BR112021015588A2 - Novos derivados de n-benzil-2-fenoxibenzamida como moduladores de receptores de prostaglandina e2 (pge2) - Google Patents

Novos derivados de n-benzil-2-fenoxibenzamida como moduladores de receptores de prostaglandina e2 (pge2) Download PDF

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Juan Camacho Gómez
Rodolfo Rodríguez Iglesias
Irene Velilla Martínez
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Abstract

novos derivados de n-benzil-2-fenoxibenzamida como moduladores de receptores de prostaglandina e2 (pge2). a presente invenção se refere a novos derivados de n-benzil-2-fenoxibenzamida opcionalmente substituídos de fórmula (i) como moduladores de receptores ep4 e / ou ep2 de prostaglandina e2 (pge2), a processos para a sua preparação, a composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos e ao referido composto para uso no tratamento de condições patológicas, disfunções ou doenças que podem melhorar pela modulação dos receptores ep4 e / ou ep2 da prostaglandina e2 (pge2), tais como doenças cancerígenas, dor, inflamação, doenças neurodegenerativas e doenças renais.

Description

NOVOS DERIVADOS DE N-BENZIL-2-FENOXIBENZAMIDA COMO MODULADORES DE RECEPTORES DE PROSTAGLANDINA E2 (PGE2) Campo da Invenção
[001] A presente invenção se refere a novos derivados de N-benzil-2-fenoxibenzamida opcionalmente substituídos como moduladores de receptores EP4 e / ou EP2 da prostaglandina E2 (PGE2).
[002] Outros objetivos da presente invenção são fornecer um procedimento para o prepare destes compostos; composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz destes compostos e os referidos compostos para uso no tratamento de condições patológicas ou doenças que podem melhorar por moduladores de receptores EP4 e / ou EP2, tais como doença do câncer, dor e condição inflamatória tais como dor aguda e crônica, osteoartrite, doenças de artrite reumatoide, endometriose e doenças renais. Estado da Técnica
[003] Prostaglandina E2 (PGE2) está envolvida em vários processos biológicos, tais como dor, febre, regulação do tônus vascular, função renal, integridade da mucosa, inflamação, angiogênese e crescimento do tumor. A PGE2 frequentemente causa efeitos complexos e divergentes os quais podem ser atribuídos à ativação de quatro receptores prostanoides do tipo E (EP1 a EP4). As atividades fisiológicas de PGE2 são mediadas por 4 receptores de membrana plasmática acoplados à proteína G identificados como receptores E prostanoides 1 - 4 (EP1, EP2, EP3 e EP4), cada qual pode ativar diferentes vias de sinalização a jusante. (SUGIMOTO, Yukihiko; NARUMIYA, Shuh. Prostaglandin E receptors. Journal of Biological Chemistry, 2007, vol.
282, no 16, p. 11613 - 11617).
[004] A PGE2 é um eicosanoide predominante detectado em condições inflamatórias, e além disso, está também envolvido em diversos aspectos fisiológicos e / ou condições patológicas tais como hiperalgesia, contração uterina, peristaltismo digestivo, vigília, supressão da secreção de ácido gástrico, pressão arterial, função plaquetária, metabolismo ósseo, angiogênese, metástase do câncer, e similares. Eicosanoids: (de Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco, Samuelsson, Maclouf and Velo eds, Plenum Press, New York, 1996, chapter 14, p. 137 - 154); (Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling, 14: 83 - 87 (1996)), (Prostaglandins and Other Lipid Mediators, 69: 557 - 573 (2002)).
[005] Por outro lado, relata-se que a PGE2 é altamente expressa no tecido do câncer nos diferentes tipos de câncer, e também fica esclarecido que a PGE2 está relacionada ao desenvolvimento do câncer e condições de doença. É sabido que a PGE2 está relacionada à ativação da proliferação celular e inibição da morte celular (apoptose) e desempenha um papel importante no processo de progressão e metástase do câncer.
[006] Cada subtipo do receptor EP está especificamente distribuído no corpo humano; EP1: miométrio, veias pulmonares, cólon, pele, mastócitos; EP2: leucócitos, músculo liso, sistema nervoso central (SNC), sistema reprodutivo, ossos; EP3: SNC, sistema cardiovascular, sistema reprodutivo, rim, bexiga urinária; EP4: leucócitos, músculo liso, sistema cardiovascular e ossos (SUGIMOTO, Yukihiko; NARUMIYA, Shuh. Journal of Biological Chemistry,
2007, vol. 282, no 16, p. 11613 - 11617), e (Woodward, D. F. et al. (2011) International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXXIII: Pharmacol. Rev. 63, 471 – 538 5). Receptor EP2
[007] Estudos usando camundongos nocaute para o receptor EP2 demonstraram um papel para o receptor EP2 na malignidade, com camundongos deficientes em receptor EP2 desenvolvendo significativamente menos tumores de pulmão, pele e mama após exposição a promotores carcinogênicos. A ablação genética do receptor EP2 também diminuiu o tamanho e o número de pólipos intestinais em camundongos 1309 com polipose adenomatosa (APC), que são geneticamente suscetíveis ao desenvolvimento de pólipos intestinais. Além disso, o receptor EP2 demonstrou ser expresso por células tumorais em diversos cânceres, incluindo câncer de cólon, de próstata e de mama (GUSTAFSSON, Annika, et al. International journal of cancer, 2007, vol. 121, no 2, p. 232 - 240) e (Chang SH, et al. (2004). Proc Natl Acad Sci U S A 101: 591 – 596).
[008] No cancer de próstata, é sabido que a terapia de privação de androgênios (ADT) é o tratamento principal, mas a doença frequentemente recorre e torna-se resistente à castração em quase todos os pacientes. Mecanicamente, foi identificado que após a privação de androgênio, a sinalização elevada de PGE2-EP2 inibiu a expressão de CD4 em timócitos. Terapeuticamente, a inativação da sinalização de PGE2 com celecoxib suprimiu dramaticamente o aparecimento de câncer de próstata resistente à castração (CPRC). Esses resultados indicam uma nova via terapêutica de combinação de ADT com inibição de PGE2 para o tratamento do câncer de próstata
(WANG, C., et al. Cell research, 2018).
[009] A sinalização PGE2 - EP2 funciona como um nó de inflamação crônica que molda o microambiente tumoral e, portanto, é uma forte candidata a alvo para a quimioprevenção do câncer colorretal. (AOKI, Tomohiro; NARUMIYA, Shuh. Inflammation and regeneration, 2017, vol. 37, no 1, p. 4.)
[0010] Além disso, um estudo recente mostrou que a ativação do receptor EP2 por PGE2 aumentou significativamente a capacidade de invasão e migração das células do carcinoma hepatocelular ao regular positivamente o nível de expressão de Snail, um indutor chave de EMT (CHENG, Shan-Yu, et al. Oncology reports, 2014, vol. 31, no 5, p. 2099 - 2106.) e (ZANG, Shengbing, et al. Human pathology, 2017, vol. 63, p. 120 - 127). O receptor EP2 também foi associado à metástase no câncer de mama, em parte por sua capacidade de alterar a resposta das células a TGF- β (Tian M, Schiemann WP (2010). FASEB J 24: 1105 – 1116). Antagonismo de EP2 para doenças neurodegenerativas
[0011] Doenças neurodegenerativas inflamatórias crônicas tais como epilepsia, mal de Alzheimer (AD), mal de Parkinson (PD) e esclerose lateral amiotrófica (ELA) contribui para a mortalidade e morbidade de uma fração significativa da população. O AD e PD estão particularmente associados a sintomas de demência em idosos. No entanto, todas essas doenças compartilham uma característica comum de vias inflamatórias superativadas. De forma interessante, a PGE2 é uma das principais prostaglandinas produzidas durante a progressão dessas doenças e demonstrou mediar funções pró- inflamatórias por meio dos receptores EP2 (e em menor grau pelos receptores EP4). Os estudos demonstraram que a administração de um antagonista de EP2 potente e seletivo, TG4-15585, bloqueia substancialmente o dano neuronal no hipocampo (> 60 % no hilo, 80 % no CA3 e > 90 % na região CA1) em um modelo de pilocarpina de estado epiléptico. (JIANG, Jianxiong, et al. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2012, vol. 109, no 8, p. 3149 - 3154).
[0012] Outro potente antagonista de EP2, TG6-10-186, suprime a neuro degeneração, a regulação positiva de citocinas inflamatórias e quimiocinas e ativação da glia em camundongos após estado de mal epiléptico, sugerindo um potencial benefício terapêutico para um antagonista de EP2 para bloquear a epileptogênese. (JIANG, Jianxiong, et al. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2013, vol. 110, no 9, p. 3591 - 3596).
[0013] Com base nos efeitos benéficos observados em modelos de camundongos nocaute para EP2 de AD, PD e ALS (vide supra), um antagonista do receptor EP2 pode mostrar utilidade como um agente terapêutico adjunto para doenças neurodegenerativas inflamatórias crônicas incluindo epilepsia, mal de Alzheimer, mal de Parkinson e esclerose lateral amiotrófica. (LIANG, Xibin, et al. Annals of Neurology: Official Journal of the American Neurological Association and the Child Neurology Society, 2008, vol. 64, no 3, p. 304-314). (Liang X, et al. J. Neurosci. 2005; 25:10180–10187); (Jin J, et al. Journal of Neuroinflammation. 2007). Receptor EP4
[0014] O receptor EP4, diferente do receptor EP2, é expresso em uma variedade de tecidos e células, incluindo os sistemas imunológico, osteoarticular, cardiovascular,
gastrointestinal, respiratório, e células cancerígenas. Descobertas recentes sugeriram que a regulação da sinalização de EP4 poderia estar envolvida em estratégias terapêuticas para câncer de cólon (MUTOH, Michihiro, et al. Cancer research, 2002, vol. 62, no 1, p. 28 - 32.), aneurisma da aorta(YOKOYAMA, Utako, et al. PloS one, 2012, vol. 7, no 5, p. e36724.), artrite reumatoide (CHEN, Q., et al. British journal of pharmacology, 2010, vol. 160, no 2, p. 292 -
310.), osteoporose e doença autoimune (YAO, Chengcan, et al. Nature medicine, 2009, vol. 15, no 6, p. 633.).
[0015] De acordo, a regulação da sinalização de EP4 tem recebido ainda mais atenção como um potencial alvo terapêutico.
[0016] Relatórios recentes sugerem que o receptor EP4, que é expresso em certos tipos de câncer, promove a proliferação e metástase de células tumorais (YOKOYAMA, et al. Pharmacological reviews, 2013, vol. 65, no 3, p. 1010 - 1052).
[0017] Em câncer de mama, os estudos têm demonstrado que a progressão e metástase tumoral devido a múltiplos eventos celulares, incluindo a inativação de células imunes antitumorais do hospedeiro, tais como matadoras naturais (do inglês “natural killer” - NK) e células T, função imunossupressora aumentada de macrófagos associados ao tumor, promoção da migração de células tumorais, invasividade e angiogênese associada ao tumor, devido à regulação positiva de múltiplos fatores angiogênicos, incluindo fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)- A, aumento da linfangiogênese (devido à regulação positiva de VEGF-C / D), e uma estimulação do fenótipo de células-
tronco (SLC) em células de câncer, foram mediados principalmente pela ativação do receptor EP4 de prostaglandina (PG) E em células tumorais ou hospedeiras, e que os antagonistas seletivos de EP4 poderiam mitigar todos esses eventos testados com células in vitro, bem como in vivo em camundongos com câncer de mama que expressam COX-2 singênicos ou camundongos imunodeficientes com xenoenxertos de câncer de mama humano com superexpressão de COX-2. (MAJUMDER, Mousumi, et al. International journal of molecular sciences, 2018, vol. 19, no 4, p. 1019).
[0018] Os níveis de expressão de EP4 também foram correlacionados com a invasão de células do câncer de próstata e o antagonista específico de EP4 ONO-AE3-208 suprimiu a invasão celular, migração e metástase óssea (XU, Song, et al. Cell biochemistry and biophysics, 2014, vol. 70, no 1, p. 521 - 527).
[0019] Outro estudo demonstrou que a inibição de EP4 atenua o intravasamento e metástase do carcinoma de células renais (RCC) pela regulação negativa de CD24 e que a P- selectina participa do intravasamento do tumor, implicando em um potencial para essas moléculas como alvos terapêuticos para tratamento avançado de RCC. (ZHANG, Yushan, et al. Cancer letters, 2017, vol. 391, p. 50 - 58).
[0020] O antagonista EP4, L-161.982, induz apoptose, parada do ciclo celular e inibe a proliferação induzida por prostaglandina E2 em células Tca8113 de carcinoma escamoso oral. (LI, Xiaohui, et al. The Journal of Oral Pathology & Medicine, 2017, vol. 46, no 10, p. 991 - 997).
[0021] Outro estudo demonstrou que o antagonismo de EP4, uma inibição mais seletiva da sinalização de PGE2, reduz o número de células-tronco do câncer (CSCs) em tumores e aumenta a quimiossensibilidade dos tumores. O antagonismo de EP4 converte CSCs em células não-tronco sensíveis à quimioterapia, desencadeando a liberação de vesículas / exossomos extracelulares, e aumenta as respostas do tumor à quimioterapia convencional. (LIN, Meng‐Chieh, et al. International journal of cancer, 2018).
[0022] Em adição, os antagonistas seletivos do receptor EP4 também devem oferecer uma abordagem terapêutica atraente para doenças autoimunes, tais como doença inflamatória intestinal (IBD), artrite reumatoide (RA) e esclerose múltipla (MS) 16 - 18 através da inibição da produção de interleucina-23 (IL- 23) e supressão de T auxiliador 1 (Th1) e T auxiliador 17 (Th17).
[0023] O papel do receptor EP4 no câncer hepático foi recentemente reportado na literatura não patentária. A sinalização do receptor PGE2 / EP4 através da ativação de PKA / CREB regulou positivamente a expressão de c-Myc e resultou na promoção do crescimento celular em células HCC in vitro (XIA, Shukai, et al. Oncology reports, 2014, vol. 32, no 4, p. 1521 - 1530).
[0024] A sinalização do receptor EP4 ativado por PGE2 pode estar envolvida em vários estados patológicos, tais como dor (em particular inflamatória, neuropática e visceral), inflamação, neuro proteção, dermatite, doença óssea, disfunção do sistema imunológico, promoção do sono, regulação renal, secreção de muco gástrico ou entérico e secreção de bicarbonato duodenal. Estudos sugerem que PGE2 inibe a síntese de proteoglicanos e estimula a degradação da matriz em condrócitos osteo artríticos via receptor EP4. Ter como alvo EP4, em vez da ciclooxigenase 2, pode representar uma estratégia futura para a modificação da doença osteo artrítica. (ATTUR, Jucunda, et al. The Journal of Immunology, 2008, vol. 181, no 7, p. 5082 - 5088). Outro estudo sugere que um bloqueio farmacológico do receptor prostanoide EP4 pode representar uma nova estratégia terapêutica em sinais e alívio sintomático de osteoartrite e / ou artrite reumatoide. (MURASE, Akio, et al. European journal of pharmacology, 2008, vol. 580, no 1 - 2, p. 116 - 121).
[0025] Por outro lado, alguns estudos mostraram a implicação do receptor EP4 no desenvolvimento de doenças renais.
[0026] Nesse sentido, um estudo recente demonstrou as propriedades protetoras renais do antagonista seletivo do receptor de PGE2 EP4 ASP7657 em 5 / 6 ratos nefrectomizados, um modelo de doença renal crônica (DRC). Este estudo sugere que ASP7657 suprime a progressão da insuficiência renal crônica modulando a liberação de renina e melhorando a hemodinâmica renal (ELBERG, Dorit, et al. Prostaglandins & other lipid mediators, 2012, vol. 98, no 1 - 2, p. 11 - 16).
[0027] Outro estudo revela que o antagonismo de EP4 melhora o fenótipo NTS da nefrite sérica nefrotóxica, provavelmente por diminuir principalmente a produção de Cxcl-5 em células tubulares, reduzindo assim a infiltração de neutrófilos renais (ARINGER, Ida, et al. American Journal of Physiology-Renal Physiology, 2018).
[0028] Em modelos de roedores com doença renal crônica diabética e não diabética (DRC), a inibição de EP4 atenuou a lesão renal por meio de mecanismos que eram distintos da inibição da COX de amplo espectro ou bloqueio do sistema renina angiotensina “padrão de atendimento”. (THIEME, Karina, et al. Scientific Reports, 2017, vol. 7, no 1, p. 3442.)
[0029] Por fim, outro estudo menciona que o EP4 desempenha um papel central nos efeitos anti-inflamatórios e antiapoptóticos por meio da sinalização de Akt e NF-κB após o pré-tratamento com paricalcitol em lesão celular do túbulo proximal renal induzida por lipopolissacarídeo (LPS) (HONG, Yu Ah, et al. Kidney research and clinical practice, 2017, vol. 36, no 2, p. 145).
[0030] É sabido que a prostaglandina E2 (PGE2) contribui para a cistogênese em modelos geneticamente não ortólogos de doença renal policística autossômica dominante (ADPKD). A PGE2 ativa vias de sinalização aberrantes em células epiteliais renais deficientes em policistina-1 (PC- 1) que contribuem para o fenótipo proliferativo e secretor característico de ADPKD. A antagonização dos receptores EP4 reverteu a vantagem de crescimento das células epiteliais renais deficientes em policistina-1 (células deficientes em PC-1), implicando em um papel central para o receptor EP4 na proliferação. (LIU, Yu, et al. American Journal of Physiology-Renal Physiology, 2012, vol. 303, no 10, p. F1425 - F1434).
[0031] A prostaglandina E2 (PGE2) estimula a formação de cAMP e formação de cistos em células humanas ADPKD. Estudos realizados em células epiteliais renais ADPKD humanas isoladas, mostraram que o efeito de PGE2 parece ser mediado por receptores EP2, sugerindo o potencial terapêutico de antagonistas do receptor EP2 sem tratamento de cistogênese em ADPKD. Os antagonistas seletivos do receptor de prostanoide-E que inibem as atividades dos receptores EP2 ou EP4 podem ser usados como uma estratégia farmacológica para limitar a formação de cistos e progressão de ADPKD. (ELBERG, Dorit, et al. Prostaglandins & other lipid mediators, 2012, vol. 98, no 1 - 2, p. 11 - 16).
[0032] A modulação dos receptores EP2 e EP4 também estão implicados em várias doenças.
[0033] A ativação das vias de sinalização PGE2 / EP2 e PGE2 / EP4 regulam positivamente o nível de PD-1 em células T CD8+ infiltrantes em pacientes com câncer de pulmão, o que resulta em tolerância imunológica no microambiente do câncer de pulmão. (WANG, Jinhong, et al. Oncology letters, 2018, vol. 15, no 1, p. 552 - 558).
[0034] A ativação EP2 / EP4 está correlacionada com a indução da iniciação e crescimento do câncer urotelial, bem como quimiorresistência, presumivelmente via regulação negativa da expressão homóloga de fosfatase e tensina (PTEN). Em linhagens BC, antagonistas EP2 / EP4 e celecoxib inibiram efetivamente a viabilidade e migração celular, bem como aumentaram a expressão de PTEN (KASHIWAGI, Eiji, et al. British journal of câncer, 2018, vol. 118, no 2, p. 213).
[0035] É sabido que a regulação positiva do receptor S1P3 em células metastáticas de câncer de mama aumenta a migração e invasão por indução da ativação de PGE2 e EP2 / EP4. (FILIPENKO, Iuliia, et al. Biochimica et biophysica acta (BBA)-molecular and cell biology of lipids, 2016, vol. 1861, no 11, p. 1840 - 1851).
[0036] É também sabido que o câncer de próstata humano está associado à superexpressão de EP4 e EP2 e redução da expressão de EP3 (HUANG, Hosea FS, et al. Significance of divergent expression of prostaglandin EP4 and EP3 receptors in human prostate cancer. Molecular Cancer Research, 2013, p. molcanres. 0464.2012). Da mesma forma, outro estudo mostrou que a prostaglandina E2 regula a angiogênese tumoral no câncer de próstata por meio das vias mediadas por E prostanoide 2 (EP2) e EP4. (JAIN, Shalini, et al. Cancer Research, 2008, vol. 68, no 19, p. 7750 - 7759).
[0037] Outros estudos mencionam que a PGE2 aumenta a invasão de células SN12C através de uma via de sinalização que abrange EP2 e EP4, promovendo invasão de células de carcinoma renal. (LI, Zhenyu, et al. PGE2 promotes renal carcinoma cell invasion through activated RalA. Oncogene, 2013, vol. 32, no 11, p. 1408) e (LI, Zhenyu, et al. Oncogene, 2013, vol. 32, no 11, p. 1408).
[0038] Os agonistas dos receptors PGE2 (EP2 e EP4) promovem migração de células de melanoma enquanto o antagonista do receptor PGE2 suprimiu a capacidade de migração das células de melanoma, uma forma altamente agressiva de câncer de pele. (VAID, Mudit, et al. American journal of cancer research, 2015, vol. 5, no 11, p. 3325).
[0039] Em adição, foi evidenciado que a inibição de EP2 e EP4 mostra que a PGE2 induz a expressão da proteína COX-2 através dos receptores EP2 e EP4 em células do câncer de cólon LoVo. (HSU, Hsi-Hsien, et al. International journal of molecular sciences, 2017, vol. 18, no 6, p. 1132).
[0040] Outros estudos demonstraram que a inibição de EP2 / EP4 diminui o crescimento e a sobrevivência de lesões de endometriose; diminui a angiogênese e inervação de lesões de endometriose; suprime o estado pró-inflamatório dos neurônios dos gânglios da raiz dorsal para diminuir a dor pélvica; diminui o ambiente molecular pró-inflamatório, estrogênio dominante e resistente à progesterona do endométrio e lesões da endometriose; e restaura a receptividade funcional endometrial através de múltiplos mecanismos (AROSH, Joe A., et al. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2015, vol. 112, no 31, p. 9716 - 9721) (Banu, S. K.; Lee, J.; Speights, V. O., Jr.; Starzinski- Powitz, A.; Arosh, J. A. Molecular Endocrinology 2009, 23, 1291 - 1305) e novos antagonistas seletivos de EP4 foram identificados para o tratamento da endometriose (BÄURLE, Stefan, et al. Identification of a Benzimidazolecarboxylic Acid Derivative (BAY 1316957) as a Potent and Selective Human Prostaglandin E2 Receptor Subtype 4 (hEP4-R) Antagonist for the Treatment of Endometriosis. Journal of Medicinal Chemistry, 2019). EP2 e EP4 na resposta imune
[0041] Em tumores de entidades diferentes, todos os quatro receptores são relevantes, mas a expressão dos receptores EP2 e EP4 é muito mais dominante nas células do sistema imunológico do que nas células residentes em tecidos.
[0042] A sinalização do receptor EP2 induzida por PGE2 também desempenha um papel importante na supressão da resposta antitumoral. Na verdade, a maioria dos efeitos imunomoduladores da PGE2 nas células do sistema imunológico ocorre como resultado da sinalização através dos receptores EP2 e EP4 (KALINSKI, Pawel. The Journal of Immunology, 2012, vol. 188, no 1, p. 21 - 28). Isso provavelmente se deve ao fato de a sinalização por meio de ambos os receptores ser transduzida pela mesma proteína estimuladora Gαs, e ao ser ativada leva a um aumento na concentração intracelular de
AMPc. Este aumento no AMPc mostrou ser responsável pela inibição das células T auxiliadora (TH) 1 e a redução associada em IL- 2 e IFNγ, o que é importante, uma vez que as células TH CD4+ representam um braço efetor chave do sistema imunológico adaptativo necessário para o controle do câncer. (O'CALLAGHAN, G.; HOUSTON, A. British journal of pharmacology, 2015, vol. 172, no 22, p. 52).
[0043] A PGE2 também inibe, de forma mediada pelos receptores EP2 e EP4, a atividade das células NK e células T citotóxicas (CTL) (HOLT, Dawn, et al. Journal of immunotherapy, 2012, vol. 35, no 2, p. 179) dois tipos de células que também podem fazer parte da resposta imune antitumoral. Além disso, ao suprimir diretamente a atividade das células do sistema imunológico, a sinalização pelos receptores EP2 e EP4 promove o desenvolvimento das células Treg. As células Tregs são inibidoras potentes do sistema imunológico, suprimindo a atividade de várias células imunológicas, incluindo células dendríticas (DCs) (NARENDRA, Bodduluru Lakshmi, et al. Inflammation Research, 2013, vol. 62, no 9, p. 823 - 834). As DCs desempenham um papel central no início da resposta imune específica do tumor, com a presença das DCs nos tumores correlacionando-se com a melhora do prognóstico. A sinalização através dos receptores EP2 (e EP4) não apenas bloqueou a atividade das DCs por meio da indução de células Treg, mas também bloqueou sua geração de monócitos, resultando no desenvolvimento de MDSCs imunossupressores a partir de monócitos (DE KEIJZER, Sandra, et al. International journal of molecular sciences, 2013, vol. 14, no 4, p. 6542 - 6555).
[0044] A ativação das vias de sinalização PGE2 / EP2 e PGE2 / EP4 regulam positivamente o nível de PD-1 em células T CD8+ infiltrantes em pacientes com câncer de pulmão. (WANG, Jinhong, et al. Oncology letters, 2018, vol. 15, no 1, p. 552 - 558).
[0045] Outro estudo demonstrou que a PGE2 produzida por células do câncer de tireoide suprimiu a atividade citolítica das células NK ao inibir a expressão de receptores ativadores de NK por meio de receptores EP2 e EP4 em células NK (PARK, Arum, et al. Frontiers in immunology, 2018, vol. 9).
[0046] Por outro lado, foi demonstrado que um bloqueio específico de EP4 por E7046 um antagonista de EP4 reverteu a imunossupressão mediada por mieloide induzida por PGE2 e que E7046 em combinação com E7777, uma proteína de fusão da IL-2 - toxina da difteria que preferencialmente mata Tregs, mitigou sinergicamente ambas a imunossupressão mieloide e derivada de Treg dentro do TME, para promover uma resposta antitumoral robusta, fornecendo uma terapia combinada que pode beneficiar pacientes com câncer com tumores enriquecidos em células mieloides e Treg (ALBU, Diana I., et al. Oncoimmunology, 2017, vol. 6, no 8, p. e1338239).
[0047] Assim, o problema a ser resolvido pela presente invenção é fornecer compostos como moduladores de receptores EP4 e / ou EP2 de prostaglandina E2 (PGE2).
[0048] Os autores da presente invenção descobriram novos derivados de N-benzil-2-fenoxibenzamida convenientemente substituídos como moduladores potentes de receptores EP4 e / ou EP2 de PGE2. Os compostos seriam, portanto, úteis para o tratamento de doenças ou condições mediadas pela modulação dos receptores EP4 e / ou EP2, tais como câncer, dor tais como dor aguda ou crônica, inflamação tais como osteoartrite, artrite reumatoide, doenças neurodegenerativas, endometriose e doenças renais.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0049] Em um primeiro aspecto (aspecto 1), a presente invenção se refere a novos derivados de N-benzil-2- fenoxibenzamida de fórmula (I): em que: - A representa um grupo selecionado a partir de fenil e heteroaril de cinco ou seis membros com um, dois ou três heteroátomos selecionados a partir de N, S e O, - R1 e R2 representam independentemente um grupo selecionado a partir de átomo de hidrogênio, átomo de halogênio e alquil C1-3, ou R1 e R2 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo cicloalquil C3-4 - R3, R4, R5 e cada R6 representam independentemente um grupo selecionado a partir de átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, grupo ciano, grupo haloalquil C1-3 linear ou ramificado, alquil C1-3 linear ou ramificado, cicloalquil C3-4, alcoxi C1-3 linear ou ramificado e um grupo piridil, - m é um inteiro de 1 a 5, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0050] Outros aspectos da presente invenção são:
[0051] Aspecto 2) processos para a preparação dos compostos do aspecto 1.
[0052] Aspecto 3) composições farmacêuticas compreendendo um quantidade terapeuticamente eficaz de um composto do aspecto 1.
[0053] Aspecto 4) composições farmacêuticas de acordo com o aspecto 3 ainda compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de agentes quimioterápicos, agentes anti-inflamatórios, esteroides, agentes imunoterapêuticos e outros agentes tais como anticorpos terapêuticos.
[0054] Aspecto 5) Compostos do aspecto 1 para uso no tratamento de doenças que podem ser melhoradas pela modulação dos receptores EP4 e / ou EP2 da prostaglandina E2 (PGE2).
[0055] As doenças que podem ser melhoradas pela modulação dos receptores EP4 e / ou EP2 podem ser selecionadas a partir do grupo que consiste em câncer, dor, inflamação, doenças neurodegenerativas e doenças renais. O câncer é preferencialmente selecionado a partir de cancer de cólon, câncer gástrico, cancer de próstata, cancer de pulmão, carcinoma hepatocelular, carcinoma renal e câncer de mama.
[0056] Aspecto 6) Uso dos compostos do aspecto 1 ou das composições farmacêuticas do aspecto 3 ou 4 na manufatura de um medicamento para o tratamento de doenças que podem ser melhoradas pela modulação de receptores EP4 e / ou EP2.
[0057] Aspecto 7) Métodos para o tratamento ou prevenção de doenças que podem ser melhoradas pela modulação de receptores EP4 e / ou EP2 pela administração dos compostos do aspecto 1 ou das composições farmacêuticas do aspecto 3 ou 4 a um indivíduo que necessita do referido tratamento.
[0058] Aspecto 8) produto de combinaçãos compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agentes terapêuticos selecionados a partir do grupo que consiste em agentes quimioterápicos, agentes anti-inflamatórios, esteroides, imunossupressores, anticorpos terapêuticos, que podem ser usados em combinação com os compostos do presente pedido para o tratamento de doenças, distúrbios ou condições associadas à modulação de receptores EP4 e / ou EP2 da prostaglandina E2. O um ou mais agentes farmacêuticos adicionais podem ser administrados a um paciente simultaneamente ou sequencialmente.
[0059] Exemplos de agentes quimioterápicos incluem inibidores de proteassoma (por exemplo, bortezomib), agentes quimioterápicos para o tratamento de câncer do SNC incluindo Temozolomida, Carboplatina, Carmustina (BCNU), Cisplatina, Ciclofosfamida, Etoposídeo, Irinotecano, Lomustina (CCNU), Metotrexato, Procarbazina, Vincristina, e outros agentes quimioterápicos tais como talidomida, revlimida, e agentes de dano ao DNA tais como melfalano, doxorubicina, Ciclofosfamida, Vincristina, Etoposídeo, Carmustina, e similares.
[0060] Exemplos de compostos anti-inflamatórios incluem aspirina, salicilatos de colina, celecoxib, diclofenaco de potássio, diclofenaco de sódio, diclofenaco de sódio com misoprostol, diflunisal, etodolac, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, cetoprofeno, meclofenamato de sódio, ácido mefenâmico, nabumetona, naproxeno, naproxeno de sódio, oxaprozina, piroxicano, rofecoxib, salsalato, salicilato de sódio, sulindac, tolmetina de sódio, valdecoxib e similares.
[0061] Exemplo esteroides incluem corticosteroides tais como cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metil prednisolona, prednisolona, prednisona, etc.
[0062] Exemplos de imunossupressores incluem azatioprina, clorambucil, Ciclofosfamida, ciclosporina, daclizumabe, infliximabe, Metotrexato, tacrolimus e similares.
[0063] Exemplos de anticorpos terapêuticos para uso em terapia de combinação incluem, mas não estão limitados a trastuzumab (por exemplo anti-HER2), ranibizumab (por exemplo anti-VEGF-A), bevacizumab (por exemplo anti- VEGF), panitumumab (por exemplo anti-EGFR), cetuximab (por exemplo anti-EGFR), rituxan (anti- CD20) e anticorpos direcionados para c-MET.
[0064] Ainda em outro aspecto, a presente invenção se refere a um produto de combinação compreendendo composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agentes imunoterapêuticos úteis no tratamento de câncer, selecionado a partir de cancer de cólon, cancer gástrico, câncer de próstata, cancer de pulmão, e câncer de mama.
[0065] Em uma modalidade preferida, um produto de combinação compreende um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais agentes imunoterapêuticos selecionados a partir do grupo que consiste em anticorpos anti-CTLA4, selecionado a partir de Ipilimumab e tremelimumab, anticorpos anti-PD1 tais como nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab, pidilizumab, spartalizumab, MEDI0680, REGN2810 e AMP-224, anticorpos anti-PDL1 tais como Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab, e
MDX-1105 e anticorpo monoclonal que tem como alvo o glicolipídio GD2 como Dinutuximabe. Os componentes do produto de combinação estão na mesma formulação ou em formulações separadas.
[0066] De acordo, os derivados da presente invenção e sais farmaceuticamente aceitáveis e composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos e / ou sais do mesmo, podem ser usados em um método de tratamento das condições patológicas ou doenças do corpo humano que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do referido tratamento, uma quantidade eficaz dos derivados de N-benzil-2-fenoxibenzamida da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0067] Com já dito anteriormente, os derivados de N- benzil-2-fenoxibenzamida da presente invenção são úteis no tratamento ou na prevenção de doenças conhecidas por serem suscetíveis à melhoria pelo tratamento com moduladores dos receptores EP4 e / ou EP2 da prostaglandina E2. As referidas doenças são selecionadas a partir do grupo que consiste em câncer tais como câncer gástrico, câncer colorretal, cancer de próstata, cancer de pulmão, carcinoma hepatocelular, carcinoma renal e câncer de mama, dor, inflamação, doenças neurodegenerativas e doenças renais.
[0068] Tal como aqui utilizado, o termo átomo de halogênio compreende átomo de cloro, flúor, bromo ou iodo, preferencialmente átomo de flúor, cloro ou bromo, mais preferencialmente átomo de flúor ou cloro. O termo halo quando usado como um prefixo tem o mesmo significado.
[0069] Tal como aqui utilizado, o termo haloalquil C1-3 é usado para designer alquil C1-3 substituído por um ou mais átomos de halogênio, preferencialmente um, dois ou três átomos de halogênio. Preferencialmente, os átomos de halogênio são selecionados a partir do grupo que consiste em átomos de flúor ou cloro, mais preferencialmente átomos de flúor. Em uma modalidade preferida, o grupo haloalquil é alquil C1 substituído por três átomos de flúor (grupo trifluorometil).
[0070] Tal como aqui utilizado, o termo alquil C1-3 é usado para designar radicais hidrocarboneto linear ou ramificado (CnH2n+1) apresentando de 1 a 3 átomos de carbono. Os exemplos incluem radicais metil, etil, n-propil, i- propil.
[0071] Tal como aqui utilizado, o termo cicloalquil Cn-Cm abrange grupos monocíclicos de hidrocarbonetos tendo n a m átomos de carbono, por exemplo 3 a 6 ou 3 a 4 átomos de carbono. Os referidos grupos cicloalquil incluem, a título de exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil e ciclohexil.
[0072] Tal como aqui utilizado, o termo alcoxi C1-3 é usado para designar radicais que contêm um grupo alquil C1-3 linear ou ramificado ligado a um átomo de oxigênio (CnH2n+1-O-). Os radicais alcoxi preferidos são metoxi.
[0073] Tal como aqui utilizado, o termo cicloalcoxi C3-4 é usado para designar radicais contendo grupos cicloalquil C3-4 ligados a um átomo de oxigênio.
[0074] Tal como aqui utilizado, os termos heteroaril de cinco a seis membros são usados para designar um anel heteroaromático contendo carbono, hidrogênio e um ou mais, preferencialmente um, dois ou três, heteroátomos selecionado a partir de N, O e S como parte do anel tais como furano,
piridina, pirimidina, pirazina, pirrol, imidazol, pirazol, oxazol, tiazol e tiofeno, preferencialmente furano, piridina, pirazina, pirrol, imidazol, pirazol, oxazol, tiazol e tiofeno. Os referidos grupos poderão ser substituídos opcionalmente por um ou mais substituintes de acordo com o que for definido em cada caso. Os radicais preferidos são piridinil, pirimidinil opcionalmente substituído. Quando um radical heteroaril carrega dois ou mais substituintes, os substituintes podem ser iguais ou diferentes.
[0075] Tal como aqui utilizado, alguns dos átomos, radicais, cadeias ou ciclos presentes nas estruturas gerais da invenção são “opcionalmente substituídos”. Isso significa que esses átomos, radicais, cadeias ou ciclos podem ser não substituídos ou substituídos em qualquer posição por um ou mais, por exemplo 1, 2, 3 ou 4, substituintes, em que os átomos de hidrogênio ligados aos átomos, radicais, cadeias ou ciclos não substituídos são substituídos por átomos, radicais, cadeias ou ciclos quimicamente aceitáveis. Quando dois ou mais substituintes estão presentes, cada substituinte pode ser o mesmo ou diferente.
[0076] Tal como aqui utilizado, o termo sal farmaceuticamente aceitável é usado para designar sais com uma base farmaceuticamente aceitável. As bases farmaceuticamente aceitáveis incluem hidróxidos de metais alcalinos (por exemplo sódio ou potássio), metais alcalino- terrosos (por exemplo cálcio ou magnésio) e bases orgânicas, por exemplo alquilaminas, arilalquilaminas e aminas heterocíclicas.
[0077] O termo “modulador” se refere a uma molécula que bloqueia ou de outra forma interfere com a atividade biológica particular do receptor.
[0078] O termo “Ki”, tal como aqui utilizado, se refere à concentração que causa uma inibição pela metade do máximo da ligação específica de controle. Os valores de Ki podem ser estimados a partir de IC50, concentração do radioligante no ensaio e afinidade do radioligante pelo receptor. Os valores de IC50 podem ser estimados a partir de uma curva de dose-resposta apropriada, mais precisamente, os valores de IC50 podem ser determinados usando análise de regressão não linear.
[0079] De acordo com uma modalidade da presente invenção nos compostos de fórmula (I), R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de átomo de hidrogênio e alquil C1-3, ou R1 e R2 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo cicloalquil C3-4; R3 é selecionado a partir do átomo de hidrogênio e átomo de halogênio; e R4 e R5 representam átomos de hidrogênio.
[0080] De acordo com uma modalidade da presente invenção nos compostos de fórmula (I), R1, R2, R3, R4 e R5 representam átomos de hidrogênio.
[0081] De acordo com uma modalidade da presente invenção, nos compostos de fórmula (I), A é selecionado a partir do grupo que consiste em fenil, piridinil, pirazolil, pirimidinil, tiofenil e furanil, preferencialmente selecionado a partir do grupo que consiste em fenil, piridinil, pirazolil, pirimidinil e tiofenil; mais preferencialmente selecionado a partir do grupo que consiste em fenil, piridinil, pirimidinil e tiofenil; ainda mais preferencialmente selecionado a partir do grupo que consiste em fenil, piridinil e tiofenil.
[0082] De acordo com uma modalidade da presente invenção A representa um grupo fenil.
[0083] Em uma modalidade preferida cada R6 independentemente representa um grupo selecionado a partir de: a) átomo de hidrogênio, b) átomo de halogênio c) grupo ciano, d) grupo carbamoil (-CONH2), e e) grupo haloalquil C1-3 linear ou ramificado.
[0084] Em uma modalidade particular cada R6 independentemente representa um grupo selecionado a partir de: a) átomo de hidrogênio, b) átomo de flúor, c) átomo de cloro, d) grupo ciano, e) grupo carbamoil (-CONH2), e f) grupo trifluorometil.
[0085] Em uma modalidade mais preferida A representa um grupo fenil e cada R6 independentemente representa um grupo selecionado a partir de grupo fluoro, trifluorometil e ciano e m é um inteiro de 1 a 4.
[0086] De acordo com outra modalidade da presente invenção A representa um anel heteroaril de cinco ou seis membros com um ou dois átomos N como parte do anel. Em uma modalidade preferida A representa um grupo selecionado a partir de um piridil ou um grupo tiofeno, cada R6 independentemente representa um grupo selecionado a partir de grupos fluoro, trifluorometil e ciano e m é um inteiro de um a quatro.
[0087] De acordo com outra modalidade da presente invenção R1, R2, R3, R4 e R5 representam átomos de hidrogênio, A representa um grupo fenil e cada R6 independentemente representa um grupo selecionado a partir de grupos fluoro ou trifluorometil, e m é um inteiro de um a cinco.
[0088] De acordo com outra modalidade, m é um inteiro de 1 a 4, preferencialmente m é um inteiro de 1 a 2.
[0089] De acordo com outra modalidade, A representa um grupo selecionado a partir de fenil, piridinil, pirimidinil, tiofenil, R1, R2, R3, R4, R5 são átomos de hidrogênio, cada R6 representa independentemente um grupo selecionado a partir de átomo de hidrogênio, flúor, cloro, grupo ciano, trifluorometil e grupo piridil e m é um inteiro de 1 a 2.
[0090] Compostos individuais particulares da presente invenção incluem: ácido 4-((2-(4-fluorofenoxi)-5-(piridin-4-il) benzamido) metil) benzoico ácido 4-((4-(4-fluorofenoxi)-[1,1’-bifenil] 3- carboxamido) metil) benzoico ácido 4-((4’-cloro-4-(4-fluorofenoxi)-[1,1’-bifenil] 3-carboxamido) metil) benzoico ácido 4-((4’-fluoro-4-(4-fluorofenoxi)-[1,1’-bifenil] 3-carboxamido) metil) benzoico ácido 4-((3’-fluoro-4-(4-fluorofenoxi)-[1,1’-bifenil] 3-carboxamido) metil) benzoico ácido 4-((2’-fluoro-4-(4-fluorofenoxi)-[1,1’-bifenil] 3-carboxamido) metil) benzoico ácido 4-((4’-ciano-4-(4-fluorofenoxi)-[1,1’-bifenil] 3-carboxamido) metil) benzoico ácido 4-((3’-ciano-4-(4-fluorofenoxi)-[1,1’-bifenil] 3-carboxamido) metil) benzoico ácido 4-((2-(4-fluorofenoxi)-5-(3-fluoropiridin-4-il) benzamido) metil) benzoico ácido 4-((2-(4-fluorofenoxi)-5-(piridin-3-il) benzamido) metil) benzoico ácido 4-((2-(4-fluorofenoxi)-5-(3-cloropiridin-4-il) benzamido) metil) benzoico ácido 4-((2-(4-fluorofenoxi)-5-(pirimidin-5-il) benzamido) metil) benzoico ácido 4-((3’,4’-difluoro-4-(4-fluorofenoxi)-[1,1’- bifenil]-3-carboxamido) metil) benzoico ácido 4-((4-(4-fluorofenoxi)-4’-(trifluorometil)- [1,1’-bifenil]-3-carboxamido) metil) benzoico ácido 4-((4-(4-fluorofenoxi)-3’-(trifluorometil)- [1,1’-bifenil]-3-carboxamido) metil) benzoico ácido 4-((2-(4-fluorofenoxi)-5-(piridin-2-il) benzamido) metil) benzoico ácido 4-((2-(4-fluorofenoxi)-5-(pirimidin-4-il) benzamido) metil) benzoico ácido 4-((2-(4-fluorofenoxi)-5-(tiofen-2-il) benzamido) metil) benzoico ácido 4-((3’,5’-difluoro-4-(4-fluorofenoxi)-[1,1’- bifenil] 3-carboxamido) metil)) benzoico ácido 4-((3’-cloro-4-(4-fluorofenoxi)-[1,1’-bifenil]- 3-carboxamido) metil) benzoico ácido 4-((3’-fluoro-4-(4-fluorofenoxi)-5’- (trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-3-carboxamido) metil) benzoico ácido 4-((3’-carbamoil-5’-cloro-4-(4-fluorofenoxi)- [1,1’-bifenil]-3-il carboxamido) metil) benzoico ácido 4-((2-(4-fluorofenoxi)-5-(1H-pirazol-4-il) benzamido) metil) benzoico ácido 4-((2-(4-fluorofenoxi)-5-(1-metil-1H-pirazol-4- il) benzamido) metil) benzoico ácido 4-((2-(4-fluorofenoxi)-5-(1-metil-1H-pirazol-5- il) benzamido) metil) benzoico ácido 4-((4-(4-fluorofenoxi)-3’-(piridin-4-il)-[1,1’- bifenil]-3-il carboxamido) metil) benzoico ácido 4-((5-(5-carbamoil furan-2-il)-2-(4- fluorofenoxi) benzamido) metil) benzoico ácido 3-fluoro-4-((4-(4-fluorofenoxi)-3’- (trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-3-il carboxamido) metil) benzoico ácido (R)-4-(1-(4-(4-fluorofenoxi)-3’- (trifluorometil)-[1,1’-bifenil] 3-carboxamido) etil) benzoico ácido 4-(1-(4-(4-fluorofenoxi)-3’-(trifluorometil)- [1,1’-bifenil] 3-carboxamido) ciclopropil) benzoico ácido 4-((3’-fluoro-5’-ciano-4-(4-fluorofenoxi)-[1,1’- bifenil]-3-carboxamido) metil) benzoico ácido 4-((3’-cloro-5’-ciano-4-(4-fluorofenoxi)-[1,1’- bifenil]-3-carboxamido) metil) benzoico.
[0091] Os compostos da presente invenção podem ser preparados usando os procedimentos descritos abaixo. Para facilitar a descrição dos procedimentos, exemplos concretos têm sido utilizados, mas não restringem de forma alguma o escopo do presente invenção. Esquema 1
[0092] Reagentes e condições: (a) MeOH, H2SO4, 70 ºC; b) NaH, DMF, 120 ºC, durante a noite; c) NaOH, MeOH / H2O, temperatura ambiente, 3h; d) HATU, DIPEA, DCM, temperatura ambiente, durante a noite; e) [1,1′- bis(difenilfosfino) ferroceno] dicloropaládio (II), Cs2CO3, dioxano / H2O, 100 ºC, durante a noite, f) NaOH, MeOH / H2O, temperatura ambiente, durante a noite.
[0093] Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados pela via sintética descrita no Esquema 1.
[0094] Começando com o derivado do ácido 5-bromo-2- fluorobenzoico de fórmula (II), reação com metanol resulta na formação do éster (III), que por sua vez reage com os derivados de fenol de fórmula (IV) para obter os compostos de fórmula (V).
[0095] A hidrólise sob condições aquosas básicas de compostos de fórmula (V) fornece os intermediários de fórmula (VI), que reagem com a amina de fórmula (VII) na presença de um agente de acoplamento, como HATU, levando a compostos de fórmula (VIII). Os brometos de arila de fórmula (VIII) podem ser convertidos nos compostos de fórmula (I) pela reação com ácidos borônicos ou ésteres borônicos em condições catalisadas por paládio, seguida por hidrólise em condições aquosas básicas. Esquema 2
[0096] Reagentes e condições: g) [1,1′- bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II), Cs2CO3, dioxano / H2O, 100 ºC, durante a noite, h) NaH, DMF, 120 ºC, durante a noite; i) NaOH, MeOH / H2O, temperatura ambiente, durante a noite; ) HATU, DIPEA, DCM, temperatura ambiente, durante a noite; k) NaOH, MeOH / H2O, temperatura ambiente, durante a noite.
[0097] Uma rota alternativa para os compostos de fórmula (I) é descrita no Esquema 2. Os brometos de arila de fórmula (III) reagem com ácidos borônicos, ésteres borônicos, reagentes de zinco ou reagentes de tributilestanano na presença de catalisador paládio para produzir os intermediários de fórmula (X). Usando reações semelhantes às descritas no esquema 1, os compostos de fórmula (X) reagem com o fenol (IV) para formar, após hidrólise sob condições aquosas básicas, os intermediários de fórmula (XI), que reagem com aminas de fórmula (VII) na presença de um agente de acoplamento, tais como HATU, para fornecer, após a hidrólise sob condições aquosas básicas, os compostos de fórmula correspondentes (I).
[0098] A síntese dos compostos da invenção é ilustrada pelos exemplos a seguir incluindo a preparação dos intermediários, que não limitam de forma alguma o âmbito da invenção. Abreviações
[0099] No presente pedido são utilizadas as seguintes abreviaturas, com as definições correspondentes: RT: Temperatura ambiente HATU: N-óxido de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo- [4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanamínio hexafluoro fosfato DIPEA: N,N-Diisopropiletilamina DMF: Dimetilformamida DCM: Diclorometano THF: Tetrahidrofurano DMSO: Dimetil sulfóxido Atividade farmacológica Resultados
[00100] Os compostos da presente invenção foram avaliados para a ligação em receptores EP1, EP2, EP3 e EP4 humanos e foram testados em diversas concentrações para a determinação do IC50.
LIGAÇÃO COMPETITIVA NO RECEPTOR EP1 HUMANO:
[00101] Os experimentos de ligação competitiva do receptor da prostaglandina EP1 foram realizados em uma placa de microplaca de polipropileno de 96 poços com tampão de ligação (Mes 10 mM, EDTA 1 mM, MgCl2 1 mM, pH = 6.0). Em cada poço foram incubados 10 μg de membranas da linhagem celular HEK-EP1 e preparadas em nosso laboratório (Lote: A003 / 19-10-2011, concentração de proteína = 1756 μg / ml), 3 nM [3H]-prostaglandina E2 (169.8 Ci / mmol, 0.1 mCi / ml, Perkin Elmer NET428250UC) e compostos estudados e padronizados. A ligação não específica foi determinada na presença de 10 μM de PGE2 (Cayman 14010). A mistura reacional (Vt: 250 μl / poço) foi incubado a 25 °C por 60 min, 200 μL foi transferido para placas de 96 poços GF / C (Millipore, Madrid, Espanha) depois foi filtrado e lavado quatro vezes com 250 μl de tampão de lavagem (Mes 10 mM, EDTA 1 mM, MgCl2 1 mM, pH = 6,0), antes da medição em um contador de cintilação beta de microplaca (Microbeta Trilux, PerkinElmer, Madrid, Espanha) (Abramovitz et al., Biochim Biophys Acta 2000; 1483: 285 - 293). LIGAÇÃO COMPETITIVA NO RECEPTOR EP2 HUMANO:
[00102] Os experimentos de ligação competitiva do receptor da prostaglandina EP2 foram realizados em uma placa de microplaca de polipropileno de 96 poços com tampão de ligação (Hepes 50 mM, CaCl2 1 mM, MgCl2 5 mM, pH = 7.4). Em cada poço foram incubados 10 μg de membranas da linhagem celular EP2 (Millipore HTS185M, concentração de proteína = 2000μg / ml), 7.5 nM [3H]-prostaglandin E2 (169.8 Ci / mmol,
0.1 mCi / ml, Perkin Elmer NET428250UC) e compostos estudados e padronizados. A ligação não específica foi determinada na presença de 200 μM de PGE2 (Cayman 14010). A mistura reacional (Vt: 250 μl / poço) foi incubada a 25 °C por 90 min, 200 μL foi transferido para placas de 96 poços GF / C (Millipore, Madrid, Espanha) depois foi filtrado e lavado quatro vezes com 250 μl de tampão de lavagem (Hepes 50 mM, NaCl 500 mM, pH = 7.4), antes de medir em um contador de cintilação beta de microplaca (Microbeta Trilux, PerkinElmer, Madrid, Espanha).(Wilson et al., Br J Pharmacol 2006; 148: 326 - 339). LIGAÇÃO COMPETITIVA NO RECEPTOR EP3 HUMANO:
[00103] Os experimentos de ligação competitiva do receptor da prostaglandina EP3 foram realizados em uma placa multi varredura GF / C de 96 poços (Millipore, Madrid, Espanha) pré-tratada com tampão de ligação (Tris-HCl 50 mM, MgCl2 10 mM, EDTA 1 mM, pH = 7.4). Em cada poço foram incubados 5 μg de membranas da linhagem celular EP3 (Millipore; HTS092M, concentração de proteína = 2000 μg / ml), 1.5 nM [3H]-prostaglandin E2 (169.8 Ci / mmol, 0.1 mCi / ml, Perkin Elmer NET428250UC) e compostos estudados e padronizados. A ligação não específica foi determinada na presença de 200 μM de PGE2 (Cayman 14010). A mistura reacional (Vt: 250 μl / poço) foi incubada a 25 ° C por 90 min, 200 μL foi transferido para placa de 96 poços GF / C (Millipore, Madrid, Espanha) depois foi filtrado e lavado quatro vezes com 250 μl de tampão de lavagem (Tris-HCl 50 mM, pH = 7.4), antes de medir em um contador de cintilação beta de microplaca (Microbeta Trilux, PerkinElmer, Madrid, Espanha). (Audoly et al., Mol Pharmacol 1997; 51: 61 - 68). LIGAÇÃO COMPETITIVA NO RECEPTOR EP4 HUMANO:
[00104] Os experimentos de ligação competitiva do receptor da prostaglandina EP4 foram realizados em uma placa multi varredura GF / B de 96 poços (Millipore, Madrid, Espanha) pré-tratado com tampão de ligação (Mes 25 mM, EDTA 1 mM, MgCl2 10 mM, pH = 6.0). Em cada poço foram incubados 35 μg de membranas da linhagem celular HEK-EP4 e preparadas em nosso laboratório (Lote: A003 / 27-04-2011, concentração de proteína = 2803 μg / ml), 1 nM [3H]-prostaglandina E2 (169.8 Ci / mmol, 0.1 mCi / ml, Perkin Elmer NET428250UC) e compostos estudados e padronizados. A ligação não específica foi determinada na presença de 10 μM de PGE2 (Cayman 14010). A mistura reacional (Vt: 250 μl / poço) foi incubada a 25 °C por 120 min, 200 μL foi transferido para placa de 96 poços GF / C (Millipore, Madrid, Espanha) depois foi filtrado e lavado seis vezes com 250 μl de tampão de lavagem (Mes 25 mM, BSA 0.01 %, pH = 6.0), antes de medir em um contador de cintilação beta de microplaca (Microbeta Trilux, PerkinElmer, Madrid, Espanha). (Abramovitz et al., Biochim Biophys Acta 2000; 1483: 285 - 293).
[00105] As constantes de inibição (Ki) foram calculadas usando a equação de Cheng Prusoff em que L = concentração de radioligante no ensaio, e KD = afinidade do radioligante para o receptor. Um gráfico de Scatchard é usado para determinar o KD.
[00106] Os compostos da presente invenção não apresentam afinidade de ligação significativa contra os receptores EP1 e EP3.
[00107] A Tabela 1 mostra os valores de Ki de alguns compostos da presente invenção para os receptores EP2 e EP4.
[00108] Faixas de Ki: A < 0,1 μM; 0,1 μM <= B < 1 μM; 1 μM <= C < 10 μM, D >= 10 μM Tabela 1 Exemplo Valores de Ki EP2 EP4 1 D A 2 D A 3 D A 4 A A 5 A A 6 C A 7 C A 8 A A 9 C A 10 C A 11 D B 12 D B 13 A B 14 B C 15 A A 18 C A 19 A A 20 C A 21 A A 26 D A 27 C C 28 C A 29 C A 30 C A
31 C A 32 C A
[00109] Como pode ser visto a partir dos resultados descritos na Tabela 1, os compostos da presente invenção se ligam potentemente aos receptores EP4 e / ou EP2 da prostaglandina E2.
[00110] Os compostos da invenção são úteis no tratamento ou prevenção de doenças conhecidas por serem suscetíveis a melhora por modulação de receptores EP4 e / ou EP2. As referidas doenças são selecionadas a partir de câncer, dor, inflamação, doenças neurodegerativas e doenças renais.
[00111] Assim, os compostos da invenção e os sais dos mesmos são usados na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doenças conhecidas por serem suscetíveis a melhora por modulação de receptores EP4 e / ou EP2.
[00112] De acordo, os derivados da invenção e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos e / ou sais dos mesmos, podem ser utilizados em um método de tratamento ou prevenção de distúrbios do corpo humano conhecidos por serem suscetíveis de melhora pela modulação dos receptores EP4 e / ou EP2, o referido método compreendendo a administração a um indivíduo que requer o referido tratamento ou prevenção de uma quantidade eficaz dos derivados de N-benzil-2-fenoxibenzamida da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00113] Por uma “quantidade eficaz” ou uma “quantidade terapeuticamente eficaz” de um composto, fármaco ou agente farmacologicamente ativo significa uma quantidade não tóxica, mas suficiente do composto, fármaco ou agente para proporcionar o efeito desejado. A quantidade que é “eficaz” irá variar de indivíduo para indivíduo, dependendo da idade e do estado geral do indivíduo, do agente ou agentes ativos específicos, e similares. Assim, nem sempre é possível especificar uma “quantidade eficaz” exata. No entanto, uma quantidade “eficaz” adequada em qualquer caso individual pode ser determinada por um especialista na técnica usando experimentação de rotina.
[00114] Um uso terapêutico dos compostos da presente invenção é tratar doenças ou distúrbios proliferativos tais como câncer. O câncer é selecionado a partir de câncer de cólon, câncer gástrico, câncer de próstata, câncer de pulmão, carcinoma hepatocelular, carcinoma renal e câncer de mama.
[00115] A presente invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem, como ingrediente ativo, pelo menos um derivado de N-benzil-2-fenoxibenzamida de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em associação com outros agentes terapêuticos e um excipiente farmaceuticamente aceitável, como um carreador ou diluente. O ingrediente ativo pode compreender 0.001 % a 99 % em peso, preferencialmente 0.01 % a 90 % em peso da composição, dependendo da natureza da formulação e se a diluição adicional deve ser feita antes da aplicação. Preferencialmente, as composições são feitas em uma forma adequada para administração oral, tópica, nasal, retal, percutânea ou injetável.
[00116] Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis, que são misturados com o composto ativo ou sais desse composto, para formar as composições desta invenção, são bem conhecidos per se e os excipientes reais usados dependem, inter alia, do método pretendido de administração das composições.
[00117] As composições desta invenção são preferencialmente adaptadas para administração injetável e per os. Neste caso, as composições para administração oral podem assumir a forma de comprimidos, comprimidos retardados, comprimidos sublinguais, cápsulas, aerossóis para inalação, soluções para inalação, inalação de pó seco, ou preparações líquidas, tais como misturas, elixires, xaropes ou suspensões, todos contendo o composto da invenção; tais preparações podem ser feitas por métodos bem conhecidos na técnica.
[00118] Os diluentes que podem ser utilizados na preparação das composições incluem os diluentes líquidos e sólidos, compatíveis com o princípio ativo, juntamente com os corantes ou aromatizantes, se desejado. Os comprimidos ou cápsulas podem conter convenientemente entre 2 e 500 mg de ingrediente ativo ou a quantidade equivalente de um sal do mesmo.
[00119] A composição líquida adaptada para uso oral pode se apresentar na forma de soluções ou suspensões. As soluções podem ser soluções aquosas de um sal solúvel ou outro derivado do composto ativo em associação com, por exemplo, sacarose para formar xarope. As suspensões podem compreender um composto ativo insolúvel da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em associação com água, juntamente com um agente de suspensão ou aromatizante.
[00120] As composições para injeção parenteral podem ser preparadas a partir de sais solúveis, que podem ou não ser liofilizados e que podem ser dissolvidos em meio aquoso apirogênico ou outro fluido de injeção parenteral apropriado.
[00121] As doses eficazes estão normalmente na faixa de 2 a 2000 mg de ingrediente ativo por dia. A dosagem diária pode ser administrada em um ou mais tratamentos, preferencialmente de 1 a 4 tratamentos, por dia.
[00122] A presente invenção será ainda ilustrada pelos exemplos a seguir. O que se segue é dado a título de ilustração e não limita o âmbito da invenção de qualquer forma.
EXEMPLOS
[00123] Geral. Reagentes, solventes e os produtos de partida foram adquiridos de fontes comerciais. O termo “concentração” se refere à evaporação a vácuo usando um rotavapor Büchi. Quando indicado, os produtos da reação foram purificados por cromatografia “flash” em sílica gel (40 - 63 μm) com o sistema de solventes indicado. Os dados espectroscópicos foram medidos em um espectrômetro Varian Mercury 400. Os pontos de fusão foram medidos em um instrumento Büchi 535. Os HPLC-MS foram realizados em um instrumento Gilson equipado com uma bomba de pistão Gilson 321, um desgaseificador a vácuo Gilson 864, um módulo de injeção Gilson 189, um divisor Gilson 1 / 1000, uma bomba Gilson 307, um detector Gilson 170, e um detector Thermoquest Fennigan aQa. Intermediário 1: metil 4-(azidometil)-3-fluorobenzoato
[00124] Uma solução de metil 4-(bromometil)-3- fluorobenzoato (100 mg, 1.0 eq) e azida de sódio (29 mg, 1.2 eq) em DMF (1.0 mL) foi agitado a 80 ºC por 90 min. uma vez resfriada, a reação foi diluída com salmoura (3 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). A solução orgânica combinada foi lavada com água (25 mL) e salmoura (25 mL), secada sobre Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. A azida desejada foi obtida como um líquido amarelo pálido (quantitativo), o qual foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[00125] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.82 (dd, 1H),
7.74 (dd, 1H), 7.64 (t, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
[00126] HPLC-MS: Rt 2.65 m / z 182.0 (MH+) Intermediário 2: metil 4-(aminometil)-3-fluorobenzoato
[00127] Uma solução de metil 4-(azidometil)-3- fluorobenzoato (110 mg, 1.0 eq), trifenilfosfina (189 mg,
1.2 eq) e água (0.9 mL) em THF (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e a purificação por cromatografia em coluna flash (diclorometano:metanol, 30:1) forneceu metil 4- (aminometil)-3-fluorobenzoato como uma cera amarela (70 mg,
63.7 % de rendimento).
[00128] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.78 (dd, 1H),
7.67 (t, 1H), 7.61 (dd, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 2H),
1.96 (s, 2H).
[00129] HPLC-MS: Rt 1.63 m / z 184.1 (MH+) Intermediário 3: metil 4-fluoro-[1,1'-bifenil]-3- carboxilato
[00130] A uma solução de ácido 4-fluoro-[1,1'- bifenil]-3-carboxílico (200.0 mg, 0.93 mmol) em metanol (1 mL) foi adicionado uma quantidade catalítica de H2SO4 e a reação foi agitada em 70 ºC durante a noite. A solução foi particionada entre água e acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado e salmoura. Foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado para proporcionar intermediário 1 como um óleo (167.0 mg,
76.0 %).
[00131] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.09 (dd, 1H),
7.96 (ddd, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.46 (m, 2H), 3.89 (s, 3H).
[00132] HPLC-MS: Rt 5.337 m / z 231.0 (MH+)
[00133] O intermediário a seguir foi sintetizado utilizando o procedimento descrito para intermediário 3: Intermediário 4: metil 5-bromo-2-fluorobenzoato
[00134] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.98 (dd, 1H),
7.87 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H). Intermediário 5: metil 5-bromo-2-(4-fluorofenoxi) benzoato
[00135] Para uma solução agitada de 4-fluorofenol (481.0 mg, 4.29 mmol) e hidreto de sódio (171.6 mg, 4.29 mmol) em N,N-dimetilformamida foi adicionado uma solução de metil 5-bromo-2-fluorobenzoato (1000 mg, 4.29 mmol) em N,N- dimetilformamida. A solução foi aquecida a 120 ºC e agitada por 16 horas. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo levemente amarelo (1028.3 mg, 73.7 %)
[00136] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.95 (d, 1H),
7.75 (dd, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.95 (d, 1H),
3.75 (s, 3H).
[00137] HPLC-MS: Rt 5.602 m / z 326.9 (MH+)
[00138] O intermediário a seguir foi sintetizado utilizando o procedimento descrito para o intermediário 5, e os metil ésteres e 4-fluorofenol correspondentes: Intermediário 6: metil 4-(4-fluorofenoxi)-[1,1'- bifenil]-3-carboxilato
[00139] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.07 (d, 1H),
7.88 (dd, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.49 (t, 2H), 7.39 (t, 1H),
7.23 (t, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.06 (m, 2H), 3.77 (s, 3H).
[00140] HPLC-MS: Rt 5.948 m / z 323.0 (MH+) Intermediário 7: ácido 5-bromo-2-(4-fluorofenoxi)
benzoico
[00141] A uma solução de metil 5-bromo-2-(4- fluorofenoxi) benzoato (1101.3 mg, 3.39 mmol) em metanol (8 mL) e THF (8 mL) foi adicionado NaOH 2M (8.5 mL, 16.94 mmol) e a mistura foi agitada por 3 horas a temperatura ambiente. A solução foi diluída com água (15 mL) e o valor do pH foi ajustado para 4.0 pela adição de HCl 1M. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL) e a camada orgânica combinada foi secada com sulfato de sódio e concentrada para fornecer um sólido branco que foi lavado com pentano (823.5 mg, 78.1 %).
[00142] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.24 (s, 1H),
7.92 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.21 (t, 2H), 7.01 (s, 2H), 6.94 (d, 1H).
[00143] HPLC-MS: Rt 3.087 m / z 312.9 (MH+)
[00144] O intermediário a seguir foi sintetizado utilizando o procedimento descrito para o intermediário 7, e os metil ésteres correspondentes: Intermediário 8: ácido 4-(4-fluorofenoxi)-[1,1'- bifenil]-3-carboxílico
[00145] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.04 (s, 1H),
8.06 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.48 (t, 2H),
7.39 (t, 1H), 7.22 (t, 2H), 7.04 (m, 3H).
[00146] HPLC-MS: Rt 3.435 m / z 309.0 (MH+) Intermediário 9: ácido 4-(4-fluorofenoxi)-3'-
(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico
[00147] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.09 (s, 1H),
8.13 (d, 1H), 7.95 (m, 4H), 7.72 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.05 (m, 2H).
[00148] HPLC-MS: Rt 2.20 m / z 377.0 (MH+) Intermediário 10: metil 4-((5-bromo-2-(4-fluorofenoxi) benzamido) metil) benzoato
[00149] A uma solução de ácido 5-bromo-2-(4- fluorofenoxi) benzoico (600 mg, 1.93 mmol) em DCM anidro (15 mL) HATU (880.0 mg, 2.30 mmol) e DIPEA (1.31 mL, 7.71 mmol) foram adicionados. Depois que a reação foi agitada à temperatura ambiente sob N2 durante 15 minutos, hidrocloreto de metil 4-(aminometil) benzoato (466.7 mg, 2.30 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada em agitação durante a noite à temperatura ambiente. Após a adição de 20 mL de H2O, a fase aquosa foi extraída com 3 x 20 mL de DCM. A fase orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para dar um sólido branco (728.5 mg, 82.4 %).
[00150] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.97 (t, 1H),
7.85 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.38 (d, 2H),
7.24 (t, 2H), 7.11 (dd, 2H), 6.86 (d, 1H), 4.51 (d, 2H),
3.83 (s, 3H).
[00151] HPLC-MS: Rt 5.523 m / z 459.0 (MH+)
[00152] O intermediário a seguir foi sintetizado utilizando o procedimento descrito para intermediário 10, e os reagentes químicos ou derivados correspondentes: Intermediário 11: metil (R)-4-(1-(5-bromo-2-(4- fluorofenoxi) benzamido) etil) benzoato
[00153] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.89 (d, 1H),
7.84 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.45 (d, 2H),
7.22 (t, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 5.08 (p, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.38 (d, 3H).
