JP2018111729A - グルタミナーゼのヘテロ環式阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、本明細書中でさらに定義された式(I)のヘテロ環式化合物およびその薬学的調製物に関する。本発明は、本発明のヘテロ環式化合物を使用してがん、免疫疾患または神経疾患を処置する方法にさらに関する。本発明はまた、ヒト患者における使用に対して適切な薬学的調製物であって、本明細書中に記載の化合物のいずれか(例えば、式Iの化合物など)の有効量と、1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的調製物を提供する。
【選択図】なし
Description
本願は、2011年11月21日に出願された米国仮特許出願第61/562,266号、2012年6月28日に出願された米国仮特許出願第61/665,370号および2012年11月16日に出願された米国仮特許出願第61/727,195に対する優先権の利益を主張する。これらの出願は、それらの全体が、本明細書で参考として援用される。
本発明は、式Iの化合物
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
Xは、存在する各々に対して独立して、S、OまたはCH=CH、好ましくはSまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R3は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)またはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10のうちの少なくとも2つは、Hではない)
を提供する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
がんまたは免疫疾患もしくは神経疾患を処置する方法であって、式Iの化合物
または薬学的に許容されるその塩(式中、
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
を表し、CHまたはCH2単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、NH単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、CH2CH2、CH2CH2CH2またはCH2のCH2単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Xは、存在する各々に対して独立して、S、OまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R3は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)またはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキ
シアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10のうちの少なくとも2つは、Hではない)
を投与することを含む、方法。
(項目2)
Lが、CH2SCH2、CH2CH2、CH2SまたはSCH2を表す、項目1に記載の方法。
(項目3)
LがCH2CH2を表す、項目1に記載の方法。
(項目4)
YがHを表す、任意の先行する項目に記載の方法。
(項目5)
Xが、存在する各々に対して独立して、SまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子が、アルキルで置き換えられていてもよい、任意の先行する項目に記載の方法。(項目6)
ZがR3(CO)を表す、任意の先行する項目に記載の方法。
(項目7)
存在するR3の各々が同一ではない、項目6に記載の方法。
(項目8)
R1およびR2が、それぞれHを表す、任意の先行する項目に記載の方法。
(項目9)
R3が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、任意の先行する項目に記載の方法。
(項目10)
R3が、存在する各々に対して独立して、C(R8)(R9)(R10)を表し、R8が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、R9がHを表し、R10が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、任意の先行する項目に記載の方法。
(項目11)
R8が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表
す、項目10に記載の方法。
(項目12)
R10が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、項目10または11に記載の方法。
(項目13)
Lが、CH2SCH2、CH2CH2、CH2SまたはSCH2を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2が、それぞれHを表し、R3が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目1に記載の方法。
(項目14)
存在するR3の各々が同一である、項目13に記載の方法。
(項目15)
Lが、CH2SCH2、CH2CH2、CH2SまたはSCH2を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2が、それぞれHを表し、R3が、存在する各々に対して独立して、C(R8)(R9)(R10)を表し、R8が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、R9がHを表し、R10が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、項目1に記載の方法。
(項目16)
LがCH2CH2を表す、項目15に記載の方法。
(項目17)
R8が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、項目15または16に記載の方法。
(項目18)
R8が、置換もしくは非置換のアリールを表す、項目17に記載の方法。
(項目19)
R10が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、項目15から18のいずれかに記載の方法。
(項目20)
R10がヒドロキシアルキルを表す、項目19に記載の方法。
(項目21)
存在するR3の各々が同一である、項目15から20のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
LがCH2CH2を表し、YがHを表し、Xが、存在する各々に対して独立して、SまたはCH=CHを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2が、それぞれHを表し、R3が、存在する各々に対して独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目1に記載の方法。
(項目23)
存在するR3の各々が同一である、項目22に記載の方法。
(項目24)
1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤と、式Iの化合物
または薬学的に許容されるその塩(式中、
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
を表し、CHまたはCH2単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、NH単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、CH2CH2、CH2CH2CH2またはCH2のCH2単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Xは、存在する各々に対して独立して、S、OまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R3は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)またはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒド
ロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10のうちの少なくとも2つは、Hではないが、
ただし、LがCH2SCH2を表し、XがSを表し、ZがR3(CO)を表す場合、両方のR3基ともが、必要に応じて置換されているフェニルでも、必要に応じて置換されているアラルキルでも、必要に応じて置換されているヘテロアリールでも、置換アルキルでも、非置換アルキルでも、置換アルコキシでも、非置換アルコキシでもないことを条件とする)とを含む薬学的組成物。
(項目25)
Lが、CH2SCH2、CH2CH2、CH2SまたはSCH2を表す、項目24に記載の薬学的組成物。
(項目26)
LがCH2CH2を表す、項目24に記載の薬学的組成物。
(項目27)
YがHを表す、項目24から26のいずれかに記載の薬学的組成物。
(項目28)
Xが、存在する各々に対して独立して、SまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子が、アルキルで置き換えられていてもよい、項目24から27のいずれかに記載の薬学的組成物。
(項目29)
ZがR3(CO)を表す、項目24から28のいずれかに記載の薬学的組成物。
(項目30)
存在するR3の各々が同一ではない、項目29に記載の薬学的組成物。
(項目31)
R1およびR2が、それぞれHを表す、項目24から30のいずれかに記載の薬学的組成物。
(項目32)
R3が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目24から31のいずれかに記載の薬学的組成物。
(項目33)
R3が、存在する各々に対して独立して、C(R8)(R9)(R10)を表し、R8が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、R9がHを表し、R10が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、項目24から32のいずれかに記載の薬学的組成物。
(項目34)
R8が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、項目33に記載の薬学的組成物。
(項目35)
R10が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、項目33または34に記載の薬学的組成物。
(項目36)
Lが、CH2CH2、CH2SまたはSCH2を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2が、それぞれHを表し、R3が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目24に記載の薬学的組成物。
(項目37)
LがCH2SCH2を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2が、それぞれHを表し、R3が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを
表す、項目24に記載の薬学的組成物。
(項目38)
存在するR3の各々が同一である、項目36または37に記載の薬学的組成物。
(項目39)
Lが、CH2SCH2、CH2CH2、CH2SまたはSCH2を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2が、それぞれHを表し、R3が、存在する各々に対して独立して、C(R8)(R9)(R10)を表し、R8が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、R9がHを表し、R10が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、項目24に記載の薬学的組成物。
(項目40)
LがCH2CH2を表す、項目39に記載の薬学的組成物。
(項目41)
R8が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、項目39または40に記載の薬学的組成物。
(項目42)
R8が、置換もしくは非置換のアリールを表す、項目41に記載の薬学的組成物。
(項目43)
R10が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、項目39から42のいずれかに記載の薬学的組成物。
(項目44)
R10がヒドロキシアルキルを表す、項目43に記載の薬学的組成物。
(項目45)
存在するR3の各々が同一である、項目39から44のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目46)
LがCH2CH2を表し、YがHを表し、Xが、存在する各々に対して独立して、SまたはCH=CHを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2が、それぞれHを表し、R3が、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目24に記載の薬学的組成物。
(項目47)
存在するR3の各々が同一である、項目46に記載の薬学的組成物。
(項目48)
式Iの化合物
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
