HU203097B - Process for producing n-((5r,5s,10r)-2,6-dimetil-8-ergolinil)-2-ethyl-2-methyl-butanamide and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing n-((5r,5s,10r)-2,6-dimetil-8-ergolinil)-2-ethyl-2-methyl-butanamide and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU203097B HU203097B HU883159A HU315988A HU203097B HU 203097 B HU203097 B HU 203097B HU 883159 A HU883159 A HU 883159A HU 315988 A HU315988 A HU 315988A HU 203097 B HU203097 B HU 203097B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid addition
- addition salt
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az (I) képletű új N-[(5R,8S,10R)-2,6-dimetil-8-ergolinil]-2-etií-2-metil-butánamid és e vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. E vegyület gyógyászatilag alkalmazható.
A 2 152 507 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás számos 8a-(acil-amino)-ergolin-származékot ismertet, amelyek prolaktinelválasztást gátló, luteinizáló hormon elválasztását gátló, valamint apomorfin-antagonista hatásokkal rendelkeznek. Ez a szabadalmi leírás ismerteti az (I) képletű vegyületek egyes 2-alkil analógjainak előállítását is.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a 8a-(acil-amino)-ergolin vegyületcsoport egyik - mindeddig konkrétan le nem írt - tagja különösen értékes farmakológiai sajátságokkal tűnik ki. Közelebbről e vegyület meglepően erős és tartós neuroleptikus hatású, és jól tűrhető; például meglepően csekély mértékben idéz elő extrapirami. dális és belső elválasztási (enhdokrin) mellékhatásokat, amint ezt az alábbiakban részletesen leüt farmakológiai vizsgálatokkal igazoljuk
Mindezek alapján a találmány tárgya eljárás az (I) képletű N-[(5R,8S,10R)-2,6-dimetil-8-ergolinil]-2-etil-2-metil-butánamid előállítására szabad bázis vagy annak valamilyen savaddíciós sója alakjában.
A találmány szerint az (I) képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (II) képletű 8a-amino-2,6-dimetil-ergolint a (ΙΠ) képletű savval vagy annak valamilyen reakcióképp származékával reagáltatjuk, majd az így kapott (I) képletű vegyületet szabad bázis vagy annak valamilyen savaddíciós sója alakjában elkülönítjük.
A fenti reakciót a szokásos módon hajthatjuk végre. A (III) képletű sav reakcióképes származékaként például valamilyen savhalogenidet, különösen a savkloridot vagy sav-imidazolidotalkalmazhatjuk. Haareakciót savhalogeniddel hajtjuk végre, akkor előnyösen valamilyen bázist - például trietil-amint vagy Hünig-bázist is alkalmazunk közömbös oldószer, például diklór-metán jelenlétében. A sav-imidazolidot [amelyet például a (III) képletű savat Ν,Ν-karbonil-diimidazollal reagáltatva kaphatunk] célszerűen közömbös oldószerben - például tetrahidrofuránban vagy etanolban - alkalmazzuk és a reakciót például a reakcióelegy forráspontján játszatjuk le. Ha a (III) képletű savat alkalmazzuk, akkor reakcióját célszerűen propán-foszfonsavanhidrid jelenlétében valósítjuk meg.
A (II) képletű kiinduló anyagot a 2 152 507 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás ismerteti.
A (I) képletú vegyületet szabad bázis vagy annak valamilyen savaddíciós sója - például gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója - alakjában kaphatjuk. Az (I) képletű vegyület szabad bázisformája a szokásos módon alakítható át savaddíciós sókká, és viszont. A gyógyászati szmpontból elfogadható savaddíciós sók lehetnek szervetlen savakkal alkotott sók ilyen például a hidrogénklorid - vagy szerves savakkal alkotott sók, amilyen például az oxalát vagy a hidrogén-maleát. Előnyösen alkalmazható só a hidrogén-maleát.
Az (I) képletű vegyület farmakológiai hatást mutat, s így indokolt gyógyszerként, például a gyógyászatban történő alkalmazása. Közelebbről az (I) képletű vegyület neuroleptikus hatást fejt ki, s ez az alábbi vizsgálatokkal igazolható.
