SE467925B - 8alfa-acylaminoergolin, dess framstaellning samt farmaceutiska kompositioner innehaallande detsamma - Google Patents

Description

467 925 II med föreningen med formel III, CH H 3(C2 5)2CC00I1 111 eller ett reaktivt derivat därav, och utvinning av den resulteran- de föreningen med formel I i form av den fria basen eller i form av ett syraadditionssalt.

Förfarandet kan genomföras på konventionellt sätt. Lämpliga reaktiva derivat av föreningen med formel III innefattar t.ex. acylhalogenider, i synnerhet acylkloriden, eller imidazoliden.

Omsättningen med acylhalogenider kan lämpligen utföras i närvaro av en bas, sasom trietylamin eller Hünig-bas i ett inert lösnings- medel, sàsom metylenklorid. Omsättning med imidazolid exempelvis genom omsättning av föreningen med formel III med N,N- -karbonyldiimidazol) kan lämpligen utföras i ett inert lösningsme- del, sàsom tetrahydroferan eller etanol, t.ex. vid àterflödestem- peratur. När föreningen med formel III användes som sådan, kan omsättningen lämpligen utföras i närvaro av propanfosfonsyraanhyd- rid.

Utgàngsföreningen med formel II beskrivs i GB patentskrift 2 152 507. 7 Föreningen med formel I kan erhållas i fri basform eller i syraadditionssaltform, t.ex. i form av dess farmaceutiskt accept- abla syraadditionssalter. Den fria basformen av föreningen med formel I kan omvandlas till syraadditionssaltformer pa konventio- nellt sätt och vice versa. Lämpliga farmaceutiskt acceptabla syra- additionssalter innefattar såväl sådana salter med organiska sy- ror, t.ex. hydrokloriden, som sådana salter med organiska syror, t.ex. oxalatet eller vätemaleatet. Vätemaleatet är det föredragna saltet. 467 925 Föreningen med formel I uppvisar farmakologisk aktivitet och är därför lämpad för användning som farmaceutikum, t.ex. för tera- pi. I synnerhet gäller att föreningen med formel I uppvisar stark och långvarig leptisk aktivitet, vilket kan àskàdliggöras med hjälp av följande försök: Föreningen med formel I inhiberar apomorfininducerad gnag- ning hos ratta enligt en metod baserad på den av P.A. Janssen et al., Arzneim.-Forsch. (Drug Res.) 10, 1003-1005 (1960): Grupper om 3-6 råttor (av han- och honkön, 90-160 g, Spra- gue-Dawley, Süddeutsche Tierfarm, Tuttlingen, Västtyskland) be- handlas med testläkemedlet oralt och behandlas ytterligare efter en förutbestämd tid med 2,0 mg/kg i.v. apomorfinhydroklorid i vat- tenbaserad lösning. De placeras därefter i individuella burar klädda med korrugerat papper. Vid tidpunkterna 10, 20 och 30 minu- ter efter apomorfinbehandlingen halles varje ratta under observa- tion i 1 minut. Om gnagning inträffar under denna observationstid, registreras ifrågavarande observation som positiv. Salunda erhål- les tre registreringar för varje ratta. Supramaximal dos av apo- morfin förorsakar hela tiden gnagning hos samtliga kontroll- eller jämförelsedjur vid samtliga observationstidpunkter. Av det totala antalet observationer per behandlingsgrupp noteras antalet positi- va registreringar. Den läkemedelsdos som förorsakar 100% inhibe- ring av den apomorfininducerade gnagningen tas som tröskeldos.

Efter en förbehandlingstid pà 3 timmar är tröskeldosen för före- ningen med formel I 0,2 mg/kg p.o. och efter en förbehandlingstid på s timmar likaså 0,2 :ng/kg p.o.

Vidare gäller att föreningen med formel I bindes till dopa- minreceptorer, vilket kännetecknas av undanträngning av 3H- -ligander från deras respektive bindningssäten eller -ställen i homogenat av hjärnvävnad.

Affiniteten för D-1-receptorsäten Ejfr. W. Billard et al., Life Sci. gå, 1885-1893 (1984)J under användning av 3H-(R)-(+)-8- -klor-7-hydroxi-3-metyl-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bensazepin (3H-SCH 23390) som ligand bestämmas enligt följande: Färsk striatalvävnad från kalvhjärna homogeniseras i tjugo- faldig volym av Tris-H01-buffert (S0 mM, pH 7,4 vid 25°C) under användning av en vävnadshomogenieator av typ Polytron. Homogenatet centrifugeras under 10 minuter vid 50.000 g (4°C>, och supernatan- ten kastas. Erhàllna pellets suspenderas pà nytt i samma buffert 467 925 som tidigare. Suspensionen inkuberas under 20 minuter vid 37°C och centrifugeras därefter på nytt såsom tidigare. Erhållna pellets lagras frysta vid -20° , till dess att de skall användas vid bind- ningsanalysen. För bindningsanalysen återsuspenderas ifrågavarande pellets i Tris-HCl-buffert (50mM, pH 7,4 vid 37°C, 120 mM NaCl) på ett sådant sätt, att den slutliga volymen på 2 ml innehållande innehåller membraner motsvarande approximativt 5 mg ursprunglig vävnadsvikt. 3H-SCH 23390 tillsättes för erhållande av en slutlig koncentration av 0,1 nM. Analyserna för bestämning av icke-speci- fik bindning innehåller dessutom 1 uM omärkt SCH 23390. Testföre- ningen tillsättes för erhållande av 5 till 9 olika koncentratio- ner. Analysproverna inkuberas under 50 minuter vid 37°C följt av vakuumfiltrering genom Whatman GF/B-filter. Dessa filter sköljes två gånger med 5 ml iskyld Tris-HCI-buffert. Ifrågavarande filter övervakas med avseende på radioaktivitet medelst vätskescintilla- tionsräkning. IC50-värdet (dvs den koncentration av testläkemedlet som inhiberar specifik bindning av 33-SCH 23390 med 50%) bestâmmes med hjälp av lineär regressionsanalys från Hill-avsättningar.

IC50-värdet för föreningen med formel I är ca 50 nM.

Den höga affiniteten hos föreningen för D-2-receptorsäten kan bestämmas genom 3H-spiperonbindningsanalys Ejfr. S. Urwyler & D. Coward, Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol. ååå, 115-122 (1987)J. Striatalmembran från kalv beredes såsom har beskrivits ovan för 3H-SCH 23390-bindningsexperimenten. Erhållna pellets re- suspenderas i 50 mM Tris-HCl-buffert (pH 7,7) innehållande 120 mM NaCl för erhållande av en membrankoncentration svarande mot 4 mg ursprunglig vävnadsvikt per 4 ml analysvolym. 0,5 uM Cinanserin tillsättes för att förhindra bindning av 3H-spiperon till 5HT2_ receptorer. Koncentrationen av 3H-spiperon är 0,1 nM; proverna för mätning av icke-specifik bindning erhåller dessutom 5 pH haloperi- dol. Proverna inkuberas under 40 minuter vid rumstemperatur följt av filtrering och vätskescintillationsrâkning såsom har beskrivits ovan. Föreningen med formel I har ett IC50-värde av ca 20 nM.

Föreningen med formel I tolereras väl hos möss upp till 100 mg/kg p.o. Den icke-toxiska dosnivån i hund efter 4 veckors be- handling är 3 mg/kg/dag p.o.

En typisk icke önskvärd sidoeffekt för flertalet neurolepti- ka på endokrinfunktioner är ökad prolaktinfrigöring. de ll H i 4c>7 925 Föreningen med formel I pàverkar serumprolaktinnivàerna i ràttor enbart vid höga doser () 10 mg/kg), vilket framgår av föl- jande testmetod vid subkutan administration ljfr. E. Flückiger et 1330-1331 (1978)J: OFA-rätter av hankön och med en kroppsvikt av ca 250 g pla- al., Experientia åg, ceras i försöksrummet 24 timmar före det aktuella experimentet. De halles i lämpliga burar med 10 djur i burarna. Efter försöksbe- handlingen hàlles de ensamma. Föda och vatten finns fritt till- gängligt. Olika doser av föreningen eller bararen administreras s.c. till grupper om 5 djur. Vid detta standardexperiment avlivas djuren 4 timmar efter behandlingen. Sera fràn de enskilda djuren hålls i djupfryst tillstànd till dess att de analyseras. Prolaktin mätes därefter i alikvoter genom radioimmunoanalys. Serumprolak- tinnivàerna uttryckas i ng/ml med avseende på prolaktinstandard- substansen NIAMD-RPrl-RP1. Efter subkutan administration av 10 mg/kg av föreningen med formel I uppträder enbart moderat ökning av serumprolaktinnivàerna i råttor av hankön 4 timmar efter admi- nistration.

Oral administration av föreningen ger också enbart svaga effekter pà prolaktinnivaerna. Detta test utföres pà följande sätt: Hanrattor (120-140 g, Sprague-Dawley, Suddeutsche Tierfarm, Tuttlingen, Västtyskland) hàlles under en ljuszmörkercykel av 12:12 (ljuset tänds 6.00 och släcks 18.00). Kvällen före experi- mentet märkes djuren för identifikationsändamàl och halles i grupper om 4 i makrolon(typ 3)-burar. Nästa morgon erhåller ràt- torna inom varje grupp 10 mg/kg p.o. av testföreningen eller av placebo (normal saltlösning + 2 droppar HCI) 2, 4, 8, 16 eller 24 timmar innan de avlivas genom halshuggning. Blodprover uppsamlas i plaströr och centrifugeras för erhållande av ifrågavarande serum, som sedan lagras vid -20°C till dess att det analyseras med avse- ende på prolaktin. Prolaktin i ifrågavarande serum uppmätes me- delst radioimmunoanalys i enlighet med metoden beskriven av A.

J. Ultrastruct. Res. fii, 74 (1978). Föreningen med formel I sänker markant serumprolaktinnivàerna mellan 4 och 8 tim- Häusler et al., mar efter administration av 10 mg/kg p.o. Efter 16 timmar uppträ- der en signifikant ökning, vilken senare avklingar (24 timmar) mot det normala värdet. 467 925 Den svaga effekten på serumprolaktinnivaer minskar sannolik- heten för icke önskvärda endokrina sidoeffekter, t.ex. galaktorre eller gynekomasti.

Vidare uppvisar föreningen med formel I farmakologiska egen- skaper som antyder liten benägenhet för förorsakande av extrapyra- midala bieffekter. Exempelvis har föreningen enbart svag katalep- togen aktivitet vid testet baserat pa det enligt G. Stille et al., Arzneim.-Forsch. (Drug Res.) 2¿, 252-255 (1971). Vid detta test erhåller grupper om 4-8 råttor (120-170 g, Sprague-Dawley, av hon- och hankön, Süddeutsche Tierfarm, Tuttlingen, Västtyskland) test- substansen oralt. Vid specifika tidpunkter efter behandlingen ut- värderas katalepsin hos varje råtta genom att framtassarna place- ras pà ett 7 cm högt block. Den tidsperiod, under vilken djuret blir kvar i detta onaturliga läge, uppmätes till maximalt 45 se- kunder. Tröskeldosen är den slutliga dos som fortfarande förorsa- kar en katalepsi-median pà > 10 sekunder. Föreningen med formel I har en tröskeldos av 5 mg/kg p.o. bestämd under en 8 timmar lang mätperiod. Detta är en dos som är åtminstone 25 gånger högre än den som erfordras för att antagonisera apomorfininducerad gnag- ning. Dessutom uppvisar föreningen dopaminagonistliknande egenska- per, såsom framgår av att den ger stimulerade motoriska effekter hos djur med försämrad dopaminergisk neurotransmission. Exempelvis inducerar föreningen med formel I pà råttor med unilateral 6-0HDA(6-hydroxidopamin)-inducerad skada pà substantia nigra [dvs Üngerstedt-ratta, jfr. J.M. Vigouret et al. Pharmacology ¿§ 1), 156-173 (1978)] långvarigt rotationsuppträdande kontra 950 (Suppl. lateralt mot skadan vid relativt laga doser (0,5 mg/kg p.o.: rotationer inom 7 timmar).

Mot bakgrund av dess höga affinitet för dopamin-D-1- och -D- -2-receptorsäten och dess inhiberande effekt pa apomorfininducerad gnagning samt ovan omtalade övriga tester är föreningen med formel I lämpad för användning som väl tolererat eller accepterat neuro- leptikum, exempelvis för behandling av psykotiska störningar eller sjukdomar, sasom schizofreni, psykos förorsakad av antiparkineon- medicinering eller aldersrelaterade psykiatriska störningar eller sjukdomar vilka ofta förekommer i samband med demens (paranoia).

Mot bakgrund av de resultat som erhölls vid s.k. Ungerstedt-ratta är föreningen med formel I dessutom ocksa lämpad för användning vid behandling av schizofreni med uppträdande negativa symtom. Med 467 925 tanke pà den dopaminagonistliknande aktivitet som uppträder vid testet på Ungerstedt-råtta är föreningen vidare användbar vid be- handling av Parkinsons sjukdom.

För dessa användningar varierar naturligtvis den lämpliga dosen beroende på exempelvis administrationssättet samt arten och svårighetsgraden av det tillstånd som behandlas. En lämplig daglig dos ligger emellertid inom området från ca 1 till ca 50 mg, före- trädesvis från 5 till 40 mg, av föreningen, som lämpligen admi- nistreras i uppdelade doser upp till 4 gånger per dag i enhetsdo- seringsform eller i en form med fördröjd frigöring.

Föreningen med formel I kan administreras i fri basform el- ler i form av farmaceutiskt acceptabelt syraadditionssalt. Sådana salter kan framställas på konventionellt sätt och uppvisar samma storleksordning vad beträffar aktivitet som den fria basen.

Enligt föreliggande uppfinning tillhandahållas även farma- ceutiska kompositioner, vilka innefattar föreningen med formel I i fri basform eller i form av ett farmaceutiskt acceptabelt syraad- ditionssalt tillsammans med minst en farmaceutisk bärare eller farmaceutiskt utspâdningsmedel.

Föreningen med formel I kan administreras på nagot konven- tionellt sätt, i synnerhet enteralt, företrädesvis oralt, t.ex. i form av tabletter eller kapslar, eller parenteralt, t.ex. i form av injicerbara lösningar eller suspensioner. För exempelvis oral administration, t.ex. i form av tabletter eller kapslar, kan före- ningen med formel I eller ett farmaceutiskt acceptabelt syraaddi- tionssalt därav blandas med konventionella farmaceutiskt acceptab- la excipienter, t.ex. inerta utspädningsmedel, såsom laktos, man- nitol, kalciumsulfat, mikrokristallin cellulosa; desintegrerings- stärkelse, natriumkarboximetylcellulosa, natriumkar- medel, t.ex. boximetylstârkelse, alginsyra, crospovidon; bindemedel, såsom cel- lulosaderivat (metyl-,_hydroximetyl-, hydroxipropylmetyl-), povi- don, smörjmedel, t.ex. kiseldioxid, stearinsyra, gelatin; magne- sium- eller kalciumstearat; hydrogenerade oljor, såsom ricinolja, glycerolestrar, t.ex. palmitostearat, och/eller smakämnen, färgäm- nen och sötningsmedel. Tabletterna kan vara obelagda eller belagda medelst känd teknik för fördröjning av desintegrering och absorp- tion i det gastrointestinala området, så att fördröjd verkan under en längre tidsperiod erhålles. För parenteral administration kan lämpliga sterila vattenbaserade eller icke vattenbaserade lösning- 467 925 ar eller suspensioner användas.

Enhetsdoseringsformer innehåller t.ex. fràn ca 0,25 till ca mg av föreningen med formel I eller ett farmaceutiskt accepta- belt syraadditionssalt därav.

De farmaceutiska kompositionerna kan framställas i enlighet med konventionell teknik.

För framställning av tabletter kan föreningen med formel I blandas med laktos och granuleras med vatten, 0,52 natriumalginat eller 5% hydroxipropylmetylcellulosalösning. Det torkade granula- tet komprimeras till tabletter i närvaro av ca 20% majsstärkelse och 1% magnesiumstearat. På detta sätt erhålles t.ex. tabletter med följande sammansättning: Bestàndsdelar Tablettvikt S231 .

Förening med formel I i form av vätemaleat 10 Laktos 100 Majsstärkelse 30 Hydroxipropylmetylcellulosa 7,5 Magnesiumstearat 1,5 Kiseldioxid 1 150 Dessa tabletter, vilka är försedda med en brytlinje, kan administreras oralt i en dosering av en halv till en tablett 1 till 4 gånger per dag.

Kapslar kan innehålla det aktiva medlet ensamt eller blandat med en inert fast excipient, t.ex. någon av de ovan omnämnda.

Kapslar innehållande de nedan angivna beståndsdelarna kan framställas med hjälp av konventionell teknik och administreras i en dos av en kapsel 1 till-4 gånger per dag. ßeständsdelar Kageelvikt (mg) Förening med formel I i form av vätemaleat 10 Inert fast excipient (majsstärkelse, lak- tos, aerosil, magnesiumstearat) 190 Pa motsvarande sätt kan man framställa tabletter och kapslar 467 925 innehållande 20 mg av föreningen med formel I.

Följande injicerbara lösning beredes med den angivna mängden av den aktiva bestandsdelen under användning av konventionell tek- nik. Den injicerbara lösningen är lämpad för administration en gang per dag.

Bestàndsdelar Steril injicerbar lösning Vikt (mg/ml) Förening med formel I i form av vätemaleat 5,0 Natriumklorid 9,0 Etylalkohol 150,0 Natriumvätekarbonat till pH 7 q.s.

Vatten för injektion ad 1 ml Lösningarna kan filtreras genom ett 0,2 um sterilt filter och fyllas på ampuller under aseptiska betingelser. Ampullerna utsättes för gasning med koldioxid.

Enligt föreliggande uppfinning tillhandahållas även före- ningen med formel I i fri basform eller i form av ett farmaceu- tiskt acceptabelt syraadditionssalt för användning som farmaceuti- för användning som neuroleptiskt medel och för använd? kum, t.ex. ning som antiparkinsonmedel, i synnerhet för användning vid nagon av de specifika indikationer som har omtalats ovan i samband med dessa användningar.

Följaktligen tillhandahalles enligt föreliggande uppfinning ett sätt för behandling av psykotiska störningar eller sjukdomar eller Parkinsons sjukdom, speciellt för behandling av något av de specifika tillstànd som har omtalats ovan i samband med sådan be- handling, hos en individ, vilket innefattar administration av en terapeutiskt effektiv mängd av föreningen med formel I i form av fri bas eller i form av farmaceutiskt acceptabelt syraadditions- salt pa en individ i behov av sådan behandling.

Enligt föreliggande uppfinning tillhandahållas vidare före- ningen med formel I i form av fri bas eller i form av farmaceu- tiskt acceptabelt syraadditionssalt för andvändning vid framställ- ning av en farmaceutisk komposition för användning vid behandling av psykotiska störningar eller sjukdomar eller Parkinsons sjukdom.

I följande exempel anges samtliga temperaturer i grader Cel- sius, och ifrågavarande temperaturer är okorrigerade. E0JD2°-vär- det ar ocka okorrigerat. xem e : N- N-E(5R.8S.10R)-2.6-dimetvl-grqolin-8-vl1-2-gtvl-2-metyl-butanamid En suspension av 68 g 2,6-dimetyl-80-aminoregolin i 1,5 l diklormetan förkyles till 4° och behandlas med 78 ml trietylamin.

Under omröring av blandningen behandlas denna droppvis under 25 minuter med 40,5 g 2-metyl-2-etylbuturylklorid. Blandningen omrö- res i 30 minuter och hälles pa 3 1 vatten, varpå den organiska fasen torkas (Na2SO4) och koncentreras. Återstoden kromatograferas pà 800 g silikagel under användning av diklormetan/metanol (98:2) till bildning av den i rubriken angivna föreningen, vilken kris- 191-192°.

För framställning av vâtemaleatet löses 57,3 g av basen i talliseras ur dietyleter, smp. 500 ml etanol och behandlas med en lösning av 18,09 g maleinsyra i 250 ml etanol. Den begynnande kristallisationen fullbordas genom kylning till 4°. Kristallerna filtreras och torkas, varigenom vä- temaleatet av den i rubriken angivna föreningen erhålles, smp. 232-2339. ca1D2° = -14,s° <<==1,o i aimetylformamid).

Claims (10)

10 15 20 25 30 35 ” 467 925 PATENTKRAV 1. Förening i form av N-[(5R,8S,lOR)-2,6-di-metyl- ergolin-8-yl]-2-etyl-2-metyl-butanamid med formel I H ,uucoc(c¿H5)¿cu3 eller i form av ett syraadditionssalt av amiden med formel

1. I . '

2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att syraadditionssaltet är ett farmaceutiskt accepta- belt syraaddisionssalt.

3. Förening enligt krav 1 eller 2, t e c k n a d av att saltet är vätemaleat.

4. Förening enligt krav 1, 2 eller 3, ning som farmaceutikum. k ä n n e - för använd-

5. Förening enligt krav 4 för användning som neuro- leptikum. '

6. Förening enligt krav 4 för användning som anti- parkinsonmedel.

7. Förfarande för framställning av N-[(5R,8S,lOR)- -2,6-dimetylergolin-8-yl]-2-etyl-2-metylbutanamid med formel I, H ,.HHC0C(C2Hs)2CH3 eller ett syraadditionssalt därav, k ä n n e t e c k - n a t -av att det innefattar omsättning av 8a-amino-2,6- 467 925 f* 10 15 2O 25 30 35 -dimetylergolin med formel II, II med en förening med formel III cu3(czns)z III CCOOH eller ett reaktivt derivat därav, och utvinning av den re- sulterande föreningen med formel I i form av fri bas eller i form av syraadditionssalt.

8. Farmaceutisk komposition, k ä n n e t e c k - n a d av att den innefattar föreningen N-[(5R,8S,10R)- -2,6-dimetylergolin-8-yl]-2-etyl-álmetylbutanamid med formel I H _.mæcoc(czns)zcn3 eller ett farmaceutiskt acceptabelt syraadditionssalt därav, företrädesvis vätemaleatet, tillsammans med en farmaceutisk bärare eller ett farmaceutiskt utspädningsmedel.

9. Användning av föreningen N-[(5R,8S,l0R)-2,6-di- -metylergolin-8-yl]-2-etyl-2-metyl-butanamid med formel I 10 15 20 25 30 35 /3 eller ett farmaceutiskt acceptabelt syraadditionssalt där- av för framställning av en farmaceutisk komposition för användning vid behandling av psykotiska störningar eller sjukdomar.

10. Användning enligt krav 9, n a d av att saltet är vätemaleatet. k ä n n e t e c k -