JP2014505662A - ジフェニル−アミン誘導体:使用、合成方法および医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【化1】
またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和物、この化合物の合成方法、これらを含む医薬組成物、および炎症性疾患を治療するための医薬としてのこれらの使用に関する。
Description
Phはフェニルであり;
nは、2、3または4であり;
R1は、水素およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され;
R2は、式−[[CH(R3)]m−R4]の基であり、ここで、
mは1であり;
R3は、水素、フェニルおよびC1〜C6アルキルからなる群から選択され;
R4は、非置換ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基および置換アリール基からなる群から選択され
(ここで、置換基は、C1〜C6アルキル、C7〜C11アリールアルキル、フェニル、5員環または6員環のヘテロアリール、F、Cl、Br、I、トリフルオロメチル、シアノ、−N(Ra)(Rb)、−ORc、−SRdまたは−C(O)Re(ここで、Ra、Rb、Rc、Rd、およびReは、独立して、水素、C1〜C6アルキル、フェニルおよびトリフルオロメチルから選択される)からなる群から選択される);
または
R1および/またはR3が水素ではない場合、R4はまた非置換フェニルであってもよく;
または
R1とR2が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロアリール基(ここで、置換基は上に定義したとおりである)を形成するが、
ただし、
2−[(4,4−ジフェニル−ブタ−3−エニルアミノ)−メチル]−フェノール、
3−[(4,4−ジフェニル−ブタ−3−エニルアミノ)−メチル]−フェノール、
5−[(4,4−ジフェニル−ブタ−3−エニルアミノ)−メチル]−2−メトキシ−フェノール、
4−[(4,4−ジフェニル−ブタ−3−エニルアミノ)−メチル]−2,6−ジフルオロ−フェノール、
ベンジル−(5,5−ジフェニル−ペンタ−4−エニル)−エチル−アミン、
6−クロロ−9−(4,4−ジフェニル−ブタ−3−エニル)−9H−プリン、
9−(4,4−ジフェニル−ブタ−3−エニル)−9H−プリン−6−イルアミン、および
5−(4,4−ジフェニル−ブタ−3−エニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−イソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−3−オール
は、式(I)に含まれない)。
Phはフェニルであり;
nは、2、3または4であり;
R1は、水素およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され;
R2は、式−[[CH(R3)]m−R4]の基であり、ここで、
mは、1、0または2からなる群から選択される整数であり;
R3はそれぞれ、必要な場合には、水素およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され;
R4は、非置換ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、非置換アリール基および置換アリール基からなる群から選択され
(ここで、置換基は、C1〜C6アルキル、C7〜C11アリールアルキル、フェニル、5員環または6員環のヘテロアリール、F、Cl、Br、I、トリフルオロメチル、シアノ、−N(Ra)(Rb)、−ORc、−SRdまたは−C(O)Re(ここで、Ra、Rb、Rc、Rd、およびReは、独立して、水素、C1〜C6アルキル、フェニルおよびトリフルオロメチルから選択される)からなる群から選択される);
または
R1とR2が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロアリール基(ここで、置換基は上に定義したとおりである)を形成してよい)。
好ましい実施形態によれば、「置換された」とは、C1〜C6アルキル、C7〜C11アリールアルキル、フェニル、5員環または6員環のヘテロアリール、F、Br、I、トリフルオロメチル、シアノ、−N(Ra)(Rb)、−ORc、−SRdまたは−C(O)Reからなる群から選択される基を指し、ここで、Ra、Rb、Rd、およびReは、独立して、水素、C1〜C6アルキル、フェニルおよびトリフルオロメチルから選択され;Rcは、C1〜C6アルキル、フェニルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、ただし、−N(Ra)(Rb)は−NH2ではない。置換された基(例えば、アリールまたはヘテロアリール)は、これらの自由な位置にあってもよい。本発明の一実施形態では、置換された基は、それらの位置のうち、1位、2位、3位または4位、好ましくは1位または2位で置換される。