Az (I) képletű vegyület gátolja a patkányok apomorfinnal előidézett rágcsáló tevékenységét; ez a vizsgálati eljárás P. A. Janssen és munkatársai módszerén alapszik [Arzneim. Forsch. 10,1003 (1960)]. E vizsgálatokat az alábbiak szerint végeztük.
3-6 darab, 90-160 testsúlyú, vegyesnemű SpragueDawley patkányból (Süddeutsche Tierfarm, Tuttlingen, Német Szövetségi Köztársaság) álló csoportokat orálisan kezeltünk a vizsgálandó hatóanyaggal, majd előre meghatározott idő eltelte után intravénásán kezeltük az állatokat 2.0 mg/kg vizes apomorfin hidroklorid oldattal. Ezután az állatokat egyenként, hullámlemezzel bélelt ketrecekbe helyeztük. Az apomorfin adagolása után 10, 20, illetve 30 perccel minden egyes patkányt 1 percen át megfigyeltünk. Ha egy megfigyelési időszak során rágcsálást észleltünk, akkor e megfigyelést pozitívnak értékeltük (pontoztuk). így tehát minden egyes patkány esetében három pontozási értéket kaptunk. Az apomorfin szupramaximális dózisa az összes kontrollállatokon, az összes megfigyelési időpontokban rágcsálást idézett elő. Feljegyeztük a pozitív megfigyelések számát az összes megfigyelések számához képest a kezelt csoportokban. Küszöbdózisnak tekintettük a hatóanyagnak azt az adagját, amely az apomorfin-előidézte rágcsálást 100%-ban gátolta. Az (I) képletű vegyület orális küszöbdózisa 3 órás előkezelési idő esetében 03 mg/kg-nak, és 6 órás előkezelési idő esetében is 03 mg/kg-nak adódott.
Az (I) képletű vegyület továbbá kötődik a dopaminreceptorokhoz; ezt igazolja, hogy agyszövet-homogenizátumokban lévő, megfelelő kötőhelyekről a 3H-ligandumokat kiszorítja. A D-l receptorokhoz való affinitását [v.ö.: W. Biliárd és munkatársai: Life Sci. 35,1885 (1984)] 3H-(R)-(+)-8-klór-7-hidroxi-3-mctil-5-fcnil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin (az alábbiakban rövid jelöléssel 3H-SCH 23390) mint ligandum alkalmazásával a következőképpen határoztuk meg:
Boíjúagyból származó friss striatum-szövetet 20szoros térfogatú, 50 mM koncentrációjú, 7,4 pH értékű Tris-HCl pufferoldatban 25 ‘C hőmérsékleten Polytron típusú szövethomogenizálóban homogenizáltuk. Az így kapott homogenátumot 10 percig 50 000 g gyorsulással 4 ‘C-on centrifugáltuk, és a felülúszót elöntöttük. Az így kapott pelleteket a fenti pufferoldatban ismét szuszpendáltuk, a szuszpenziót 20 percig 37 *C-on inkubáltuk, majd ismét centrifugáltuk. Az így kapott pelleteket a receptorkötési kísérletekben történő felhasználásukig 20 ’C hőmérsékleten fagyasztva tároltuk. Kötési kísérlet céljából a pelleteket 50 mM 7,4 pH értékű Tris-HQ pufferoldatban, amely 120 mM konyhasót tartalmazott, 37 *C hőmérsékleten szuszpendáltuk úgy, hogy a szuszpenzió 2 ml végtérfogata megközelítőleg 5 mg eredeti szövetsúlynak megfelelő membránt tartalmazzon. Ezután annyi 3H-SCH 23390 ligandumot adtunk hozzá, hogy annak végkoncentrációja 0,1 nM legyen. A nemspecifikus kötés meghatározására végzett kísérletekben további 1 μΜ jelzetlen SCH 23390 anyagot alkalmaztunk. A vizsgálandó vegyületet 5-9 különböző koncentrációban adtuk a szuszpenzióhoz. A vizsgálat során 50 percig 37 ’C hőmérsékleten inkubáltuk, majd az elegyet Whatman GF/B szúrón át vákuumban szűrtük. A szűrőket kétszer öblítettük 5 ml jéghideg Tris-HCl pufferoldattal, és utána megvizsgáltuk a szűrők radioaktivitását folyadékszcintillációs számlálással. Az IC» értéket (azaz a vizsgálandó anyagnak azt a végkoncentrációját, amely a ’H-SCH 23390 ligandum specifikus kötődését 50%-ban gátolta) a Hill-görbékből lineáris regressziós
HU 203 097 Β analízis segítségével határoztuk meg. Az (1) képletű vegyület 1CM értékét körülbelül 50 nM-nak találtuk.