を表し、CHまたはCH2単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、NH単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、CH2CH2、CH2CH2CH2またはCH2のCH2単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Xは、存在する各々に対して独立して、S、OまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R3は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)またはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10のうちの少なくとも2つは、Hではないが、
ただし、LがCH2SCH2を表し、XがSを表し、ZがR3(CO)を表す場合、両方のR3基ともが、必要に応じて置換されているフェニルでも、必要に応じて置換されているアラルキルでも、必要に応じて置換されているヘテロアリールでも、置換アルキルでも、非置換アルキルでも、置換アルコキシでも、非置換アルコキシでもないことを条件とし、
さらに、前記化合物が、以下の
のうちの1つではないことを条件とする、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目49)
Lが、CH2SCH2、CH2CH2、CH2SまたはSCH2を表す、項目48に記載の化合物。
(項目50)
LがCH2CH2を表す、項目48に記載の化合物。
(項目51)
YがHを表す、項目48から50のいずれかに記載の化合物。
(項目52)
Xが、存在する各々に対して独立して、SまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子が、アルキルで置き換えられていてもよい、項目48から51のいずれかに記載の化合物。
(項目53)
ZがR3(CO)を表す、項目48から52のいずれかに記載の化合物。
(項目54)
存在するR3の各々が同一ではない、項目53に記載の化合物。
(項目55)
R1およびR2が、それぞれHを表す、項目48から54のいずれかに記載の化合物。(項目56)
R3が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目48から55のいずれかに記載の化合物。
(項目57)
R3が、存在する各々に対して独立して、C(R8)(R9)(R10)を表し、R8が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、R9がHを表し、R10が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、項目48から56のいずれかに記載の化合物。
(項目58)
R8が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表
す、項目57に記載の化合物。
(項目59)
R10が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、項目57または58に記載の化合物。
(項目60)
Lが、CH2CH2、CH2SまたはSCH2を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2が、それぞれHを表し、R3が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目48に記載の化合物。
(項目61)
LがCH2SCH2を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2が、それぞれHを表し、R3が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目48に記載の化合物。
(項目62)
存在するR3の各々が同一である、項目60または61に記載の化合物。
(項目63)
Lが、CH2SCH2、CH2CH2、CH2SまたはSCH2を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2が、それぞれHを表し、R3が、存在する各々に対して独立して、C(R8)(R9)(R10)を表し、R8が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、R9がHを表し、R10が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、項目48に記載の化合物。
(項目64)
LがCH2CH2を表す、項目63に記載の化合物。
(項目65)
R8が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、項目63または64に記載の化合物。
(項目66)
R8が、置換もしくは非置換のアリールを表す、項目65に記載の化合物。
(項目67)
R10が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、項目63から66のいずれかに記載の化合物。
(項目68)
R10がヒドロキシアルキルを表す、項目67に記載の化合物。
(項目69)
存在するR3の各々が同一である、項目63から68のいずれか一項に記載の化合物。(項目70)
LがCH2CH2を表し、YがHを表し、Xが、存在する各々に対して独立して、SまたはCH=CHを表し、ZがR3(CO)を表し、R1およびR2が、それぞれHを表し、R3が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目48に記載の化合物。
(項目71)
存在するR3の各々が同一である、項目70に記載の化合物。
本発明は、式Iの化合物
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
Xは、存在する各々に対して独立して、S、OまたはCH=CH、好ましくはSまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R3は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)またはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10のうちの少なくとも2つは、Hではない)を提供する。
は、LはCH2SCH2ではない。
R9はHを表し、R10は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す。特定のこのような実施形態では、R8はアリールを表し、R10はヒドロキシアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、存在するR3の各々は同一である。
Lは、CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH=CH、または
Xは、S、OまたはCH=CH、好ましくはSまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH2O(CO)R7を表し、
R7は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR3(CO)を表し、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシ、好ましくはHを表し、
R3は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R8)(R9)(R10)、N(R4)(R5)またはOR6を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R6は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく
、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR8およびR9は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R8、R9およびR10のうちの少なくとも2つは、Hではなく、
R11は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキル、またはC(R12)(R13)(R14)、N(R4)(R14)またはOR14を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、
R12およびR13は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R7を形成してもよく、R12およびR13の両方ともがHではなく、
R14は、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールオキシアルキルを表す)をさらに提供する。
ば、−アルキルC(O)CF3)を含めたものなど)など)、カルバメート、カルバメートアルキル、ウレア、ウレアアルキル、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホン、スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど)、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネートまたはホスフィネートから選択される1つまたは複数の置換基で置換されている。
例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシなどを表し、R11はアリールアルキルを表す。特定のこのような実施形態では、R8はヘテロアリールを表す。
な実施形態では、プロドラッグは代謝されて、インビボで活性のある親化合物になる(例えば、エステルは加水分解されて、対応するヒドロキシル、またはカルボン酸になる)。
は、例えば、少なくとも60モルパーセントの1種のジアステレオマーを含むことができるか、あるいは、より好ましくは少なくとも75、90、もしくは95モルパーセントの、または99モルパーセントもの1種のジアステレオマーを含むことができる。
グルタミンは、窒素、炭素、およびエネルギーの担体として重要な役割を果たす。グルタミンは肝臓のウレア合成のために、腎臓のアンモニア産生のために、糖新生のために、および多くの細胞用の呼吸の燃料として使用されている。グルタミンのグルタメートへの変換は、ミトコンドリア酵素、グルタミナーゼ(「GLS」)により開始される。2つの主要な形態の酵素、KタイプおよびLタイプが存在し、これらは、グルタミンに対するこれらのKm値およびグルタメートに対する応答により区別され、このKm値、すなわちミカエリス定数は、最大速度の半分に到達するのに必要とされる基質濃度である。「肝臓タイプ」またはGLS2としても公知のLタイプは、グルタミンに対して高いKmを有し、グルタメート耐性がある。「腎臓タイプ」またはGLS1としても公知のKタイプは、グルタミンに対して低いKmを有し、グルタメートにより阻害される。グルタミナーゼ(glutmainase)Cまたは「GAC」と呼ばれる代替のスプライス形態のGLS1が最近特定され、GLS1と同様の活性特徴を有する。特定の実施形態では、化合物は、GLS1、GLS2およびGACを選択的に阻害することができる。好ましい実施形態では、化合物はGLS1およびGACを選択的に阻害する。
系(例えば、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、胚芽腫およびリンパ腫など)、子宮頸がん、小児期がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、直腸結腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫(菌状息肉腫およびセザリー症候群)、導管、胆汁(肝外)、非浸潤性乳管癌(DCIS)、胚芽腫(中枢神経系)、子宮内膜がん、上衣芽腫、上衣細胞腫、食道がん、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼のがん(眼内黒色腫、網膜芽腫など)、骨の線維性組織球腫(悪性および骨肉腫を含む)、胆嚢がん、胃の(胃)がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、胚細胞腫瘍(頭蓋外、性腺外、卵巣)、妊娠性絨毛腫瘍、グリア細胞腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞(肝臓)がん、組織球症、ランゲルハンス細胞、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫瘍(内分泌腺、膵臓)、カポジ肉腫、腎臓(腎臓細胞を含む)、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病(急性リンパ芽球性(ALL)、急性骨髄性(AML)、慢性リンパ球性(CLL)、慢性骨髄性(CML)、有毛細胞を含む)、唇および口腔がん、肝がん(原発性)、上皮内小葉癌(LCIS)、肺がん(非小細胞および小細胞)、リンパ腫(AIDS関連、バーキット、皮膚T細胞(菌状息肉腫およびセザリー症候群)、ホジキン、非ホジキン、原発性の中枢神経系(CNS)、マクログロブリン血症、ワルデンシュトレーム、男性乳がん、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫(眼内(眼)を含む)、メルケル細胞癌、中皮腫(悪性)、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、NUT遺伝子を含む正中管癌、口腔がん、多発性内分泌腺新生物症候群、多発性骨髄腫/形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性新生物、骨髄性白血病、慢性(CML)、骨髄性白血病、急性(AML)、骨髄腫および多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害(慢性)、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、ニューロブラストーマ、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口のがん、口腔がん、唇および口腔咽頭のがん、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん(例えば、上皮、胚細胞腫瘍、および低悪性の潜在的腫瘍など)、膵がん(島細胞腫瘍を含む)、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔がん、上皮小体がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞新生物/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、妊娠期の乳がんおよび乳がん、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎臓細胞(腎臓)がん、腎孟尿管、移行性細胞がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫(ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、カポジ、軟部組織、子宮など)、セザリー症候群、皮膚がん(例えば、黒色腫、メルケル細胞癌,非黒色腫など)、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明の頸部扁平上皮がん、転移性、胃(胃の)がん、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、T細胞リンパ腫(皮膚、菌状息肉腫およびセザリー症候群)、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、腎孟尿管の移行性細胞がん、絨毛腫瘍(妊娠性)、小児期の原発不明の稀ながん、尿管腎盂の移行性細胞がん、尿道がん、子宮がん、子宮内膜の、子宮肉腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症ならびにウィルムス腫瘍のうちの1種であっても変異形であってもよい。
では、がん細胞は、発がん性c−Myc遺伝子を有するか、またはMycタンパク質の発現を上昇させた。一部の実施形態では、がんは、膀胱、骨、腸、乳房、中枢神経系(脳など)、結腸、胃の系(例えば、胃および腸など)、肝臓、肺、卵巣、前立腺、筋肉、および皮膚の組織に関連する。
ートなどで処置するが、しかし、これらの薬物の慢性的な使用は、グルタミン酸受容体の存在量を増加するようであり(Nanavatiら、J. Neurochem.、2011年)、これによって、時間の経過と共に薬物の有効性が低減することにつながる可能性もある。したがって、代替の処置は、グルタミナーゼを阻害することによってグルタメートの量を減少させることであってもよい。これは、気分安定剤と併せて行っても、併せて行わなくてもよい。N−メチル−D−アスパラギン酸受容体(NMDAR)の部分的アンタゴニストであるメマンチンは、アルツハイマー病の処置において認可された治療剤である。現在、血管性認知症およびパーキンソン病を処置する手段としてメマンチンを検討しながら、研究が行われている(Oliveraresら、Curr. Alzheimer Res.、2011年)。メマンチンは、NMDAグルタミン酸受容体も部分的に遮断することが示されているので、グルタミナーゼを阻害してグルタメートレベルを低減させることにより、アルツハイマー病、血管性認知症およびパーキンソン病も処置することができると推測することが不合理であることはない。アルツハイマー病、双極性障害、HIV関連認知症、ハンチントン病、虚血侵襲、パーキンソン病、統合失調症、脳卒中、外傷性侵襲および血管性認知症は、グルタメートレベルの増加に相関する神経疾患のほんの数例である。したがって、本明細書中に記載されている化合物でグルタミナーゼを阻害することによって、神経疾患を減少させるかまたは予防することができる。したがって、一実施形態では、本化合物は、神経疾患の処置または予防のために使用することができる。
ンテターゼは、アンモニアを代謝することによって、グルタミンの増加を生じる。グルタミンは、次に、水をアストロサイトへと誘引し、ミトコンドリアの腫脹および酸化的機能障害をもたらす。結果として生じる脳浮腫は、HEにおいて見られる神経機能障害の一因であると考えられる(Kavittら、Clin Gastroenterol Hepatol、2008年)。本発明のある実施形態では、本明細書中に記載されている化合物は、HEを処置または予防するために使用することができる。
ール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、ペリホシン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビン。
oら(2011年)およびMullenら(2011年)による最近の研究で、このような低酸素状況下では、細胞は、代わりに大部分が、アルファ−ケトグルタル酸の還元性カルボキシル化を伴う経路の使用へと切り替わることによって、脂質合成のためのアセチル−coAを作製することが明らかになった。この経路の第1ステップは、グルタミナーゼ酵素を介して、グルタミンをグルタメートに変換することを伴う。続いて、グルタメートは、アルファ−ケトグルタル酸へと変換され、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ酵素により媒介される還元性カルボキシル化ステップにおいて、生成したアルファ−ケトグルタル酸がイソクエン酸に変換される。この還元性カルボキシル化経路への切り替えは、糖分解によるピルビン酸のアセチル−coAへの変換に関与する酵素を誘導するための減損ミトコンドリアまたは減損信号のいずれかを含有するいくつかの腎臓癌細胞系においても生じる(Mullenら、2011年)。同様の切り替えは、ミトコンドリア呼吸鎖阻害剤、例えば、メトホルミン、ロテノン、およびアンチマイシンなどに曝露された細胞においても生じる(Mullenら、2011年)。したがって、本発明の一部の実施形態では、発明者らは、ミトコンドリア呼吸鎖阻害剤とグルタミナーゼ阻害剤の組合せを使用することによって、脂質合成のためのグルタミナーゼ依存性経路へのがん細胞の依存性を同時に増加させ、その一方でまさにこれらの経路を阻害することを提案する。
a)本発明の化合物を含む薬学的製剤(例えば、1種または複数種の単一剤形)と、
b)例えば、上で論じた状態のいずれかを処置または予防するための、薬学的製剤の投与のための指示と
を含むキットを提供する。
「アシル」という用語は、当技術分野において承認されており、一般式ヒドロカルビルC(O)−で表される基、好ましくはアルキルC(O)−を指す。
ル置換基はヒドロカルビル−O−であってよい。エーテルは、対称または非対称のいずれかであってよい。エーテルの例として、これらに限定されないが、ヘテロ環−O−ヘテロ環およびアリール−O−ヘテロ環が挙げられる。エーテルは、「アルコキシアルキル」基を含み、これは、一般式アルキル−O−アルキルで表すことができる。
ている)などは、ヒドロカルビルとみなされない。ヒドロカルビル基として、これらに限定されないが、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびその組合せが挙げられる。
、置換されている改変体を含むと理解される。例えば、「アリール」基または部分についての言及は、置換と非置換の改変体の両方を暗に含む。
減少させるか、または防止する原子群を指す。典型的には、保護基は、所望する場合、合成過程の最中に選択的に除去され得る。保護基の例は、GreeneおよびWuts、Protective Groups in Organic Chemistry、第3版、1999年、John Wiley & Sons、NYおよびHarrisonら、Compendium of Synthetic Organic Methods、1〜8巻、1971〜1996頁、John Wiley & Sons、NYに見出すことができる。代表的な窒素保護基として、これらに限定されないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル(「CBZ」)、tert−ブトキシカルボニル(「Boc」)、トリメチルシリル(「TMS」)、2−トリメチルシリル−エタンスルホニル(「TES」)、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(「FMOC」)、およびニトロ−ベラトリルオキシカルボニル(「NVOC」)などが挙げられる。代表的なヒドロキシル保護基として、これらに限定されないが、ヒドロキシル基が、アシル化(エステル化)またはアルキル化されるもの、例えば、ベンジルおよびトリチルエーテルなど、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル(例えば、TMSまたはTIPS基)、グリコールエーテル、例えば、エチレングリコールおよびプロピレングリコール誘導体など、およびアリルエーテルが挙げられる。
薬学的組成物
本発明の組成物および方法は、それを必要とする個体を処置するために利用することができる。特定の実施形態では、個体は、哺乳動物、例えばヒトなど、または非ヒト哺乳動物である。動物、例えばヒトなどに投与された場合、組成物または化合物は、好ましくは
、例えば、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物として投与される。薬学的に許容される担体は、当技術分野で周知であり、例えば、水溶液、例えば、水もしくは緩衝生理食塩水など、または他の溶媒もしくはビヒクル、例えば、グリコール、グリセロール、油、例えば、オリーブ油など、または注射用の有機エステルが挙げられる。好ましい実施形態では、このような薬学的組成物がヒトへの投与、特に侵襲経路の投与のためである場合(すなわち、例えば、上皮バリアを介した輸送または拡散を回避する注射またはインプランテーションなどの経路)、水溶液はパイロジェンを含まない、またはパイロジェンを実質的に含まない。賦形剤は、例えば、剤の遅延放出を実行するように、または1つもしくは複数の細胞、組織または器官を選択的にターゲットとするよう選択することができる。薬学的組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、カプセル剤(スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む)、顆粒剤、再構成用に凍結乾燥されたもの、散剤、液剤、シロップ剤、坐剤、または注射などであり得る。組成物はまた、経皮的送達システム、例えば、皮膚パッチ中に存在することもできる。組成物はまた、局所的投与に対して適切な液剤、例えば点眼剤などの中に存在することもできる。
に採用される他の無毒性の相容性物質。
カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなど;(5)溶解遅延剤、例えば、パラフィンなど;(6)吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物など;(7)湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど;(8)吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土など;(9)滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物など;(10)錯化剤、例えば、修飾および未修飾のシクロデキストリンなど;ならびに(11)着色剤。カプセル剤(スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む)、錠剤および丸剤の場合、薬学的組成物はまた緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として採用することができる。
用される)に記載されている。所望する場合、液体眼用製剤は、涙液、房水または硝子体液と同様の特性を有するか、またはこのような流体と相容性である。好ましい投与経路は、局部への投与(例えば、局所的投与、例えば点眼剤など、またはインプラントを介した投与)である。
的に許容される担体と組み合わせて含有する薬学的組成物として与えられてもよい。
れるような(例えば、この2種の化合物は患者の体内で同時に有効であり、それは、2種の化合物の相乗効果を含み得る)、2種もしくは2種超の異なる治療用化合物の投与の任意の形態を指す。例えば、異なる治療用化合物は、同じ製剤または別個の製剤のいずれかで、同時にまたは逐次的にのいずれかで投与することができる。特定の実施形態では、異なる治療用化合物は、互いに1時間以内、12時間以内、24時間以内、36時間以内、48時間以内、72時間以内、または1週間以内に投与することができる。したがって、このような処置を受ける個体は、異なる治療用化合物の併用効果から恩恵を受けることができる。
合成プロトコル
リンカーコアの合成:
5,5’−(ブタン−1,4−ジイル)−ビス(1,3,4−チアジアゾール−2−アミン)(1001)
ル−2−アミン)(1003)
(300MHz, DMSO−d6) δ 6.95 (s, 4H), 2.90 (d, J = 6.0Hz, 4H), 2.83 (d, J = 6.3Hz, 4H)。
3.06−3.10 (t, 2H) 3.99 (s, 2H) 7.04 (s,
2H) 7.16 (s, 2H)。
方法A:酸塩化物を介した方法
N,N’−[5,5’−(ブタン−1,4−ジイル)−ビス(1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル)]−ビス(2−フェニルアセトアミド)(21)
(t, J = 6.2Hz, 4H), 1.79 (bs, 4H)。
。生成した混合物を0℃で1.5時間撹拌してから、水(約10mL)の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水ですすぎ、乾燥させた。この粗材料を、DMSOとMeOHの混合物を用いた再結晶により精製することによって、173を得た。
2H), 3.01 (bs, 4H), 1.75 (bs, 4H)。
ムで乾燥させ、濃縮することによって、N−(5−(2−((2−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)エチル)チオ)エチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−フェニルアセトアミドを得た(17、56mg)1H NMR (300MHz, DMSO−d6) δ 12.71(s, 1H), 7.32(s,
5H), 3.81(s, 2H), 3.25(t, J=7.61Hz, 2H)
3.06(t, J=7.25Hz, 2H), 2.92(t, J=6.90Hz, 2H), 2.85(t, J=6.86Hz, 2H)。
(m, 10H), 3.82 (s, 4H), 3.06 (t, J = 7.2Hz, 4H), 2.17−2.12 (m, 2H)。
(s, 4H) 4.19 (s, 2H) 7.26−7.33 (m, 10H)
12.71−12.72 (br s, 2H)。
化合物187: δ 9.13 (s, 4H), 7.61 (m, 4H), 7.48 (m, 6H), 6.2 (広幅の一重線, 4H), 5.32 (s, 2H), 3.04 (広幅の多重線, 4H), 1.77 (広幅の多重線, 4H)。
集し、水で洗浄した。固体を、熱いMeOH−THFの混合物でさらにすすいだ。合わせた濾液を濃縮し、CH2Cl2中1〜10%MeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、(R)−N−(5−(4−(5−(2−(3−フルオロフェニル)アセトアミド)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ブチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロキシブタンアミドを得た(1013、93mg)。
(bs, 4H)。
DMSO−d6) δ 12.20 (s, 2H), 7.24 (m, 10H), 5.75 (d, J = 6.87Hz, 2H), 4.43 (m, 2H), 3.10 (m, 6H), 2.89−2.81 (m, 2H), 1.80 (bs, 4H)。
1.80 (bs, 4H)。
続いてトリエチルアミン(0.718ml、5.15mmol)を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、水(約5mL)の添加によりこれをクエンチした。混合物を水とEtOAcとの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。この粗材料を、CH2Cl2中0〜6%MeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、146を得た。1H NMR (300MHz, DMSO−d6) δ 12.27 (s, 2H), 7.31 (m, 10H), 5.78 (m, 2H), 4.44 (m, 2H),
3.05 (m, 6H), 2.87 (m, 2H), 1.79 (bs, 4H)。
= 7.65Hz, 4H), 7.34 (m, 6H), 2.99 (bs, 4H), 2.26 (m, 2H), 2.10 (m, 2H) 1.74 (bs, 4H), 0.80 (t, 6H)。
2H), 7.34 (m, 8H), 5.56 (m, 2H), 5.11 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.05 (bs, 4H), 2.70 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.80 (bs, 4H)。
(m, 2H), 5.09 (m, 2H), 3.27 (t, 4H), 2.95 (t, 4H), 2.82 (m, 4H)。
(bs, 4H), 2.92 (t, 4H), 2.70 (bs, 4H)。
(m, 2H) 4.55−4.6 (m, 2H) 12.29 (brs, 2H)。
2H)。
3.04 (br s, 4H) 12.32 (br s, 2H)。
12.68 (br s, 2H)。
2H) 3.84 (m, 4H) 2.65−2.75 (m, 4H) 3.03
(br s, 4H) 3.89−3.93 (m, 4H) 12.39 (br s, 2H)。
s, 2H)。
(m, 2H) 7.36−7.38 (m, 2H) 12.92 (br s, 2H)。
2H) 3.84 (m, 4H) 2.65−2.75 (m, 4H) 3.03
(br s, 4H) 3.89−3.93 (m, 4H) 12.39 (br
s, 2H)。
4H) 6.56 (s, 2H) 6.94−7.05 (m, 4H) 7.31−7.33 (m, 4H) 11.12 (brs, 2H) 12.69 (s, 2H)。
4H) 7.26−7.36 (m, 5H) 7.55−7.58 (d, 1H)
8.18−8.21 (d, 1H) 11.26 (s, 1H) 12.65 (brs, 1H)。
(m, 4H) 7.36 (m, 5H) 7.54−7.58 (d, 1H) 8.18−8.21 (d, 1H) 11.26 (s, 1H) 12.65 (b
rs, 1H)。
δ 7.42(d, J=6.84Hz, 2H), 7.26(bs, 6H), 4.57(s, 4H), 3.90(s, 4H), 3.27(t, J =6.62Hz, 4H), 2.94(t, J =6.44Hz, 4H)。
Hz, DMSO−d6) δ 7.41(s, 2H), 7.26(s, 6H),
4.56(s, 4H), 3.01(bs, 4H), 1.76(bs, 4H)。
4H)。
3H) 5.07 (s, 2H) 6.87 (s, 1H) 6.96−7.02
9m, 2H) 7.23−7.33 (m, 3H)。
に、HATU(150mg、0.39mmol)を加え、反応混合物が透明になるまで撹拌し、続いてアミン1001(50.5mg、0.197mmol)およびDIPEA(0.14mL、0.8mmol)を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、水の添加によりこれをクエンチした。分離した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることによって、296を得た(112mg、83%)。1H NMR (300MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 1.76 (brs, 4H) 2.38
(s, 6H) 3.01(brs, 4H) 3.82 (s, 4H) 5.25
(s, 4H) 7.09−7.38 (m, 12H) 12.64−12.67 (brs, 2H)。
ol)、PdCl2(PPh3)2(41mg、0.059mmol)およびCuI(11mg、0.059mmol)の混合物に、アルゴン雰囲気下で、1021(187mg、2.36mmol)を加え、次いで60℃で一晩加熱した。溶媒の除去後、残渣を、ヘキサン中0〜60%EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、1022を得た。
がら、フェニルアセチルクロリド(18.2mL、137.6mmol)を滴下添加した。生成した混合物は、19℃で90分間撹拌し、氷水(557mL)に注ぎ入れた。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水(2×110mL)およびジエチルエーテル(110mL)ですすいだ。生成物を高真空下で一晩乾燥させることによって、N−(6−クロロピリダジン−3−イル)−2−フェニルアセトアミド(xxx、18.8g)を得た。1H
NMR (300MHz, DMSO−d6) δ 11.57(s, 1H), 8.40(d, J=9.636Hz, 1H), 7.90(d, J=9.516Hz, 1H), 7.36(m, 5H) 3.82(s, 2H)。
d6) δ 11.28(s, 1H), 8.23(d, J=8.916Hz, 1H), 7.59(d, J=8.826Hz, 1H), 7.36(m, 5H),
7.07(s, 2H), 3.78(s, 2H), 2.87(t, J= 6.799Hz, 4H), 1.69(bm, 4H)。
, 7.33(s, 10H), 3.74(s, 4H), 2.85(s, 4H), 1.76(s, 4H)。
2H), 3.02 (bs, 4H), 1.76 (bs, 4H)。
9(2.0g、3.81mmol)の懸濁液に、室温で、1N NaOH(20ml)およびホルムアルデヒド溶液(水中37%、15mL)を加えた。生成した混合物を50℃で一晩加熱してから、これを0℃に冷却し、HCl水溶液でpH7に酸性化した。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、水ですすぎ、乾燥させた。この粗材料をHPLCで精製することによって、24を得た。1H NMR (300MHz, DMSO−d6) δ 12.67 (bs, 2H), 7.36−7.30 (m, 10H), 5.10
(bs, 2H), 4.10−4.02 (m, 4H), 3.61 (d, 2H), 3.27 (t, 4H), 2.95 (t, 4H)。
(dd, 2H, J =7.2Hz), 1.54 (dt, 2H, J =7.2, 7.4Hz), 0.87 (t, 3H, J = 7.4Hz)。
2H), 7.39 (m, 10H), 4.62 (t, J = 9.6Hz,
2H), 4.33−4.27 (m, 4H), 3.48 (bs, 8H), 3.02 (bs, 4H), 2.45 (bs, 8H), 2.25 (bs, 8H), 1.76 (bs, 4H)。
(m, 1H), 3.80−3.76 (m, 1H), 3.62 (bs, 4H), 3.11 (bs, 4H), 2.63−2.52 (m, 4H), 2.40 (bs, 4H), 1.90 (bs, 4H)。
NMR (300MHz, DMSO−d6) δ 11.26 (s, 2H), 8.20 (d, J = 8.97Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.77Hz, 2H), 7.36−7.24 (m, 10H), 3.78 (s,
4H), 2.90 (bs, 4H), 1.73 (bs, 4H)。
(dq, 2H, J= 7.3, 7.1Hz)。
(br s, 5H), 7.16 (s, 2H), 3.82 (s, 2H),
3.01 (s, 2H), 2.84 (S, 2H), 1.71 (br s,
4H)。
, J = 9.45Hz, 1H), 7.58−7.26 (m, 11H), 6.14 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.54 (bs, 4H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 2.63 (bs, 4H), 2.38 (bs, 4H), 1.73 (bs, 4H)。
mg、0.326mmol)を加え、続いてEDCI(78mg、0.408mmol)を加えた。生成した混合物を室温までゆっくりと温め、1時間撹拌してから、水(約5mL)の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水およびエーテルですすぎ、次いで乾燥させることによって、335を得た。1H NMR (300MHz, DMSO−d6) δ 12.65 (s, 1H), 11.26
(s, 1H), 8.22−8.19 (d, J = 8.82Hz, 1H),
7.58−7.54 (d, J = 9.72Hz, 1H), 7.36−7.28 (m, 9H), 3.84 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 1.73 (bs, 4H)。
ルですすぎ、次いで乾燥させることによって、339を得た。1H NMR (300MHz, DMSO−d6) δ 12.65 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 8.22−8.19 (d, J = 8.82Hz, 1H), 7.58−7.54 (d, J = 9.42Hz, 1H), 7.36−7.13 (m,
9H), 4.13−4.11 (d, J = 10.62, 2H), 3.78
(s, 4H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 1.73 (bs, 4H), 1.38 (s, 9H)。
1.73 (bs, 4H), 1.19−1.13 (t, 3H)。
9.51Hz, 1H), 7.38−7.15 (m, 9H), 4.25−4.
24 (d, J = 5.64Hz, 2H), 3.76 (s, 4H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.73 (bs, 4H)。
3H), 1.73 (bs, 4H), 0.86−0.85 (d, J = 3.99Hz, 6H)。
(300MHz, DMSO−d6) δ 12.65 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 8.22−8.19 (d, J = 8.82Hz, 1H), 7.58−7.54 (d, J = 9.42Hz, 1H), 7.36−7.13 (m, 9H), 4.50 (s, 2H), 3.78 (s, 4H), 3.35 (bs, 2H), 3.20 (bs, 2H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 2.30 (bs, 2H), 1.68−1.80 (d, 6H)。
2H), 2.90 (bs, 2H), 1.73 (bs, 4H)。
2H), 2.90 (bs, 2H), 1.73 (bs, 4H)。
(bs, 2H), 1.73 (bs, 4H)。
(s, 2H), 2.99−2.90 (m, 4H), 1.73 (bs, 4H)。
(300MHz, DMSO−d6) δ 12.57 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 8.22−8.19 (d, J = 9.45Hz, 1H), 7.57−7.54 (d, J = 9.48Hz, 1H), 7.36−7.25 (m, 6H), 6.91−6.84 (m, 3H), 3.76 (m, 7H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 1.73 (bs, 4H)。
(bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 1.73 (bs, 4H)。
(300MHz, DMSO−d6) δ 12.70 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 8.53−8.49 (m, 1H), 8.22−8.19 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.77−7.73 (d, J = 8.46Hz, 1H), 7.58−7.54 (d, J = 9.48Hz, 1H), 7.38−7.26 (m, 7H), 3.88 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 1.73 (bs, 4H)。
4H)。
3H) 5.07 (s, 2H) 6.87 (s, 1H) 6.96−7.02
9m, 2H) 7.23−7.33 (m, 3H)。
(t, 2H) 3.62 (s, 2H) 3.63 (s, 3H) 3.73−3.77 (m, 4H) 4.14 (t, 2H) 6.88−6.91 (m, 3H) 7.26−7.29 (m, 1H)。
(300MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 1.74 (brs, 4H) 2.72 (t, 2H) 2.89−2.9 (m, 4H) 3.02
(brs, 4H) 3.336 (m, 2H) 3.76−3.78 (m,2H) 4.09 (m, 2H) 6.88−6.93 (m, 3H) 7.24−7.36 (m, 6H) 7.54−7.58 (d, 1H) 8.18−8.21 (d, 1H) 11.26 (s, 1H) 12.65 (brs, 1H)。
s, 1H) 7.42−7.48 (m, 3H) 7.58 (s, 1H) 7.95 (s, 1H) 8.00−8.02 (m, 1H)。
ppm 4.75 (s, 2H) 5.38 (s, 2H) 6.30 (s, 1H) 7.19−7.50 (m, 5H) 7.86 (s, 1H) 11.49−11.60 (brs, 1H)。
7.82 (s, 1H) 8.19−8.21 (d, 1H) 11.26 (s, 1H) 12.65 (brs, 1H)。
(s, 2H) 7.17−7.32 (m, 4H)。
3H) 3.66 (s, 2H) 4.43 (s, 2H) 7.17−7.32
(m, 4H)。
1H) 12.65 (brs, 1H)。
(300MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 1.40 (s, 9H) 1.75 (brs, 4H) 2.87 (brs, 2H) 2.89 (brs, 2H) 3.78 (s, 4H) 4.09−4.11 (brs, 2H) 7.18−7.36 (m, 9H) 7.54−7.58 (d, 1H) 8.18−8.21 (d, 1H) 11.26 (s, 1H) 12.65 (brs, 1H)。
(300MHz, DMSO−d6) δ 12.68 (bs, 1H), 11.26 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.46Hz, 1H), 7.58−7.26 (m, 10H), 3.90 (s, 2H), 3.78 (s,
2H), 3.02 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 1.74
(bs, 4H)。
1H), 5.35 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 1.74 (bs, 4H)。
4H) 2.88−2.90 (m,2H) 3.01−3.04 (m, 2H) 3.66 (s, 2H) 3.78 (s, 4H) 4.05−4.12 (q, 2H) 7.19−7.36 (m, 9H) 7.55−7.58 (m, 1H) 8.18−8.21 (d, 1H) 11.26 (s, 1H) 12.65 (brs, 1H)。
製することによって、465を得た(0.15g、77%収率)。1H NMR (300MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 1.74 (brs, 4H) 2.90 (brs, 2H) 3.01 (brs, 2H) 3.5 (s, 2H) 3.78 (s, 4H) 7.19−7.36 (m, 9H) 7.55−7.58 (m, 1H) 8.18−8.21 (d, 1H) 11.26 (s,
1H) 12.32 (brs, 1H) 12.65 (s, 1H)。
(300MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 1.74 (brs, 4H) 2.83−2.90 (brs, 6H) 3.01 (brs, 4H)
3.68 (s, 2H) 3.78 (s, 4H) 7.14−7.36 (m,
9H) 7.55−7.58 (d, 1H) 8.18−8.21 (d, 1H)
11.26 (s, 1H) 12.65 (brs, 1H)。
3.73 (s, 2H) 3.99−4.06 (m, 4H) 6.87 (m,
3H) 7.3 (m, 1H)。
間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣を、EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、1065および1066を得た。1H NMR (300MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 3.54 (s, 2H) 3.72 (brs, 2H) 3.96−3.98 (brs, 2H) 4.85 (brs, 1H) 6.82−6.85 (m, 3H) 7.0−7.22 (m, 1H) 12.3 (brs, 1H)。
4.84−4.87 (brs, 1H) 6.83−6.92 (m,3H) 7.21−7.36 (m, 6H) 7.54−7.58 (d, 1H) 8.2−8.23 (d, 1H) 11.26 (s, 1H) 12.65 (brs, 1H)。
3H) 7.26−7.29 (m, 1H)。
で抽出した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、1070を得た(0.78g、100%収率)。1H
NMR (300MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.27−1.31 (q, 3H) 2.87 (s, 3H) 3.08 (t, 2H) 3.63 (s, 2H) 4.18−4.2 (t, 2H) 4.45 (q, 2H) 7.19−7.31 (m, 4H)。
(s, 2H) 4.18−4.2 (q, 2H) 7.13−7.29 (m, 4H)。
(m, 2H) 3.63 (s, 2H) 4.6 (brs, 1H) 7.13−7.29 (m, 4H)。
るまで撹拌し、続いてアミン1024(52.5mg、0.142mmol)およびDIPEA(50μl、0.287mmol)を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌してから、水の添加によりこれをクエンチした。分離した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることによって、429を得た(60mg、67%収率)。1H NMR (300MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 1.37−1.38 (s, 9H) 1.74 (brs, 4H) 2.69−2.71 (m,2H) 2.87−2.88 (m, 2H) 2.9−3.15 (m, 4H) 3.78 (s, 4H) 7.09 (brs, 1H) 7.12−7.36 (m, 9H) 7.54−7.57 (d, 1H) 8.18−8.21 (d, 1H) 11.26 (s, 1H) 12.65 (brs, 1H)。
7.78 (brs, 3H) 8.18−8.21 (d, 1H) 11.26 (s, 1H) 12.65 (brs, 1H)。
1H)。
8.82Hz, 1H), 7.58−7.54 (d, J = 9.32Hz, 1H), 7.33−7.25 (m, 6H), 6.95−6.82 (m, 3H), 3.81 (s. 3H), 3.75 (s, 4H), 3.01 (bs,
2H), 2.90 (bs, 2H), 1.73 (bs, 4H)。
8.61Hz, 1H), 7.50−7.47 (d, J = 9.42Hz, 1H), 7.34−7.27 (m, 10H), 4.42−4.40 (d, J
= 5.46Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 1.73 (bs, 4H)。
2H), 3.79 (s, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 1.70 (bs, 4H), 1.39 (s, 9H)。
11.27 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.22−8.19 (d, J = 8.61Hz, 1H), 7.77−7.13 (m, 5H), 6.56−6.53 (bs, 1H), 4.12−4.11 (d, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.23−3.16 (m, 2H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 1.73 (bs, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.10−1.07 (t, 3H)。
9.51Hz, 1H), 7.61−7.12 (m, 9H), 6.62 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.13−4.11 (d, J = 5.58Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.01 (bs, 2H),
2.90 (bs, 2H), 1.73 (bs, 4H), 1.38 (s, 9H)。
9H)。
1H), 7.39−7.30 (m, 4H), 4.06−4.03 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.75 (bs, 4H)。
1H) 6.80−6.83(d, 1H) 7.04−7.09 (m, 1H)。
H) 7.58−7.63(m, 1H) 8.28 (s, 1H) 8.48−8.51(d, 1H)。
ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 1.74 (brs, 4H) 2.89 (brs, 2H) 2.91 (brs, 2H) 3.78 (s, 2H) 4.13 (s, 2H) 7.05−7.08 (m, 1H) 7.27−7.57
(m, 8H) 8.19 (d, 2H) 11.26 (s, 1H) 12.76−12.80 (brs, 1H) 13.11 (s, 1H)。
(300MHz, DMSO−d6) δ 12.95 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 8.22−8.19 (d, J = 8.91Hz, 1H), 7.61−7.26 (m, 10H), 6.17 (s, 1H), 3.78
(s, 2H), 3.54 (bs, 4H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 2.67−2.62 (m, 4H), 2.38 (bs, 4H), 1.73 (bs, 4H)。
(300MHz, DMSO−d6) δ 12.95 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 8.22−8.19 (d, J = 9.60Hz, 1H), 7.58−7.54 (d, J = 9.03Hz, 1H),7.39−7.26 (m, 6H), 7.12 (s, 2H), 7.01−6.98 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.78 (s, 5H), 3.54 (bs, 4H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 2.64 (bs, 4H), 2.38 (bs, 4H), 1.74 (bs, 4H)。
4.27(s, 2H) 7.30−7.4(m, 4H)。
ol)の氷冷溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.26g、6.19mmol)を加え、生成した反応混合物を室温で一晩撹拌してから、これを濃縮した。得た残渣を水で希釈し、酢酸で酸性化した。生成した溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣をエーテルと共に摩砕した。分離した固体を濾過し、エーテルで洗浄し、高真空で一晩乾燥させることによって、1087を得た(0.3g、64%収率)。1H NMR (300MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 2.92(s, 3H)
3.61(s, 2H) 4.48(s, 2H) 7.31−7.35(m, 4H) 12.37(s, 1H)。
2H) 3.73(s, 3H) 4.16(t, 2H) 6.81−6.93(m, 3H) 7.25(m, 1H)。
l)の溶液に水酸化リチウム一水和物(0.156g、3.71mmol)を加え、生成した反応混合物を室温で5時間撹拌してから、これを酢酸で酸性化した。生成した溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣をエーテルと共に摩砕した。分離した固体を濾過し、エーテルで洗浄し、高真空で一晩乾燥させることによって、1091を得た(0.2g、40%収率)。1H NMR (300MHz, クロロホルム−d) δ ppm 2.32−2.42(m, 2H) 2.99(s, 3H) 3.26−3.31(m, 2H) 3.66(s, 2H) 4.12−4.16(t, 2H)
6.83−6.94(m, 3H) 7.26−7.31(m, 1H)。
), 8.02−8.10 (t, 1H), 7.58−7.55 (d,, J =
9.12Hz, 1H), 7.36−7.24 (m, 5H), 6.99−6.84 (m, 3H), 4.48 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.01−2.90 (m, 5H), 1.73 (bs, 4H), 0.82−0.80 (d,, J =
6.69Hz, 6H)。
CDCl3: δ 7.48−7.42 (m, 2H), 7.26−7.24 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 2.38 (s, 3H)。
4H), 4.18 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.36 (s, 3H)。
(s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.85 (m, 4H)。
1102を得た。
2H), 1.73 (bs, 4H), 1.48−1.44 (d,, J = 5.93Hz, 9H)。
J = 9.09Hz, 1H), 7.58−7.54 (d, J = 9.36Hz, 1H), 7.38−7.28 (m, 8H), 4.63 (bs, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.01 (bs,
2H), 2.90 (bs, 2H), 1.73 (bs, 4H)。
3H, J= 9.5Hz)。
2H), 6.73 (br s, 1H), 3.51 (s, 2H), 1.81 (br s, 2H)。
残渣を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、0.59gの2−(3−ブロモベンジル)−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール1105を得た。1H NMR
300MHz CDCl3: δ 7.45 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.49 (s, 3H)。
300MHz DMSO−d6: δ 12.62 (s, 1H), 11.24 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J=12.2Hz), 7.54 (d, 1H, J= 12.2Hz), 7.3−7.1 (m, 9H), 4.20 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.72 (m, 4H)。
3H) 1.38(s, 9H) 4.61−4.63(q, 1H) 7.3(brs, 2H) 7.41−7.5(m, 3H)。
率)。1H NMR (300MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 1.29−1.31(d, 3H) 1.388−1.42(brs, 18H) 3.53(s, 2H) 4.59−4.63(q, 1H) 7.09 (brs, 1H) 7.12−7.20(brs, 2H) 7.25−7.27(m, 1H) 7.27−7.30(m, 1H)。
12.29(s, 1H)。
4H) 3.95−4.03 (m, 4H) 4.71−4.77 (q, 1H)
7.24−7.43 (m, 11H) 8.45−8.48 (d, 1H) 10.99 (s, 1H) 12.4 (brs, 1H)。
4H) 3.95−4.03 (m, 4H) 4.71−4.77 (q, 1H)
7.24−7.43 (m, 11H) 8.45−8.48 (d, 1H) 10.22 (brs, 1H) 12.4 (brs, 1H)。
, 9H) 7.55−7.58(d, 1H) 8.20−8.23(d, 1H) 8.68−8.71 (m, 1H) 11.27 (s, 1H) 12.71 (s, 1H)。
7.76(m, 1H)。
7.46−7.58(m, 3H)。
)の脱気した溶液に、アルゴン下で2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル亜鉛クロリド(38mL、18.85mmol)を加え、生成した反応混合物を室温で4時間撹拌してから、これを塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。生成した溶液を水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得た残渣を、EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、1114を得た(2g、75%収率)。1H NMR (300MHz, ジメチルスルホキシド−d6) δ ppm 1.29−1.32(d, 3H) 1.38−1.41(m, 18H) 3.53(s, 2H) 4.87(q, 1H) 7.05−7.16(m, 2H) 7.26−7.29(m, 1H) 7.48(m, 1H)。
4.65 (q, 1H) 7.25−7.61 (m, 10H) 8.21−8.25 (d, 1H) 8.33−8.35(brs, 3H) 11.29 (s, 1H) 12.68 (s, 1H)。
1H)。
(300MHz, DMSO−d6) δ 12.68 (bs, 1H), 11.31 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.52−7.21 (m, 8H),
3.90 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.06−2.86 (m, 4H), 1.77−1.72 (m, 4H)。
)ですすいだ。真空中50℃で、一定重量まで乾燥させることによって、N−(6−クロロピリダジン−3−イル)−2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド1117を得た:119.6g(77%)の収量。1H NMR (300MHz, DMSO−d6) δ 11.63 (s, 1H), 8.38(d, J=9.4Hz, 1H), 7.88(d, J=9.4Hz, 1H), 7.52−7.27(m, 4H), 3.90(s, 2H)。
時間後に完了する(LC/MSで判定)。トルエン(10vol.、582mL)を深紅色の溶液に加え、回転式蒸発(浴槽≦30℃)で共沸して、赤色の油状物となった。油状物を、7.5%重炭酸ナトリウム溶液(69vol.、4.0L)が入っている、十分に撹拌した6000mLのエルレンマイヤーフラスコにゆっくりと移し、0℃浴槽内で冷却した。ブフナー漏斗を通して結晶を濾過し、ジエチルエーテル(5vol.、2x250mL)で2回すすいだ。高真空下で一定の重量まで乾燥させることによって、N−(6−(4−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ブチル)ピリダジン−3−イル)−2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド657を得た。55.7g(80%)の収量。1H NMR (300MHz, DMSO−d6) δ
11.33 (s, 1H), 8.21(d, J=9.2Hz, 1H), 7.58(d, J=9.2Hz, 1H), 7.51−7.26(m, 4H), 6.99(s, 2H), 3.88(s, 2H), 2.87(m, 4H), 1.71 (m, 4H)。
DMSO−d6) δ 12.65 (bs, 1H), 11.31 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.1Hz, 1H), 7.57 (d, J =
9.4Hz, 1H), 7.49−7.14 (m, 8H), 3.87 (s,
2H), 3.81 (s, 2H), 3.06−2.86 (m, 4H), 1.77−1.72 (m, 4H)。
(300MHz, DMSO−d6) δ 12.67 (bs, 1H), 11.31 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.1Hz, 1H), 7.57
(d, J = 9.1Hz, 1H), 7.51−7.07 (m, 7H), 3.89 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.06−2.86 (m, 4H), 1.77−1.72 (m, 4H)。
(d, J = 9.2Hz, 1H), 7.51−7.19 (m, 7H), 3.97 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.06−2.86 (m, 4H), 1.77−1.72 (m, 4H)。
J = 9.12Hz, 1H), 7.58−7.54 (d, J = 9.03Hz, 1H), 7.48−6.99 (m, 10H), 3.85 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 1.73 (bs, 4H)。
, 4H)。
酸無水物の溶液(91μl)、続いてトリエチルアミン(40μl、0.29mmol)で処理した。生成した混合物を室温までゆっくりと温め、1時間撹拌してから、氷水(約5mL)の添加によりこれをクエンチした。黄色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水ですすいだ。この粗材料を、ジクロロメタン中0〜6%MeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、670を得た。1H NMR (300MHz, DMSO−d6) δ 12.67 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 8.53−8.49 (m, 1H), 8.22−8.19 (d, J = 9.12Hz, 1H), 7.78−7.76 (t, 1H), 7.58−7.26 (m, 7H), 4.01 (s, 2H), 3.87 (s, 2H),
3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 1.73 (bs,
4H)。
(d, J = 9.12Hz, 1H), 7.76−7.26 (m, 7H),
3.87 (s, 4H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 1.73 (bs, 4H)。
3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 1.73 (bs,
4H)。
(d, J = 9.1Hz, 1H), 7.51−7.21 (m, 8H), 3.90 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.06−2.86 (m, 4H), 1.77−1.72 (m, 4H)。
(d, J = 9.2Hz, 1H), 7.51−7.38 (m, 3H), 7.33−7.09 (m, 5H), 3.87 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.06−2.86 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.77−1.72 (m, 4H)。
た。生成した混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌してから、氷水(約5mL)の添加によりこれをクエンチした。白色の沈殿物を吸引濾過で収集し、さらなる水ですすいだ。この粗材料を、ジクロロメタン中0〜6%MeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、675を得た。1H NMR (300MHz, DMSO−d6) δ 12.75 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.22−8.19 (d, J = 9.12Hz, 1H), 7.59−7.26 (m, 6H), 3.94 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.01 (bs, 2H),
2.90 (bs, 2H), 1.73 (bs, 4H)。
(s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 1.73 (bs, 4H)。
(s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 1.73 (bs, 4H)。
(d, J = 9.2Hz, 1H), 7.51−7.36 (m, 4H), 7.29−7.12 (m, 4H), 3.87 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.06−2.86 (m, 4H), 1.77−1.72 (m, 4H)。
(d, J = 9.0Hz, 1H), 7.51−7.28 (m, 8H), 3.87 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.06−2.86 (m, 4H), 1.77−1.72 (m, 4H)。
2H), 3.87 (s, 2H), 3.06−2.86 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 1.77−1.72 (m, 4H)。
2H), 3.23 (s, 3H), 3.06−2.86 (m, 4H), 1.77−1.72 (m, 4H)。
4H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 1.73
(bs, 4H)。
2H), 3.30−3.28 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 2.3−2.5 (m,
1H), 1.99−1.96 (m, 1H), 1.73 (bs, 4H)。
(d, J = 9.2Hz, 1H), 7.52−7.26 (m, 4H), 5.96 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.06−2.86 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.77−1.72 (m, 4H)。
(d, J = 9.3Hz, 1H), 7.51−7.26 (m, 4H), 3.87 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.07−2.86 (m, 4H), 1.77−1.72 (m, 4H)。
= 9.0Hz, 1H), 7.59−7.26 (m, 15H), 6.26 (d, J = 5.5Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.38 (d, J = 5.3Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.03−2.88 (m, 4H), 1.76−1.73 (m, 4H)。
2H), 3.03−2.90 (m, 4H), 1.75−1.71 (m, 4H)。
(s, 2H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 1.73 (bs, 4H)。
), 7.79 (s, 1H), 7.59−7.26 (m, 6H), 6.31
(s, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 1.73 (bs, 4H)。
3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.73 (bs, 4H), 1.57 (s, 9H)。
J = 9.27Hz, 1H), 7.51−7.28 (m, 4H), 3.88 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.73 (bs, 4H)。
3.76 (s, 2H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 1.73 (bs, 4H), 1.59 (s, 9H)。
8.22−8.19 (d, J = 9.15Hz, 1H), 7.59−7.26 (m, 6H), 4.04 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.01 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 1.73 (bs, 4H)。
すべての逆相分取HPLC精製は、カラム付のShimadzu Prominence分取液体クロマトグラフを使用して周辺温度で実施した。移動相AおよびBは、それぞれ、水中0.1%ギ酸およびアセトニトリル中0.1%ギ酸からなった。粗生成物混合物を、およそ100mg/mLの濃度で、DMF、DMSOまたはこれらの混合物中に溶解させ、表2に記載されている方法に従いクロマトグラフィーにかけた。次いで、適当なクロマトグラフィーの画分を、Savant Speed Vac Plus Model
SC210Aを使用して、高真空下、45℃で蒸発させることによって、精製した生成物を得た。
化合物アッセイ
インビトロの生化学的アッセイおよび細胞増殖アッセイの両方で、化合物を以下の通りアッセイした。IC50結果が表3に提供されている。
グルタメート(GACにより遊離)の生産物をグルタミン酸デヒドロゲナーゼ(GDH)にカップリングさせる生化学的アッセイを使用し、NAD+のNADHへの還元について吸収度における変化を測定して、組換え形態のグルタミナーゼ1(GAC)の酵素活性を阻害する化合物の能力について化合物を評価した。基質溶液を調製し(50mMトリス−HCl、pH8.0、0.2mM EDTA、150mM K2HPO4、0.1mg/mlのBSA、1mM DTT、20mM L−グルタミン、2mM NAD+、および10ppmの泡止め剤)、50μLを96−ウェルハーフエリアの透明プレート(Corning、#3695)に加えた。化合物(2μL)を加えることによって、化合物の所望の濃度の2×で、最終DMSO濃度2%を得た。50μLの酵素溶液(50mMトリス−HCl、pH8.0、0.2mM EDTA、150mM K2HPO4、0.1mg/mlのBSA、1mM DTT、10ppmの泡止め剤、4単位/mlのGDH、4mMアデノシン二リン酸、および4nM GAC)の添加によって酵素反応を開始し、20℃で、Molecular Devices M5プレートリーダーで読み出しを行った。プレートリーダーは、キネティックモードで15分間吸収度(λ=340nm)を読むように構成された。毎分のミリ吸光度単位としてデータを記録し、勾配を同じプレート上で対照化合物およびDMSOのみの対照と比較した。DMSO対照より低い勾配を有する化合物は、阻害剤とみなされ、対照化合物を使用してプレートのばらつきを評価した。
グルタメート(GACにより遊離)の生産物をグルタミン酸デヒドロゲナーゼ(GDH)にカップリングさせる生化学的アッセイを使用し、NAD+のNADHへの還元について吸収度における変化を測定して、組換え形態のグルタミナーゼ1(GAC)の酵素活性を阻害する化合物の能力について化合物を評価した。酵素溶液を調製し(50mMトリス−HCl、pH8.0、0.2mM EDTA、150mM K2HPO4、0.1mg/mlのBSA、1mM DTT、10ppmの泡止め剤、4単位/mlのGDH、4mMアデノシン二リン酸、および4nM GAC)、50μLを96−ウェルハーフエリアの透明プレート(Corning、#3695)に加えた。化合物(2μL)を加えることによって、化合物の所望の濃度の2×で、最終DMSO濃度2%を得た。酵素/化合物ミックスを密閉ホイル(USA Scientific)で密閉し、20℃で60分間軽く撹拌しながらインキュベートした。50μLの基質溶液(50mMトリス−HCl、pH8.0、0.2mM EDTA、150mM K2HPO4、0.1mg/mlのBSA、1mM DTT、20mM L−グルタミン、2mM NAD+、および10ppmの泡止め剤)の添加によって酵素反応を開始し、20℃で、Molecular Devices M5プレートリーダーで読み出しを行った。プレートリーダーは、キネティックモードで15分間吸収度(λ=340nm)を読むように構成した。毎分のミリ吸光度単位としてデータを記録し、勾配を同じプレート上で対照化合物およびDMSOのみの対照と比較した。DMSO対照より低い勾配を有する化合物は、阻害剤とみなされ、対照化合物を使用してプレートのばらつきを評価した。
P493−6(myc「on」)細胞を、成長培地(RPMI−1640、10%FBS、2mM グルタミン、100単位/mlのペニシリンおよび100μg/mlのストレプトマイシン)内で、37℃で、5%のCO2と共に維持した。化合物アッセイについては、200,000細胞/ml(10,000細胞/ウェル)の細胞密度で、50μlの成長培地内の化合物を添加した日に、P493−6細胞を96−ウェルV底プレート内にプレーティングした。化合物を、最終濃度の200倍で、100%DMSO中に段階的に希釈した。化合物を成長培地内で100倍に希釈し、次いで50μlのこの混合物を細胞プレートに加え、DMSOの最終濃度を0.5%にした。細胞を化合物と共に、5%のCO2を用いて、37℃で72時間インキュベートし、Guava装置上でViacount(Millipore)キットを使用して、Cell Titer Glo(Promega)またはFACS分析のいずれかにより、増殖抑制効果について分析した。
異種移植片の効力の研究
異種移植片モデルにおけるインビボでの効力について、特定の化合物を以下の通り評価した。
Caco−2透過性アッセイ
細胞培養挿入フィルター上のコンフルエントな単分子膜においてCaco−2細胞を一般的に使用する。このフォーマットおよび特異的条件下で培養された場合、細胞は分化し、極性化して、これらの表現型は、形態学的および機能的に、小腸の内側を覆っている腸細胞に似るようになる。この細胞の単分子膜は、小分子の通過に対する物理的および生化学的バリアを提供し、経口的に投与された薬物の吸収を予想するヒト小腸の粘膜のインビトロモデルとして、医薬品業界全域で広く使用されている(Hidalgoら、Gastroenterology、1989年;Artursson、J. Pharm. Sci.、1990年)。Caco−2単分子膜全域でのインビトロの明らかな透過性(P−app)と、インビボでの吸収との間の相関は、十分に確立されている(Arturssonら、Biochem. Biophys. Res. Comm.、1991年)。
からの試料を採取し、最小4点の校正曲線を用いた、一般的なLC−MS/MS方法を使用して、化合物濃度(回収率として報告)を判定した。
溶解度
試験物品の約1mgの部分を、96×2mLポリプロピレンプレートのウェル内で120μLの溶媒と合わせた。プレートを室温で(約20℃)18時間激しくボルテックス混合し、各ウェルを、溶解していない固体について目視でチェックし、目視可能な固体を一切含有しないウェルに、追加の固体試験物品を入れ、室温でもう6時間ボルテックス混合すると、この後、すべてのウェルが目視可能な固体を示した。次いですべてのウェルの内容物を、0.45μmのGHP濾過プレートを通して濾過することによって、透明な濾液を生成した。各濾液5μLをDMF100μLで希釈し、ボルテックス混合することによ
って、HPLC試料を生成した。測定された容積のDMF中の、秤量した固体試験物品を希釈することによって、各試験物品に対して2連の定量法標準を調製した。表5において概要が述べられている方法を使用して、2μLの各HPLC試料および定量法標準をHPLCで分析した。溶解させた試験物品濃度を、適当な定量法標準に対するピーク面積比率により計算した。溶解度結果は表6に与えられている。
本明細書中に記述されているすべての刊行物および特許は、それぞれ個々の刊行物または特許が具体的および個々に、参考として援用されていると示されているかのように、これらの全体が参考として本明細書に援用される。矛盾する場合、本明細書中のあらゆる定義を含めて、本出願が優先されるものとする。
本発明の具体的な実施形態が論じられているが、上記明細書は例証となるものであり、限定するものではない。本発明の多くの変化形が、本明細書および以下の特許請求の範囲を再検討した際に当業者には明らかとなろう。同等物の全範囲と共に特許請求の範囲を参照し、そしてこのような変化形と共に明細書を参照して、本発明の全範囲が判定されるべきである。
Claims (15)
- トリプルネガティブ乳がんを処置するための組成物であって、式Iの構造を有する化合物
または薬学的に許容されるその塩(式中、
Lは、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 、CH 2 、CH 2 S、SCH 2 、CH 2 NHCH 2 、CH=CH、または
を表し、CHまたはCH 2 単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、NH単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、CH 2 CH 2 、CH 2 CH 2 CH 2 またはCH 2 のCH 2 単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Xは、存在する各々に対して独立して、S、OまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Yは、存在する各々に対して独立して、HまたはCH 2 O(CO)R 7 を表し、
R 7 は、存在する各々に対して独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Zは、HまたはR 3 (CO)を表し、
R 1 およびR 2 は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
R 3 は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはC(R 8 )(R 9 )(R 10 )、N(R 4 )(R 5 )またはOR 6 を表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 4 およびR 5 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 6 は、存在する各々に対して独立して、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、
R 8 、R 9 およびR 10 は、それぞれ独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはR 8 およびR 9 は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、C(O)R 7 を形成してもよく、R 8 、R 9 およびR 10 のうちの少なくとも2つは、Hではない)
を含む、組成物。 - Lが、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 SまたはSCH 2 を表す、請求項1に記載の組成物。
- LがCH 2 CH 2 を表す、請求項1に記載の組成物。
- YがHを表す、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- Xが、存在する各々に対して独立して、SまたはCH=CHを表し、CH単位の任意の水素原子が、アルキルで置き換えられていてもよい、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- ZがR 3 (CO)を表す、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- 存在するR 3 の各々が同一ではない、請求項6に記載の組成物。
- R 1 およびR 2 が、それぞれHを表す、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- R 3 が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- Lが、CH 2 SCH 2 、CH 2 CH 2 、CH 2 SまたはSCH 2 を表し、YがHを表し、XがSを表し、ZがR 3 (CO)を表し、R 1 およびR 2 が、それぞれHを表し、R 3 が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、請求項1に記載の組成物。
- 存在するR 3 の各々が同一である、請求項10に記載の組成物。
- LがCH 2 CH 2 を表し、YがHを表し、Xが、存在する各々に対して独立して、SまたはCH=CHを表し、ZがR 3 (CO)を表し、R 1 およびR 2 が、それぞれHを表し、R 3 が、存在する各々に対して独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、請求項1に記載の組成物。
- 存在するR 3 の各々が同一である、請求項12に記載の組成物。
- 前記組成物が、1つまたは複数の化学療法剤との併用投与のためのものである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記1つまたは複数の化学療法剤が、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、bcg、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン(campothecin)、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、ジクロロアセテート、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、ペリホシン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンから選択される、請求項14に記載の組成物。
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CN107137401A (zh) * | 2017-03-28 | 2017-09-08 | 刘纪君 | 一种治疗产后抑郁症的药物组合物 |
CN106860460B (zh) * | 2017-03-29 | 2019-04-23 | 上海市第一人民医院 | 谷氨酰胺酶抑制剂cb-839在制备治疗雌激素敏感型子宫内膜癌的药物中的应用 |
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US10722487B2 (en) | 2017-10-18 | 2020-07-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Glutaminase inhibitor therapy |
WO2020078350A1 (zh) * | 2018-10-16 | 2020-04-23 | 南京明德新药研发有限公司 | 噻二唑衍生物及其作为gls1抑制剂的应用 |
CN110746416A (zh) * | 2019-09-05 | 2020-02-04 | 中国药科大学 | 含有三氮唑结构的谷氨酰胺酶gls1抑制剂或其可药用的盐、其制备方法及用途 |
KR102649592B1 (ko) * | 2021-08-18 | 2024-03-20 | 한국화학연구원 | 신규한 마크로사이클 화합물, 이의 제조방법, 이를 유효성분으로 포함하는 암 또는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020115698A1 (en) * | 2000-08-10 | 2002-08-22 | Newcomb Robert W. | Selective inhibition of glutaminase by bis-thiadiazoles |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4172896A (en) | 1978-06-05 | 1979-10-30 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Methane-sulfonamide derivatives, the preparation thereof and composition comprising the same |
GB9217295D0 (en) | 1992-08-14 | 1992-09-30 | Wellcome Found | Controlled released tablets |
US5358970A (en) | 1993-08-12 | 1994-10-25 | Burroughs Wellcome Co. | Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and a stabilizer |
US5541231A (en) | 1993-07-30 | 1996-07-30 | Glaxo Wellcome Inc. | Stabilized Pharmaceutical |
GB9315856D0 (en) | 1993-07-30 | 1993-09-15 | Wellcome Found | Stabilized pharmaceutical |
WO1999006023A1 (en) | 1997-07-29 | 1999-02-11 | Alcon Laboratories, Inc. | Ophthalmic compositions containing galactomannan polymers and borate |
US6310093B1 (en) | 1997-08-29 | 2001-10-30 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Method of preventing neuronal death |
CA2318920A1 (en) | 1998-01-29 | 1999-08-05 | James W. Young | Pharmaceutical uses of optically pure (-)-bupropion |
US8889112B2 (en) | 1999-09-16 | 2014-11-18 | Ocularis Pharma, Llc | Ophthalmic formulations including selective alpha 1 antagonists |
US6933289B2 (en) | 2003-07-01 | 2005-08-23 | Allergan, Inc. | Inhibition of irritating side effects associated with use of a topical ophthalmic medication |
DK1654002T4 (da) | 2003-08-07 | 2014-02-17 | Allergan Inc | Sammensætninger til fremføring af terapeutiske midler til øjnene |
US20050059744A1 (en) | 2003-09-12 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods and compositions for the treatment of pain and other alpha 2 adrenergic-mediated conditions |
EP2183232B1 (en) * | 2007-08-02 | 2013-03-06 | Amgen, Inc | Pi3 kinase modulators and methods of use |
JP5529843B2 (ja) | 2008-03-27 | 2014-06-25 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 置換シクロヘキシルジアミン |
US20130109643A1 (en) * | 2010-05-10 | 2013-05-02 | The Johns Hopkins University | Metabolic inhibitor against tumors having an idh mutation |
WO2012006506A1 (en) * | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Metabolic gene, enzyme, and flux targets for cancer therapy |
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US20020115698A1 (en) * | 2000-08-10 | 2002-08-22 | Newcomb Robert W. | Selective inhibition of glutaminase by bis-thiadiazoles |
Non-Patent Citations (2)
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BIOCHEM. J., vol. 406, JPN6016022105, 2007, pages 407 - 414 * |
BIOCHEMISTRY, vol. 50, JPN6016022107, 2011, pages 10764 - 10770 * |
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