[00154] HPLC-MS: Rt 3.21 m / z 473.9 (MH+) Intermediário 12: metil 4-(1-(5-bromo-2-(4- fluorofenoxi) benzamido) ciclopropil) benzoato
[00155] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.13 (s, 1H),
7.78 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.24 (m, 4H),
7.08 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.28 (m, 2H), 1.21 (m, 2H).
[00156] HPLC-MS: Rt 3.18 m / z 485.9 (MH+) Intermediário 13: metil 4-((4-(4-fluorofenoxi)-[1,1'- bifenil]-3-carboxamido) metil) benzoato
[00157] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.96 (t, 1H),
7.93 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.76 (dd, 1H), 7.68 (d, 2H),
7.48 (t, 2H), 7.39 (m, 3H), 7.25 (t, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.54 (d, 2H), 3.84 (s, 3H).
[00158] HPLC-MS: Rt 5.843 m / z 456.1 (MH+) Intermediário 14: ácido 4-((5-bromo-2-(4-fluorofenoxi) benzamido) metil) benzoico
[00159] A uma solução de metil 4-((5-bromo-2-(4- fluorofenoxi) benzamido) metil) benzoato (200 mg, 1.0 eq) em THF (2.0 mL) e metanol (2.0 mL) foi adicionado NaOH (2 M) (1.1 mL, 5.0 eq)) e a mistura foi agitada por 20 horas a temperatura ambiente. Depois de diluir com água (10 mL), a mistura foi neutralizada com solução aquosa de HCl, filtrada e lavada com água e pentano para obter o ácido como sólido branco (176 mg, 90.9 % de rendimento).
[00160] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =12.88 (s, 1H),
8.98 (t, 1H), 7.82 (m, 3H), 7.63 (dd, 1H), 7.32 (m, 2H),
7.24 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 4.49 (d, 2H).
[00161] HPLC-MS: Rt 1.26 m / z 444.0 (MH+) Intermediário 15: metil 4-((2-(4-fluorofenoxi)-5- (piridin-4-il) benzamido) metil) benzoato
[00162] A uma solução de metil 4-((5-bromo-2-(4- fluorofenoxi) benzamido) metil) benzoato (70.0 mg, 0.15 mmol) em dioxano, ácido piridina-4-borônico (37.6 mg, 0.31 mmol) [1,1′-bis(difenilfosfino) ferroceno] dicloropaládio (II) (7.5 mg, 0.009 mmol) foi adicionado Cs2CO3 2M (0.23 mL,
0.46 mmol). A mistura foi desgaseificada com N2 e agitada a 100 ºC durante a noite. Então, a reação foi filtrada através de celite e extraída com acetato de etila. A fração orgânica foi lavada com NaOH 1M, NaHCO3 saturado e salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo purificado usando cromatografia flash (hexano:acetato de etila 1:1). A remoção do solvente proporcionou o produto como um sólido branco que foi lavado com pentano / éter dietílico (44.7 mg, 65.3 %).
[00163] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.00 (t, 1H),
8.65 (d, 2H), 8.08 (d, 1H), 7.89 (m, 3H), 7.75 (d, 2H), 7.42
(d, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 4.56 (d, 2H), 3.84 (s, 3H).
[00164] HPLC-MS: Rt 4.875 m / z 457.1 (MH+)
[00165] Os intermediários a seguir foram sintetizados usando o procedimento descrito para o intermediário 15, usando os reagentes químicos ou derivados correspondentes:
[00166] Intermediário 16: metil 4-((4'-cloro-4-(4- fluorofenoxi)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamido) metil) benzoato
[00167] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.99 (t, 1H),
7.92 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.74 (m, 3H), 7.51 (t, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.12 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 4.53 (d, 2H), 3.83 (s, 3H).
[00168] HPLC-MS: Rt 6.203 m / z 490.1 (MH+) Intermediário 17: metil 4-((4'-fluoro-4-(4- fluorofenoxi)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamido) metil) benzoato
[00169] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.98 (s, 1H),
7.86 (m, 3H), 7.72 (s, 3H), 7.37 (m, 2H), 7.27 (m, 4H), 7.12 (s, 2H), 6.98 (d, 1H), 4.53 (d, 2H), 3.83 (s, 3H).
[00170] HPLC-MS: Rt 5.945 m / z 474.1 (MH+) Intermediário 18: metil 4-((3'-fluoro-4-(4- fluorofenoxi)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamido) metil) benzoato
[00171] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.99 (s, 1H),
7.95 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.53 (t, 3H),
7.40 (d, 2H), 7.24 (dd, 3H), 7.13 (dd, 2H), 6.98 (d, 1H),
4.54 (d, 2H), 3.83 (s, 3H).
[00172] HPLC-MS: Rt 5.963 m / z 474.1 (MH+) Intermediário 19: metil 4-((2'-fluoro-4-(4- fluorofenoxi)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamido) metil) benzoato
[00173] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.99 (s, 1H),
7.85 (d, 3H), 7.64 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.40 (d, 3H), 7.30
(m, 4H), 7.17 (s, 2H), 6.98 (d, 1H), 4.54 (d, 2H), 3.83 (s, 3H).
[00174] HPLC-MS: Rt 5.936 m / z 474.1 (MH+) Intermediário 20: metil 4-((4'-ciano-4-(4- fluorofenoxi)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamido) metil) benzoato
[00175] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.01 (t, 1H),
8.02 (d, 1H), 7.93 (m, 4H), 7.85 (m, 3H), 7.41 (d, 2H), 7.27 (t, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.55 (d, 2H), 3.83 (s, 3H).
[00176] HPLC-MS: Rt 5.649 m / z 481.1 (MH+) Intermediário 21: metil 4-((3'-ciano-4-(4- fluorofenoxi)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamido) metil) benzoato
[00177] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.00 (t, 1H),
8.20 (s, 1H), 8.04 (dd, 2H), 7.85 (t, 4H), 7.68 (t, 1H),
7.41 (d, 2H), 7.27 (t, 2H), 7.15 (dd, 2H), 7.00 (d, 1H),
4.55 (d, 2H), 3.84 (s, 3H).
[00178] HPLC-MS: Rt 5.668 m / z 481.1 (MH+) Intermediário 22: metil 4-((2-(4-fluorofenoxi)-5-(3- fluoropiridin-4-il) benzamido) metil) benzoato
[00179] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.03 (t, 1H),
8.67 (d, 1H), 8.51 (d,1H), 7.97 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.29 (dd, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 4.56 (d, 2H), 3.83 (s, 3H).
[00180] HPLC-MS: Rt 5.199 m / z 475.1 (MH+) Intermediário 23: metil 4-((2-(4-fluorofenoxi)-5- (piridin-3-il) benzamido) metil) benzoato
[00181] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.00 (t,1H),
8.92 (d, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.99 (d, 1H),
7.84 (m, 3H), 7.50 (dd, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.26 (t, 2H),
7.14 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 4.54 (d, 2H), 3.83 (s, 3H).
[00182] HPLC-MS: Rt 5.015 m / z 457.1 (MH+) Intermediário 24: metil 4-((2-(4-fluorofenoxi)-5-(3- cloropiridin-4-il) benzamido) metil) benzoato
[00183] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.02 (t, 1H),
8.75 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.21 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 4.55 (d, 2H), 3.83 (s, 3H).
[00184] HPLC-MS: Rt 5.378 m / z 491.1 (MH+) Intermediário 25: metil 4-((2-(4-fluorofenoxi)-5- (pirimidin-5-il) benzamido) metil) benzoato
[00185] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.18 (m, 3H),
9.02 (t, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.88 (m, 3H), 7.42 (d, 2H), 7.27 (t, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 4.55 (d, 2H), 3.83 (s, 3H).
[00186] HPLC-MS: Rt 4.715 m / z 458.1 (MH+) Intermediário 26: metil 4-((3',4'-difluoro-4-(4- fluorofenoxi)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamido) metil) benzoato
[00187] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.98 (t, 1H),
7.95 (d, 1H), 7.81 (m, 4H), 7.53 (m, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.26 (t, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 4.54 (d, 2H), 3.83 (s, 3H).
[00188] HPLC-MS: Rt 5.977 m / z 492.1 (MH+) Intermediário 27: metil 4-((4-(4-fluorofenoxi)-4'- (trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamido) metil) benzoato
[00189] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.02 (t, 1H),
8.01 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.84 (m, 5H), 7.41 (d, 2H), 7.27 (dd, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 4.55 (d, 2H), 3.83 (s, 3H).
[00190] HPLC-MS: Rt 6.223 m / z 524.1 (MH+)
Intermediário 28: metil 4-((4-(4-fluorofenoxi)-3'- (trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamido) metil) benzoato
[00191] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.00 (t, 1H),
8.01 (m, 3H), 7.85 (d, 3H), 7.71 (m, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.26 (t, 2H), 7.15 (dd, 2H), 7.01 (d, 1H), 4.55 (d, 2H), 3.83 (s, 3H).
[00192] HPLC-MS: Rt 6.199 m / z 524.1 (MH+) Intermediário 29: metil 4-((2-(4-fluorofenoxi)-5- (tiofen-2-il) benzamido) metil) benzoato
[00193] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.99 (t, 1H),
7.90 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H),
7.52(d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.13 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.83 (s, 3H).
[00194] HPLC-MS: Rt 3.21 m / z 462.1 (MH+) Intermediário 30: metil 4-((3',5'-difluoro-4-(4- fluorofenoxi)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamido) metil) benzoato.
[00195] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.00 (t, 1H),
8.00 (d, 1H), 7.84 (m, 3H), 7.48 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.14 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 4.54 (d, 2H), 3.83 (s, 3H).
[00196] HPLC-MS: Rt 3.31 m / z 492.21 (MH+) Intermediário 31: metil 4-((3'-cloro-4-(4- fluorofenoxi)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamido) metil) benzoato.
[00197] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.99 (t, 1H),
7.96 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.80 (dd,1H), 7.76 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.14(m, 2H), 6.87 (d, 1H), 4.54 (d, 2H), 3.83 (s, 3H).
[00198] HPLC-MS: Rt 3.41 m / z 490.16 (MH+) Intermediário 32: metil 4-((3'-fluoro-4-(4- fluorofenoxi)-5'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3- carboxamido) metil) benzoato
[00199] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.01 (t, 1H),
8.06 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.88 (m, 4H), 7.67 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.55 (d, 2H), 3.83 (s, 3H).
[00200] HPLC-MS: Rt 3.48 m / z 542.21 (MH+) Intermediário 33: metil 4-((3'-ciano-5'-fluoro-4-(4- fluorofenoxi)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamido) metil) benzoato.
[00201] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.00 (t, 1H),
8.12 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.88 (m, 4H), 7.42 (d, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 4.53 (d, 2H), 3.83 (s, 3H).
[00202] HPLC-MS: Rt 3.13 m / z 499.21 (MH+) Intermediário 34: metil 4-((3'-cloro-5'-ciano-4-(4- fluorofenoxi)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamido) metil) benzoato
[00203] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.00 (t, 1H),
8.22 (d, 1H), 8.16 (t, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.87 (m, 3H), 7.42 (d, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 4.55 (d, 2H), 3.84 (s, 3H).
[00204] HPLC-MS: Rt 3.26 m / z 515.1 (MH+) Intermediário 35: metil 4-((2-(4-fluorofenoxi)-5-(1H- pirazol-4-il) benzamido) metil) benzoato.
[00205] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.83 (s, 1H),
8.99 (t, 1H), 7.82 (m, 4H), 7.62 (m, 2H), 7.36 (dd, 2H),
7.24 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 4.50 (d, 2H), 3.83 (s, 3H).
[00206] HPLC-MS: Rt 2.03 m / z 446.0 (MH+) Intermediário 36: metil 4-((2-(4-fluorofenoxi)-5-(1- metil-1H-pirazol-4-il) benzamido) metil) benzoato
[00207] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.92 (t, 1H),
8.18 (s, 1H), 7.84 (m, 4H), 7.64 (dd, 1H), 7.37 (d, 2H),
7.21 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 4.51 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
[00208] HPLC-MS: Rt 2.70 m / z 460.2 (MH+) Intermediário 37: metil 4-((2-(4-fluorofenoxi)-5-(1- metil-1H-pirazol-5-il) benzamido) metil) benzoato
[00209] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.01 (t, 1H),
7.85 (d, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H),
7.40 (d, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 4.54 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
[00210] HPLC-MS: Rt 2.73 m / z 460.13 (MH+) Intermediário 38: metil 4-((4-(4-fluorofenoxi)-3'- (piridin-4-il)-[1,1'-bifenil]-3-il carboxamido) metil) benzoato
[00211] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.00 (t, 1H),
8.66 (dd, 2H), 8.06 (m, 2H), 7.85 (m, 7H), 7.63 (t, 1H),
7.40 (d, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 4.55 (d, 2H), 3.83 (s, 3H).
[00212] HPLC-MS: Rt 3.06 m / z 533.2 (MH+) Intermediário 39: metil 4-((5-(5-cianofuran-2-il)-2- (4-fluorofenoxi) benzamido) metil) benzoato
[00213] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.02 (t, 1H),
8.10 (s, 1H), 7.87 (m, 3H), 7.42 (m, 3H), 7.28 (m, 4H), 7.18 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 4.55 (d, 2H), 3.83 (s, 3H).
[00214] HPLC-MS: Rt 3.08 m / z 471.1 (MH+) Intermediário 40: metil 3-fluoro-4-((4-(4-
fluorofenoxi)-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il carboxamido) metil) benzoato
[00215] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.01 (t, 1H),
8.01 (m, 2H), 7.86 (dd, 1H), 7.74 (dd, 2H), 7.67 (m, 2H),
7.44 (t, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 4.55 (d, 2H), 3.85 (s, 3H). Intermediário 41: metil (R)-4-(1-(4-(4-fluorofenoxi)- 3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamido) etil) benzoato
[00216] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.89 (d, 1H),
8.01 (m, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.84 (m, 3H), 7.72 (m, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.24 (t, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 5.14 (p, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.41 (d, 3H).
[00217] HPLC-MS: Rt 3.51 m / z 538.0 (MH+) Intermediário 42: metil 4-(1-(4-(4-fluorofenoxi)-3'- (trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamido)ciclopropil) benzoato
[00218] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.13 (s, 1H),
8.04 (d, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.75 (m, 4H),
7.27 (m, 4H), 7.13 (dd, 2H), 7.09 (d, 1H), 3.82 (s, 3H),
1.32 (t, 2H), 1.25 (t, 2H).
[00219] HPLC-MS: Rt 3.48 m / z 550.0 (MH+) Intermediário 43: metil 4-((2-(4-fluorofenoxi)-5- (piridin-2-il) benzamido) metil) benzoato
[00220] A uma solução de metil 4-((5-bromo-2-(4- fluorofenoxi) benzamido) metil) benzoato (100.0 mg, 0.22 mmol) e tetrakis(trifenilfosfina) paládio (0) (15.1 mg,
0.013 mmol) em dioxano seco (1.5 mL), foi adicionado 2- (tributil estanil) piridina (113.4 mg, 0.26 mmol). A mistura foi purgada com N2 e agitada durante 2 dias a temperatura ambiente. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com NaOH 2M. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexano:acetato de etila 1:1) para fornecer um sólido branco. O produto foi lavado com pentano / dietil éter (40.3 mg, 40.5 %)
[00221] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.00 (t, 1H),
8.66 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H),
7.90 (dd, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.36 (dd, 1H),
7.27 (t, 2H), 7.17 (dd, 2H), 6.98 (d, 1H), 4.56 (d, 2H),
3.84 (s, 3H).
[00222] HPLC-MS: Rt 5.308 m / z 457.1 (MH+)
[00223] O intermediário a seguir foi sintetizado utilizando o procedimento descrito para o intermediário 43, e os reagentes químicos ou derivados correspondentes: Intermediário 44: metil 4-((2-(4-fluorofenoxi)-5- (pirimidin-4-il) benzamido) metil) benzoato
[00224] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.24 (d, 1H),
9.04 (t, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.29 (dd, 1H),
8.12 (dd, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.30 (m, 2H),
7.22 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.57 (d, 2H), 3.83 (s, 3H).
[00225] HPLC-MS: Rt 4.890 m / z 458.1 (MH+) Exemplo 1: ácido 4-((2-(4-fluorofenoxi)-5-(piridin-4- il) benzamido) metil) benzoico
[00226] A uma solução de metil 4-((2-(4- fluorofenoxi)-5-(piridin-4-il) benzamido) metil) benzoato (35.0 mg, 0.077 mmol) em metanol (0.5 mL) e THF (0.5 mL) foi adicionado NaOH 2M (0.19 mL, 0.38 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A solução foi diluída com água (15 mL) e o valor de pH foi ajustado para 4.0 pela adição de HCl 1M e o precipitado foi filtrado e lavado com pentano (27.8 mg, 82.0 %).
[00227] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.85 (s, 1H),
9.01 (t, 1H), 8.64 (d, 2H), 8.07 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H),
7.84 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.27 (t, 2H), 7.17 (dd, 2H), 7.01 (d, 1H), 4.55 (d, 2H).
[00228] HPLC-MS: Rt 3.362 m / z 443.1 (MH+)
[00229] O intermediário a seguir foi sintetizado utilizando o procedimento descrito para o Exemplo 1, e os reagentes químicos ou derivados correspondentes: Exemplo 2: ácido 4-((4-(4-fluorofenoxi)-[1,1’-bifenil] 3-carboxamido) metil) benzoico
[00230] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.84 (s, 1H),
8.95 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.76 (dd, 1H),
7.68 (d, 2H), 7.48 (t, 2H), 7.38 (t, 3H), 7.25 (t, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.53 (d, 2H).
[00231] HPLC-MS: Rt 3.867 m / z 442.1 (MH+) Exemplo 3: ácido 4-((4'-cloro-4-(4-fluorofenoxi)- [1,1'-bifenil]-3-carboxamido) metil) benzoico
[00232] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.88 (s, 1H),
8.97 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.75 (m, 3H), 7.53 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.26 (t, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 4.53 (d, 2H).
[00233] HPLC-MS: Rt 4.221 m / z 476.0 (MH+)
Exemplo 4: ácido 4-((4'-fluoro-4-(4-fluorofenoxi)- [1,1'-bifenil]-3-carboxamido) metil) benzoico
[00234] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.87 (s, 1H),
8.97 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.73 (m, 3H), 7.36 (d, 2H), 7.29 (m, 4H), 7.12 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 4.53 (d, 2H).
[00235] HPLC-MS: Rt 4.029 m / z 460.1 (MH+) Exemplo 5: ácido 4-((3'-fluoro-4-(4-fluorofenoxi)- [1,1'-bifenil]-3-carboxamido) metil) benzoico
[00236] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.88 (s, 1H),
8.98 (t, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.81 (m, 3H), 7.53 (m, 3H), 7.37 (d, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.14 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 4.53 (d, 2H).
[00237] HPLC-MS: Rt 4.033 m / z 460.1 (MH+) Exemplo 6: ácido 4-((2'-fluoro-4-(4-fluorofenoxi)- [1,1'-bifenil]-3-carboxamido) metil) benzoico
[00238] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.87 (s, 1H),
8.98 (s, 1H), 7.83 (s, 3H), 7.64 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.34 (m, 7H), 7.18 (s, 2H), 6.99 (d, 1H), 4.53 (d, 2H).
[00239] HPLC-MS: Rt 4.001 m / z 460.1 (MH+) Exemplo 7: ácido 4-((4'-ciano-4-(4-fluorofenoxi)- [1,1'-bifenil]-3-carboxamido) metil) benzoico
[00240] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.88 (s, 1H),
9.00 (t, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (m, 4H), 7.84 (d, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.27 (t, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.54 (d, 2H).
[00241] HPLC-MS: Rt 3.864 m / z 467.1 (MH+) Exemplo 8: ácido 4-((3’-ciano-4-(4-fluorofenoxi)- [1,1’-bifenil] 3-carboxamido) metil) benzoico
[00242] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.88 (s, 1H),
8.99 (t, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04 (dd, 2H), 7.84 (d, 4H),
7.68 (t, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.27 (t, 2H), 7.15 (dd, 2H),
7.00 (d, 1H), 4.54 (d, 2H).
[00243] HPLC-MS: Rt 3.860 m / z 467.1 (MH+) Exemplo 9: ácido 4-((2-(4-fluorofenoxi)-5-(3- fluoropiridin-4-il) benzamido) metil) benzoico
[00244] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.88 (s, 1H),
9.01 (t,1H), 8.67 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.29 (t, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 4.55 (d, 2H).
[00245] HPLC-MS: Rt 3.495 m / z 461.1 (MH+) Exemplo 10: ácido 4-((2-(4-fluorofenoxi)-5-(piridin-3- il) benzamido) metil) benzoico
[00246] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.88 (s, 1H),
8.99 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.11 (m, 1H),
7.99 (d, 1H), 7.83 (m, 3H), 7.50 (dd, 1H), 7.38 (d, 2H),
7.26 (t, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 4.54 (d, 2H).
[00247] HPLC-MS: Rt 3.390 m / z 443.1 (MH+) Exemplo 11: ácido 4-((2-(4-fluorofenoxi)-5-(3- cloropiridin-4-il) benzamido) metil) benzoico
[00248] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.88 (s, 1H),
9.01 (t, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.83 (dd, 3H),
7.64 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.30 (t, 2H),
7.21 (dd, 2H), 6.98 (d, 1H), 4.54 (d, 2H).
[00249] HPLC-MS: Rt 3.624 m / z 477.0 (MH+) Exemplo 12: ácido 4-((2-(4-fluorofenoxi)-5-(pirimidin- 5-il) benzamido) metil) benzoico
[00250] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.88 (s, 1H),
9.17 (m, 3H), 9.01 (t, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.88 (m, 3H), 7.42 (d, 2H), 7.27 (t, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 4.54 (d,
2H).
[00251] HPLC-MS: Rt 3.147 m / z 444.1 (MH+) Exemplo 13: ácido 4-((3',4'-difluoro-4-(4- fluorofenoxi)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamido) metil) benzoico
[00252] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.89 (s, 1H),
8.97 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.79 (m, 4H), 7.54 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.26 (t, 2H), 7.13 (dd, 2H), 6.98 (d, 1H), 4.53 (d, 2H).
[00253] HPLC-MS: Rt 4.084 m / z 478.1 (MH+) Exemplo 14: ácido 4-((4-(4-fluorofenoxi)-4'- (trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamido) metil) benzoico
[00254] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.88 (s, 1H),
9.00 (t, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.83 (dd, 5H),
7.38 (d, 2H), 7.27 (t, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 4.54 (d, 2H).
[00255] HPLC-MS: Rt 2.53 m / z 510.57 (MH+) Exemplo 15: ácido 4-((4-(4-fluorofenoxi)-3'- (trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamido) metil) benzoico
[00256] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = δ = 12.88 (s, 1H), 9.01 (t, 1H), 8.01 (dd, 3H), 7.84 (dd, 3H), 7.72 (q, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.01 (d, 1H),
4.54 (d, 2H).
[00257] HPLC-MS: Rt 2.47 m / z 510.51 (MH+) Exemplo 16: ácido 4-((2-(4-fluorofenoxi)-5-(piridin-2- il) benzamido) metil) benzoico
[00258] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.88 (s, 1H),
8.99 (t, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H),
7.99 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.35
(m, 1H), 7.27 (t, 2H), 7.17 (dd, 2H), 6.99 (d, 1H), 4.55 (d, 2H).
[00259] HPLC-MS: Rt 3.502 m / z 433.1 (MH+) Exemplo 17: ácido 4-((2-(4-fluorofenoxi)-5-(pirimidin- 4-il) benzamido) metil) benzoico
[00260] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.88 (s, 1H),
9.24 (d, 1H), 9.03 (t, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (dd, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.56 (d, 2H).
[00261] HPLC-MS: Rt 3.243 m / z 444.1 (MH+) Exemplo 18: ácido 4-((2-(4-fluorofenoxi)-5-(tiofen-2- il) benzamido) metil) benzoico
[00262] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.88 (s, 1H),
8.98 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.82 (dd, 2H), 7.73 (dd, 1H),
7.56 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.35 (, 2H), 7.24 (t, 2H), 7.12 (m, 3H), 6.96 (d, 1H), 4.52 (d, 2H).
[00263] HPLC-MS: Rt 2.18 m / z 448.1 (MH+) Exemplo 19: ácido 4-((3',5'-difluoro-4-(4- fluorofenoxi)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamido) metil) benzoico
[00264] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.87 (s, 1H),
8.99 (t, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.83 dd, 3H), 7.49 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.14 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 4.54 (d, 2H).
[00265] HPLC-MS: Rt 2.30 m / z 478.17 (MH+) Exemplo 20: ácido 4-((3'-cloro-4-(4-fluorofenoxi)- [1,1'-bifenil]-3-carboxamido) metil) benzoico
[00266] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.88 (s, 1H),
8.99 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.80 (m, 4H), 7.68 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.55 (d, 2H).
[00267] HPLC-MS: Rt 2.86 m / z 476.13 (MH+) Exemplo 21: ácido 4-((3’-fluoro-4-(4-fluorofenoxi)-5’- (trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-3-carboxamido) metil) benzoico
[00268] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.89 (s, 1H),
9.01 (t, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 4.56 (d, 2H).
[00269] HPLC-MS: Rt 2.46 m / z 528.19 (MH+) Exemplo 22: 4-((3'-carbamoil-5'-cloro-4-(4- fluorofenoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il carboxamido) metil) benzoico ácido
[00270] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =12.89 (s, 1H),
9.00 (t, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 4.54 (d, 2H).
[00271] HPLC-MS: Rt 1.96 m / z 519.07 (MH+) Exemplo 23: ácido 4-((2-(4-fluorofenoxi)-5-(1H- pirazol-4-il) benzamido) metil) benzoico
[00272] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.96 (s, 1H),
8.90 (t, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 4.49 (d, 2H).
[00273] HPLC-MS: Rt 1.06 m / z 432.1 (MH+) Exemplo 24: ácido 4-((2-(4-fluorofenoxi)-5-(1-metil- 1H-pirazol-4-il) benzamido) metil) benzoico
[00274] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.88 (s, 1H),
8.91 (t, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.81 (m, 3H), 7.64 (dd, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 4.50 (d, 2H), 3.86 (s, 3H).
[00275] HPLC-MS: Rt 1.78 m / z 446.10 (MH+) Exemplo 25: ácido 4-((2-(4-fluorofenoxi)-5-(1-metil- 1H-pirazol-5-il) benzamido) metil) benzoico
[00276] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.88 (s, 1H),
9.00 (t, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H),
7.48 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.43 (t, 1H), 4.53 (d, 2H), 3.86 (s, 3H).
[00277] HPLC-MS: Rt 1.82 m / z 446.10 (MH+) Exemplo 26: ácido 4-((4-(4-fluorofenoxi)-3'-(piridin- 4-il)-[1,1'-bifenil] 3-il carboxamido) metil) benzoico.