Az (I) képletű vegyületnek a D-2 receptorokhoz fűződő nagy affinitását a ’H-spiperon-kötési vizsgálattal igazoltuk [v.ö.: S. Urwyler & D. Coward: NaunynSchmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 335, 115 (1987)]. Borjúagyból származó striatalis membránkészítményt álítottunk elő úgy, amint ezt a fentiekben a ’H-SCH 23390-kötési kísérletek esetére leírtuk. A pelleteket
7,7 pH-értékű 50 mM Tris-HCl pufferoldatban, amely 120 mM konyhasót tartalmazott, ismét szuszpendáltuk, és (gy olyan membránkoncentrációt kaptunk, amely 4 ml vizsgálati térfogatban 4 mg eredeti szövetsúlynak felelt meg. A ’H-spiperonnak az 5HT2-receptorokhoz történő kötődésének meggátlása végett 0,5 μΜ cinanszerint adtunk hozzá. A 3H-spiperont 0,1 nM koncentrációban alkalmaztuk; a nemspecifikus kötés mérésére szánt minták 5 μΜ haloperidolt is tartalmaztak. A mintákat 40 percig szobahőmérsékleten inkubáltuk, utána szűrtük, és a fentiekben leírtak szerint folyadék-szcintillációs számlálással megállapítottuk a radioaktivitást. Az (I) képletű vegyület IC» értékét körülbelül 20 nMnak találtuk. Egerek az (I) képletű vegyület 100 mg/kg orális adagját jól elviselték. Kutyákon, orális adagolás esetén e vegyület nemtoxikus dózisszintje 4-hetes kezelés után napi 3 mg/kg-nak adódott.
Alegtöbb neuroleptikum belső elválasztással kapcsolatos tipikus, nem kívánatos mellékhatása a prolaktin felszabadulásának a fokozódása. Az (I) képletű vegyület patkányok szérum-prolaktin-koncentrációját csak nagy - 10 mg/kg vagy ennél magasabb - adagokban növeli, amint ezt az alábbi vizsgálati módszerrel, szubkután adagolás alkalmazásával igazoltuk [vö.: Flückiger és munkatársai: Experientia 34,1330 (1978)].
Körülbelül 250 g testsúlyú hím OFA patkányokat a kísérlet megkezdése előtt 24 órával helyeztünk el a kísérleti térségben. Az állatokat tízesével tartottuk a megfelelő ketrecekben; a kísérleti kezelés elvégzése után az állatokat egyenként helyeztük el. Az állatok mind táplálékot, mind vizet szabadon fogyaszthattak. Csoportonként 5 állatnak a vizsgálandó vegyület különböző adagjait vagy vivőanyagot adagoltunk szubkután úton. Ebben a standard kísérletben az állatokat a kezelés után 4 órával lefejeztük, és minden egyes állat szérumát a mérés időpontjáig mélyhűtőben tartottuk. A prolaktint alikvot mintákban radioimmun módszerrel mértük. A szérum prolaktinkoncentrációját az NIAMD-RPrl-RP1 jelű prolaktin-standard alapiján ng/ml-ban fejeztük ki. 10 mg/kg (I) képletű vegyület szubkután adagolása után 4 órával hím patkányokban a szérum prolaktinkoncentrációjának csupán mérsékelt növekvését figyeltük meg.
