NL8801597A - 8alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding van deze verbindingen en farmaceutische preparaten die ze bevatten. - Google Patents

Description

* , ·- * 8a-Acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding van deze verbindingen en farmaceutische preparaten die ze bevatten.

Deze uitvinding heeft betrekking op 8a-acylaminoergolinenf werkwijzen voor de bereiding vein deze verbindingen, farmaceutische preparaten die ze bevatten en op de toepassing van deze ergolinen als farmaceuticum- 5 In het Britse octrooischrift 2.152.507 is een grote klasse van gesubstitueerde 8a-acylaminoergolinen beschreven, die prolactine-secretie remmende, luteiniserend hormoon secretie remmende en apomor-fine antagonistische werkingen bezitten.

Men heeft nu verrassenderwij ze gevonden dat één verbinding 10 uit deze klasse, die tot nu toe nog niet specifiek was beschreven, bijzonder waardevolle farmacologische eigenschappen heeft. De verbinding heeft in het bijzonder een verrassend krachtige en langdurige neuroleptische werking en wordt goed verdragen, bijvoorbeeld een verrassend geringe neiging om extrapyramidale en endocrine neveneffekten 15 tc induceren, zoals blijkt uit de hierna beschreven farmacologische proeven.

De onderhavige uitvinding verschaft dientengevolge N-/T5R,8S,1ÖR)-2,6-dimethyl-ergoline-8-yl/-2-ethyl-2-methyl-butaanami-de met formule I, in de vorm van de vrije base of in een zuuradditie-20 zoutvorm.

De uitvinding heeft eveneens betrekking op een werkwijze voor het bereiden van de verbinding met formule I door reactie van 8a-amino-2,6-dimethylergoline met formule II met de verbinding met formule III, of een reactief derivaat daarvan en winning van de ver-25 kregen verbinding met formule I in de vorm van de vrije base of in een zuuradditiezoutvorm.

De werkwijze kan op een gebruikelijke wijze worden uitgevoerd. Geschikte reactieve derivaten van de verbinding met formule III zijn bijvoorbeeld acylhalogeniden, in het bijzonder het acylchlo-30 ride, of het imidazolide. De reactie met acylhalogeniden kan geschikt worden uitgevoerd in aanwezigheid van een base, zoals triethylamine, of Hünig-base in een inert oplosmiddel, zoals methyleenchloride.

De reactie met het imidazolide (bijvoorbeeld verkregen door reactie van de verbinding met formule III met Ν,Ν-carbonyldiimidazool) kan 35 geschikt v/orden uitgevoerd in een inert oplosmiddel, zoals tetrahy- drofuran of ethanol, bijvoorbeeld bij de terugvloeitemperatuur. Wordt de verbinding met formule III als zodanig toegepast, dan kan de reac- *8801597 v % 7 - 2 - tie geschikt in aanwezigheid van propaanfosforzuuranhydride worden uitgevoerd.

De uitgangsverbinding met formule II is beschreven in het Britse octrooischrift 2.152.507.

5 De verbinding met formule I kan in de vorm van de vrije base of in een zuuradditiezoutvorm, bijvoorbeeld in de vorm van de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan, worden verkregen. De vrije basevorm van de verbinding met formule I kan op een gebruikelijke wijze in een zuuradditiezoutvorm ervan worden omgezet, of om-10 gekeerd. Ondergeschikte, farmaceutisch aanvaardbare, zuuradditiezouten vallen zowel dergelijke zouten met anorganische zuren, bijvoorbeeld het hydrochloride, als dergelijke zouten met organische zuren, bijvoorbeeld het oxalaat of waterstofmaleaat. Het waterstofmaleaat is het aanbevolen zout.

15 De verbinding met formule I vertoont een farmacologische werking en is daarom geïndiceerd voor toepassing als farmaceuticum, bijvoorbeeld voor therapeutische doeleinden. De verbinding met formule I vertoont in het bijzonder een krachtige en langdurige neurlepti-sche werking, zoals met de volgende proeven kan worden aangetoond: 20 De verbinding met formule I remt het door apomorfine geïn duceerde knagen van ratten volgens een methode gebaseerd op die van P.A. Janssen en med., Arzneim.-Forsch. (Drug Res.) _10, 1003-1005 (1960):

Groepen van 3-6 ratten (mannetjes- en vrouwtjesratten, 25 90-160 g, Sprague-Dawley, Süddeutsche Tierfarm, Tuttlingen, West

Duitsland), werden oraal behandeld met het te onderzoeken geneesmiddel en werden na een van te voren bepaalde tijd verder behandeld met 2,0 mg/kg i.v. apomorfine.hydrochloride in een waterige oplossing.

