PL157529B1 - Method for manufacturing 8 alfa-acyloaminergoline - Google Patents
Method for manufacturing 8 alfa-acyloaminergolineInfo
- Publication number
- PL157529B1 PL157529B1 PL27353488A PL27353488A PL157529B1 PL 157529 B1 PL157529 B1 PL 157529B1 PL 27353488 A PL27353488 A PL 27353488A PL 27353488 A PL27353488 A PL 27353488A PL 157529 B1 PL157529 B1 PL 157529B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- addition salt
- acid addition
- treatment
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Przedmiotem wynalazku Jest sposób wytwarzania 8o-acylo-aminoergoliny,The subject of the invention is a method of producing 8o-acyl-aminoergoline,
W brytyjskmm opisie patentowym nr 2 152 507 opisana Jest szeroka grupa podstawionych 8oC-acyloαminoltgolit, które maję działanie hamujęce wydzielenie prolaktyny, działanie hamujące wydzielanie hormonu luteinizujccego i działanie antagonistyczne do apoi^mofi-ny.British Patent Specification No. 2,152,507 describes a wide group of substituted 8 ° C-acylαminoltgolite which have prolactin inhibitory activity, luteinizing hormone secretion inhibitory activity and apolytic antagonist activity.
Nieoczekiwanie odkryto, że jeden związek z tej grupy, który dotychczas nie został szczegółowo ujawniony, ma szczególnie cenne własności farmakologiczne. W szczególności związek wykazuje skuteczną i długotrwałą aktywność neuroleptycznę i jest dobrze tolerowany, na przykład wykazuje zadziwiająco niską skłonność do wywoływania pozapiramZdowego i wewnntrzwydzielniczego działania ubocznego, jak wykazano w testach farmakologicznych opisanych w dalszej części opisu.It has surprisingly been found that one compound of this group, which has not yet been disclosed in detail, has particularly valuable pharmacological properties. In particular, the compound exhibits effective and long-lasting neuroleptic activity and is well tolerated, for example showing a surprisingly low propensity to induce extrapyramidal and endocrine side effects as shown by the pharmacological tests described hereinafter.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania N^gj^E^/, 8S, 10R/-2,6-dimatylo-e^olin^-ylo/-2-etylo-S-metylo-butanamidu o wzorze 1, w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem. Sposobem według wynalazku 8l·-amiπOl2,6-Zimetyllergoliπę o wzorze 2 poddaje się reakcji ze iniązkae- o wzorze 3 lub jego reaktywną pochodną otrzymując związek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem.The invention relates to a process for the preparation of N, 2, 6-dimathyl-ethyl-ethyl, -2-ethyl-S-methyl-butanamide of the formula (I) in free base or salt form. acid addition. In the process of the invention, the 8l · -amiπOl2,6-Zimethyllergolyne of Formula 2 is reacted with a compound of Formula 3 or a reactive derivative thereof to give the compound of Formula 1 as a free base or acid addition salt.
Proces można prowadzić w konwennjonalny sposób. Odpowwednie pochodne reaktywne związku o wzorze 3 obejmują na przykład halogenki acylowe, zwłaszcza chlorek acylu lub imidazolid. Reakcję z halogenkami acylowymi dogodnie można prowadzić w obecności zasady takiej jak trietylamminα lub zasada Huniga w obojętnym rozpuszczalniku takim Jak chlorek metylenu. Reakcję z imidαzllidem, który na przykład otrzymuje się w reakcji związku o wzorze 3 z N,N-karbotyllZi-midazllem, dogodnie można prowadzić w obojętnym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran lub etanol, na przykład w temperaturze wzenia mieszaniny reakcyjnej. Gdy stosuje się związek o wzorze 3 jako taki, reakcję można dogodnie prowadzić w obecności bezwodnika kwasu prlpanlflslor1onago.The process can be carried out in a conventional manner. Suitable reactive derivatives of a compound of formula III include, for example, acyl halides, especially acyl chloride or imidazolide. The reaction with the acyl halides may conveniently be carried out in the presence of a base such as triethlamminα or Hunig's base in an inert solvent such as methylene chloride. The reaction with the imide-azllide, which for example is obtained by reacting a compound of formula 3 with N, N-carbotylZi-midazll, may conveniently be carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran or ethanol, for example at the temperature of the reaction mixture. When the compound of formula III is used as such, the reaction may conveniently be carried out in the presence of prlpanlflslorlonago acid anhydride.
Stosowany jako substrat związek o wzorze 2 Jest opisany w brytyjskim opisie patentowym nr 2 152 507.The compound of formula II used as a substrate is described in British Patent Specification No. 2,152,507.
Związek o wzorze 1 można otrzymać w postaci wolnej zasady lub w postaci soli addycyjnej z kwasem, na przykład w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem Związek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady można przekształcać w związek o wzorze 1 w postaci soli addycyjnej z kwasem i na odwrót w konwencjonalny sposób. Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem obejmują takie sole zarówno z kwasami nieorganicznymi, na przykład chlorowodorki Jak również takie sole z kwasami organicznymi, na przykład szczawiany lub wodorom-letniany. Korzystną solą jest wodorom-lθtnian.A compound of formula 1 can be obtained as a free base or as an acid addition salt, for example in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt. A compound of formula 1 free base can be converted into a compound of formula 1 as an acid addition salt and vice versa in a conventional manner. Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts include both such salts with inorganic acids, for example the hydrochlorides, and those with organic acids, for example oxalates or hydroelates. The preferred salt is hydrogen-lactate.
