KR20220045345A - 항-tnf 난치성 크론병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

항-tnf 난치성 크론병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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KR20220045345A
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곽민섭
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Abstract

본 발명은 인실리코 방법을 이용하여 항-TNF 제제에 의한 치료 효과가 없는 크론병 치료를 위한 신규한 후보 약물을 확인하여, 신규한 크론병 치료제를 제공한다.

Description

항-TNF 난치성 크론병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING ANTI-TNF REFRACTORY CROHN’S DISEASE}
본 발명은 인실리코 방법을 이용하여 발견한 약물인 사이클로스포린, 보리노스탓, 켈리도우닌 및 파이퍼롱구민으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약물을 포함하는, 항-TNF 난치성 크론병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
크론병 (CD)은 창자의 만성 및 진행성 전층 염증으로 나아졌다가 다시 악화되는 것을 반복한다. 최근의 CD의 약리학적 관리는 5-아미노살리사이클릭산, 코르티코스테로이드, 퓨린 유사체 아자티오프린 및 6-머캅토퓨린, 및 항-종양 괴사 인자(TNF)-α 저해제와 같은 생물의약품을 이용하고 있다. 의료품이 지속적으로 확장하고 있지만, 일부 환자들은 현재 치료제로 효과를 보지 못하고 난치인 상태로 남아있다.
항-TNF 제제(예를 들어, 인플릭시맙 및 아달리무맙)와 같은 생물의약품은 안전하고 효과적이나 약 36-40%의 환자에서는 상당한 비율로 일차 및 이차 반응을 나타내지 못한다. 현재, 항-a4-인테그린, 나탈리주맙 및 베돌리주맙이 이러한 환자들을 위한 일반적으로 널리 용인되는 치료학적 옵션이 되고 있다. 현재 야누스 키나아제 저해제, 항- MAdCAM-1 (anti-mucosal vascular addressin cell adhesion molecule-1) 제제, an 항-SMAD7 안티센스 올리고뉴클레오티드, 항-인터류킨-12/23 모노클로날 항체, 및 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 선택적 아고니스트와 같은 IBD 치료를 위한 다른 여러 제제들이 연구 중이지만, 이러한 치료가 항상 만족스럽지 않다는 제약이 있으며, 다른 작용 메커니즘을 갖는 다른 치료학적 옵션이 필요하다. 따라서, 이러한 환자들에게 임상적으로 효과가 있는 신규한 약물에 대한 필요성이 높아지고 있다.
대한민국 공개특허 제10-2016-0104729호
본 발명의 발명자들은 CD 샘플 및 164개 소분자 약물 화합물에서 유전자 발현을 측정하는 분자 데이터를 이용하여 CD 치료를 위한 신규한 약물을 인실리코 분석으로 확인하여 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명의 목적은 사이클로스포린, 보리노스탓, 켈리도우닌, 위다페린 및 파이퍼롱구민으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약물을 포함하는, 항-TNF 난치성 크론병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 사이클로스포린, 보리노스탓, 켈리도우닌, 위다페린 및 파이퍼롱구민으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약물을 포함하는, 항-TNF 난치성 크론병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 CMap-기반 화합물 타겟 예측을 이용하여 항-TNF 난치성 크론병 치료를 위한 약물 후보 화합물을 예측하는 최초의 연구로서, 위다페린 등과 같은 약물이 항-TNF 난치성 크론병의 치료제로서 사용될 수 있는 가능성을 발견함으로써, 현재까지 적절한 치료제가 없는 항-TNF 난치성 크론병의 치료 전략을 구축할 수 있다.
도 1은 여러 클러스터, 상향조절, 하향조절 및 DEG를 기반으로 한 집중 스코어를 나타낸 것이다. 스코어는 색의 농도와 연관이 있다. x 축에서, 상향조절된 클러스터는 빨간색으로 나타내고, 하향조절된 클러스터는 녹색으로 나타냈으며 모든 DEG를 포함하는 클러스터는 파란색으로 나타냈다. 랭크된 경로는 하향조절된 유전자를 포함하는 클러스터에 대해 사용되는 y축에 나타냈다.
