TW201329071A - 麩胺酸酶的雜環抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於新穎雜環化合物及其醫藥製劑。本發明另外係關於使用本發明之新穎雜環化合物的治療方法。

Description

麩胺酸酶的雜環抑制劑 相關申請案
本申請案主張2011年11月21日申請之美國臨時專利申請案第61/562,266號、2012年6月28日申請之美國臨時專利申請案第61/665,370號及2012年11月16日申請之美國臨時專利申請案第61/727,195號的優先權，該等申請案以全文引用的方式併入本文中。
麩醯胺酸經由代謝及非代謝機制支持細胞存活、生長及增殖。在活躍增殖之細胞中，麩醯胺酸代謝為乳酸(亦稱作「麩醯胺酸分解」)為NADPH形式之能量的主要來源。麩醯胺酸分解之第一步驟為麩醯胺酸去胺基化形成麩胺酸及氨，該步驟由麩醯胺酸酶催化。因此，經由麩醯胺酸酶進行去胺基化為麩醯胺酸代謝之控制點。
自從Warburg觀察到腹水性腫瘤細胞在氧氣存在下展現高速葡萄糖消耗及乳酸分泌(Warburg,1956)以來，研究人員已探索癌細胞如何利用代謝路徑以能夠繼續活躍增殖。若干報導已展示麩醯胺酸代謝如何支持細胞複製所必需之大分子合成(Curthoys,1995；DeBardinis,2008)。
因此，麩醯胺酸酶據推理為治療以活躍增殖之細胞為特徵之疾病(諸如癌症)的潛在治療目標。缺乏適合麩醯胺酸酶抑制劑使得不可能驗證此目標。因此，產生具有特異性且能夠經調配而用於活體內用途之麩醯胺酸酶抑制劑可產生新穎類別之治療劑。
本發明提供一種式I化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L表示CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、 CH2NHCH2、CH=CH或，較佳CH2CH2，其中CH或CH2單元之任何 氫原子可經烷基或烷氧基置換，NH單元之任何氫可經烷基置換，且CH2CH2、CH2CH2CH2或CH2之CH2單元的任何氫原子可經羥基置換；X在每次出現時獨立地表示S、O或CH=CH，較佳S或CH=CH，其中CH單元之任何氫原子可經烷基置換；Y在每次出現時獨立地表示H或CH2O(CO)R7；R7在每次出現時獨立地表示H或經取代或未經取代之烷基、烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、雜環基烷基、芳基烷基或雜環基烷氧基；Z表示H或R3(CO)；R1及R2各自獨立地表示H、烷基、烷氧基或羥基；R3在每次出現時獨立地表示經取代或未經取代之烷基、羥基烷基、胺基烷基、醯基胺基烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基、雜芳氧基烷基或C(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)或OR6，其中任何自由羥基可經醯基化而形成C(O)R7；R4及R5各自獨立地表示H或經取代或未經取代之烷基、羥基烷基、醯基、胺基烷基、醯基胺基烷基、烯基、烷氧基烷基、芳基、芳 基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基或雜芳氧基烷基，其中任何自由羥基可經醯基化而形成C(O)R7；R6在每次出現時獨立地表示經取代或未經取代之烷基、羥基烷基、胺基烷基、醯基胺基烷基、烯基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基或雜芳氧基烷基，其中任何自由羥基可經醯基化而形成C(O)R7；且R8、R9及R10各自獨立地表示H或經取代或未經取代之烷基、羥基、羥基烷基、胺基、醯基胺基、胺基烷基、醯基胺基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基胺基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基或雜芳氧基烷基，或R8及R9與其所連接之碳一起形成碳環或雜環環系統，其中任何自由羥基可醯基化而形成C(O)R7，且其中R8、R9及R10中之至少兩者不為H。
在某些具體實例中，本發明提供一種適用於人類患者之醫藥製劑，其包含有效量之任何本文所述化合物(例如本發明化合物，諸如式I化合物)及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在某些具體實例中，該等醫藥製劑可用於治療或預防本文所述之病狀或疾病。在某些具體實例中，醫藥製劑具有足夠低熱原質活性而適用於靜脈內用於人類患者。
本發明進一步提供治療或預防本文所述之癌症、免疫或神經疾病的方法，其包含投予本發明化合物。
圖1展示腹膜內投予小鼠化合物188使得HCT116結腸癌異種移植模型 之腫瘤尺寸減小。
【發明之詳述】
本發明提供一種式I化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L表示CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH或，較佳CH2CH2，其中CH或CH2單元之任何 氫原子可經烷基或烷氧基置換，NH單元之任何氫可經烷基置換，且CH2CH2、CH2CH2CH2或CH2之CH2單元的任何氫原子可經羥基置換；X在每次出現時獨立地表示S、O或CH=CH，較佳S或CH=CH，其中CH單元之任何氫原子可經烷基置換；Y在每次出現時獨立地表示H或CH2O(CO)R7；R7在每次出現時獨立地表示H或經取代或未經取代之烷基、烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、雜環基烷基、芳基烷基或雜環基烷氧基；Z表示H或R3(CO)；R1及R2各自獨立地表示H、烷基、烷氧基或羥基；R3在每次出現時獨立地表示經取代或未經取代之烷基、羥基烷基、胺基烷基、醯基胺基烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基、雜芳氧基烷基或C(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)或OR6，其中任何自由羥基可經醯基化而形成C(O)R7；R4及R5各自獨立地表示H或經取代或未經取代之烷基、羥 基烷基、醯基、胺基烷基、醯基胺基烷基、烯基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基或雜芳氧基烷基，其中任何自由羥基可經醯基化而形成C(O)R7；R6在每次出現時獨立地表示經取代或未經取代之烷基、羥基烷基、胺基烷基、醯基胺基烷基、烯基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基或雜芳氧基烷基，其中任何自由羥基可經醯基化而形成C(O)R7；且R8、R9及R10各自獨立地表示H或經取代或未經取代之烷基、羥基、羥基烷基、胺基、醯基胺基、胺基烷基、醯基胺基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基胺基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基或雜芳氧基烷基，或R8及R9與其所連接之碳一起形成碳環或雜環環系統，其中任何自由羥基可醯基化而形成C(O)R7，且其中R8、R9及R10中之至少兩者不為H。
在烷基、羥基烷基、胺基、醯基胺基、胺基烷基、醯基胺基烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基或雜芳氧基烷基經取代之某些具體實例中，其經一或多個選自以下之取代基取代：經取代或未經取代之烷基，諸如全氟烷基(例如三氟甲基)；烯基；烷氧基；烷氧基烷基；芳基；芳烷基；芳基烷氧基；芳氧基；芳氧基烷基；羥基；鹵基；烷氧基，諸如全氟烷氧基(例如三氟甲氧基)；烷氧基烷氧基；羥基烷基；羥基烷基胺基；羥基烷氧基；胺基；胺基烷基；烷基胺基；胺基烷基烷氧基；胺基烷氧基；醯基胺基；醯基胺基烷基，諸 如全氟醯基胺基烷基(例如三氟甲基醯基胺基烷基)；醯氧基；環烷基；環烷基烷基；環烷基烷氧基；雜環基；雜環基烷基；雜環氧基；雜環基烷氧基；雜芳基；雜芳基烷基；雜芳基烷氧基；雜芳氧基；雜芳氧基烷基；雜環基胺基烷基；雜環基胺基烷氧基；醯胺基；醯胺基烷基；脒；亞胺；側氧基；羰基(諸如羧基、烷氧基羰基、甲醯基或醯基(包括全氟醯基(例如C(O)CF3)))；羰基烷基(諸如羧基烷基、烷氧基羰基烷基、甲醯基烷基或醯基烷基(包括全氟醯基烷基(例如-烷基C(O)CF3)))；胺甲酸酯；胺甲酸酯烷基；脲；脲烷基；硫酸酯；磺酸酯；胺磺醯基；碸；磺醯胺；磺醯胺烷基；氰基；硝基；疊氮基；氫硫基；烷基硫基；硫羰基(諸如硫酯、硫乙酸酯或硫甲酸酯)；磷醯基；磷酸酯；膦酸酯或亞膦酸酯。
在某些具體實例中，L表示CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2或CH2NHCH2，其中CH2單元之任何氫原子可經烷基或烷氧基置換且CH2CH2、CH2CH2CH2或CH2之CH2單元的任何氫原子可經羥基置換。在某些具體實例中，L表示CH2SCH2、CH2CH2、CH2S或SCH2。在某些具體實例中，L表示CH2CH2。在某些具體實例中，L不為CH2SCH2。
在某些具體實例中，Y表示H。
在某些具體實例中，X表示S或CH=CH。在某些具體實例中，一個或兩個X表示CH=CH。在某些具體實例中，各X表示S。在某些具體實例中，一個X表示S且另一X表示CH=CH。
在某些具體實例中，Z表示R3(CO)。在Z為R3(CO)之某些具體實例中，R3在每次出現時不相同(例如式I化合物不對稱)。
在某些具體實例中，R1及R2各自表示H。
在某些具體實例中，R3表示芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基。在某些具體實例中，R3表示C(R8)(R9)(R10)，其中R8表示芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳烷基，諸如芳基、芳基烷基或雜芳基，R9表示H， 且R10表示羥基、羥基烷基、烷氧基或烷氧基烷基，諸如羥基、羥基烷基或烷氧基。
在某些具體實例中，L表示CH2SCH2、CH2CH2、CH2S或SCH2，諸如CH2CH2、CH2S或SCH2，Y表示H，X表示S，Z表示R3(CO)，R1及R2各自表示H，且各R3表示芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基。在某些該等具體實例，R3在每次出現時相同。
在某些具體實例中，L表示CH2SCH2、CH2CH2、CH2S或SCH2，Y表示H，X表示S，Z表示R3(CO)，R1及R2各自表示H，且各R3表示C(R8)(R9)(R10)，其中R8表示芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳烷基，諸如芳基、芳基烷基或雜芳基，R9表示H，且R10表示羥基、羥基烷基、烷氧基或烷氧基烷基，諸如羥基、羥基烷基或烷氧基。在某些該等具體實例，R3在每次出現時相同。
在某些具體實例中，L表示CH2CH2，Y表示H，X表示S或CH=CH，Z表示R3(CO)，R1及R2各自表示H，且各R3表示經取代或未經取代之芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基。在某些該等具體實例中，各X表示S。在其他具體實例中，X在一次或兩次出現時表示CH=CH，諸如X在一次出現時表示S且X在另一次出現時表示CH=CH。在上述某些具體實例中，R3在每次出現時相同。在X在一次出現時表示S且X在另一次出現時表示CH=CH的上述其他具體實例中，R3在兩次出現時不相同。
在某些具體實例中，L表示CH2CH2，Y表示H，X表示S，Z表示R3(CO)，R1及R2各自表示H，且各R3表示C(R8)(R9)(R10)，其中R8表示芳基、芳基烷基或雜芳基，R9表示H，且R10表示羥基、羥基烷基或烷氧基。在某些該等具體實例中，R8表示芳基且R10表示羥基烷基。在某些該等具體實例中，R3在每次出現時相同。
在L表示CH2、CH2CH2CH2或CH2CH2，X表示O且Z表示 R3(CO)的某些具體實例中，兩個R3基團不為烷基(諸如甲基)或C(R8)(R9)(R10)，其中R8、R9及R10各自獨立地為氫或烷基。
在L表示CH2CH2、X表示S且Z表示R3(CO)的某些具體實例中，兩個R3基團不為苯基或雜芳基(諸如2-呋喃基)。
在L表示CH2CH2、X表示O且Z表示R3(CO)的某些具體實例中，兩個R3基團不為N(R4)(R5)，其中R4為芳基(諸如苯基)且R5為H。
在L表示CH2SCH2，X表示S且Z表示R3(CO)的某些具體實例中，兩個R3基團不為芳基，諸如視情況經取代之苯基；芳烷基，諸如苯甲基；雜芳基，諸如2-呋喃基、2-噻吩基或1,2,4-三唑；經取代或未經取代之烷基，諸如甲基、氯甲基、二氯甲基、正丙基、正丁基、第三丁基或己基；雜環基，諸如嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；或烷氧基，諸如甲氧基、戊氧基或乙氧基。
在L表示CH2SCH2，X表示S且Z表示R3(CO)的某些具體實例中，兩個R3基團不為N(R4)(R5)，其中R4為芳基，諸如經取代或未經取代之苯基(例如苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、4-溴苯基或4-硝基苯基)，且R5為H。
在L表示CH2CH2CH2、X表示S且Z表示R3(CO)的某些具體實例中，兩個R3基團不為烷基，諸如甲基、乙基或丙基；環烷基，諸如環己基；或C(R8)(R9)(R10)，其中R8、R9及R10中之任一者與其所連接之C一起形成上述基團中之任一者。
在某些具體實例中，化合物不為以下之一：
本發明進一步提供一種式Ia化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L表示CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、 CH2NHCH2、CH=CH或，較佳CH2CH2，其中CH或CH2單元之任何 氫原子可經烷基或烷氧基置換，NH單元之任何氫可經烷基置換，且CH2CH2、CH2CH2CH2或CH2之CH2單元的任何氫原子可經羥基置換；X表示S、O或CH=CH，較佳S或CH=CH，其中CH單元之任何氫原子可經烷基置換； Y在每次出現時獨立地表示H或CH2O(CO)R7；R7在每次出現時獨立地表示H或經取代或未經取代之烷基、烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、雜環基烷基、芳基烷基或雜環基烷氧基；Z表示H或R3(CO)；R1及R2各自獨立地表示H、烷基、烷氧基或羥基，較佳H；R3表示經取代或未經取代之烷基、羥基烷基、胺基烷基、醯基胺基烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基、雜芳氧基烷基或C(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)或OR6，其中任何自由羥基可經醯基化而形成C(O)R7；R4及R5各自獨立地表示H或經取代或未經取代之烷基、羥基烷基、醯基、胺基烷基、醯基胺基烷基、烯基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基或雜芳氧基烷基，其中任何自由羥基可經醯基化而形成C(O)R7；R6在每次出現時獨立地表示經取代或未經取代之烷基、羥基烷基、胺基烷基、醯基胺基烷基、烯基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基或雜芳氧基烷基，其中任何自由羥基可經醯基化而形成C(O)R7；且R8、R9及R10各自獨立地表示H或經取代或未經取代之烷基、羥基、羥基烷基、胺基、醯基胺基、胺基烷基、醯基胺基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基胺基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、 雜芳基烷基、雜芳氧基或雜芳氧基烷基，或R8及R9與其所連接之碳一起形成碳環或雜環環系統，其中任何自由羥基可醯基化而形成C(O)R7，且其中R8、R9及R10中之至少兩者不為H；R11表示經取代或未經取代之芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基或雜芳氧基烷基或C(R12)(R13)(R14)、N(R4)(R14)或OR14，其中任何自由羥基可經醯基化而形成C(O)R7；R12及R13各自獨立地表示H或經取代或未經取代之烷基、羥基、羥基烷基、胺基、醯基胺基、胺基烷基、醯基胺基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基胺基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基或雜芳氧基烷基，其中任何自由羥基可經醯基化而形成C(O)R7，且其中R12與R13均不為H；且R14表示經取代或未經取代之芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基或雜芳氧基烷基。
在烷基、羥基烷基、胺基、醯基胺基、胺基烷基、醯基胺基烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基或雜芳氧基烷基經取代之某些具體實例中，其經一或多個選自以下之取代基取代：經取代或未經取代之烷基，諸如全氟烷基(例如三氟甲基)；烯基；烷氧基；烷氧基烷基；芳基；芳烷基；芳基烷氧基；芳氧基；芳氧基烷基；羥基；鹵基；烷氧基，諸如全氟烷氧基(例如三氟甲基烷氧基)；烷氧基烷氧基；羥基烷基；羥基烷基胺基；羥基烷氧基；胺基；胺基烷基；烷基胺基；胺基烷基烷氧基；胺基烷氧基；醯基胺基；醯基胺基烷基，諸如全氟醯基胺基烷基(例如三氟甲基醯基胺基烷基)；醯氧基；環烷 基；環烷基烷基；環烷基烷氧基；雜環基；雜環基烷基；雜環氧基；雜環基烷氧基；雜芳基；雜芳基烷基；雜芳基烷氧基；雜芳氧基；雜芳氧基烷基；雜環基胺基烷基；雜環基胺基烷氧基；醯胺基；醯胺基烷基；脒；亞胺；側氧基；羰基(諸如羧基、烷氧基羰基、甲醯基或醯基(包括全氟醯基(例如C(O)CF3)))；羰基烷基(諸如羧基烷基、烷氧基羰基烷基、甲醯基烷基或醯基烷基(包括全氟醯基烷基(例如-烷基C(O)CF3)))；胺甲酸酯；胺甲酸酯烷基；脲；脲烷基；硫酸酯；磺酸酯；胺磺醯基；碸；磺醯胺；磺醯胺烷基；氰基；硝基；疊氮基；氫硫基；烷基硫基；硫羰基(諸如硫酯、硫乙酸酯或硫甲酸酯)、磷醯基、磷酸酯、膦酸酯或亞膦酸酯。
在某些具體實例中，R11表示經取代或未經取代之芳基烷基，諸如經取代或未經取代之苯甲基。
在某些具體實例中，L表示CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2或CH2NHCH2，其中CH2單元之任何氫原子可經烷基或烷氧基置換且CH2CH2、CH2CH2CH2或CH2之CH2單元的任何氫原子可經羥基置換。在某些具體實例中，L表示CH2SCH2、CH2CH2、CH2S或SCH2，較佳CH2CH2。在某些具體實例中，L不為CH2SCH2。
在某些具體實例中，各Y表示H。在其他具體實例中，至少一個Y為CH2O(CO)R7。
在某些具體實例中，X表示S或CH=CH。在某些具體實例中，X表示S。
在某些具體實例中，R1及R2各自表示H。
在某些具體實例中，Z表示R3(CO)。在Z為R3(CO)之某些具體實例中，R3與R11不相同(例如式I化合物不對稱)。
在某些具體實例中，Z表示R3(CO)且R3表示芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基。在某些具體實例中，Z表示R3(CO)且R3表 示C(R8)(R9)(R10)，其中R8表示芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳烷基，諸如芳基、芳基烷基或雜芳基，R9表示H，且R10表示羥基、羥基烷基、烷氧基或烷氧基烷基，諸如羥基、羥基烷基或烷氧基。在某些具體實例中，Z表示R3(CO)且R3表示雜芳基烷基。
在某些具體實例中，L表示CH2SCH2、CH2CH2、CH2S或SCH2，諸如CH2CH2，Y表示H，X表示S，Z表示R3(CO)，R1及R2各自表示H，R3表示芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基且R11表示芳基烷基。在某些該等具體實例中，R3表示雜芳基烷基。
在某些具體實例中，L表示CH2SCH2、CH2CH2、CH2S或SCH2，諸如CH2CH2，Y表示H，X表示S，Z表示R3(CO)，R1及R2各自表示H，且各R3表示C(R8)(R9)(R10)，其中R8表示芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳烷基，諸如芳基、芳基烷基或雜芳基，R9表示H，且R10表示羥基、羥基烷基、烷氧基或烷氧基烷基，諸如羥基、羥基烷基或烷氧基，且R11表示芳基烷基。在某些該等具體實例中，R8表示雜芳基。
在某些具體實例中，L表示CH2CH2，Y表示H，X表示S或CH=CH，諸如S，Z表示R3(CO)，R1及R2各自表示H，R3表示經取代或未經取代之芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基，且R11表示芳基烷基。在某些該等具體實例中，R3表示雜芳基烷基。
在某些具體實例中，L表示CH2CH2，Y表示H，X表示S，Z表示R3(CO)，R1及R2各自表示H，R3表示C(R8)(R9)(R10)、其中R8表示芳基、芳基烷基或雜芳基，R9表示H，且R10表示羥基、羥基烷基或烷氧基，且R10表示芳基烷基。在某些該等具體實例中，R8表示芳基且R10表示羥基烷基。在某些其他具體實例中，R8表示雜芳基。
在某些具體實例中，化合物選自表3中所揭示化合物中之任一者。化合物較佳選自化合物1、2、6、7、8、11、13、14、15、16、17、 18、19、20、21、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、35、36、38、39、40、41、43、44、47、48、50、51、52、54、55、58、63、64、65、67、68、69、70、71、72、73、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、92、93、94、95、97、99、100、102、105、107、111、112、114、115、116、117、118、120、121、122、123、126、127、133、135、136、138、140、141、143、146、147、148、152、153、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、168、169、170、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、185、186、187、188、189、190、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、208、210、211、213、214、216、217、219、220、226、227、228、229、231、232、234、235、236、237、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、273、274、275、276、278、279、280、281、282、283、285、286、287、288、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、302、304、1038、306、307、308、309、310、311、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、327、329、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、527、347、348、349、350、351、352、353、354、355、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、 462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499、500、501、502、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514、515、516、517、518、519、520、521、522、523、528、529、530、531、532、533、534、535、536、537、538、539、540、541、542、543、544、545、546、547、548、549、550、551、552、553、554、555、556、557、558、559、560、561、562、563、564、565、566、567、568、569、570、571、572、573、574、575、576、577、578、579、580、581、582、583、584、585、586、587、588、589、590、591、592、593、594、595、596、597、598、599、600、601、602、603、604、605、606、607、608、609、610、611、612、613、614、615、616、617、618、619、620、621、622、623、624、625、626、627、628、629、630、631、632、633、634、635、636、638、639、640、641、644、645、646、647、648、649、650、651、652、653、654、655、656、657、658、659、660、661、662、663、664、665、666、667、668、669、670、671、672、673、674、675、676、677、678、679、680、681、682、683、684、685、686、687、688、689、690、692、693、694、695、696、697、698、699、700、701、702、703、704、705、707、708或709。
在某些具體實例中，本發明化合物可為式I化合物之前藥，例如其中母化合物中之羥基以酯或碳酸酯形式存在，或母化合物中所存在之羧酸以酯形式存在。在某些該等具體實例中，前藥在活體內代謝為活性母化合物(例如酯水解為相應羥基或羧酸)。
在某些具體實例中，本發明化合物可為外消旋化合物。在某些具體實例中，本發明化合物可富含一種對映異構體。舉例而言，本發明化合物可具有大於30% ee、40% ee、50% ee、60% ee、70% ee、80% ee、90% ee或甚至95%或大於95% ee。在某些具體實例中，本發明化合物可具有超過一個立體中心。在某些該等具體實例中，本發明化合物可富含一或多種非對映異構體。舉例而言，本發明化合物可具有大於30% de、40% de、50% de、60% de、70% de、80% de、90% de或甚至95%或大於95% de。
在某些具體實例中，本發明係關於用式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療之方法。在某些具體實例中，治療製劑可經富集而主要提供化合物(例如式I化合物)之一種對映異構體。對映異構富集混合物可包含例如至少60莫耳%一種對映異構體，或更佳至少75、90、95或甚至99莫耳%。在某些具體實例中，富含一種對映異構體之化合物實質上不含另一對映異構體，其中實質上不含意謂例如在組成物或化合物混合物中，相較於另一對映異構體之量，所討論物質構成小於10%、或小於5%、或小於4%、或小於3%、或小於2%、或小於1%。舉例而言，若組成物或化合物混合物含有98公克第一對映異構體及2公克第二對映異構體，則可表述為含有98莫耳%第一對映異構體及僅2%第二對映異構體。
在某些具體實例中，治療製劑可經富集而主要提供化合物(例如式I化合物)之一種非對映異構體。非對映異構富集混合物可包含例如至少60莫耳%一種非對映異構體，或更佳至少75、90、95或甚至99莫耳%。
在某些具體實例中，本發明係關於用式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療之方法。在某些具體實例中，治療製劑可經富集而主要提供化合物(例如式I化合物)之一種對映異構體。對映異構富集混合物可包含例如至少60莫耳%一種對映異構體，或更佳至少75、90、95或甚至99莫耳%。在某些具體實例中，富含一種對映異構體之化合物實質上不含另一對映異構體，其中實質上不含意謂例如在組成物或化合物混合物中，相較於另一對映異構體之量，所討論物質構成小於10%、或小於5%、或小於4%、 或小於3%、或小於2%、或小於1%。舉例而言，若組成物或化合物混合物含有98公克第一對映異構體及2公克第二對映異構體，則可表述為含有98莫耳%第一對映異構體及僅2%第二對映異構體。
在某些具體實例中，治療製劑可經富集而主要提供化合物(例如式I化合物)之一種非對映異構體。非對映異構富集混合物可包含例如至少60莫耳%一種非對映異構體，或更佳至少75、90、95或甚至99莫耳%。
在某些具體實例中，本發明提供一種適用於人類患者之醫藥製劑，其包含以上所示任一化合物(例如本發明化合物，諸如式I化合物)及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在某些具體實例中，該等醫藥製劑可用於治療或預防本文所述之病狀或疾病。在某些具體實例中，醫藥製劑具有足夠低熱原質活性而適用於人類患者。
任何上述結構之化合物可用於製造用以治療本文所揭示之任何疾病或病狀的藥物。
酶抑制劑之用途
麩醯胺酸作為氮、碳及能量之載劑而起重要作用。其用於肝臟尿素合成、腎臟產氨、葡糖新生且作為多個細胞之呼吸燃料。麩醯胺酸轉化為麩胺酸由粒線體酶麩醯胺酸酶(「GLS」)起始。該酶有兩種主要形式，K型及L型，該等形式由其對麩醯胺酸之Km值及對麩胺酸之反應區分，其中Km值或米氏常數(Michaelis constant)為達到最大速度一半所需之受質濃度。L型(亦稱作「肝型」或GLS2)對麩醯胺酸之Km很高且耐麩胺酸。K型(亦稱作「腎臟型」或GLS1)對麩醯胺酸之Km很低且受麩胺酸抑制。新近鑑別出GLS1之替代性剪接形式(稱作麩醯胺酸酶C或GAC)且其具有GLS1之類似活性特性。在某些具體實例中，化合物可選擇性抑制GLS1、GLS2及GAC。在一較佳具體實例中，化合物選擇性抑制GLS1及 GAC。
除充當蛋白質合成之基本構件以外，胺基酸已展示可促進對於細胞生長及分裂關鍵的多個過程，且對於癌細胞尤其如此。幾乎所有癌症定義均包括提及失調之增殖。癌症中麩醯胺酸代謝之大量研究表明多個腫瘤過度消耗麩醯胺酸(Souba,Ann.Surg.,1993；Collins等人,J.Cell.Physiol.,1998；Medina,J.Nutr.,2001；Shanware等人,J.Mol.Med.,2011)。本發明之一具體實例為本文所述化合物用於治療癌症之用途。
在某些具體實例中，癌症可為以下中之一種或變體：急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、腎上腺皮質癌、AIDS相關之癌症(卡波氏肉瘤(Kaposi Sarcoma)及淋巴瘤)、肛門癌、闌尾癌、非典型畸胎/桿狀腫瘤、基底細胞癌、膽管癌(包括肝外膽管癌)、膀胱癌、骨癌(包括骨肉瘤及惡性纖維組織細胞瘤)、腦腫瘤(諸如星形細胞瘤、腦及脊髓腫瘤、腦幹神經膠質瘤、中樞神經系統非典型畸胎/桿狀腫瘤、中樞神經系統胚胎腫瘤、顱咽管瘤、室管膜母細胞瘤、室管膜瘤、髓母細胞瘤、髓上皮瘤、中度分化松果體實質性腫瘤、小腦幕上原始神經外胚層腫瘤及松果體母細胞瘤)、乳癌、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt Lymphoma)、基底細胞癌、膽管癌(包括肝外膽管癌)、膀胱癌、骨癌(包括骨肉瘤及惡性纖維組織細胞瘤)、類癌腫瘤、未知原發性中樞神經系統癌瘤(諸如非典型畸胎/桿狀腫瘤、胚胎腫瘤及淋巴瘤)、子宮頸癌、兒童癌症、脊索瘤、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性脊髓增生病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤(蕈樣真菌病及塞紮里症候群(Sézary Syndrome))、膽管癌(肝外膽管癌)、乳腺管原位癌(DCIS)、胚胎腫瘤(中樞神經系統)、子宮內膜癌、室管膜母細胞瘤、室管膜瘤、食道癌、敏感性神經母細胞瘤、腫瘤之尤文氏肉瘤家族、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、眼癌(如眼內黑 色素瘤、視網膜母細胞瘤)、骨纖維組織細胞瘤(包括惡性骨纖維組織細胞瘤及骨肉瘤)、膽囊癌、胃癌、胃腸道類癌腫瘤、胃腸基質腫瘤(GIST)、生殖細胞腫瘤(顱外、性腺外、卵巢生殖細胞腫瘤)、妊娠滋養層細胞腫瘤、神經膠質瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、心臟癌、肝細胞(肝)癌、朗格漢斯細胞性組織細胞增多病(Histiocytosis,Langerhans Cell)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin Lymphoma)、下咽癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞腫瘤(內分泌胰島細胞腫瘤、胰腺胰島細胞腫瘤)、卡波氏肉瘤(Kaposi Sarcoma)、腎臟(包括腎細胞)癌、朗格漢斯細胞性組織細胞增多病、喉癌、白血病(包括急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性脊髓性白血病(AML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、毛細胞白血病)、唇及口腔癌、肝癌(原發性肝癌)、小葉原位癌(LCIS)、肺癌(非小細胞肺癌及小細胞肺癌)、淋巴瘤(AIDS相關之淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤(蕈樣真菌病及塞紮里症候群)、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤)、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Macroglobulinemia,Waldenström)、男性乳癌、骨惡性纖維組織細胞瘤及骨肉瘤、髓母細胞瘤、髓上皮瘤、黑色素瘤(包括眼內(眼)黑色素瘤)、梅克爾細胞癌(Merkel Cell Carcinoma)、間皮瘤(惡性間皮瘤)、隱匿性原發性轉移性鱗狀頸癌、涉及NUT基因之中線管道癌、口腔癌、多發性內分泌瘤症候群、多發性骨髓瘤/漿細胞贅瘤、蕈樣真菌病、脊髓發育不良症候群、脊髓發育不良/脊髓增生性贅瘤、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓瘤及多發性骨髓瘤、脊髓增生病(慢性脊髓增生病)、鼻腔及鼻竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌、口腔癌(Oral Cancer/Oral Cavity Cancer)、唇及口咽癌、骨肉瘤及骨惡性纖維組織細胞瘤、卵巢癌(諸如上皮、生殖細胞腫瘤及低惡性度腫瘤)、胰腺癌(包括胰島細胞腫瘤)、乳頭狀瘤病、副神經節瘤、鼻竇及鼻腔癌、副 甲狀腺癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、中度分化松果體實質性腫瘤、松果體母細胞瘤及小腦幕上原始神經外胚層腫瘤、垂體腫瘤、漿細胞贅瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤、懷孕相關癌症及乳癌、原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直腸癌、腎臟細胞(腎)癌、腎盂及輸尿管移行細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤(如腫瘤之尤文氏肉瘤家族、卡波氏肉瘤、軟組織腫瘤、子宮肉瘤)、塞紮里症候群、皮膚癌(諸如黑色素瘤、梅克爾細胞癌、非黑色素瘤皮膚癌)、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、隱匿性原發性鱗狀頸癌、轉移性胃癌、小腦幕上原始神經外胚層腫瘤、T細胞淋巴瘤(皮膚T細胞淋巴瘤、蕈樣真菌病及塞紮里症候群)、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂及輸尿管移行細胞癌、滋養層細胞腫瘤(妊娠滋養層細胞腫瘤)、兒童未知原發性罕見癌症、輸尿管及腎盂移行細胞癌、尿道癌、子宮癌、子宮內膜癌、子宮肉瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症及維爾姆斯瘤(Wilms Tumor)。
在有些情況下，致癌性突變促進麩醯胺酸代謝。表現致癌性K-Ras之細胞展現麩醯胺酸利用增加(Weinberg等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2010；Gaglio等人,Mol.Syst.Biol.,2011)。在某些具體實例中，癌細胞具有突變的K-Ras基因。在某些具體實例中，癌症與膀胱、骨髓、乳房、結腸、腎臟、肝、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮膚或甲狀腺之組織有關。已知在多種癌症中c-Myc基因發生改變(Zeller等人,Genome biology,2003)。增加之Myc蛋白表現與增加之麩醯胺酸酶表現有關，從而導致上調麩醯胺酸代謝(Dang等人,Clin.Cancer Res.,2009；Gao等人,Nature,2009)。在某些具體實例中，癌細胞具有致癌性c-Myc基因或增加之Myc蛋白表現。在一些具體實例中，癌症與膀胱、骨、腸、乳房、中樞神經系統(如腦)、結腸、胃系統(諸如胃及腸)、肝、肺、卵巢、前列腺、肌肉及皮膚之組織有關。
儘管諸多癌細胞依賴於外源麩醯胺酸而存活，但在腫瘤細胞次型之中，麩醯胺酸依賴程度可使一群細胞對麩醯胺酸減少更敏感。舉例而言，乳癌之基因表現分析已鑑別出五種固有次型(魯米那(luminal)A型、魯米那B型、基底型、HER2+型及正常樣型)(Sorlie等人,Proc Natl Acad Sci USA,2001)。儘管麩醯胺酸去除對細胞生長及活力有影響，但基底樣細胞似乎對外源麩醯胺酸減少更敏感(Kung等人,PLoS Genetics,2011)。此支持如下概念：麩醯胺酸為基底樣乳癌細胞系中之極重要能量來源，且表明抑制麩醯胺酸酶將有益於治療包含基底樣細胞之乳癌。三陰性乳癌(TNBC)之特性為缺乏雌激素受體、孕酮受體及人類表皮生長因子受體2表現。相較於其他乳癌次型，其在化學療法後復發速率較高且具有不良預後(Dent等人,Clin Cancer res,2007)。有趣地是，TNBC細胞與基底樣乳癌細胞之間的代謝特徵似乎存在相當大的類似性(未公開之資料)。因此，本發明之一具體實例為本文所述化合物用於治療TNBC及基底型乳癌之用途。
惡病質(肌肉質量大量損失)經常與癌症患者之不良行為狀態及高死亡率有關。此過程之理論為腫瘤需要多於通常由膳食所供應之麩醯胺酸，故肌肉(麩醯胺酸之主要來源)開始分解以向腫瘤供應足夠營養。因此，抑制麩醯胺酸酶可降低對肌肉分解之需要。本發明之一具體實例為本發明化合物用於預防、抑制或降低惡病質之用途。
最常見神經遞質為麩胺酸，其源自麩醯胺酸經由麩醯胺酸酶進行之酶轉化。已展示高水準之麩胺酸具有神經毒性。對神經元細胞產生創傷性損傷後，神經遞質(尤其麩胺酸)釋放增加。因此，已假設抑制麩醯胺酸酶為缺血性損傷(諸如中風)後治療的一種方法(Newcomb,PCT WO 99/09825,Kostandy,Neurol.Sci.,2011)。亨廷頓氏病(Huntington's)為一種進行性致命神經病狀。在亨廷頓氏病之遺傳小鼠模型中，觀察到該疾病之早期表現形式與失調之麩胺酸釋放有關(Raymond等人,Neuroscience,2011)。 在HIV相關之癡呆中，HIV感染之巨噬細胞展現麩醯胺酸酶活性上調且麩胺酸釋放增加，從而造成神經元破壞(Huang等人,J Neurosci.,2011)。類似地，在另一神經病中，瑞特症候群(Rett Syndrome)中之經活化微神經膠質細胞釋放麩胺酸，從而造成神經元破壞。釋放過量麩胺酸與麩醯胺酸酶上調有關(Maezawa等人,J.Neurosci,2010)。在經繁殖從而麩醯胺酸酶水準減少之小鼠中，對精神病刺激性藥物(諸如安非他明(amphetamine))之敏感性急劇降低，因此表明麩醯胺酸酶抑制可有益於治療精神分裂症(Gaisler-Salomon等人,Neuropsychopharmacology,2009)。雙極症為一種破壞性疾病，其以狂躁及抑鬱之週期性發作為標誌。此疾病用情緒穩定劑(諸如鋰及丙戊酸鹽)治療；然而長期使用此等藥物似乎增加麩胺酸受體之豐度(Nanavati等人,J.Neurochem.,2011)，從而可能造成藥物有效性隨時間降低。因此，替代性療法可藉由抑制麩醯胺酸酶而減少麩胺酸之量。其可與或可不與情緒穩定劑結合。美金剛(Memantine)(N-甲基-D-天冬胺酸受體(NMDAR)之部分拮抗劑)為治療阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)的一種經批准治療劑。目前，正進行觀察美金剛作為治療血管性癡呆及帕金森氏病(Parkinson's disease)之方法的研究(Oliverares等人,Curr.Alzheimer Res.,2011)。因為美金剛亦已展示部分阻斷NMDA麩胺酸受體，故可合理地推測藉由抑制麩醯胺酸酶減少麩胺酸水準亦可治療阿茲海默氏病、血管性癡呆及帕金森氏病。阿茲海默氏病、雙極症、HIV相關之癡呆、亨廷頓氏病、缺血性損傷、帕金森氏病、精神分裂症、中風、創傷性損傷及血管性癡呆為與麩胺酸水準增加有關的神經疾病，但僅為其中數種。因此，用本文所述化合物抑制麩醯胺酸酶可降低或預防神經疾病。因此，在一個具體實例中，該等化合物可用於治療或預防神經疾病。