Związek o wzorze 1 wykazuje działanie farmakologiczne i Jest tym samym wskazany do stosowania jako środek farmaceutyczny, na przykład w lecznictwie. W szczególności związek o wzorze 1 wyke-zuje działanie neuroleptyc^e, przedstawione w następujących testach.The compound of the formula I exhibits pharmacological activity and is therefore indicated for use as a pharmaceutical, e.g. in medicine. In particular, the compound of formula I shows the neuroleptic activity demonstrated in the following tests.
Związek o wzorze i hamij gryzienie wywołane apommlfiną u szczurów w Mt!^t^zi.a opartej na P.A. Janssen i in., Αγ^θΗ.-Forach. /Orug /es./ 10, 1003 - 1005 /1960/.Compound of formula and apommlphine-induced hamij bite in rats in Mt! ^ T ^ zi.a based on P.A. Janssen et al., Αγ ^ θΗ.-Forach. / Orug /es./ 10, 1003-1005 / 1960 /.
157 529 dziennie w postaci dawek jednostkowych lub w postaci dawki utrzymującej uwalnianie.157,529 daily in unit dosage form or in sustained release dosage form.
Związek o wzorze 1 można podawać w postaci wolnej zasady lub w postaci farmaceutycznie dopussczalnej soli addycyjnej z kwasem. Takie sole mogą być wytwarzane w konwencjonalny sposób i wykazują taki sam rząd aktywności jak wolna zasada.A compound of formula I can be administered as the free base or as a pharmaceutically acceptable acid addition salt. Such salts may be prepared in a conventional manner and exhibit the same order of activity as the free base.
Wynalazek dotyczy również środków farmaceutycznych zawierających związek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem w połączeniu z co najmniej jednym farmaceutycznym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising a compound of Formula 1 as a free base or in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt in association with at least one pharmaceutical carrier or diluent.
Związek o wzorze 1 można podawać konwencjonalną drogą w szczególności dojelitowo, korzystnie doustnie, na przykład w postaci tabletek lub kapsułek lub pozajelioowo, na przykład w postaci roztworów lub zawiesin do wstrzykiwania. Na przykład do podawania doustnego w postaci tabletek lub kapsułek, związek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem może być zmieszana z konwencconalnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi zarób kami, na przykład obojątnymi rozcieńczalnikami, takimi jak laktoza, mnnit, siarczan wapnia, mikrokrystaliczna celuloza; środkami ułatwiającymi rozpadanie sią jak skrobia, sól sodowa kαrboksyιnmiylooeiulozy, sól sodowa karboksymeiylotkroOii, kwas alginowy, crospovidon; środkam wiążącymi takimi jak pochodne celulozy hydroksymseylo-, hydroksypΓopylomeiylocelulo za/, po^idon, żelatyna/ środkami smarującymi jak dwutlenek krzemu, kwas stearynowy, stearynian mę^r^^zu lub wapnia; uwodornionymi olejami takimi jak olej rącznikowy, estry gliceryny, na przykład stearynian palmitynowy i/uub środkami aromatyzującymi, barwiącymi i słodzącym. Tabletki mogą być niiprwlekani lub powlekane znanymi technikami, aby opóźnić rozpadanie i absorpcją w przewodzie żołądkowoojelitawym i tym samym spowodować przedłużone działanie w długim okresie czasu. Przy podawaniu pozajelltalym można stosować odpowiednie wodne lub nie-wodne roztwory lub zawiesiny.The compound of formula I can be administered by conventional route, in particular enterally, preferably orally, for example in the form of tablets or capsules, or parenterally, for example in the form of injectable solutions or suspensions. For example, for oral administration in the form of tablets or capsules, a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof may be mixed with conventional pharmaceutically acceptable excipients, for example, inert diluents such as lactose, mnnite, calcium sulfate, microcrystalline cellulose; disintegrants such as starch, sodium carboxymyyl troyulose, sodium carboxymeyl trioli, alginic acid, crospovidone; binders such as hydroxymseyl cellulose, hydroxypopylmethyl cellulose, polydone, gelatin / lubricants such as silicon dioxide, stearic acid, male or calcium stearate; hydrogenated oils such as castor oil, glycerol esters, for example palmitic stearate, and / or flavoring, coloring and sweetening agents. The tablets may be non-coated or coated by known techniques to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract and thereby cause a sustained action over a long period of time. For parenteral administration, suitable aqueous or non-aqueous solutions or suspensions can be used.
Postacie dawek jednostkowych zawierają na przykład od około 0,25 do około 25 mg związ ku o wzorze 1 lub Jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem.Dosage unit forms contain, for example, from about 0.25 to about 25 mg of a compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
środki farmaceutyczne można wytwarzać według konwennconalnych technik.the pharmaceutical compositions can be prepared according to conventional techniques.
Oo wytwarzania tabletek, związek o wzorze 1 można zmieszać z laktozą i granulować z wodą, 0,5% algintneem sodu lub 5% roztworem hydroksylrooylometyloceeulozy. Wysuszony granulat prasuje sią w tabletki w obecności około 20% krochmalu kukurydzianego i 1% stearynianu magnezu. W ten sposób otrzymuje sią na przykład tabletki o nastąpującym składzie: wodoromaleinian związku o wzorze 1-10 mg, laktoza 100 mg, krochmal kukurydziany 30 mg, hydroksypropylomeiyloceluloza 7,5 mg, stearynian magnezu 1,5 mg, dwutlenek krzemu 1 mg. Razem 150 mg.For the preparation of tablets, the compound of formula I can be mixed with lactose and granulated with water, 0.5% sodium alginate or 5% hydroxylrooylmethylceeulose solution. The dried granules are compressed into tablets in the presence of about 20% maize starch and 1% magnesium stearate. Thus, for example, tablets with the following composition are obtained: hydrogen maleate of the compound of formula 1-10 mg, lactose 100 mg, corn starch 30 mg, hydroxypropyl methyl cellulose 7.5 mg, magnesium stearate 1.5 mg, silicon dioxide 1 mg. Total 150 mg.
Te tabletki, które są zaopatrzone w linią pąkniącia mogą być podawane doustnie w dawce pół do jednej tabletki Jeden do czterech razy dziennie. Kapsuuki mogą zawierać składnik aktywny sam lub wieszany z obojątnym stałym podłożem, na przykład jak podano poK^wyże .These tablets, which are provided with a pickline, can be administered orally at a dose of half to one tablet one to four times daily. Capsules can contain the active ingredient alone or suspended with an inert solid support, for example as indicated above.
Kapsuuki zawierające składniki wskazane poniżej mogą być wytwarzane konwencjonalnymi technikami i są podawane w dawce jedna kapsułka jeden do czterech razy dziennie. Woddtomateinian związku o wzorze 1-10 mg, obojątne stałe podłoże /kcochmal kukurydziany, laktoza, aB^ssl, stearynian magnnzu/ - 190 mg.Capsules containing the ingredients indicated below may be manufactured by conventional techniques and are administered at a dose of one capsule one to four times daily. Hydrotomateate of the compound of formula 1-10 mg, inert solid support (corn knotch, lactose, aB3 ssl, magnnz stearate) - 190 mg.
Podobnie można wytwarzać tabletki i kapsułki zawierające 20 mg związku o wzorze 1. Następujący roztwór do iniekcji sporządza sią ze wskazanej ilości składnika aktywnego stosująi koiwencjoialii techniki. Roztwór do iniekcji jest odpowwedni do podawania raz dziennie. Składniki Sterylny roztwór do iniekcji /mg/ wodorommaeinian zwaęzku o wworze 1 5,0 chlorek sodu 9,0 alkohol etylowy 150,0 wodorowęglan sodu do pH 7,0 w ilości potrzebnej woda do iniekcji do 1 mlLikewise, tablets and capsules containing 20 mg of the compound of formula 1 may be prepared. The following injection solution is prepared from the indicated amount of active ingredient using co-operative techniques. The injection solution is suitable for once daily administration. Ingredients Sterile solution for injection / mg / bilge hydrogenommainate in the 1 cylinder 5.0 sodium chloride 9.0 ethyl alcohol 150.0 sodium bicarbonate to pH 7.0 as needed water for injection up to 1 ml
Roztwory można fi.t^rwvać przez j^^^wy filtr 0,2 /.im i aseptycznie napełniać w tmputki. Ampuuki zagazuj sią dwutlenkiem węgla.The solutions can be poured through a 0.2 µm filter and aseptically filled into the tubes. Gasize the ampoules with carbon dioxide.
Obecny wynalazek dostarcza związek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem do stosowania Jako środek farmaceutyczny, na przykład do stosowania jako środek neuroleptyczny i do stosowanie jako środekThe present invention provides a compound of formula 1 in free base form or in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt for use as a pharmaceutical, e.g. for use as a neuroleptic agent and for use as an agent.
157 529157 529
ΜΜ
Grupy 3-6 szczurów /samice i samce, 90 - 160 g, Sprague-Dawley, Suddeutsche Triefarm, Tuttlingen, RFN/ traktuje się doustnie badanym lekeem i po wstępnie oznaczonym czasie dalej traktuje się 2,0 mg/kg chlorowodorku apomorfiny w roztworze wodnym, podawanym dożylnie. Następnie szczury umieszcza się w pojedyńczych klatkach wyłożonych papierem falistym. W czasie 10, 20 i 30 minut po podaniu ap^i^morflny obserwuje się każdego szczura przez mni^tę. Jeżeli gryzienie występuje w trakcie okresu obserwacyjnego, wynik obserwaaji oznacza 6ię jako dodatni. Trzy wyniki otrzymuje się dla każdego szczura. Ponad maksymmlnę dawkę tpomorfiny niezmiennie daje gryzienie się we wszystkich próbach przy wszystkich czasach obserwa^j. Poza całkowitą liczbę obserwant dla traktowanej grupy, notuje się lćczbę wyników dodatnich. Dawka leku, która powoduje 100% (-^οον^^ gryzienia się wywołanego apomoofinę jest określona jako dawka progowa. Po wstępnym czasie traktowania 3 godziny dawka progowa dla zwięzku o wzorze 1 wynosi 0,2 mg/kg doussnie, po wstępnym czasie trak trwania 6 godzin dawka progowa dla zwięzku o wzorze 1 wynosi również 0,2 mg/kg przy podawaniu doustnym. Ponadto ąwięzek o wzorze 1 więżę się z receptorami dopamóny, na co wskazuje przemaszczenie H-lianndów z ich poszczególnych miejsc więzania w homorenattch tkanki mózgowej ·Groups of 3-6 rats / female and male, 90-160 g, Sprague-Dawley, Suddeutsche Triefarm, Tuttlingen, West Germany / are treated orally with test drug and, after a pre-determined time, are further treated with 2.0 mg / kg of apomorphine hydrochloride in an aqueous solution administered intravenously. The rats are then placed in individual corrugated paper cages. At 10, 20, and 30 minutes after the administration of aph and morphine, each rat is observed for the min. If the biting occurs during the observation period, the observation result is 6 days positive. Three results are obtained for each rat. Over the maximum dose of tomorphine consistently gave bite in all trials at all observation times. In addition to the total number of observers for the treatment group, a number of positives are noted. The drug dose that produces 100% (- ^ οον ^^ apomoophin-induced biting is defined as the threshold dose. After an initial treatment time of 3 hours, the threshold dose for the compound of formula 1 is 0.2 mg / kg doussol, after an initial treatment time of 6 hours, the threshold dose for the compound of formula 1 is also 0.2 mg / kg when administered orally. In addition, the compound of formula 1 binds to dopamine receptors as evidenced by the overwetting of H-liannds from their respective attachment sites in the homorenattch of brain tissue.
Powinowactwo do miejsc receptorowych D-l /WV«Billard i in., Life Sci. 35, 1885 - 1893 /1984// o z zastosowaniem H-/R/-/+/8-jhhrorα77-hydrokiy-3“mijytoo5-fenytor-,3,4,5-16^81^^-^-3O benzazepiny /^h^sC^h 23390/ Jako lggandu oznacza się następujęco.Affinity for the D-1 / WV receptor sites. Billard et al., Life Sci. 35, 1885 - 1893/1984 // with the use of H- / R / - / + / 8-jhhrorα77-hydrokiy-3 "mijytoo5-phenytor-, 3,4,5-16 ^ 81 ^^ - ^ - 3O benzazepine / ^ h ^ C ^ h 23390 / The ligand is determined as follows.
Świeżę tkankę warstwowę mózgu cielęcia hrmorgeizuje się w 20^krotnej objętości buforu Tris-HCl /50 mM, pH 7,4 w 25°C/ w homorieizatrrze tkanki Polytron. Homogenat wiruje się przez 10 minut przy 50.000 g /4°C/ i nadsęcz odrzuca się. ^ranul^lki zawiesza się ponownie w takim samym buforze Jak poprzednio. Zawiesi.nę inkubuje się przez 20 °.nut w temperaturze 37°C, a następnie ponownie wiruje się jak poprzednio. Otrzymane granulki przechowuje się zamrożone w temperaturze -20°C aż do ich użycia w próbie więzania. Do próby więzania granulki zawiesza się znowu w buforze Tris-HCl /5° mM, pH 7,4 w 37°C, zawierającym 120 mM NaCl/ w talii, spost^ aby końcowa objętość 2 ml zawierała błony rdpowtadająje około 5 mg oryginalnej wagi tkanki. Dodaje się 3H-SCH 23390 do uzyskania tiodicowe^ stężenia 0,1 nM. Próby do oznaczania wiązania niespecyficznego dodatkowo zawieraję 1 juM nieznacznego SCH 23390. Badany zwięzek dodaje się do uzyskania 5 do 9 różnych stężeń. Próby inkubuje się przez 50 minut w temperaturze 37°C, a następnie filrruje pod próżnię przez filtr Whatmana GF/B. Filtry płucze się dwuurotnie 5 ml buforu Tris-HCl chłodzonego lodem. Filtry kontroluje się pod względem radioaktywności stosuJęc cieczowy licznik scyntylacyjny. Wartość IC^g, to jest stężenie badanego leku, które hamuje wiązanie sjiecyficzne 3H-SCH 23390 w 50%, oznacza się przez analizę regresji. linowej z wykresu Hilla. Wartość Hgg zwięzku o wzorze 1 wynosi około 50 nM.Fresh calf brain stratum tissue is authored in a 20 fold volume of Tris-HCl buffer / 50 mM, pH 7.4 at 25 ° C / in a Polytron tissue homorizer. The homogenate is centrifuged for 10 minutes at 50,000 g (4 ° C) and the supernatant is discarded. ^ ^ ranula LKI resuspended in which m y m are buffer J ak previously. Zawiesi.n ę in ubuje k t o p slaughter 2 0 ° .nut at 3 7 ° C, and then centrifuged as before. The obtained granules are stored frozen at -20 ° C until used in the trapping test. Sample więzania pellets suspended again in bu f eagle Tris-HCl / 5 ° mM, pH 7 4 3 7 ° C, containing 1 20 mM N aCl / in the waist, spost ^ to the final volume of 2 ml contains membrane rdpowtadająje about 5 mg of original tissue weight. Are then added and E 3 H-SCH 23390 to y u ^ Skane tiodicowe concentrations of 0, 1 nM. P rose to for the determination of nonspecific binding additionally contain 1 uM SCH slight 23,390th test compound is added to y in the Skane 5 to 9 different concentrations st e S. Let P r n and k of b kissing SIU for 5 0 minutes at 37 ° C and then under vacuum for filrruje filter Whatman GF / B. The filters are rinsed two times with 5 ml of ice-cooled Tris-HCl buffer. Filters are checked for radioactivity using a liquid scintillation counter. IC ^ g value, i.e. the concentration of test drug that e j Ham bond sjiecyficzne-SCH 3 H 2 3390 50% is determined by analysis of the re g resji. cable car from the Hill chart. The Hgg value of the compound of Formula 1 is about 50 nM.