[00278] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.88 (s, 1H),
9.02 (t, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.38 (d, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.04 (d, 1H),
4.54 (d, 2H).
[00279] HPLC-MS: Rt 2.15 m / z 519.2 (MH+) Exemplo 27: ácido 4-((5-(5-carbamoil furan-2-il)-2-(4- fluorofenoxi) benzamido) metil) benzoico
[00280] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.89 (s, 1H),
9.00 (t, 1H), 8.17 (t, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.45 (s, 2H), 7.37 (t, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.13 (m, 3H), 6.99 (d, 1H), 4.53 (d, 2H).
[00281] HPLC-MS: Rt 1.74 m / z 475.0 (MH+) Exemplo 28: ácido 3-fluoro-4-((4-(4-fluorofenoxi)-3’- (trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-3-il carboxamido) metil) benzoico
[00282] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.26 (s, 1H),
9.00 (t, 1H), 8.00 (m, 3H), 7.86 (dd, 1H), 7.73 (m, 2H),
7.63 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.54 (d, 2H).
[00283] HPLC-MS: Rt 1.54 m / z 528.0 (MH+) Exemplo 29: ácido (R)-4-(1-(4-(4-fluorofenoxi)-3’- (trifluorometil)-[1,1’-bifenil] 3-carboxamido) etil) benzoico
[00284] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.86 (s, 1H),
8.88 (d, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.90 (t, 1H), 7.84 (dd, 3H),
7.72 (q, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 5.13 (p, 1H), 1.40 (t, 3H).
[00285] HPLC-MS: Rt 2.45 m / z 524.0 (MH+) Exemplo 30: ácido 4-(1-(4-(4-fluorofenoxi)-3’- (trifluorometil)-[1,1’-bifenil] 3-carboxamido) ciclopropil) benzoico
[00286] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.09 (s, 1H),
8.04 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.73 (d, 4H), 7.27 (t, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.13 (dd, 2H), 7.08 (d, 1H), 1.27 (t, 2H), 1.22 (t, 2H).
[00287] HPLC-MS: Rt 2.79 m / z 536.0 (MH+) Exemplo 31: ácido 4-((3'-fluoro-5'-ciano-4-(4- fluorofenoxi)-[1,1'-bifenil] 3-carboxamido) metil) benzoico
[00288] A uma solução de ácido 4-((5-bromo-2-(4- fluorofenoxi) benzamido) metil) benzoico (80 mg, 1.0 eq) e ácido (3-ciano-5-fluorofenil) borônico (59 mg, 2.0 eq) em DMF (1.2 mL) 2M Cs2CO3 (0.27 mL, 3.0 eq) e Pd(dppf)Cl2·DCM (9 mg, 0.06 eq) sob atmosfera de nitrogênio. Depois de agitado a 110 ºC por 20 h, a mistura foi filtrada através de celite, rinsada com acetato de etila (20 mL). A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL) e salmoura (20 mL), secada sobre Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (hexanos : acetato de etila, 1:1) para obter o ácido IV-484-536 como sólido branco (22 mg, 25.2 % de rendimento).
[00289] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.86 (s, 1H),
8.99 (t, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.07 (d, 2H), 8.01 (dd, 1H),
7.89 (dd, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.27 (m, 2H),
7.16 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 4.54 (d, 2H).
[00290] HPLC-MS: Rt 2.23 m / z 485.1 (MH+) Exemplo 32: ácido 4-((3'-cloro-5'-ciano-4-(4- fluorofenoxi)-[1,1'-bifenil] 3-carboxamido) metil) benzoico
[00291] A uma solução de metil 4-((3'-ciano-5'- fluoro-4-(4-fluorofenoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il carboxamido) metil) benzoato (100 mg, 1.0 eq) em THF (1.0 mL) foi adicionado HCl (4 M) (3.0 mL) e a mistura foi agitada por 46 horas a 80 ºC. Depois de diluir com água (5 mL), a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 10 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (hexanos : acetato de etila, 1:1) para obter o ácido como sólido branco (18 mg, 18.6 % de rendimento).
[00292] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.87 (s, 1H),
8.98 (t, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (t, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 4.54 (d, 2H).
[00293] HPLC-MS: Rt 2.34 m / z 501.1 (MH+)

Claims (19)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de fórmula (I): (I) CARACTERIZADO pelo fato de que: - A representa um grupo selecionado a partir de fenil e heteroaril de cinco ou seis membros contendo um, dois ou três heteroátomos selecionado a partir de N, S e O, - R1 e R2 representam independentemente um grupo selecionado a partir de átomo de hidrogênio, átomo de halogênio e alquil C1-3, ou R1 e R2 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo cicloalquil C3-4, - R3, R4, R5 e cada R6 representam independentemente um grupo selecionado a partir de átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, grupo ciano, grupo carbamoil, grupo haloalquil C1-3 linear ou ramificado, alquil C1-3 linear ou ramificado, cicloalquil C3-4, alcóxi C1-3 linear ou ramificado e um grupo piridil, m é um inteiro de 1 a 5, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1, R2, R3, R4 e R5 representam átomos de hidrogênio.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2 CARACTERIZADO pelo fato de que A representa um grupo fenil.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que cada R6 independentemente representa um grupo selecionado a partir de: a) átomo de hidrogênio, b) átomo de halogênio c) grupo ciano, d) grupo carbamoil e) grupo haloalquil C1-3 linear ou ramificado.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que A representa um grupo fenil e cada R6 independentemente representa um grupo selecionado a partir de grupo fluoro, trifluorometil e ciano, e m é um inteiro de 1 a 4.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que A representa um anel heteroaril de cinco ou seis membros.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que A representa um grupo selecionado a partir de um grupo piridinil ou um tiofenil, cada R6 independentemente representa um grupo selecionado a partir de grupo trifluorometil e ciano e m é um inteiro de 1 a 4.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1, R2, R3, R4 e R5 representam átomos de hidrogênio, A representa um grupo fenil e cada R6 independentemente representa um grupo selecionado a partir de grupos fluoro e trifluorometil e m é um inteiro de 1 a 5.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que m é um inteiro de 1 a 2.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que A representa um grupo selecionado a partir de fenil, piridinil, pirimidinil, tiofenil, R1, R2, R3, R4, R5 são átomos de hidrogênio, cada R6 representa independentemente um grupo selecionado a partir de átomo de hidrogênio, flúor, cloro, grupo ciano, trifluorometil e grupo piridinil e m é um inteiro de 1 a 2.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é um de: ácido 4-((2-(4-fluorofenoxi)-5-(piridin-4-il) benzamido) metil) benzoico ácido 4-((4-(4-fluorofenoxi)-[1,1’-bifenil] 3- carboxamido) metil) benzoico ácido 4-((4’-cloro-4-(4-fluorofenoxi)-[1,1’-bifenil] 3-carboxamido) metil) benzoico ácido 4-((4’-fluoro-4-(4-fluorofenoxi)-[1,1’-bifenil] 3-carboxamido) metil) benzoico ácido 4-((3’-fluoro-4-(4-fluorofenoxi)-[1,1’-bifenil] 3-carboxamido) metil) benzoico ácido 4-((2’-fluoro-4-(4-fluorofenoxi)-[1,1’-bifenil] 3-carboxamido) metil) benzoico ácido 4-((4’-ciano-4-(4-fluorofenoxi)-[1,1’-bifenil] 3-carboxamido) metil) benzoico ácido 4-((3’-ciano-4-(4-fluorofenoxi)-[1,1’-bifenil] 3-carboxamido) metil) benzoico ácido 4-((2-(4-fluorofenoxi)-5-(3-fluoropiridin-4-il) benzamido) metil) benzoico ácido 4-((2-(4-fluorofenoxi)-5-(piridin-3-il) benzamido) metil) benzoico ácido 4-((2-(4-fluorofenoxi)-5-(3-cloropiridin-4-il) benzamido) metil) benzoico ácido 4-((2-(4-fluorofenoxi)-5-(pirimidin-5-il) benzamido) metil) benzoico ácido 4-((3’,4’-difluoro-4-(4-fluorofenoxi)-[1,1’- bifenil]-3-carboxamido) metil) benzoico ácido 4-((4-(4-fluorofenoxi)-4’-(trifluorometil)- [1,1’-bifenil]-3-carboxamido) metil) benzoico ácido 4-((4-(4-fluorofenoxi)-3’-(trifluorometil)- [1,1’-bifenil]-3-carboxamido) metil) benzoico ácido 4-((2-(4-fluorofenoxi)-5-(piridin-2-il) benzamido) metil) benzoico ácido 4-((2-(4-fluorofenoxi)-5-(pirimidin-4-il) benzamido) metil) benzoico ácido 4-((2-(4-fluorofenoxi)-5-(tiofen-2-il) benzamido) metil) benzoico ácido 4-((3’,5’-difluoro-4-(4-fluorofenoxi)-[1,1’- bifenil] 3-carboxamido) metil)) benzoico ácido 4-((3’-cloro-4-(4-fluorofenoxi)-[1,1’-bifenil]- 3-carboxamido) metil) benzoico ácido 4-((3’-fluoro-4-(4-fluorofenoxi)-5’- (trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-3-carboxamido) metil) benzoico ácido 4-((3’-carbamoil-5’-cloro-4-(4-fluorofenoxi)- [1,1’-bifenil]-3-il carboxamido) metil) benzoico ácido 4-((2-(4-fluorofenoxi)-5-(1H-pirazol-4-il) benzamido) metil) benzoico ácido 4-((2-(4-fluorofenoxi)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-
il) benzamido) metil) benzoico ácido 4-((2-(4-fluorofenoxi)-5-(1-metil-1H-pirazol-5- il) benzamido) metil) benzoico ácido 4-((4-(4-fluorofenoxi)-3’-(piridin-4-il)-[1,1’- bifenil]-3-il carboxamido) metil) benzoico ácido 4-((5-(5-carbamoil furan-2-il)-2-(4- fluorofenoxi) benzamido) metil) benzoico ácido 3-fluoro-4-((4-(4-fluorofenoxi)-3’- (trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-3-il carboxamido) metil) benzoico ácido (R)-4-(1-(4-(4-fluorofenoxi)-3’- (trifluorometil)-[1,1’-bifenil] 3-carboxamido) etil) benzoico ácido 4-(1-(4-(4-fluorofenoxi)-3’-(trifluorometil)- [1,1’-bifenil] 3-carboxamido) ciclopropil) benzoico ácido 4-((3’-fluoro-5’-ciano-4-(4-fluorofenoxi)-[1,1’- bifenil]-3-carboxamido) metil) benzoico ácido 4-((3’-cloro-5’-ciano-4-(4-fluorofenoxi)-[1,1’- bifenil]-3-carboxamido) metil) benzoico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de ser para uso no tratamento ou na prevenção de doenças ou condições patológicas que pode ser melhorada pela modulação de receptores EP4 e / ou EP2 de prostaglandina E2 (PGE2), em que a referida doença ou condição patológica ser selecionada a partir do grupo que consiste em câncer, dor, doenças neurodegenerativas, osteoartrite, artrite reumatoide, endometriose e doenças renais.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de ser para uso no tratamento ou na prevenção de câncer, especificamente os tipos de canceres passíveis de serem tratados com imunoterapia.
14. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 11 CARACTERIZADO pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de doenças ou condições patológicas que podem ser melhoradas pela modulação de receptores EP4 e / ou EP2 de prostaglandina E2 (PGE2), em que a referida doença ou condição patológica é selecionada a partir do grupo que consiste em câncer, dor, doenças neurodegenerativas, osteoartrite, artrite reumatoide, endometriose e doenças renais.
15. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 11 CARACTERIZADO pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de câncer, especificamente os tipos de canceres passíveis de serem tratados com imunoterapia.
16. Método de tratamento ou prevenção de doenças ou condições patológicas que podem ser melhoradas pela modulação de receptores EP4 e / ou EP2 de prostaglandina E2 (PGE2), em que a referida doença ou condição patológica é selecionada a partir do grupo que consiste em câncer, dor, doenças neurodegenerativas, osteoartrite, artrite reumatoide, endometriose e doenças renais, o referido método CARACTERIZADO pelo fato de compreender administrar uma quantidade eficaz de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 11 para um indivíduo em necessidade do mesmo.
17. Método de tratamento ou prevenção de câncer, especificamente os tipos de canceres passíveis de serem tratados com imunoterapia, o referido método CARACTERIZADO pelo fato de compreender administrar uma quantidade eficaz de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 11 para um indivíduo em necessidade do mesmo.
18. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de compreender um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável e opcionalmente uma quantidade terapeuticamente eficaz de outros agentes quimioterápicos, agentes anti-inflamatórios, esteroides, agente imunoterápico e outros agentes, tais como anticorpos terapêuticos.
19. Produto de combinação CARACTERIZADO pelo fato de compreender um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um agente terapêutico selecionado a partir do grupo que consiste em agentes quimioterápicos, agentes anti-inflamatórios, esteroides, imunossupressores, agentes imunoterápico, anticorpos terapêuticos e moduladores EP4 e / ou EP2, em particular aqueles selecionados a partir do grupo que consiste em anticorpos anti-CTLA4, selecionados a partir de Ipilimumab e tremelimumab, anticorpos anti-PD1 tais como nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab, pidilizumab, spartalizumab, MEDI0680, REGN2810 e AMP-224, anticorpos anti-PDL1 tais como Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab, e MDX-1105; Carboplatina, Carmustina (BCNU), Cisplatina, Ciclofosfamida, Etoposídeo, Irinotecano, Lomustina (CCNU), Metotrexato,
Procarbazina, Temozolomida, Vincristina.
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