A vegyület orális adagolása is csak csekély hatást fejtett ki a prolaktin-koncentrációra. E vizsgálatot a következőképpen hajtottuk végre:
120-140 g testsúlyú hím patkányokat (Sprague-Dawley, Süddeutsche Tierfarm, Tuttlingen, Német Szövetségi Köztársaság) 12 órán át sötétben, 12 órán át világosban tartottuk (a megvilágítást 6 órakor kapcsoltuk be, és 18 (kakor oltottuk ki). A kísérlet előtti este az állatokat azonosítás céljából megjelöltük, és 4-es csoportokban (3. típusú) makrolon-ketrecekbe helyeztük. Másnap reggel a patkányoknak minden egyes csoportban orális úton 10 mg/kg vizsgálandó vegyületet vagy piacéból (fiziológiás konyhasóoldat + 2 csepp HC1) adagoltunk lefejezéssel végzett leölésük előtt 2,4,8,16, illetve 24 órával. A vérmintákat műanyag csövekbe gyűjtöttük, és a szérum elkülönítése végett centrifugáltuk. A szérumot a prolaktin meghatározásának időpontjáig -20 *C hőmérsékleten tároltuk. A szérumban a prolaktint A. Háusler és munkatársai radioimmun-módszerével mértük [J. Ultrastruct. Rés. 64,74 (1978)]. Az (p képletű vegyület 10 mg/kg mennyiségben történt orális adagolás után a 4. és 8. óra között a szérum prolaktinkoncentiációját jelentős mértékben csökkentette. Az adagolás után 16 órával jelentős mértékű növekedés volt megfigyelhető, amely azonban később (24 óra elmúltával) a normális értékre csökkent
Az a tény, hogy az (I) képletű vegyület a szérum prolaktin-koncentrációjára csupán gyenge hatást fejt ki, csökkenti a nem kívánt endokrin mellékhatások - például a tejfolyás és a nőies emlők kialakulásának - valószínűségét.
Az (I) képletű vegyület olyan farmakológiai tulajdonságokkal tűnik ki, melyek alapján valószínűsíthető, hogy extrapiramidális mellékhatások előidézésére nem hajlamos. így például e vegyület a G. Stíllé és munkatársai által kifejlesztett vizsgálatban [Arzneim. Forsch. 27,252 (1971)] csupán csekély kataleptogén hatást vált ki. E vizsgálat során 4-8 patkányból álló csoportoknak (120-170 g testsúlyú, vegyesnemű Sprague-Dawlcy patkányok, Süddeutsche Tieifann, Tuttlingen, Német Szövetségi Köztársaság) orálisan adagoltuk a vizsgálandó anyagot A kezelés után meghatározott időpontokban minden egyes patkány katalepsziáját megállapítottuk úgy, hogy elülső mancsait 7 cm magasságban elhelyezett polcra helyeztük, majd megmértük - maximálisan 45 másodpercig - azt az időtartamot, ameddig az állat ebben a természetellenes helyzetében megmaradt. Küszöbdózisnak tekintettük azt a végső adagot, amely átlagosan 10 másodpercnél tovább tartó katalepsziát idézett elő. Az (I) képletű vegyület orális küszöbdózisa egy 8 órás mérési periódus során 5 mg/kg-nak adódott Ez az adag legalább 25-ször magasabb, mint az apomorfin előidézte rágcsálás antagonizálásához szükséges mennyiség.
Ezenkívül az (I) képletű vegyület a dopamin-agonista-szerű sajátságokkal is rendelkezik, így mozgásserkentő (motorikusán stimuláló) hatásokat fejt ki olyan állatokon, amelyek dopaminerg ingerületátvitelét megkárosítottuk. így például az (I) képletű vegyület olyan patkányokon, amelyek substantia nigra agyterületét féloldalasán 6-hidroxi-dopamipnal károsítottuk [úgynevezett „Ungérstedt patkány”, vö. J. M. Vigoúret és munkatársai: Pharmacology 16 (Suppl. 1), 156 (1978)], már viszonylag csekély adagban (0,5 mg/kg orálisan) tartósan az állatok forgását idézte elő (az állatok 7 órán belül 950-szer fordulták meg önmaguk körül az agyi károsodás oldalával’ellenkező irányban).