Zij werden vervolgens in afzonderlijke kooien bekleed met bordkarton 30 geplaatst. Op de tijden 10, 20 en 30 minuten na de apomorfine werd elke rat gedurende 1 minuut geobserveerd. Indien knagen tijdens een waarnemingsperiode optrad, werd deze waarneming als positief beoordeeld. Er werden dus drie beoordeling van elke rat verkregen. De supra-maximale dosis apomorfine gaf onveranderlijk knagen van alle 35 controles gedurende alle waarnemingstijden. Uit het totale aantal waarnemingen per behandelde groep werd het aantal positieven genoteerd. De dosis geneesmiddel die een 100%-ige remming van het door apomorfine geïnduceerde knagen gaf werd als de drempelwaarde genomen.

.1801597

V

- 3 -

Na een voorbehandelingstijd van 3 uren was de drempelwaardedosis voor de verbinding met formule I 0,2 rag/kg p.o, en na een voorbehandelingstijd van 6 uren eveneens 0,2 mg/kg p.o.

Verder bindt de verbinding met formule I aan dopaminerecep- 3 5 toren, gekenmerkt door de verplaatsing van H-liganden van hun respec tievelijke bindingsplaatsen in de homogenisaten van hersenweefsel.

De affiniteit voor D-l receptorplaatsen /zie W. Billard en med., Life Sci. 35, 1885-1893 (1984)/ onder toepassing van ~H-(R)-(+)-8-chloor-7-hydroxy-3-methyl-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3- 3 10 benzazepine ( H-SCH 23390) als ligand werd als volgt bepaald:

Vers striataalweefsel van kalfshersenen werd gehomogeniseerd in een 20-voudig volume van Tris-HCl buffer (50 mM, pH 7,4 bij 25°C) onder toepassing van een Polytron weefselhomogenisator. Het homogeni-saat werd 10 minuten bij 50.000 g (4°G) gecentrifugeerd en de boven-15 staande vloeistof werd weggedaan. De persstukjes werden weer, zoals hiervoor, in dezelfde buffer gesuspendeerd. De suspensie werd 20 minuten bij 37°C geïncubeerd en daarna weer, zoals hiervoor, gecentrifugeerd. De verkregen persstukjes werden bevroren bij -20°C opgeslagen totdat ze bij de bindingsproef werden toegepast. Voor de bindings-20 proef werden de persstukjes weer gesuspendeerd in een Tris-HCL buf fer (50 mM, pH 7,4 bij 37°C, bevattende 120 mM NaCl), zodanig, dat het eindvolume van 2 ml membranen bevat die overeenkomen met onge- 3 veer 5 mg oorspronkelijk weefselgewicht. Men voegde H-SCH 23390 toe teneinde een eindconcentratie van 0,1 nM te geven. De monsters 25 voor het bepalen van niet-specifieke binding bevatten bovendien 1 jiM niet gemerkt SCH 23390. De te onderzoeken verbinding werd toegevoegd ter verkrijging van 5-9 verschillende concentraties. De monsters werden 50 minuten geïncubeerd bij 37°C, gevolgd door een vacuumfiltra-tie door Whatman GF/B filters. De filters werden twee malen gespoeld 30 met 5 ml ijskoude Tris-HCl buffer. De filters werden door vloeistof- scintillatietelling gevolgd op radioaktiviteit. De IC waarde (dat

bU

wil zeggen de concentratie van het te onderzoeken geneesmiddel die 3 de specifieke binding van H-SCH 23390 met 5Q% remt werd bepaald met de lineaire regressieanalyse uit de Hill plots. De IC^-waarde van de 35 verbinding met formule I is ongeveer 50 nM.

