）， ７．４２−７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９−６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０３ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７６ （ｂｓ， ４Ｈ）．
上記化合物７１８の調製に対する手順と類似の手順を使用して、化合物７２９から化合物７３０を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１２．６６ （ｓ， １Ｈ）， １１．２８ （ｓ， １Ｈ）， １０．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２−８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１−８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１−７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８−７．５５ （ｄ， １Ｈ）， ７．４２−７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１−６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７６ （ｂｓ， ４Ｈ）．
１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）中の６−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）−２−ブロモピリジン（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン雰囲気下で、エーテル（１５ｍｌ）中０．５Ｍの２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリドを加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃの間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗材料を、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１１２３を得た。
１１２３（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍｌ）および水（２ｍｌ）溶液に、０℃で、水酸化リチウム一水和物（１００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で２日間撹拌してから、これを蒸発乾燥させた。次いで、混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ４）、これを水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、１１２４を得た。
フラスコに、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の６５７（１０５ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、１１２４（９０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で、プロピルホスホン酸無水物の溶液（３００μｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（８９μｌ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温までゆっくりと温め、３時間撹拌してから、氷水（約５ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水ですすいだ。粗材料を、ＤＣＭ中０〜６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、７２４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１２．６７ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ９．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２−７．０１ （ｍ， ８Ｈ）， ３．９１−３．８７ （ｄ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７５ （ｂｓ， ４Ｈ） １．４７ （ｓ， ９Ｈ）．
７２４（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）溶液に、０℃で、ＴＦＡ（３ｍｌ）を滴下添加した。生成した混合物を室温で３時間撹拌してから、蒸発乾燥させ、次いで残渣をエーテルと共に摩砕することによって、７２５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１２．６７ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８−７．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５９−７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９０−６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７５ （ｂｓ， ４Ｈ）．
トルエン（１０ｍｌ）中の酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７８９μｌ、５．８８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−メチルピリジン（４２８μｌ、３．９２ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−１−プロピル−１，１’−ビ−フェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（２７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン下、０℃で、予め０℃に冷却したＬＨＭＤＳ（トルエン中１Ｍ）（１２ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。生成した混合物を１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃの間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗材料を、ヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１１２５を得た。
１１２５（２６７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）溶液に、０℃で、ＴＦＡ（１．５ｍｌ）を滴下添加した。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、蒸発乾燥させ、次いで残渣をエーテルと共に摩砕することによって、１１２６を得た。
フラスコに、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の６５７（５０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、１１２６（３５ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で、プロピルホスホン酸無水物の溶液（１５５μｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（５７μｌ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温までゆっくりと温め、３時間撹拌してから、氷水（約５ｍＬ）の添加によりこれをクエンチした。沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水ですすいだ。粗材料を、ＤＣＭ中０〜６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、７２８を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１２．６７ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９−７．１５ （ｍ， ８Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５ （ｂｓ， ４Ｈ）．
エチル２−ピリジルアセテート（１ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液に、０℃で、ＭＣＰＢＡ（最大７７％）（１．７７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を３時間かけて室温まで温めてから、これを、飽和炭酸水素ナトリウムとＤＣＭの間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗材料を、ＥｔＯＡｃ中０〜１２％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１１２７を得た。