AおよびBは、独立して、−CH−および−N−から選択され;
Dは、独立して、−O−、−S−および−NH−からなる群から選択され;
pは、0、1、2または3からなる群から選択される整数であり;
各R5は、C1〜C3アルキル、フェニル、フェニルメチル、5員環または6員環のヘテロアリール、F、Cl、Br、I、トリフルオロメチル、−N(Ra)(Rb)、−SRdまたは−C(O)Reからなる群から選択され;Ra、Rb、Rd、およびReは、独立して、水素、C1〜C3アルキル、フェニルおよびトリフルオロメチルから選択され、ただし、式(V)の化合物において、−N(Ra)(Rb)は−NH2を表さない)、この式(V)または(VI)の基が、任意の自由な位置において分子の残りの部分と結合している。
好ましい実施形態によれば、炎症性疾患は、炎症性腸疾患(IBD)、関節リウマチ(RA)、良性前立腺過形成、バレット病、喘息、骨格筋および腱の修復、潰瘍性大腸炎、リーシュマニア症および自己免疫疾患、好ましくはクローン病から選択される。さらなる実施形態によれば、疾患は、癌であり、例えば、転移癌、乳癌、食道癌、結腸癌、結腸上皮癌、胃癌、白血病、メラノーマ、子宮上皮癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、卵巣上皮癌、前立腺癌、腎臓癌(renal cancer)、肝臓癌、膵臓上皮癌、腎臓癌(kidney cancer)、膀胱癌、前立腺癌、精巣癌、骨癌、皮膚癌、肉腫、カポジ肉腫、脳腫瘍、筋肉腫、神経芽細胞腫、リンパ腫および多発性骨髄腫からなる群から選択される。
さらなる態様によれば、本発明は、上に定義した式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和物と、少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明の化合物を、利用可能な合成方法によって多段階の連続で合成することができる。例えば、本発明の化合物を、以下に示す一般的なスキーム1にまとめた方法によって調製することができる。
工程1. 5−ブロモ−1,1−ビスフェニルペンテンの合成
工程2. (5,5−ジフェニル−ペンタ−4−エニル)−(4−フルオロ−ベンジル)−アミンの合成
工程1. 6−アジド−1,1−ジフェニル−1−ヘキセン中間体[D]の合成
中間体[E] 5−アジド−1,1−ジフェニル−1−ペンテン。1H−NMR(CDCl3),δ(ppm):7.4−7.0(m,10H);6.1(t,1H);3.3(t,2H);2.1(m,2H);1.6(m,2H)。
中間体[G] 5,5−ジフェニル−ペンタ−4−エニルアミン 1H−NMR(CDCl3),δ(ppm):7.4−7.2(m,10H);6.1(t,1H);2.7(t,2H);2.2(q,2H);1.9(s,2H);1.6(m,2H)。
形質移入体の作成
すべての形質移入体は、細胞における共通の、試験対象経路の重要な受容体を欠いていた。分泌したホスファターゼsPaseを、リン酸ニトロフェノールと化学的に類似する基質の加水分解に基づいて培地から得られる発光性基質または発色性基質を処理する能力について、リポーターとして使用した。5種類の形質移入体の作成を記載のように行った。
1.IL−4R。非造血細胞の中で共通の鎖であるII型IL−4rの鎖を形質移入し、IL−4rによる核シグナル伝達経路の重要な分子であるSTAT6、最後に、STAT6に対する応答を測定するためのリポーター遺伝子を導入した。細胞は、p62/aPKCを介してSTAT6と関係があることがすでに知られているJanus Associated Kinase 1(JAK1)を内部に有していた。
2.IL−6R。IL−6Rの鎖を形質移入し、STAT3に対する応答を測定することが可能なリポーター遺伝子を導入した。よく知られているように、STAT3は、形質導入分子であり、IL−6/IL−6Rの標準的な応答で生理学的に産生される核内因子である。
3.TNF−R。この場合、形質導入分子であり、TNF−αに対する応答で生理学的に産生される核内因子であるという理由で、NF−kBに対する応答を測定することが可能なリポーター遺伝子を導入した。TNF−α形質移入体は、LPSのようなNFkBの強力なアクチベーターに対して応答しなかった。
4.TLR4/MD2/CD14によってあらわされるLPS−受容体複合体。上の場合と同様に、NFkBに応答する構成要素を含むリポーター遺伝子を使用したが、LPS−R複合体の構成要素を同時トランスフェクションすることによって選択性を達成した。LBPとして知られるある血漿タンパク質に対するユニオンによって、血清からLPSを捕捉し、LPSを膜タンパク質CD14に移す。LBPを含むことで、LBPを含まない培地または培養物と比較して感度が1000倍上がることとなる。CD14分子は、LPS−受容体ではなく、LBPを捕捉する受容体複合体の一要素であり、MD2に対する細胞表面にLPSを移動させる。CD14は、細胞質尾部を有しておらず、シグナル伝達体になることはできないが、このシステムの感度をかなり上げる。同様の様式で、MD2は、シグナル伝達体ではないが、CD14とMD2を組み合わせることで感度を10000倍上げることができる。
5.IL−1R。上の場合と同様に、NFkBに応答する構成要素を含むリポーター遺伝子を使用したが、受容体複合体IL−1Rに属する構成要素の発現によって選択性を達成した。IL−1Rは、TIR形質導入体ドメイン(Toll様IL−1R)を使用する受容体スーパーファミリーに属する。IL−1R経路が、JNK型の分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)を活性化し、ひいてはAP−1のような転写的に活性な核内因子を生成することが知られている。リポーター遺伝子は、生理学的刺激を模倣するために鎖状に接続したNFkBおよびAP−1部位を含む。
材料および方法:制御された標準的な条件で飼育した体重30〜35gの雄CD1マウスを使用した。これらの動物を、絶食させ(14〜16時間、1グループに12匹、約500cm2の1つのかごに6匹)、サッカロース(8%)およびNaCl(0.2%)から作られた栄養溶液は自由に摂取させた。経口試験による治療は、10ml/kgの容積比で、懸濁物(ビヒクル:Tween80 0.1%−NaCl 0.9%)で与えられた。1時間後、血清型055:B5のEscherichia coli(Sigma L−2880)から得られるリポ多糖を1mg/kgの投薬量および10ml/kgの容積比で滅菌塩水に溶解して腹腔内注射することによって、マウス内毒素血症を誘発させた。LPSを注射(腹腔内)してから90分後、イソフルランで麻酔しつつ、心臓穿孔によって血液0.5〜0.8mlを抜き取り、血液サンプルを遠心分離処理し(6000rpm、10分間、4℃)、2つの血清サンプルを採取し、血清TNF−α濃度を測定する(R&D Systems製のEIA:Mouse TNF/TNFSF1A Quantikine)まで、−70℃で凍結させておいた。
材料および方法:制御された標準的な条件で飼育した5〜7週の雄CD1マウスを使用した。これらの動物を、絶食させ(14〜16時間、1グループに12匹、約1100cm2の1つのかごに6匹)、固体および液体の食事は自由に摂取させた。
細胞株NCIパネル(一次スクリーニング)
この試験で使用する別個のヒト細胞株をAmerican Type Culture Collectionから得て、10%(v/v)の熱で不活化した胎児ウシ血清、2mM L−グルタミン、100U/ml ペニシリン、100μg/ml ストレプトマイシンを含有するRPMI−1640培地中、加湿した95%の空気および5% CO2の下、37℃で培養した。別個の量の指数関数的に成長するヒト細胞株を96ウェル平底マイクロタイタープレートに最終容積が100μlになるように播種し、5%CO2/空気95%の加湿雰囲気下、37℃で24時間インキュベートし、細胞をプレートに付着させた。次いで、5%CO2/空気95%の雰囲気下、異なる濃度の評価される化合物とともに細胞を37℃で72時間インキュベートした。XTT(3’−[1−(フェニルアミノ)カルボニル]−3,4−テトラゾリウム−ビス(4−メトキシ−6−ニトロ)ベンゼンスルホン酸ナトリウム塩水和物)細胞増殖キット(Roche Molecular Biochemicals、マンハイム、ドイツ)を用い、製造業者の指示にしたがって細胞増殖を定量した。簡単に言うと、それぞれのウェルに、XTT標識試薬およびPMS(N−メチルジベンゾピラジンメチルサルフェート)電子カップリング試薬を含む新しく調製した混合物溶液(50μl)を加えた。得られた混合物をさらに加湿雰囲気(37℃、5% CO2)中、4時間インキュベートし、マイクロタイタープレートリーダーを用い、試験波長490nmおよびリファレンス波長655nmで、生成したホルマザン産物の吸光度を測定した。次いで、IC50(50%阻害濃度)を、細胞増殖を50%阻害する薬物濃度として計算した。4つの独立した実験をそれぞれ3組で行った平均値(±S.D.)としてデータを示す。表1は、3細胞株パネルおよび60細胞株パネルの両方でスクリーニングした後の試験化合物のIC50濃度の一部を示す。
SRB法に従った(Wieland,V.ら、Sulforhodamine B Assay and Chemosensitivity.Chemosensitivity、第1巻、In Vitro Assays.Methods in Molecular Medicine.、Rosalyn D.Blumenthal編集。Humana Press、トトワ、ニュージャージー、2005)。
線維芽細胞、HUVEC細胞および休止PBL(末梢血リンパ球)において、ヒト非腫瘍細胞に対する化合物の細胞毒性を試験した。
10%(v/v)熱で不活化した胎児ウシ血清、2mM L−グルタミン、100U/ml ペニシリン、100μg/ml ストレプトマイシンが入ったRPMI−1640培地中、加湿した95%の空気および5% CO2の下、37℃で慢性リンパ球性白血病(CLL)のEHEB細胞株を培養した。細胞をマイコプラズマ感染について周期的に試験し、陰性であることがわかった。CB17重症複合免疫不全(SCID)マウス(Charles River laboratorie、リヨン、フランス)を、温度22℃、12/12時間の明/暗サイクルでスペイン国の法律に準拠した法律のガイドラインにしたがって保存し、取り扱い、標準的な餌と酸性水を不断給餌の状態で与えておいた。100μl PBSおよび100μl Matrigel基底膜マトリックス(Becton Dickinson)に1.5×107EHEB細胞を入れ、これをCB17−SCIDマウスに、下側背部から皮下接種した。腫瘍が触診可能になったら、マウスをランダムに10匹ごとの群に分け、尾から化合物を静脈投与した(3回/週)。各静脈投与で使用する容積は200μlであり、最終的な薬物濃度を2.5mg/kg(体重)とした。これに並行して、等容積のビヒクルをマウスに静脈投与した。キャリパーによって腫瘍の最小直径および最大直径を測定し、以下の標準式を用いて腫瘍の体積(10−3cm3)を計算した。(最小直径)2×(最大直径)×0.5。腫瘍の直径が3cmに達したとき、または顕著な毒性がみとめられたとき、法律によるガイドラインにしたがって動物を殺した。動物の体重および何らかの罹患の徴候について監視した。薬物による治療を41日間続けた。次いで、腫瘍異種移植片を取り出し、測定し、計量し、腫瘍および別個の臓器に関する解剖分析を行った。全ての値を平均±SDとしてあらわした。統計的な群間差について、Mann−Whitney検定またはStudentのt検定を用いて評価した。p値が0.05未満であれば、統計的に有意であるとみなした。結果を図1に示す。化合物3は、コントロール群(ビヒクル投与)と比較して、有意に(**、p<0.01)CLL腫瘍の成長を阻害した。
10%(v/v)熱で不活化した胎児ウシ血清、2mM L−グルタミン、100U/ml ペニシリン、100μg/ml ストレプトマイシンが入ったRPMI−1640培地中、加湿した95%の空気および5% CO2の下、多発性骨髄腫(MM)のMM1S細胞株を37℃で培養した。細胞をマイコプラズマ感染について周期的に試験し、陰性であることがわかった。CB17重症複合免疫不全(SCID)マウス(Charles River laboratories、リヨン、フランス)を、温度22℃、12/12時間の明/暗サイクルでスペイン国の法律に準拠した法律のガイドラインにしたがって保存し、取り扱い、標準的な餌と酸性水を不断給餌の状態で与えておいた。100μl PBSおよび100μl Matrigel基底膜マトリックス(Becton Dickinson)に3×107MM1S細胞を入れ、これをCB17−SCIDマウスに、下側背部から皮下接種した。腫瘍が触診可能になったら、マウスをランダムに10匹ごとの群に分け、尾から化合物を静脈投与した(3回/週)。各静脈投与で使用する容積は200μlであり、最終的な薬物濃度を2.5mg/kg(体重)とした。これに並行して、等容積のビヒクルをマウスに静脈投与した。キャリパーによって腫瘍の最小直径および最大直径を測定し、以下の標準式を用いて腫瘍の体積(10−3cm3)を計算した。(最小直径)2×(最大直径)×0.5。腫瘍の直径が3cmに達したとき、または顕著な毒性がみとめられたとき、法律によるガイドラインにしたがって動物を殺した。動物の体重および何らかの罹患の徴候について監視した。薬物による治療を1ヶ月間続けた。次いで、腫瘍を取り出し、測定し、計量し、腫瘍および別個の臓器に関する解剖分析を行った。
全測定日にわたって、コントロールに対する化合物3の差は、統計的に有意なものであった(p<0.05)。結果を図2に示す。以下の表は、治療終了時のex vivoでの腫瘍データを示す。
異なるZAP70発現パターンを示す6人のヒト患者の慢性リンパ球性白血病細胞群を選択した(第5表に示される細胞遺伝学的変化を参照)。化合物3の存在下、細胞をインキュベートした。この試験の結果(生存率を示す)は図3に示されるとおりであった。
Kras変異を有する患者から得た結腸直腸癌細胞に基づき、マウスの結腸領域に移植した動物モデル(Yao、M.Cyclooxygenase−2 selective inhibition with NS−398 suppresses proliferation and invasiveness and delays liver metastasis in colorectal cancer.Br.J.Cancer,2004年2月9日;90(3):712−9)を用い、化合物3の効果を試験した。
B16メラノーママウス細胞に基づく動物モデルを用い(Szende、Bら、Effect of a novel somatostatin analogue combined with cytotoxic drugs on human tumour xenografts and metastasis of B16 melanoma.British Journal of Cancer(2003)88、132−136)、化合物3は、メラノーマ同所性マウスモデルにおいて、in vivoで強力な抗腫瘍活性を示した。化合物3の用量は、これらの実験すべてで腹腔内に30mg/kgであった。結果を図5に示す。
化合物3は、in vivoで腫瘍領域を小さくする強力な抗腫瘍活性を示す。クローン化したルシフェラーゼリポーターを含むMOSEC ID8細胞(マウス卵巣表面上皮細胞)およびマウス卵巣領域に移植した細胞を用い、実験を行った(Yu−Hung Huangら、Claudin−3gene silencing with siRNA suppresses ovarian tumor growth and metastasis.3426−3430 PNAS 2009.vol.106、no.9)。結果を図6に示す。
血液癌細胞株
化合物3を異なるヒト血液癌細胞株(CLL細胞株、MM細胞株、急性T細胞株および急性骨髄性白血病細胞株を含む)とともにインキュベートすると、初期アポトーシスに特徴的な、G1よりもDNA癌流量が少ない細胞の外観によって評価されるように、アポトーシスを誘発した(G1前のピーク;治療から6〜9時間後)。10μMの化合物3と、EHEB細胞(CLL)、RPMI−8226細胞(MM)、Jurkat細胞(急性T細胞白血病)およびHL−60細胞(急性骨髄性白血病)とを用いて24時間治療した後、20%を超えるアポトーシスが誘発された。
得られた結果は、化合物3が、細胞周期分析およびカスパーゼ活性化におけるG1前のピーク(低二倍性)の外観によって評価されるように、ヒト結腸上皮癌細胞株(SW620、HCT−116)のアポトーシスを誘発することを示している。化合物3によって誘発されるアポトーシスに、ミトコンドリアが介在する本質的なアポトーシスシグナル伝達が関与しているという推察は、カスパーゼ−9の誘発によって示唆される。さらに、化合物3は、Mcl−1S(短)と呼ばれる骨髄細胞白血病−1(Mcl−1)の代わりとなる接合した小さな遺伝子産物の発現を誘発し、これがアポトーシスのプロモーターとなる。化合物3を用いた治療によって、タンパク質p53の量も増加した。まとめると、このデータは、化合物3がMcl−1Sおよびp53の上方制御を促進し、これが結腸癌細胞の死に関与している可能性を示している。
Claims (15)
- 式(I)の化合物、またはその塩、プロドラッグまたは溶媒和物:
Phはフェニルであり;
nは、2、3または4であり;
R1は、水素およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され;
R2は、式−[[CH(R3)]m−R4]の基であり、ここで、
mは1であり;
R3は、水素、フェニルおよびC1〜C6アルキルからなる群から選択され;
R4は、非置換ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基および置換アリール基からなる群から選択され
(ここで、置換基は、C1〜C6アルキル、C7〜C11アリールアルキル、フェニル、5員環または6員環のヘテロアリール、F、Cl、Br、I、トリフルオロメチル、シアノ、−N(Ra)(Rb)、−ORc、−SRdまたは−C(O)Re(ここで、Ra、Rb、Rc、Rd、およびReは、独立して、水素、C1〜C6アルキル、フェニルおよびトリフルオロメチルから選択される)からなる群から選択され);
または
R1および/またはR3が水素ではない場合、R4はまた非置換フェニルであってもよく;
または
R1とR2が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロアリール基(ここで、置換基は上に定義したとおりである)を形成するが;
ただし、
2−[(4,4−ジフェニル−ブタ−3−エニルアミノ)−メチル]−フェノール、
3−[(4,4−ジフェニル−ブタ−3−エニルアミノ)−メチル]−フェノール、
5−[(4,4−ジフェニル−ブタ−3−エニルアミノ)−メチル]−2−メトキシ−フェノール、
4−[(4,4−ジフェニル−ブタ−3−エニルアミノ)−メチル]−2,6−ジフルオロ−フェノール、
ベンジル−(5,5−ジフェニル−ペンタ−4−エニル)−エチル−アミン、
6−クロロ−9−(4,4−ジフェニル−ブタ−3−エニル)−9H−プリン、
9−(4,4−ジフェニル−ブタ−3−エニル)−9H−プリン−6−イルアミン、および
5−(4,4−ジフェニル−ブタ−3−エニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−イソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−3−オール
は、式(I)に含まれない)。 - 前記各置換基が、C1〜C6アルキル、C7〜C11アリールアルキル、フェニル、5員環または6員環のヘテロアリール、F、Br、I、トリフルオロメチル、シアノ、−N(Ra)(Rb)、−ORc、−SRdまたは−C(O)Re(ここで、Ra、Rb、Rd、およびReは、独立して、水素、C1〜C6アルキル、フェニルおよびトリフルオロメチルから選択され;Rcは、C1〜C6アルキル、フェニルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択されるが、ただし、−N(Ra)(Rb)が−NH2ではない)からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 式(IA):
- R4が、非置換ヘテロアリールであるか、またはチエニル、フリル、ピリジル、1H−ベンズイミダゾール、9H−プリン、1H−イミダゾールおよび1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンからなる群から選択される置換ヘテロアリールである、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
- R4が、式(V)または(VI)の基であり:
AおよびBは、独立して、−CH−および−N−から選択され;
Dは、独立して、−O−、−S−および−NH−からなる群から選択され;
pは、0、1、2または3からなる群から選択される整数であり;
R5はそれぞれ、C1〜C3アルキル、フェニル、フェニルメチル、5員環または6員環のヘテロアリール、F、Br、I、トリフルオロメチル、−N(Ra)(Rb)、−SRdまたは−C(O)Re(ここで、Ra、Rb、Rd、およびReは、独立して、水素、C1〜C3アルキル、フェニルおよびトリフルオロメチルから選択され、ただし、式(V)の化合物において、−N(Ra)(Rb)は−NH2ではない)からなる群から選択され;
この式(V)または(VI)の基が、任意の位置において分子の残りの部分と結合している、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。 - R1とR2が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、1H−ベンズイミダゾール、9H−プリン、1H−イミダゾールおよび1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンからなる群から選択される基を形成している、請求項1に記載の化合物。
- R4が式(VII)の基であり:
- R1が水素またはメチルである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその塩、プロドラッグおよび/または溶媒和物。
- 請求項1〜9のいずれか一項に定義された式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和物と、少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和物。
- 炎症性疾患を治療する医薬として使用するための、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和物:
Phはフェニルであり;
nは、2、3または4であり;
R1は、水素およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され;
R2は、式−[[CH(R3)]m−R4]の基であり、ここで、
mは、1、0または2からなる群から選択される整数であり;
R3はそれぞれ、必要な場合には、水素およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され;
R4は、非置換ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、非置換アリール基および置換アリール基からなる群から選択され
(ここで、置換基は、C1〜C6アルキル、C7〜C11アリールアルキル、フェニル、5員環または6員環のヘテロアリール、F、Cl、Br、I、トリフルオロメチル、シアノ、−N(Ra)(Rb)、−ORc、−SRdまたは−C(O)Re(ここで、Ra、Rb、Rc、Rd、およびReは、独立して、水素、C1〜C6アルキル、フェニルおよびトリフルオロメチルから選択される)からなる群から選択され;
または
R1とR2が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロアリール基(ここで、置換基は上に定義したとおりである)を形成する)。 - 炎症性疾患が、炎症性腸疾患(IBD)、関節リウマチ(RA)、良性前立腺過形成、バレット病、喘息、骨格筋および腱の修復、潰瘍性大腸炎、リーシュマニア症および自己免疫疾患、好ましくはクローン病からなる群から選択される、請求項12に記載の式(I)の化合物。
- 癌の治療に使用するための請求項12に記載の式(I)の化合物。
- 癌が、転移癌、乳癌、食道癌、結腸癌、結腸上皮癌、胃癌、白血病、メラノーマ、子宮上皮癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、卵巣上皮癌、前立腺癌、腎臓癌(renal cancer)、肝臓癌、膵臓上皮癌、腎臓癌(kidney cancer)、膀胱癌、前立腺癌、精巣癌、骨癌、皮膚癌、肉腫、カポジ肉腫、脳腫瘍、筋肉腫、神経芽細胞腫、リンパ腫および多発性骨髄腫からなる群から選択される、請求項14に記載の化合物。
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