Wysokie powinowactwo zwięzku dla miejsc receptorowych D-2 można oznaczyć w próbie więzania ^H-spipet^onu /S. Urwyler i D. Coward, Naunyn-Schmildeeeeg 's Arch. Pharmacoo. 335,The high affinity of a compound for the D-2 receptor sites can be determined in the H -spipetone / S binding assay. Urwyler and D. Coward, Naunyn-Schmildeeeeg 's Arch. Pharmacoo. 335,
115-122 /1987//. Błony warstwowe cielęce wytwarza się Jak opisano powyżej dla prób więzania 3H—SCH 23390. Granulki zawiesza mę ponownie w 50 mld buforu Tris-HC1 /pH 7/7/, zawierającego115-122 / 1987 //. Membrane laminated beef is prepared as described above for samples więzania 3 H-SCH 23,390th granules suspended husband p onownie 50 billion b uforu Tris-HC 1 / pH 7/7 / comprising
120 mM NaCl otrzymujęc stężenie błon odpowtadająje 4 mg oryginalnej wagi tkanki na 4 ml obję3 toócl próbki· Dodaje się 0,5 /jM Cinanseriny aby zapobiec więzaniu H-spiperonu do receptorów120 mM NaCl giving the membrane concentration corresponds to 4 mg of the original tissue weight per 4 ml sample volume 0.5 / µM Cinanserin is added to prevent binding of H-spiperone to the receptors
SHT2· Stężenie H-spiperonu wynosi 0,1 nM; próbki do pomiaru niespecyficznego więzania dodatkowo zawieraję 5 yiM haloperidolu. Próbki inkubuje się przez 40 minut w temperaturze pokojowej a następnie filrruje i kontroluje radioaktwiość za pomocę cieczowego licznika scyntylacyjnego jak opisano powwżej. Zwięzek o wzorze 1 ma wartość ICgg około 20 nM.SHT 2 · Concentration of H-spiperone is 0.1 nM; the samples for measuring non-specific binding additionally contain 5 µM haloperidol. The samples are incubated for 40 minutes at room temperature and then filtered and the radioactivity monitored with a liquid scintillation counter as described above. The compound of Formula 1 has an ICgg value of about 20 nM.
Zwięzek o wzorze 1 jest dobrze tolerowany przez myszy do 100 mg/kg podawanych doustnie. Nietoksyczny poziom dawki u psów po 4 tygodniach traktowania wynosi 3 mg/kg dziennierpodawane doussnie.Compound of formula I is well tolerated in mice up to 100 mg / kg administered orally. The non-toxic dose level in dogs after 4 weeks of treatment is 3 mg / kg daily administered intra-oral.
Typowym niepożądanym działanem ubocznym większości neuroleptyków na funkcje wewtętrz wydzielniczne jest zwiększone uwatnitnie prolaktyny.A common undesirable side effect of most neuroleptics on intra-secretory functions is increased cellular prolactin content.
Zwięzek o wzorze 1 wywiera wpływ na poziomy porlaktyny w surowicy u szczurów tylko w wysokich dawkach /^>10 mg/kg/, jak przedstawiono w następujęcej metodzie badania przy podawaniu podskórnym /E. Flucklger i in., Experientia 34, 1330 - 1331 /1978//.The compound of formula I has an effect on the serum levels of porlactin in rats only at high doses (> 10 mg / kg) as shown in the following test method for subcutaneous administration / E. Flucklger et al., Experientia 34, 1330-1331 / 1978 //.
Samce szczurów OFA o wadze około 250 g przeniesiono do pomieszczjnit doświadczalnego 24 godziny przed eksperymentem. Szczury utrzymuje się w rdpowtθdnijh klatkach po dziesięć.Male OFA rats weighing approximately 250 g were transferred to the experimental room 24 hours prior to the experiment. Rats are kept in repeated cages of ten.
157 529157 529
Po doświadczalnym traktowaniu szczury utrzymuje się pojedyńczo. Pożywienie i woda sę dostarczane swoboddne. Różne dawki zwięzku lub vehicuuum podaje się podskórnie grupom po 5 zwierząt. V/ standaroowym doświadczeniu zwierzęta dekapituje się 4 godziny po traktowaniu. Surowice pojedyńczych zwierząt mrozi się głęboko aż do sprawdzenia. Następnie mierzy się prolaktynę w podwóelokrotności próbki technikę radiommmunooogiczną. Poziomy prolaktyny w surowicy wyrażone sę w ng/ml w przeliczeniu na prolaktynę standardowę NIAIM-RRrl-RPl. Po podskórnym podaniu 10 mg/kg zwięzku o wzorze 1 tylko umiarkowane zwiększenie poziomów prolaktyny w surowicy u samców szczurów występuje 4 godziny po podaniu.Rats are housed individually after the experimental treatment. Food and water are provided freely. Various doses of the compound or vehicle are administered subcutaneously to groups of 5 animals. In the standard experiment, animals are decapitated 4 hours after treatment. The sera of individual animals are deep-frozen until checked. Subsequently, the prolactin at duplicate of the sample is measured by a radio-immunological technique. Serum prolactin levels are expressed in ng / ml based on the NIAIM-RRrl-RPl standard prolactin. After subcutaneous administration of 10 mg / kg of the compound of formula I, only a modest increase in serum prolactin levels in male rats occurred 4 hours after dosing.
Doustne podawanie zwięzku również wywiera tylko słabe działanie na poziomy prolakty·» ny. Test przeprowadza się następujęco. Samce szczurów /120-140 g, Sprague-Dawley, Suddeutsche Tierfarme, Tuttlingen, RFN/ utrzymuje się w cyklu 12:12 światło-mrok, przy ośwóetleniu od godziny 6 do 18. Wieczorem przed doświadczeniem zwierzęta znakuje się do celów identyfikacyjnych i ummeszcza w klatkach makrolonowych w grupach po cztery. Następnego dnia rano, szczury w każdej grupie otrzymały 10 mcj/kg doustnie badanego leku lub placebo /normalny roztwór solanki + 2 krople HCl/ 2, 4, 8, 16 lub 24 godziny przed zabiciem przez dekapitację. Próbki krwi zbiera się w plastikowych rurkach, odwirowuje do otrzymania surowicy, którę następnie przechowuje się w temperaturze -20°C aż do sprawdzenia prolaktyny. Prolaktynę w surowicy mierzy się technikę redikrrrunologiczną według metody opisanej przez A. Hauslera i in., w 0. Ultrastruct. Res. 64, 74 /1978/. Zwięzek o wzorze 1 znacznie zwiększa poziomy prolaktyny w surowicy nędzy czwartę i ósmę godzinę po podaniu doustnie 10 m/l^:3. Po 16 godzinach występuje znaczęce zwiększenie, które później maleje /24 godziny/ do normalnego poziomu.Oral administration of the compound also has only a weak effect on prolactin levels. The test is performed as follows. Male rats / 120-140 g, Sprague-Dawley, Suddeutsche Tierfarme, Tuttlingen, West Germany / maintained in the 12:12 light-dark cycle, with illumination from 6 to 6 pm. The animals are marked for identification purposes in the evening before the experiment and macrolon cages in groups of four. The next morning, rats in each group received 10 mc / kg orally of test drug or placebo / normal saline solution + 2 drops of HCl / 2, 4, 8, 16 or 24 hours prior to decapitation kill. Blood samples are collected in plastic tubes, centrifuged to obtain serum which is then stored at -20 ° C until prolactin is checked. Serum prolactin is measured by the redcrrunological technique according to the method described by A. Hausler et al. In 0. Ultrastruct. Res. 64, 74 (1978). Compound of formula 1 significantly increases serum prolactin levels in misery the fourth and eighth hours after oral administration of 10 m / L ^: 3. After 16 hours there is a significant increase which then decreases (24 hours) to the normal level.
Słaby wpływ na poziomy prolaktyny w surowicy zmnejsza prawdopodobieństwo nieiożądanych oewontrzwyddielniczych efektów ubocznych, na przykład mlekotoku lub przerostu sutków u samców. Ponadto zwięzek o w^r^rze 1 wykazuje własności farmakologiczne sugerujęce małę skłonność do wywokywania poza^amrdowe/k działania ubocznego. Na przykład zwięzek ma tylko słabe działanie kataleptyczne w teście opartym na G. Stille i in., Arzneim.-Forsch. /Drug Res./ 21, 252 - 255 /1971/. W tym teście grupy 4-8 szczurów /120 - 170 g, Sprague-Dawley, samice i sarnie, Suddeutsche Tierfarm, Tuttlnngen, RFN/ otrzymuję badanę substancję doustnie. W określonych czasach po trakoowaniu ocenia się katalepsję każdego szczura umieszczajęc przednie łapy na bloku o wysokości 7 cm. Mierzy się czas, w którym zwierzę pozostaje w tej nienaturalnej pozycji do maksymmlnie 45 sekund. Dawka progowa jest dawkę końcową, która jeszcze powoduje iatalepsą-ikośkddkowę 10 sekund. Zwięzek o wzorze 1 ma dawkę progowę 5 mg/kg podawanę doustnie, oznaczonę podczas ośmiogodzinnego okresu pomiarowego. Jest to dawka, która jest co najmniej 25 razy większa niż dawka wymiana do antagonizowania gryzienia się wywołanego aporokfiię. Poza tym zwięzek wykazuje własności podobne do agonisty ^parniny jak wykazano przez usiłowanie działania stymulującego ruch u zwierzęt z uszkodz^ę doparninergicznę neurktΓaismisję. Na przykład zwięzek o wzorze 1 wywodje u szczurów z jednostronnym wywołanym 6-OHDA /6hydroksyrkiθminę/ uszkodzeniem istoty czarnej £to Jest szczur Undeestedt, patrz O.M. Vigouret i in., Pharmacolkgy 16 /Suppl. 1/, 157 - 173 /1978/7rługotroałe rotacyjne zachowanie się przeciwległe do uszkodzenia przy stosunkowo niskich dawkach /0,5 mg/kg doustnie 950 obrotów w zasięgu 7 godzlin.Poor effect on serum prolactin levels reduces the likelihood of unwanted extradural side effects, for example galactorrhoea or breast enlargement in males. In addition, the compound at a value of 1 shows pharmacological properties suggesting little tendency to exert extra-amd / k side effects. For example, the compound has only a weak cataleptic activity in the test based on G. Stille et al., Arzneim.-Forsch. / Drug Res. / 21, 252-252 / 1971 /. In this test, groups of 4-8 rats / 120 - 170 g, Sprague-Dawley, female and roe deer, Suddeutsche Tierfarm, TuttInngen, West Germany / I receive the test substance orally. At specified times after treatment, the catalepsy of each rat is assessed by placing its forepaws on a 7 cm high block. The time the animal remains in this unnatural position for up to 45 seconds is measured. The threshold dose is the final dose that still causes 10 seconds of iatalepsis. The compound of formula I has a threshold dose of 5 mg / kg administered orally, determined during the eight hour measuring period. This is a dose that is at least 25 times the replacement dose to antagonize aporocphyx induced biting. In addition, the compound exhibits parnine agonist-like properties as demonstrated by attempting a movement-stimulating effect in animals suffering from dopaminergic neurotransmission damage. For example, the compound of formula 1 shows in rats with unilateral 6-OHDA / 6-hydroxyrkiamine / substantia nigra induced damage £ is the Undeestedt rat, see O.M. Vigouret et al., Pharmacolkgy 16 / Suppl. 1 /, 157 - 173/1978/7 long-term rotational behavior opposite to injury at relatively low doses / 0.5 mg / kg orally 950 revolutions within 7 hours.
Wobec antagonistycznych wlasnoi^t^i w miejscach receptorowych D-l i D-2 dopaminy i działania haiujęcegk gryzienie się wywołane apommkfiię oraz innych testów oymiθniknyjh powyżej, zwięzek o wzorze 1 Jest wskazany do stosowania Jako dobrze tolerowany środek neuroleptyczny, na przykład do leczenia zaburzeń psychotycznych takich jak schizofrenia, psychozy wywołane podawaniem leków przeciw iarkinsoiiziowi lub zaburzenia psychiatryczne zwŁęzane z wiekeem często połęczone z niedołęstwem um^ίtłk)w^i /paranoja/. Ponadto ze względu na wyniki ktΓZimaij dla szczura Ungerstedt, zwięzek o wzorze 1 jest także wskazany do stosowania w leczeniu schizofrenii wykazującej negatywne symptomy. Wobec aktywności podobnej do agonista rkpamiiy wykazanej w teście na szczurach U^geessi^c^t:, zwięzek o wzorze 1 Jest również użyteczny w leczeniu choroby Parkinsona. Dla tych zastosowań orpowOθdnij dawki będę oczywiście zmieniać się w zależności na przykład od sposobu podawania i natury i surowości stanu poddawanego leczeniu osobnika. Oednakże wskazana dawka dzienna mieści się w zakresie od około 1 do około 50 mg, korzystnie od 5 do 40 mg uwięzku, dogodnie podawanych w podzielonych dawkach do czterech razyIn view of the antagonistic properties and D1 and D-2 receptor sites of dopamine and the haemorrhagic effects of apommkphy biting and other additional tests above, the compound of formula I is indicated for use as a well-tolerated neuroleptic agent, e.g. for the treatment of psychotic disorders such as schizophrenia, psychosis induced by the administration of anti-iarkinesis drugs or age-restricted psychiatric disorders often associated with infirmity um ^ ίtłk) in ^ and / paranoia /. Moreover, due to the ktΓZimaij results for the Ungerstedt rat, the compound of formula 1 is also indicated for use in the treatment of schizophrenia exhibiting negative symptoms. In view of the rkpamiy agonist-like activity shown in the U ^ geessi ^ c ^ t: rat test, the compound of formula I is also useful in the treatment of Parkinson's disease. For these uses, the oral doses will of course vary depending upon, for example, the mode of administration and the nature and severity of the subject being treated. However, the indicated daily dose is in the range of from about 1 to about 50 mg, preferably from 5 to 40 mg of a compound, conveniently administered in divided doses up to four times.
157 529 przeciwko chorobie Parkinsona, a zwłaszcza do stosowania w jednym ze specyficznych wskazań cytowanych powyżej w odniesieniu do takich zastosowań.157 529 against Parkinson's disease and in particular for use in any of the specific indications cited above in relation to such uses.
Wynalazek obejmuje również sposób leczania zaburzeń psychotycznych, choroby Parkinsona, a zwłaszcza do leczenia jednego ze specyficznych stanów cytowanych powyżej w odniesieniu do takiego leczenia u osobników poddawanych leczeniu, który polega na podawaniu terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze 1 w postaci wolnej zasady lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem osobnikowi wymmgającemu takiego leczenia.The invention also encompasses a method of treating psychotic disorders, Parkinson's disease, and in particular for the treatment of any of the specific conditions cited above in relation to such treatment in a subject undergoing treatment by administering a therapeutically effective amount of a compound of Formula 1 in free base form or in a pharmaceutically effective form. an acceptable acid addition salt in a subject in need of such treatment.
Wynalazek obejmuje swym zakresem także związek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem stosowany do w^^w^i^zania środka farmaceutycznego do stosowania w leczeniu zaburzeń psychotycznych i choroby Parkinsona.Also included within the scope of the invention is a compound of formula 1 in free base form or in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt used in the preparation of a pharmaceutical for use in the treatment of psychotic disorders and Parkinson's disease.
W następującym przykładzie wszystkie tempeeatury podane sę w stopniach Celsjusza i nie są korygowane. Wartość /cC/D również nie jest korygowana.In the following example, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected. The / cC / D value is also not corrected.
Przykład. Sposób wytwarzania N-//5R, 8S, 10R/-2,6-dimetyloargolin-8-ylo/-2-etylo-2mrnetylo-butanamidu · Zawiesiną 68 g 2,6-dimetylo-8<C-aminoergoliny w 1,5 1 di^ch^on^metanu wstąpnie lchłodzono do temperatury 4° i trasowano 78 ml triety^aminy. Do tej mioszaniny podczas mieszania wkraplano przez 25 minut 40,5 g chlorku 2-metylo-2“ettllbutyrylu. Mieszaniną mieszano przez 30 wylano do 3 1 wody, fazą organiczną wysuszono Na2S04 i zatążono. Pozostałość chrlmatlgrtlowtno na 800 g żelu krzemionkowego stosując mieszaniną dichloro metanu i metanolu w stosunku 98 : 2 i otrzymano związek tytułowy, który krystalizował z eteru etylowego. Związek tttulowt miał temperaturą topnienia 191 - 192°.Example. Preparation method of N - // 5R, 8S, 10R / -2,6-dimethylargolin-8-yl) -2-ethyl-2-methyl-butanamide. A suspension of 68 g of 2,6-dimethyl-8? C-aminoergoline in 1.5 1 di ^ ch ^ he ^ me t anu ribbon ± then lc HL bride, d of d of 4 ° and routing ^ 78 ml triethyl amine. For the j mioszaniny stirring was added dropwise over 25 minutes 40.5 g of 2-methyl-2 'ettllbutyrylu. The mixture was stirred for 30 minutes, poured into 3 L of water, the organic phase was dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue chrlmatlgrtlowtno on 800 g of silica gel using a mixture of dichloro methane and methanol in a ratio of 98: 2 to give the title compound, which crystallized from ether, et y lowe g o. Elm k tt here l ow t had a melting point of 1 9 1 - 192 ° .
W celu otrzymania («000^^^6101^0 57,3 g zasady rozpuszczono w 500 ml etanolu i trakoowano roztworem 18,09 g kwasu mmleincwego w 250 ml etanolu. Rozpoczętą krystalizację zakoficzono przez ochłodzenie do temperatury 4<°. Kryształy filruuje sią i suszy otrzymując wodoromm^inian związtiu tytu^weęjo o temperaturze topnienia 232 - 233°. /oć/^Q = - 14,5° /c = 1,0 w dimetyloformamiddie/.In order to obtain ( "000 ^ ^^^ 6101 0 57.3 g of base dissolved in 500 ml of ethanol and a solution of 18.09 g trakoowano mmleincwego acid in 250 ml ethanol. Once begun, the crystallization by cooling zakoficzono temperature for 4 d <° C. Crystals BRIEFINGS f ilruuje si and y drought receiving JAC wodoromm ^ ^ oleate związtiu title weęjo melting at 232 - 233 deg. / ° C / ^ Q = - 14,5 ° / c = 1,0 dimetyloformamiddie /.
Wzór 2Formula 2
CH3 (C2H5)2 CCOOHCH 3 (C2H 5 ) 2 CCOOH
Wzór 3Formula 3
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.Department of Publishing of the UP RP. Circulation of 90 copies
Cena 5000 zł.Price PLN 5,000.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL27353488A PL157529B1 (en) | 1988-07-05 | 1988-07-05 | Method for manufacturing 8 alfa-acyloaminergoline |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL27353488A PL157529B1 (en) | 1988-07-05 | 1988-07-05 | Method for manufacturing 8 alfa-acyloaminergoline |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL273534A1 PL273534A1 (en) | 1990-01-08 |
| PL157529B1 true PL157529B1 (en) | 1992-06-30 |
Family
ID=20043099
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL27353488A PL157529B1 (en) | 1988-07-05 | 1988-07-05 | Method for manufacturing 8 alfa-acyloaminergoline |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL157529B1 (en) |
-
1988
- 1988-07-05 PL PL27353488A patent/PL157529B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL273534A1 (en) | 1990-01-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6407236B1 (en) | Adenosine A3 receptor modulators | |
| EP0109921B1 (en) | Benzodiazepine receptors and their preparation | |
| CA2226784C (en) | Use of cgmp-phosphodiesterase inhibitors to treat impotence | |
| CZ149898A3 (en) | Use of epinastatin for preparing pharmaceutical preparation | |
| JPH09505052A (en) | Treatment of immune dysregulation | |
| Markstein et al. | Pharmacological characterisation of 5-HT receptors positively coupled to adenylyl cyclase in the rat hippocampus | |
| JP2000515872A (en) | Pyridazino [4,5-B] -quinoline 5-oxide derivatives, their preparation and their use as glycine antagonists | |
| JPS63243026A (en) | Anxiolytic remedy using tetrahydrobenz(c,d)indole- 6-carboxyamides | |
| BG100093A (en) | The use of indole derivatives as 5th1-agonists | |
| Hegde et al. | 5-HT 4 receptor mediated stimulation of gastric emptying in rats | |
| CZ135494A3 (en) | Pharmaceutical preparation suitable for preventing emesis and vomiting and for treating sexual dysfunction of mammals and use of such pharmaceutical preparation | |
| PT100658A (en) | HYDRO-ISOQUINOLINE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION | |
| PL157529B1 (en) | Method for manufacturing 8 alfa-acyloaminergoline | |
| JP2001508759A (en) | Migraine treatment | |
| JP3332233B2 (en) | Treatment of addiction through drug and substance abuse | |
| KR970001527B1 (en) | 8 Ñß-ACYLAMINOERGOLINE, ITS PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING IT | |
| Glennon et al. | 5-HT3 agonist 2-methylserotonin as a training drug in drug discrimination studies | |
| CS237341B2 (en) | Processing of new basicaly substituted 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydrothien/2,3-c/-pyridine | |
| Bockaert et al. | Pharmacological characterization of brain 5-HT4 receptors: relationship between the effects of indole, benzamide and azabicycloalkybenzimidazolone derivatives | |
| US4831035A (en) | Substituted hexahydroarylquinolizines | |
| RU2761219C2 (en) | Therapeutic remedy for disorders related to alcohol consumption | |
| GB1583896A (en) | Pyrimidino (1,2a)heterocyclic amide derivatives | |
| RU2043991C1 (en) | Dihydrobenzofuran carboxamides or its pharmaceutically acceptable salts and method of their synthesis | |
| Glowa et al. | Novel pharmacotherapies for cocaine abuse-1995 to present | |
| PT99029A (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF BENZAZEPINE DERIVATIVES |