トルエン中の６５７（３３１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１１２７（２７８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ）（７３２μｌ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、水とＤＣＭの間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗材料を、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨで溶出し、次いでＥｔＯＡｃ中０〜１５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、７１６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１２．６７ （ｓ， １Ｈ）， １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９−８．２７ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１−８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１−７．２６ （ｍ， ８Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．７５ （ｂｓ， ４Ｈ）．
実施例２：化合物アッセイ
インビトロの生化学的アッセイおよび細胞増殖アッセイの両方で、化合物を以下の通りアッセイした。ＩＣ５０結果が表２に提供されている。
組換え酵素アッセイ
グルタメート（ＧＡＣにより遊離）の生産物をグルタミン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ）にカップリングさせる生化学的アッセイを使用し、ＮＡＤ＋のＮＡＤＨへの還元について吸収度における変化を測定して、組換え形態のグルタミナーゼ１（ＧＡＣ）の酵素活性を阻害する化合物の能力について化合物を評価した。基質溶液を調製し（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、２０ｍＭ Ｌ−グルタミン、２ｍＭ ＮＡＤ＋、および１０ｐｐｍの泡止め剤）、５０μＬを９６−ウェルハーフエリアの透明プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃３６９５）に加えた。化合物（２μＬ）を加えることによって、化合物の所望の濃度の２×で、最終ＤＭＳＯ濃度２％を得た。５０μＬの酵素溶液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、１０ｐｐｍの泡止め剤、４単位／ｍｌのＧＤＨ、４ｍＭアデノシン二リン酸、および４ｎＭ ＧＡＣ）の添加によって酵素反応を開始し、２０℃で、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｍ５プレートリーダーで読み出しを行った。プレートリーダーは、キネティックモードで１５分間吸収度（λ＝３４０ｎｍ）を読むように構成された。毎分のミリ吸光度単位としてデータを記録し、勾配を同じプレート上で対照化合物およびＤＭＳＯのみの対照と比較した。ＤＭＳＯ対照より低い勾配を有する化合物は、阻害剤とみなされ、対照化合物を使用してプレートのばらつきを評価した。
ＩＣ５０、または最大半量の阻害濃度として表現された、本発明のいくつかの化合物に対するこのアッセイの結果が表２に示されており、ここで、ＩＣ５０は、所与の生物活性を半分に阻害するのに化合物がどれくらい必要とされるかを示す定量的な尺度である。
組換え酵素アッセイ−時間依存性
グルタメート（ＧＡＣにより遊離）の生産物をグルタミン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ）にカップリングさせる生化学的アッセイを使用し、ＮＡＤ＋のＮＡＤＨへの還元について吸収度における変化を測定して、組換え形態のグルタミナーゼ１（ＧＡＣ）の酵素活性を阻害する化合物の能力について化合物を評価した。酵素溶液を調製し（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、１０ｐｐｍの泡止め剤、４単位／ｍｌのＧＤＨ、４ｍＭアデノシン二リン酸、および４ｎＭ ＧＡＣ）、５０μＬを９６−ウェルハーフエリアの透明プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃３６９５）に加えた。化合物（２μＬ）を加えることによって、化合物の所望の濃度の２×で、最終ＤＭＳＯ濃度２％を得た。酵素／化合物ミックスを密閉ホイル（ＵＳＡ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で密閉し、２０℃で６０分間軽く撹拌しながらインキュベートした。５０μＬの基質溶液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、２０ｍＭ Ｌ−グルタミン、２ｍＭ ＮＡＤ＋、および１０ｐｐｍの泡止め剤）の添加によって酵素反応を開始し、２０℃で、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｍ５プレートリーダーで読み出しを行った。プレートリーダーは、キネティックモードで１５分間吸収度（λ＝３４０ｎｍ）を読むように構成した。毎分のミリ吸光度単位としてデータを記録し、勾配を同じプレート上で対照化合物およびＤＭＳＯのみの対照と比較した。ＤＭＳＯ対照より低い勾配を有する化合物は、阻害剤とみなされ、対照化合物を使用してプレートのばらつきを評価した。
ＩＣ５０、または最大半量の阻害濃度として表現された、いくつかの化合物に対するこのアッセイの結果が表２に示されており、ここで、ＩＣ５０は、所与の生物活性を半分に阻害するのに化合物がどれくらい必要とされるかを示す定量的な尺度である。
細胞増殖アッセイ
Ｐ４９３−６（ｍｙｃ「ｏｎ」）細胞を、成長培地（ＲＰＭＩ−１６４０、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ グルタミン、１００単位／ｍｌのペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン）内で、３７℃で、５％のＣＯ２と共に維持した。化合物アッセイについては、２００，０００細胞／ｍｌ（１０，０００細胞／ウェル）の細胞密度で、５０μｌの成長培地内の化合物を添加した日に、Ｐ４９３−６細胞を９６−ウェルＶ底プレート内にプレーティングした。化合物を、最終濃度の２００倍で、１００％ＤＭＳＯ中に段階的に希釈した。化合物を成長培地内で１００倍に希釈し、次いで５０μｌのこの混合物を細胞プレートに加え、ＤＭＳＯの最終濃度を０．５％にした。細胞を化合物と共に、５％のＣＯ２を用いて、３７℃で７２時間インキュベートし、Ｇｕａｖａ装置上でＶｉａｃｏｕｎｔ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）キットを使用して、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）またはＦＡＣＳ分析のいずれかにより、増殖抑制効果について分析した。
ＩＣ５０、または最大半量の阻害濃度として表現された、いくつかの化合物に対するこのアッセイの結果が表２に示されており、ここで、ＩＣ５０は、所与の生物活性を半分阻害するのに化合物がどれくらい必要とされるかを示す定量的な尺度である。
改質組換え型酵素アッセイ−時間依存性
Ｇｌｕの生産物（グルタミナーゼにより遊離）をＧＤＨにカップリングさせる生化学的アッセイを使用し、ＮＡＤＰ＋のＮＡＤＰＨへの還元により蛍光の増加を測定して、組換え形態のグルタミナーゼの酵素活性を阻害する能力について化合物を評価した。
アッセイ構成：グルタミナーゼ反応物緩衝液を調製し［５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．８、１５０ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４、０．２５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ ｎｏ．２９６０）、１ｍＭ ＤＴＴ、２ｍＭ ＮＡＤＰ＋（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ ｎｏ．Ｎ５７５５）、および０．０１％ＴＸ−１００］、これを使用して３×酵素含有溶液、３×基質含有溶液、および３×阻害剤含有溶液を作製した（以下を参照されたい）。化合物のＤＭＳＯストックをグルタミナーゼ反応緩衝液へ希釈することにより阻害剤含有溶液を作製して、６％ＤＭＳＯを含有する３ｘ阻害剤溶液を作った。組換え型グルタミナーゼおよびＰｒｏｔｅｕｓ種（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ ｎｏ．Ｇ４３８７）由来のＧＤＨをグルタミナーゼ緩衝液中へ入れて希釈して６ｎＭのグルタミナーゼプラス１８単位／ｍＬのＧＤＨ溶液を作ることによって、３×酵素含有溶液を作製した。Ｇｌｎ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ ｎｏ．４９４１９）、Ｇｌｕ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ ｎｏ．４９４４９）、またはＮＡＤＰＨ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ ｎｏ．Ｎ１６３０）のストックをグルタミナーゼ反応物緩衝液中へ入れて希釈して３×基質溶液を作ることによって、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＮＡＤＰＨのいずれかを含有する３×基質溶液を作製した。プレインキュベーションが必要ない場合、５μＬの阻害剤含有溶液を、５μＬの基質含有溶液と混合し、続いて５μＬの酵素含有溶液と混合することによって、３８４ウェルの低容量の黒色マイクロタイタープレート（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ｎｏ．０２００−５２０２）内に反応物を集めた。化合物の阻害の時間依存性効果を試験する場合、基質含有溶液の添加以前に示された時間の間、酵素含有溶液を阻害剤含有溶液で処理した。
グルタミナーゼ活性の測定：３種のすべての構成成分を混合後、Ｓｐｅｃｔｒｏｍａｘ Ｍ５ｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、室温で１５分間、蛍光の増加（Ｅｘ：３４０ｎＭ、Ｅｍ：４６０ｎｍ）を記録した。
ＩＣ５０の決定：各プログレス曲線の初期速度を直線方程式（Ｙ＝Ｙ切片＋（勾配）×Ｘ）を使用して計算した。初期の速度値を化合物濃度に対してプロットし、四つのパラメーターの用量応答方程式（％活性＝最低値＋（最高値−最低値）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）×Ｈｉｌｌの勾配（ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））））に当てはめて、ＩＣ５０値を計算した。
ＩＣ５０、すなわち最大半量の阻害濃度として表現された、いくつかの化合物に対するこのアッセイの結果が表２に示されており、ここで、ＩＣ５０は、所与の生物活性を半分だけ阻害するのに化合物がどれくらい必要とされるかを示す定量的な尺度である。
実施例３：Ｃａｃｏ−２透過性アッセイ
細胞培養挿入フィルター上でのコンフルエントな単分子膜においてＣａｃｏ−２細胞を一般的に使用する。このフォーマットおよび特異的条件下で培養された場合、細胞は分化し、極性化して、その結果、これらの表現型は、形態学的および機能的に、小腸の内側を覆っている腸細胞と似る。この細胞の単分子膜は、小分子の通過に対する物理的および生化学的バリアを提供し、経口的に投与された薬物の吸収を予想するヒト小腸の粘膜のインビトロモデルとして、医薬品業界全域で広く使用されている（Ｈｉｄａｌｇｏら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１９８９年；Ａｒｔｕｒｓｓｏｎ、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．、１９９０年）。Ｃａｃｏ−２単分子膜全域でのインビトロの明らかな透過性（Ｐ−ａｐｐ）と、インビボでの吸収との間の相関は、十分に確立されている（Ａｒｔｕｒｓｓｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍ．、１９９１年）。
本発明のアッセイを使用して、Ｃａｃｏ−２細胞単分子膜を通り抜ける、本発明の化合物の双方向性の透過性を判定した。頂端側（Ａ）および側底側（Ｂ）の両方の培地がｐＨ７．４であるコンフルエントな単分子膜内でＣａｃｏ−２細胞を成長させた。化合物は、２００μＭのＬｕｃｉｆｅｒ Ｙｅｌｌｏｗの存在下、評価のために頂端側（Ａ→Ｂ）または側底側（Ｂ→Ａ）を２連で、１μＭで投与した。１２０分間の曝露後、ＡとＢの両側からの試料を採取し、最小４点の校正曲線を用いた、一般的なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法を使用して、化合物濃度（回収率として報告）を判定した。
化合物の吸収能を低い（Ｐ−ａｐｐ＜１×１０−６ｃｍ／ｓ）または高い（Ｐ−ａｐｐ＞１×１０−６ｃｍ／ｓ）のいずれかに分類した。排出比率を（ＰａｐｐＢ→Ａ）／（ＰａｐｐＡ→Ｂ）として計算し、Ｐａｐｐ（Ｂ→Ａ）が１×１０−６ｃｍ／ｓより大きいかまたはそれに等しい場合、排出比率が３以上であれば有意である。本発明の特定の化合物に対する結果が表３に示されている。
実施例４：溶解度
試験物品の約１ｍｇの部分を、９６×２ｍＬポリプロピレンプレートのウェル内で１２０μＬの溶媒と合わせた。プレートを室温で（約２０℃）１８時間激しくボルテックス混合し、各ウェルを、溶解していない固体について目視でチェックし、目視可能な固体を一切含有しないウェルに、追加の固体試験物品を入れ、室温でもう６時間ボルテックス混合すると、この後、すべてのウェルが目視可能な固体を示した。次いですべてのウェルの内容物を、０．４５μｍのＧＨＰ濾過プレートを通して濾過することによって、透明な濾液を生成した。各濾液５μＬをＤＭＦ１００μＬで希釈し、ボルテックス混合することによって、ＨＰＬＣ試料を生成した。測定された容積のＤＭＦ中の、秤量した固体試験物品を希釈することによって、各試験物品に対して２連の定量法標準を調製した。表４において概要が述べられている方法を使用して、２μＬの各ＨＰＬＣ試料および定量法標準をＨＰＬＣで分析した。溶解させた試験物品濃度を、適当な定量法標準に対するピーク面積比率により計算した。溶解度結果は表５に与えられている。
実施例５：薬物動態学的研究
マウスにおいて実施されるＰＫ研究については、雌性ＣＤ−１マウス、年齢５〜８週に、試験化合物を強制投与により経口的に投薬した（１０ｍＬ／ｋｇ容量）。投薬後の予定されていた時点（例えば１、３、および６時間）において、３匹のマウスのグループをＣＯ２吸入で屠殺し、心臓穿刺により血液を採取した。血液試料をＫ２ ＥＤＴＡをコーティングした管内に配置し、氷上で保持した。試料を、２０００×ｇで１０分間、４℃で遠心分離し、血漿を単離した。血漿は生物学的分析まで−７０℃で保存した。図１および２は、雌性ＣＤ−１マウスへの５０ｍｇ／ｋｇの経口投薬後の、化合物５８５、２９５、４４７および３１８の血漿中濃度を経時的に示している。
ラットに実施するＰＫ研究については、頸静脈カニューレ付の３匹の雌性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット、年齢７〜１０週のグループに、試験化合物を強制投与で経口的に投薬した（５〜１０ｍＬ／ｋｇ）。投薬前および投薬後の複数の時点において、連続的な血液試料を、頸静脈カニューレを介して採取した。血液試料をＫ２ ＥＤＴＡコーティングした管内に配置し、氷上で保持した。試料を、２５００×ｇで１０分間、４℃で遠心分離し、血漿を単離した。生物学的分析まで血漿を−７０℃で保存した。図３は、雌性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットへの、２５％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ製剤）中の５００、２５０、８０および２５ｍｇ／ｋｇの経口投薬後の化合物６７０の血漿中濃度を経時的に示している。
いくつかの研究の結果が表６において示されている。液体クロマトグラフィータンデム質量分析法（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）方法を使用して血漿試料を分析した。凍結した血漿試料を氷上または室温で解凍した。研究試料として同一のマトリクス内で調製したアリコートの研究血漿試料および校正試料を、内部標準を含有する有機溶媒（メタノール、アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｏｌｅ）またはＤＭＦ）中でクエンチした。次いでこの混合物を遠心分離し、濾過し、濾液をＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに注入して、試験化合物の濃度を決定した。
実施例６：肺腺癌異種移植片効力の研究。
６〜８週齢の雌性ｓｃｉｄ／ベージュマウス（ｎ＝２０）に、マウス１匹につき、ＰＢＳ中に懸濁させた１×１０７Ｈ２１２２肺腺癌細胞を皮下移植した。マウスを以下の二つのグループ（ｎ＝１０マウス／グループ）に無作為抽出した。１）ビヒクル対照（２５％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）および２）化合物６７０、２００ｍｇ／ｋｇ（２５％ＨＰ−β−ＣＤ中、２０ｍｇ／ｍＬで製剤化）を経口的に投薬。両方のグループに対して、投薬はインプラント後２４時間で開始し、経口的にＢＩＤで２３日間継続した。キャリパーを使用して、毎週３回腫瘍を測定し、腫瘍容積（ｍｍ３）＝（ａ×ｂ２／２）（ここで、「ｂ」は最も小さな直径であり、「ａ」は最も大きな垂直の直径である）という式を使用して腫瘍容積を計算した。＊＊Ｐ値＜０．０１（両側ｔ検定）。結果は図４に示す。
実施例７：トリプルネガティブ乳がん異種移植片の研究。
８〜１２週齢の雌性ＣＢ．１７ＳＣＩＤマウス（ｎ＝４０）に、マウス１匹につき、マトリゲルと１：１混合した１×１０７ＪＩＭＴ−１トリプルネガティブ乳がん細胞を皮下移植した。腫瘍容積が１００〜１５０ｍｍ３に到達したら、マウスを以下の四つのグループ（ｎ＝１０マウス／グループ）に無作為抽出した。１）ビヒクル対照（２５％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）をＢＩＤで３５日間経口的に投薬；２）化合物６７０、２００ｍｇ／ｋｇをＢＩＤで３５日間経口的に投薬（２５％ＨＰ−β−ＣＤ中２０ｍｇ／ｍＬで製剤化）；３）パクリタキセル、１０ｍｇ／ｋｇを一日おきに全部で５回静脈内に投薬；ならびに４）化合物６７０（２００ｍｇ／ｋｇを経口的にＢＩＤ×３５日）およびパクリタキセル（１０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ ｑｏｄ×５）。キャリパーを使用して、腫瘍を毎週２回測定し、腫瘍容積（ｍｍ３）＝（ａ×ｂ２／２）（ここで、「ｂ」は最も小さな直径であり、「ａ」は最も大きな垂直の直径である）という式を使用して腫瘍容積を計算した。＊＊Ｐ値＜０．０１（片側ＡＮＯＶＡ対ビヒクル）。＃＃Ｐ値＜０．０１（両側ｔ検定対パクリタキセル単独）。結果は図５に示す。
実施例８：多発性骨髄腫異種移植片の研究。
８〜１２週齢の雌性ＣＢ．１７ＳＣＩＤマウス（ｎ＝２０）に、マウス１匹につき、マトリゲルと１：１混合した１×１０７ＲＰＭＩ−８２２６骨髄腫細胞を皮下移植した。マウスを以下の二つのグループ（ｎ＝１０マウス／グループ）に無作為抽出した。１）ビヒクル対照（２５％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）および２）化合物６７０、２００ｍｇ／ｋｇ（２５％ＨＰ−β−ＣＤ中に２０ｍｇ／ｍＬで製剤化）を経口的に投薬。両方のグループに対して、腫瘍が１００〜１５０ｍｍ３の容積に到達したら、投薬を開始し、経口的にＢＩＤで２８日間継続した。キャリパーを使用して、腫瘍を毎週２回測定し、腫瘍容積（ｍｍ３）＝（ａ×ｂ２／２）（ここで、「ｂ」は最も小さな直径であり、「ａ」は最も大きな垂直の直径である）という式を使用して腫瘍容積を計算した。＊＊Ｐ値＜０．０１（両側ｔ検定）。結果は図６に示す。
実施例９：薬物の組合せを用いた多発性骨髄腫細胞の処理。
図７に示されているように、化合物６７０、ポマリドマイドまたはその混合物（パネルＡ＆Ｃ）または化合物６７０、デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈｓｏｎｅ）またはその混合物（パネルＢ＆Ｄ）のいずれかの用量漸増法を用いて、成長培地内で７２時間、ＭＭ１Ｓ細胞（パネルＡ＆Ｂ）およびＲＰＭＩ−８２２６細胞（パネルＣ＆Ｄ）を処理した。インキュベーション終了後、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏを使用して、製造業者のプロトコル（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）に従い細胞生存度を測定した。化合物処理した細胞に対する測定値を、ＤＭＳＯ処理した細胞に対して正常化し、細胞生存比としてデータを報告し、この場合１の値は最大細胞生存に相当し、０（ゼロ）の値は細胞生存無しに相当する。すべての化合物処理に対する細胞生存比が棒グラフで表されている。Ｃａｌｃｕｓｙｎプログラム（ｂｉｏｓｏｆｔ．ｃｏｍ）を使用して組合せ指数を計算し、化合物６７０およびポマリドマイド［ＰＯＭ］の個々の混合物（パネルＡ＆Ｃ）ならびに化合物６７０およびデキサメタゾン［ＤＥＸ］の個々の混合物（パネルＢ＆Ｄ）に対して、それらを報告した。相乗的抗腫瘍活性をもたらした化合物の混合物が強調されている。
参考としての援用
本明細書中に記述されているすべての刊行物および特許は、それぞれ個々の刊行物または特許が参照することにより具体的および個々に組み込まれることが示されているかのように、それらの全体が参考として本明細書に援用される。矛盾する場合、本明細書中のあらゆる定義を含めて、本出願が規制する。
均等物
本発明の具体的な実施形態が論じられているが、上記明細書は例証となるものであり、限定するものではない。本発明の多くの変化形が、本明細書および以下の特許請求の範囲を再検討した際に当業者には明らかとなろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲をその均等物の全範囲と共に参照し、そして明細書をそのような変化形と共に参照して、判定されるべきである。

Claims (82)

  1. がんまたは免疫疾患もしくは神経疾患を処置する方法であって、前記方法は、式Ｉの化合物
    または薬学的に許容されるその塩を投与する工程を包含し、式中、
    Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、または
    を表し、ここで、ＣＨまたはＣＨ２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２のＣＨ２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
    Ｘは、存在する各々に対して独立して、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ここで、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
    Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ７を表し、
    Ｒ７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
    Ｚは、ＨまたはＲ３（ＣＯ）を表し、
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
    Ｒ３は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、またはＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）もしくはＯＲ６を表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
    Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
    Ｒ６は、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
    Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ８およびＲ９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも二つは、Ｈではなく、
    Ｒ１１は、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、前記アリールもしくはヘテロアリール環は、−ＯＣＨＦ２もしくは−ＯＣＦ３のいずれかで置換されており、必要に応じてさらに置換されているか、またはＲ１１は、Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ１４）もしくはＯＲ１４を表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
    Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ１２およびＲ１３の両方ともがＨであることはなく、
    Ｒ１４は、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、前記アリールまたはヘテロアリール環は、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３のいずれかで置換されており、必要に応じてさらに置換されている、
    方法。
  2. 前記化合物が、以下の
    のうちの一つではない、請求項１に記載の方法。
  3. Ｒ１１がアリールアルキルを表し、前記アリール環が−ＯＣＦ３で置換されている、請求項１または２に記載の方法。
  4. Ｒ１１が、トリフルオロメトキシベンジルを表す、請求項３に記載の方法。
  5. Ｒ１１が、
    を表す、請求項４に記載の方法。
  6. Ｌが、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表す、任意の先行する請求項に記載の方法。
  7. ＬがＣＨ２ＣＨ２を表す、任意の先行する請求項に記載の方法。
  8. 各ＹがＨを表す、任意の先行する請求項に記載の方法。
  9. ＸがＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ここで、ＣＨ単位の任意の水素原子がアルキルで置き換えられていてもよい、任意の先行する請求項に記載の方法。
  10. ＺがＲ３（ＣＯ）を表す、任意の先行する請求項に記載の方法。
  11. Ｒ３およびＲ１１が同一ではない、請求項１０に記載の方法。
  12. Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨを表す、任意の先行する請求項に記載の方法。
  13. ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを表す、任意の先行する請求項に記載の方法。
  14. ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ３が置換または非置換のヘテロアリールアルキルを表す、請求項１３に記載の方法。
  15. ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ３が置換または非置換のピリジルアルキルを表す、請求項１４に記載の方法。
  16. ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ３がＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、Ｒ８が置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルを表し、Ｒ９がＨを表し、Ｒ１０がヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、請求項１から１２のいずれかに記載の方法。
  17. Ｒ８が置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールを表す、請求項１６に記載の方法。
  18. Ｒ１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシを表す、請求項１６または１７に記載の方法。
  19. ＬがＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表し、各ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨを表し、Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを表す、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
  20. ＬがＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表し、各ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨを表し、Ｒ３がＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、ここで、Ｒ８が置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルを表し、Ｒ９がＨを表し、Ｒ１０がヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
  21. ＬがＣＨ２ＣＨ２を表す、請求項２０に記載の方法。
  22. Ｒ８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールを表す、請求項２０または２１に記載の方法。
  23. Ｒ８が、置換または非置換のアリールを表す、請求項２２に記載の方法。
  24. Ｒ１０がヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、請求項２０から２３のいずれかに記載の方法。
  25. Ｒ１０がヒドロキシアルキルを表す、請求項２４に記載の方法。
  26. ＬがＣＨ２ＣＨ２を表し、各ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨを表し、Ｒ３がアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
  27. Ｒ３がヘテロアリールアルキルを表す、請求項２６に記載の方法。
  28. １種または複数種の薬学的に許容される賦形剤と、式Ｉの化合物
    または薬学的に許容されるその塩とを含む薬学的組成物であって、式中、
    Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、または
    を表し、ここで、ＣＨまたはＣＨ２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２のＣＨ２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
    Ｘは、存在する各々に対して独立して、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ここで、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
    Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ７を表し、
    Ｒ７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
    Ｚは、ＨまたはＲ３（ＣＯ）を表し、
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
    Ｒ３は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、またはＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）もしくはＯＲ６を表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
    Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
    Ｒ６は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
    Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ８およびＲ９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも二つは、Ｈではなく、
    Ｒ１１は、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、前記アリールもしくはヘテロアリール環は−ＯＣＨＦ２もしくは−ＯＣＦ３のいずれかで置換されており、必要に応じてさらに置換されているか、またはＲ１１は、Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ１４）もしくはＯＲ１４を表し、任意の遊離ヒドロキシル基はアシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
    Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ１２およびＲ１３の両方ともがＨであることはなく、
    Ｒ１４は、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、前記アリールまたはヘテロアリール環は、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３のいずれかで置換されており、必要に応じてさらに置換されている、
    薬学的組成物。
  29. 前記化合物が以下の
    のうちの一つではない、請求項２８に記載の薬学的組成物。
  30. Ｒ１１がアリールアルキルを表し、前記アリール環が−ＯＣＦ３で置換されている、請求項２８または２９に記載の薬学的組成物。
  31. Ｒ１１がトリフルオロメトキシベンジルを表す、請求項３０に記載の薬学的組成物。
  32. Ｒ１１が、
    を表す、請求項３１に記載の薬学的組成物。
  33. ＬがＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表す、請求項２８から３２のいずれかに記載の薬学的組成物。
  34. ＬがＣＨ２ＣＨ２を表す、請求項２８から３２のいずれかに記載の薬学的組成物。
  35. 各ＹがＨを表す、請求項２８から３４のいずれかに記載の薬学的組成物。
  36. ＸがＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ここで、ＣＨ単位の任意の水素原子がアルキルで置き換えられていてもよい、請求項２８から３５のいずれかに記載の薬学的組成物。
  37. ＺがＲ３（ＣＯ）を表す、請求項２８から３６のいずれかに記載の薬学的組成物。
  38. Ｒ３およびＲ１１が同一ではない、請求項３７に記載の薬学的組成物。
  39. Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨを表す、請求項２８から３８のいずれかに記載の薬学的組成物。
  40. ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを表す、請求項２８から３９のいずれかに記載の薬学的組成物。
  41. ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ３が置換または非置換のヘテロアリールアルキルを表す、請求項４０に記載の薬学的組成物。
  42. ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ３が置換または非置換のピリジルアルキルを表す、請求項４１に記載の薬学的組成物。
  43. ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ３がＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、Ｒ８が置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルを表し、Ｒ９がＨを表し、Ｒ１０がヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、請求項２８から３９のいずれかに記載の薬学的組成物。
  44. Ｒ８が置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールを表す、請求項４３に記載の薬学的組成物。
  45. Ｒ１０がヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシを表す、４３または４４に記載の薬学的組成物。
  46. ＬがＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表し、各ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨを表し、Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを表す、請求項２８から３２のいずれかに記載の薬学的組成物。
  47. ＬがＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表し、各ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨを表し、Ｒ３がＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、ここで、Ｒ８が置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルを表し、Ｒ９がＨを表し、Ｒ１０がヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、請求項２８から３２のいずれかに記載の薬学的組成物。
  48. ＬがＣＨ２ＣＨ２を表す、請求項４７に記載の薬学的組成物。
  49. Ｒ８が置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールを表す、請求項４７または４８に記載の薬学的組成物。
  50. Ｒ８が置換または非置換のアリールを表す、請求項４９に記載の薬学的組成物。
  51. Ｒ１０がヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、請求項４７から５０のいずれかに記載の薬学的組成物。
  52. Ｒ１０がヒドロキシアルキルを表す、請求項５１に記載の薬学的組成物。
  53. ＬがＣＨ２ＣＨ２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨを表し、各Ｒ３がアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、請求項２８から３２のいずれかに記載の薬学的組成物。
  54. Ｒ３がヘテロアリールアルキルを表す、請求項５３に記載の薬学的組成物。
  55. 式Ｉの化合物
    または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
    Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、または
    を表し、ここで、ＣＨまたはＣＨ２単位の任意の水素原子はアルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素はアルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２のＣＨ２単位の任意の水素原子はヒドロキシで置き換えられていてもよく、
    Ｘは、存在する各々に対して独立して、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ここで、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
    Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ７を表し、
    Ｒ７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
    ＺはＨまたはＲ３（ＣＯ）を表し、
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
    Ｒ３は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、またはＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）もしくはＯＲ６を表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
    Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
    Ｒ６は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
    Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいは、Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも二つは、Ｈではなく、
    Ｒ１１は、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、前記アリールもしくはヘテロアリール環は、−ＯＣＨＦ２もしくは−ＯＣＦ３のいずれかで置換されており、必要に応じてさらに置換されているか、またはＲ１１は、Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ１４）もしくはＯＲ１４を表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
    Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ１２およびＲ１３の両方ともがＨであることはなく、
    Ｒ１４は、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、前記アリールまたはヘテロアリール環は、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３のいずれかで置換されており、必要に応じてさらに置換されている、
    化合物または薬学的に許容されるその塩。
  56. 以下の
    のうちの一つではない、請求項５５に記載の化合物。
  57. Ｒ１１がアリールアルキルを表し、前記アリール環が−ＯＣＦ３で置換されている、請求項５５または５６に記載の化合物。
  58. Ｒ１１がトリフルオロメトキシベンジルを表す、請求項５７に記載の化合物。
  59. Ｒ１１が、
    を表す、請求項５８に記載の化合物。
  60. ＬがＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表す、請求項５５から５９のいずれかに記載の化合物。
  61. ＬがＣＨ２ＣＨ２を表す、請求項５５から６０のいずれかに記載の化合物。
  62. 各ＹがＨを表す、請求項５５から６１のいずれかに記載の化合物。
  63. ＸがＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ここで、ＣＨ単位の任意の水素原子がアルキルで置き換えられていてもよい、請求項５５から６２のいずれかに記載の化合物。
  64. ＺがＲ３（ＣＯ）を表す、請求項５５から６３のいずれかに記載の化合物。
  65. Ｒ３およびＲ１１が同一ではない、請求項６４に記載の化合物。
  66. Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨを表す、請求項５５から６５のいずれかに記載の化合物。
  67. ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを表す、請求項５５から６６のいずれかに記載の化合物。
  68. ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ３が置換または非置換のヘテロアリールアルキルを表す、請求項６７に記載の化合物。
  69. ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ３が置換または非置換のピリジルアルキルを表す、請求項６８に記載の化合物。
  70. ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ３がＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、ここで、Ｒ８が置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルを表し、Ｒ９がＨを表し、Ｒ１０がヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、請求項５５から６６のいずれかに記載の化合物。
  71. Ｒ８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールを表す、請求項７０に記載の化合物。
  72. Ｒ１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシを表す、請求項７０または７１に記載の化合物。
  73. ＬがＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表し、各ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨを表し、Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを表す、請求項５５から５９のいずれかに記載の化合物。
  74. ＬがＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表し、各ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨを表し、Ｒ３がＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、ここで、Ｒ８が置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルを表し、Ｒ９がＨを表し、Ｒ１０がヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、請求項５５から５９のいずれかに記載の化合物。
  75. ＬがＣＨ２ＣＨ２を表す、請求項７４に記載の化合物。
  76. Ｒ８が置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールを表す、請求項７４または７５に記載の化合物。
  77. Ｒ８が置換または非置換のアリールを表す、請求項７６に記載の化合物。
  78. Ｒ１０がヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、請求項７４から７７のいずれかに記載の化合物。
  79. Ｒ１０がヒドロキシアルキルを表す、請求項７８に記載の化合物。
  80. ＬがＣＨ２ＣＨ２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨを表し、Ｒ３がアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、請求項５５から５９のいずれかに記載の化合物。
  81. Ｒ３がヘテロアリールアルキルを表す、請求項８０に記載の化合物。
  82. 以下の構造
    を有する化合物または薬学的に許容されるその塩。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019524852A (ja) * 2016-08-25 2019-09-05 キャリセラ バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド グルタミナーゼ阻害剤を用いる併用療法
JP2019526560A (ja) * 2016-08-25 2019-09-19 キャリセラ バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド グルタミナーゼ阻害剤との併用療法

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8604016B2 (en) 2011-11-21 2013-12-10 Calithera Biosciences Inc. Heterocyclic inhibitors of glutaminase
SG11201503720SA (en) 2012-11-16 2015-06-29 Calithera Biosciences Inc Heterocyclic glutaminase inhibitors
WO2014089048A1 (en) * 2012-12-03 2014-06-12 Calithera Biosciences, Inc. Treatment of cancer with heterocyclic inhibitors of glutaminase
CN112920180A (zh) 2014-01-06 2021-06-08 理森制药股份公司 谷氨酰胺酶抑制剂
PL3137460T3 (pl) * 2014-04-30 2020-04-30 Pfizer Inc. Pochodne diheterocyklu połączonego cykloalkilem
GB201409624D0 (en) 2014-05-30 2014-07-16 Astrazeneca Ab 1,3,4-thiadiazole compounds and their use in treating cancer
US9687485B2 (en) * 2014-06-13 2017-06-27 Calithera Biosciences, Inc. Combination therapy with glutaminase inhibitors
SI3164394T1 (sl) 2014-07-03 2020-08-31 Board Of Regents, The University Of Texas System GLS1 inhibitorji za zdravljenje bolezni
ES2921989T3 (es) * 2014-07-03 2022-09-05 Univ Texas Terapia con inhibidores de glutaminasa
US20160002248A1 (en) * 2014-07-03 2016-01-07 Board Of Regents, The University Of Texas System Gls1 inhibitors for treating disease
WO2016007647A1 (en) 2014-07-09 2016-01-14 The Johns Hopkins University Glutaminase inhibitor discovery and nanoparticle-enhanced delivery for cancer therapy
CA2957225A1 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Calithera Biosciences, Inc. Crystal forms of glutaminase inhibitors
WO2016160980A1 (en) * 2015-03-30 2016-10-06 Calithera Biosciences, Inc. Methods of administering glutaminase inhibitors
JP6944377B2 (ja) 2015-04-06 2021-10-06 キャリセラ バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド グルタミナーゼの阻害剤を用いる肺がんの処置
CN107921044B (zh) 2015-06-30 2022-01-21 德州大学系统董事会 用于治疗疾病的gls1抑制剂
SG11201802830QA (en) 2015-10-05 2018-05-30 Calithera Biosciences Inc Combination therapy with glutaminase inhibitors and immuno-oncology agents
US10323028B2 (en) * 2015-11-30 2019-06-18 Astrazeneca Ab 1,3,4-thiadiazole compounds and their use in treating cancer
US9938265B2 (en) * 2015-11-30 2018-04-10 Astrazeneca Ab 1,3,4-thiadiazole compounds and their use in treating cancer
SG11201804664XA (en) 2015-12-22 2018-07-30 Univ Texas Salt forms and polymorphs of (r)-1-(4-(6-(2-(4-(3,3-difluorocyclobutoxy)-6-methylpyridin-2-yl) acetamido) pyridazin-3-yl)-2-fluorobutyl)-n-methyl-1h-1,2,3-triazole-4-carboxamide
WO2018039442A1 (en) * 2016-08-25 2018-03-01 Calithera Biosciences, Inc. Treatment of cancer with inhibitors of glutaminase
CN110741003B (zh) 2017-06-13 2021-07-23 南京明德新药研发有限公司 作为gls1抑制剂的化合物
EP3697764A4 (en) 2017-10-18 2021-07-21 Board Of Regents, The University Of Texas System GLUTAMINASE INHIBITOR THERAPY
CN110746416A (zh) * 2019-09-05 2020-02-04 中国药科大学 含有三氮唑结构的谷氨酰胺酶gls1抑制剂或其可药用的盐、其制备方法及用途
CN114805346A (zh) * 2021-07-08 2022-07-29 成都硕德药业有限公司 杂环类衍生物、其制备方法及用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020115698A1 (en) * 2000-08-10 2002-08-22 Newcomb Robert W. Selective inhibition of glutaminase by bis-thiadiazoles
JP6031527B2 (ja) * 2011-11-21 2016-11-24 キャリセラ バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド グルタミナーゼのヘテロ環式阻害剤

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1019519A (en) 1911-07-11 1912-03-05 Oscar Martin Polin Apparatus for making backing for teeth.
US4172896A (en) 1978-06-05 1979-10-30 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Methane-sulfonamide derivatives, the preparation thereof and composition comprising the same
GB9217295D0 (en) 1992-08-14 1992-09-30 Wellcome Found Controlled released tablets
US5541231A (en) 1993-07-30 1996-07-30 Glaxo Wellcome Inc. Stabilized Pharmaceutical
GB9315856D0 (en) 1993-07-30 1993-09-15 Wellcome Found Stabilized pharmaceutical
US5358970A (en) 1993-08-12 1994-10-25 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and a stabilizer
CN1229110C (zh) 1997-07-29 2005-11-30 阿尔康实验室公司 含半乳甘露聚糖聚合物和硼酸盐的眼用组合物
WO1999009825A1 (en) 1997-08-29 1999-03-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Method of preventing neuronal death
EP1051167A1 (en) 1998-01-29 2000-11-15 Sepracor, Inc. Pharmaceutical uses of optically pure (-) -bupropion
US8889112B2 (en) 1999-09-16 2014-11-18 Ocularis Pharma, Llc Ophthalmic formulations including selective alpha 1 antagonists
US6933289B2 (en) 2003-07-01 2005-08-23 Allergan, Inc. Inhibition of irritating side effects associated with use of a topical ophthalmic medication
DK1654002T4 (da) 2003-08-07 2014-02-17 Allergan Inc Sammensætninger til fremføring af terapeutiske midler til øjnene
US20050059744A1 (en) 2003-09-12 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods and compositions for the treatment of pain and other alpha 2 adrenergic-mediated conditions
ES2367311T3 (es) 2004-04-15 2011-11-02 University Of Florida Research Foundation, Inc. Productos de degradación proteolítica de map-2 como biomarcadores de diagnóstico para las lesiones neurales.
US20130109643A1 (en) 2010-05-10 2013-05-02 The Johns Hopkins University Metabolic inhibitor against tumors having an idh mutation
US20110281234A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Colton Crane System and methods for removing a loose tooth
US10064885B2 (en) * 2010-07-09 2018-09-04 Massachusetts Institute Of Technology Metabolic gene, enzyme, and flux targets for cancer therapy
CA2742342A1 (en) 2011-02-12 2012-08-12 Baylor Research Institute Msh3 expression status determines the responsiveness of cancer cells to the chemotherapeutic treatment with parp inhibitors and platinum drugs
FI20115876A0 (fi) 2011-09-06 2011-09-06 Turun Yliopisto Yhdistelmähoito
US8604016B2 (en) 2011-11-21 2013-12-10 Calithera Biosciences Inc. Heterocyclic inhibitors of glutaminase
SG11201503720SA (en) 2012-11-16 2015-06-29 Calithera Biosciences Inc Heterocyclic glutaminase inhibitors
BR112015011756A2 (pt) 2012-11-21 2017-07-11 Agios Pharmaceuticals Inc inibidores da glutamase e métodos de uso
US9029531B2 (en) 2012-11-22 2015-05-12 Agios Pharmaceuticals, Inc. Compounds and their methods of use
WO2014079011A1 (en) 2012-11-22 2014-05-30 Agios Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for inhibiting glutaminase and their methods of use
WO2014089048A1 (en) 2012-12-03 2014-06-12 Calithera Biosciences, Inc. Treatment of cancer with heterocyclic inhibitors of glutaminase
WO2015061432A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Calithera Biosciences, Inc. Treatment of viral infections with inhibitors of glutaminase
WO2015138902A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 Calithera Biosciences, Inc. Combination therapy with glutaminase inhibitors
US9687485B2 (en) 2014-06-13 2017-06-27 Calithera Biosciences, Inc. Combination therapy with glutaminase inhibitors
CA2957225A1 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Calithera Biosciences, Inc. Crystal forms of glutaminase inhibitors
WO2016160980A1 (en) 2015-03-30 2016-10-06 Calithera Biosciences, Inc. Methods of administering glutaminase inhibitors
JP6944377B2 (ja) 2015-04-06 2021-10-06 キャリセラ バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド グルタミナーゼの阻害剤を用いる肺がんの処置
SG11201802830QA (en) 2015-10-05 2018-05-30 Calithera Biosciences Inc Combination therapy with glutaminase inhibitors and immuno-oncology agents
US10278968B2 (en) 2016-08-25 2019-05-07 Calithera Biosciences, Inc. Combination therapy with glutaminase inhibitors
JP2020510032A (ja) 2017-03-10 2020-04-02 キャリセラ バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド グルタミナーゼ阻害剤との併用療法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020115698A1 (en) * 2000-08-10 2002-08-22 Newcomb Robert W. Selective inhibition of glutaminase by bis-thiadiazoles
JP6031527B2 (ja) * 2011-11-21 2016-11-24 キャリセラ バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド グルタミナーゼのヘテロ環式阻害剤

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019524852A (ja) * 2016-08-25 2019-09-05 キャリセラ バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド グルタミナーゼ阻害剤を用いる併用療法
JP2019526560A (ja) * 2016-08-25 2019-09-19 キャリセラ バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド グルタミナーゼ阻害剤との併用療法

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