A D-l és D-2 dopamin-receptorokra gyakorolt antagonista hatásai alapján, valamint az apomorfin-előidézte rágcsálás gátlása és a fentebb leírt egyéb tesztek alapján indokolt az (I) képletű vegyület alkalmazása jól elviselhető neuroleptikumként például pszichózisok így szkizofiénia, vagy antiparkinson kezelés által kiváltott pszichózis, vagy a korra] kapcsolatos, gyakran paranoiával együttjáró elmebetegségek kezelésére. Továbbá, az Ungerstedt-patkányon nyert eredmények alapján indokolt az (I) képletű vegyület alkalmazása negatív tünetekkel járó szkizofiénia kezelésére.
HU 203 097 Β
Az ilyen alkalmazás céljára a megfeleld adag természetesen függ -például - az adagolás módjától, valamint a kezelendő betegség természetétől és súlyosságától; mindazáltal a javasolt napi adag körülbelül 1 mg-tól körülbelül 50 mg-ig, előnyösen 5 mg-tól 40 mg-ig tér- 5 jed, amelyet naponta 1-4 részletben az adagolási egység alakjában vagy tartós felszabadulást biztosító formában adagolunk.
Az (I) képletű vegyűletet adagolhatjuk a szabad bázis vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sav- 10 addíciós sója alakjában. E sók a szokásos módon állíthatók elő, és hatásuk a szabad bázis hatásával azonos nagyságrendű.
A találmány azoknak a gyógyászati készítményeknek az előállítására is vonatkozik, amelyek az (I) képletű 15 vegyület szabad bázis vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója alakjában legalább egy, gyógyászati szempontból elfogadható vivő- vagy hígítószerrel összekeverve tartalmazzák.
Az (I) képletű vegyület bármilyen szokásos úton, 20 elsősorban enterálisan, előnyösen orálisan, például tabletták vagy kapszulák alakjában adagolható; továbbá parenterálisan, például befecskendezhető oldatok vagy szuszpenzió formájában alkalmazható. Orális adagolás céljára - ami például tabletták vagy kapszulák alakjában 25 történik - az (I) képletű vegyűletet vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját a szokásos, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal keverhetjük. Ilyen anyagok például: a közömbös hígítószerek, például a laktóz, mannit, kalcium-szulfát, mik- 30 rokristályos cellulóz; a tabletta szétesését elősegítő szerek, így a keményítő, a (karboxi-metil)-cellulóz-nátriumsó, a (karboxi-metil)-keményítő-nátriumsó, alginsav, krospovidon; kötőanyagok, például cellulóz-származékok [így a metil-, (hidroxi-metil)-, (hidroxi-pro- 35 pil)-metil-cellulóz], povidon, zselatin; kenőanyagok, így a szilícium-dioxid, sztearinsav, magnézium- vagy kalcium-sztearát; hidrogénezett olajok, ricinusolaj; glicerin-észterek, így a palmito-sztearát; valamint ízesítő-, aromatízáló-, színező- és édesítőszerek. A tabletták le- 40 hetnek bcvonatlanok, vagy ismert módszerekkel bevonhatjuk tSret, hogy a gyomor-bélcsatomában szétesésüket és felszívódásukat késleltessük, és így hatásukat tartósabban fejthessék ki. Parenterális adagolás céljára célszerűen steril vizes vagy nem vizes oldatokat vagy 45 szuszpenziókat alkalmazhatunk.
Az adagolási egységek az (I) képletű vegyűletet vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját például körülbelül 0,25 mg-tól körülbelül 25 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazzák. 50
Tabletták előállítása céljából az (I) képletű vegyűletet laktózzal keverhetjük, és vízzel, 0,5%-os nátrium-algináttal vagy 5%-os (hidroxi-propil)-metil-cellulóz oldattal granulálhatjuk. A szárított granulátumot körülbelül 20 tömeg% gabonakeményítő és 1 tömeg% magnézium- 55 -sztearát jelenlétében tablettákká préseljük. Ezen a módon például az alábbi összetételű tablettákat állíthatjuk elő:
Komponensek Mennyiség tablettában, mg
Az (I) képletű vegyület hidrogénmaleát-sója 10
Laktóz 100 65
Gabonakeményítő 30 (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz 7,5
Magnézium-sztearát 1,5
Szilícium-dioxid 1
Összesen 150 mg
Ezekből a tablettákból - amelyeket osztóvonallal látunk el - naponta l^t alkallommal 1/2—1 darabot adagolhatunk.