도 2는 Walktrap algorithm에 의해 다르게 발현되는 유전자의 상호작용 네트워크를 나타낸 것이다. 클러스터 1은 580개 노드(nodes) 및 806개 엣지(edges)로 이루어진 큰 네트워크를 갖는다. 반면, 클러스터 2 내지 4에서는 많은 노드가 클러스터링되지 않았으며, 20 내지 43개 노드를 갖는 단 하나의 작은 커뮤니티를 생성하였다. (클러스터 2: 20개 노드 및 19개 엣지,Cluster 3: 43개 노드 및 42개 엣지, 클러스터 4: 21개 노드 및 20개 엣지; OmicsNet,https://www.omicsnet.ca).
도 3은 KEGG 경로 분석 결과를 나타낸 것이다. 집중 스코어는 여러 클러스터, 상향조절, 하향조절 및 DEG를 기반으로 한 것이다. x 축에서, 상향조절된 클러스터는 빨간색으로 나타내고, 하향조절된 클러스터는 녹색으로 나타냈으며 모든 DEG를 포함하는 클러스터는 파란색으로 나타냈다. 랭크된 경로는 y 축에 나타냈다.
도 4는 표적 유전자의 상위 3개 KEGG 경로를 나타낸 것이다.
도 5는 클러스터 1에 기반한 약물 리포지셔낭 결과를 나타낸 것이다. 인스턴스 수(instance number)를 갖는 집중된 약물은 y 축에 나타냈다.
도 6은 CMap으로 쿼리된 상위 4개 화학 약물 및 이들의 유전자 표적을 나타낸 것이다.
도 7은 클러스터 2에 기반한 약물 리포지셔낭 결과를 나타낸 것이다. 인스턴스 수(instance number)를 갖는 집중된 약물은 y 축에 나타냈다.
도 8은 클러스터 4에 기반한 약물 리포지셔낭 결과를 나타낸 것이다. 인스턴스 수(instance number)를 갖는 집중된 약물은 y 축에 나타냈다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 구현예로 본 발명을 상세히 설명하기로 한다. 다만, 하기 구현예는 본 발명에 대한 예시로 제시되는 것으로, 당업자에게 주지 저명한 기술 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 수 있고, 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않는다. 본 발명은 후술하는 특허청구범위의 기재 및 그로부터 해석되는 균등 범주 내에서 다양한 변형 및 응용이 가능하다.
또한, 본 명세서에서 사용되는 용어(terminology)들은 본 발명의 바람직한 실시예를 적절히 표현하기 위해 사용된 용어들로서, 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 본 발명이 속하는 분야의 관례 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 용어들에 대한 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 본 발명에 도입된다.
본 발명은 사이클로스포린, 보리노스탓, 켈리도우닌, 위다페린 및 파이퍼롱구민으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약물을 포함하는, 항-TNF 난치성 크론병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
상기 약물은 CMap-기반 화합물 타겟 예측을 이용하여 예측된 화합물로서, 케모카인 시그널링, 사이토카인-사이토카인 수용체 상호작용 및 toll 유사 수용체 시그널링 경로로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 경로를 표적으로 할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 항-TNF 난치성 크론병은 항-TNF 제제에 의한 치료 효과를 보이지 않는 크론병일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
하기의 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 내용을 구체화하기 위한 것일 뿐 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
데이터 소스 및 과정
항-TNF 난치성 CD 환자의 Transcriptomic profiles dataset GSE100833을 NCBI’s 유전자 발현 Omnibus database (GEO datasets)에서 다운로드하였다. 비-염증성 및 염증성 결장 조직으로 이루어진 총 327명의 환자 정보를 Affymetrix Human Genome U133 Plus 2.0 microarrays platform을에 근거하여 프로파일링하였다. 각 유전자 발현 프로파일을 robust multi-array average (RMA)을 사용하여 정규화하고 비-발현 및 발현 유전자를 MetaDE package를 사용하여 필터링하였다. limma package를 사용하여 0.05 이하의 FDR 역치 및 1 이상의 앱솔루트 logFC를 갖는 다르게 발현하는 유전자를 확인하였다. 공동-발현 분석은 coExp function을 사용하여 실시하였다. 경로 유전자 세트 및 CMap 유전자 세트를 이용하여 cogena framework 기반의 약물 리포지셔닝 및 약물 mechanism-of-action (MoA) 디스커버리 파이프라인을 구성하였다.
컨센서스 클러스터링
Euclidean distance에 근거하여 partitioning around medoids (PAM) 클러스터링을 사용하여 유전자 발현 프로파일을 확인하였다. 클러스터 넘버를 선택하기 위해, 2 내지 20 클러스터 (k)의 1,000 iterations (reps), 80% sample resampling (pItem)을 사용하여 클러스터를 확인하는 데 ConsensusClusterPlus R-package를 사용하였다. distance matrix는 Pearson correlation (distance)로 설정하고 linkage function은 wald. D (innerLinkage) 및 average (finalLinkag) 로 설정하였다. 최적의 클러스터 넘버 k를 선택하기 위해, 실증적 누적 분포 (CDF) 및 CDF (Δ(k)) 아래의 비례 영역 변화를 계산하였다. Δ(k) vs k 플롯에 따르면, Δ(k)가 0에 근접하기 시작하는 k가 최적이었다. 또한 각 클러스터의 바운더리가 뚜렷한지를 관찰하기 위해 k에서 컨센서스 매트릭스의 히트맵을 작성하였다. Δ(k) vs k 플롯 및 히트랩의 결과를 고려하여, 최적의 클러스터 넘버를 결정하였다.
Connectivity map query (CMap)
유사한 유전자 발현 패턴을 갖는 화합물을 찾기 위해, 항-TNF 난치성 CD 환자에서 염증 병변과 비교하여, 인접한 정상 조직의 유전자 발현의 로그 비율에 근거해 가장 유의적으로 (Z < 0.001) 상향조절 및 하향조절되는 프로브를 확인하였다. 듀플리케이트를 제거한 후, CMap query (build02; www.broad insti tute.org/cmap/)에서 동시에 제출한 193개의 상향조절된 유전자 및 65개의 하향조절된 유전자를 확인하였다(표 1). 각각의 시그니처는 gene set enrichment analysis algorithm을 사용하여 CMap에 대해 쿼리를 실시하였다 관심 유전자의 유전자 발현 프로파일을 입력하고 CMap 데이터에 대해 쿼리를 실시하여, 랭크된 CMap 약물의 리스트를 확보하였다 (표 2).
[표 1]
Figure pat00001
Figure pat00002
Figure pat00003
Figure pat00004
Figure pat00005
[표 2]
Figure pat00006
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단백질-단백질 상호작용 및 경로 분석
공동-발현 분석에 따라, 단백질-단백질 상호작용 데이터베이스인, STRING에 근거하여 클러스터에서 유전자 중의 단백질-단백질 상호작용의 규모를 특별히 조사하였다(표 3). 표 3은 GSE100833에서 클러스터 내의 상호작용을 요약해 나타낸 것이다. STRING 상호작용은 각각의 클러스터, 상향조절 또는 하향조절된 유전자 및 모든 DEG에 대해 얼마나 많은 유전자가 있는지 (gene in cluster), 얼마나 많은 단백질이 있는지 (protein in STRING), 얼마나 많은 상호작용이 있는지 (actual interaction), 얼마나 많은 예상된 상호작용이 있는지 (expected interaction), 실제 상호작용 및 예상된 상호작용의 비율, 상호작용의 수를 얻기 위한 p 값을 나타냈다. 예상되는 상호작용 및 p값을 STRINGdb package에서 getsummary function을 통해 실행되는 입력 단백질의 degree distribution를 보존하는 랜덤 백그라운드 모델에 기반하여 계산하였다. KEGG 유전자 세트 기반의 clEnrich function을 사용하여 경로 분석을 실시하고 Enrichr program으로 시각화하였다. 네트워크 분석을 위해, 새로운 웹 기반 툴인, OmicsNet (https ://www.omics net.ca)을 사용하였다.