活化T淋巴細胞誘導細胞生長、增殖及細胞激素產生，從而對細胞提出能量及生物合成的要求。麩醯胺酸充當核苷酸合成之胺基供 體，且麩胺酸(麩醯胺酸代謝中之第一組分)在胺基酸及麩胱甘肽合成中起直接作用，且能夠進入克雷伯氏循環(Krebs cycle)產生能量(Carr等人,J.Immunol.,2010)。有絲分裂促進劑誘導之T細胞增殖及細胞激素產生需要高水準之麩醯胺酸代謝，因此抑制麩醯胺酸酶可充當免疫調節之方法。在多發性硬化(一種發炎性自體免疫疾病)中，經活化微神經膠質細胞展現上調之麩醯胺酸酶且釋放增加水準之細胞外麩胺酸。麩醯胺酸水準可因敗血症、創傷、灼傷、手術及耐力訓練而降低(Calder等人,Amino Acids,1999)。此等情形使個體具有免疫抑制之風險。事實上，一般而言，麩醯胺酸酶基因表現及酶活性在T細胞活動期間均增加。在骨髓移植後向患者提供麩醯胺酸使得感染程度降低且移植物抗宿主疾病減輕(Crowther,Proc.Nutr.Soc,2009)。諸多免疫疾病中涉及T細胞增殖及活化，諸如發炎性腸病、克羅恩氏病(Crohn's disease)、敗血症、牛皮癬、關節炎(包括類風濕性關節炎)、多發性硬化、移植物抗宿主疾病、感染、狼瘡及糖尿病。在本發明之一具體實例中，本文所述化合物可用於治療或預防免疫疾病。
肝性腦病(HE)代表患有肝病或進行門體靜脈分流之患者的一系列短暫且可逆的神經及精神失調。HE並非單一臨床實體且可反映可逆代謝腦病、腦萎縮、腦水腫或此等因素之組合；然而，當前假設為主要源自腸之氨的累積在病理生理學中起關鍵作用(Khunger等人,Clin Liver Dis,2012)。小腸、腎臟及肌肉合成中麩醯胺酸之去胺基化均促進氨產生。由肝細胞清除或門體靜脈分流引起之肝清除減弱使得氨累積增加。氨毒性經由麩醯胺酸合成酶影響腦中之星形細胞，麩醯胺酸合成酶使得氨代謝產生增加之麩醯胺酸。麩醯胺酸又將水吸引至星形細胞中，造成粒線體之膨脹及氧化失調。認為所引起之腦水腫促進HE中可見之神經失調(Kavitt等人,Clin,.Gastroenterol Hepatol,2008)。在本發明之一具體實例中，本文所述化合物可用於治療或預防HE。
背根神經節中之初級感覺神經元已展示在發炎後其麩醯胺酸酶活性提高(Miller等人,Pain Research and Treatment,2012)。咸信所引起之麩胺酸產生增加促進中樞與外周敏感，鑑別為疼痛。本發明之一態樣為本文之本發明化合物用於治療或減少疼痛之用途。在某些具體實例中，疼痛可為神經痛、化學療法誘導之疼痛或發炎痛。
高血糖水準、高胰島素水準及胰島素抗性為產生糖尿病之風險因素。類似地，高血壓為產生心血管疾病之風險因素。在大型人類定群調查的新近報導中，此四個風險因素與血流中之麩醯胺酸與麩胺酸比呈負相關(Chen等人,Circulation,2012)。此外，血漿麩醯胺酸與麩胺酸比與12年之糖尿病之最終發生率呈負相關(Cheng等人,Circulation,201)。用動物模型進行的實驗與此等發現一致。在葡萄糖耐受性測試中，6小時禁食後，用富含麩醯胺酸之膳食餵養之小鼠展現較低血糖水準，且向小鼠腹膜內注射麩醯胺酸快速降低其血壓(Cheng等人,Circulation,2012)。因此，使麩醯胺酸水準增加且使麩胺酸水準減少之麩醯胺酸酶抑制劑降低糖尿病及心血管疾病之發生率似乎合理。詳言之，肝及小腸為糖尿病動物中麩醯胺酸利用的主要位點，且在鏈脲菌素(streptozotocin)誘導之糖尿病大鼠中此等器官中之麩醯胺酸酶活性高於正常活性(Watford等人,Biochem J,1984；Mithieux等人,Am J Physiol Endrocrinol Metab,2004)。在本發明之一具體實例中，本文所述化合物可用於治療糖尿病。在本發明之另一具體實例中，本發明化合物可用於降低高血壓。
在一個具體實例中，治療或預防癌症、免疫及神經疾病的方法可包含與化學治療劑結合投予本發明化合物。可與本發明化合物結合投予之化學治療劑包括：胺魯米特(aminoglutethimide)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、天冬醯胺酸酶(asparaginase)、bcg、比卡魯胺(bicalutamide)、博來黴素(bleomycin)、布舍瑞林(buserelin)、白消安 (busulfan)、喜樹鹼(campothecin)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯喹(chloroquine)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸鹽(clodronate)、秋水仙鹼(colchicine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、氮烯唑胺(dacarbazine)、放線菌素(dactinomycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、去甲氧綠毛菌素(demethoxyviridin)、二氯乙酸鹽(dichloroacetate)、雙烯雌素(dienestrol)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、多西他賽(docetaxel)、小紅莓(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、雌二醇(estradiol)、雌氮芥(estramustine)、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、非格司亭(filgrastim)、氟達拉濱(fludarabine)、氟氫可的松(fludrocortisone)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟羥甲基睾酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、吉西他濱(gemcitabine)、染料木素(genistein)、戈舍瑞林(goserelin)、羥基脲(hydroxyurea)、艾達黴素(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、干擾素(interferon)、伊立替康(irinotecan)、伊諾替康(ironotecan)、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、亮丙瑞林(leuprolide)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、氮芥(mechlorethamine)、甲羥助孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美法侖(melphalan)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、美司鈉(mesna)、二甲雙胍(metformin)、甲胺喋呤(methotrexate)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、尼魯米特(nilutamide)、諾考達唑(nocodazole)、奧曲肽(octreotide)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸(pamidronate)、噴司他丁(pentostatin)、哌立福新(perifosine)、普卡黴素(plicamycin)、保菲莫耳(porfimer)、甲基苄肼(procarbazine)、雷替曲塞(raltitrexed)、利妥西單抗(rituximab)、索拉非尼 (sorafenib)、鏈脲黴素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、蘇拉明(suramin)、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睾固酮(testosterone)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、二氯化二茂鈦(titanocene dichloride)、拓朴替康(topotecan)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維甲酸(tretinoin)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)及長春瑞濱(vinorelbine)。
已開發多種組合療法治療癌症。在某些具體實例中，本發明化合物可與組合療法結合投予。表1中包括本發明化合物可結合投予之組合療法的實例。
癌細胞增殖需要合成脂質。通常，用於脂質合成之乙醯coA由源自糖酵解之丙酮酸的粒線體池形成。然而，在低氧條件(諸如腫瘤環境中通常可見之條件)下，粒線體內丙酮酸向乙醯coA之轉化下調。Metallo等人(2011)及Mullen等人(2011)之新近研究揭示在該等低氧條件下，細胞代之以主要轉換為使用涉及α-酮戊二酸之還原羧基化的路徑製備用於脂質合成之乙醯coA。此路徑之第一步驟涉及經由麩醯胺酸酶將麩醯胺酸轉化為麩胺酸。隨後，麩胺酸轉化為α-酮戊二酸，且所得α-酮戊二酸在由異檸檬酸去氫酶介導之還原羧基化步驟中轉化為異檸檬酸。一些腎癌細胞系中亦發生向此還原羧基化路徑之轉換，該等細胞系所含有之受損粒線體或減弱信號用於誘導負責將糖酵解之丙酮酸轉化為乙醯coA的酶(Mullen等人, 2011)。暴露於粒線體呼吸鏈抑制劑(諸如二甲雙胍、魚藤酮(rotenone)及抗黴素(antimycin))之細胞中亦發生類似轉換(Mullen等人,2011)。因此，在本發明之一些具體實例中，建議使用粒線體呼吸鏈抑制劑與麩醯胺酸酶抑制劑之組合來同時增加癌細胞對用於脂質合成之麩醯胺酸酶依賴性路徑的依賴性，而抑制該等同樣的路徑。
腫瘤細胞中對糖酵解之依賴性增加或許因為低氧腫瘤環境減弱粒線體呼吸作用。此外，葡萄糖耗盡可誘導轉型有MYC致癌基因之細胞凋亡。此等發現表明抑制糖酵解在預防癌細胞增殖中具有治療價值。當前存在多種有記載之糖酵解抑制劑(Pelicano等人,2006)。然而，如由Zhao等人(2012)所指出，「可用糖酵解抑制劑一般不太有效且需要高劑量，從而可能造成高水準之系統毒性(available glycolytic inhibitors are generally not very potent,and high doses are required,which may cause high levels of systemic toxicity.)」。因為相較於正常細胞，癌細胞通常使用較高水準之葡萄糖與麩醯胺酸，故減少利用此等代謝物中之每一者可能具有協同效應。因此，在本發明之一些具體實例中，建議使用糖酵解途徑抑制劑與麩醯胺酸酶抑制劑之組合。該等糖酵解抑制劑包括2-去氧葡萄糖、氯尼達明、3-溴丙酮酸、伊馬替尼、羥基硫胺(oxythiamine)、雷帕黴素(rapamycin)及其藥理學等效物。糖酵解可藉由耗盡NAD+間接抑制，該NAD+耗盡經由DNA烷基化試劑由經聚(ADP-核糖)聚合酶活化之路徑所誘導的DNA破壞進行(Zong等人,2004)。因此，在本發明之一些具體實例中，建議使用DNA烷基化試劑與麩醯胺酸酶抑制劑之組合。癌細胞使用戊糖磷酸路徑以及糖酵解路徑來產生衍生自葡萄糖之代謝中間物。因此，在本發明之另一具體實例中，建議使用戊糖磷酸抑制劑(諸如6-胺基菸鹼醯胺)與麩醯胺酸酶抑制劑之組合。
在某些具體實例中，本發明化合物可與癌症治療之非化學方 法結合投予。在某些具體實例中，本發明化合物可與放射療法結合投予。在某些具體實例中，本發明化合物可與手術、熱切除術、聚焦超音療法、冷凍療法或其任何組合結合投予。
在某些具體實例中，不同本發明化合物可與一或多種其他本發明化合物結合投予。此外，該等組合可與其他治療劑結合投予，諸如適用於治療癌症、免疫或神經疾病之其他藥劑，諸如以上鑑別之藥劑。
在某些具體實例中，本發明提供一種套組，其包含：a)本發明化合物之一或多種單一劑型；b)上述化學治療劑之一或多種單一劑型；及c)投予本發明化合物及化學治療劑之說明書。
本發明提供一種套組，其包含：a)醫藥調配物(例如一或多種單一劑型)，其包含本發明化合物；及b)投予醫藥調配物以例如治療或預防任何上述病狀的說明書。
在某些具體實例中，套組進一步包含用於與上述化學治療劑結合投予包含本發明化合物之醫藥調配物的說明書。在某些具體實例中，套組進一步包含第二醫藥調配物(例如一或多種單一劑型)，其包含上述化學治療劑。
定義
術語「醯基(acyl)」為此項技術中所公認，且指由通式烴基C(O)-、較佳烷基C(O)-表示之基團。
術語「醯基胺基(acylamino)」為此項技術中所公認，且指經醯基取代之胺基，且可例如由式烴基C(O)NH-表示。
術語「醯氧基(acyloxy)」為此項技術中所公認，且指由通式烴基C(O)O-、較佳烷基C(O)O-表示之基團。
術語「烷氧基(alkoxy)」指連接氧之烷基、較佳低碳烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、第三丁氧基及其類似基團。
術語「烷氧基烷基(alkoxyalkyl)」指經烷氧基取代之烷基且可由通式烷基-O-烷基表示。
如本文所用之術語「烯基(alkenyl)」指含有至少一個雙鍵之脂族基，且意欲包括「未經取代之烯基(unsubstituted alkenyl)」與「經取代之烯基(substituted alkenyl)」，後者指用取代基置換烯基之一或多個碳上之氫的烯基部分。該等取代基可存在於一或多個碳上，該等碳包括或不包括在一或多個雙鍵中。此外，該等取代基包括下述對於烷基預期之所有取代基，除非穩定性不允許。舉例而言，預期烯基可經一或多個烷基、碳環基、芳基、雜環基或雜芳基取代。
「烷基(alkyl)」或「烷烴(alkane)」為直鏈或分支鏈非芳族烴，其為完全飽和的。典型地，除非另外定義，否則直鏈或分支鏈烷基具有1至約20個碳原子、較佳1至約10個碳原子。直鏈及分支鏈烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、戊基及辛基。C1-C6直鏈或分支鏈烷基亦稱作「低碳烷基(lower alkyl)」。
此外，如說明書、實施例及申請專利範圍中所用之術語「烷基(alkyl)」(或「低碳烷基(lower alkyl)」)意欲包括「未經取代之烷基(unsubstituted alkyl)」與「經取代之烷基(substituted alkyl)」，後者指用取代基置換烴主鏈之一或多個碳上之氫的烷基部分。若未另外規定，則該等取代基可包括例如鹵素、羥基、羰基(諸如羧基、烷氧基羰基、甲醯基或醯基)、硫羰基(諸如硫酯、硫乙酸酯或硫甲酸酯)、烷氧基、磷醯基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、胺基、醯胺基、脒、亞胺、氰基、硝基、疊氮基、氫硫基、烷基硫基、硫酸酯、磺酸酯、胺磺醯基、磺醯胺基、磺醯基、雜環基、芳烷基或芳族或雜芳族部分。熟習此項技術者應瞭解，適當時，烴 鏈上經取代之部分可自身經取代。舉例而言，經取代之烷基的取代基可包括以下之經取代及未經取代之形式：胺基、疊氮基、亞胺基、醯胺基、磷醯基(包括膦酸酯及亞膦酸酯)、磺醯基(包括硫酸酯、磺醯胺基、胺磺醯基及磺酸酯)及矽烷基以及醚、烷基硫基、羰基(包括酮、醛、羧酸酯及酯)、-CF3、-CN及其類似基團。例示性經取代之烷基如下所述。環烷基可經烷基、烯基、烷氧基、烷基硫基、胺基烷基、經羰基取代之烷基、-CF3、-CN及其類似基團進一步取代。
當與化學部分(諸如醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基)結合使用時，術語「Cx-y」意謂包括鏈中含有x至y個碳的基團。舉例而言，術語「Cx-y烷基(Cx-yalkyl)」指經取代或未經取代之飽和烴基，包括鏈中含有x至y個碳的直鏈烷基及分支鏈烷基，包括鹵烷基，諸如三氟甲基及2,2,2-三氟乙基等。C0烷基在該基團在末端位置時表示氫，在內部時表示一鍵。術語「C2-y烯基(C2-yalkenyl)」及「C2-y炔基(C2-yalkynyl)」係指與上述烷基之長度及可能取代類似但分別含有至少一個雙鍵或參鍵的經取代或未經取代之不飽和脂族基。
如本文所用之術語「烷基胺基(alkylamino)」指經至少一個烷基取代之胺基。
術語「烷基硫基(alkylthio)」指經烷基取代之硫醇基且可由通式烷基S-表示。
如本文所用之術語「炔基(alkynyl)」指含有至少一個參鍵之脂族基，且意欲包括「未經取代之炔基(unsubstituted alkynyl)」與「經取代之炔基(substituted alkynyl)」，後者指用取代基置換炔基之一或多個碳上之氫的炔基部分。該等取代基可存在於一或多個碳上，該等碳包括或不包括在一或多個參鍵中。此外，該等取代基包括上述對於烷基預期之所有取代基，除非穩定性不允許。舉例而言，預期炔基可經一或多個烷基、碳環 基、芳基、雜環基或雜芳基取代。
如本文所用之術語「醯胺(amide)」指基團
其中各R10獨立地表示氫或烴基，或兩個R10與其所連接之N原子一起完成環結構中具有4至8個原子之雜環。
術語「胺(amine)」及「胺基(amino)」為此項技術中所公認且指未經取代與經取代之胺及其鹽，例如可由以下表示之部分
其中各R10獨立地表示氫或烴基，或兩個R10與其所連接之N原子一起完成環結構中具有4至8個原子之雜環。
如本文所用之術語「胺基烷基(aminoalkyl)」指經胺基取代之烷基。
如本文所用之術語「芳烷基(aralkyl)」指經芳基取代之烷基。
如本文所用之術語「芳基(aryl)」包括經取代或未經取代之單環芳族基，其中環中各原子為碳。環較佳為5至7員環，更佳為6員環。術語「芳基(aryl)」亦包括具有兩個或兩個以上環狀環之多環環系統，其中兩個或兩個以上碳為兩個鄰接環所共有，其中至少一個環為芳族環，例如其他環狀環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。芳基包括苯、萘、菲、酚、苯胺及其類似基團。
術語「胺甲酸酯(carbamate)」為此項技術中所公認且指基團
其中R9及R10獨立地表示氫或烴基(諸如烷基)，或R9及R10與插入之原子一起完成環結構中具有4至8個原子之雜環。
如本文所用之術語「碳環(carbocycle/carbocyclic)」指飽和或不飽和環，其中環中各原子為碳。術語碳環包括芳族碳環與非芳族碳環。非芳族碳環包括所有碳原子均飽和之環烷烴環與含有至少一個雙鍵之環烯烴環。「碳環(Carbocycle)」包括5-7員單環及8-12員雙環環。雙環碳環之各環可選自飽和、不飽和及芳族環。碳環包括如下雙環分子，其中兩個環之間共用一個、兩個或三個或三個以上原子。術語「稠合碳環(fused carbocycle)」指如下雙環碳環，其中各環與另一環共用兩個相鄰原子。稠合碳環之各環可選自飽和、不飽和及芳族環。在一例示性具體實例中，芳族環(例如苯基)可與飽和或不飽和環(例如環己烷、環戊烷或環己烯)稠合。在原子價允許的情況下，碳環之定義中包括飽和、不飽和及芳族雙環之任何組合。例示性「碳環」包括環戊烷、環己烷、雙環[2.2.1]庚烷、1,5-環辛二烯、1,2,3,4-四氫萘、雙環[4.2.0]辛-3-烯、萘及金剛烷。例示性稠合碳環包括十氫萘、萘、1,2,3,4-四氫萘、雙環[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氫-1H-茚及雙環[4.1.0]庚-3-烯。「碳環」可在能夠具有氫原子之任何一或多個位置處經取代。
「環烷基(cycloalkyl)」為完全飽和之環烴。「環烷基」包括單環及雙環環。典型地，除非另外定義，否則單環環烷基具有3至約10個碳原子，更典型地3至8個碳原子。雙環環烷基之第二環可選自飽和、不飽和及芳族環。環烷基包括如下雙環分子，其中兩個環之間共用一個、兩個或三個或三個以上原子。術語「稠合環烷基(fused cycloalkyl)」指如下雙環環烷基，其中各環與另一環共用兩個相鄰原子。稠合雙環環烷基之第二 環可選自飽和、不飽和及芳族環。「環烯基(cycloalkenyl)」為含有一或多個雙鍵之環烴。
如本文所用之術語「碳環基烷基(carbocyclylalkyl)」指經碳環基取代之烷基。
術語「碳酸酯(carbonate)」為此項技術中所公認且指基團-OCO2-R10，其中R10表示烴基。
如本文所用之術語「羧基(carboxy)」指由式-CO2H表示之基團。
如本文所用之術語「酯(ester)」指基團-C(O)-R10，其中R10表示烴基。
如本文所用之術語「醚(ether)」指經由氧連接於另一烴基之烴基。因此，烴基之醚取代基可為烴基-O-。醚可為對稱或不對稱的。醚之實例包括(但不限於)雜環-O-雜環及芳基-O-雜環。醚包括「烷氧基烷基(alkoxyalkyl)」，其可由通式烷基-O-烷基表示。
如本文所用之術語「鹵基(halo)」及「鹵素(halogen)」意謂鹵素且包括氯、氟、溴及碘。
如本文所用之術語「雜芳烷基(hetaralkyl/heteroaralkyl)」指經雜芳基取代之烷基。
如本文所用之術語「雜烷基(heteroalkyl)」指碳原子及至少一個雜原子之飽和或不飽和鏈，其中兩個雜原子不相鄰。
術語「雜芳基(heteroaryl/hetaryl)」包括經取代或未經取代之芳族單環結構，較佳5至7員環、更佳5至6員環，該等環結構包括至少一個雜原子、較佳一至四個雜原子、更佳一或兩個雜原子。術語「雜芳基」亦包括具有兩個或兩個以上環狀環之多環環系統，其中兩個或兩個以上碳為兩個鄰接環所共有，其中至少一個環為雜芳族環，例如其他環狀環可為 環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。雜芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡、嗒及嘧啶及其類似基團。
如本文所用之術語「雜原子(heteroatom)」意謂除碳或氫以外之任何元素的原子。較佳雜原子為氮、氧及硫。
術語「雜環基(heterocyclyl)」及「雜環(heterocycle/heterocyclic)」指經取代或未經取代之非芳族環結構，較佳3至10員環、更佳3至7員環，該等環結構包括至少一個雜原子、較佳一至四個雜原子、更佳一或兩個雜原子。術語「雜環基」及「雜環」亦包括具有兩個或兩個以上環狀環之多環環系統，其中兩個或兩個以上碳為兩個鄰接環所共有，其中至少一個環為雜環，例如其他環狀環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。雜環基包括例如哌啶、哌、吡咯啶、嗎啉、內酯、內醯胺及其類似基團。
如本文所用之術語「雜環基烷基(heterocyclylalkyl)」指經雜環基取代之烷基。
如本文所用之術語「烴基(hydrocarbyl)」指經由碳原子鍵結、不具有=O或=S取代基且典型地具有至少一個碳氫鍵及主要碳主鏈但可能視情況包括雜原子的基團。因此，出於本申請案之目的，認為如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基及三氟甲基之基團為烴基，但諸如乙醯基(連接碳上具有=O取代基)及乙氧基(經由氧而非碳連接)之取代基不為烴基。烴基包括(但不限於)芳基、雜芳基、碳環、雜環基、烷基、烯基、炔基及其組合。
如本文所用之術語「羥基烷基(hydroxyalkyl)」指經羥基取代之烷基。
當與化學部分(諸如醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷 氧基)結合使用時，術語「低碳」意謂包括如下基團，其中取代基中有十個或十個以下非氫原子，較佳六個或六個以下非氫原子。舉例而言，「低碳烷基(lower alkyl)」指含有十個或十個以下碳原子、較佳六個或六個以下碳原子之烷基。在某些具體實例中，本文定義之醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分別為低碳醯基、低碳醯氧基、低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基或低碳烷氧基，無論其單獨出現或與其他取代基組合，諸如在描述羥基烷基及芳烷基時(在該情形下，例如當計算烷基取代基中之碳原子時芳基內之原子不計算在內)。
術語「多環基(polycyclyl)」及「多環(polycycle/polycyclic)」指兩個或兩個以上環(例如環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基)，其中兩個或兩個以上原子為兩個鄰接環所共有，例如該等環為「稠環(fused ring)」。多環中各環可經取代或未經取代。在某些具體實例中，多環之各環在環中含有3至10個原子、較佳5至7個原子。
術語「矽烷基(silyl)」指連接有三個烴基部分之矽部分。
術語「經取代(substituted)」指用取代基置換主鏈之一或多個碳上之氫的部分。應瞭解，「取代(substitution)」或「經……取代(substituted with)」包括如下隱含限制條件：該取代根據經取代原子及取代基之允許原子價進行，且取代產生穩定化合物，例如其不會自發諸如藉由重組、環化、消去等進行轉化。如本文所用之術語「經取代」預期包括有機化合物之所有允許取代基。在一寬泛態樣中，允許取代基包括有機化合物之非環狀及環狀、分支鏈及非分支鏈、碳環及雜環、芳族及非芳族取代基。對於適當有機化合物，允許之取代基可為一或多個且相同或不同。出於本發明之目的，雜原子(諸如氮)可具有氫取代基及/或滿足雜原子原子價之本文所述有機化合物的任何允許取代基。取代基可包括本文所述之任何取代基，例如鹵素、羥基、羰基(諸如羧基、烷氧基羰基、甲醯基或醯基)、硫羰基(諸 如硫酯、硫乙酸酯或硫甲酸酯)、烷氧基、磷醯基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、胺基、醯胺基、脒、亞胺、氰基、硝基、疊氮基、氫硫基、烷基硫基、硫酸酯、磺酸酯、胺磺醯基、磺醯胺基、磺醯基、雜環基、芳烷基或芳族或雜芳族部分。熟習此項技術者應瞭解，適當時，取代基可自身經取代。除非特別描述為「未經取代(unsubstituted)」，否則本文中提及化學部分應理解為包括經取代之變體。舉例而言，提及「芳基」或「芳基」部分隱含包括經取代與未經取代之變體。
術語「硫酸酯(sulfate)」為此項技術中所公認且指基團-OSO3H或其醫藥學上可接受之鹽。
術語「磺醯胺(sulfonamide)」為此項技術中所公認且指由以下通式表示之基團
其中R9及R10獨立地表示氫或烴基(諸如烷基)，或R9及R10與插入之原子一起完成環結構中具有4至8個原子之雜環。
術語「亞碸(sulfoxide)」為此項技術中所公認且指基團-S(O)-R10，其中R10表示烴基。
術語「磺酸酯(sulfonate)」為此項技術中所公認且指基團SO3H或其醫藥學上可接受之鹽。
術語「碸(sulfone)」為此項技術中所公認且指基團-S(O)2-R10，其中R10表示烴基。
如本文所用之術語「硫基烷基(thioalkyl)」指經硫醇基取代之烷基。
如本文所用之術語「硫酯(thioester)」指基團-C(O)SR10或-SC(O)R10，其中R10表示烴基。
如本文所用之術語「硫醚(thioether)」等效於醚，其中氧經硫置換。
術語「脲(urea)」為此項技術中所公認且可由以下通式表示
其中R9及R10獨立地表示氫或烴基(諸如烷基)，或R9在任一次出現時與R10及插入之原子一起完成環結構中具有4至8個原子之雜環。
「保護基(Protecting group)」指一組原子，其在連接於分子中之活性官能基時，遮蔽、降低或阻止官能基之活性。典型地，保護基可視需要在合成過程中選擇性移除。保護基之實例可見於以下文獻中：Greene及Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,第3版,1999,John Wiley & Sons,NY及Harrison等人,Compendium of Synthetic Organic Methods,第1-8卷,1971-1996,John Wiley & Sons,NY。代表性氮保護基包括(但不限於)甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲基、苯甲氧基羰基(「CBZ」)、第三丁氧基羰基(「Boc」)、三甲基矽烷基(「TMS」)、2-三甲基矽烷基-乙烷磺醯基(「TES」)、三苯甲基及經取代之三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-茀基甲氧基羰基(「FMOC」)、硝基-藜蘆氧基羰基(「NVOC」)及其類似基團。代表性羥基保護基包括(但不限於)將羥基醯基化(酯化)或烷基化之基團，諸如苯甲基及三苯甲基醚，以及烷基醚、四氫哌喃基醚、三烷基矽烷基醚(例如TMS或TIPS基團)、二醇醚(諸如乙二醇及丙二醇衍生物)及烯丙基醚。
術語「健康護理提供者(healthcare provider)」指向個人、社區等提供健康護理服務之個體或組織。「健康護理提供者」之實例包括醫生、醫院、持續護理退休社區、熟練看護設施、亞急性護理設施、診所、多專科診所、獨立流動中心、家庭健康機構及HMO。
如本文所用之「預防(prevent)」病症或病狀之治療劑指如下化合物，其在統計樣品中，相對於未治療對照樣品，減少經治療樣品中病症或病狀之出現，或相對於未治療對照樣品，延遲病症或病狀之一或多個症狀的發作或降低一或多個症狀之嚴重性。
術語「治療(treat)」包括預防性及/或治療性處理。術語「預防性或治療性(prophylactic or therapeutic)」處理為此項技術中所公認且包括投予主體一或多種本發明組成物。若在臨床表現不需要病狀(例如主體動物之疾病或其他不需要病態)前投予，則該處理為預防性處理(亦即其防止主體產生不需要病狀)，而若在表現不需要病狀後投予，則該處理為治療劑性處理(亦即其意欲減輕、改善或穩定現存不需要病狀或其副作用)。
術語「前藥」意欲涵蓋如下化合物，其在生理條件下轉化為本發明之治療活性劑(例如式I化合物)。製備前藥之通用方法為包括一或多個在生理條件下水解以露出所要分子的所選部分。在其他具體實例中，前藥由主體動物之酶活性轉化。舉例而言，酯或碳酸酯(例如醇或羧酸之酯或碳酸酯)為本發明之較佳前藥。在某些具體實例中，以上呈現之調配物中的一些或所有式I化合物可替換為相應適合前藥，例如其中母化合物中之羥基呈現為酯或碳酸酯形式，或母化合物中所存在之羧酸呈現為酯形式。
醫藥組成物
本發明之組成物及方法可用於治療有需要之個體。在某些具體實例中，個體為哺乳動物，諸如人類或非人類哺乳動物。當投予動物(諸如人類)時，組成物或化合物較佳以包含例如本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組成物形式投予。醫藥學上可接受之載劑為此項技術中所熟知，且包括例如水溶液(諸如水或生理學緩衝食鹽水或其他溶劑或媒劑(諸如二醇、甘油))、油劑(諸如橄欖油)或可注射有機酯。在一較佳具體實例中，當該等醫藥組成物用於投予人類、尤其用於侵襲性投予途徑 (亦即諸如注射或植入之途徑，其防止經由上皮障壁傳輸或擴散)時，水溶液無熱原質或實質上無熱原質。賦形劑可經選擇而例如實現藥劑之延遲釋放或選擇性以一或多個細胞、組織或器官為目標。醫藥組成物可為劑量單位形式，諸如錠劑、膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、顆粒、復原用親液物、散劑、溶液、糖漿、栓劑、注射劑或其類似形式。組成物亦可存在於經皮傳遞系統(例如皮膚貼片)中。組成物亦可存在於適用於表面投予之溶液(諸如滴眼劑)中。
醫藥學上可接受之載劑可含有用於例如穩定化合物(諸如本發明化合物)、提高其溶解性或增加其吸收的生理學上可接受之藥劑。該等生理學上可接受之藥劑包括例如碳水化合物，諸如葡萄糖、蔗糖或聚葡萄糖；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或麩胱甘肽；螯合劑；低分子量蛋白質；或其他穩定劑或賦形劑。醫藥學上可接受之載劑(包括生理學上可接受之藥劑)的選擇取決於例如組成物之投藥途徑。製劑或醫藥組成物可為自乳化藥物傳遞系統或自微乳化藥物傳遞系統。醫藥組成物(製劑)亦可為脂質體或其他聚合物基質，其中可併入例如本發明化合物。例如包含磷脂或其他脂質之脂質體為生理學上可接受且可代謝之無毒載劑，其可相對簡單地製備及投予。
片語「醫藥學上可接受(pharmaceutically acceptable)」在本文中用於指化合物、物質、組成物及/或劑型在合理醫學判斷範疇內適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，配合合理利益/風險比。
如本文所用之片語「醫藥學上可接受之載劑(pharmaceutically acceptable carrier)」意謂醫藥學上可接受之物質、組成物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封物質。各載劑必須在與調配物之其他成分相容且不損害患者意義上為「可接受的(acceptable)」。可充 當醫藥學上可接受之載劑的物質的一些實例包括：(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及醋酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍；(5)麥芽糖；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；(9)油劑，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及豆油；(10)二醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；(12)酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)褐藻酸；(16)無熱原質水；(17)等張鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；及(21)醫藥調配物中所用之其他無毒性相容物質。
醫藥組成物(製劑)可藉由多種投藥途徑中之任一者投予個體，包括例如經口(例如水性或非水性溶液或懸浮液形式之灌藥劑(drench)、錠劑、膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、大丸劑、散劑、顆粒、施用於舌之糊劑)；經由口腔黏膜吸收(例如舌下)；經肛門、經直腸或經陰道(例如子宮托、乳膏或泡沫形式)；非經腸(包括以例如無菌溶液或懸浮液形式肌肉內、靜脈內、皮下或鞘內)；經鼻；腹膜內；皮下；經皮(例如以貼片形式施用於皮膚)；及表面施用(例如以乳膏、軟膏或噴霧劑形式施用於皮膚，或滴眼劑)。化合物亦可經調配以供吸入。在某些具體實例中，化合物可簡單溶解或懸浮於無菌水中。適當投藥途徑及適用於該投藥途徑之組成物的詳情可見於例如美國專利第6,110,973號、第5,763,493號、第5,731,000號、第5,541,231號、第5,427,798號、第5,358,970號及第4,172,896號以及其中所引用之專利中。
調配物可方便地以單位劑型呈現且可用藥劑學技術中熟知之任何方法製備。可與載劑物質組合產生單一劑型之活性成分之量視所治療主體、特定投藥模式而變化。可與載劑物質組合產生單一劑型之活性成 分之量一般為化合物產生治療效果之量。一般而言，在100%中，此量在約1%至約99%活性成分、較佳約5%至約70%、最佳約10%至約30%活性成分範圍內。
製備此等調配物或組成物之方法包括使活性化合物(諸如本發明化合物)與載劑及視情況選用之一或多種輔助成分結合的步驟。一般而言，調配物藉由使本發明化合物與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均勻且密切結合，隨後必要時使產物成形來製備。
適用於經口投予之本發明調配物可為以下形式：膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、扁囊劑、丸劑、錠劑、口含錠(使用調味基劑，通常蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍)、親液物、散劑、顆粒、或於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液、或水包油或油包水液體乳液、或酏劑或糖漿、或片劑(使用惰性基劑，諸如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠)及/或漱口劑及其類似形式，其各自含有預定量之本發明化合物作為活性成分。組成物或化合物亦可以大丸劑、舐劑或糊劑形式投予。
為製備用於經口投予之固體劑型(膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、錠劑、丸劑、糖衣藥丸、散劑、顆粒及其類似形式)，將活性成分與一或多種醫藥學上可接受之載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣)及/或以下中之任一者混合：(1)填充劑或增效劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或矽酸；(2)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，諸如甘油；(4)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5)溶液遲延劑，諸如烷烴；(6)吸收加速劑，諸如四級銨化合物；(7)潤濕劑，諸如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯；(8)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；(9)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；(10)錯合劑，諸如經改質及未改質之環糊 精；及(11)著色劑。在膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、錠劑及丸劑之情況下，醫藥組成物亦可包含緩衝劑。在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑的軟填充及硬填充明膠膠囊中，亦可使用類似類型之固體組成物作為填充劑。
錠劑可藉由視情況與一或多種輔助成分一起壓縮或模製來製備。壓縮錠劑可使用黏合劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑製備。模製錠劑可藉由在適合機器中模製用惰性液體稀釋劑弄濕之粉末狀化合物之混合物來製備。
醫藥組成物之錠劑及其他固體劑型(諸如糖衣藥丸、膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、丸劑及顆粒)可視情況經刻劃或用包衣及殼(諸如腸溶衣及藥物調配技術中熟知之其他包衣)製備。其亦可使用例如提供所要釋放特徵的不同比例羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、脂質體及/或微球體調配以提供其中活性成分之緩慢或控制釋放。其可藉由例如經細菌滯留過濾器過濾或藉由併入呈可在使用前立即溶解於無菌水或一些其他無菌可注射介質中的無菌固體組成物形式的殺菌劑來殺菌。此等組成物亦可視情況含有乳濁劑，且可為視情況以延遲方式僅在或優先在胃腸道某一部分釋放活性成分之組成物。可使用之包埋組成物之實例包括聚合物及蠟。適當時，活性成分亦可與一或多種上述賦形劑一起呈微囊封形式。
適用於經口投予之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、復原用親液物、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性成分以外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；環糊精及其衍生物；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇；油劑(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)；甘油、四氫呋喃醇、聚乙二 醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯；及其混合物。
除惰性稀釋劑以外，經口組成物亦可包括佐劑，諸如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、增甜劑、調味劑、著色劑、芳香劑及防腐劑。
除活性化合物以外，懸浮液可含有懸浮劑，如例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃蓍及其混合物。
用於經直腸、陰道或尿道投予之醫藥組成物之調配物可呈現為栓劑形式，其可藉由混合一或多種活性化合物與一或多種包含例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸鹽之適合無刺激性賦形劑或載劑製備，且其在室溫下為固體但在體溫下為液體，因此熔融於直腸或陰道腔中且釋放活性化合物。
