JP6031527B2 - グルタミナーゼのヘテロ環式阻害剤 - Google Patents
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Description
本願は、2011年11月21日に出願された米国仮特許出願第61/562,266号、2012年6月28日に出願された米国仮特許出願第61/665,370号および2012年11月16日に出願された米国仮特許出願第61/727,195に対する優先権の利益を主張する。これらの出願は、それらの全体が、本明細書で参考として援用される。
本発明は、式Iの化合物
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
Xは、存在する各々に対して独立して、S、OまたはCH=CH、好ましくはSまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R3は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)またはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10のうちの少なくとも2つは、Hではない)
を提供する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
がんまたは免疫疾患もしくは神経疾患を処置する方法であって、式Iの化合物
または薬学的に許容されるその塩(式中、
Lは、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 、CH 2 、CH 2 S、SCH 2 、CH 2 NHCH 2 、CH=CH、または
を表し、CHまたはCH 2 単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、NH単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 またはCH 2 のCH 2 単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Xは、存在する各々に対して独立して、S、OまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH 2 O(CO)R 7 を表し、
R 7 は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR 3 (CO)を表し、
R 1 およびR 2 は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R 3 は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R 8 )(R 9 )(R 10 )、N(R 4 )(R 5 )またはOR 6 を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 6 は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 8 、R 9 およびR 10 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR 8 およびR 9 は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、R 8 、R 9 およびR 10 のうちの少なくとも2つは、Hではない)
を投与することを含む、方法。
(項目2)
Lが、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 SまたはSCH 2 を表す、項目1に記載の方法。
(項目3)
LがCH 2 CH 2 を表す、項目1に記載の方法。
(項目4)
YがHを表す、任意の先行する項目に記載の方法。
(項目5)
Xが、存在する各々に対して独立して、SまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子が、アルキルで置き換えられていてもよい、任意の先行する項目に記載の方法。
(項目6)
ZがR 3 (CO)を表す、任意の先行する項目に記載の方法。
(項目7)
存在するR 3 の各々が同一ではない、項目6に記載の方法。
(項目8)
R 1 およびR 2 が、それぞれHを表す、任意の先行する項目に記載の方法。
(項目9)
R 3 が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、任意の先行する項目に記載の方法。
(項目10)
R 3 が、存在する各々に対して独立して、C(R 8 )(R 9 )(R 10 )を表し、R 8 が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、R 9 がHを表し、R 10 が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、任意の先行する項目に記載の方法。
(項目11)
R 8 が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、項目10に記載の方法。
(項目12)
R 10 が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、項目10または11に記載の方法。
(項目13)
Lが、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 SまたはSCH 2 を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR 3 (CO)を表し、R 1 およびR 2 が、それぞれHを表し、R 3 が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目1に記載の方法。
(項目14)
存在するR 3 の各々が同一である、項目13に記載の方法。
(項目15)
Lが、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 SまたはSCH 2 を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR 3 (CO)を表し、R 1 およびR 2 が、それぞれHを表し、R 3 が、存在する各々に対して独立して、C(R 8 )(R 9 )(R 10 )を表し、R 8 が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、R 9 がHを表し、R 10 が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、項目1に記載の方法。
(項目16)
LがCH 2 CH 2 を表す、項目15に記載の方法。
(項目17)
R 8 が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、項目15または16に記載の方法。
(項目18)
R 8 が、置換もしくは非置換のアリールを表す、項目17に記載の方法。
(項目19)
R 10 が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、項目15から18のいずれかに記載の方法。
(項目20)
R 10 がヒドロキシアルキルを表す、項目19に記載の方法。
(項目21)
存在するR 3 の各々が同一である、項目15から20のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
LがCH 2 CH 2 を表し、YがHを表し、Xが、存在する各々に対して独立して、SまたはCH=CHを表し、ZがR 3 (CO)を表し、R 1 およびR 2 が、それぞれHを表し、R 3 が、存在する各々に対して独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目1に記載の方法。
(項目23)
存在するR 3 の各々が同一である、項目22に記載の方法。
(項目24)
1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤と、式Iの化合物
または薬学的に許容されるその塩(式中、
Lは、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 、CH 2 、CH 2 S、SCH 2 、CH 2 NHCH 2 、CH=CH、または
を表し、CHまたはCH 2 単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、NH単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 またはCH 2 のCH 2 単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Xは、存在する各々に対して独立して、S、OまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH 2 O(CO)R 7 を表し、
R 7 は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR 3 (CO)を表し、
R 1 およびR 2 は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R 3 は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R 8 )(R 9 )(R 10 )、N(R 4 )(R 5 )またはOR 6 を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 6 は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 8 、R 9 およびR 10 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR 8 およびR 9 は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、R 8 、R 9 およびR 10 のうちの少なくとも2つは、Hではないが、
ただし、LがCH 2 SCH 2 を表し、XがSを表し、ZがR 3 (CO)を表す場合、両方のR 3 基ともが、必要に応じて置換されているフェニルでも、必要に応じて置換されているアラルキルでも、必要に応じて置換されているヘテロアリールでも、置換アルキルでも、非置換アルキルでも、置換アルコキシでも、非置換アルコキシでもないことを条件とする)とを含む薬学的組成物。
(項目25)
Lが、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 SまたはSCH 2 を表す、項目24に記載の薬学的組成物。
(項目26)
LがCH 2 CH 2 を表す、項目24に記載の薬学的組成物。
(項目27)
YがHを表す、項目24から26のいずれかに記載の薬学的組成物。
(項目28)
Xが、存在する各々に対して独立して、SまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子が、アルキルで置き換えられていてもよい、項目24から27のいずれかに記載の薬学的組成物。
(項目29)
ZがR 3 (CO)を表す、項目24から28のいずれかに記載の薬学的組成物。
(項目30)
存在するR 3 の各々が同一ではない、項目29に記載の薬学的組成物。
(項目31)
R 1 およびR 2 が、それぞれHを表す、項目24から30のいずれかに記載の薬学的組成物。
(項目32)
R 3 が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目24から31のいずれかに記載の薬学的組成物。
(項目33)
R 3 が、存在する各々に対して独立して、C(R 8 )(R 9 )(R 10 )を表し、R 8 が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、R 9 がHを表し、R 10 が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、項目24から32のいずれかに記載の薬学的組成物。
(項目34)
R 8 が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、項目33に記載の薬学的組成物。
(項目35)
R 10 が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、項目33または34に記載の薬学的組成物。
(項目36)
Lが、CH 2 CH 2 、CH 2 SまたはSCH 2 を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR 3 (CO)を表し、R 1 およびR 2 が、それぞれHを表し、R 3 が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目24に記載の薬学的組成物。
(項目37)
LがCH 2 SCH 2 を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR 3 (CO)を表し、R 1 およびR 2 が、それぞれHを表し、R 3 が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目24に記載の薬学的組成物。
(項目38)
存在するR 3 の各々が同一である、項目36または37に記載の薬学的組成物。
(項目39)
Lが、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 SまたはSCH 2 を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR 3 (CO)を表し、R 1 およびR 2 が、それぞれHを表し、R 3 が、存在する各々に対して独立して、C(R 8 )(R 9 )(R 10 )を表し、R 8 が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、R 9 がHを表し、R 10 が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、項目24に記載の薬学的組成物。
(項目40)
LがCH 2 CH 2 を表す、項目39に記載の薬学的組成物。
(項目41)
R 8 が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、項目39または40に記載の薬学的組成物。
(項目42)
R 8 が、置換もしくは非置換のアリールを表す、項目41に記載の薬学的組成物。
(項目43)
R 10 が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、項目39から42のいずれかに記載の薬学的組成物。
(項目44)
R 10 がヒドロキシアルキルを表す、項目43に記載の薬学的組成物。
(項目45)
存在するR 3 の各々が同一である、項目39から44のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目46)
LがCH 2 CH 2 を表し、YがHを表し、Xが、存在する各々に対して独立して、SまたはCH=CHを表し、ZがR 3 (CO)を表し、R 1 およびR 2 が、それぞれHを表し、R 3 が、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目24に記載の薬学的組成物。
(項目47)
存在するR 3 の各々が同一である、項目46に記載の薬学的組成物。
(項目48)
式Iの化合物
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Lは、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 、CH 2 、CH 2 S、SCH 2 、CH 2 NHCH 2 、CH=CH、または
を表し、CHまたはCH 2 単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、NH単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 またはCH 2 のCH 2 単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Xは、存在する各々に対して独立して、S、OまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH 2 O(CO)R 7 を表し、
R 7 は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR 3 (CO)を表し、
R 1 およびR 2 は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R 3 は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R 8 )(R 9 )(R 10 )、N(R 4 )(R 5 )またはOR 6 を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 6 は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 8 、R 9 およびR 10 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR 8 およびR 9 は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、R 8 、R 9 およびR 10 のうちの少なくとも2つは、Hではないが、
ただし、LがCH 2 SCH 2 を表し、XがSを表し、ZがR 3 (CO)を表す場合、両方のR 3 基ともが、必要に応じて置換されているフェニルでも、必要に応じて置換されているアラルキルでも、必要に応じて置換されているヘテロアリールでも、置換アルキルでも、非置換アルキルでも、置換アルコキシでも、非置換アルコキシでもないことを条件とし、
さらに、前記化合物が、以下の
のうちの1つではないことを条件とする、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目49)
Lが、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 SまたはSCH 2 を表す、項目48に記載の化合物。
(項目50)
LがCH 2 CH 2 を表す、項目48に記載の化合物。
(項目51)
YがHを表す、項目48から50のいずれかに記載の化合物。
(項目52)
Xが、存在する各々に対して独立して、SまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子が、アルキルで置き換えられていてもよい、項目48から51のいずれかに記載の化合物。
(項目53)
ZがR 3 (CO)を表す、項目48から52のいずれかに記載の化合物。
(項目54)
存在するR 3 の各々が同一ではない、項目53に記載の化合物。
(項目55)
R 1 およびR 2 が、それぞれHを表す、項目48から54のいずれかに記載の化合物。
(項目56)
R 3 が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目48から55のいずれかに記載の化合物。
(項目57)
R 3 が、存在する各々に対して独立して、C(R 8 )(R 9 )(R 10 )を表し、R 8 が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、R 9 がHを表し、R 10 が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、項目48から56のいずれかに記載の化合物。
(項目58)
R 8 が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、項目57に記載の化合物。
(項目59)
R 10 が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、項目57または58に記載の化合物。
(項目60)
Lが、CH 2 CH 2 、CH 2 SまたはSCH 2 を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR 3 (CO)を表し、R 1 およびR 2 が、それぞれHを表し、R 3 が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目48に記載の化合物。
(項目61)
LがCH 2 SCH 2 を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR 3 (CO)を表し、R 1 およびR 2 が、それぞれHを表し、R 3 が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目48に記載の化合物。
(項目62)
存在するR 3 の各々が同一である、項目60または61に記載の化合物。
(項目63)
Lが、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 SまたはSCH 2 を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR 3 (CO)を表し、R 1 およびR 2 が、それぞれHを表し、R 3 が、存在する各々に対して独立して、C(R 8 )(R 9 )(R 10 )を表し、R 8 が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、R 9 がHを表し、R 10 が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、項目48に記載の化合物。
(項目64)
LがCH 2 CH 2 を表す、項目63に記載の化合物。
(項目65)
R 8 が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、項目63または64に記載の化合物。
(項目66)
R 8 が、置換もしくは非置換のアリールを表す、項目65に記載の化合物。
(項目67)
R 10 が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、項目63から66のいずれかに記載の化合物。
(項目68)
R 10 がヒドロキシアルキルを表す、項目67に記載の化合物。
(項目69)
存在するR 3 の各々が同一である、項目63から68のいずれか一項に記載の化合物。
(項目70)
LがCH 2 CH 2 を表し、YがHを表し、Xが、存在する各々に対して独立して、SまたはCH=CHを表し、ZがR 3 (CO)を表し、R 1 およびR 2 が、それぞれHを表し、R 3 が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目48に記載の化合物。
(項目71)
存在するR 3 の各々が同一である、項目70に記載の化合物。
本発明は、式Iの化合物
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
Xは、存在する各々に対して独立して、S、OまたはCH=CH、好ましくはSまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R3は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)またはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10のうちの少なくとも2つは、Hではない)を提供する。
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
Xは、S、OまたはCH=CH、好ましくはSまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシ、好ましくはHを表し、
R3は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)またはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10のうちの少なくとも2つは、Hではなく、
R11は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキル、またはC(R12)(R13)(R14)、N(R4)(R14)またはOR14を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R12およびR13は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R12およびR13の両方ともがHではなく、
R14は、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールオキシアルキルを表す)をさらに提供する。
グルタミンは、窒素、炭素、およびエネルギーの担体として重要な役割を果たす。グルタミンは肝臓のウレア合成のために、腎臓のアンモニア産生のために、糖新生のために、および多くの細胞用の呼吸の燃料として使用されている。グルタミンのグルタメートへの変換は、ミトコンドリア酵素、グルタミナーゼ(「GLS」)により開始される。2つの主要な形態の酵素、KタイプおよびLタイプが存在し、これらは、グルタミンに対するこれらのKm値およびグルタメートに対する応答により区別され、このKm値、すなわちミカエリス定数は、最大速度の半分に到達するのに必要とされる基質濃度である。「肝臓タイプ」またはGLS2としても公知のLタイプは、グルタミンに対して高いKmを有し、グルタメート耐性がある。「腎臓タイプ」またはGLS1としても公知のKタイプは、グルタミンに対して低いKmを有し、グルタメートにより阻害される。グルタミナーゼ(glutmainase)Cまたは「GAC」と呼ばれる代替のスプライス形態のGLS1が最近特定され、GLS1と同様の活性特徴を有する。特定の実施形態では、化合物は、GLS1、GLS2およびGACを選択的に阻害することができる。好ましい実施形態では、化合物はGLS1およびGACを選択的に阻害する。
a)本発明の化合物を含む薬学的製剤(例えば、1種または複数種の単一剤形)と、
b)例えば、上で論じた状態のいずれかを処置または予防するための、薬学的製剤の投与のための指示と
を含むキットを提供する。
「アシル」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式ヒドロカルビルC(O)−で表される基、好ましくはアルキルC(O)−を指す。
薬学的組成物
本発明の組成物および方法は、それを必要とする個体を処置するために利用することができる。特定の実施形態では、個体は、哺乳動物、例えばヒトなど、または非ヒト哺乳動物である。動物、例えばヒトなどに投与された場合、組成物または化合物は、好ましくは、例えば、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物として投与される。薬学的に許容される担体は、当技術分野で周知であり、例えば、水溶液、例えば、水もしくは緩衝生理食塩水など、または他の溶媒もしくはビヒクル、例えば、グリコール、グリセロール、油、例えば、オリーブ油など、または注射用の有機エステルが挙げられる。好ましい実施形態では、このような薬学的組成物がヒトへの投与、特に侵襲経路の投与のためである場合(すなわち、例えば、上皮バリアを介した輸送または拡散を回避する注射またはインプランテーションなどの経路)、水溶液はパイロジェンを含まない、またはパイロジェンを実質的に含まない。賦形剤は、例えば、剤の遅延放出を実行するように、または1つもしくは複数の細胞、組織または器官を選択的にターゲットとするよう選択することができる。薬学的組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、カプセル剤(スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む)、顆粒剤、再構成用に凍結乾燥されたもの、散剤、液剤、シロップ剤、坐剤、または注射などであり得る。組成物はまた、経皮的送達システム、例えば、皮膚パッチ中に存在することもできる。組成物はまた、局所的投与に対して適切な液剤、例えば点眼剤などの中に存在することもできる。
合成プロトコル
リンカーコアの合成:
5,5’−(ブタン−1,4−ジイル)−ビス(1,3,4−チアジアゾール−2−アミン)(1001)
方法A:酸塩化物を介した方法
N,N’−[5,5’−(ブタン−1,4−ジイル)−ビス(1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル)]−ビス(2−フェニルアセトアミド)(21)
すべての逆相分取HPLC精製は、カラム付のShimadzu Prominence分取液体クロマトグラフを使用して周辺温度で実施した。移動相AおよびBは、それぞれ、水中0.1%ギ酸およびアセトニトリル中0.1%ギ酸からなった。粗生成物混合物を、およそ100mg/mLの濃度で、DMF、DMSOまたはこれらの混合物中に溶解させ、表2に記載されている方法に従いクロマトグラフィーにかけた。次いで、適当なクロマトグラフィーの画分を、Savant Speed Vac Plus Model SC210Aを使用して、高真空下、45℃で蒸発させることによって、精製した生成物を得た。
化合物アッセイ
インビトロの生化学的アッセイおよび細胞増殖アッセイの両方で、化合物を以下の通りアッセイした。IC50結果が表3に提供されている。
グルタメート(GACにより遊離)の生産物をグルタミン酸デヒドロゲナーゼ(GDH)にカップリングさせる生化学的アッセイを使用し、NAD+のNADHへの還元について吸収度における変化を測定して、組換え形態のグルタミナーゼ1(GAC)の酵素活性を阻害する化合物の能力について化合物を評価した。基質溶液を調製し(50mMトリス−HCl、pH8.0、0.2mM EDTA、150mM K2HPO4、0.1mg/mlのBSA、1mM DTT、20mM L−グルタミン、2mM NAD+、および10ppmの泡止め剤)、50μLを96−ウェルハーフエリアの透明プレート(Corning、#3695)に加えた。化合物(2μL)を加えることによって、化合物の所望の濃度の2×で、最終DMSO濃度2%を得た。50μLの酵素溶液(50mMトリス−HCl、pH8.0、0.2mM EDTA、150mM K2HPO4、0.1mg/mlのBSA、1mM DTT、10ppmの泡止め剤、4単位/mlのGDH、4mMアデノシン二リン酸、および4nM GAC)の添加によって酵素反応を開始し、20℃で、Molecular Devices M5プレートリーダーで読み出しを行った。プレートリーダーは、キネティックモードで15分間吸収度(λ=340nm)を読むように構成された。毎分のミリ吸光度単位としてデータを記録し、勾配を同じプレート上で対照化合物およびDMSOのみの対照と比較した。DMSO対照より低い勾配を有する化合物は、阻害剤とみなされ、対照化合物を使用してプレートのばらつきを評価した。
グルタメート(GACにより遊離)の生産物をグルタミン酸デヒドロゲナーゼ(GDH)にカップリングさせる生化学的アッセイを使用し、NAD+のNADHへの還元について吸収度における変化を測定して、組換え形態のグルタミナーゼ1(GAC)の酵素活性を阻害する化合物の能力について化合物を評価した。酵素溶液を調製し(50mMトリス−HCl、pH8.0、0.2mM EDTA、150mM K2HPO4、0.1mg/mlのBSA、1mM DTT、10ppmの泡止め剤、4単位/mlのGDH、4mMアデノシン二リン酸、および4nM GAC)、50μLを96−ウェルハーフエリアの透明プレート(Corning、#3695)に加えた。化合物(2μL)を加えることによって、化合物の所望の濃度の2×で、最終DMSO濃度2%を得た。酵素/化合物ミックスを密閉ホイル(USA Scientific)で密閉し、20℃で60分間軽く撹拌しながらインキュベートした。50μLの基質溶液(50mMトリス−HCl、pH8.0、0.2mM EDTA、150mM K2HPO4、0.1mg/mlのBSA、1mM DTT、20mM L−グルタミン、2mM NAD+、および10ppmの泡止め剤)の添加によって酵素反応を開始し、20℃で、Molecular Devices M5プレートリーダーで読み出しを行った。プレートリーダーは、キネティックモードで15分間吸収度(λ=340nm)を読むように構成した。毎分のミリ吸光度単位としてデータを記録し、勾配を同じプレート上で対照化合物およびDMSOのみの対照と比較した。DMSO対照より低い勾配を有する化合物は、阻害剤とみなされ、対照化合物を使用してプレートのばらつきを評価した。
P493−6(myc「on」)細胞を、成長培地(RPMI−1640、10%FBS、2mM グルタミン、100単位/mlのペニシリンおよび100μg/mlのストレプトマイシン)内で、37℃で、5%のCO2と共に維持した。化合物アッセイについては、200,000細胞/ml(10,000細胞/ウェル)の細胞密度で、50μlの成長培地内の化合物を添加した日に、P493−6細胞を96−ウェルV底プレート内にプレーティングした。化合物を、最終濃度の200倍で、100%DMSO中に段階的に希釈した。化合物を成長培地内で100倍に希釈し、次いで50μlのこの混合物を細胞プレートに加え、DMSOの最終濃度を0.5%にした。細胞を化合物と共に、5%のCO2を用いて、37℃で72時間インキュベートし、Guava装置上でViacount(Millipore)キットを使用して、Cell Titer Glo(Promega)またはFACS分析のいずれかにより、増殖抑制効果について分析した。
異種移植片の効力の研究
異種移植片モデルにおけるインビボでの効力について、特定の化合物を以下の通り評価した。
Caco−2透過性アッセイ
細胞培養挿入フィルター上のコンフルエントな単分子膜においてCaco−2細胞を一般的に使用する。このフォーマットおよび特異的条件下で培養された場合、細胞は分化し、極性化して、これらの表現型は、形態学的および機能的に、小腸の内側を覆っている腸細胞に似るようになる。この細胞の単分子膜は、小分子の通過に対する物理的および生化学的バリアを提供し、経口的に投与された薬物の吸収を予想するヒト小腸の粘膜のインビトロモデルとして、医薬品業界全域で広く使用されている(Hidalgoら、Gastroenterology、1989年;Artursson、J. Pharm. Sci.、1990年)。Caco−2単分子膜全域でのインビトロの明らかな透過性(P−app)と、インビボでの吸収との間の相関は、十分に確立されている(Arturssonら、Biochem. Biophys. Res. Comm.、1991年)。
溶解度
試験物品の約1mgの部分を、96×2mLポリプロピレンプレートのウェル内で120μLの溶媒と合わせた。プレートを室温で(約20℃)18時間激しくボルテックス混合し、各ウェルを、溶解していない固体について目視でチェックし、目視可能な固体を一切含有しないウェルに、追加の固体試験物品を入れ、室温でもう6時間ボルテックス混合すると、この後、すべてのウェルが目視可能な固体を示した。次いですべてのウェルの内容物を、0.45μmのGHP濾過プレートを通して濾過することによって、透明な濾液を生成した。各濾液5μLをDMF100μLで希釈し、ボルテックス混合することによって、HPLC試料を生成した。測定された容積のDMF中の、秤量した固体試験物品を希釈することによって、各試験物品に対して2連の定量法標準を調製した。表5において概要が述べられている方法を使用して、2μLの各HPLC試料および定量法標準をHPLCで分析した。溶解させた試験物品濃度を、適当な定量法標準に対するピーク面積比率により計算した。溶解度結果は表6に与えられている。
本明細書中に記述されているすべての刊行物および特許は、それぞれ個々の刊行物または特許が具体的および個々に、参考として援用されていると示されているかのように、これらの全体が参考として本明細書に援用される。矛盾する場合、本明細書中のあらゆる定義を含めて、本出願が優先されるものとする。
本発明の具体的な実施形態が論じられているが、上記明細書は例証となるものであり、限定するものではない。本発明の多くの変化形が、本明細書および以下の特許請求の範囲を再検討した際に当業者には明らかとなろう。同等物の全範囲と共に特許請求の範囲を参照し、そしてこのような変化形と共に明細書を参照して、本発明の全範囲が判定されるべきである。
Claims (45)
- がんまたは免疫疾患もしくは神経疾患を処置するための組成物であって、式Iの構造を有する化合物
または薬学的に許容されるその塩(式中、
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
を表し、CHまたはCH2単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、NH単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、CH2CH2、CH2CH2CH2またはCH2のCH2単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
一方のXは、Sを表し、他方のXは、CH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R3は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)またはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10のうちの少なくとも2つは、Hではない)
を含む、組成物。 - Lが、CH2SCH2、CH2CH2、CH2SまたはSCH2を表す、請求項1に記載の組成物。
- LがCH2CH2を表す、請求項1に記載の組成物。
- YがHを表す、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- ZがR3(CO)を表す、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 存在するR3の各々が同一ではない、請求項5に記載の組成物。
- R1およびR2が、それぞれHを表す、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- R3が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- Lが、CH2SCH2、CH2CH2、CH2SまたはSCH2を表し、YがHを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2が、それぞれHを表し、R3が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、請求項1に記載の組成物。
- 存在するR3の各々が同一である、請求項9に記載の組成物。
- LがCH2CH2を表し、YがHを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2が、それぞれHを表し、R3が、存在する各々に対して独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、請求項1に記載の組成物。
- 存在するR3の各々が同一である、請求項11に記載の組成物。
- 1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤と、式Iの化合物
または薬学的に許容されるその塩(式中、
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
を表し、CHまたはCH2単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、NH単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、CH2CH2、CH2CH2CH2またはCH2のCH2単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
一方のXは、Sを表し、他方のXは、CH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R3は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)またはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10のうちの少なくとも2つは、Hではない)とを含む薬学的組成物。 - Lが、CH2SCH2、CH2CH2、CH2SまたはSCH2を表す、請求項13に記載の薬学的組成物。
- LがCH2CH2を表す、請求項13に記載の薬学的組成物。
- YがHを表す、請求項13から15のいずれかに記載の薬学的組成物。
- ZがR3(CO)を表す、請求項13から16のいずれかに記載の薬学的組成物。
- 存在するR3の各々が同一ではない、請求項17に記載の薬学的組成物。
- R1およびR2が、それぞれHを表す、請求項13から18のいずれかに記載の薬学的組成物。
- R3が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、請求項13から19のいずれかに記載の薬学的組成物。
- Lが、CH2CH2、CH2SまたはSCH2を表し、YがHを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2が、それぞれHを表し、R3が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、請求項13に記載の薬学的組成物。
- LがCH2SCH2を表し、YがHを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2が、それぞれHを表し、R3が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、請求項13に記載の薬学的組成物。
- 存在するR3の各々が同一である、請求項21または22に記載の薬学的組成物。
- LがCH2CH2を表し、YがHを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2が、それぞれHを表し、R3が、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、請求項13に記載の薬学的組成物。
- 存在するR3の各々が同一である、請求項24に記載の薬学的組成物。
- 式Iの化合物
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
を表し、CHまたはCH2単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、NH単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、CH2CH2、CH2CH2CH2またはCH2のCH2単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
一方のXは、Sを表し、他方のXは、CH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R3は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)またはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10のうちの少なくとも2つは、Hではない、
化合物または薬学的に許容されるその塩。 - Lが、CH2SCH2、CH2CH2、CH2SまたはSCH2を表す、請求項26に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- LがCH2CH2を表す、請求項26に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- YがHを表す、請求項26から28のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- ZがR3(CO)を表す、請求項26から29のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 存在するR3の各々が同一ではない、請求項30に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R1およびR2が、それぞれHを表す、請求項26から31のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R3が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、請求項26から32のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Lが、CH2CH2、CH2SまたはSCH2を表し、YがHを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2が、それぞれHを表し、R3が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、請求項26に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- LがCH2SCH2を表し、YがHを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2が、それぞれHを表し、R3が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、請求項26に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 存在するR3の各々が同一である、請求項34または35に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- LがCH2CH2を表し、YがHを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2が、それぞれHを表し、R3が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、請求項26に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 存在するR3の各々が同一である、請求項37に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 前記がんが、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、副腎皮質癌、AIDS関連がん(カポジ肉腫およびリンパ腫)、肛門がん、虫垂がん、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、カルチノイド腫瘍、子宮頸がん、小児期がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、直腸結腸がん、非浸潤性乳管癌(DCIS)、胚芽腫、子宮内膜がん、上衣芽腫、上衣細胞腫、食道がん、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼のがん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃の(胃)がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、グリア細胞腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞(肝臓)がん、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、上皮内小葉癌、肺がん、リンパ腫、男性乳がん、黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、NUT遺伝子を含む正中管癌、多発性内分泌腺新生物症候群、多発性骨髄腫/形質細胞新生物、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性新生物、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、ニューロブラストーマ、口腔がん、唇のがん、口腔咽頭のがん、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん、膵がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔がん、上皮小体がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、前立腺がん、直腸がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、セザリー症候群、皮膚がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、腎孟尿管の移行性細胞がん、子宮がん、子宮肉腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症ならびにウィルムス腫瘍から選択される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記医薬が、1つまたは複数の化学療法剤との併用投与のためのものである、請求項1〜12および39のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記1つまたは複数の化学療法剤が、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、bcg、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン(campothecin)、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、ジクロロアセテート、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、ペリホシン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンから選択される、請求項40に記載の組成物。
- a)請求項26〜38のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の1種または複数種の単一剤形を含む医薬パッケージと、
b)前記医薬製剤の投与についての指示と
を含む、キット。 - 前記脳腫瘍が、星状細胞腫、脳および脊髄腫瘍、脳幹グリア細胞腫、中枢神経系非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣芽腫、上衣細胞腫、髄芽腫、髄上皮腫、中間型松果体実質腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍および松果体芽腫から選択される、請求項39に記載の組成物。
- 前記肺がんが、非小細胞肺がんおよび小細胞肺がんから選択される、請求項39に記載の組成物。
- 前記リンパ腫が、AIDS関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、および原発性の中枢神経系(CNS)リンパ腫から選択される、請求項39に記載の組成物。
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