De grote affiniteit van de verbinding voor D-2 receptor- 3 plaatsen kan worden bepaald met de H-spiperon bindingsproef / zie S. Urwyler & D. Coward, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 335, .8801597 f * - 4 - 115-122 (1987)/. Gestreepte membraneïivan een kalf werden bereid op 3 de wijze welke hiervoor is beschreven voor de H-SCH 23390 bindings-proeven. De persstukjes werden weer gesuspendeerd in 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7,7), bevattende 120 mM NaCl, ter verkrijging van een 5 membraanconcentratie die overeenkomt met 4 mg oorspronkelijk weefsel- gewicht per 4 ml monstervolume. Men voegde 0,5 ^tM Cinanserine ter verhindering van de binding van ^H-spiperon aan 5HT -receptoren 3 λ toe. De H-spiperonconcentratie is 0,1 nM en de monsters voor de meting van de niet-specifieke binding ontvingen bovendien 5 ^aM halope-10 ridol. De monsters werden 40 minuten geïncubeerd bij kamertemperatuur, waarna werd gefiltreerd en een vloeistofscintillatietelling, zoals hiervoor beschreven, werd uitgevoerd. De verbinding met formule I heeft een IC^-waarde van ongeveer 20 nM.

De verbinding met formule I wordt goed verdragen door mui-15 zen tot een hoeveelheid van 100 mg/kg p.o. De niet-toxische dosis bij honden is na een behandeling van 4 weken 3 mg/kg/dag p.o.

Een typerend, ongewenst neveneffekt van de meeste neurolep-tica op endocrinefunkties is een toegenomen prolactineafgifte.

De verbinding met formule I beïnvloedt de serum prolactine-20 spiegels bij ratten slechts in hoge doses ( >, 10 mg/kg) , zoals blijkt uit de volgende proef bij sübcutane toediening /zie E. Flückiger en med., Experientia 34_, 1330-1331 (1978/: OFA-mannetjesratten met een lichaamsgewicht van ongeveer 250 giwerden 24 uren voor de uit te voeren proef in de onderzoekkamer 25 gebracht. Ze werden met tien in geschikte kooien gehouden. Na de proef- behandeling werden ze afzonderlijk gehouden. Voedsel en water stonden vrij ter beschikking. Aan groepen van 5 dieren werden subcutaan verschillende doses van de verbinding of de drager toegediend. Bij deze standaardproef werden 4 uren na de behandeling de koppen van de dieren 30 afgesneden. De sera van de afzonderlijke dieren werden diep gevroren totdat ze werden onderzocht. Daarna werd in frakties door radioimmunoassay prolactine gemeten. De serum prolactinespiegels werden uitgedrukt in ng/ml in de prolactine standaard NIAMD-RPrl-RPl. Na subcuta-ne toediening van 10 mg/kg van de verbinding met formule I trad 4 uren 35 na het toedienen slechts een matige verhoging van de serum prolactine spiegels op.

Orale toediening van de verbinding geeft eveneens slechts geringe effekten op de prolactinespiegels. De proef werd als volgt ^ 8801597 * - 5 - uitgevoerd:

Mannetjesratten (120-140 g, Sprague-Dawley, Süddeutsehe Tierfarm, Tuttiingen, West Duitsland), werden op een 12:12 licht-don-kercyclus (lichten aan om 06.00 en lichten uit om 18.00 uur) gehouden.

5 Op de avond voor de proef werden de dieren voor indificatiedoelein- den gemerkt en in groepen van 4 in kooien van het makrolon (type 3) gebracht. De volgende morgen ontvingen de ratten in elke groep 10 mg/-kg p-o. van het te onderzoeken geneesmiddel of de placebo (normale zoutoplossing + 2 druppels HCl), 2, 4, 8, 16 of 24 uren voordat hun 10 koppen werden afgesneden. Bloedmonsters werden verzameld in kunststof- buizen, waarna werd gecentrifugeerd, ter verkrijging van het serum, dat daarna bij -20°C werd opgeslagen totdat dit werd onderzocht op prolactine. Het prolactine in het serum werd gemeten met radioimmunoassay volgens de methode van A. HansIer en med., J. Ultrastruct. Res.

15 64, 74 (1978).

De verbinding met formule I verlaagt op significante wijze de serum prolactinespiegels tussen 4 en 8 uren na het toedienen van 10 mg/kg p.o. Na 16 uren trad een significante verhoging op, die later (24 uren) weer afnam tot normaal.

20 Het geringe effekt op de serum prolactinespiegels ver mindert de waarschijnlijkheid van ongewenste endocrine neveneffekten, bijvoorbeeld galactorrhoea of gynaecomastie.

Bovendien vertoont de verbinding met formule I farmacologische eigenschappen die een geringe neiging voor het induceren van 25 extrapyramidale neveneffekten suggereren. Zo heeft de verbinding bij voorbeeld slechts een zwakke kataleptogene werking bij de proef gebaseerd op die van G. Stille en med., Arzneim.-Forsch. (Drug Res.) 21, 252-255 (1971). Bij dit onderzoek ontvingen groepen van 4-8 ratten (120-170 g, Sprague-Dawley, mannetjes en vrouwtjes, Süddeutsehe 30 Tierfarm, Tuttlingen, West-Duitsland) de te onderzoeken verbinding oraal. Op specifieke tijden na de behandeling werd de katalepsie van elke rat bepaald door de voorpoten ervan op een blok met een hoogte van 7 cm te plaatsen. De tijd gedurende welke de dieren in deze onnatuurlijke houding blijven staan werd gemeten tot maximaal 45 seconden.

35 De drempeldosis is de uiteindelijke dosis die nog een katalepsie- mediaan van> 10 seconden veroorzaakt. De verbinding met formule I had een drempeldosis van 5 mg/kg p.o., bepaald gedurende een onderzoekpe-riode van 8 uren. Dit is een dosis die minstens 25 maal hoger is dan .8801597 - 6 - die welke nodig is om het door apomorfine geïnduceerde knagen te anta-goniseren. Bovendien vertoont de verbinding dopamineagonist-achtige eigenschappen zoals blijkt uit het optreden van motorstimulerende effek-ten bij dieren met een aangetaste dopaminerge neurotransmissie. Zo in-5 duceert bijvoorbeeld de verbinding met formule I bij ratten met een uni lateraal 6-OHDA (6-hydroxydopamine) geïnduceerde lesie van de substantia nigra / i.e. Ungerstedt rat, zie J.M. Vigouret en med. Pharmacology _16 (Suppl. 1), 156-173 (1978)? een langdurig rotationeel gedrag con-tralateraal aan de lesie in relatief lage doses (0,5 mg/kg p.o.: 950 10 rotaties binnen 7 uren).

Door haar grote affiniteit voor dopamine D-l en D-2 receptorplaatsen en het remmende effekt ervan op door apomorfine geïnduceerd knagen en de overige, hiervoor genoemde, proeven, is de verbinding met formule I geïndiceerd voor toepassing als een goed verdraag-15 baar neurolepticum, bijvoorbeeld voor de behandeling van psychotische aandoeningen, zoals schizofrenie, psychose geïnduceerd door een anti-parkinsonmedicatie of met leeftijd verbonden psychiatrische aandoeningen die vaak verbonden zijn met dementie (paranoia). Gezien de resultaten verkregen bij de Ungerstedt rat is de verbinding met formule I 20 eveneens geïndiceerd voor toepassing bij de behandeling van schizofrenie onder vertoning van negatieve symptomen. Met het oog op de dopa-mine-agonist-achtige werking vertoond bij de proef op de Ungerstedt rat is de verbinding verder bruikbaar bij de behandeling van de ziekte van Parkinson.

25 Voor deze toepassingen zal de geschikte dosering natuurlijk va riëren, afhankelijk van bijvoorbeeld de wijze van toediening en de aard en ernst van de te behandelen aandoening. Een geïndiceerde dagelijkse dosis ligt echter in het traject van ongeveer 1 tot ongeveer 50 mg, bij voorkeur tussen 5 en 40 mg, van de verbinding, geschikt in gescheiden 30 doses tot vier maal daags, in een eenheidsdoseringsvorm of in een vorm met vertraagde afgifte, toegediend.

De verbinding met formule I kan zowel in de vrije basevorm als in een farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezout vorm worden toegediend. Dergelijke zouten kunnen op een gebruikelijke wijze wordenbereid 35 De onderhavige uitvinding verschaft eveneens farmaceutische prepa raten die de verbinding met formule I in vrije basevorm en/of in een farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezoutvorm, desgewenst tezamen met tenminste één farmaceutische drager of verdunningsmidde1, bevatten.

De verbinding met formule I kan volgens elke gebruikelijke weg 40 worden toegediend, in het bijzonder enteraal, bij voorkeur oraal, .8801597 - 7 - bijvoorbeeld in de vorm van tabletten of capsules, of parenteraal, bijvoorbeeld in de vorm van injecteerbare oplossingen of suspensies.

Zo kan bijvoorbeeld voor orale toediening in de vorm van tabletten of capsules, de verbinding met formule I, of een farmaceutisch aanvaard-5 baar zuuradditiezout daarvan, worden gemengd met gebruikelijke, far maceutisch aanvaardbare, excipiënten, bijvoorbeeld inerte verdunnings-middelen, zoals lactose, mannitol, calciumsulfaat, microkristallijne cellulose, middelen die het uiteenvallen bevorderen, bijvoorbeeld zetmeel, natriumcarboxymethylcellulose, natriumcarboxymethylzetmeel, 10 alginezuur, crospovidon, bindmiddelen, zoals cellulosederivaten {me thyl-, hydroxymethyl-, hydroxypropylmethyl-), povidon, gelatine, smeermiddelen, bijvoorbeeld siliciumdioxyde, stearinezuur, magnesium-of calciumstearaat, gehydrogeneerde oliën, zoals ricinusolie, glyce-rolesters, bijvoorbeeld palmitostearaat en/of smaakgevende middelen, 15 kleurstoffen en zoetmiddelen. De tabletten kunnen onbekleed zijn of volgens bekende methoden zijn bekleed, teneinde het uiteenvallen en de absorptie in het spijsverteringsstelsel te vertragen en daardoor een langere werking gedurende een langere tijdsperiode te geven. Voor parenterale toediening kunnen geschikte, steriele, waterige of niet-20 waterige oplossingen of suspensies worden toegepast.

Eenheidsdoseringsvormen bevatten bijvoorbeeld ongeveer 0,25 tot ongeveer 25 mg van de verbinding met formule I, of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.

De farmaceutische preparaten kunnen volgens gebruikelijke 25 methoden worden bereid of vervaardigd.

Voor het vervaardigen van tabletten kan de verbinding met formule I worden gemengd met lactose en met water, 0,5%-ige natrium-alginaat of een 5%-ige hydroxypropylmethylcelluloseoplossing worden verkorreld. Het gedroogde, korrelvormige produkt wordt in aanwezig-30 heid van ongeveer 20% maïszetmeel en 1% magnesiumstearaat tot tablet ten geperst. Op deze wijze worden bijvoorbeeld tabletten met de volgende samenstelling verkregen:

Bestanddelen Gewicht tablet (mg)

Waterstcfmaleaat van een verbinding met formule I 10 35 Lactose 100

Maïszetmeel 30

Hydroxyprcpyimethylcellulose 7,5

Magnesiumstearaat 1,5

Siliciumdioxyde 1 .8601597 ï - 8 -

Deze tabletten^ die zijn voorzien, van een breuklijn, kunnen oraal in een dosis van een halve tot één tablet 1 tot 4 maal daags worden toegediend.

Capsules kunnen het aktieve middel alleen of gemengd met 5 een inerte, vaste excipiënt, bijvoorbeeld zoals hiervoor vermeld, bevatten.

Capsules die de hierna vermelde bestanddelen bevatten kunnen volgens gebruikelijke methoden worden vervaardigd en worden in een dosis van één capsule, 1-4 malen daags, toegediend.

10 Bestanddelen Gewicht van de capsule (mg)_

Waterstofmaleaat van de verbinding met formule I 10

Inerte vaste excipiënt (maïs, zetmeel, lactose, 15 aerosil, magnesiumstearaat) 190

Overeenkomstig kunnen tabletten en capsules die 20 mg van de verbinding met formule I bevatten worden vervaardigd.

De volgende injecteerbare oplossing werd onder toepassing van gebruikelijke methoden met de vermelde hoeveelheid aktief middel 2Q geformuleerd. De injecteerbare oplossing is geschikt voor een toedie ning van één maal daags.

Bestanddelen Steriele injecteerbare oplossing

Gewicht (mg/ml)_

Het waterstofmaleaat van de verbin-25 ding met formule I 5,0

Natr iumchloride 9,0

Ethylalkohol 150,0

Natriumwaterstofcarbonaat tot pH 7 q.s.

Water voor injectiedoeleinden ad 1 ml 30 De oplossingen kunnen door een steriel filter van 0,2 ^im worden gefiltreerd en aseptisch in ampullen worden gebracht. De ampullen worden behandeld met kooldioxydegas.

De onderhavige uitvinding verschaft eveneens de verbinding met formule I in de vorm van de vrije base of in een farmaceu-35 tisch aanvaardbare zuuradditiezoutvorm voor toepassing als farmaceu- ticum, bijvoorbeeld voor gebruik als neurolepticum, voor toepassing als middel tegen de ziekte van Parkinson en, in het bijzonder, voor toepassing bij éérfvan de specifieke, hiervoor vermelde^indicaties in #4 ft .verband met dergelijke toepassingen.

«, 8 8 0 1 5 9 ? - 9 -

De onderhavige uitvinding geeft dientengevolge een methode voor het behandelen van elk van psychotische aandoeningen of de ziekte van Parkinson, in het bijzonder voor het behandelen van elk van de specifieke aandoeningen die hiervoor in verband met een dergelijke behandeling bij een patiënt zijn 5 vermeld, welke methode omvat het toedienen van een therapeutisch doel treffende hoeveelheid van de verbinding met formule I, in vrije base-vorm of in een farmaceutisch aanvaardbare zuuraöditiezoutvorm, aan een patiënt die een dergelijke behandeling behoeft.

De onderhavige uitvinding verschaft verder de verbinding 10 met formule I in vrije basevorm of in een farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezoutvorm, voor toepassing bij de bereiding of vervaardiging van een farmaceutisch preparaat voor toepassing bij de behandeling van psychotische aandoeningen of de ziekte van Parkinson.

In het volgende voorbeeld zijn de in graden celcius opge- 15 geven temperaturen ongecorrigeerd. Dit is eveneens het geval voor de —70 /a/ waarde.

D

Voorbeeld: N-/T5R,8S,1OR)-2,6-dimethyl-ergoline-8-yl/-2-ethyl-2-methyl-butaanamide.

Men koelde een suspensie van 68 g 2,6-dimethyl-8a-amino-20 ergoline in 1,5 1 dichloormethaan van tevoren af tot 4°C en voegde daarna 78 ml triethylamine toe. Vervolgens druppelde men aan het mengsel onder roeren binnen 25 minuten 40,5 g 2-methyl-2-ethyl-butyrylchlo-ride toe. Dit mengsel werd 30 minuten geroerd en vervolgens uitgegoten op 3 1 water. De organische fase werd gedroogd boven natriumsul-25 faat en geconcentreerd. Het verkregen residu werd gechromatografeerd over 800 g silicagel, onder toepassing van een mengsel van dichloormethaan en methanol (98:2), waardoor de in de titel genoemde verbinding werd verkregen, die uit diethylether werd gekristalliseerd, smeltpunt: 191-192°C.

30 Voor de bereiding van het waterstofmaleaat werden 57,3 g van de base opgelost in 500 ml ethanol en hieraan voegde men een oplossing van 18,09 g maleïnezuur in 250 ml ethanol toe. De beginnende kristallisatie werd voltooid door koelen tot 4°C. De kristallen werd afgefiltreerd en gedroogd, waardoor het waterstofmaleaat van de 35 in de titel genoemde verbinding werd verkregen, smeltpunt: 232-233°C, —20 /<</D = -14,5° (c=l,0 in dimethylformamide) .

.8801507

Claims (11)

1. N-/"(5R,8S,10R)-2,6-dimethyl-ergoline-8-yl7-2-ethyl-2-methyl-butaanamide met formule I, of een zuuradditiezout daarvan.

2. Verbinding met formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.

3. Verbinding volgens conclusie 2 in de vorm van het water- stofmaleaat ervan.

4. Verbinding volgens één der voorgaande conclusies of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan voor toepassing als farmaceuticum.

5. Verbinding volgens conclusie 4 voor toepassing als neurolepticum.

6. Farmaceutisch preparaat dat de verbinding volgens conclusie 1 en/of een faramaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, desgewenst tezamen met een farmaceutische drager of verdunnings- 15 middel, bevat.

7. Werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van een farmaceutisch preparaat voor toepassing bij de behandeling van psychotische aandoeningen, met het kenmerk, dat men de verbinding met formule I en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan in 20 een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm brengt.

8. Werkwijze voor het bereiden van een 8a-acylaminoergoline, met het kenmerk, dat men N-/(5R,8S,10R)-2,6-dimethyl-ergoline-8-yl/-2-ethyl-2-methyl-butaanamide met formule I, of een zuuradditiezout daarvan, bereidtdoor 8a-amino-2,6-dimethylergoline met formule II 25 te laten reageren met de verbinding met formule III, of een reactief derivaat daarvan en de verkregen verbinding met formule I in vrije basevorm of in de vorm van een zuuradditiezout te winnen.

9. Werkwijze voor het bereiden van de verbinding met formule I of een zuuradditiezout daarvan volgens één der voorbeelden.

10. Werkwijze als beschreven in de beschrijving en/of voor beelden.

11. Verbinding volgens conclusie 4 voor toepassing tegen de , / ziekte van Parkinson. / s' -o-o-o-o- yi B 01S & /