A kapszulák a hatóanyagot önmagában vagy közömbös, szilárd - például a fentebb említett - vivőanyagokkal keverve tartalmazhatják.
Az alábbi komponenseket tartalmazó kapszulák a szokott módon állíthatók elő, és naponta 1-4 alkalommal egyenként adagolhatók.
Komponensek Mennyiség kapszulában
Az (I) képletű vegyület hidrogén-maleát- 10 mg -sója
Közömbös szilárd vivőanyag (gabonakeményítő, laktóz, aeroszil, magnézium-sztearát) 190 mg
Ugyanígy állíthatunk elő olyan tablettákat és kapszulákat, amelyek 20 mg (I) képletű vegyűletet tartalmaznak.
Az alábbi befecskendezhető oldatot a szokásos módon állítjuk elő a hatóanyag feltüntetett mennyiségével. Ez a befecskendezhető oldat naponként egyszeri adagolásra alkalmazható.
Komponensek Mennyiség a steril befecskendezhető oldatban mg/ml az (I) képletű vegyület hidrogén-maleát-sója 5,0
Nátrium-klorid 9,0
Etanol 150,0
Nátrium-hidrogén-karbonát, amennyi 7-es pH eléréséhez szükséges
Injekciós célra alkalmas víz, amennyi szükséges 1 mihez
Az oldatokat 0,2 pm szűrőnyílású steril szűrőn szűrjük, majd aszeptikus körülmények között ampullákba töltjük, és az ampullákat szén-dioxid atmoszférában zárjuk.
A találmány révén továbbá lehetővé válik az (I) képletű vegyület szabad bázisformájának vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójának gyógyszerként való alkalmazása például neuroleptikumként, valamint antiparkinson hatású szerként, különösen az ilyen alkalmazásokkal kapcsolatban a fentiekben meghatározott konkrét indikációs területeken.
A találmány révén a fentiek alapján módszer áll rendelkezésünkre elmebetegségek vagy Parkinson-betegség, különösen a fentebb említett kóros állapotok kezelésére. E módszer abban áll, hogy egy ilyen kezelésre szoruló egyén számára az (I) képletű vegyület szabad bázisformáját vagy annak gyógyászati szempontból el-47
HU 203 097 Β fogadható savaddíciós sóját terápiásán hatásos mennyiségben adagoljuk.
A találmány révén rendelkezésünkre áll továbbá az (I) képletű vegyület szabad bázis vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható valamilyen savaddíciós sója alakjában elmebetegségek vagy Parkinson-betegség kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példában részletesen ismertetjük. E példában a hőmérséklet-értékeket Celsius-fokokban adjuk meg; ezek az értékek korrigálatlanok. Az [a] % érték szintén korrigálatlan.
Példa
N-[(5R,8S,10R)-2,6-Dimetil-8-ergolinil]-2-etil-2-metil-butánamid előállítása g 2,6 dimetil-8a-amino-ergolin 1,5 liter diklór-metánnal készül szuszpenzióját előbb 4 ’C-ra hűtjük, majd 78 ml trietil-amint adunk hozzá. Az így kapott keverékhez 25 perc alatt, keverés közben 40,5 g 2-metil-2-etil-vajsav-kloridot csepegtetünk, és utána a reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd 3 liter vízbe öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 800 g szilikagőlcn kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 98:2 arányú elegyét alkalmazzuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely dietil-éterből való átkristályosítás után 191-192 ’C-on olvad.