[표 3]
Figure pat00031
공동-발현 분석 기반의 약물 리포지셔닝
각각의 공동 발현된 유전자 클러스터를 CMap 유전자 세트 기반의 약물 리포지셔닝 분석을 실시하여 확인된 경로에서 약물 MOA의 가능성을 확인하였다. R version 3.5.1을 사용하여 통계 분석을 실시하였다. 모든 유의적 역치를 0.005의 two-sided p-값으로 설정하였다.
실시예 2.
인트라-클러스터 상호작용에서 공동-발현된 유전자
총 260개의 다르게 발현된 유전자 (DEGs)를 확인하여 표 4에 나타냈다. 컨센서스 클러스터링 알고리즘으로 4개 클러스터의 최적 넘버를 결정하였다 (도 1). 이 결과는 클러스터 1, 3에서의 공동-발현된 유전자, 상향조절 또는 하향조절된 유전자 및 모든 DEG가 서로 더 높은 밀접한 관계성을 보이고 다른 유전자 클러스터에서는 반대임을 입증한다 (표 3). 실제 상호작용 및 예상 상호작용의 비율에 근거하여, 클러스터 1 (비율값 4.343) 및 3 (비율값 9.500)에서 유전자 사이의 연관성은 다른 클러스터에서의 연결성보다 더 높았다 (표 3).
[표 4]
Figure pat00032
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Figure pat00041
Figure pat00042
PPI 네트워크 및 분자 복합체
큰 기능성 클러스터에 참여하는 교란 유전자(perturbed genes)는 약물의 작용 모드를 연구하는데 중요하다. 유전자/단백질 상호작용 네트워크를 STRING을 사용하여 각 클러스터 내에서 구성하였다 (도 2). 각 노드(node)의 정도를 다른 노드에 대한 이의 접촉 수에 기반하여 계산하고 분석에서 컨피던스 스코어 컷오프(confidence score cutoff)를 900으로 설정하였다. Walktrap 알고리즘 분석을 통해, 가장 높은 연관성 정도를 갖는 클러스터 1을 획득하고 칸티넌트(continent) 서브네트워크를 비롯한 11개 서브네트워크를 생성하였다.
유전자 클러스터 기반 경로 분석
생물학적 분석에서 공동-발현되는 유전자의 집중을 알아내기 위해, KEGG 분석을 공동-발현되는 유전자 클러스터에서 실시하였다. 모든 클러스터에서 모든 공동-발현되는 유전자가 염증 시그널링 경로에서 매우 집중됨이 관찰되었다 (도 3). 클러스터 1에서 공동-발현되는 상향조절된 유전자가 케모카인 시그널링, 사이토카인-사이토카인 수용체 상호작용 및 toll 유사 수용체 시그널링 경로에서 상당히 집중되고 (도 4), 클러스터 4에서 공동-발현되는 하향조절된 유전자의 소분획이 질소 대사 경로에서 집중됨을 집중 스코어(enrichment scores)를 통해 확인하였다. 클러스터 3에서 상향조절된 유전자 또한 peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR) 시그널링 경로에서 집중되는 것이 관찰되었다.
약물 리포지셔닝 분석
분석 결과는 약물 정보를 얻을 수 없는 CP-690334-01 약물 프로파일에 대해 클러스터 1에서 높은 집중 스코어를 보였다 (도 5). 이에 따르면, 사이클로스포린, 보리노스탓 및 위다페린(withaferin) 약물 프로파일은 클러스터 1에서 동일하거나 두 번째로 높은 집중 프로파일을 보였다. (도 5). 약물 반응과 관련된 유전자는 도 6에 나타냈다. 클러스터 2에 매칭되는 CMap 약물 시그니처 또한 조사하였으며 (도 7) 11개 동일한 집중 스코어의 DEG를 갖는 11개 약물 후보제를 선택하였다: 메트로니다졸, 에토숙시미드, 팜프로파존, 2,6-디메틸피페리딘, 프레스트윅, 베토니신, 클로미프라민, 피나스테리드, 멕실레틴, 지도부딘, 및 시클라실린(ciclacilline).
클러스터 3은 PPAR 시그널링 경로에서 상당히 집중되었음에도 불구하고 어떠한 유의성있는 약물 프로파일 집중을 보이지 않았다. 또한, 질소 대사 경로에서 집중되는, 클러스터 4에서 여러 후보 약물 집중 프로파일 (pf-00539758-00, 클로트리마졸, 에타니다졸 (etanidazole), 엑시술린드 (exisulind), 로바스타틴, 마이오스민(myosmine), 펜타미딘, 프로클로르페라진, 및 소듐 페닐부티레이트을 관찰하였다 (도 8). 그러나, 약물의 등급은 클러스터 1 및 2의 약물 등급에 비해 상대적으로 낮았다 (도 8).
결론
본 발명은 CMap-기반 화합물 타겟 예측을 이용하여 항-TNF 난치성 크론병 치료를 위한 약물 후보 화합물을 예측하는 최초의 연구이다. CD에서 규명된 역할을 갖는 경로의 3가지 생물학적 관련 그룹은 도 2에 나타낸 클러스터 1에서 강조되었다. 케모카인 시그널링 경로 및 사이토카인-사이토카인 수용체 상호작용 경로는 CD의 발병에서 중요한 역할을 한다. 장내 미생물군의 센서로서 Toll-유사 수용체는 장의 항상성을 유지하고 면역 반응을 조절하여, CD를 조장하는데 중요한 역할을 한다. CD의 치료를 위해 생물학적 약물에 의해 상기 경로들을 표적으로 하는 것은 어느 정도 성공을 거두었다.
본 발명은 클러스터 1에서 리포지셔닝 분석에 초첨을 맞추었다. 케모카인 및 사이토카인 수용체 상호작용에서 매우 집중된 클러스터 1은 상대적으로 많은 약물 프로파일 집중을 확인하였다. 또한 클러스터 1에서 나타나는 경로들이, 이들 경로에서 소분자 치료의 효능이 부족하여 현재 CD의 생물학적 치료에 초점을 맞춘 것이 주목할만 하다.
첫 째로 랭크된 CP-690334-01의 보는 입수할 수 없으나, 항-TNF 난치성 CD 환자에서의 과다발현이 마우스 모델 및 실제 환자에게 적용될 때 분명한 비젼을 제공해줄 것이다. CD 치료를 위한 FDA 승인 약물인, 사이클로스포린은 두 번째로 랭크되었다. CD에서 사이클로스포린을 사용하는 것에 대한 데이터는 매우 제한되어 있으나, 최근 연구에서 베돌리주맙 단일치료에 실패한 CD 환자에게 타크로리무스 또는 사이클로스포린을 베돌리주맙과 함께 조합하여 치료했을 때 안전하고 효과적임이 밝혀졌다 (Christensen, B. et al. Safety and efficacy of combination treatment with calcineurin inhibitors and vedolizumab in patients with refractory inflammatory bowel disease. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 17, 486-493 (2019)). 이는 사이클로스포린을 사용하는 구제 요법이 항-TNF 난치성 CD 환자에게 차도를 보일 수 있음을 시사하는 것이다.
여러 histone deacetylase inhibitors (HDACi)도 후보 약물로 확인되었다. 보리노스탓은 특정 혈액암 치료를 위해 승인된 약물이나, 최근 면역계에서 조절제로서 작용함이 밝혀졌다. 또한, HDACi가 크론병과 일부 임상적 유사성이 있는 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 전신홍반루프스 및 기도과민증의 치료에 이용될 수 있다는 연구 결과가 발표되었다. 특히 다양한 대장염 모델에서 HDACi가 항-염증 능력을 보인다는 연구 결과도 있다. 대장염 실험 모델을 이용한 여러 임상전 연구에서 HDACi가 of IL-10의 생산 증가를 동반하는 IFN-γ 생산 감소에 의해 거시적으로 그리고 조직학적으로 염증을 완화시킴이 보고되었다. 천연 HDACi인 부티레이트는 CD 환자의 창자 조직검사 및 분리된 점막고유층(lamina propria) 세포에서 TNF 및 전염증성 사이토카인 mRNA 발현을 감소시켰다. 다른 HDACi인 트리코스타틴 A(Trichostatin A)는 Th1 세포 배양에서 IL-2 생산 감소를 수반하는 저해를 특징으로 하여 인 비트로에서 Th 세포의 아네르기(anergy)를 유도한다. HDACi의 항-염증 효과를 확인한 이러한 결과들은 또한 크론병에서 치료제 역할을 뒷받침한다.
I/II 상 임상실험은 현재 표준 유지 치료로 제어되지 않는 중간 정도에서 심한 정도까지의 크론방 환자의 치료시 보리노스탓의 안정성 및 효능을 연구하기 위해 환자를 모집하고 있다 (Clinical Trial ID, NCT03167437). 그러므로, 효능이 입증되면 새로운 약물이 곧 나올 것으로 예상하고 있다.
리멕솔론(rimexolone), 에티노디올(etynodiol), 플루티카손(fluticasone) 및 할시노나이드(halcinonide)와 같은 코르티코스테로이드는 크론병 치료에 효과적이나, 위험할 수도 있는 부작용 때문에 전신에 사용하는 것은 임상에서 생물학적 제제로 교체되고 있다.
일부 알카로이드 또한 잠재적인 치료 약물로서 선택되었다. 켈리도우닌(Chelidonine)은 약한 진통 효과, 항균효과, 종양억제효과를 비롯한 여러 치료효과가 알려져 있으며, 중추신경계에서 진정제로서 작용한다. 또한, 켈리도우닌이 결장 손상을 완화시키고 마우스 대장염 모델에서 IL-6 및 TNF-α와 같은 종양 매개제의 증가 및 산화 손상을 억제한다는 연구결과가 있었다. 다른 알카로이드인 파파베린(papaverine)은 DSS-유도 대장염 모델에서 직장 출혈을 상당히 감소시켜 넓은 부위에서 질병 활성도를 약화시킬 수 있는 것으로 보고되었다. 또한 파파베린의 에틸 유사체인 에타베린(ethaverine)의 항-염증 활성에 관한 연구결과도 보고되었다. 이러한 결과들은 알칼로이드의 생리학적 작용 및 이의 장 염증 치료에 사용 가능성을 제시한다.
과일로부터 분리된 천연 산물인 파이퍼롱구민(piperlongumine)이 류마티스 관절염에서 염증 조건 하의 활성산소종을 조절함이 보고되었다. 트로글리타존(troglitazone)과 같은 PPAR 아고니스트가 대장염에서 거시적이고 조직학적 효과를 보임이 많은 연구를 통해 확인되었다. 그러나, 클러스터 1의 남아있는 화합물, PPAR 시그널링 경로 (클러스터 3)에 집중된 화합물, 및 질소 대사 경로 (클러스터 4)에서 집중된 화합물의 치료학적 가능성에 대한 입증 자료들은 아직 제한되어 있다.
본 발명에서 항-TNF 난치성 CD 환자의 치료제로서 예측되는 상위 화합물은 염증성 장질환을 치료하는 것으로 알려진 칼시뉴린 저해제인 사이클로스포린, 및 많은 마우스 실험에서 긍정적 결과가 입증된 HDACi인 보리노스탓이 있다. 또한, 켈리도우닌 및 파이퍼롱구민도 가능성 있는 후보로서 확인되었다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허 청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (3)

  1. 사이클로스포린, 보리노스탓, 켈리도우닌, 위다페린 및 파이퍼롱구민으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약물을 포함하는, 항-TNF 난치성 크론병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 약물은 케모카인 시그널링, 사이토카인-사이토카인 수용체 상호작용 및 toll 유사 수용체 시그널링 경로로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 경로를 표적으로 하는 것인, 항-TNF 난치성 크론병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 항-TNF 난치성 크론병은 항-TNF 제제에 의한 치료 효과를 보이지 않는 것인, 항-TNF 난치성 크론병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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