用於投予口腔之醫藥組成物之調配物可呈現為嗽口水或口服噴霧劑或口服軟膏形式。
或者或另外，組成物可經調配而經由導管、支架、線或其他管腔內裝置傳遞。經由該等裝置傳遞可尤其適用於傳遞至膀胱、尿道、輸尿管、直腸或腸。
適用於經陰道投予之調配物亦包括子宮托、塞、乳膏、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧劑調配物，其含有諸如此項技術已知適當之載劑。
用於表面或經皮投予之劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠劑、溶液、貼片及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及可能需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
除活性化合物以外，軟膏、糊劑、乳膏及凝膠劑可含有賦形劑，諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。
除活性化合物以外，散劑及噴霧劑可含有賦形劑，諸如乳 糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或此等物質之混合物。噴霧劑另外可含有習知推進劑，諸如氯氟烴；及揮發性未經取代烴，諸如丁烷及丙烷。
經皮貼片具有向身體提供本發明化合物之控制傳遞的額外優點。該等劑型可藉由將活性化合物溶解或分散於適當介質中製備。亦可使用吸收增強劑來增加化合物在整個皮膚上之流量。該流量之速率可藉由提供速率控制膜或將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。
預期眼用調配物、眼用軟膏、散劑、溶液及其類似物亦在本發明之範疇內。例示性眼用調配物描述於美國公開案第2005/0080056號、第2005/0059744號、第2005/0031697號及第2005/004074號及美國專利第6,583,124號中，其內容以引用的方式併入本文中。必要時，液體眼用調配物具有類似於淚液、水狀液或玻璃狀液之特性或與該等流體相容。較佳投藥途徑為局部投藥(例如表面投藥，諸如滴眼劑，或經由植入物投藥)。
如本文所用之片語「非經腸投藥(parenteral administration/administered parenterally)」意謂除經腸及表面投藥以外的投藥模式，通常藉由注射投藥，且包括(但不限於)靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內及胸骨內注射及輸注。
適用於非經腸投予之醫藥組成物包含一或多種活性化合物與以下的組合：一或多種醫藥學上可接受之無菌等張水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液、或僅在使用前可復原成無菌可注射溶液或分散液之無菌散劑，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、使調配物與所欲接受者之血液等張之溶質或懸浮劑或稠化劑。
本發明醫藥組成物中可使用之適合水性及非水性載劑之實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)及 其適合混合物；植物油，諸如橄欖油；及可注射有機酯，諸如油酸乙酯。可例如藉由使用包覆物質(諸如卵磷脂)、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。
此等組成物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑。阻止微生物之作用可藉由包括各種抗細菌劑及抗真菌劑來確保，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸及其類似物。在組成物中亦可能需要包括等張劑，諸如糖、氯化鈉及其類似物。另外，延長可注射醫藥形式之吸收可藉由包括延遲吸收之藥劑(諸如單硬脂酸鋁及明膠)達成。
在一些情況下，為延長藥物之效果，需要減緩皮下或肌肉內注射之藥物的吸收。此可藉由使用具有不良水溶性之結晶或非晶形物質之液體懸浮液實現。藥物之吸收速率則取決於其溶解速率，而溶解速率又可取決於晶體尺寸及結晶形式。或者，藉由將藥物溶解或懸浮於油媒劑中延遲非經腸投予藥物形式之吸收。
可注射儲槽形式藉由在生物可降解聚合物(諸如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成本發明化合物之微囊封基質來製備。藥物釋放之速率可視藥物與聚合物之比率及所用特定聚合物之性質而進行控制。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。儲槽式可注射調配物亦藉由將藥物覆埋於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。
為用於本發明之方法，活性化合物可單獨給予或以含有例如0.1至99.5%(更佳0.5至90%)活性成分與醫藥學上可接受之載劑之組合的醫藥組成物形式給予。
引入方法亦可藉由可再裝填或生物可降解裝置提供。近年來已開發各種緩釋聚合裝置且在活體內測試以用於控制藥物傳遞，包括蛋白質生物藥物(proteinacious biopharmaceuticals)。可使用各種生物相容聚合物(包括水凝膠)(包括生物可降解與不可降解聚合物)形成用於在特定目標 部位持續釋放化合物的植入物。
可改變醫藥組成物中活性成分之實際劑量以獲得對於特定患者、組成物及投藥模式有效達成所要治療反應而對患者無毒的活性成分之量。
所選劑量取決於各種因素，包括所用特定化合物或化合物組合或其酯、鹽或醯胺之活性、投藥途徑、投藥時間、所用特定化合物之排出率、治療持續時間、與所用特定化合物組合使用之其他藥物、化合物及/或物質、所治療患者之年齡、性別、體重、病狀、一般健康情況及先前病史及醫藥技術中熟知之類似因素。
具有一般技術之醫師或獸醫易於確定及指定所要醫藥組成物之治療有效量。舉例而言，醫師或獸醫可以低於達成所要治療效果所需之劑量的劑量作為醫藥組成物或化合物之起始劑量且逐漸增加劑量直至達成所要效果。「治療有效量(therapeutically effective amount)」意謂足以引發所要治療效果之化合物濃度。一般而言，應瞭解，化合物之有效量應根據個體之體重、性別、年齡及病史而改變。影響有效量之其他因素可包括(但不限於)患者病狀之嚴重性、所治療病症、化合物之穩定性及必要時與本發明化合物一起投予之另一類型治療劑。較大總劑量可藉由多次投予藥劑來傳遞。確定功效及劑量之方法為熟習此項技術者已知(Isselbacher等人,(1996)Harrison's Principles of Internal Medicine,第13版,1814-1882，以引用的方式併入本文中)。
一般而言，用於本發明之組成物及方法中之活性化合物的適合日劑量為作為有效產生治療效果之最低劑量的化合物量。該有效劑量一般將取決於上述因素。
必要時，活性化合物之有效日劑量可以在一天中以適當間隔分別投予之一次、兩次、三次、四次、五次、六次或六次以上次劑量投予， 視情況以單位劑型投予。在本發明之某些具體實例中，活性化合物可每天投予兩次或三次。在較佳具體實例中，活性化合物每天投予一次。
接受該治療之患者為任何有需要之動物，一般包括靈長類動物，尤其人類，及其他哺乳動物，諸如馬、牛、豬及綿羊；及家禽及寵物。
在某些具體實例中，本發明化合物可單獨使用或與另一類型治療劑結合投予。如本文所用之片語「結合投予(conjoint administration)」指投予兩種或兩種以上不同治療性化合物之任何形式，使得第二化合物在先前投予之治療性化合物在身體內仍有效的同時投予(例如兩種化合物在患者中同時有效，其可包括兩種化合物之協同效應)。舉例而言，不同治療性化合物可在同一調配物中投予或在各別調配物中相伴或依序投予。在某些具體實例中，不同治療性化合物可在彼此投予1小時、12小時、24小時、36小時、48小時、72小時或一週內投予。因此，接受該治療之個體可受益於不同治療性化合物之組合效應。
本發明包括在本發明之組成物及方法中使用本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽。在某些具體實例中，預期本發明之鹽包括(但不限於)烷基、二烷基、三烷基或四烷基銨鹽。在某些具體實例中，預期本發明之鹽包括(但不限於)L-精胺酸、苯明、苯乍生(benzathine)、甜菜鹼、氫氧化鈣、膽鹼、丹醇(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基胺基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、海卓胺、1H-咪唑、鋰、L-離胺酸、鎂、4-(2-羥基乙基)嗎啉、哌、鉀、1-(2-羥基乙基)吡咯啶、鈉、三乙醇胺、緩血酸胺及鋅鹽。在某些具體實例中，預期本發明之鹽包括(但不限於)Na、Ca、K、Mg、Zn或其他金屬鹽。
醫藥學上可接受之酸加成鹽亦可以諸如與水、甲醇、乙醇、二甲基甲醯胺及其類似物形成之各種溶劑合物形式存在。亦可製備該等溶劑合物之混合物。該等溶劑合物之來源可來自結晶之溶劑、為製劑或結晶 之溶劑中所固有或對於該溶劑為外來的。
潤濕劑、乳化劑及潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)以及著色劑、脫模劑、包覆劑、增甜劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組成物中。
醫藥學上可接受之抗氧化劑之實例包括：(1)水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及其類似物；(2)油溶性抗氧化劑，諸如抗壞血基棕櫚酸酯、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及其類似物；及(3)金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其類似物。
在某些具體實例中，本發明係關於一種藉由以下進行醫藥商務之方法：製造本發明化合物之調配物或本文所述之套組，及向健康護理提供者推銷使用該調配物或套組治療或預防本文所述之任何疾病或病狀的益處。
在某些具體實例中，本發明係關於一種藉由以下進行醫藥商務之方法：提供出售本發明化合物之調配物或本文所述之套組的配銷網，及向患者或醫師提供用於使用該調配物治療或預防本文所述之任何疾病或病狀的說明材料。
在某些具體實例中，本發明包含一種藉由以下進行醫藥商務之方法：確定用於治療或預防本文所述之任何疾病或病狀的本發明化合物之適當配方及劑量，在動物中對所鑑別調配物之功效及毒性進行治療特徵研究，及提供出售具有可接受之治療特徵的所鑑別製劑的配銷網。在某些具體實例中，該方法進一步包括提供向健康護理提供者推銷製劑之銷售組。
在某些具體實例中，本發明係關於一種藉由以下進行醫藥商務之方法：確定用於治療或預防本文所述之任何疾病或病狀的本發明化合 物之適當配方及劑量，及批准第三方進一步開發且銷售該調配物之權利。
實施例 實施例1：合成方案 合成連接基團核心：
5,5'-(丁-1,4-二基)-雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)(1001)
在80℃下加熱己二腈(8.00 g，73.98 mmol)及硫胺脲(13.48 g，147.96 mmol)於三氟乙酸(TFA)(75 mL)中之混合物17小時。冷卻反應物至室溫且傾倒於冰與水之混合物中。向混合物中添加氫氧化鈉丸粒直至其呈鹼性(pH 14)。藉由抽吸過濾來收集白色沈澱物，用水沖洗且脫水，得到5,5'-(丁-1,4-二基)-雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)(1001，13.07 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.00(s,4H),2.84(bs,4H),1.68(bs,4H)。
合成5,5'-(硫雙(乙-2,1-二基))雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)(1002)
化合物1002如US/2002/0115698 A1中所述製備
5,5'-(2-甲基丁-1,4-二基)-雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)(1003)
在90℃下加熱3-甲基己二酸(5.00 g，31.22 mmol)及硫胺脲(5.69 g，62.43 mmol)於POCl3(45 mL)中之混合物4小時。冷卻反應物至室溫且傾倒於冰與水之混合物中。向混合物中添加氫氧化鈉丸粒直至其呈鹼性(pH 14)。藉由抽吸過濾來收集白色沈澱物，用水沖洗且脫水，得到5,5'-(2-甲基丁-1,4-二基)-雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)(1003，8.97 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.00(s,4H),2.89-2.81(m,3H),2.89-2.81(m,3H),2.69(dd,J=7.6,7.6 Hz,1H),1.89-1.46(m,3H),0.94(d,J=6.6 Hz,3H)。
5,5'-(丙-1,3-二基)-雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)(1004)
在85℃下加熱戊二腈(5.00 g，53.13 mmol)及硫胺脲(9.68 g，106.26 mmol)於TFA(50 mL)中之混合物4小時。冷卻反應物至室溫且傾倒於冰與水之混合物中。向混合物中添加氫氧化鈉丸粒直至其呈鹼性(pH 14)。藉由抽吸過濾來收集白色沈澱物，用水沖洗且脫水，得到5,5'-(丙-1,3-二基)-雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)(1004，13.72 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.06-7.03(s,4H),2.87(t,J=7.5 Hz,4H),2.02-1.95(m,2H)。
5-(2-((2-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基)胺基)乙基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1005)
在85℃下加熱3,3'-亞胺基二丙腈(1.50 g，12.18 mmol)及硫胺脲(2.22 g，24.36 mmol)於TFA(10 mL)中之混合物4.5小時。冷卻反應物至室溫且傾倒於冰與水之混合物中。向混合物中添加氫氧化鈉丸粒直至其呈鹼性(pH 14)。藉由抽吸過濾來收集白色沈澱物，用水沖洗且脫水，得到5-(2-((2-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基)胺基)乙基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1005，1.47 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 6.95(s,4H),2.90(d,J=6.0 Hz,4H),2.83(d,J=6.3 Hz,4H)。
向3-((2-甲氧基-2-側氧基乙基)硫基)丙酸甲酯(5.0 g，26 mmol)於THF/MeOH/水(60 mL，4：1：1)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(4.375 g，101 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，隨後在減壓下濃縮。用水(約100 mL)稀釋所得殘餘物且用6 N HCl酸化所得溶液。使混合物分配於水與乙酸乙酯之間。再用水洗滌有機萃取物，分離，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發，得到呈白色固體狀之3-((羧基甲基)硫基)丙酸(3.64 g，85%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.55-2.57(t,2H)2.75-2.79(t,2H)3.27(s,2H)12.41(s,2H)
向3-((羧基甲基)硫基)丙酸(3.64 g，22.2 mmol)及硫胺脲(4.1 g，45 mmol)之混合物中緩慢添加氧氯化磷(25 mL)。在90℃下攪拌所得混合物3小時，隨後緩慢傾倒於碎冰上。過濾經分離固體且藉由固體氫氧化鈉鹼化濾液至pH約13。過濾經分離固體，用水洗滌且在45℃下在真空下脫水隔夜，得到呈棕褐色固體狀之1006(約3 g，50%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.79-2.83(t,2H)3.06-3.10(t,2H)3.99(s,2H)7.04(s,2H)7.16(s,2H)
在90℃下加熱2,2'-硫二乙酸(5.00 g，33.3 mmol)及硫胺脲(6.07 g，66.6 mmol)於POCl3(40 mL)中之混合物5小時。冷卻反應物至室溫且小心傾倒於冰與水之混合物上。向混合物中添加氫氧化鈉丸粒直至 其呈鹼性(pH 14)。藉由抽吸過濾來收集白色沈澱物，用水沖洗且脫水，得到1007。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.18(s,4H),3.96(s,4H)。
在85℃下加熱1,5-二氰基戊烷(1.00 g，8.19 mmol)及硫胺脲(1.5 g，16.40 mmol)於TFA(3 mL)中之混合物5小時。冷卻反應物至室溫且傾倒於冰與水之混合物中。向混合物中添加氫氧化鈉丸粒直至其呈鹼性(pH 14)。藉由抽吸過濾來收集白色沈澱物，用水沖洗且脫水，得到1008。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 6.98(s,4H),2.81(t,4H),1.67(m,4H),1.20(m,2H)。
醯基化二胺基核心： 方法A：經由醯氯
N,N'-[5,5'-(丁-1,4-二基)-雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基)]-雙(2-苯基乙醯胺)(21)
在0℃下向1001(8.00 g，31.21 mmol)於1-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)(100 mL)中之懸浮液中逐滴添加苯基乙醯氯(10.25 mL，77.54 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物1小時，隨後藉由添加水(約200 mL)中止。藉由抽吸過濾來收集白色沈澱物，用水沖洗且脫水，得到N,N'-[5,5'-(丁-1,4-二基)-雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基)]-雙(2-苯基乙醯胺)(21，14.02 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.66(s,2H),7.34(m,10H),3.81(s,4H),3.01(bs,4H),1.76(bs,4H)。
化合物43遵循方法A使用苯氧基乙醯氯製備。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.68(s,2H),7.35-7.30(m,4H),6.99-6.97(m,6H),4.90(s,4H),3.05(bs,4H),1.79(bs,4H)。
化合物100遵循方法A製備。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.42(s,2H),3.64(t,J=5.6 Hz,4H),3.24(s,6H),3.01(bs,4H),2.72(t,J=6.2 Hz,4H),1.79(bs,4H)。
化合物5根據方法A製備：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.66(s,4H),3.27(t,J=6.99 Hz,4H),2.95(t,J=7.02 Hz,4H),2.12(s,6H)。
在0℃下向1001(200 mg，0.78 mmol)於NMP(2 mL)中之懸浮液中逐滴添加O-乙醯基杏仁醯氯(0.44 mL，1.95 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物1.5小時，隨後藉由添加水(約10 mL)中止。藉由抽吸過濾來收集白色沈澱物，再用水沖洗且脫水。藉由用DMSO與MeOH之混合物再結晶來純化粗物質，得到173。
向燒瓶中饋入173及2 N氨之MeOH溶液(3 ml)且在室溫下攪拌所得混合物6小時。移除溶劑且在烘箱中乾燥所得物質，得到174。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.42(s,2H),7.53-7.31(m,10H),6.35(s,2H),5.34(d,J=1.14 Hz,2H),3.01(bs,4H),1.76(bs,4H)。
化合物306根據上述化合物174之程序製備。
在0℃下向1001(400 mg，1.56 mmol)於NMP(4 mL)中之懸浮液中逐滴添加(R)-(-)-O-甲醯基杏仁醯氯(0.61 mL，3.90 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物1.5小時，隨後藉由添加水(約10 mL)中止。藉由抽吸過濾來收集白色沈澱物，再用水沖洗且脫水。藉由用DMSO與MeOH之混合物再結晶來純化粗物質，得到68。
向燒瓶中饋入68及2 N氨之MeOH溶液(5 ml)且在室溫下攪拌所得混合物2小時。移除溶劑且在烘箱中乾燥所得物質，得到80。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.53-7.31(m,10H),6.34(s,2H),5.33(s,2H),3.01(bs,4H),1.75(bs,4H)。
在-15℃下向1002(544 mg，1.89 mmol)於NMP(13 mL)中之懸浮液中逐滴添加苯基乙醯氯(0.249 mL，1.89 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物1小時，隨後藉由添加水(54 mL)中止。藉由抽吸過濾來收集白色沈澱物，用水(27 mL)及乙酸乙酯(3×27 mL)沖洗。使用2.5 M NaOH鹼化濾液至pH 11。分離各層且用二氯甲烷(3×54 mL)萃取水層。經合併 之有機層經硫酸酯脫水且濃縮，得到N-(5-(2-((2-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基)硫基)乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-苯基乙醯胺(17，56 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.71(s,1H),7.32(s,5H),3.81(s,2H),3.25(t,J=7.61 Hz,2H)3.06(t,J=7.25 Hz,2H),2.92(t,J=6.90 Hz,2H),2.85(t,J=6.86 Hz,2H)
將苯基乙醯氯(0.134 mL，1.01 mmol)與乙醯氧基乙醯氯(0.109 mL，1.01 mmol)一起在NMP(0.5 mL)中混合。在室溫下將此混合物緩慢添加至1002(292 mg，1.01 mmol)於NMP(7 mL)中之懸浮液中。在室溫下攪拌所得混合物1小時，隨後藉由添加水(20 mL)中止。藉由抽吸過濾來收集白色沈澱物，用水沖洗且在高真空下脫水。藉由製備型HPLC純化粗物質。化合物26：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.69(s,2H),7.34(3,5H),4.81(s,2H),3.82(s,2H),2.96(bs,4H),2.14(s,3H)。
化合物44遵循前述化合物21之程序製備。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.66(s,2H),7.34-7.28(m,10H),3.81(s,4H),3.05-3.00(m,3H),2.87(dd,J=7.9,8.2 Hz,1H),1.95-1.77(m,3H),0.94(d,J=6.5 Hz,3H)。
化合物72遵循前述化合物21之程序製備。在0℃下向二胺 1004(0.70 g，3.07 mmol)於NMP(15 mL)中之懸浮液中逐滴添加苯基乙醯氯(811 μL，6.13 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物1小時，隨後藉由添加水中止。藉由抽吸過濾來收集白色沈澱物，用水沖洗且脫水，得到N,N'-[5,5'-(丙-1,3-二基)-雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基)]-雙(2-苯基乙醯胺)(72，1.37 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.68(s,2H),7.38-7.27(m,10H),3.82(s,4H),3.06(t,J=7.2 Hz,4H),2.17-2.12(m,2H)。
在室溫下向化合物1005(100 mg，0.37 mmol)於DMF(12 mL)中之懸浮液中添加(t-Boc)2O(88 mg，0.41 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物24小時。向此反應混合物中添加NMP(2 mL)，繼而添加苯基乙醯氯(97 μL，0.74 mmol)。攪拌反應物1小時，隨後傾倒於冰-水混合物中。藉由抽吸過濾來收集固體，用水沖洗且脫水，得到1010(180 mg)。
在室溫下攪拌上述產物1010(160 mg，0.26 mmol)於TFA(1.5 mL)與CH2CH2(10 mL)之混合物中之溶液4小時，隨後濃縮。將殘餘物再溶解於CH2Cl2(3×)中且濃縮，得到N,N'-(5,5'-(氮烷二基-雙(乙-2,1-二基))-雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))-雙(2-苯基乙醯胺)三氟乙酸(149，122 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.81(s,2H),8.75(bs,2H),7.38-7.27(m,10H),3.84(s,4H),3.45(d,J=2.9 Hz,4H),3.39(d,J=6.0 Hz,4H)。
向1006(0.274 g，1 mmol)於NMP(5 mL)中之懸浮液中逐滴添加苯基乙醯氯(0.263 mL，2 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時，之後用水稀釋。過濾經分離固體，再用水洗滌且脫水。藉由製備型HPLC純化粗物質，得到呈白色固體狀之199。1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 2.87-2.91(t,2H)3.25-3.29(t,2H)3.82(s,4H)4.19(s,2H)7.26-7.33(m,10H)12.71-12.72(br s,2H)。
方法B：經由酸使用肽偶合劑
向含有5,5'-(硫雙(乙-2,1-二基))雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)(1002)(0.69 mmol，0.20 g，1.0當量)之燒瓶中依序添加2-嗎啉基乙酸(1.52 mmol，0.22 g，2.2當量)、六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基金尿(HBTU)(2.20 mmol，0.83 g，3.2當量)、1-羥基苯并三唑(HOBT)(2.2 mmol，0.29 g，3.2當量)、5 mL DMF及N,N-二異丙基乙胺(DIEA)(5.52 mmol，0.71 g，0.960 mL，8.0當量)。在室溫下攪拌混合物隔夜，隨後用15 mL水稀釋。用EtOAc萃取混合物且合併有機層，用水、鹽水洗滌且經Na2SO4脫水。藉由過濾移除Na2SO4且在減壓下移除揮發物，得到0.04 g化合物12。1H NMR(300 MHz,CDCl3)化合物12：δ 3.80(寬多重峰,4H),3.34(dd,4H,J=7.2 Hz),3.28(s,4 H),3.00(dd,4H,J=7.1 Hz),2.63(寬多重峰,4H)。
向含有5,5'-(丁-1,4-二基)雙(1,3,4-噻二唑-2-胺)(1101)(3.9 mmol，1.0 g，1.0當量)之燒瓶中依序添加(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-苯基乙酸(8.58 mmol，2.15 g，2.2當量)、HBTU(12.48 mmol，4.73 g，3.2當量)、HOBt(12.48 mmol，1.69 g，3.2當量)、25 mL DMF及DIEA(31.2 mmol，4.03 g，5.43 mL，8.0當量)。攪拌混合物隔夜且傾倒於150 mL水中。藉由真空過濾收集所形成之白色固體，用水洗滌且在真空下脫水，得到2.47 g經bis-Boc保護之中間物。
在劇烈攪拌下向經bis-Boc保護之中間物(2.76 mmol，2.0 g，1.0當量)於20 mL二氯甲烷(DCM)中之漿液中添加4 M HCl之二溶液(40 mmol，10 mL)。混合物短暫地變澄清且均勻，隨後形成白色沈澱物。攪拌混合物隔夜，且用20 mL乙醚稀釋。藉由真空過濾收集固體，再用乙醚洗滌且在真空下乾燥，得到0.9 g 187。1H NMR(300 MHz,DMSO,d6)化合物187：δ 9.13(s,4H),7.61(m,4H),7.48(m,6H),6.2(寬單峰,4H),5.32(s,2H),3.04(寬多重峰,4H),1.77(寬多重峰,4H)。
在室溫下向2,2-雙(羥基甲基)丙酸(5.00 g，37.28 mmol)於丙酮(80 mL)中之溶液中添加2,2-二甲氧基丙烷(6.88 mL，55.92 mmol)及p-TsOH．H2O(0.36 g，1.86 mmol)。攪拌反應物2小時，隨後用Et3N(0.30 mL)中止。在減壓下移除有機揮發物。使殘餘物分配於EtOAc與水之間。用鹽水洗滌有機層，脫水(MgSO4)且濃縮，得到呈白色固體狀之所要產物1011(5.17 g)。
在0℃下向二胺1001(500 mg，1.95 mmol)、3-氟苯基乙酸(361 mg，2.34 mmol)及酸1011(442 mg，2.54 mmol)於DMF(20 mL)中之懸浮液中依序添加HOBt(791 mg，5.85 mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)(1.12 g，5.85 mmol)。經18小時將混合物自0℃攪拌至室溫，隨後用水稀釋。藉由抽吸過濾來收集沈澱物，用水洗滌且脫水。藉由矽膠層析用1-10%甲醇之CH2Cl2溶液洗提來純化粗產物，得到N-(5-(4-(5-(2-(3-氟苯基)乙醯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2,2,5-三甲基-1,3-二-5-甲醯胺(1012，208 mg)。
在50℃下加熱上述產物1012(87 mg，0.16 mmol)及TFA(2 mL)於THF(8 mL)與水(2 mL)之混合物中之溶液5小時，隨後在減壓下濃縮。藉由HPLC純化粗殘餘物，得到N,N-(5-(4-(5-(2-(3-氟苯基)乙醯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙醯胺(152)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.68(s,1H),11.77(s,1H),7.04-7.38(m,1H),7.18-7.09(m,4H),4.98(s,2H),3.86(s,2H),3.62(dd,J=10.7,29.0 Hz,4H),3.03(bs,4H),1.77(bs,4H),1.14(s,3H)。
在0℃下向二胺1001(400 mg，1.56 mmol)、3-氟苯基乙酸(313 mg，2.03 mmol)、(R)-(-)-2,2-二甲基-5-側氧基-1,3-二氧雜環戊烷-4-乙酸(353 mg，2.03 mmol)及Et3N(200 μL)於DMF(20 mL)中之懸浮液中依序添加HOBt(633 mg，4.68 mmol)及EDC(897 mg，4.68 mmol)。經18小時將混合物自0℃攪拌至室溫，隨後用水稀釋。藉由抽吸過濾來收集沈澱物且用水洗滌。進一步用熱MeOH-THF之混合物沖洗固體。濃縮經合併之濾液且藉由矽膠層析用1-10%甲醇之CH2Cl2溶液洗提來純化，得到(R)-N-(5-(4-(5-(2-(3-氟苯基)乙醯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3,4-二羥基丁醯胺(1013，93 mg)。
在50℃下加熱上述產物1013(87 mg，0.16 mmol)及TFA(2 mL)於THF(8 mL)與水(2 mL)之混合物中之溶液5小時，隨後在減壓下濃縮。藉由HPLC純化粗殘餘物，得到(R)-N-(5-(4-(5-(2-(3-氟苯基)乙醯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3,4-二羥基丁醯胺(153)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.67(s,1H),12.43(s,1H),7.41-7.38(m,1H),7.20-7.12(m,4H),4.45-4.40(m,1H),3.86(s,2H),3.03(bs,4H),2.85-2.77(m,2H),1.78(bs,4H)。
向(S)-(+)-O-乙醯基杏仁酸(666 mg，3.43 mmol)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基金尿六氟磷酸鹽(HATU)(1.47 g，3.86 mmol)於DMF(4 mL)中之懸浮液中依序添加DIEA(0.672 ml，3.86 mmol)及1001(400 mg，1.56 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，隨後藉由添 加水(約10 mL)中止。藉由抽吸過濾來收集白色沈澱物，再用水沖洗且脫水。藉由用DMSO與MeOH之混合物再結晶來純化粗物質，得到66。
向燒瓶中饋入66及2 N氨之MeOH溶液(5 ml)且在室溫下攪拌所得混合物6小時。移除溶劑且在烘箱中乾燥所得物質，得到92。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.42(s,2H),7.53-7.31(m,10H),6.35(s,2H),5.33(s,2H),3.01(bs,4H),1.76(bs,4H)。
向燒瓶中饋入1001(200 mg，0.78 mmol)、DL-3-苯基乳酸(285 mg，1.716 mmol)及HOBT(527 mg，3.9 mmol)於DMF(3 ml)中之溶液，依序添加EDC(897 mg，4.68 mmol)及三乙胺(0.87 ml，6.24 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，隨後藉由添加水(約5 mL)中止。使混合物分配於水與EtOAc之間。用水洗滌有機萃取物，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發。藉由矽膠層析用0-6% MeOH之CH2Cl2溶液洗提來純化粗物質，得到69。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.20(s,2H),7.24(m,10H),5.75(d,J=6.87 Hz,2H),4.43(m,2H),3.10(m,6H),2.89-2.81(m,2H),1.80(bs,4H)。
向燒瓶中饋入1001(200 mg，0.78 mmol)、D-(+)-3-苯基乳酸(285 mg，1.716 mmol)及HOBT(464 mg，3.43 mmol)於DMF(3 ml)中之溶液，依序添加EDC(822 mg，4.28 mmol)及三乙胺(0.718 ml，5.15 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，隨後藉由添加水(約5 mL)中止。使混合物分配於水與EtOAc之間。用水洗滌有機萃取物，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發。藉由矽膠層析用0-6% MeOH之CH2Cl2溶液洗提來純化粗物質，得到 169。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.20(s,2H),7.24(m,10H),5.75(d,J=6.87 Hz,2H),4.43(m,2H),3.03(m,6H),2.89-2.81(m,2H),1.80(bs,4H)。
向燒瓶中饋入1001(200 mg，0.78 mmol)、L-(-)-3-苯基乳酸(285 mg，1.716 mmol)及HOBt(464 mg，3.43 mmol)於DMF(3 ml)中之溶液，依序添加EDC(822 mg，4.28 mmol)及三乙胺(0.718 ml，5.15 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，隨後藉由添加水(約5 mL)中止。使混合物分配於水與EtOAc之間。再用水洗滌有機萃取物，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發。藉由矽膠層析用0-6% MeOH之CH2Cl2溶液洗提來純化粗物質，得到146。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.27(s,2H),7.31(m,10H),5.78(m,2H),4.44(m,2H),3.05(m,6H),2.87(m,2H),1.79(bs,4H)。
向(R)-(+)-3-羥基-3-苯基丙酸(285 mg，1.72 mmol)及HATU(719 mg，1.89 mmol)於DMF(3 mL)中之懸浮液中依序添加DIEA(0.329 ml，1.89 mmol)及1001(200 mg，0.78 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，隨後藉由添加水(約10 mL)中止。藉由抽吸過濾來收集白色沈澱物，再用水沖洗且脫水。藉由用DMSO與MeOH再結晶來純化粗物質，得到127。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.38(s,2H),7.34(m,10H),5.56(m,2H),5.10(m,2H),3.04(bs,4H),2.80(m,4H),1.80(bs,4H)。
向(R)-2-羥基-2-苯基丁酸(310 mg，1.72 mmol)及HATU(719 mg，1.89 mmol)於DMF(3 mL)中之懸浮液中依序添加DIEA(0.329 ml，1.89 mmol)及1001(200 mg，0.78 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，隨後藉由添加水(約10 mL)中止。藉由HPLC純化粗物質，得到143。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.61(d,J=7.65 Hz,4H),7.34(m,6H),2.99(bs,4H),2.26(m,2H),2.10(m,2H)1.74(bs,4H),0.80(t,6H)。
向3-側氧基-1-茚滿甲酸(604 mg，3.43 mmol)及HATU(1.47 g，3.86 mmol)於DMF(5 mL)中之懸浮液中依序添加DIEA(0.672 ml，3.86 mmol)及1001(400 mg，1.56 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，隨後藉由添加水(約10 mL)中止。藉由抽吸過濾來收集淺棕色沈澱物，用水洗滌且脫水。藉由用DMSO與MeOH之混合物再結晶來純化粗物質，得到64。
在0℃下向64(100 mg，0.175 mmol)於EtOH(20 ml)中之懸浮液中添加NaBH4(15 mg，0.384 mmol)且攪拌所得混合物1小時，隨後藉由1 N HCl中止。使混合物分配於1 N HCl與EtOAc之間，將有機萃取物經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發。藉由矽膠層析用0-6% MeOH之CH2Cl2溶液洗 提來純化粗物質且藉由用DMSO與MeOH之混合物再結晶來進一步純化，得到94。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.81(s,2H),7.34(m,8H),5.56(m,2H),5.11(t,2H),4.15(t,2H),3.05(bs,4H),2.70(m,2H),2.15(m,2H),1.80(bs,4H)。
在0℃下向DL-杏仁酸(1 g，6.57 mmol)於DMF(10 ml)中之溶液中添加NaH(700 mg，19.7 mmol)且攪拌混合物20分鐘，隨後逐滴添加2-溴乙基甲醚(1.24 ml，13.1 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物且緩慢升溫至室溫隔夜，隨後藉由1 N HCl中止。使混合物分配於1 N HCl與EtOAc之間，用水洗滌有機萃取物，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發，得到1014。
向1014(500 mg，2.37 mmol)及HATU(995 mg，2.62 mmol)於DMF(3 mL)中之懸浮液中依序添加DIEA(0.456 ml，2.62 mmol)及1001(277 mg，1.08 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，隨後藉由添加水(約6 mL)中止。使混合物分配於水與EtOAc之間。用水洗滌有機萃取物，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發。藉由HPLC純化粗物質，得到203。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.58(s,2H),7.49-7.37(m,10H),5.22(s,2H),3.66-3.54(m,8H),3.27(s,6H),3.01(bs,4H),1.75(bs,4H)。
向2-(4-Boc-哌基)-2-苯基乙酸(1.1 g，3.43 mmol)及HATU(1.47 g，3.86 mmol)於DMF(5 mL)中之懸浮液中依序添加DIEA(0.672 ml，3.86 mmol)及1001(400 mg，1.56 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，隨後藉由添加水(約10 mL)中止。藉由抽吸過濾來收集白色沈澱物，用水沖洗且脫水。藉由用DMSO與MeOH再結晶來純化粗物質，得到63。
向燒瓶中饋入63及4 N HCl之1,4-二溶液(6 ml)且在室溫下攪拌所得混合物3小時。藉由過濾來收集沈澱物，用EtOAc/CH2Cl2沖洗且乾燥，得到77。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.10(bs,4H),7.51-7.41(m,10H),4.90(bs,2H),4.62(s,2H),3.15(bs,8H),3.03(bs,4H),2.73(bs,8H),1.76(bs,4H)。
向(R)-(+)-3-羥基-3-苯基丙酸(254 mg，1.53 mmol)及HATU(640 mg，1.68 mmol)於DMF(3 mL)中之懸浮液中依序添加DIEA(0.292 ml，1.68 mmol)及1002(200 mg，0.693 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，隨後藉由添加水(約10 mL)中止。藉由抽吸過濾來收集白色沈澱物，用水洗滌且脫水。藉由用DMSO與MeOH之混合物再結晶來純化粗物質， 得到126。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.40(s,2H),7.38(m,10H),5.55(m,2H),5.09(m,2H),3.27(t,4H),2.95(t,4H),2.82(m,4H)。
向燒瓶中饋入1002(200 mg，0.693 mmol)、2-(4-Boc-哌基)-2-苯基乙酸(244 mg，0.763 mmol)及HOBt(187 mg，1.39 mmol)於DMF(3 ml)中之溶液，依序添加EDC(332 mg，1.73 mmol)及三乙胺(0.290 ml，2.08 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，隨後在0℃下逐滴添加苯基乙醯氯(0.037 ml，0.277 mmol)且攪拌1小時，隨後藉由添加水(約10 mL)中止。藉由抽吸過濾來收集白色沈澱物，用水沖洗且脫水。藉由HPLC純化粗物質，得到70及76。
向燒瓶中饋入70及4 N HCl之1,4-二溶液(6 ml)且在室溫下攪拌所得混合物3小時。藉由過濾來收集沈澱物，用EtOAc/CH2Cl2沖洗且乾燥，得到78。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.70(s,2H),8.97(bs,2H),7.50-7.29(m,10H),4.72(bs,1H),4.59(s,1H),3.82(s,2H),3.27(t,4H),3.15 (bs,4H),2.92(t,4H),2.70(bs,4H)。
向燒瓶中饋入76及4 N HCl之1,4-二溶液(6 ml)且在室溫下攪拌所得混合物3小時。藉由過濾來收集沈澱物，用EtOAc/CH2Cl2沖洗且乾燥，得到79。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.87(s,2H),9.03(bs,4H),7.50-7.40(m,10H),4.67(bs,2H),4.59(s,2H),3.28(t,4H),3.14(bs,8H),2.97(t,4H),2.71(bs,8H)。
醯胺偶合通用程序(用於以下實施例)：向0.2莫耳濃度羧酸(2當量)於DMF中之懸浮液中添加HATU(2當量)且攪拌直至反應混合物澄清，繼而添加胺(1當量)及DIPEA(4當量)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，隨後藉由添加水中止。過濾經分離固體，用水洗滌且脫水。
39： 1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.89-2.01(m,6H)2.18-2.29(m,2H)2.95-3(m,4H)3.79-3.86(m,2H)3.94-4.02(m,2H)4.55-4.6(m,2H)12.29(brs,2H)。
41： 1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 2.93-2.98(m,4H)3.27-3.32(m,4H),4.46(s,4H),5.18-5.2(br s,2H)6.88-7.03(m,8H)12.87-12.92(br s,2H)。
51： 1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.78(br s,4H)3.05-3.06(br s,4H),3.38-3.40(m,2H)3.54-3.63(m,2H)5.44-5.50(m,2H)6.92-7.26(m,8H)12.78(br s,2H)。
54： 1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.92-2.03(m,10H)2.17-2.28(m,2H)3.05(br s,4H)3.79-3.85(m,2H)3.94-4.01(m,2H)4.55-4.59(m,2H)12.27(brs,2H)。
60： 1HNMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.77(br s,4H)3.04(br s,4H)5.20(s,4H)6.31(br s,2H)7.49(br s,2H)7.79(br s,2H)12.80(br s,2H)。
85： 1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 0.20-0.21(br s,4H)0.48-0.50(br s,4H)1.79(br s,4H)2.35-2.38(br s,4H)3.04(br s,4H)12.32(br s,2H)。
87： 1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.78(br s,4H)3.03(br s,4H)4.05(s,4H)6.99(br s,4H)7.42-7.44(m,2H)12.68(br s,2H)。
114： 1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.01-1.12(m,4H)1,40(s,18H)1.61-1.65(m,4H)1.78(br s,4H)1.95(br s,2H)3.84(m,4H)2.65-2.75(m,4H)3.03(br s,4H)3.89-3.93(m,4H)12.39(br s,2H)。
123： 1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.43(s,6H)1.79-1.94(m,10H)2.22-2.31(m,2H)3.05(br s,4H)3.85-4.01(m,4H)11.85(br s,2H)。
133： 1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 2.92-2.97(m,4H)3.26-3.30(m,4H)4.61-4.87(m,6H)6.83-6.89(m,4H)7.16-7.21(m,2H)7.36-7.38(m,2H)12.95(br s,2H)。
135： 1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.77(br s,4H)3.03(br s,4H)4.60-4.87(m,6H)6.83-6.89(m,4H)7.16-7.22(m,2H)7.36-7.38(m,2H)12.92(br s,2H)。
114： 1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.01-1.12(m,4H)1,40(s,18H)1.61-1.65(m,4H)1.78(br s,4H)1.95(br s,2H)3.84(m,4H)2.65-2.75(m,4H)3.03(br s,4H)3.89-3.93(m,4H)12.39(br s,2H)。
323： 1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.76(brs,4H)3.01(brs,4H)4.02(s,4H)6.56(s,2H)6.94-7.05(m,4H)7.31-7.33(m,4H)11.12(brs,2H)12.69(s,2H)。
397： 1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.75(brs,4H)2.90(brs,2H)3.02(brs,2H)3.67-3.82(m,10H)6.85-7.03(m,4H)7.26-7.36(m,5H)7.55-7.58(d,1H)8.18-8.21(d,1H)11.26(s,1H)12.65(brs,1H)。
398： 1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm ppm 1.75(brs,4H)2.90(brs,2H)3.02(brs,2H)3.72-3.78(m,10H)6.42-6.51(m,4H)7.36(m,5H)7.54-7.58(d,1H)8.18-8.21(d,1H)11.26(s,1H)12.65(brs,1H)。
399： 1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.48(s,9H)1.75(brs,4H)2.90(brs,2H)3.02(brs,2H)3.74-3.78(m,4H)6.92-6.94(m,1H)7.20-7.36(m,7H)7.51-7.58(m,2H)8.18-8.21(d,1H)9.34(s,1H)11.26(s,1H)12.65(brs,1H)。
400： 1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.48(s,9H)1.75(brs,4H)2.90(brs,2H)3.02(brs,2H)3.71-3.78(m,4H)7.18-7.42(m,9H)7.54-7.58(m,2H)8.18-8.21(d,1H)9.34(s,1H)11.26(s,1H)12.65(brs,1H)。
324： 1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.39(s,18H)1.76(brs,4H)3.01(brs,4H)3.79(s,4H)4.11-4.13(brs,4H)7.13-7.38(m,8H)12.65(s,2H)。
方法C：經由與酯/內酯偶合之胺基鋁
向1002(288 mg，1.00 mmol)於甲苯(9 mL)中之懸浮液中依序添加3-異色滿酮(311 mg，2.10 mmol)及三甲基鋁(2 M甲苯溶液，1.0 mL，2.00 mmol)。在75℃下攪拌所得混合物15小時，冷卻至室溫且用乙酸乙酯(50 mL)稀釋。用水(3×20 mL)、10%氯化鈉溶液(10 mL)洗滌有機層，脫水(硫酸鎂)且在減壓下濃縮。藉由HPLC純化粗產物，得到N,N'-(5,5'-(硫雙(乙-2,1-二基))雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(2-(羥基甲基)苯基)乙醯胺)(181，78 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.42(d,J=6.84 Hz,2H),7.26(bs,6H),4.57(s,4H),3.90(s,4H),3.27(t,J=6.62 Hz,4H),2.94(t,J=6.44 Hz,4H)
向1001(256 mg，1.00 mmol)於甲苯(8 mL)中之懸浮液中依序添加3-異色滿酮(311 mg，2.10 mmol)及三甲基鋁(2 M甲苯溶液，1.0 mL，2.00 mmol)。在75℃下攪拌所得混合物15小時，冷卻至室溫且用乙酸乙酯(50 mL)稀釋。用水(3×20 mL)、10%氯化鈉溶液(10 mL)洗滌有機層，脫水(硫酸鎂)且在減壓下濃縮。藉由HPLC純化粗產物，得到N,N'-(5,5'-(硫雙(乙-2,1-二基))雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-(2-(羥基甲基)苯基)乙醯胺)(208，62 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.41(s,2H),7.26(s, 6H),4.56(s,4H),3.01(bs,4H),1.76(bs,4H)
向1015(3.2 g，19.5 mmol)於四氯化碳(150 mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(3.47 g，19.6 mmol)及過氧化苯甲醯(10 mg，催化用)。使所得混合物回流隔夜，隨後熱過濾。在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠層析用20%乙酸乙酯/己烷洗提來純化所得殘餘物，得到呈油狀之1016(2 g，42%產率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ ppm 3.66(s,2H)3.74(s,3H)4.51(s,2H)7.35(m,4H)。
向1016(0.243 g，1 mmol)於丙酮(10 mL)中之溶液中添加2-甲基咪唑(0.41 g，5 mmol)。使所得混合物回流隔夜，隨後在減壓下濃縮且用水(約100 mL)稀釋所得殘餘物。使所得溶液分配於水與乙酸乙酯之間。再用水洗滌有機萃取物，分離，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發。藉由矽膠層析用MeOH/二氯甲烷洗提來純化所得殘餘物，得到呈油狀之1017(0.17 g，69%產率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ ppm 2.37(s,3H)3.63(s,2H)3.72(s,3H)5.07(s,2H)6.87(s,1H)6.96-7.02(m,2H)7.23-7.33(m,3H)
向1017(0.17 g，0.69 mmol)於THF/MeOH/水(10 mL，2 mL，2 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(0.06 g，1.42 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，隨後在減壓下濃縮。用水(約20 mL)稀釋所得殘餘物 且用乙酸酸化所得溶液。濃縮水層且藉由製備型HPLC分離產物。將所得殘餘物溶解於水(5 mL)中，向其中添加濃鹽酸(83 μL)，隨後濃縮且脫水，得到鹽酸鹽形式之1018(0.15 gm)。
向羧酸1018(105 mg，0.39 mmol)於DMF(3 mL)中之懸浮液中添加HATU(150 mg，0.39 mmol)且攪拌直至反應混合物澄清，繼而添加胺1001(50.5 mg，0.197 mmol)及DIPEA(0.14 mL，0.8 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，隨後藉由添加水中止。過濾經分離固體，用水洗滌且脫水，得到296(112 mg，83%)。1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.76(brs,4H)2.38(s,6H)3.01(brs,4H)3.82(s,4H)5.25(s,4H)7.09-7.38(m,12H)12.64-12.67(brs,2H)。
在0℃下向1019(1.5 g，6.8 mmol)於CH2Cl2(15 mL)中之懸浮液中依序逐滴添加Et3N(1.9 ml，13.6 mmol)及苯基乙醯氯(1.07 ml，8.1 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物，隨後緩慢升溫至室溫後維持2天。藉 由矽膠層析用0-25% EtOAc之己烷溶液洗提來純化粗物質，得到1020。
在0℃下向4-溴-1-丁炔(7 g，53 mmol)於DMSO(30 ml)中之溶液中添加NaI(7.94 g，53 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，隨後冷卻至0℃，繼而添加NaCN(5.2 g，106 mmol)。在80℃下加熱所得混合物2.5小時，隨後在室溫下攪拌隔夜。使混合物分配於水與EtOAc之間。用水洗滌有機萃取物，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發，得到1021。
在氬氣氛圍下向1020(400 mg，1.18 mmol)、PdCl2(PPh3)2(41 mg，0.059 mmol)及CuI(11 mg，0.059 mmol)於Et3N(3 ml)及THF(6 ml)中之混合物中添加1021(187 mg，2.36 mmol)，隨後在60℃下加熱隔夜。移除溶劑後，藉由矽膠層析用0-60% EtOAc之己烷溶液洗提來純化殘餘物，得到1022。
向1022(118 mg，0.406 mmol)於EtOAc(60 ml)與EtOH(15 ml)之混合物中之溶液中添加Pd(OH)2/C(50 mg，0.356 mmol)。使氫氣鼓泡通過所得混合物且攪拌1小時。過濾掉Pd催化劑且濃縮濾液，得到1023。
在85℃下加熱1023(127 mg，0.431 mmol)及硫胺脲(51 mg，0.561 mmol)於TFA(3 mL)中之混合物5小時。冷卻反應物至室溫且傾倒於冰-水混合物上。用NaOH丸粒鹼化混合物(pH 10)。藉由矽膠層析用0-6% MeOH之CH2Cl2溶液洗提來純化粗物質，得到1024。
在0℃下向1024(38.4 mg，0.104 mmol)於NMP(1 mL)中之溶液中逐滴添加苯基乙醯氯(0.017 mL，0.125 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物1.5小時，隨後藉由添加水(約10 mL)中止。使混合物分配於水與EtOAc之間。用水洗滌有機萃取物，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發。藉由矽膠層析用0-6% MeOH之CH2Cl2溶液洗提來純化粗物質，得到295。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.65(s,1H),11.26(s,1H),8.22-8.19(d,J=8.82Hz,1H), 7.58-7.54(d,J=9.72 Hz,1H),7.36-7.28(m,10H),3.81-3.78(d,J=8.43 Hz,4H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),1.73(bs,4H)。
化合物1024亦可根據以下程序製備：
在19℃下經5分鐘向3-胺基-6-氯嗒(11.14 g，86.0 mmol)於NMP(279 mL)中之溶液中逐滴添加苯基乙醯氯(18.2 mL，137.6 mmol)，其中維持溶液之內部溫度T 1 28℃。在19℃下攪拌所得混合物90分鐘且傾倒於冰水(557 mL)中。藉由抽吸過濾來收集白色沈澱物，用水(2×110 mL)及乙醚(110 mL)沖洗。在高真空下乾燥產物隔夜，得到N-(6-氯嗒-3-基)-2-苯基乙醯胺(xxx，18.8 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 11.57(s,1H),8.40(d,J=9.636 Hz,1H),7.90(d,J=9.516 Hz,1H),7.36(m,5H)3.82(s,2H)
用Ar(g)沖洗1000 mL配備有內部溫度探頭及加料漏斗之三頸燒瓶。在正氬氣壓力下，向加料漏斗中饋入溴化4-氰基丁基鋅(0.5 M THF溶液，500 mL，250 mmol)，隨後在室溫下添加至反應容器中。在室溫下在Ar(g)流下向攪拌溶液中添加固體N-(6-氯嗒-3-基)-2-苯基乙醯胺(20.6 g，83.3 mmol)，繼而添加NiCl2(dppp)(4.52 g，8.33 mmol)。在19℃下攪拌所得混合物240分鐘，隨後用乙醇(120 mL)中止。向經攪拌紅色溶液中添加水(380 mL)，得到濃稠沈澱物。添加乙酸乙酯(760 mL)且充分攪拌30分鐘。藉由經由矽藻土墊過濾來移除固體。隨後將母液轉移至分液漏斗中且用H2O (380 mL)、0.5%乙二胺四乙酸溶液(380 mL)且再用H2O(380 mL)洗滌有機層。藉由旋轉蒸發濃縮有機層。將所得紅色油狀物再溶解於EtOAc(200 mL)中且向充分攪拌燒瓶中添加1 M HCl(380 mL)。30分鐘後，將混合物轉移至分液漏斗中且收集水層。用1 M HCl(2×380 mL)萃取有機層。隨後使用7.5%碳酸氫鈉溶液調節水層之pH值至約7且藉由抽吸過濾來收集淺黃色沈澱物，用水(200 mL)及乙醚(2×200 mL)沖洗。在高真空下乾燥固體隔夜，得到N-(6-(4-氰基丁基)嗒-3-基)-2-苯基乙醯胺(1023，14.76 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 11.29(s,1H),8.23(d,J=9.036 Hz,1H),7.59(d,J=9.246 Hz,1H),7.32(m,5H),3.79(s,2H),2.90(t,J=7.357 Hz,2H),2.56(t,J=7.038 Hz,2H),1.79(t,J=7.311 Hz,2H),1.63(t,J=7.01 Hz,2H)
向250 mL配備有頂部開口回流冷凝器之圓底燒瓶中饋入N-(6-(4-氰基丁基)嗒-3-基)-2-苯基乙醯胺(14.7 g，50.2 mmol)。向燒瓶中添加硫胺脲(5.03 g，55.2 mmol)及三氟乙酸(88 mL)。在65℃浴中加熱反應漿液2小時。冷卻至室溫後，添加H2O(150 mL)且攪拌30分鐘。隨後將混合物緩慢轉移至在0℃浴中冷卻之經攪拌7.5%碳酸氫鈉溶液(1400 mL)中。藉由抽吸過濾來收集沈澱物，用水(2×200 mL)、乙醚(2×200 mL)沖洗且在高真空下乾燥隔夜。使灰白色固體在DMSO(200 mL)中形成漿液且在80℃浴中加熱直至內部溫度達到65℃。使用DMSO(105 mL)沖洗燒瓶側面。緩慢添加H2O(120 mL)直至溶液變得略渾濁，隨後自熱浴移出混合物且在攪拌下冷卻至環境溫度。藉由抽吸過濾來收集淺綠色沈澱物，用水(200 mL)及乙醚(2×200 mL)沖洗。在高真空下乾燥固體隔夜，得到N-(6-(4-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)嗒-3-基)-2-苯基乙醯胺(1024，15.01 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 11.28(s,1H),8.23(d,J=8.916 Hz,1H),7.59(d,J=8.826 Hz,1H),7.36(m,5H),7.07(s,2H),3.78(s,2H),2.87(t,J=6.799 Hz,4H),1.69(bm,4H)
向己二酸二甲酯(28.7 mmol，5.0 g，4.7 mL，1.0當量)於20 mL MeOH中之溶液中添加無水肼(229.6 mmol，7.36 g，7.51 mL，8.0當量)且加熱混合物至50℃，得到白色沈澱物。加熱混合物1小時，隨後冷卻至室溫。藉由過濾來收集白色固體且再用MeOH洗滌，隨後在高真空下乾燥，得到4.6 g己二酸二醯肼(adipohydrizide)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.91(s,2H),4.14(s,4H),2.00(br s,4H),1.46(br s,4H)。
向己二酸二醯肼(12.49 mmol，4.0 g，1.0當量)、碳酸氫鉀(15.61 mmol，1.56 g，1.25當量)於25 mL MeOH中之0℃冷卻漿液中整份添加固體溴化氰(13.74 mmol，1.44 g，1.1當量)。在0℃下攪拌此混合物且使其經1小時升溫至室溫，隨後攪拌隔夜。在減壓下移除揮發物且用水稀釋固體。用2.5 N NaOH調節pH值至12且藉由過濾來收集固體。用水洗滌白色固體且在高真空下脫水，得到1.73 g二唑1025。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 6.85(s,4H),2.68(s,4H),1.68(s,4H)。
向二唑1025(181 mg，0.81 mmol)於NMP(9 mL)中之懸浮液中添加三乙胺(0.564 mL，4.05 mmol)且使混合物升溫至70℃。攪拌混合物30分鐘，繼而添加苯基乙醯氯(0.234 mL，1.77 mmol)。使反應溫度保持在70℃下15小時，隨後冷卻至室溫。藉由逆相HPLC純化粗反應混 合物，得到305(0.015 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 11.74(s,2H),7.33(s,10H),3.74(s,4H),2.85(s,4H),1.76(s,4H)。
官能化二醯基化核心：
在室溫下向21(2.25 g，4.57 mmol)於THF(250 mL)與H2O(20 mL)之混合物中之懸浮液中添加NaOH(1.83 g，45.67 mmol)及甲醛溶液(37%水溶液，14.83 mL，182.70 mmol)。在60℃下加熱所得混合物7小時，隨後冷卻至0℃且用HCl水溶液酸化至pH 7。藉由抽吸過濾來收集白色沈澱物，用水沖洗且脫水，得到N,N'-[5,5'-(丁-1,4-二基)-雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基)]-雙(3-羥基-2-苯基丙醯胺)(36，624 mg)。自濾液二次沈澱，得到額外產物(1.29 g)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.65(bs,2H),7.35-7.30(m,10H),5.09(bs,2H),4.10-4.02(m,4H),3.61(d,J=8.1 Hz,2H),3.02(bs,4H),1.76(bs,4H)。
向199(300 mg，0.572 mmol)於THF(50 mL)與MeOH(5 mL)之混合物中之懸浮液中添加碳酸鉀(158 mg，1.144 mmol)及甲醛溶液(37%水溶液，2 mL)。在室溫下攪拌所得混合物48小時，隨後冷卻至0℃且用HCl水溶液酸化至pH 7。藉由抽吸過濾來收集白色沈澱物，用水沖洗且脫水。藉由HPLC純化粗物質，得到29。1HNMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.34-7.26(m,10H),4.13-4.02(m,2H),3.81(s,2H),3.62(m,2H),3.24(t,4H),2.93(t,4H)。
在室溫下向199(2.0 g，3.81 mmol)於THF(250 mL)、MeOH(20 ml)及H2O(20 mL)之混合物中之懸浮液中添加1 N NaOH(20 ml)及甲醛溶液(37%水溶液，15 mL)。在50℃下加熱所得混合物隔夜，隨後冷卻至0℃且用HCl水溶液酸化至pH 7。藉由抽吸過濾來收集白色沈澱物，用水沖洗且脫水。藉由HPLC純化粗物質，得到24。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.67(bs,2H),7.36-7.30(m,10H),5.10(bs,2H),4.10-4.02(m,4H),3.61(d,2H),3.27(t,4H),2.95(t,4H)。
前藥：
向含有N,N'-(5,5'-(硫雙(乙-2,1-二基))雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))雙(2-苯基乙醯胺)(1)(9.4 mmol，5.0 g，1.0當量)之燒瓶中添加100 mL DMF、K2CO3(20.98 mmol，2.89 g，2.2當量)及丁酸氯甲酯(20.98 mmol，2.86 g，2.62 mL，2.2當量)。在室溫下攪拌混合物15小時，隨後用200 mL水及200 mL EtOAc稀釋。分離各層，用EtOAc(2×100 mL)萃取水層且合併有機層，用水、鹽水洗滌且經Na2SO4脫水。藉由過濾來移除Na2SO4且在減壓下移除揮發物。藉由逆相層析(MeCN，H2O)來純化化合物，得到0.235 g化合物8及0.126 g化合物7。
1H NMR(300 MHz,DMSO,d6)化合物8：δ 7.31(m,10H),6.18(s,4H),3.82(s,4H),3.17(dd,2H,J=6.8 Hz),2.92(dd,2H,J=6.8 Hz),2.93(m, 4H),2.32(dd,2H,J=7.2 Hz),1.54(dt,2H,J=7.2,7.4 Hz),0.87(t,3H,J=7.4Hz)。
1H NMR(300 MHz,DMSO,d6)化合物7：δ 12.68(s,1H),7.32(m,10H),6.18(s,2H),3.82(s,4H),3.26(dd,2H,J=7.0 Hz),3.17(dd,2H,J=6.8 Hz),2.93(m,4H),2.32(dd,2H,J=7.2 Hz),1.54(dt,2H,J=7.2,7.4 Hz),0.87(t,3H,J=7.4Hz)。
在0℃下向3-嗎啉-4-基-丙酸鹽酸鹽(500 mg，2.56 mmol)於DMF(20 mL)中之懸浮液中添加N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(534 mg，2.79 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物40分鐘，繼而添加二醇36(642 mg，1.16 mmol)及4-DMAP(454 mg，3.72 mmol)。經3.5小時將所得混合物自0℃攪拌至室溫，隨後用EtOAc及冷水稀釋。分離有機層且用水(3×50 mL)、鹽水洗滌，脫水(MgSO4)且濃縮。藉由矽膠層析用10-25% MeOH之EtOAc溶液洗提來純化粗產物，得到雙(3-嗎啉基丙酸){[5,5'-(丁-1,4-二基)-雙(1,3,4-噻二唑-5,2-二基)]-雙(氮二基)}-雙(3-側氧基-2-苯基丙-3,1-二酯)(188，340 mg)及較小極性產物3-嗎啉基丙酸3-((5-{4-[5-(3-羥基-2-苯基丙醯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基]丁基}-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基)-3-側氧基-2-苯基丙酯(228，103 mg)。188：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.80(s,2H),7.39(m,10H),4.62(t,J=9.6 Hz,2H),4.33-4.27(m,4H),3.48(bs,8H),3.02(bs,4H),2.45(bs,8H),2.25(bs,8H),1.76(bs,4H)。
228：1H NMR(300 MHz,MeOD-d4)δ 7.43-7.37(m,10H),4.71(t,J=10.5 Hz,1H),4.41(m,1H),4.30-4.24(m,2H),4.06-4.03(m,1H),3.80-3.76 (m,1H),3.62(bs,4H),3.11(bs,4H),2.63-2.52(m,4H),2.40(bs,4H),1.90(bs,4H)。
在0℃下向反-1,2-環丙烷二甲酸二乙酯(5.00 g，26.85 mmol)於THF(20 mL)中之溶液中逐滴添加LAH溶液(67.13 mL，1.0 M THF溶液，67.13 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物1.5小時，隨後用H2O(20 mL)、2 N NaOH水溶液(20 mL)及H2O(20 mL)中止。在室溫下劇烈攪拌混合物1小時，隨後經由矽藻土塞過濾。將濾液脫水(MgSO4)且濃縮，得到呈無色油狀之所要二醇(2.73 g)。
在0℃下向二醇(2.00 g，19.58 mmol)於CH2Cl2(75 mL)中之混合物中依序逐滴添加吡啶(6.34 mL，78.33 mmol)及MsCl(3.33 mL，43.08 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物1小時，隨後升溫至室溫。用H2O中止反應物且用乙醚稀釋。用鹽水洗滌有機層，脫水(MgSO4)且濃縮，得到1039。將此粗產物溶解於DMSO(75 mL)中且添加NaCN(2.88 g，58.75 mmol)及NaI(294 mg，1.96 mmol)。在45℃下加熱所得混合物8小時，隨後冷卻至室溫且用EtOAc及H2O稀釋。分離有機層，用鹽水洗滌，脫水(MgSO4)且濃縮，得到粗產物1040，在無純化之情況下將其用於下一步驟中。
在80℃下加熱1040及硫胺脲(3.75 g，41.12 mmol)於三氟乙酸(TFA)(20 mL)中之混合物5小時。冷卻反應物至室溫且傾倒於冰與水之混合物中。向混合物中添加氫氧化鈉丸粒直至其呈鹼性(pH 14)。藉由抽吸過濾來收集白色沈澱物，用水、乙醚沖洗且乾燥，得到1041(472 mg)。
在0℃下向1041(70 mg，0.26 mmol)於1-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)(5 mL)中之懸浮液中逐滴添加苯基乙醯氯(72 μL，0.55 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物1小時，隨後藉由添加水(約3 mL)中止。藉由抽吸過濾來收集白色沈澱物，用水沖洗且脫水，得到1035(37 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.65(s,2H),7.34-7.27(m,10H),3.82(s,4H),3.04-2.75(m,4H),1.14-1.12(m,2H),0.63-0.59(m,2H)。
在室溫下在氬氣氛圍下向1020(1.50 g，4.42 mmol)、乙炔基三甲基矽烷(813 μL，5.75 mmol)、PdCl2(PPh3)2(310 mg，0.44 mmol)及CuI(59 mg，0.31 mmol)於THF(20 mL)中之溶液中添加Et3N(6.16 mL，44.23 mmol)。在50℃下加熱所得混合物5小時，隨後冷卻至室溫且經由矽藻土塞過濾。濃縮濾液且藉由矽膠急驟管柱層析用10-50% EtOAc之己烷溶液洗提來純化粗殘餘物，得到呈固體狀之所要產物(1.21 g)。
在室溫下攪拌上述中間物(1.07 g，3.48 mmol)及K2CO3(0.40 g，2.90 mmol)於MeOH(100 mL)中之混合物5小時，隨後在減壓下濃縮。將殘餘物再溶解於EtOAc與H2O之混合物中且用1 N HCl水溶液中和至pH 7。分離有機層，用鹽水洗滌，脫水(MgSO4)且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析用10-50% EtOAc之己烷溶液洗提來純化粗殘餘物，得到呈白色固體狀之所要炔1036(0.48 g)。
在室溫下向炔1036(52 mg，0.22 mmol)於吡啶(5 mL)中之溶液中添加CuCl(4.3 mg，0.04 mmol)。在空氣流下攪拌所得混合物40 分鐘，此時所有起始物質均耗盡。用飽和NH4Cl水溶液(約2 mL)稀釋反應混合物。藉由抽吸過濾來收集灰白色沈澱物，用H2O洗滌且脫水。此粗雙乙炔產物1037(52 mg)不經進一步純化即用於下一步驟中。
在室溫下在1大氣壓H2下攪拌1037(52 mg)及Pd(OH)2/C(100 mg)於DMF(5 mL)與THF(10 mL)之混合物中之混合物3小時，此時所有起始物質均耗盡。濾出鈀催化劑且濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用1-10% MeOH之CH2Cl2溶液洗提來純化粗殘餘物，得到呈固體狀之所要產物1038(18 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 11.26(s,2H),8.20(d,J=8.97 Hz,2H),7.56(d,J=8.77 Hz,2H),7.36-7.24(m,10H),3.78(s,4H),2.90(bs,4H),1.73(bs,4H)。
向己二腈(19.02 g，175.8 mmol)於TFA(50 mL)中之溶液中添加硫胺脲(16.02 g，175.8 mmol)且在1大氣壓氬氣下加熱混合物至70℃後維持4小時。使混合物冷卻至室溫且在減壓下移除揮發物。用水(200 mL)稀釋殘餘物且用固體NaOH調節pH值至7，得到白色沈澱物，藉由過濾來收集且用水洗滌。在高真空下使固體脫水，得到9.22 g 1081。1H NMR(DMSO, d6)：δ 7.02(br s,2H)2.84(m,2H),2.55(m,2H),1.67(m,4H)。
向1081(0.625 g，2.87 mmol)於NMP(12.5 mL)中之溶液中逐滴添加苯基乙醯氯(0.487 g，0.42 mL，3.15 mmol)且在室溫下在1大氣壓氬氣下攪拌混合物1小時。將混合物傾倒於水(100 mL)中且藉由過濾來收集固體。用水洗滌固體且在高真空下脫水，得到0.805 g 1082。1H NMR(DMSO,d6)：δ 12.65(s,1H)7.31(m,5H),3.80(s,2H),3.00(t,2H,J=7.3 Hz),2.53(t,2H,J=7.1 Hz),1.78(dq,2H,J=7.3,7.1 Hz),1.61(dq,2H,J=7.3,7.1 Hz)。
向1082(0.49 g，1.33 mmol)於TFA(10 mL)中之溶液中添加硫胺脲(0.23 g，1.46 mmol)且在70℃下在1大氣壓氬氣下加熱混合物隔夜。使混合物冷卻至室溫且在減壓下移除揮發物。用水(50 mL)稀釋殘餘物且用固體NaOH調節pH值至7，得到白色沈澱物，藉由過濾來收集且用水洗滌。在高真空下使固體脫水，得到0.367 g 1083。1H NMR(DMSO,d6)：δ 12.70(s,1H)7.34(br s,5H),7.16(s,2H),3.82(s,2H),3.01(s,2H),2.84(S,2H),1.71(br s,4H)。
向1083(0.10 g，0.267 mmol)、2,4-二氟-3-甲氧基苯基乙酸(0.058 g，0.267 mmol)、EDC(0.127 g，0.667 mmol)、HOBt(0.090 g，0.667 mmol)於DMF(4 mL)中之溶液中添加DIEA(0.171 g，0.231 mL，1.335 mmol)且在1大氣壓氬氣下攪拌混合物隔夜。將混合物傾倒於水(20 mL)中且藉由過濾來收集所形成之固體，用水洗滌且在高真空下脫水。在無純化之情況下將粗1084用於下一步驟。向1084(0.050 g，0.091 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液中添加BBr3(1.0 mL，1 mmol，1.0 M二氯甲烷溶液)且在室溫下在1大氣壓氬氣下攪拌混合物4小時。在減壓下移除揮發物且用二氯甲烷(5 mL)稀釋殘餘物。在減壓下移除揮發物，用水(15 mL)稀釋殘餘物且調節pH值至12。用二氯甲烷(4×5 mL)洗滌水層且調節pH值至4。藉由過濾來收集固體，用水洗滌且在高真空下脫水，得到0.029 g 346。1H NMR(DMSO,d6)：δ 12.66(s,2H),10.12(s,1H),7.33(s,5H),7.00(m,1H),6.80(m,1H),3.84(s,2H),3.81(s,2H),3.02(br s,4H),1.76(br s,4H)。
向1083(0.05 g，0.133 mmol)、Boc-3-胺基甲基-苯基乙酸(0.035 g，0.133 mmol)、EDC(0.064 g，0.332 mmol)、HOBt(0.045 g，0.332 mmol)於DMF(8 mL)中之溶液中添加DIEA(0.086 g，0.115 mL，0.665 mmol)且在1大氣壓氬氣下攪拌混合物隔夜。將混合物傾倒於水(20 mL)中且藉由過濾來收集所形成之固體，用水洗滌且在高真空下脫水，得到0.023 g 375。1H NMR(DMSO,d6)：δ 12.66(s,2H),7.27(m,10H),4.11(br s,2H),3.81(s,2H),3.79(s,2H),3.01(br s,4H),1.76(br s,4H),1.39(s,9H)。
在0℃下向燒瓶中饋入1024(100 mg，0.27 mmol)、顛茄醇酸(54 mg，0.326 mmol)於DMF(2 ml)中之溶液，依序添加HOBT(88 mg，0.652 mmol)及EDCI(156 mg，0.815 mmol)。使所得混合物緩慢升溫至室溫且攪拌3小時，隨後藉由添加水(約10 mL)中止。藉由抽吸過濾來收集白色沈澱物，再用水沖洗且脫水，得到314。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.65(s,1H),11.26(s,1H),8.22-8.19(d,J=8.82 Hz,1H),7.58-7.54(d,J=9.72 Hz,1H),7.36-7.28(m,10H),4.10-4.05(m,2H),3.78(s,3H),3.65(s,1H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),1.73(bs,4H)。
在0℃下向燒瓶中饋入1024(500 mg，1.36 mmol)、DL-杏仁酸(248 mg，1.63 mmol)於DMF(10 ml)中之溶液，依序添加HOBT(441 mg，3.26 mmol)及EDCI(781 mg，4.08 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物10分鐘，隨後升溫至室溫且攪拌10分鐘，隨後藉由在0℃下添加水(約50 mL)中止。藉由抽吸過濾來收集白色沈澱物，再用水沖洗且脫水，得到315。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.65(s,1H),11.26(s,1H),8.22-8.19(d,J=8.82 Hz,1H),7.58-7.50(m,3H),7.36-7.28(m,8H),6.35(s,1H),5.32(s,1H),3.78(s,2H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),1.73(bs,4H)。
向3-嗎啉-4-基-丙酸鹽酸鹽(209 mg，1.07 mmol)於DMF(10 ml)中之懸浮液中添加EDCI(308 mg，1.61 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物1小時，繼而添加315(447 mg，0.889 mmol)及4-DMAP(261 mg，2.14 mmol)。經6小時將所得混合物自0℃攪拌至室溫，隨後藉由添加冰水(約50 mL)中止。藉由抽吸過濾來收集白色沈澱物，再用水沖洗。藉由矽膠層析用0~6% MeOH之EtOAc溶液洗提來純化粗物質，得到334。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.95(s,1H),11.26(s,1H),8.22-8.19(d,J=9.45 Hz,1H),7.58-7.26(m,11H),6.14(s,1H),3.78(s,2H),3.54(bs,4H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),2.63(bs,4H),2.38(bs,4H),1.73(bs,4H)。
化合物317根據以上化合物315之程序製備。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.40(s,1H),11.26(s,1H),8.22-8.19(d,J=9.03 Hz,1H),7.58-7.54(d,J=9.72 Hz,1H),7.36-6.87(m,9H),6.35(bs,1H),5.30(s,1H),3.78(m,5H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),1.73(bs,4H)。
化合物318根據以上化合物315之程序製備。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.50(s,1H),11.26(s,1H),8.22-8.19(d,J=9.43 Hz,1H),7.60-7.27(m,10H),6.51(bs,1H),5.35(s,1H),3.78(s,2H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),1.73(bs,4H)。
在0℃下向燒瓶中饋入1024(50 mg，0.135 mmol)、3-氯苯基乙酸(28 mg，0.163 mmol)於DMF(1 ml)中之溶液，依序添加HOBT(44 mg，0.326 mmol)及EDCI(78 mg，0.408 mmol)。使所得混合物緩慢升溫至室溫且攪拌1小時，隨後藉由添加水(約5 mL)中止。藉由抽吸過濾來收集白色沈澱物，再用水及乙醚沖洗隨後乾燥，得到335。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.65(s,1H),11.26(s,1H),8.22-8.19(d,J=8.82 Hz,1H),7.58-7.54(d,J=9.72 Hz,1H),7.36-7.28(m,9H),3.84(s,2H),3.78(s,2H),3.01(bs, 2H),2.90(bs,2H),1.73(bs,4H)。
化合物337根據以上化合物335之程序製備。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.65(s,1H),11.26(s,1H),9.38(s,1H),8.22-8.19(d,J=8.37 Hz,1H),7.58-7.54(d,J=9.63 Hz,1H),7.36-7.09(m,6H),6.75-6.65(m,3H),3.78(s,2H),3.70(s,2H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),1.73(bs,4H)。
339、341、382：在0℃下向燒瓶中饋入1024(100 mg，0.27 mmol)、Boc-3-胺基甲基-苯基乙酸(86 mg，0.325 mmol)於DMF(2 ml)中之溶液，依序添加HOBT(88 mg，0.65 mmol)及EDCI(156 mg，0.812 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物5分鐘，隨後升溫至室溫且攪拌1.5小時，隨後藉由在0℃下添加水(約10 mL)中止。藉由抽吸過濾來收集白色沈澱物，再用水及乙醚沖洗隨後乾燥，得到339。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.65(s,1H),11.26(s,1H),8.22-8.19(d,J=8.82 Hz,1H),7.58-7.54(d,J=9.42 Hz,1H),7.36-7.13(m,9H),4.13-4.11(d,J=10.62,2H),3.78(s,4H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),1.73(bs,4H),1.38(s,9H)。
在0℃下向339(50 mg，0.081 mmol)於二氯甲烷(2 ml) 中之懸浮液中添加TFA(2 ml)。在室溫下攪拌所得混合物20分鐘，隨後在真空下蒸發至乾。添加乙醚且藉由抽吸過濾來收集白色沈澱物，再用乙醚及二氯甲烷沖洗隨後乾燥，得到341。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.65(s,1H),11.26(s,1H),8.22-8.19(d,J=8.82 Hz,1H),8.14-8.11(bs,2H),7.58-7.54(d,J=9.42 Hz,1H),7.36-7.13(m,9H),4.06-4.03(m,2H),3.84(s,2H),3.78(s,2H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),1.73(bs,4H)。
在0℃下向341(10 mg，0.0159 mmol)於DMF(1 ml)中之溶液中逐滴添加三乙胺(4.4 μl，0.0317 mmol)，繼而逐滴添加氯甲酸乙酯(1.8 μl，0.0191 mmol)。使所得混合物緩慢升溫至室溫且攪拌30分鐘，隨後藉由在0℃下添加水(約1 mL)中止。使混合物分配於水與EtOAc之間。用水洗滌有機萃取物，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發。藉由矽膠層析用0-6% MeOH之CH2Cl2溶液洗提來純化粗物質，得到382。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.65(s,1H),11.26(s,1H),8.22-8.19(d,J=8.82 Hz,1H),7.67-7.58(bs,1H),7.58-7.54(d,J=9.42 Hz,1H),7.36-7.13(m,9H),4.18-4.16(m,2H),4.06-4.0(q,2H),3.78(s,4H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),1.73(bs,4H),1.19-1.13(t,3H)。
化合物431根據以上化合物382之程序用適當試劑製備。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.65(s,1H),11.26(s,1H),8.35(s,1H),8.22-8.19(d,J=8.88 Hz,1H),7.57-7.54(d,J=9.51 Hz,1H),7.38-7.15(m,9H),4.25-4.24(d,J=5.64 Hz,2H),3.76(s,4H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),1.87(s,3H),1.73(bs,4H)。
化合物432根據以上化合物382之程序用適當試劑製備。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.63(s,1H),11.26(s,1H),9.04-9.01(m,1H),8.22-8.19(d,J=8.91 Hz,1H),7.93-7.89(d,J=9.51 Hz,2H),7.58-7.25(m,13H),4.50-4.48(d,J=5.91 Hz,2H),3.78(s,4H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),1.73(bs,4H)。
化合物433根據以上化合物382之程序用適當試劑製備。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.63(s,1H),11.26(s,1H),8.31-8.21(m,1H),8.20-8.19(d,J=9.57 Hz,1H),7.57-7.54(d,J=8.73 Hz,1H),7.35-7.13(m,9H),4.26-4.24(d,J=5.52 Hz,2H),3.78(s,4H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),2.0(s,3H),1.73(bs,4H),0.86-0.85(d,J=3.99 Hz,6H)。
在0℃下向341(70 mg，0.111 mmol)於DMF(1 ml)中之溶液中逐滴添加三乙胺(31 μl，0.22 mmol)，繼而逐滴添加5-溴戊醯氯(12 μl，0.122 mmol)。使所得混合物緩慢升溫至室溫且攪拌1小時。隨後在0℃ 下向反應混合物中添加第三丁醇鉀(50 mg，0.445 mmol)。所得混合物緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜，隨後藉由在0℃下添加水(約2 mL)中止。混合物分配於水與EtOAc之間。用水洗滌有機萃取物，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發。藉由矽膠層析用0-6% MeOH之CH2Cl2溶液洗提來純化粗物質，得到476。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.65(s,1H),11.26(s,1H),8.22-8.19(d,J=8.82 Hz,1H),7.58-7.54(d,J=9.42 Hz,1H),7.36-7.13(m,9H),4.50(s,2H),3.78(s,4H),3.35(bs,2H),3.20(bs,2H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),2.30(bs,2H),1.68-1.80(d,6H)。
化合物340根據以上化合物315之程序用適當試劑製備。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.50(s,1H),11.26(s,1H),8.22-8.19(d,J=9.24 Hz,1H),7.60-7.27(m,10H),6.51(bs,1H),5.35(s,1H),3.78(s,2H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),1.73(bs,4H)。
化合物349根據以上化合物315之程序用適當試劑製備。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.41(s,1H),11.26(s,1H),8.22-8.19(d,J=8.76 Hz,1H),7.58-7.27(m,11H),6.36(s,1H),5.34(s,1H),3.78(s,2H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),1.73(bs,4H)。
化合物350根據以上化合物315之程序用適當試劑製備。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.41(s,1H),11.26(s,1H),8.22-8.19(d,J=8.67 Hz,1H),7.58-7.27(m,11H),6.34(s,1H),5.34(s,1H),3.78(s,2H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),1.73(bs,4H)。
化合物351根據以上化合物315之程序用適當試劑製備。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.50(s,1H),11.26(s,1H),8.21-8.18(d,J=8.67 Hz,1H),7.58-7.54(d,J=9.72 Hz,1H),7.36-7.23(m,8H),6.67(s,1H),5.40(s,1H),3.78(s,2H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),1.73(bs,4H)。
在0℃下向1024(50 mg，0.136 mmol)於DMF(1 ml)中之溶液中逐滴添加三乙胺(38 μl，0.271 mmol)，繼而逐滴添加異氰酸苯甲酯(20 μl，0.163 mmol)。使所得混合物緩慢升溫至室溫且攪拌40分鐘，隨後藉由在0℃下添加水(約5 mL)中止。藉由抽吸過濾來收集白色沈澱物，再用水沖洗。藉由矽膠層析用0-6% MeOH之CH2Cl2溶液洗提來純化粗物 質，得到352。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 11.26(s,1H),10.82(s,1H),8.22-8.19(d,J=9.42 Hz,1H),7.58-7.54(d,J=8.79 Hz,1H),7.36-7.31(m,10H),7.06(bs,1H),4.37-4.35(d,J=5.22 Hz,2H),3.78(s,2H),2.99-2.90(m,4H),1.73(bs,4H)。
化合物353根據以上製備化合物335之程序製備。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.57(s,1H),11.26(s,1H),8.22-8.19(d,J=9.45 Hz,1H),7.57-7.54(d,J=9.48 Hz,1H),7.36-7.25(m,6H),6.91-6.84(m,3H),3.76(m,7H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),1.73(bs,4H)。
在0℃下向燒瓶中饋入1024(50 mg，0.135 mmol)、2-吡啶乙酸鹽酸鹽(27 mg，0.156 mmol)於DMF(1 ml)中之溶液，依序添加丙基膦酸酐溶液(91 μl)及三乙胺(54 μl，0.39 mmol)。使所得混合物緩慢升溫至室溫且攪拌1小時，隨後藉由添加水(約5 mL)中止。藉由抽吸過濾來收集白色沈澱物，再用水及乙醚沖洗隨後乾燥，得到354。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.65(s,1H),11.26(s,1H),8.51(s,1H),8.22-8.19(d,J=8.97 Hz,1H),7.81-7.76(m,1H),7.58-7.54(d,J=9.06 Hz,1H),7.42-7.26(m,7H),4.02(s,2H),3.78(s,2H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),1.73(bs,4H)。
化合物355根據以上製備化合物354之程序製備。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.70(s,1H),11.26(s,1H),8.53-8.49(m,1H),8.22-8.19(d,J=9.0 Hz,1H),7.77-7.73(d,J=8.46 Hz,1H),7.58-7.54(d,J=9.48 Hz,1H),7.38-7.26(m,7H),3.88(s,2H),3.78(s,2H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),1.73(bs,4H)。
化合物309及310根據以上製備化合物354之程序製備。
向1043(3.2 g，19.5 mmol)於四氯化碳(150 mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(3.47 g，19.6 mmol)及過氧化苯甲醯(10 mg，催化用)。使所得混合物回流隔夜，隨後熱過濾。在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠層析用20%乙酸乙酯/己烷洗提來純化所得殘餘物，得到呈油狀之1044(2 g，42%產率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ ppm 3.66(s,2H)3.74(s,3H)4.51(s,2H)7.35(m,4H)
向1044(0.243 g，1 mmol)於丙酮(10 mL)中之溶液中添加2-甲基咪唑(0.41 g，5 mmol)。使所得混合物回流隔夜，隨後在減壓下濃縮且用水(約100 mL)稀釋所得殘餘物。所得溶液分配於水與乙酸乙酯之間。再用水洗滌有機萃取物，分離，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發。藉由矽膠層析用MeOH/二氯甲烷洗提來純化所得殘餘物，得到呈油狀之1045(0.17 g，69%產率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ ppm 2.37(s,3H)3.63(s,2H)3.72(s,3H)5.07(s,2H)6.87(s,1H)6.96-7.02(m,2H)7.23-7.33(m,3H)
向1045(0.17 g，0.69 mmol)於THF/MeOH/水(10 mL，2 mL，2 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(0.06 g，1.42 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，隨後在減壓下濃縮。用水(約20 mL)稀釋所得殘餘物且用乙酸酸化所得溶液。濃縮水層且藉由製備型HPLC分離產物。將所得殘餘物溶解於水(mL)中，向其中添加濃鹽酸(mL)，隨後濃縮且脫水，得到鹽酸鹽形式之1046(0.15 gm)。
向羧酸1046(41.8 mg，0.157 mmol)於DMF(3 mL)中之懸浮液中添加HATU(61.3 mg，0.161 mmol)且攪拌直至反應混合物澄清，繼而添加胺1024(52.5 mg，0.142 mmol)及DIPEA(50 μl，0.29 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，隨後藉由添加水中止。使所得溶液分配於水與乙酸乙酯之間。再用水洗滌有機萃取物，分離，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發。用乙醚濕磨所得殘餘物。過濾經分離固體，用乙醚洗滌且乾燥，得到380(40 mg，48%)。1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.74(brs,4H)2.91-3.02(brs,4H)3.78-3.83(m,4H)5.34(s,2H)7.16-7.57(m,12H)8.19-8.22(d,1H)11.26(s,1H)12.65(brs,1H)
向1048(5 g，0.033mol)於甲醇(50 mL)中之冰冷溶液中添加亞硫醯氯(0.2 mL)且在室溫下攪拌所得混合物隔夜，隨後在減壓下濃縮。在高真空下乾燥所得殘餘物隔夜，得到呈油狀之1049(5 gm)且原樣用於下一步驟。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ ppm 3.62(s,2H)3.74(s,3H)6.76-6.87(m,3H)7.18-7.21(m,1H)。
向1049(1 g，6 mmol)於DMF(20 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(2.08 g，15 mmol)、1050(1.225 g，6.62 mmol)及碘化鈉(10 mg)。在80℃下攪拌所得混合物隔夜，隨後用水(約100 mL)稀釋。使所得溶液分配於水與乙酸乙酯之間。再用水洗滌有機萃取物，分離，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發。藉由矽膠層析用MeOH/二氯甲烷洗提來純化所得殘餘物，得到呈油狀之1051(1 g，60%產率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ ppm 2.61(s,4H)2.83(t,2H)3.62(s,2H)3.63(s,3H)3.73-3.77(m,4H)4.14(t,2H)6.88-6.91(m,3H)7.26-7.29(m,1H)
向1051(1 g，3.57 mmol)於THF/MeOH/水(30 mL，5 mL，5 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(0.3 g，7.14 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，隨後在減壓下濃縮。用水(約50 mL)稀釋所得殘餘物且用1 N鹽酸酸化所得溶液。濃縮水層且藉由製備型HPLC分離產物。將所得殘餘物溶解於水(mL)中，向其中添加濃鹽酸(mL)，隨後濃縮且脫水， 得到鹽酸鹽形式之1052。
向羧酸1052(47.4 mg，0.157 mmol)於DMF(3 mL)中之懸浮液中添加HATU(61.3 mg，0.161 mmol)且攪拌直至反應混合物澄清，繼而添加胺1024(52.5 mg，0.142 mmol)及DIPEA(50 μl，0.29 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，隨後藉由添加水中止。使所得溶液分配於水與乙酸乙酯之間。再用水洗滌有機萃取物，分離，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發。藉由矽膠層析用MeOH/二氯甲烷洗提來純化所得殘餘物，得到381(40 mg，46%產率)。1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.74(brs,4H)2.72(t,2H)2.89-2.9(m,4H)3.02(brs,4H)3.336(m,2H)3.76-3.78(m,2H)4.09(m,2H)6.88-6.93(m,3H)7.24-7.36(m,6H)7.54-7.58(d,1H)8.18-8.21(d,1H)11.26(s,1H)12.65(brs,1H)。
向1044(2.29 g，0.01 mol)於DMF(100 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.38 g，0.01 mmol)及吡唑(0.68 g，0.01 mol)。在70℃下攪拌所得混合物5小時，隨後用水(約100 mL)稀釋。使所得溶液分配於水與乙酸乙酯之間。再用水洗滌有機萃取物，分離，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發。藉由矽膠層析用EtOAc/己烷洗提來純化所得殘餘物，得到1053(1 g， 50%產率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ ppm 3.94(s,3H)5.40(s,2H)6.33(s,1H)7.42-7.48(m,3H)7.58(s,1H)7.95(s,1H)8.00-8.02(m,1H)
向1053(1 g，4.62 mmol)於THF(20 mL)中之冰冷溶液中逐滴添加氫化鋰鋁(2.5 mL，2 M/THF)，且在0℃下攪拌所得反應混合物5小時，隨後用飽和羅謝爾鹽(Rochelle salt)溶液中止。使所得溶液分配於水與乙酸乙酯之間。再用水洗滌有機萃取物，分離，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發，得到1054(0.8 g，92%產率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ ppm 4.71(s,2H)5.35(s,2H)6.30(s,1H)7.15-7.43(m,5H)7.58(s,1H)
向1054(0.8 g，4.2 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加亞硫醯氯且在室溫下攪拌所得混合物5小時，隨後在減壓下濃縮。在高真空下乾燥所得殘餘物隔夜，得到HCl鹽形式之1055(1 g，97%產率)。1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 4.75(s,2H)5.38(s,2H)6.30(s,1H)7.19-7.50(m,5H)7.86(s,1H)11.49-11.60(brs,1H)
向1055(1 g，4.1 mmol)於DMF(20 mL)中之溶液中添加氰化鈉(0.625 g，12.7 mmol)及碘化鈉(20 mg)，且在70℃下攪拌所得反應混合物2小時，隨後用水稀釋。使所得溶液分配於水與乙酸乙酯之間。再用水洗滌有機萃取物，分離，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發。藉由矽膠層析用EtOAc/己烷洗提來純化所得殘餘物，得到1056(0.664 g，83%產率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ ppm 3.76(s,2H)5.38(s,2H)6.35(s,1H)7.19-7.46(m,5H)7.61(s,1H)
向1056(0.664 g，3.3 mmol)於二(5 mL)中之溶液中添加濃鹽酸(5 mL)且在90℃下攪拌所得反應混合物隔夜，隨後在減壓下濃縮。經由製備型HPLC純化所得殘餘物且轉化為HCl鹽，得到1057(0.5 g，40%產率)。1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 3.55(s,2H)5.33(s,2H)6.29(s,1H)7.14-7.20(m,4H)7.48(s,1H)7.84(s,1H)11.97-11.99(brs,1H)
向羧酸1057(19.8 mg，0.0785 mmol)於DMF(2 mL)中之懸浮液中添加HATU(30.6 mg，0.08 mmol)且攪拌直至反應混合物澄清，繼而添加胺1024(26.25 mg，0.07 mmol)及DIPEA(25 μl，0.15 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，隨後藉由添加水中止。過濾經分離固體，用水洗滌且脫水，得到395(18 mg，45%產率)。1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.74(brs,4H)2.89-3.04(m,4H)3.78(s,4H)5.33(s,2H)6.27-6.28(s,1H)7.09-7.58(m,11H)7.82(s,1H)8.19-8.21(d,1H)11.26(s,1H)12.65(brs,1H)
向1044(1 g，4.1 mmol)於THF(5 mL)中之溶液中添加2 M/THF甲胺溶液(2 mL)且在在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜，隨後在減壓下濃縮。所得殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。再用水洗滌有機萃取物，分離，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發。藉由矽膠層析用MeOH/二氯甲烷洗提來純化所得殘餘物，得到1058(0.26 g，33%產率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ ppm 2.49(s,3H)3.66(s,2H)3.73(s,3H)3.79(s,2H)7.2-7.33(m,4H)。
向1058(0.26 g，1.35 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加boc酸酐(0.293 g，1.35 mmol)且在室溫下攪拌所得反應混合物4小時，隨後藉由矽膠層析用EtOAc/己烷洗提來純化，得到1059(0.3 g，77% 產率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ ppm 1.5(s,9H)2.84(s,3H)3.66(s,2H)3.73(s,3H)4.44(s,2H)7.17-7.32(m,4H)。
向1059(0.3 g，1.02 mmol)於二(3 mL)及水(2 mL)中之冰冷溶液中添加單水合氫氧化鋰(0.086 g，2.04 mmol)且在0℃下攪拌所得反應混合物3小時，隨後用1 N HCl酸化。使所得溶液分配於水與乙酸乙酯之間。再用水洗滌有機萃取物，分離，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發。在高真空下乾燥所得殘餘物隔夜，得到1060(0.2 g，70%產率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ ppm 1.5(s,9H)2.84(s,3H)3.66(s,2H)4.43(s,2H)7.17-7.32(m,4H)
向羧酸1060(51.1 mg，0.183 mmol)於DMF(3 mL)中之懸浮液中添加HATU(69.7 mg，0.183 mmol)且攪拌直至反應混合物澄清，繼而添加胺1024(61.3 mg，0.166 mmol)及DIPEA(58 μl，0.33 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，隨後藉由添加水中止。使所得溶液分配於水與乙酸乙酯之間。再用水洗滌有機萃取物，分離，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發。藉由矽膠層析用MeOH/二氯甲烷洗提來純化所得殘餘物，得到445(0.06 g，57%產率)。1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.37-1.38(s,9H)1.74(brs,4H)2.76(s,3H)2.89(brs,2H)3.02(brs,2H)3.78-3.80(m,4H)4.36(s,2H)7.11-7.36(m,9H)7.54-7.57(d,1H)8.18-8.21(d,1H)11.26(s,1H)12.65(brs,1H)。
經由396去除保護基得到408且再醯基化製備445：
向408(26 mg，0.04 mmol)於DMF(1 mL)中之冰冷溶液中添加三乙胺(12.3 μL，0.088 mmol)及乙醯氯(3.16 μL，0.044 mmol)。 在室溫下攪拌所得混合物2小時，隨後用水稀釋。過濾經分離固體，用水洗滌且在高真空下脫水隔夜，得到445(10 mg，48%產率)。1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.74(brs,4H)2.05(m,3H)2.91-3.02(m,7H)3.78-3.82(m,4H)4.49-4.56(m,2H)7.18-7.36(m,9H)7.55-7.58(d,1H)8.18-8.21(d,1H)8.75-8.7(brs,2H)11.26(s,1H)12.65(brs,1H)。
化合物401根據以上製備化合物339之程序製備。1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.40(s,9H)1.75(brs,4H)2.87(brs,2H)2.89(brs,2H)3.78(s,4H)4.09-4.11(brs,2H)7.18-7.36(m,9H)7.54-7.58(d,1H)8.18-8.21(d,1H)11.26(s,1H)12.65(brs,1H)
化合物413根據以上製備化合物315之程序製備。1HNMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.68(bs,1H),11.26(s,1H),8.20(d,J=9.46 Hz,1H),7.58-7.26(m,10H),3.90(s,2H),3.78(s,2H),3.02(bs,2H),2.90(bs,2H),1.74(bs,4H)。
化合物415根據以上製備化合物315之程序製備：1H NMR (300 MHz,DMSO-d6)δ 12.48(s,1H),11.26(s,1H),8.20(d,J=8.95 Hz,1H),7.75(s,1H),7.58-7.26(m,9H),6.52(m,1H),5.35(m,1H),3.78(s,2H),3.02(m,2H),2.90(m,2H),1.74(bs,4H)。
向1063(6.31 g，24.9 mmol)於乙醇中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(1.048 g，24.9 mmol)且在室溫下攪拌所得反應混合物3小時，隨後在減壓下濃縮。用水稀釋所得殘餘物且用6 N HCl酸化。用乙酸乙酯萃取溶液。再用水洗滌有機萃取物，分離，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發。藉由矽膠層析用EtOAc/己烷洗提來純化所得殘餘物，得到1064(3 g，53%產率)。
向羧酸1064(0.1 g，0.44 mmol)於DMF(2 mL)中之懸浮液中添加HATU(0.17 g，0.44 mmol)且攪拌直至反應混合物澄清，繼而添加胺1024(0.15 g，0.4 mmol)及DIPEA(0.14 mL，0.8 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，隨後藉由添加水中止。過濾經分離固體，用水洗滌且脫水，得到456(0.2，86%產率)。1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.18 (t,3H)1.74(brs,4H)2.88-2.90(m,2H)3.01-3.04(m,2H)3.66(s,2H)3.78(s,4H)4.05-4.12(q,2H)7.19-7.36(m,9H)7.55-7.58(m,1H)8.18-8.21(d,1H)11.26(s,1H)12.65(brs,1H)。
向456(0.205 g，0.358 mmol)於二/水(20 mL/6 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(0.06 g，1.42 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物3小時，隨後用乙酸酸化。在減壓下濃縮溶液且用水稀釋所得殘餘物。過濾經分離固體，用水洗滌且在高真空下脫水隔夜。藉由矽膠層析用MeOH/二氯甲烷洗提來純化所得殘餘物，得到465(0.15 g，77%產率)。1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.74(brs,4H)2.90(brs,2H)3.01(brs,2H)3.5(s,2H)3.78(s,4H)7.19-7.36(m,9H)7.55-7.58(m,1H)8.18-8.21(d,1H)11.26(s,1H)12.32(brs,1H)12.65(s,1H)。
向羧酸465(25 mg，0.046 mmol)於DMF(1 mL)中之懸浮液中添加HATU(19.2 mg，0.05 mmol)且攪拌直至反應混合物澄清，繼而添加N,N-二甲胺(2 M/THF，30 μL，0.05 mmol)及DIPEA(16 μL，0.092 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物3小時，隨後藉由添加水中止。過濾經分離固體，用水洗滌且脫水，得到472(19 mg，73%產率)。1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.74(brs,4H)2.83-2.90(brs,6H)3.01(brs,4H)3.68(s,2H)3.78(s,4H)7.14-7.36(m,9H)7.55-7.58(d,1H)8.18-8.21(d,1H)11.26(s,1H)12.65(brs,1H)。
向1049(1 g，6 mmol)於DMF(20 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.662 g，12 mmol)及(2.16 g，9 mmol)。在70℃下攪拌所得混合物隔夜，隨後用水(約100 mL)稀釋。使所得溶液分配於水與乙酸乙酯之間。再用水洗滌有機萃取物，分離，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發。藉由矽膠層析用EtOAc/己烷洗提來純化所得殘餘物，得到呈油狀之1065(1.78 g，91%產率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ ppm 0.13(s,6H)0.95(s,9H)3.63(s,2H)3.73(s,2H)3.99-4.06(m,4H)6.87(m,3H)7.3(m,1H)。
向1065(1.78 g，5.5 mmol)於THF/MeOH/水(30 mL，3 mL，3 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(0.46 g，10.9 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，隨後在減壓下濃縮。用水(約20 mL)稀釋所得殘餘物且用6 N鹽酸酸化所得溶液。使溶液分配於水與乙酸乙酯之間。再用水洗滌有機萃取物，分離，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發。藉由矽膠層析用EtOAc/己烷洗提來純化所得殘餘物，得到1065及1066。1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 3.54(s,2H)3.72(brs,2H)3.96-3.98(brs,2H)4.85(brs,1H)6.82-6.85(m,3H)7.0-7.22(m,1H)12.3(brs,1H)。
向羧酸1065(27 mg，0.137 mmol)於DMF(2 mL)中之懸浮液中添加HATU(52.2 mg，0.137 mmol)且攪拌直至反應混合物澄清，繼而添加胺1024(46 mg，0.125 mmol)及DIPEA(44 μl，0.25 mmol)。在室 溫下攪拌所得混合物隔夜，隨後藉由添加水中止。過濾經分離固體，用水洗滌且脫水。藉由製備型HPLC純化所得固體，得到427(16 mg，23%產率)。1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.75(brs,4H)2.90(brs,2H)3.02(brs,2H)3.71-3.78(m,6H)3.98-3.99(brs,2H)4.84-4.87(brs,1H)6.83-6.92(m,3H)7.21-7.36(m,6H)7.54-7.58(d,1H)8.2-8.23(d,1H)11.26(s,1H)12.65(brs,1H)。
向1049(1 g，6 mmol)於丙酮(50 mL)中之溶液中添加碳酸銫(2.545 g，7.83 mmol)、2-溴乙基甲醚(0.92 g，6.62 mmol)及碘化鈉(10 mg)。在50℃下攪拌所得混合物隔夜，隨後過濾。蒸發濾液且藉由矽膠層析用EtOAc/己烷洗提來純化所得殘餘物，得到呈油狀之1075(0.97 g，72%產率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ ppm 3.48(s,3H)3.63(s,2H)3.72(brs,2H)4.14-4.15(t,2H)6.86-6.9(m,3H)7.26-7.29(m,1H)。
製備化合物428之其餘步驟遵循以上化合物427之程序。428：1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.75(brs,4H)2.90(brs,2H)3.02(brs,2H)3.32(s,3H)3.66(brs,2H)3.78(brs,4H)4.08(brs,2H)6.88-6.92(m,3H)7.25-7.27(m,6H)7.54-7.58(d,1H)8.2-8.23(d,1H)11.26(s,1H)12.65(brs,1H)。
向1068(6 g，30.9 mmoL)於乙醇(50 mL)中之冰冷溶液中添加亞硫醯氯(2 mL)且在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜，隨後在減壓下濃縮。使所得殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。再用水洗滌有機萃取物，分離，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發，得到1063(6 gm)。
向經攪拌之1063(3.35 g，13.4 mmol)於THF(50 mL)中之溶液中添加CDI(2.44 g，15 mmol)且攪拌所得混合物2小時，繼而添加水(13 mL)。冷卻反應混合物至0℃且逐份添加硼氫化鈉(2.87 g，76 mmol)。在室溫下繼續攪拌3小時，隨後用乙酸乙酯稀釋且用6 N HCl酸化。分離有機層，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發。藉由矽膠層析用EtOAc/己烷洗提來純化所得殘餘物，得到呈油狀之1069(0.563 g，20%產率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ ppm 1.27-1.31(q,3H)2.87-2.92(d,2H)3.63(s,2H)3.87-3.92(t,2H)4.18-4.2(q,2H)7.19-7.31(m,4H)。
向1069(0.563 g，2.7 mmol)於二氯甲烷(40 mL)及三乙 胺(0.47 mL，3.3 mmol)中之冰冷溶液中添加甲烷磺醯氯(0.23 mL，3.3 mmol)且在0℃下攪拌所得混合物2小時且在室溫下攪拌1小時，隨後用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋。用乙酸乙酯萃取溶液。再用水洗滌有機萃取物，分離，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發，得到1070(0.78 g，100%產率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ ppm 1.27-1.31(q,3H)2.87(s,3H)3.08(t,2H)3.63(s,2H)4.18-4.2(t,2H)4.45(q,2H)7.19-7.31(m,4H)。
向1070(0.787 g，2.7 mmol)於DMF(6 mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(0.358 g，5.5 mmol)且在60℃下攪拌所得反應混合物3小時，隨後分配於水與乙酸乙酯之間。再用水洗滌有機萃取物，分離，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發。藉由矽膠層析用EtOAc/己烷洗提來純化所得殘餘物，得到呈油狀之1071(0.5 g，78%產率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ ppm 1.27-1.31(q,3H)2.92(t,2H)3.54(t,2H)3.63(s,2H)4.18-4.2(q,2H)7.19-7.29(m,4H)。
向1071(0.5 g，2.1 mmol)於THF(25 mL)中之溶液中添加三苯基膦(0.787 g，3 mmol)且在室溫下在氬氣下攪拌反應混合物隔夜，隨後用1 mL水稀釋。在50℃下繼續反應1小時，隨後在減壓下濃縮。使殘餘物分配於飽和碳酸氫鈉溶液與二氯甲烷之間。分離有機層，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發。藉由矽膠層析用MeOH/二氯甲烷洗提來純化所得殘餘物，得到呈油狀之1072(0.43 g，100%產率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ ppm 1.27-1.31(q,3H)2.75-2.79(t,2H)2.98-3.02(t,2H)3.63(s,2H)4.18-4.2(q,2H)7.13-7.29(m,4H)。
向1072(0.427 g，2 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(0.447 g，2 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物5小時，隨後藉由矽膠層析用EtOAc/己烷洗提來純化，得到呈油狀之1073(0.577g，91%產率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ ppm 1.27-1.31(q,3H)1.59(s, 9H)2.82(t,2H)3.4(m,2H)3.63(s,2H)4.18(q,2H)7.13-7.29(m,4H)。
向1073(0.577 g，1.8 mmol)於二/水(10 mL/3 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(0.158 g，3.6 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，隨後在減壓下濃縮。用水(約20 mL)稀釋所得殘餘物且用1 N鹽酸酸化所得溶液。使溶液分配於水與乙酸乙酯之間。再用水洗滌有機萃取物，分離，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發，得到1074(0.35 g，67%產率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ ppm 2.82(m,2H)3.4(m,2H)3.63(s,2H)4.6(brs,1H)7.13-7.29(m,4H)。
向羧酸1074(43.8 mg，0.157 mmol)於DMF(2 mL)中之懸浮液中添加HATU(61.3 mg，0.161 mmol)且攪拌直至反應混合物澄清，繼而添加胺1024(52.5 mg，0.142 mmol)及DIPEA(50 μl，0.287 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，隨後藉由添加水中止。過濾經分離固體，用水洗滌且脫水，得到429(60 mg，67%產率)。1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.37-1.38(s,9H)1.74(brs,4H)2.69-2.71(m,2H)2.87-2.88(m,2H)2.9-3.15(m,4H)3.78(s,4H)7.09(brs,1H)7.12-7.36(m,9H)7.54-7.57(d,1H)8.18-8.21(d,1H)11.26(s,1H)12.65(brs,1H)。
向429(50 mg，79.5 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之懸浮液中添加TFA(1 mL)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜，隨後在減壓下濃縮。用乙醚濕磨所得殘餘物。過濾經分離固體，用乙醚洗滌且在高真空下乾燥隔夜，得到TFA鹽形式之441(45 mg，88%產率)。1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.74(brs,4H)2.86-3.02(m,8H)3.78-3.80(s,4H)7.12-7.36(m,8H)7.58(d,1H)7.78(brs,3H)8.18-8.21(d,1H)11.26(s,1H)12.65(brs,1H)。
向441(23 mg，0.035 mmol)於DMF(1 mL)中之冰冷溶液中添加三乙胺(11 μL，0.079 mmol)及乙醯氯(2.8 μL，0.038 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2小時，隨後用水稀釋。過濾經分離固體，用水洗 滌且在高真空下脫水隔夜，得到454(10 mg，50%產率)。1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.75-1.79(m,7H)2.67-2.70(m,2H)2.9(brs,2H)3.00-3.02(m,2H)3.21-3.26(m,2H)3.78(s,4H)7.12-7.36(m,9H)7.58(d,1H)7.9(brs,1H)8.18-8.21(d,1H)11.26(s,1H)12.65(brs,1H)。
化合物409經由根據以上製備化合物441之程序使化合物399去除TFA保護基來製備。1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.75(brs,4H)2.90(brs,2H)3.02(brs,2H)3.78(brs,4H)6.89-6.98(m,4H)7.25-7.36(m,7H)7.51-7.58(d,1H)8.2-8.23(d,1H)9.34(s,1H)11.26(s,1H)12.65(brs,1H)。
化合物457藉由根據以上製備化合物39之醯胺偶合程序使409醯基化來製備。1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.74(brs,4H)2.32(s,6H)2.89(m,2H)3.02(m,2H)3.13(s,2H)3.78(s,4H)7.01-7.04(m,1H)7.25-7.38(m,6H)7.54-7.58(m,3H)8.18-8.21(d,1H)9.77(s,1H)11.26(s,1H)12.65(brs,1H)
在0℃下向295(30 mg，0.0617 mmol)於MeOH(2 ml)中 之懸浮液中添加2 N NaOH(2 ml)溶液。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。在真空下蒸發溶劑且用1 N HCl酸化混合物至pH 6。藉由抽吸過濾來收集白色沈澱物，再用水沖洗且脫水，得到348。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.32-7.24(m,5H),7.15-7.12(d,J=9.57 Hz,1H),6.72-6.69(d,J=9.15 Hz,1H),6.09(s,2H),3.77(s,2H),2.99-2.96(bs,2H),2.76-2.70(bs,2H),1.70(bs,4H)。
366： 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.65(s,1H),11.26(s,1H),8.22-8.19(d,J=8.82 Hz,1H),7.58-7.54(d,J=9.32 Hz,1H),7.33-7.25(m,6H),6.95-6.82(m,3H),3.81(s.3H),3.75(s,4H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),1.73(bs,4H)。
367：在0℃下向燒瓶中饋入348(100 mg，0.27 mmol)、Boc-3-胺基甲基-苯基乙酸(86 mg，0.325 mmol)於DMF(2 ml)中之溶液，依序添加HOBT(88 mg，0.65 mmol)及EDCI(156 mg，0.812 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物5分鐘，隨後升溫至室溫隔夜，接著藉由在0℃下添加水(約10 mL)來中止。藉由抽吸過濾來收集白色沈澱物，再用水沖洗。藉由矽膠層析用0-6% MeOH之CH2Cl2溶液洗提來純化粗物質，得到367。
化合物368經由根據以上製備化合物341之程序使化合物367去除保護基來製備。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.65(s,1H),11.26(s,1H),8.22-8.16(m,3H),7.58-7.54(d,J=9.27 Hz,1H),7.40-7.28(m,9H),4.04(s,2H),3.81(s.4H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),1.73(bs,4H)。
化合物383根據以上製備化合物354之程序由化合物348製備。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.65(s,1H),11.26(s,1H),8.51(s,1H),8.22-8.19(d,J=9.09 Hz,1H),7.81-7.76(m,1H),7.58-7.54(d,J=9.12 Hz,1H),7.42-7.26(m,7H),4.0(s,2H),3.81(s,2H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),1.73(bs,4H)。
在0℃下向348(56.5 mg，0.153 mmol)於DMF(1 ml)中之溶液中逐滴添加三乙胺(43 μl，0.306 mmol)，繼而逐滴添加異氰酸苯甲酯(23 μl，0.184 mmol)。所得混合物緩慢升溫至室溫且攪拌6小時，隨後藉由在0℃下添加水(約5 mL)來中止。藉由抽吸過濾來收集白色沈澱物， 再用水、乙醚及二氯甲烷沖洗隨後乾燥，得到405。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.65(s,1H),9.57(s,1H),8.25(bs,1H),7.74-7.71(d,J=8.61 Hz,1H),7.50-7.47(d,J=9.42 Hz,1H),7.34-7.27(m,10H),4.42-4.40(d,J=5.46 Hz,2H),3.80(s,2H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),1.73(bs,4H)。
在0℃下向339(1 g，1.62 mmol)於MeOH(10 ml)中之懸浮液中添加2 N NaOH(10 ml)溶液。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。在真空下蒸發溶劑且在0℃下用6 N HCl酸化混合物至pH 6。用EtOAc濕磨混合物且藉由抽吸過濾來收集白色沈澱物，再用EtOAc沖洗且乾燥，得到412。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.66(s,1H),7.29-7.22(m,2H),7.19-7.13(m,4H),6.72(d,J=8.86 Hz,1H),6.12(bs,2H),4.12(d,J=6.09 Hz,2H),3.79(s,2H),3.01(m,2H),2.71(m,2H),1.70(bs,4H),1.39(s,9H)。
在0℃下向412(60 mg，0.121 mmol)於DMF(1 ml)中之溶液中逐滴添加三乙胺(34 μl，0.242 mmol)，繼而逐滴添加異氰酸乙酯(11 μl，0.145 mmol)。使所得混合物緩慢升溫至室溫且攪拌6小時，隨後藉由在0℃下添加水(約5 mL)來中止。藉由抽吸過濾來收集白色沈澱物。藉由矽膠層析用0-6% MeOH之CH2Cl2溶液洗提來純化粗物質，得到420。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.65(s,1H),11.27(s,1H),9.42(s,1H),8.22-8.19(d,J=8.61 Hz,1H),7.77-7.13(m,5H),6.56-6.53(bs,1H),4.12-4.11(d,2H),3.78(s, 2H),3.23-3.16(m,2H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),1.73(bs,4H),1.38(s,9H),1.10-1.07(t,3H)。
422： 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.65(s,1H),10.74(s,1H),8.18-8.15(d,J=9.51 Hz,1H),7.61-7.12(m,9H),6.62(s,1H),5.33(s,1H),4.13-4.11(d,J=5.58 Hz,2H),3.78(s,2H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),1.73(bs,4H),1.38(s,9H)。
在0℃下向412(40 mg，0.0804 mmol)於DMF(1 ml)中之溶液中逐滴添加三乙胺(17 μl，0.121 mmol)，繼而逐滴添加乙酸酐(8 μl，0.0844 mmol)。使所得混合物緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜，隨後藉由在0℃下添加水(約5 mL)來中止。使混合物分配於水與EtOAc之間。用水洗滌有機萃取物，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發。藉由矽膠層析用0-6% MeOH之CH2Cl2溶液洗提來純化粗物質，得到424。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.65(s,1H),11.01(s,1H),8.23-8.20(d,J=8,61 Hz,1H),7.57-7.55(d,J=8.16 Hz,1H),7.38-7.12(m,4H),4.13-4.11(d,J=5.76 Hz,2H),3.78(s,2H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),2.14(s,3H),1.75(bs,4H),1.39(s,9H)。
在0℃下向424(10 mg，0.018 mmol)於二氯甲烷(1 ml)中之懸浮液中添加TFA(1 ml)。在室溫下攪拌所得混合物1小時，隨後在真空下蒸發至乾。添加乙醚且藉由抽吸過濾來收集白色沈澱物，再用乙醚沖洗且乾燥，得到425。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.70(s,1H),11.0(s,1H),8.22-8.19(d,J=8.82 Hz,1H),8.16-8.08(bs,2H),7.58-7.54(d,J=9.42 Hz,1H),7.39-7.30(m,4H),4.06-4.03(m,2H),3.84(s,2H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),2.14(s,3H),1.75(bs,4H)。
向1076(1.8 g，10 mmol)於乙醇/水(40 mL/20 mL)中之溶液中添加氰化鈉(0.98 g，20 mmol)。在90℃下攪拌所得混合物4小時，隨後冷卻至0℃。過濾經分離固體，用水洗滌且在高真空下脫水隔夜，得到1077(1.5 g，85%產率)。
向1077(1 g，5.68 mmol)於乙醇(50 mL)中之冰冷溶液中添加硼氫化鈉(0.86 g，22.72 mmol)，繼而逐份添加氯化鉍(2 g，6.248 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物3小時，隨後經由矽藻土墊過濾。濃縮濾液且使所得殘餘物分配於碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯之間。分離有機萃取物，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發，得到1078(0.82 g，100%產率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ ppm 2.17(s,3H)3.69-3.71(brs,4H)6.71-6.74(d,1H)6.80-6.83(d,1H)7.04-7.09(m,1H)。
向1078(0.3 g，2 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加乙酸鉀(0.2 g，2.04 mmol)及乙酸酐(0.55 mL，5.83 mmol)。在80℃下攪拌所得混合物1小時，繼而添加亞硝酸異戊酯(0.4 mL，3 mmol)。在80℃下繼續攪拌隔夜，隨後冷卻至室溫。使溶液分配於水與乙酸乙酯之間。再用水洗滌有機萃取物，分離，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發。藉由矽膠層析用EtOAc/己烷洗提來純化所得殘餘物，得到1079(0.22 g，54%產率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ ppm 2.85(s,3H)4.09(s,2H)7.39-7.41(d,1H)7.58-7.63(m,1H)8.28(s,1H)8.48-8.51(d,1H)
向1079(0.44 g，2.21 mmol)於乙醇(5 mL)中之溶液中添加20%氫氧化鈉水溶液(5 mL)。在90°下攪拌所得混合物隔夜，隨後濃縮。用水稀釋所得殘餘物，用乙酸酸化且用乙酸乙酯萃取。分離有機萃取物，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發，得到1080(0.1 g，51%產率)。1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 3.89(s,2H)6.98-7.0(d,1H)7.27-7.32(m,1H)7.43-7.46(d,1H)8.10(s,1H)12.3-13.2(寬雙重峰,2H)
向羧酸1080(60 mg，0.34 mmol)於DMF(2 mL)中之懸浮液中添加HATU(130 mg，0.34 mmol)且攪拌直至反應混合物澄清，繼而添加胺1024(114 mg，0.31 mmol)及DIPEA(108 μL，0.62 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物3小時，隨後藉由添加水來中止。過濾經分離固體，用 水洗滌且脫水。藉由矽膠層析用MeOH/二氯甲烷洗提來純化所得殘餘物，得到512(14 mg，9%產率)。1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.74(brs,4H)2.89(brs,2H)2.91(brs,2H)3.78(s,2H)4.13(s,2H)7.05-7.08(m,1H)7.27-7.57(m,8H)8.19(d,2H)11.26(s,1H)12.76-12.80(brs,1H)13.11(s,1H)。
化合物389根據以上製備化合物334之程序製備。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.95(s,1H),11.26(s,1H),8.22-8.19(d,J=8.91 Hz,1H),7.61-7.26(m,10H),6.17(s,1H),3.78(s,2H),3.54(bs,4H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),2.67-2.62(m,4H),2.38(bs,4H),1.73(bs,4H)。
化合物404根據以上製備化合物334之程序製備。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.95(s,1H),11.26(s,1H),8.22-8.19(d,J=9.60 Hz,1H),7.58-7.54(d,J=9.03 Hz,1H),7.39-7.26(m,6H),7.12(s,2H),7.01-6.98(m,1H),6.10(s,1H),3.78(s,5H),3.54(bs,4H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),2.64(bs,4H),2.38(bs,4H),1.74(bs,4H)。
向燒瓶中依序添加K2CO3(0.28 g，2.06 mmol)、化合物295(0.5 g，1.03)及25 mL DMF。攪拌混合物15分鐘，添加丁酸氯甲酯(0.17 g，1.23 mmol)且將反應物置放於1大氣壓氬氣下。加熱混合物至80℃後維持1.5小時，冷卻至室溫且傾倒於200 ml水中。將混合物轉移至分液漏斗中，用EtOAc(3×100 mL)萃取，分離有機層且用水(3×50 mL)、鹽水(2×50 ml)洗滌且經Na2SO4脫水。藉由過濾移除Na2SO4且在減壓下移除揮發物。藉由逆相層析純化粗物質，得到0.15 g化合物402。
在0℃下向318(100 mg，0.19 mmol)於CH2Cl2(5 mL)中之溶液中添加吡啶(300 μL)，繼而逐滴添加丁醯氯(43 mL，0.41 mmol)於CH2Cl2(5 mL)中之溶液。在0℃下攪拌所得混合物1小時，隨後分配於EtOAc與H2O之間。分離有機層，脫水(MgSO4)且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析用1-10% MeOH之CH2Cl2溶液洗提來純化殘餘物，得到所要產物439(117 mg)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 13.01(bs,1H),10.12(s,1H),8.49(d,J=9.64 Hz,1H),7.77(s,1H),7.57(d,J=7.11 Hz,1H),7.40-7.30(m,8H),6.57(s,1H),3.97(s,2H),3.09(bs,2H),3.00(bs,2H),2.48(m,2H),1.91(bs,4H),1.85-1.62(m,2H),0.98(t,J=7.07 Hz,3H)。
向甲硫醇鈉(0.266 g，3.8 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液中添加1016(0.657 g，2.7 mmol)於DMF中之溶液且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。使溶液分配於水與乙酸乙酯之間。再用水洗滌有機萃取物，分離，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發。藉由矽膠層析用EtOAc/己烷洗提來純化所得殘餘物，得到1085(0.41 g，72%產率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ ppm 2.03-2.04(s,3H)3.66-3.73(m,7H)7.21-7.32(m,4H)。
向1085(0.503 g，2.39 mmoI)於二氯甲烷中之溶液中添加MCPBA(1.338 g，7.78 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物4小時，隨後用硫代硫酸鈉水溶液稀釋。分離有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液及水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮。藉由矽膠層析用EtOAc/己烷洗提來純化所得殘餘物，得到1086(0.5 g，86%產率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ ppm 2.8(s,3H)3.7-3.74(m,5H)4.27(s,2H)7.30-7.4(m,4H)。
向1086(0.5 g，2.06 mmol)於二(10 mL)及水(10 mL)中之冰冷溶液中添加單水合氫氧化鋰(0.26 g，6.19 mmol)且在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜，隨後濃縮。用水稀釋所得殘餘物且用乙酸酸化。使所得溶液分配於水與乙酸乙酯之間。再用水洗滌有機萃取物，分離，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發。用乙醚濕磨所得殘餘物。過濾經分離固體，用乙醚洗滌且在高真空下乾燥隔夜，得到1087(0.3 g，64%產率)。1H NMR(300MHz, 二甲亞碸-d6)δ ppm 2.92(s,3H)3.61(s,2H)4.48(s,2H)7.31-7.35(m,4H)12.37(s,1H)。
使用類似於以上之程序製備化合物634。1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.74(brs,4H)2.91(brs,5H)3.03(brs,2H)3.78(s,2H)3.85(s,2H)4.49(s,2H)7,32-7.40(m,9H)7.55-7.58(d,1H)8.19(d,1H)11.26(s,1H)12.69(s,1H)。
使用類似於以上之程序製備化合物635。1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.75(brs,4H)2.91(brs,5H)3.03(brs,2H)3.82(s,4H)4.49(s,2H)7.32-7.40(m,9H)7.55-7.58(d,1H)8.19(d,1H)11.26(s,1H)12.69(s,1H)。
向1,3-溴氯丙烷(1.57 g，10 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液中添加甲硫醇鈉(0.63 g，9 mmol)，在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜且在70℃下再攪拌一天。使溶液分配於水與乙酸乙酯之間。再用水洗滌有機萃取物，分離，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發，得到1088(1.3 gm)，在無純化之情況下將其用於下一步驟。
向1088(1.3 g，7.7 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液中添加MCPBA(5.15 g，23.34 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物隔夜，隨後用硫代硫酸鈉水溶液稀釋。分離有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液及水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮。藉由矽膠層析用EtOAc/己烷洗提來純化所得殘餘物，得到1089(0.3 gm)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ ppm 2.38-2.49(m,2H)2.99(s,3H)3.22-3.27(m,2H)3.57-3.77(m,2H)。
向1092(0.525 g，3.16 mmol)於DMF(15 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.873 g，6.32 mmol)、1089(0.74 g，4.74 mmol)及碘化鈉(10 mg)。在70℃下攪拌所得混合物隔夜，隨後用水(約100 mL)稀釋。使所得溶液分配於水與乙酸乙酯之間。再用水洗滌有機萃取物，分離，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發。藉由矽膠層析用EtOAc/己烷洗提來純化所得殘餘物， 得到1090(0.53 g，59%產率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ ppm 2.35-2.40(m,2H)2.99(s,3H)3.26-3.31(m,2H)3.63(s,2H)3.73(s,3H)4.16(t,2H)6.81-6.93(m,3H)7.25(m,1H)。
向1090(0.53 g，1.85 mmol)於二(8 mL)及水(4 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(0.156 g，3.71 mmol)且在室溫下攪拌所得反應混合物5小時，隨後用乙酸酸化。使所得溶液分配於水與乙酸乙酯之間。再用水洗滌有機萃取物，分離，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發。用乙醚濕磨所得殘餘物。過濾經分離固體，用乙醚洗滌且在高真空下乾燥隔夜，得到1091(0.2 g，40%產率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ ppm 2.32-2.42(m,2H)2.99(s,3H)3.26-3.31(m,2H)3.66(s,2H)4.12-4.16(t,2H)6.83-6.94(m,3H)7.26-7.31(m,1H)。
化合物583藉由使用對於醯胺偶合通用程序所述之程序使1091與1024偶合來製備。1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.74(brs,4H)2.15-2.19(rn,2H)2.90-3.03(m,7H)3.27-3.39(m,2H)3.78(s,4H)4.07-4.11(t,2H)6.90-6.93(m,3H)7.24-7.37(m,6H)7.55-7.58(d,1H)8.19(d,1H)11.26(s,1H)12.69(s,1H)。
化合物623藉由使用對於醯胺偶合通用程序所述之程序使 11與348偶合來製備。1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.74(brs,4H)2.15-2.19(m,2H)2.90-3.03(m,7H)3.27-3.39(m,2H)3.75-3.78(m,4H)4.07-4.11(t,2H)6.90-6.97(m,3H)7.26-7.34(m,6H)7.58(d,1H)8.19(d,1H)11.26(s,1H)12.69(s,1H)。
在0℃下向3-羥基苯基乙酸(1 g，0.00657 mol)於MeOH(10 mL)中之溶液中逐滴添加(三甲基矽烷基)重氮甲烷溶液(2 M己烷溶液，20 ml)。在室溫下攪拌所得混合物30分鐘，隨後蒸發至乾。藉由矽膠層析用0-25% EtOAc之己烷溶液洗提來純化粗物質，得到1093。
使用對於化合物1119所述之程序製備1094。
使用對於化合物1102所述之程序製備1095。
使用對於化合物666所述之程序製備646。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 10.32(s,1H),8.50-8.47(d,J=8.52 Hz,1H),7.90-7.70(m,1H),7.40-7.36(m,6H),7.03-6.86(m,3H),4.72(s,2H),4.02(s,2H),3.90(s,2H),3.44-3.39(m,4H),3.09-2.96(d,4H),1.87(bs,4H),1.24-1.16(m,6H)。
使用對於化合物666所述之程序製備647。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.61(s,1H),11.22(s,1H),8.22-8.19(d,J=9.18 Hz,1H),8.02-8.10(t,1H),7.58-7.55(d,,J=9.12 Hz,1H),7.36-7.24(m,5H),6.99-6.84(m,3H),4.48(s,2H),3.82(s,2H),3.75(s,2H),3.50(s,2H),3.01-2.90(m,5H),1.73(bs,4H),0.82-0.80(d,,J=6.69 Hz,6H)。
將羥基胺之溶液(50%水溶液，7.4 mL)添加至乙腈(60 mL)中且加熱混合物至90℃後維持16小時。冷卻混合物至室溫，隨後在濕冰浴中冷卻，得到沈澱物。藉由過濾來收集固體且用冷乙腈(10 mL)沖洗且在高真空下乾燥，得到4.47 g N'-羥基乙醯亞胺醯胺1096。參見Zemolka,S.等人,PCT國際申請案2009118174。1H NMR 300 MHz CDCl3：δ 4.57(br s,2H),1.89(s,3H)。
向燒瓶中依序饋入N'-羥基乙醯亞胺醯胺1096(0.45 g，6.17 mmol)、THF(25 mL)、NaH(60%油溶液，0.246 g，6.17 mmol)及4A分子篩且在1大氣壓氬氣下加熱混合物至60℃後維持1小時。將2-(3-溴苯基) 乙酸乙酯1097(1.5 g，6.17 mmol)於THF(12.5 mL)中之溶液添加至N'-羥基乙醯亞胺醯胺混合物中且在60℃下加熱16小時。用水(100 mL)稀釋混合物且用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併有機層，用水(25 mL)、鹽水(2×25 mL)洗滌且經Na2SO4脫水。藉由過濾移除Na2SO4且在減壓下移除揮發物。藉由正相層析(0-30% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到0.56 g 5-(3-溴苯甲基)-3-甲基-1,2,4-二唑1098。1H NMR 300 MHz CDCl3：δ 7.48-7.42(m,2H),7.26-7.24(m,2H),4.15(s,2H),2.38(s,3H)。
在1大氣壓氬氣下向5-(3-溴苯甲基)-3-甲基-1,2,4-二唑1098(0.50 g，1.97 mmol)於二(1 mL)中之溶液中添加雙(三第三丁基膦)鈀(0)(0.15 g，0.295 mmol)，繼而添加氯化2-第三丁氧基-2-側氧基乙基鋅(0.5 M乙醚溶液，4.92 mmol，9.84 mL)。在氬氣下攪拌混合物20小時且在減壓下移除揮發物。將殘餘物溶解於EtOAc(10 mL)中，用水(2×5 mL)、鹽水(2×5 mL)洗滌且經Na2SO4脫水。藉由過濾移除Na2SO4且在減壓下移除揮發物。藉由正相層析(0-50% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到0.300 g 2-(3-((3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)苯基)乙酸第三丁酯1099。1H NMR 300 MHz CDCl3：δ 7.40-7.18(m,4H),4.17(s,2H),3.51(s,2H),2.36(s,3H),1.43(s,9H)。
向2-(3-((3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)苯基)乙酸第三丁酯1099(0.127 g，0.44 mmol)於二(3 mL)中之混合物中添加4 N HCl之 二溶液(1 mL)且在1大氣壓氬氣下攪拌2小時。在減壓下移除揮發物，用水(5 mL)稀釋殘餘物且用2.5 N NaOH調節pH值至12。用二氯甲烷(4×2 mL)洗滌混合物且用1 N HCl調節pH值至6。用EtOAc(3×2 mL)萃取混合物且合併有機層，用鹽水洗滌且經Na2SO4脫水。藉由過濾移除Na2SO4且在減壓下移除揮發物，得到0.041 g 2-(3-((3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)苯基)乙酸1100。1H NMR 300 MHz CDCl3：δ 7.40-7.18(m,4H),4.18(s,2H),3.63(s,2H),2.36(s,3H)。
向N-(5-(4-(6-胺基嗒-3-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-苯基乙醯胺348(0.061 g，0.0165 mmol)、2-(3-((3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)苯基)乙酸1100(0.040 g，0.18 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(0.078 g，0.41 mmol)、1-羥基苯并三唑(0.055 g，0.41 mmol)於DMF(3 mL)中之溶液中添加DIEA(0.085 g，0.115 mL，0.66 mmol)且攪拌混合物16小時。用水(20 mL)稀釋混合物且用EtOAc(3×20 mL)萃取。合併有機層，用水(3×20 mL)、鹽水(2×20 mL)洗滌且經Na2SO4脫水。藉由過濾移除Na2SO4且在減壓下移除揮發物。藉由正相層析(0-5% MeOH/二氯甲烷)純化粗物質，得到0.003 g 2-(3-((3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)苯基)-N-(6-(4-(5-(2-苯基乙醯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)嗒-3-基)乙醯胺648。1H NMR 300 MHz CDCl3：δ 12.59(s,1H),10.53(s,1H),8.45(d,1H,J=12.2 Hz),7.4-7.1(m,10H),4.15(s,2H),4.03(s,2H),3.94(s,2H),3.02(m,2H),2.94(m,2H),2.33(s,3H),1.85(m,4H)。
使用對於化合物1119所述之程序製備1101。
在0℃下向1101(470 mg，1.41 mmol)於MeOH(5 ml)及H2O(5 ml)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(296 mg，7.05 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物3天，隨後蒸發至乾。隨後用1 N HCl酸化混合物(pH 4)且使其分配於水與EtOAc之間。用水洗滌有機萃取物，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發，得到1102。
使用對於化合物664所述之程序製備608。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.71(s,1H),11.32(s,1H),8.22-8.19(d,J=9.15 Hz,1H),7.58-7.54(d,J=9.27 Hz,1H),7.38-7.28(m,8H),4.63(bs,4H),3.82(s,2H),3.78(s,2H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),1.73(bs,4H),1.48-1.44(d,,J=5.93 Hz,9H)。
使用對於化合物666所述之程序製備612。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 11.32(s,1H),8.22-8.19(d,J=9.78 Hz,1H),7.58-7.54(d,J=9.72 Hz, 1H),7.48-7.28(m,7H),4.67-4.61(m,4H),3.88(s,2H),3.80(s,2H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),1.73(bs,4H),1.48-1.44(d,,J=9.93 Hz,9H)。
使用對於化合物695所述之程序製備649。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 11.36(s,1H),8.20-8.17(d,J=9.78 Hz,1H),7.60-7.57(d,J=8.92 Hz,1H),7.52-7.32(m,7H),4.61-4.56(d,J=16.99 Hz,4H),3.91(s,2H),3.87(s,2H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),1.73(bs,4H)。
使用對於化合物695所述之程序製備650。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.71(s,1H),11.32(s,1H),9.40(bs,1H),8.22-8.19(d,J=9.09 Hz,1H),7.58-7.54(d,J=9.36 Hz,1H),7.38-7.28(m,8H),4.63(bs,4H),3.82(s,2H),3.78(s,2H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),1.73(bs,4H)。
在0℃下向650(30 mg，0.0468 mmol)於DMF(1 ml)中之溶液中逐滴添加三乙胺(13 μl，0.0936 mmol)，繼而逐滴添加乙酸酐(4.64 μl，0.0491 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物20分鐘，隨後藉由添加冰水 (約5 mL)來中止。藉由抽吸過濾來收集白色沈澱物，再用水沖洗。藉由矽膠層析用0-6% MeOH之CH2Cl2溶液洗提來純化粗物質，得到651。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.71(s,1H),11.32(s,1H),8.22-8.19(d,J=9.27 Hz,1H),7.58-7.54(d,J=9.00 Hz,1H),7.38-7.28(m,8H),4.88(bs,2H),4.67(bs,2H),3.82(s,2H),3.78(s,2H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),2.11(s,3H),1.73(bs,4H)。
向2-(3-溴苯基)乙酸1103(10.0 g，46.5 mmol)於100 mL EtOH中之溶液中添加濃H2SO4(10滴)且加熱混合物至回流溫度後維持3小時。冷卻混合物至室溫且在減壓下移除揮發物。將殘餘物溶解於EtOAc(100 mL)中，用水(2×50 mL)、飽和NaHCO3(1×25 mL)、鹽水(2×25 mL)洗滌且經Na2SO4脫水。藉由過濾移除Na2SO4且在減壓下移除揮發物，得到呈液體狀之2-(3-溴苯基)乙酸乙酯1097(11.1公克)。1H NMR 300 MHz CDCl3：δ 7.41(m,2 H),7.20(m,2H),4.14(q,2H,J=9.5 Hz),3.57(s,2H),1.25(t,3H,J=9.5 Hz)。
向2-(3-溴苯基)乙酸乙酯1097(1.5 g，6.17 mmol)於MeOH(20 mL)中之溶液中添加肼(0.79 g，24.7 mmol)且加熱混合物至回流溫度後維持4小時。冷卻混合物至室溫，得到白色沈澱物，藉由過濾來收集且用MeOH(10 mL)沖洗。在減壓下乾燥後，分離到1.4公克2-(3-溴苯基)乙醯肼1104。1H NMR 300 MHz CDCl3：δ 7.42(s,2H),7.20(s,2H),6.73(br s,1H),3.51(s,2H),1.81(br s,2H)。
向2-(3-溴苯基)乙醯肼1104(1.0 g，4.37 mmol)於AcOH(10 mL)中之溶液中添加原乙酸三甲酯(2.62 g，21.83 mmol)且加熱混合物至115℃後維持18小時。在減壓下移除揮發物且藉由逆相層析純化殘餘物，得到0.59 g 2-(3-溴苯甲基)-5-甲基-1,3,4-二唑1105。1H NMR 300 MHz CDCl3：δ 7.45(m,2H),7.23(m,2H),4.12(s,2H),2.49(s,3H)。
在1大氣壓氬氣下向2-(3-溴苯甲基)-5-甲基-1,3,4-二唑1105(0.50 g，1.97 mmol)於二(1 mL)中之溶液中添加雙(三第三丁基膦)鈀(0)(0.15 g，0.295 mmol)，繼而添加氯化2-第三丁氧基-2-側氧基乙基鋅(0.5 M乙醚溶液，4.92 mmol，9.84 mL)。在氬氣下攪拌混合物20小時且在減壓下移除揮發物。將殘餘物溶解於EtOAc(10 mL)中，用水(2×5 mL)、鹽水(2×5 mL)洗滌且經Na2SO4脫水。藉由過濾移除Na2SO4且在減壓下移除揮發物。藉由正相層析(0-50% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到0.338 g 2-(3-((5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)甲基)苯基)乙酸第三丁酯1106。1H NMR 300 MHz CDCl3：δ 7.24(m,4H),4.12(s,2H),3.51(s,2H),2.46(s,3H),1.43(s,9H)。
向2-(3-((5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)甲基)苯基)乙酸第三丁酯1106(0.127 g，0.44 mmol)於二(3 mL)中之混合物中添加4 N HCl之 二溶液(1 mL)且在1大氣壓氬氣下攪拌2小時。在減壓下移除揮發物，用水(5 mL)稀釋殘餘物且用2.5 N NaOH調節pH值至12。用二氯甲烷(4×2 mL)洗滌混合物且用1 N HCl調節pH值至6。用EtOAc(3×2 mL)萃取混合物且合併有機層，用鹽水洗滌且經Na2SO4脫水。藉由過濾移除Na2SO4且在減壓下移除揮發物，得到0.023 g 2-(3-((5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)甲基)苯基)乙酸1107。
攪拌N-(5-(4-(6-胺基嗒-3-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-苯基乙醯胺348(0.035 g，0.094 mmol)、2-(3-((5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)甲基)苯基)乙酸1107(0.023 g，0.094 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(0.045 g，0.235 mmol)、1-羥基苯并三唑(0.032 g，0.235 mmol)於DMF(1.75 mL)中之溶液16小時持續16小時且用水(20 mL)稀釋。用EtOAc(3×20 mL)萃取混合物，合併有機層，用水(3×20 mL)、鹽水(2×20 mL)洗滌且經Na2SO4脫水。藉由過濾移除Na2SO4且在減壓下移除揮發物。藉由逆相層析純化粗物質，得到0.004 g 2-(3-((5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)甲基)苯基)-N-(6-(4-(5-(2-苯基乙醯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)嗒-3-基)乙醯胺652。1H NMR 300 MHz DMSO-d6：δ 12.62(s,1H),11.24(s,1H),8.16(d,1H,J=12.2 Hz),7.54(d,1H,J=12.2 Hz),7.3-7.1(m,9H),4.20(s,2H),3.78(s,2H),3.74(s,2H),2.99(m,2H),2.87(m,2H),2.41(s,3H),1.72(m,4H)。
加熱3-溴苯乙酮(5 g，25.1 mmol)於甲酸(6 gm)及甲醯胺(25 mL)中之混合物至170℃隔夜，隨後用甲苯萃取。分離有機層且濃縮。用3 N HCl稀釋所得殘餘物且使所得混合物回流隔夜，隨後冷卻至室溫。用乙醚萃取溶液。分離水層，用氫氧化鈉水溶液鹼化且用乙醚萃取。分離有機層，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，得到1108(3 g，60%產率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ ppm 1.22-1.25(d,3H)3.97-3.99(q,1H)7.23-7.4(m,3H)7.6(s,1H)。
向1108(2.945 g，14.7 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液中添加boc酸酐(3.21 g，14.7 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜，隨後濃縮且藉由矽膠層析用EtOAc/己烷洗提來純化，得到1109(3 g，68%產率)。1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.29-1.31(d,3H)1.38(s,9H)4.61-4.63(q,1H)7.3(brs,2H)7.41-7.5(m,3H)。
在氬氣下向1109(0.5 g，1.66 mmol)及雙(三第三丁基膦)鈀(0)(0.085 g，0.166 mmol)於二(3 mL)中之經脫氣溶液中添加氯化 2-第三丁氧基-2-側氧基乙基鋅(8.5 mL，4.15 mmol)且在室溫下攪拌所得反應混合物4小時，隨後用飽和氯化銨水溶液中止。所得溶液分配於水與乙酸乙酯之間。再用水洗滌有機萃取物，分離，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發。藉由矽膠層析用EtOAc/己烷洗提來純化所得殘餘物，得到1110(0.35 g，62%產率)。1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.29-1.31(d,3H)1.388-1.42(brs,18H)3.53(s,2H)4.59-4.63(q,1H)7.09(brs,1H)7.12-7.20(brs,2H)7.25-7.27(m,1H)7.27-7.30(m,1H)。
向1110(0.44 g，1.3 mmol)於甲醇(40 mL)及水(10 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(0.4 gm)且在室溫下攪拌所得反應混合物2天，隨後濃縮。用冰冷水稀釋所得殘餘物且用乙酸酸化。使所得溶液分配於水與乙酸乙酯之間。再用水洗滌有機萃取物，分離，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發。藉由矽膠層析用EtOAc/己烷洗提來純化所得殘餘物，得到1111(0.316 g，86%產率)。1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.22-1.39(m,12H)3.55(s,2H)4.58-4.63(q,1H)7.11-7.38(m,5H)12.29(s,1H)。
1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.43(m,12H)1.89(brs,4H)2.97-3.08(m,4H)3.95-4.03(m,4H)4.71-4.77(q,1H)7.24-7.43(m,11H)8.45-8.48(d,1H)10.99(s,1H)12.4(brs,1H)。
1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.43(m,12H)1.89(brs,4H)2.97-3.08(m,4H)3.95-4.03(m,4H)4.71-4.77(q,1H)7.24-7.43(m,11H)8.45-8.48(d,1H)10.22(brs,1H)12.4(brs,1H)。
1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.5-1.52(d,3H)1.75(brs,4H)2.88-2.93(m,2H)3.03-3.05(m,2H)3.79(s,2H)3.86(s,2H)4.38-4.44(q,1H)7.27-7.59(m,10H)8.20-8.23(m,4H)11.27(s,1H)12.71(s,1H)。
1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.5-1.52(d,3H)1.75(brs,4H)2.88-2.93(m,2H)3.03-3.05(m,2H)3.86(s,4H)4.38-4.44(q,1H)7.27-7.59(m,10H)8.20-8.23(m,4H)11.27(s,1H)12.71(s,1H)。
1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.5-1.52(d,3H)1.75(brs,4H)2.88-2.93(m,2H)3.03-3.05(m,2H)3.78(s,2H)3.82(s,2H)4.91-4.96(q,1H)7.20-7.35(m,9H)7.55-7.58(d,1H)8.20-8.23(d,1H)8.68-8.71(m,1H)11.27(s,1H)12.71(s,1H)。
向1-(5-溴-2-氟苯基)乙酮(4.5 g，20.7 mmol)於甲醇(100 mL)中之冰冷溶液中添加乙酸銨(32 g，414.7 mmol)及氰基硼氫化鈉(6.15 g，28.98 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物度過週末，隨後濃縮。用水稀釋所得殘餘物，用1 N NaOH鹼化至pH約13且用二氯甲烷萃取。分離有機萃取物，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發。藉由矽膠層析用EtOAc/己烷洗提來純化 所得殘餘物，得到1112(1.8 g，40%產率)。1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.24-1.26(d,3H)4.22-4.24(q,1H)7.1-7.16(t,1H)7.41-7.46(m,1H)7.76(m,1H)。
向1112(1.97 g，9 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液中添加boc酸酐(1.97 g，9 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜，隨後濃縮且藉由矽膠層析用EtOAc/己烷洗提來純化，得到1113(2.4 g，83%產率)。1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.29-1.32(d,3H)1.39(s,9H)4.87(q,1H)7.14-7.21(t,1H)7.46-7.58(m,3H)。
在氬氣下向1113(2.4 g，7.54 mmol)及雙(三第三丁基膦)鈀(0)(0.77 g，1.508 mmol)於二(12 mL)中之經脫氣溶液中添加氯化2-第三丁氧基-2-側氧基乙基鋅(38 mL，18.85 mmol)且在室溫下攪拌所得反應混合物4小時，隨後用飽和氯化銨水溶液來中止。使所得溶液分配於水與乙酸乙酯之間。再用水洗滌有機萃取物，分離，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發。藉由矽膠層析用EtOAc/己烷洗提來純化所得殘餘物，得到1114(2 g，75%產率)。1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.29-1.32(d,3H)1.38-1.41(m,18H)3.53(s,2H)4.87(q,1H)7.05-7.16(m,2H)7.26-7.29(m,1H)7.48(m,1H)。
向1114(2 g，5.66 mmol)於甲醇(100 mL)及水(25 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(2 gm)且在室溫下攪拌所得反應混合物2天，隨後濃縮。用冰冷水稀釋所得殘餘物且用乙酸酸化。使所得溶液分配於水與乙酸乙酯之間。再用水洗滌有機萃取物，分離，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發。藉由矽膠層析用EtOAc/己烷洗提來純化所得殘餘物，得到1115(1.5 g，89%產率)。1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.29-1.31(d,3H)1.38(s,9H)3.53(s,2H)4.87(q,1H)7.05-7.19(m,2H)7.26-7.29(m,1H)7.45-7.48(m,1H)12.32(s,1H)。
1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.30-1.33(m,12H)1.74(brs,4H)2.89(m,2H)3.02(m,2H)3.78(s,4H)4.85(q,1H)7.10-7.57(m,11H)8.19-8.22(d,1H)11.26(s,1H)12.64(s,1H)。
1HNMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.28-1.32(m,12H)1.73-1.75(brs,4H)2.87(m,2H)2.89(m,2H)3.75(s,2H)3.81(s,2H)4.85(q,1H)7.06-7.57(m,11H)8.18-8.21(d,1H)11.26(s,1H)12.64(s,1H)。
1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.51-1.53(m,3H)1.75(brs,4H)2.90(m,2H)3.02(m,2H)3.78(s,2H)3.85(s,2H)4.65(q,1H)7.25-7.61(m,10H)8.21-8.25(d,1H)8.33-8.35(brs,3H)11.29(s,1H)12.68(s,1H)。
1H NMR(300MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 1.54(d,3H)1.75-1.76(brs,4H)2.91(m,2H)3.02(m,2H)3.81-3.83(m,4H)4,65(q,1H)7.24-7.63(m,10H)8.22-8.25(d,1H)8.36(brs,3H)11.35(s,1H)12.66(s,1H)。
在室溫下向413(1.62 g)於MeOH(25 ml)、THF(10 mL)及H2O(10 mL)中之懸浮液中添加1 N NaOH水溶液(8 ml)。攪拌此混合物24小時隨後在減壓下移除有機揮發物。用1 N HCl水溶液中和殘餘物至pH 7且用EtOAc(2×20 mL)萃取。將經合併之萃取物脫水(MgSO4)且濃縮。藉由矽膠層析用1-15% MeOH之二氯甲烷溶液洗提來純化粗物質，得到胺1116。如對於335所述，將所得胺1116轉化為660。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.68(bs,1H),11.31(s,1H),8.20(d,J=9.2 Hz,1H),7.57(d,J=8.8 Hz,1H),7.52-7.21(m,8H),3.90(s,2H),3.87(s,2H),3.06-2.86(m,4H),1.77-1.72(m,4H)。
將3-胺基-6-氯嗒(55.5 g，0.428 mol)及3-(三氟甲氧基)苯基乙酸(1.1當量，0.471 mol，104 g)溶解於3000 mL三頸圓底燒瓶中之DMF(30.0 vol.，1.66 L)中。經5分鐘經由加料漏斗添加DIEA(1.1當量，0.471 mol，82 mL)。將丙基膦酸酐溶液(300 mL 50% DMF溶液，1.1當量，0.471 mol)饋入500 mL加料漏斗中且逐滴添加至反應溶液中(保持反應溫度+30℃)。反應通常在3小時後完成(TLC：6：4己烷-乙酸乙酯)。隨後將反應混合物傾倒於7.5%碳酸氫鈉(80.0 vol.，4.4 L)中，於冰浴中冷卻。經由布氏漏斗(Büchner funnel)過濾灰白色結晶粉末，用水(20.0 vol.，1.1 L)沖洗。在50℃真空中乾燥至恆重，得到N-(6-氯嗒-3-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺1117：產量119.6 g(77%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 11.63(s,1H),8.38(d,J=9.4 Hz,1H),7.88(d,J=9.4 Hz,1H),7.52-7.27(m,4H),3.90(s,2H)。
將溴化4-氰基丁基鋅溶液(3.0當量，0.50 mol，1.0 L)饋入經氬氣吹洗之5000 mL 3頸圓底燒瓶中。氬氣(g)吹洗5分鐘，繼而在氬氣(g)層下添加1117(1.0當量，0.167 mol，55.3 g)及NiCl2(dppp)(0.15當量，0.0251 mol，13.6 g)。反應通常在4小時後完成(TLC：1：1己烷-乙酸乙酯)。將EtOAc(15 vol.，832 mL)添加至深紅色溶液中。添加水(15 vol.，832 mL)，形成濃稠漿液。添加1 N HCl，直至漿液分裂成淡藍色層(約6 vol.，333 mL)。轉移至分液漏斗中且用1 N HCl(2×500 mL)洗滌有機層，脫水(MgSO4) 且藉由旋轉蒸發(浴30℃)濃縮成固體紅色油狀物。將油狀物溶解於二氯甲烷(15 vol.，832 mL)中，矽膠(100 g)於紅色溶液中形成漿液，藉由旋轉蒸發(浴30℃)濃縮成固體紅色粉末。負載於矽膠床(5 cm×11 cm)上，用25%己烷之乙酸乙酯溶液(3 L)沖洗，藉由旋轉蒸發(浴30℃)濃縮經合併之有機物。在高真空下乾燥至恆重，得到N-(6-(4-氰基丁基)嗒-3-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺1118：產量58.2 g(92%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 11.41(s,1H),8.28(d,J=9.2 Hz,1H),7.65(d,J=9.2 Hz,1H),7.52-7.27(m,4H),3.89(s,2H),2.92(t,J=7.5 Hz,2H),2.56(t,J=7.0Hz,2H),1.80(m,2H),1.61(m,2H)。
將1118(1.0當量，0.154 mol，58.2 g)以及硫胺脲(1.2當量，0.184 mol，16.8 g)饋入500 mL圓底燒瓶中。在攪拌下將TFA(5 vol.，291 mL)緩慢添加至反應容器中。在具有敞口回流冷凝器之65℃浴中加熱反應漿液。反應通常在5小時後完成(藉由LC/MS確定)。將甲苯(10 vol.，582 mL)添加至深紅色溶液中，藉由旋轉蒸發(浴30℃)共沸，得到紅色油狀物。將油狀物緩慢轉移至於0℃浴中冷卻且含有7.5%碳酸氫鈉溶液(69 vol.，4.0 L)之充分攪拌6000 mL錐形燒瓶中。經由布氏漏斗過濾晶體且用乙醚(5 vol.，2×250 mL)沖洗兩次。在高真空下乾燥至恆重，得到N-(6-(4-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)嗒-3-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺657；產量55.7 g(80%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 11.33(s,1H),8.21(d,J=9.2 Hz,1H),7.58(d,J=9.2 Hz,1H),7.51-7.26(m,4H),6.99(s,2H),3.88(s,2H),2.87(m,4H),1.71(m,4H)。
在0℃下向657(50 mg，0.11 mmol)於DMF(3 mL)中之溶液中添加4-氟苯基乙酸(22 mg，0.14 mmol)、HOBt(30 mg，0.22 mmol)及EDCI(42 mg，0.22 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1.5小時，隨後冷卻至0℃且用H2O中止。藉由抽吸過濾來收集沈澱物且藉由矽膠層析用1-10% MeOH之二氯甲烷溶液洗提來進一步純化，得到661。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.65(bs,1H),11.31(s,1H),8.20(d,J=9.1 Hz,1H),7.57(d,J=9.4 Hz,1H),7.49-7.14(m,8H),3.87(s,2H),3.81(s,2H),3.06-2.86(m,4H),1.77-1.72(m,4H)。
662藉由對於化合物661所述之程序製備。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.67(bs,1H),11.31(s,1H),8.20(d,J=9.1 Hz,1H),7.57(d,J=9.1 Hz,1H),7.51-7.07(m,7H),3.89(s,2H),3.87(s,2H),3.06-2.86(m,4H),1.77-1.72(m,4H)。
663藉由對於化合物661所述之程序製備。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.74(bs,1H),11.31(s,1H),8.20(d,J=9.2 Hz,1H),7.57(d,J=9.2 Hz,1H),7.51-7.19(m,7H),3.97(s,2H),3.87(s,2H),3.06-2.86(m,4H),1.77-1.72(m,4H)。
在氬氣氛圍下向1-溴-3-(二氟甲氧基)苯(1 g，4.5 mmol)、雙(三第三丁基膦)鈀(0)(460 mg，0.9 mmol)於1,4-二(30 ml)中之混合物中添加0.5 M氯化2-第三丁氧基-2-側氧基乙基鋅之乙醚溶液(22.5 ml)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。使混合物分配於飽和NH4Cl與EtOAc之間。用鹽水洗滌有機萃取物，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發。藉由矽膠層析用0-10% EtOAc之己烷溶液洗提來純化粗物質，得到1119。
在0℃下向1119(300 mg，1.16 mmol)於二氯甲烷(5 ml)中之溶液中逐滴添加TFA(3 ml)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，隨後蒸發至乾，接著用乙醚濕磨殘餘物，得到1120。
使用對於化合物1120所述之程序由1-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧 基)苯製備1121。
在0℃下向燒瓶中饋入1024(50 mg，0.135 mmol)、1120(28 mg，0.142 mmol)於DMF(1 ml)中之溶液，依序添加HOBT(39 mg，0.285 mmol)及EDCI(68 mg，0.356 mmol)。使所得混合物緩慢升溫至室溫且攪拌2小時，隨後藉由添加冰水(約5 mL)中止。藉由抽吸過濾來收集白色沈澱物，再用水沖洗，得到664。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.71(s,1H),11.32(s,1H),8.22-8.19(d,J=9.12 Hz,1H),7.58-7.54(d,J=9.03 Hz,1H),7.48-6.99(m,10H),3.85(s,2H),3.78(s,2H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),1.73(bs,4H)。
使用對於化合物664所述之程序製備665。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.71(s,1H),11.32(s,1H),8.22-8.19(d,J=9.12 Hz,1H),7.58-7.54(d,J=9.03 Hz,1H),7.38-7.28(m,6H),7.03-6.97(m,3H),4.77-4.74(q,2H),3.80-3.78(d,J=5.82 Hz,4H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),1.73(bs,4H)。
在0℃下向燒瓶中饋入348(50 mg，0.135 mmol)、1120(28 mg，0.142 mmol)於DMF(1 ml)中之溶液，依序添加HOBT(39 mg，0.285 mmol)及EDCI(68 mg，0.356 mmol)。使所得混合物緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜，隨後藉由添加冰水(約5 mL)中止。藉由抽吸過濾來收集白色沈澱物，再用水沖洗。藉由矽膠層析用0-6% MeOH之二氯甲烷溶液洗提來純化粗物質，得到666。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.71(s,1H),11.32(s,1H),8.22-8.19(d,J=9.12 Hz,1H),7.58-7.54(d,J=9.03 Hz,1H),7.48-6.98(m,10H),3.81(bs,4H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),1.73(bs,4H)。
使用對於化合物666所述之程序製備667。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.71(s,1H),11.32(s,1H),8.22-8.19(d,J=9.12 Hz,1H),7.58-7.54(d,J=8.97 Hz,1H),7.35-7.28(m,6H),7.03-6.97(m,3H),4.77-4.74(q,2H),3.87(s,2H),3.78(s,2H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),1.73(bs,4H)。
使用對於化合物675所述之程序製備668。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.71(s,1H),11.32(s,1H),8.22-8.19(d,J=9.15 Hz,1H),7.58-6.99(m,10H),3.87-3.84(d,4H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),1.73(bs,4H)。
使用對於化合物675所述之程序製備669。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.71(s,1H),11.32(s,1H),8.22-8.19(d,J=9.09 Hz,1H),7.58-7.54(d,J=9.37 Hz,1H),7.48-7.28(m,6H),7.03-6.97(m,2H),4.77-4.74(q,2H),3.87(s,2H),3.78(s,2H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),1.73(bs,4H)。
在0℃下向燒瓶中饋入657(50 mg，0.111 mmol)、2-吡啶乙酸鹽酸鹽(20 mg，0.116 mmol)於DMF(1 ml)中之溶液，依序用丙基膦酸酐溶液(91 μl)及三乙胺(40 μl，0.29 mmol)處理。使所得混合物緩慢升溫至室溫且攪拌1小時，隨後藉由添加冰水(約5 mL)來中止。藉由抽吸過濾來收集黃色沈澱物，再用水沖洗。藉由矽膠層析用0-6% MeOH之二氯甲烷溶液洗提來純化粗物質，得到670。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.67(s,1H),11.32(s,1H),8.53-8.49(m,1H),8.22-8.19(d,J=9.12 Hz,1H),7.78-7.76(t,1H),7.58-7.26(m,7H),4.01(s,2H),3.87(s,2H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),1.73(bs,4H)。
使用對於化合物670所述之程序製備671。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.70(s,1H),11.32(s,1H),8.53-8.48(m,2H),8.22-8.19(d,J=9.12 Hz,1H),7.76-7.26(m,7H),3.87(s,4H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),1.73(bs,4H)。
使用對於化合物670所述之程序製備672。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 11.32(s,1H),8.53-8.52(bs,2H),8.22-8.19(d,J=9.12 Hz,1H),7.58-7.26(m,7H),3.87(s,4H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),1.73(bs,4H)。
673藉由對於化合物661所述之程序製備。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.69(bs,1H),11.31(s,1H),8.20(d,J=9.1 Hz,1H),7.57(d,J=9.1 Hz,1H),7.51-7.21(m,8H),3.90(s,2H),3.87(s,2H),3.06-2.86(m,4H),1.77-1.72(m,4H)。
674藉由對於化合物661所述之程序製備。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.63(bs,1H),11.32(s,1H),8.20(d,J=9.2 Hz,1H),7.57(d,J=9.2 Hz,1H),7.51-7.38(m,3H),7.33-7.09(m,5H),3.87(s,2H),3.79(s,2H),3.06-2.86(m,4H),2.48(s,3H),1.77-1.72(m,4H)。
在0℃下向燒瓶中饋入657(70 mg，0.155 mmol)、5-嘧啶乙酸(22 mg，0.162 mmol)於DMF(1 ml)中之溶液，依序添加HOBT(44 mg，0.326 mmol)及EDCI(78 mg，0.408 mmol)。使所得混合物緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜，隨後藉由添加冰水(約5 mL)來中止。藉由抽吸過濾來收集白色沈澱物，再用水沖洗。藉由矽膠層析用0-6% MeOH之二氯甲烷溶液洗提來純化粗物質，得到675。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.75(s,1H),11.32(s,1H),9.11(s,1H),8.76(s,1H),8.22-8.19(d,J=9.12 Hz,1H),7.59-7.26(m,6H),3.94(s,2H),3.87(s,2H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),1.73(bs,4H)。
使用對於化合物675所述之程序製備676。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.75(s,1H),11.32(s,1H),8.70(s,1H),8.61-8.57(m,2H),8.22-8.19(d,J=9.36 Hz,1H),7.59-7.26(m,5H),4.11(s,2H),3.87(s,2H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),1.73(bs,4H)。
使用對於化合物675所述之程序製備677。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.75(s,1H),11.32(s,1H),8.89(s,1H),8.22-8.19(d,J=9.15 Hz,1H),7.59-7.26(m,5H),6.62(s,1H)5 3.99(s,2H),3.87(s,2H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),1.73(bs,4H)。
使用對於化合物675所述之程序製備678。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.75(s,1H),11.32(s,1H),9.06(s,1H),8.22-8.19(d,J=9.21 Hz,1H),7.59-7.26(m,6H),4.03(s,2H),3.87(s,2H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),1.73(bs,4H)。
679藉由對於化合物661所述之程序製備。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.67(bs,1H),11.31(s,1H),8.20(d,J=9.2 Hz,1H),7.57(d,J=9.2 Hz,1H),7.51-7.36(m,4H),7.29-7.12(m,4H),3.87(s,2H),3.85(s,2H),3.06-2.86(m,4H),1.77-1.72(m,4H)。
680藉由對於化合物661所述之程序製備。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.67(bs,1H),11.31(s,1H),8.20(d,J=9.3 Hz,1H),7.57(d,J=9.0 Hz,1H),7.51-7.28(m,8H),3.87(s,2H),3.84(s,2H),3.06-2.86(m,4H),1.77-1.72(m,4H)。
在-78℃下向674(100 mg，0.16 mmol)於二氯甲烷中之溶液中分4份添加m-CPBA(60 mg，0.24 mmol)。在該溫度下攪拌所得混合物1小時，隨後緩慢升溫至-10℃且用25% Na2S2O3水溶液來中止。用EtOAc稀釋反應物，用飽和NaHCO3水溶液(3×10 mL)洗滌。分離經合併之有機層，用鹽水洗滌，脫水(MgSO4)且濃縮。藉由HPLC純化粗物質，得到682。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.72(bs,1H),11.31(s,1H),8.20(d,J=9.0 Hz,1H),7.68(m,1H),7.60-7.26(m,8H),3.91(s,2H),3.87(s,2H),3.06-2.86(m,4H),2.76(s,3H),1.77-1.72(m,4H)。
681由657及3-甲基磺醯基苯基乙酸藉由對於化合物661所述之程序製備。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.72(bs,1H),11.31(s,1H),8.20(d,J=9.0 Hz,1H),7.92-7.83(m,2H),7.70-7.26(m,7H),3.93(s,2H),3.87(s,2H),3.23(s,3H),3.06-2.86(m,4H),1.77-1.72(m,4H)。
使用對於化合物675所述之程序製備683。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.75(s,1H),11.32(s,1H),8.36(s,1H),8.21-8.18(d,J=9.18 Hz,1H),7.84-7.80(d,J=9.36 Hz,1H),7.59-7.26(m,6H),3.90-3.87(d,4H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),1.73(bs,4H)。
使用對於化合物675所述之程序製備684。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.75(s,1H),11.32(s,1H),8.57(s,1H),8.51-8.49(d,J=9.18 Hz,1H),8.21-8.18(d,J=9.06 Hz,1H),7.79-7.75(d,J=9.36 Hz,1H),7.59-7.26(m,6H), 4.07(t,2H),3.87(s,2H),3.30-3.28(m,1H),3.19(s,3H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),2.3-2.5(m,1H),1.99-1.96(m,1H),1.73(bs,4H)。
685藉由對於化合物661所述之程序製備。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.52(bs,1H),11.31(s,1H),8.20(d,J=9.1 Hz,1H),7.61-7.25(m,7H),3.87(s,2H),3.80(s,3H),3.62(s,2H),3.06-2.86(m,4H),1.77-1.72(m,4H)。
686藉由對於化合物661所述之程序製備。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.53(bs,1H),11.32(s,1H),8.20(d,J=9.1 Hz,1H),7.58(d,J=9.2 Hz,1H),7.52-7.26(m,4H),5.96(s,1H),3.87(s,2H),3.67(s,2H),3.64(s,3H),3.06-2.86(m,4H),2.21(s,3H),1.77-1.72(m,4H)。
687藉由對於化合物661所述之程序製備。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.56(bs,1H),11.32(s,1H),8.20(d,J=9.3 Hz,1H),7.61-7.38(m, 6H),6.17(d,J=2.2 Hz,1H),3.87(s,2H),3.79(s,3H),3.75(s,2H),3.03-2.90(m,4H),1.7-1.72(m,4H)。
688藉由對於化合物661所述之程序製備。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.61(bs,1H),11.32(s,1H),8.20(d,J=9.3 Hz,1H),7.58(d,J=9.3 Hz,1H),7.51-7.26(m,4H),3.87(s,2H),3.84(s,2H),3.07-2.86(m,4H),1.77-1.72(m,4H)。
在0℃下向657(200 mg，0.44 mmol)於DMF(4 mL)中之溶液中添加杏仁酸(124 mg，0.66 mmol)、HOBt(119 mg，0.88 mmol)及EDCI(170 mg，0.88 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1.5小時，隨後冷卻至0℃且用H2O中止。藉由抽吸過濾來收集沈澱物且藉由矽膠層析用1-10% MeOH之二氯甲烷溶液洗提來進一步純化，得到690及較高極性之689。689： 1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.42(bs,1H),11.31(s,1H),8.20(d,J=9.2 Hz,1H),7.58-7.27(m,10H),6.35(d,J=4.4 Hz,1H),5.34(d,J=4.3 Hz,1H),3.87(s,2H),3.03-2.89(m,4H),1.77-1.73(m,4H)。690： 1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 13.05(bs,1H),11.31(s,1H),8.20(d,J=9.0 Hz,1H),7.59-7.26(m,15H),6.26(d,J=5.5 Hz,1H),6.11(s,1H),5.38(d,J=5.3 Hz,1H),3.87(s,2H),3.03-2.88(m,4H),1.76-1.73(m,4H)。
447由657及3-氯杏仁酸藉由對於化合物689所述之程序製備。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.48(bs,1H),11.31(s,1H),8.20(d,J=9.2 Hz,1H),7.59-7.26(m,9H),6.53(m,1R),5.36(t,J=0.7 Hz,1H),3.87(s,2H),3.03-2.90(m,4H),1.75-1.71(m,4H)。
使用對於化合物675所述之程序製備692。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.75(s,1H),11.32(s,1H),8.21-8.18(d,J=9.18 Hz,1H),7.80-7.26(m,9H),3.92(s,2H),3.87(s,2H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),1.73(bs,4H)。
使用對於化合物675所述之程序製備693。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.75(s,1H),11.32(s,1H),8.22-8.19(d,J=9.06 Hz,1H),7.79(s,1H),7.59-7.26(m,6H),6.31(s,1H),5.20(s,2H),3.87(s,2H),3.01(bs,2H),2.90 (bs,2H),1.73(bs,4H)。
使用對於化合物675所述之程序製備694。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.71(s,1H),11.32(s,1H),8.22-8.18(d,J=9.15 Hz,1H),7.58-7.54(d,J=9.18 Hz,1H),7.48-7.26(m,4H),3.87(s,2H),3.63(s,2H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),2.39(s,3H),2.13(s,3H),1.73(bs,4H),1.57(s,9H)。
在0℃下向694(50 mg，0.081 mmoI)於二氯甲烷(2 ml)中之溶液中添加TFA(2 ml)。在室溫下攪拌所得混合物1小時，隨後在真空下蒸發至乾。添加乙醚且藉由抽吸過濾來收集白色沈澱物，再用乙醚沖洗，得到695。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.71(s,1H),11.32(s,1H),8.22-8.19(d,J=9.36 Hz,1H),7.60-7.57(d,J=9.27 Hz,1H),7.51-7.28(m,4H),3.88(s,2H),3.57(s,2H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),2.45(s,3H),2.15(s,3H),1.73(bs,4H)。
使用對於化合物695所述之程序製備696。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 12.71(s,1H)5 11.32(s,1H),8.22-8.19(d,J=9.30 Hz,1H),8.15(s,1H),7.58-7.54(d,J=9.30 Hz,1H),7.48-7.28(m,5H),3.87(s,2H),3.76(s,2H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),1.73(bs,4H),1.59(s,9H)。
使用對於化合物695所述之程序製備697。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 14.22(s,1H),12.71(s,1H),11.32(s,1H),9.01(s,1H),8.22-8.19(d,J=9.15 Hz,1H),7.59-7.26(m,6H),4.04(s,2H),3.87(s,2H),3.01(bs,2H),2.90(bs,2H),1.73(bs,4H)。
製備型HPLC純化
所有逆相製備型HPLC純化均使用Shimadzu Prominence製備型液相層析儀以及管柱在環境溫度下執行。移動相A及B分別由0.1%甲酸水溶液及0.1%甲酸之乙腈溶液組成。將粗產物混合物以約100 mg/mL之濃度溶解於DMF、DMSO或其混合物中且根據表2中所述之方法層析。隨後在45℃下在高真空下使用Savant Speed Vac Plus Model SC210A蒸發適當層析洗提份，得到純化產物。
以下代表性合成方案亦可用於製備本發明化合物。
用丙二酸二第三丁酯及氫化鈉於THF或DMF中之溶液處理3,6-二氯嗒，得到1026。隨後依序用氫化鈉於THF或DMF中之溶液及雙(氯甲基)硫化物處理中間物1026，得到1027。用TFA之二氯甲烷溶液處理中間物1027，得到1028。用氨處理中間物1028，得到1029。亦藉由用2,4-二甲氧基苯甲胺及TFA連續處理將中間物1028轉化為1029。雙胺基中間物 1029可使用以上合成方案部分中對於醯基化1001-1008所述之方法轉化為類似於表3中所述者之醯基化產物。
將反-與順-環丙-1,2-二基二甲醇經由雙甲磺酸化中間物1030轉化為相應雙腈1031。雙甲磺酸化中間物1030藉由在吡啶或三乙胺於二氯甲烷中之溶液存在下用甲烷磺醯氯處理二醇來製備。雙腈1031藉由用氰化鈉於DMSO或乙醇/水中之溶液處理1030來製備。使用類似於對於製備1001所述之程序，用硫胺脲之TFA溶液對雙腈1031進行環化，得到雙胺基中間物1032。雙胺基中間物1032可使用以上合成方案部分中對於醯基化1001-1008所述之方法轉化為類似於表3中所述者之醯基化產物。
烯烴類似物1033由反-3-己烯二腈使用類似於對於製備1001所述者之程序製備。雙胺基中間物1033可使用以上合成方案部分中對於醯基化1001-1008所述之方法轉化為類似於表3中所述者之醯基化產物(例如1034)。該等產物可在西蒙-史密斯條件(Simmons-Smith condition)下(Et2Zn、CH2I2、1,2-二甲氧基乙烷)進一步轉化為環丙基類似物(例如1035)。
實施例2：化合物分析
如下在試管內生物化學分析與細胞增殖分析中分析化合物。IC50結果提供於表3中。
重組酶分析
使用將麩胺酸(由GAC釋放)產生與麩胺酸去氫酶(GDH)結合之生物化學分析且量測NAD+還原為NADH時之吸光度變化來評定化合物抑制麩醯胺酸酶1(GAC)之重組形式之酶活性的能力。製備受質溶液(50 mM Tris-HCl(pH 8.0)、0.2 mM EDTA、150 mM K2HPO4、0.1 mg/ml BSA、1 mM DTT、20 mM L-麩醯胺酸、2 mM NAD+及10 ppm消泡劑)，且向96孔半區透明盤(Corning第3695號)中添加50 μL。添加化合物(2 μL)，使得在2倍所要濃度之化合物下，最終DMSO濃度為2%。藉由添加50 μL酶溶液(50 mM Tris-HCl(pH 8.0)、0.2 mM EDTA、150 mM K2HPO4、0.1 mg/ml BSA、1 mM DTT、10 ppm消泡劑、4單位/毫升GDH、4 mM二磷酸腺苷及4 nM GAC)起始酶反應且在20℃下在Molecular Devices M5盤讀取器中讀取。盤讀取器經組態而以動力學模式讀取吸光度(λ=340 nm)15分鐘。數據以每分鐘毫吸光度單位之形式記錄，且將斜率與同一盤上之對照化合物及僅DMSO對照組比較。認為斜率小於DMSO對照組之化合物為抑制劑且使用對照化合物評定盤變化性。
數種本發明化合物之此分析結果展示於表3中，表示為IC50值或半最大抑制濃度，其中IC50值為表明抑制既定生物活性之一半所需之化合物量的定量量度。
重組酶分析-時間依賴性
使用將麩胺酸(由GAC釋放)產生與麩胺酸去氫酶(GDH)結合之生物化學分析且量測NAD+還原為NADH時之吸光度變化來評定化合物抑制麩醯胺酸酶1(GAC)之重組形式之酶活性的能力。製備酶溶液(50 mM Tris-HCl(pH 8.0)、0.2 mM EDTA、150 mM K2HPO4、0.1 mg/ml BSA、1 mM DTT、10 ppm消泡劑、4單位/毫升GDH、4 mM二磷酸腺苷及4 nM GAC)且向96孔半區透明盤(Corning第3695號)中添加50 μL。添加化合物(2 μL)，使得在2倍所要濃度之化合物下，最終DMSO濃度為2%。用封閉箔(USA Scientific)密封酶/化合物混合物且在20℃下在輕柔攪拌下培育60分鐘。藉由添加50 μL受質溶液(50 mM Tris-HCl(pH 8.0)、0.2 mM EDTA、150 mM K2HPO4、0.1 mg/ml BSA、1 mM DTT、20 mM L-麩醯胺酸、2 mM NAD+及10 ppm消泡劑)起始酶反應且在20℃下在Molecular Devices M5盤讀取器中讀取。盤讀取器經組態而以動力學模式讀取吸光度(λ=340 nm)15分鐘。數據以每分鐘毫吸光度單位之形式記錄，且將斜率與同一盤上之對照化合物及僅DMSO對照組比較。認為斜率小於DMSO對照組之化合物為抑制劑且使用對照化合物評定盤變化性。
數種本發明化合物之此分析結果展示於表3中，表示為IC50值或半最大抑制濃度，其中IC50值為表明抑制既定生物活性之一半所需之化合物量的定量量度。
細胞增殖分析
在37℃下在5% CO2下在生長培養基(RPMI-1640、10% FBS、2 mM麩醯胺酸、100單位/毫升青黴素(Penicillin)及100 μg/ml鏈黴素(streptomycin))中維持P493-6(「含(on)」myc)細胞。為進行化合物分析，在添加化合物之日將P493-6細胞以200,000個細胞/毫升(10,000個細胞/孔)之細胞密度塗佈於96孔V形底盤中之50 μl生長培養基中。用100% DMSO連續稀釋200倍最終濃度之化合物。用生長培養基100倍稀釋化合物，隨後將50 μl此混合物添加至細胞盤中，使得DMSO之最終濃度為0.5%。將細胞與化合物一起在37℃下在5% CO2下培育72小時，且藉由Cell Titer Glo(Promega)或FACS分析使用Viacount(Millipore)套組在Guava儀器上分析抗增殖作用。
數種本發明化合物之此分析結果展示於表3中，表示為IC50值或半最大抑制濃度，其中IC50值為表明抑制既定生物活性之一半所需之化合物量的定量量度。
實施例3：異種移植功效研究
如下分析某些化合物在異種移植模型中之活體內功效。
向約6週齡之雌性scid/bg小鼠的右側腹皮下植入含有5×106個HCT116細胞/小鼠的100 μL體積無菌PBS。當腫瘤達到50-100 mm3之體積時，將小鼠隨機分至n=10之組中接受藉由腹膜內注射每天傳遞兩次之媒劑或測試化合物。使用游標測徑規每週三次量測腫瘤且使用式：體積=(長度×寬度2/2)計算腫瘤體積，其中長度及寬度為腫瘤之最長垂直側。繼續每天兩次給藥直至對照腫瘤達到2000 mm3之尺寸。使用2因子ANOVA與邦弗朗尼事後檢驗(Bonferroni post-test)進行統計比較。
圖1展示腹膜內投予小鼠化合物188使得此HCT116結腸癌異種移植模型之腫瘤尺寸減小。
實施例4：Caco-2滲透性分析
Caco-2細胞通常用於細胞培養插入濾膜上之匯合單層中。當在此形式中且在特定條件下培養時，細胞變得分化且極化，使得其表型在形態及功能上類似於作為小腸內襯之腸細胞。該細胞單層向小分子通道提供物理及生物化學障壁，且廣泛用於製藥工業中作為人類小腸黏膜之試管內模型來預測經口投予藥物之吸收(Hidalgo等人,Gastroenterology,1989；Artursson,J.Pharm.Sci.,1990)。穿過Caco-2單層之試管內表觀滲透性(P-app) 與活體內吸收之間的關係已充分確定(Artursson等人,Biochem.Biophys.Res.Comm.,1991)。
本發明之分析用於確定本發明化合物穿過Caco-2細胞單層之雙向滲透性。Caco-2細胞生長於匯合單層中，其中頂側(A)與基側(B)之培養基pH值均為7.4。在200 μM螢光黃(Lucifer Yellow)存在下在頂側(A→B)或基側(B→A)一式兩份給予1 μM化合物以供評定。暴露120分鐘後採集A側與B側之樣品，且使用通用LC-MS/MS法用最小四點校準曲線確定化合物濃度(以回收百分比形式報導)。
化合物之吸收潛力分為低(P-app<1×10-6 cm/s)或高(P-app>1×10-6 cm/s)。流出量比用(Papp B→A)/(Papp A→B)計算，其中當Papp(B→A)大於或等於1×10-6 cm/s時流出量比大於或等於3即為很高。某些本發明化合物之結果展示於表4中。
實施例5：溶解性
將約1 mg份測試物品與120 μL溶劑在96×2 mL聚丙烯盤之孔中組合。在室溫(約20℃)下劇烈渦旋混合盤18小時且視覺檢查各孔之未溶解固體；向不含可見固體之孔中再饋入固體測試物品且在室溫下再渦旋混合6小時，此後所有孔均展示可見固體。隨後經由0.45 μm GHP過濾盤過濾所有孔之內含物，產生澄清濾液。用100 μL DMF稀釋5 μL各濾液且渦旋混合，產生HPLC樣品。各測試物品之重複定量標準物藉由用量測量之DMF稀釋稱量部分之固體測試物品來製備。藉由HPLC使用表5中 概述之方法分析2 μL各HPLC樣品及定量標準物。藉由相對於適當定量標準物之峰面積比計算溶解之測試物品濃度。溶解性結果呈現於表6中。
以引用的方式併入
本文所提及之所有公開案及專利據此以全文引用之方式併入本文中，其引用程度就如同特別且個別地指示將各個公開案或專利以引用方式併入一般。在矛盾之情況下，以本申請案(包括本文之任何定義)為準。
等效物
儘管已討論本發明之特定具體實例，但上述說明書為說明性 的且並非限制性的。熟習此項技術者在回顧本說明書及以下申請專利範圍後顯而易見本發明之諸多變化本發明之完整範疇應藉由參考申請專利範圍以及其等效物及說明書以及該等變化之完整範疇來確定。

Claims (71)

  1. 一種治療癌症或免疫或神經疾病之方法，其包含投予式I化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L表示CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、 CH=CH或，其中CH或CH2單元之任何氫原子可經烷基或烷氧 基置換，NH單元之任何氫可經烷基置換，且CH2CH2、CH2CH2CH2或CH2之CH2單元的任何氫原子可經羥基置換；X在每次出現時獨立地表示S、O或CH=CH，其中CH單元之任何氫原子可經烷基置換；Y在每次出現時獨立地表示H或CH2O(CO)R7；R7在每次出現時獨立地表示H或經取代或未經取代之烷基、烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、雜環基烷基或雜環基烷氧基；Z表示H或R3(CO)；R1及R2各自獨立地表示H、烷基、烷氧基或羥基；R3在每次出現時獨立地表示經取代或未經取代之烷基、羥基烷基、胺基烷基、醯基胺基烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基、雜芳氧基烷基或C(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)或OR6，其中任何自由羥基可經醯基化而形成C(O)R7；R4及R5各自獨立地表示H或經取代或未經取代之烷基、羥基烷基、醯基、胺基烷基、醯基胺基烷基、烯基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷 基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基或雜芳氧基烷基，其中任何自由羥基可經醯基化而形成C(O)R7；R6在每次出現時獨立地表示經取代或未經取代之烷基、羥基烷基、胺基烷基、醯基胺基烷基、烯基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基或雜芳氧基烷基，其中任何自由羥基可經醯基化而形成C(O)R7；且R8、R9及R10各自獨立地表示H或經取代或未經取代之烷基、羥基、羥基烷基、胺基、醯基胺基、胺基烷基、醯基胺基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基胺基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基或雜芳氧基烷基，或R8及R9與其所連接之碳一起形成碳環或雜環環系統，其中任何自由羥基可醯基化而形成C(O)R7，且其中R8、R9及R10中之至少兩者不為H。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中L表示CH2SCH2、CH2CH2、CH2S或SCH2。
  3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中L表示CH2CH2。
  4. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中Y表示H。
  5. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中X在每次出現時獨立地表示S或CH=CH，其中CH單元之任何氫原子可經烷基置換。
  6. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中Z表示R3(CO)。
  7. 如申請專利範圍第6項之方法，其中R3在每次出現時不相同。
  8. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中R1及R2各自表示H。
  9. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中R3在每次出現時獨立地表示經取代或未經取代之芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基。
  10. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中R3在每次出現時獨立地表示C(R8)(R9)(R10)，其中R8表示經取代或未經取代之芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳烷基，R9表示H，且R10表示羥基、羥基烷基、烷氧基或烷氧基烷基。
  11. 如申請專利範圍第10項之方法，其中R8表示經取代或未經取代之芳基、芳基烷基或雜芳基。
  12. 如申請專利範圍第10項或第11項之方法，其中R10表示羥基、羥基烷基或烷氧基。
  13. 如申請專利範圍第1項之方法，其中L表示CH2SCH2、CH2CH2、CH2S或SCH2，Y表示H，X表示S，Z表示R3(CO)，R1及R2各自表示H，且R3在每次出現時獨立地表示經取代或未經取代之芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基。
  14. 如申請專利範圍第13項之方法，其中R3在每次出現時相同。
  15. 如申請專利範圍第1項之方法，其中L表示CH2SCH2、CH2CH2、CH2S或SCH2，Y表示H，X表示S，Z表示R3(CO)，R1及R2各自表示H，且R3在每次出現時獨立地表示C(R8)(R9)(R10)，其中R8表示經取代或未經取代之芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳烷基，R9表示H，且R10表示羥基、羥基烷基、烷氧基或烷氧基烷基。
  16. 如申請專利範圍第15項之方法，其中L表示CH2CH2。
  17. 如申請專利範圍第15項或第16項之方法，其中R8表示經取代或未經取代之芳基、芳基烷基或雜芳基。
  18. 如申請專利範圍第17項之方法，其中R8表示經取代或未經取代之芳基。
  19. 如申請專利範圍第15項至第18項中任一項之方法，其中R10表示羥基、羥基烷基或烷氧基。
  20. 如申請專利範圍第19項之方法，其中R10表示羥基烷基。
  21. 如申請專利範圍第15項至第20項中任一項之方法，其中R3在每次出現時相同。
  22. 如申請專利範圍第1項之方法，其中L表示CH2CH2，Y表示H，X在每次出現時獨立地表示S或CH=CH，Z表示R3(CO)，R1及R2各自表示H，且R3在每次出現時獨立地表示芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基。
  23. 如申請專利範圍第22項之方法，其中R3在每次出現時相同。
  24. 一種醫藥組成物，其包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及式I化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L表示CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、 CH=CH或，其中CH或CH2單元之任何氫原子可經烷基或烷氧 基置換，NH單元之任何氫可經烷基置換，且CH2CH2、CH2CH2CH2或CH2之CH2單元的任何氫原子可經羥基置換；X在每次出現時獨立地表示S、O或CH=CH，其中CH單元之任何氫原子可經烷基置換；Y在每次出現時獨立地表示H或CH2O(CO)R7；R7在每次出現時獨立地表示H或經取代或未經取代之烷基、烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、雜環基烷基或雜環基烷氧基；Z表示H或R3(CO)；R1及R2各自獨立地表示H、烷基、烷氧基或羥基；R3在每次出現時獨立地表示經取代或未經取代之烷基、羥基烷基、 胺基烷基、醯基胺基烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基、雜芳氧基烷基或C(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)或OR6，其中任何自由羥基可經醯基化而形成C(O)R7；R4及R5各自獨立地表示H或經取代或未經取代之烷基、羥基烷基、醯基、胺基烷基、醯基胺基烷基、烯基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基或雜芳氧基烷基，其中任何自由羥基可經醯基化而形成C(O)R7；R6在每次出現時獨立地表示經取代或未經取代之烷基、羥基烷基、胺基烷基、醯基胺基烷基、烯基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基或雜芳氧基烷基，其中任何自由羥基可經醯基化而形成C(O)R7；且R8、R9及R10各自獨立地表示H或經取代或未經取代之烷基、羥基、羥基烷基、胺基、醯基胺基、胺基烷基、醯基胺基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基胺基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基或雜芳氧基烷基，或R8及R9與其所連接之碳一起形成碳環或雜環環系統，其中任何自由羥基可醯基化而形成C(O)R7，且其中R8、R9及R10中之至少兩者不為H；其限制條件為，當L表示CH2SCH2、X表示S且Z表示R3(CO)時，兩個R3基團不為視情況經取代之苯基、芳烷基、雜芳基、經取代或未經取代之烷基或烷氧基。
  25. 如申請專利範圍第24項之醫藥組成物，其中L表示CH2SCH2、 CH2CH2、CH2S或SCH2。
  26. 如申請專利範圍第24項之醫藥組成物，其中L表示CH2CH2。
  27. 如申請專利範圍第24項至第26項中任一項之醫藥組成物，其中Y表示H。
  28. 如申請專利範圍第24項至第27項中任一項之醫藥組成物，其中X在每次出現時獨立地表示S或CH=CH，其中CH單元之任何氫原子可經烷基置換。
  29. 如申請專利範圍第24項至第28項中任一項之醫藥組成物，其中Z表示R3(CO)。
  30. 如申請專利範圍第29項之醫藥組成物，其中R3在每次出現時不相同。
  31. 如申請專利範圍第24項至第30項中任一項之醫藥組成物，其中R1及R2各自表示H。
  32. 如申請專利範圍第24項至第31項中任一項之醫藥組成物，其中R3在每次出現時獨立地表示經取代或未經取代之芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基。
  33. 如申請專利範圍第24項至第32項中任一項之醫藥組成物，其中R3在每次出現時獨立地表示C(R8)(R9)(R10)，其中R8表示經取代或未經取代之芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳烷基，R9表示H，且R10表示羥基、羥基烷基、烷氧基或烷氧基烷基。
  34. 如申請專利範圍第33項之醫藥組成物，其中R8表示經取代或未經取代之芳基、芳基烷基或雜芳基。
  35. 如申請專利範圍第33項或第34項之醫藥組成物，其中R10表示羥基、羥基烷基或烷氧基。
  36. 如申請專利範圍第24項之醫藥組成物，其中L表示CH2CH2、CH2S 或SCH2，Y表示H，X表示S，Z表示R3(CO)，R1及R2各自表示H，且R3在每次出現時獨立地表示經取代或未經取代之芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基。
  37. 如申請專利範圍第24項之醫藥組成物，其中L表示CH2SCH2，Y表示H，X表示S，Z表示R3(CO)，R1及R2各自表示H，且R3在每次出現時獨立地表示經取代或未經取代之雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基。
  38. 如申請專利範圍第36項或第37項之醫藥組成物，其中R3在每次出現時相同。
  39. 如申請範圍第24項之醫藥組成物，其中L表示CH2SCH2、CH2CH2、CH2S或SCH2，Y表示H，X表示S，Z表示R3(CO)，R1及R2各自表示H，且R3在每次出現時獨立地表示C(R8)(R9)(R10)，其中R8表示經取代或未經取代之芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳烷基，R9表示H，且R10表示羥基、羥基烷基、烷氧基或烷氧基烷基。
  40. 如申請專利範圍第39項之醫藥組成物，其中L表示CH2CH2。
  41. 如申請專利範圍第39項或第40項之醫藥組成物，其中R8表示經取代或未經取代之芳基、芳基烷基或雜芳基。
  42. 如申請專利範圍第41項之醫藥組成物，其中R8表示經取代或未經取代之芳基。
  43. 如申請專利範圍第39項至第42項中任一項之醫藥組成物，其中R10表示羥基、羥基烷基或烷氧基。
  44. 如申請專利範圍第43項之醫藥組成物，其中R10表示羥基烷基。
  45. 如申請專利範圍第39項至第44項中任一項之醫藥組成物，其中R3在每次出現時相同。
  46. 如申請專利範圍第24項之醫藥組成物，其中L表示CH2CH2，Y表示H，X在每次出現時獨立地表示S或CH=CH，Z表示R3(CO)，R1及R2各 自表示H，且R3在每次出現時獨立地表示經取代或未經取代之芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基。
  47. 如申請專利範圍第46項之醫藥組成物，其中R3在每次出現時相同。
  48. 一種式I化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L表示CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、 CH=CH或，其中CH或CH2單元之任何氫原子可經烷基或烷氧 基置換，NH單元之任何氫可經烷基置換，且CH2CH2、CH2CH2CH2或CH2之CH2單元的任何氫原子可經羥基置換；X在每次出現時獨立地表示S、O或CH=CH，其中CH單元之任何氫原子可經烷基置換；Y在每次出現時獨立地表示H或CH2O(CO)R7；R7在每次出現時獨立地表示H或經取代或未經取代之烷基、烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、雜環基烷基或雜環基烷氧基；Z表示H或R3(CO)；R1及R2各自獨立地表示H、烷基、烷氧基或羥基；R3在每次出現時獨立地表示經取代或未經取代之烷基、羥基烷基、胺基烷基、醯基胺基烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基、雜芳氧基烷基或C(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)或OR6，其中任何自由羥基可經醯基化而形成C(O)R7；R4及R5各自獨立地表示H或經取代或未經取代之烷基、羥基烷基、 醯基、胺基烷基、醯基胺基烷基、烯基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基或雜芳氧基烷基，其中任何自由羥基可經醯基化而形成C(O)R7；R6在每次出現時獨立地表示經取代或未經取代之烷基、羥基烷基、胺基烷基、醯基胺基烷基、烯基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基或雜芳氧基烷基，其中任何自由羥基可經醯基化而形成C(O)R7；且R8、R9及R10各自獨立地表示H或經取代或未經取代之烷基、羥基、羥基烷基、胺基、醯基胺基、胺基烷基、醯基胺基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基胺基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基或雜芳氧基烷基，或R8及R9與其所連接之碳一起形成碳環或雜環環系統，其中任何自由羥基可醯基化而形成C(O)R7，且其中R8、R9及R10中之至少兩者不為H；其限制條件為，當L表示CH2SCH2、X表示S且Z表示R3(CO)時，兩個R3基團不為視情況經取代之苯基、芳烷基、雜芳基、經取代或未經取代之烷基或烷氧基；及另外其限制條件為化合物不為以下之一：
  49. 如申請專利範圍第48項之化合物，其中L表示CH2SCH2、CH2CH2、CH2S或SCH2。
  50. 如申請範圍第48項之化合物，其中L表示CH2CH2。
  51. 如申請專利範圍第48項至第50項中任一項之化合物，其中Y表示H。
  52. 如申請專利範圍第48項至第51項中任一項之化合物，其中X在每次出現時獨立地表示S或CH=CH，其中CH單元之任何氫原子可經烷基置換。
  53. 如申請專利範圍第48項至第52項中任一項之化合物，其中Z表示R3(CO)。
  54. 如申請專利範圍第53項之化合物，其中R3在每次出現時不相同。
  55. 如申請專利範圍第48項至第54項中任一項之化合物，其中R1及R2各自表示H。
  56. 如申請專利範圍第48項至第55項中任一項之化合物，其中R3在每次出現時獨立地表示經取代或未經取代之芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基。
  57. 如申請專利範圍第48項至第56項中任一項之化合物，其中R3在每次出現時獨立地表示C(R8)(R9)(R10)，其中R8表示經取代或未經取代之芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳烷基，R9表示H，且R10表示羥基、羥基烷基、烷氧基或烷氧基烷基。
  58. 如申請專利範圍第57項之化合物，其中R8表示經取代或未經取代之芳基、芳基烷基或雜芳基。
  59. 如申請專利範圍第57項或第58項之化合物，其中R10表示羥基、羥 基烷基或烷氧基。
  60. 如申請專利範圍第48項之化合物，其中L表示CH2CH2、CH2S或SCH2，Y表示H，X表示S，Z表示R3(CO)，R1及R2各自表示H，且R3在每次出現時獨立地表示經取代或未經取代之芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基。
  61. 如申請專利範圍第48項之化合物，其中L表示CH2SCH2，Y表示H，X表示S，Z表示R3(CO)，R1及R2各自表示H，且R3在每次出現時獨立地表示經取代或未經取代之雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基。
  62. 如申請專利範圍第60項或第61項之化合物，其中R3在每次出現時相同。
  63. 如申請範圍第48項之化合物，其中L表示CH2SCH2、CH2CH2、CH2S或SCH2，Y表示H，X表示S，Z表示R3(CO)，R1及R2各自表示H，且R3在每次出現時獨立地表示C(R8)(R9)(R10)，其中R8表示經取代或未經取代之芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳烷基，R9表示H，且R10表示羥基、羥基烷基、烷氧基或烷氧基烷基。
  64. 如申請範圍第63項之化合物，其中L表示CH2CH2。
  65. 如申請專利範圍第63項或第64項之化合物，其中R8表示經取代或未經取代之芳基、芳基烷基或雜芳基。
  66. 如申請專利範圍第65項之化合物，其中R8表示經取代或未經取代之芳基。
  67. 如申請專利範圍第63項至第66項中任一項之化合物，其中R10表示羥基、羥基烷基或烷氧基。
  68. 如申請專利範圍第67項之化合物，其中R10表示羥基烷基。
  69. 如申請專利範圍第63項至第68項中任一項之化合物，其中R3在每次出現時相同。
  70. 如申請專利範圍第48項之化合物，其中L表示CH2CH2，Y表示H，X在每次出現時獨立地表示S或CH=CH，Z表示R3(CO)，R1及R2各自表示H，且R3在每次出現時獨立地表示經取代或未經取代之芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基。
  71. 如申請專利範圍第70項之化合物，其中R3在每次出現時相同。
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