Hidrogén-maleát-só készítése céljából 573 g fentiek szerint kapott bázist 500 ml etanolban oldunk, és ezt az oldatot 18,09 g maleinsav 250 ml etanollal készült oldatával kezeljük. A kezdődő kristályosodást 4 ’C-on való hűtéssel teljessé tesszük, utána a kristályokat szűrőre gyűjtjük és megszárítjuk. így a cím szerinti vegyület hidrogén-maleátjához jutunk, op.: 232-233 'C, [a] g = = -14,5’ (c = 1,0; dimetil-formamidban).
Claims (2)
- SZABADALxMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) képletű N-[(5R,8S,10R)-2,6-dimetil-8-ergolinil]-2-etil-2-metil-butánamid vagy annak valamilyen savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű 8-a-amino-2,6-dimetil-ergolint a (Hl) képletű savval, vagy annak valamilyen reakcióképes származékával reagáltatjuk, majd az Így kapott (I) képletű vegyületet szabad bázis vagy annak valamilyen savaddíciós sója alkajában elkülönítjük.
- 2. Eljárás neuroleptikus hatású, elmebetegségek és Paikinson-betegség kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3720656 | 1987-06-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT50174A HUT50174A (en) | 1989-12-28 |
| HU203097B true HU203097B (en) | 1991-05-28 |
Family
ID=6330087
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU883159A HU203097B (en) | 1987-06-23 | 1988-06-21 | Process for producing n-((5r,5s,10r)-2,6-dimetil-8-ergolinil)-2-ethyl-2-methyl-butanamide and pharmaceutical compositions containing them |
| HU95P/P00209P HU211651A9 (en) | 1987-06-23 | 1995-06-15 | 8alfa-acylaminoergoline, its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00209P HU211651A9 (en) | 1987-06-23 | 1995-06-15 | 8alfa-acylaminoergoline, its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5075318A (hu) |
| JP (1) | JPH0670052B2 (hu) |
| KR (1) | KR970001527B1 (hu) |
| AT (1) | AT395242B (hu) |
| AU (1) | AU615657B2 (hu) |
| BE (1) | BE1004034A3 (hu) |
| CA (1) | CA1302404C (hu) |
| CH (1) | CH674646A5 (hu) |
| CY (1) | CY1752A (hu) |
| DK (1) | DK169335B1 (hu) |
| ES (1) | ES2010282A6 (hu) |
| FI (1) | FI88302C (hu) |
| FR (1) | FR2617166B1 (hu) |
| GB (1) | GB2206115B (hu) |
| GR (1) | GR1002318B (hu) |
| HK (1) | HK2794A (hu) |
| HU (2) | HU203097B (hu) |
| IE (1) | IE60550B1 (hu) |
| IL (1) | IL86820A (hu) |
| IT (1) | IT1219652B (hu) |
| LU (1) | LU87251A1 (hu) |
| MY (1) | MY103584A (hu) |
| NL (1) | NL8801597A (hu) |
| NZ (1) | NZ225112A (hu) |
| PH (1) | PH24690A (hu) |
| PT (1) | PT87781B (hu) |
| SE (1) | SE467925B (hu) |
| ZA (1) | ZA884505B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL193541C (nl) * | 1984-01-12 | 2000-01-04 | Novartis Ag | 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. |
| JP3630888B2 (ja) * | 1996-10-31 | 2005-03-23 | 株式会社ニデック | レンズ搬送装置と眼鏡レンズを搬送するための眼鏡レンズ用固定カップ及びレンズ搬送方法 |
| JP6265583B2 (ja) | 2008-10-17 | 2018-01-24 | ウィスコンシン アルムニ リサーチ ファンデイション | 生理活性アルファベータペプチドを作製する方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL193541C (nl) * | 1984-01-12 | 2000-01-04 | Novartis Ag | 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. |
| CH666035A5 (de) * | 1984-12-24 | 1988-06-30 | Sandoz Ag | 8-alpha-acylaminoergolene. |
-
1988
- 1988-06-17 IT IT48097/88A patent/IT1219652B/it active
- 1988-06-20 FR FR888808357A patent/FR2617166B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-20 LU LU87251A patent/LU87251A1/fr unknown
- 1988-06-20 GB GB8814615A patent/GB2206115B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-20 BE BE8800702A patent/BE1004034A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-06-21 CH CH2387/88A patent/CH674646A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-21 AU AU18194/88A patent/AU615657B2/en not_active Ceased
- 1988-06-21 SE SE8802323A patent/SE467925B/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-06-21 PT PT87781A patent/PT87781B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-06-21 GR GR880100401A patent/GR1002318B/el unknown
- 1988-06-21 DK DK340188A patent/DK169335B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-06-21 IE IE186788A patent/IE60550B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-06-21 HU HU883159A patent/HU203097B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-06-21 NZ NZ225112A patent/NZ225112A/en unknown
- 1988-06-21 IL IL86820A patent/IL86820A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-06-21 MY MYPI88000682A patent/MY103584A/en unknown
- 1988-06-22 CA CA000570102A patent/CA1302404C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-22 AT AT0161788A patent/AT395242B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-22 FI FI883008A patent/FI88302C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-06-22 PH PH37103A patent/PH24690A/en unknown
- 1988-06-22 KR KR1019880007511A patent/KR970001527B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-06-22 JP JP63154570A patent/JPH0670052B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-23 NL NL8801597A patent/NL8801597A/nl active Search and Examination
- 1988-06-23 ZA ZA884505A patent/ZA884505B/xx unknown
- 1988-06-23 ES ES8801948A patent/ES2010282A6/es not_active Expired
-
1990
- 1990-11-02 US US07/608,454 patent/US5075318A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-01-13 HK HK27/94A patent/HK2794A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-06-03 CY CY175294A patent/CY1752A/xx unknown
-
1995
- 1995-06-15 HU HU95P/P00209P patent/HU211651A9/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2602142A1 (fr) | Utilisation en therapeutique des antagonistes des recepteurs serotoninergiques 5ht3 | |
| HU211575A9 (en) | 2-methyl-thieno-benzodiazepine | |
| KR20040107520A (ko) | (에스)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-엔-[1-[1-(2-테트라히드로푸릴카르보닐)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드, 그것의 제조방법, 그것을 함유하는 약제학적 조성물,및 그것을 위한 중간체 | |
| BRPI0613664B1 (pt) | Compostos antagonistas de beta-lactamil fenilalanina, cisteína e serina vasopressina, composição farmacêutica que compreende ditos compostos e usos terapêuticos dos mesmos | |
| KR950010148B1 (ko) | 중독증 치료용 의약품 | |
| US5776928A (en) | Method for treating dyskinesias with olanzapine | |
| JPH0764821B2 (ja) | ベンゾアゼピン誘導体 | |
| BG65161B1 (bg) | Полиморфна сол | |
| HU203097B (en) | Process for producing n-((5r,5s,10r)-2,6-dimetil-8-ergolinil)-2-ethyl-2-methyl-butanamide and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5696115A (en) | Method for treating nicotine withdrawal | |
| HU199858B (en) | Process for producing piperazinecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compound | |
| US4465692A (en) | Selective D-2 dopamine receptor agonist | |
| HU193305B (en) | Process for production of new indolin-derivatives | |
| CA2153050C (en) | Lysine salt of 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide | |
| HU208077B (en) | Process for producting pharmaceutical compositions against vomiting and nausea, comprising ergoline derivatives | |
| JP2006188522A (ja) | ２−｛３−［（ｅ）−２−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−ビニル］−１ｈ−インダゾール−６−イルアミノ｝−ｎ−｛４−ヒドロキシ−ブチ−２−ニル）ベンズアミドの多形型又は非晶質型 | |
| JPH05950A (ja) | 利尿剤 | |
| JPH11504616A (ja) | ジベンズ［ｃｄ，ｆ］インドール誘導体 | |
| PL157529B1 (en) | Method for manufacturing 8 alfa-acyloaminergoline | |
| GB2157950A (en) | Selective D-2 dopamine receptor agonist | |
| CA2340168A1 (en) | N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof | |
| DE3820159A1 (de) | 8(alpha)-acylaminoergolin, seine herstellung und dieses enthaltende arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: NOVARTIS AG, CH |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |