PT87781B

PT87781B - Processo para a preparacao de 8 alfa-acilaminoergolina e de composicoes farmaceuticas que a contem

Info

Publication number: PT87781B
Application number: PT87781A
Authority: PT
Inventors: Walter Hafliger
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1987-06-23
Filing date: 1988-06-21
Publication date: 1992-10-30
Also published as: IE881867L; FR2617166A1; HK2794A; AU1819488A; MY103584A; HU211651A9; GR1002318B; FR2617166B1; GB2206115B; DK169335B1; CA1302404C; SE467925B; KR890000479A; JPS6422876A; JPH0670052B2; IE60550B1; AU615657B2; PH24690A; NZ225112A; AT395242B

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO κι °

N· 87 781

REQUERENTE: SANDOZ, S.A., suiça, com sede em Basileia , Suiça.

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 8X-ACILAMINOER

GOLINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE A CONTEM.

INVENTORES: Walter Hãfliger.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883. República Federal da Alemanha, em 23 de Junho de 1987, sob o n-° . P 37 20 656.7.

INPI MOO 113 R F 16732

Ρ.Ι.Ν2.87.781

MEMÓRIA DESCRITIVA DO INVERTO para

PROCESSO ΡΑΙΑ A PREPARAÇÃO DE 8<Χ-Α0ΙLAMIKOERGOLINA E DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS QUE A CONTÊM que apresenta

SARDOZ, S. A., suíça, industrial, com sede em Basileia, Suiça

RESUMO:

A presente invenção refere-se ao processo para a preparação de 8 °<-acilaminoergolina que se destina ao trata mento de perturbações psíquicas e da doença de Parkinson,

(II) com o composto da fórmula (III) οη₅(ο₂η^)₂ccooh (III) í l

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de 8 ®<-acilaminoergolina, de composições farma cêuticas que contêm o referido composto e à sua utilização como composição farmacêutica.

Pedido de Patente do Reino Unido R2„ 2 152 507 descreve uma ampla classe de 8°<-acilaminoergolinas substituídas que possuem actividade inibidora da secreção da prolactina, actividade inibidora da secreção da hormona luteinizante e actividade antagonista da apomorfina.

Descobriu-se agora, surpreendentemente, que um composto da referida classe, composto esse que não foi até agora descrito específicamente, possui propriedades farmaco légicas particularmente valiosas. 0 referido composto tem, em particular, uma actividade neuroléptica surpreendentemen te potente e de larga duração e com boa tolerabilidade, uma vez que é, por exemplo, surpreendentemente pouco susceptível de provocar efeitos secundários extrapiramidais e endocrínicos, como o demonstram os ensaios farmacológicos descritos mais adiante.

A presente invenção proporciona, por isso, Ν-β5R 8S,10R)-2,6-dimetil-ergolin-8-ilJ-2-etil-2-metil-butanamida de fórmula I,

na forma de base livre ou na forma de sal de adição de ácido.

A presente invenção oferece também, um processo para a preparação cLo composto de fórmula I, que se caracteriza pelo facto de se fazer reagir 8 -amino-2,6-dimetilergolina de fórmula II

com o composto de fórmula III

CH₅(C₂H₅)₂CCOOH (II) (III) ou com um derivado reactivo do mesmo e se recuperar o composto de fórmula I resultante na forma de base livre ou na forma dos seus sais de adição de ácido.

processo pode ser levado a cabo de maneira convencional. Como derivados reactivos apropriados do composto de fórmula III entram em consideração, por exemplo, halogene tos de acilo, em especial, o cloreto de acilo, ou a imidazo lida. A reacção com halogenetos de acilo pode ser efectuada vantajosamente na presença de uma base, tal como trietilami na ou a base de Httnig, num dissolvente inerte, tal como cio reto de metileno. A reacção com a imidazolida (obtida, por exemplo, por reacção do composto de fórmula III com N,W-car bonildiimidazol), pode ser realizada vantajosamente num dis solvente inerte, tal como tetrahidrofurano ou etanol, por exemplo à temperatura de refluxo. Ao ser utilizado o compos to de fórmula III tal qual, torna-se vantajoso realizar a reacção na presença de anidrido do ácido propanofosfónico.

composto de partida de fórmula II está descrito f .·

L· no Pedido de Patente do Seino Unido N2. 2 152 507.

í j 0 composto de fórmula I pode ser obtido na forma j de base livre ou na forma de sal de adição de ácido, por j exemplo, na forma dos seus sais de adição de ácido farmacêu ί ticamente aceitáveis. A forma de base livre do composto de fórmula I pode ser convertida nas formas de sal de adição de ácido e vice-versa. Como sais de adição de ácido adequa dos, farmaceuticamente aceitáveis, entram em consideração tanto os sais com ácidos inorgânicos, por exemplo, o clori! drato, como os sais com ácidos orgânicos, por exemplo, o oxa lato ou o hidrogenomaleato. 0 sal preferido é o hidrogenoma leato.

composto de fórmula I exibe actividade farmacológica e, por conseguinte, está indicado para ser utilizado como composição farmacêutica, por exemplo, em terapia. 0 com posto de fórmula I possui, em particular, uma potente actividade neuroléptica de larga duração, como o demonstram os ensaios seguintes.

composto de fórmula I inibe o roer do rato indu zido pela apomorfina num método baseado no método de Ρ. A. Janssen et al., em Arzneim.-Forsch (Drug Res.) 10, 1005-1005 (1960):

Tratam-se grupos de cada vez de ) a 6 ratos (machcs e fêmeas, com um peso de 90 a 160 g, espécie Sprague-Dawley, Síiddeutsche Tierfarm, Tuttlingen, RFA) com a substância do ensaio, administrada por via oral, e, depois de certo tempo previamente determinado, injectam-se-lhe ulteriormente, por via intravenosa, 2,0 mg/Kg de cloridrato de apomorfina em solução aquosa; metem-se imediatamente os animais em jaulas individuais forradas com papel plissado. Aos 10, 20 e 50 minutos depois da administração da apomorfina, observa-se cada rato durante 1 minuto. Se durante este tempo de observação ocorrer algum roer, regista-se tal observação como valor po sitivo. Deste modo, obtêm-se de cada rato três valores registados. A dose acima do máximo de apomorfina produz, invai riavelmente, um roer em todos os animais testados, em todos| os tempos de observação. A partir do número total das obserj vações por cada grupo ensaiado, calcula-se o número dos va-1 lores positivos. A dose de substância activa que causa uma inibição de 100% de roer produzido pela apomorfina é considerada como dose limiar. Depois de um tempo de pré-tratamen to de três horas, a dose limiar para o composto de fórmula I é de 0,2 mg/Kg per os; depois de um tempo de pré-tratamen to de 6 horas, a referida dose limiar é igualmente de 0,2 mg/Kg por via oral.

Em adição, o composto de formula I liga aos recej tores de dopamina, como fica caracterizado pela deslocação z

dos ligantes H dos seus sítios respectivos de ligaçao nos homogeneizados de tecido cerebral.

Para determinar a afinidade para os sítios dos re ceptores D-l ^reja-se W. Billard et al., Life Sei. 35 < 1885 -1893 (1984-, utilizando, como ligante, ^-(Rj-S-cloro-/-hidréxi-3-metil-5-fenil-2,3,4,5~tetrahidro-lH-3-benzazepi7 na ( H-SGH 23390), procede-se da seguinte forma:

Homogenizam-se secções de tecido cerebral fresca do bezerro num volume 20 vezes maior de tampão Tris-HCl (50 mlw, pH 7,4 a 25°C) utilizando um homogenizador de tecido p£ lytron. Submete-se em seguida o homogeneizado a centrifugação, durante 10 minutos a 50'000 g (4-°C) e retira-se o sobrenadante. Suspendem-se os peletes novamente no mesmo tan pão Tris-HCl tal como se descreveu anteriormente. Incuba-se a suspensão durante 20 minutos a 37°G e em seguida centrifu ga-se novamente tal como se descreveu acima; armazenam-se os peletes resultantes em estado congelado, a -20°C, até se rem necessárias para o ensaio de ligação. Para o referido ensaio de ligação suspendem-se novamente os peletes em í/ contendo 120 mH de pão Tris-HCl (50 mH, pH 7,4- a 37 tamNaCl)

I efectuando-se a suspensão de modo tal que o volume final de;

Μ ί ml contenha uma concentração de membrana que corresponda j a aproximadamente 5 ing cLo peso do tecido original. Adiciona} -se Ή-SCH 23390 para obter uma concentração final de 0,1 nli. As amostras para a determinação da ligação não específi ca contêm adicionalmente 1 de SCH 23390 não marcado. Adi. ciona-se 0 composto a ensaiar de modo a obter de 5 a 9 concentrações diferentes. Incubam-se as amostras durante 50 mi ** nutos, a 37 C e, em seguida, filtram-se sob pressão reduzida, através de filtros Whatman GF/B. Enxaguam-se os filtros duas vezes, de cada vez com 5 ml de tampao Tris-HCl frio co mo gelo. Determina-se a radioactividade dos filtros mediante cintilómetro líquido. 0 valor ΟΙ^θ (ou seja, a concentra ção da substância activa que inibe em 50% a ligação específica de ^H-SCH 23390) é determinado por análise de regressão linear a partir dos gráficos de Hill (Hill plots). 0 valor CI₅₀ de composto de fórmula I é de, aproximadamente, 50 nlvi.

A alta afinidade do composto para os sítios de li gação dos receptores D-2 pode ser determinada pelo ensaio da ligação utilizando como ligante, 'H-espiperona (veja-se

S. Urwyler e D. Coward, Kaunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmaccl. 355» 115-122 (1987) · Preparam-se secções de membranas de bezerro tal como se descreveu anteriormente para as exp£ riencias da ligação do -Ή-SCK 23390. Suspendem-se novamente os peletes em 50 mH de tampão Tris-HCl (pH 7,7) contendo 120 mil de NaCl, a fim de obter uma concentração de membrana que corresponde a 4 mg do peso do tecido original para um volume da amostra de 4 ml. Para evitar a ligação da ^H-espiper£ na aos receptores 5HT£, adiciona-se 0,5 de Cinanserina.

A concentração de Ή-espiperona ê de 0,1 nlví; As amostras destinadas para a medição da ligação não-específica recebem <Χadicionalmente 5 /iM de halogenoperidol. Incubam-se as amostras durante 40 minutos, à temperatura ambiente, filtram-se em seguida e efectua-se o cálculo por cintilómetro líquido.

composto de fórmula I tem um valor CI^q de 20 nM aproxima damente.

composto de fórmula I administrado por via oral a ratos é bem tolerado de até 100 mg/Kg.. No cão o nível de dose não tóxica, depois de um tratamento de 4 semanas, é de 3 mg/Kg/dia, administrados por via oral.

Como efeito secundário indesejável, típico da maio ria dos neurolépticos sobre as fun..ões endocrínicas, considera-se uma libertação aumentada da prolactina.

composto de fórmula I exerce influência sobre os níveis da prolactina do soro no rato unicamente em doses ele vadas (>10 mg/Kg) como o demonstra o seguinte método de en saio depois da administração sub-cutânea [veja-se S. Flttckiger et al. , Experiência 54, 1330-1351 (197θΓ]:

horas antes de se efectuar a experiência, metem -se ratos machos, espécie OEA, com um peso de aproximadamente 2>0 mg, em. jaulas apropriadas, 10 animais por jaula, e guardam-se as jaulas na sala de experiências. Depois do tratamente experimental, isolam-se os animais, mantendo cada um numa jaula separada. Os animais recebem água e alimento ad libitum. Administram-se, por via sub-cutânea, várias doses do composto cu veículo a grupos de 5 ratos de cada vez. Na experiência de controlo, decapitam-se os animais 4 horas depois do tratamento. Os soros dos animais individuais são mantidos em estado altamente congelado até se efectuar a ex periência. Mede-se em seguida a prolactina em aliquotas por ensaio radio-imunológico. Os níveis de prolactina no soro são expressos em ng/ml em termos do padrão da prolactina NIAkiD-RPrl-RPl. Depois da administração por via sub-cutânea

de 10 mg/Kg do composto de fórmula I, observa-se, nas quatro horas a seguir à administração, um aumento somente mode rado dos níveis de prolactina no soro dos ratos machos.

Também a administração por via oral do composto produz sómente efeitos débeis sobre os níveis da prolactina 0 ensaio é efectuado da seguinte forma:

Eatos machos, com um peso de 120-14-0 g (espécie Sprague-Dawley, SUddeutsche Tierfarm, Tuttlingen, RFA) são mantidos num ciclo de luz/escuridão 12:12 horas (sob luz, durante 06,00, sem luz 18,00 horas). Na noite anterior à ex periência, marcam-se os animais, por razões de identificação e metem-se imediatamente em jaulas de makrolon (tipo 3) em grupos de cada vez de 4- animais por jaula. Na manhã seguinte, os ratos de cada grupo recebem, por via oral, 10 mg/ /Kg da substância activa do ensaio ou placebo (solução norj mal de cloreto de sódio+2 gotas de HC1) nas 2, 4-, 8, 16 ou * 24- horas antes de serem mortas por decapitação. Retiram-se ! amostras de sangue em tubos de plástico e centrifuga-se o sangue para se obter o soro que é armazenado a -20°0, até se efectuar o ensaio para a determinação da prolactina. A determinação da prolactina no soro é efectuada por experiên cia radio-imunológica, de acordo com A. Hatlsler et al., em J. Ultrastruct. Res. 64, 74- (1978)· θ composto de fórmula I diminui de forma significativa os níveis de prolactina no soro durante as 4- a 8 horas a seguir à administração por via oral de 10 mg/Kg. Ao fim de 16 horas, observa-se um aumento significativo o qual diminui mais tarde (24 horas) até ao normal.

débil efeito sobre os níveis da prolactina no soro diminui a probabilidade de efeitos secundários endocrí nicos não desejáveis, por exemplo a galactorreia ou a ginecomastia.

Além disso, o composto de fórmula I exibe proprieda des farmacológicas que sugerem uma propensão mínima para uma indução de efeitos secundários extra-piramidais. Assim, por exemplo, num ensaio baseado no ensaio de G. Stille et al., Arzneim.-Forsch. (Drug Res.) 21, 252-255 (1971), ⁰ composto tem apenas uma débil actividade cataleptógena. No referido ensaio, administra-se a substância activa por via oral a gr/. pos de cada vez de 4 a 8 ratos, machos e fêmeas (120-170 g, espécie Sprague-Dawley, Siiddeutsch Tierfarm, Tuttlingen,

RFA) . Depois do tratamento, avalia-se, a determinados inter valos, a catalepsia de cada rato colocando as patas diantei ras de cada animal sobre uma barra de 7 cm de altura. Eede-se o tempo durante o qual o animal se aguenta em tal posição não natural até um máximo de 45 segundos. A dose limiar é a dose final que ainda causa um meio de catalepsia de >10 segundos. 0 composto de fórmula I tem uma dose limiar de 5 mg/Kg p.o., determinada durante um período de medição de 8 horas. A referida dose é, pelo menos, 25 vezes superior à dose necessária para antagonizar o roer induzido pela apomor fina.

composto de fórmula I exibe, além disso, proprie dades semelhantes às propriedades agonistas da dopamina, co mo o demonstra a acção estimulante sobre o sistema nervoso motor nos animais com uma neurotransmissão dopaminérgica pre judicada. Assim, por exemplo, o composto de fórmula I induz, em ratos com uma lesão unilate-ral da substântia nigra induzida por 6-CHDÃ (6-hidróxi-dopamina), J^quer dizer rato Ungerstedt, veja-se J. il. Vigouret et al., Pharmacol. 16 (Supj

1) 156-175 (1978f|. um comportamento de estação contralaterai à lesão de larga duração, em doses relativamente baixas (0,5 mg/Kg, administradas por via oral: 950 rotações dentro de 7 horas).

Graças à sua elevada afinidade pelos sítios de li1 gação dos receptores L-l e D-2 da dopamina e à sua acção de inibição sobre o roer provocado pela apomorfina e os demais ensaios anteriormente mencionados, o composto de fórmula I está indicado para ser utilizado como neuroléptico bem tole rado, por exemplo, para o tratamento de transtornos psicóti cos, tais como a esquizofrenia, a psicose induzida por uma medicação anti-perkinson ou para o tratamento de perturbações psiquiátricas relaccionadas com a senilidade, associadas frequentemente com demência (paranoia). Em adição, graças aos resultados obtidos no rato Ungerstedt, o composto de fórmula I tem igualmente utilidade no tratamento da esquizofrenia exibindo sintomas negativos. Devida à sua actividade semelhante à actividade agonista da dopamina demonstrada no ensaio com o rato Unterstedt, o composto tem tambá utilidade no tratamento da doença de Parkinson.

Para as indicações acima citadas, a dosagem apropriada variará, desde logo, dependendo, por exemplo, de modo de administração e da natureza e gravidade do estado a tratar. No entanto, uma dosagem diária adequada está compre, endida entre aproximadamente 1 e aproximadamente 50 mg, de preferência, de 5 a 4-0 mg do composto, administrada conveni entemente em doses divididas, de até quatro vezes ao dia, na forma de dosagem unitária ou então na forma de libertação retardada.

composto de fórmula I pode ser administrado na forma de base livre ou na forma de sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável. Tais sais podem ser preparados de maneira convencional e exibem a mesma ordem de actividade que a base livre.

A presente invenção oferece, assim, composições farmacêuticas que compreendem o composto de fórmula I na for ma de base livre ou na forma de sal de adição de ácido farmacêuti camente aceitável, em associação com, pelo menos, um

agente veicular ou diiuente farmacêutico.

composto de fórmula I pode ser administrado por qualquer via clássica, em particular por via entérica, de preferência oral, por exemplo, na forma de comprimidos ou cápsulas, ou por via parentérica, por exemplo, na forma de soluções ou suspensões injectáveis. Por exemplo, para a adrni nistração por via oral, por exemplo, na forma de comprimidos ou cápsulas, o composto de férmula I ou um sal de adição de ácido do mesmo farmaceuticamente aceitável, pode ser misturado com os excipientes usuais, farmacêuticamente aceitáveis, por exemplo, com diluentes inertes, tais como a lactose, o manitol, o sulfato de cálcio, a celulose microcristalina; com agentes de desintegração, por exemplo, o amido, a carbo ximetilcelulose de sódio, o carboximetil-amido de sódio, o ácido algínico, o crospovidone; com agentes de ligação, tais como derivados de celulose (metil, hidroximetil-, hidroxiprc pilmetil-celulose) o povidone, a gelatina; com agentes lubri ficantes, por exemplo, dióxido de silício, ácido esteárico magnésio ou estearato de cálcio; com óleos hidrogenados, tais como o óleo de rícino, ésteres glicerólicos, por exemplo, palmito-estearato e/ou agentes aromatizantes, colorantes e edulcorantes. Os comprimidos podem não ser revestidos ou sei· revestidos por técnicas conhecidas, a fim de retardar a desintegração e a absorção no trato gastro-intestinal, propor cionando com ele uma acção retardada sobre um período de tem po prolongado. Para a administração por via parentérica, podem empregar-se soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas, estéreis, apropriadas.

As formas de dosagem unitária contêm, por exemplo, de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 25 mg do composto de fórmula I ou um sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável do referido composto.

As composições farmacêuticas podem ser preparadas '' /' /' . ~ & I de acordo coai técnicas convencionais.

Fara a preparação dos comprimidos, pode-se misturar o composto de fórmula I com lactose e granulá-lo com água, com uma solução a 0,5% de alginato de sódio ou com uma solu j | ção de 5% de hidroxipropilmetilcelulose. Cumprime-se o gra-i J nulado seco em comprimidos, na presença de aproximadamente

20% de amido de milho e de 1% de estearato de magnésio. De_s te modo, obtêm-se comprimidos tendo por exemplo, a composição seguinte:

PESO DO COiiPRilúIDO

INGREDIENTES
Composto de fórmula I hidrogeno-
-maleato	10
Lactose	100
Amido de milho	30
Hidroxipropilmetilcelulose	7,5
Estearato de magnésio	1,5
Dióxido de silício	1

150

Estes comprimidos, providos de uma ranhura, podem ser administrados por via oral, numa dosagem de meio compri mido até um comprimido, 1 a 4 vezes ao dia.

As cápsulas podem conter a substância activa sómen te ou então em associação com um excipiente sólido inerte, por exemplo, tal como se mencionou mais acima.

As cápsulas contendo os ingredientes segundo indi cado em seguida, podem ser preparadas de acordo com técnicas habituais e são administradas numa dosagem de uma cápsula, a - vezes ao dia.

PISO SA CÁFSULA

INGREDIEETES mg

Composto de fórmula I hidrogeno-maleato 10

PESO DA CÁPSULA ± D vtp -ílD D-t i\ ΤΕρ mg

Excipiente sólido, inerte (amido, talc.o, lactose, aerosil, estearáto de magnésio) 190

Podem preparar-se de maneira semelhante comprimidos e cápsulas que contêm 20 mg do composto de fórmula I.

A solução injectável seguinte é formulada com a quantidade de substância activa indicada, empregando técnicas habituais. A solução injectável é destinada para ser administrada uma vez ao dia.

INGREDIENTES

Composto de fórmula Cloreto de sódio Álcool etílico Ei dr o ge no-c arb c na t o Água para injecção

SOLUÇÃO INJECTÁVEL 'ESTÉRIL peso (mg/Kg)

I hidrogeno-maleato 5,0

9,0

150,0 de sódio a pH 7 q.s.

ml

As soluções podem ser filtradas por um filtro 0,2 m ésteril e introduzidas assepticamente em ampolas. As empolas gaseificadas com dióxido de carbono.

A presente invenção oferece assim, o composto de fórmula I na forma de base livre ou na forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, destinado a ser utilizado como medicamento, por exemplo, para o uso como neuroléptico e para o uso como medicamento antiparkinson e, em especial, para ser utilizado em qualquer das indicações específicas citadas anteriormente em relação a tais usos.

A presente invenção proporciona, por conseguinte, um método para o tratamento de perturbações psicóticas ou da doença de Parkinson, em especial para o tratamento de qualquer dos estados específicos citados anteriormente em re lação a tal tratamento de um paciente, método esse que comp:? ende a administração a um paciente que necessite de tal tra tamente, de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula I, na forma de base livre ou na forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção oferece, além disso, o compos to de fórmula I, na forma de base livre ou na forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável para a utili zação na preparação de uma composição farmaceuticamente des tinada a ser utilizada no tratamento de perturbações psicóticas ou da doença de Parkinson.

A presente invenção compreende, igualmente, um pr? cesso de preparação de uma composição farmacêutica, processo esse segundo a qual se mistura entre 0,1% e 99,9% do com posto de fórmula I ou um sal do mesmo farmaceuticamente acei tável com um agente veicular ou diluente farmaceuticamente aceitável.

Ko Exemplo seguinte, todas as temperaturas estão indicadas em graus Celsius e não estão corrigidas. 0 valor também não está corrigido.

SKEAPLO: N- 5R»8S, 10R) - 2,6- dime t i 1-ergolin-8-iíj -2- eti 1-2-metil-butanamida

Arrefece-se, a 4°, uma suspensão de 68 g de 2,6-dimetil-8£<-aminoergolina em 1,5 litros de diclorometano e trata-se a mesma com 78 ml de trietilamina. Adicionam-se lo go, gota a gota, durante 25 minutos e sob agitação, 40,5 g de cloreto de 2-metil-2-etil-butirilo. Continua-se a agitar a mistura durante 50 minutos, e imediatamente se vaza sobre 5 litros de água, e seca-se a fase orgânica sobre (Na^SO^)

í e concentra-se por evaporação. Cromatografa-se o resíduo so bre 800 g de gel de sílica com diclorometano-metanol (98:2), com o qual se obtem o composto de título que, depois de crie talização em éter dietilico, tem um ponto de fusão de 191-192°C.

Para a preparação de hidrogeno-maleato dissolvem-se 57»3 g da base em 500 ml de etanol e imediatamente se tratam com uma solução de 18,09 g <1θ ácido maleico em 250 ml de etanol. A cristalização iniciada é completada por arre fecimento a 4°. Filtram-se os cristais e secam-se, com o que se obtem o hidrogeno-maleato do composto do título, com um ponto de fusão de 232-233°.

d° ⁼ “^1Ζ,·>5⁰ (c = 1,0 em dimetilformamida).

Claims

REIVINDICAÇÕES:

lê. - Processo para a preparação de 8X-acilamino ergolina N-£(5R,8S,10R)-2,6-dimetil-ergolina-8-il]-2-etil-2-metil-butanamida da fórmula (I) (I) ou de um seu sal de adição de ácido, caracterizado pelo fac to de se fazer reagir 8cX.-amino-2,6-dimetilergolina da fórmula II (II) com o composto da fórmula (III)

CH₅(C₂H₅)₂CC00H (III) ou com um derivado reactivo do mesmo, e se recuperar o composto de fórmula I resultante na forma de base livre ou na forma de um sal de adição de ácido.
2ê. - Processo de acordo com a reivindicação 1, ce racterizado pelo facto de se transformar o composto da fór- 17 . '<·..·· ϊ y- ι έ

mula I resultante na forma de base livre ou na forma de um sal de adição de ácido.

24. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se transformar o composto da fór í mula (I) num sal de adição de ácido.

í

34. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o sal de adição de ácido ser um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
4ã. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de o sal farmaoeuticamente aceitável ser hidrogenomaleato.
5-· - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica que compreende o composto de fórmula I na forma livre ou, quando apropriado, na forma de um sal farmacêuticamente aceitável, para o tratamento de perturbações psíquicas e da doença de Parkinson, caracterizado pelo facto de se misturarem entre 0,1% e 99*9% em peso do referido com posto preparado de acordo com a reivindicação 1, com um agen te veicular ou um diluente farmacêuticamente aceitável.

64. - método para o tratamento de perturbações psíquicas ou da doença de Parkinson, em seres humanos, carac terizado pelo facto de se administrar aos pacientes uma com posição farmacêutica contendo o composto de fórmula I prepa rado de acordo com a reivindicação 1, e contendo de preferência entre cerca de 1 e cerca de 50 mg de substância acti va, convenientemente administrado até 4 doses individuais por dia, cada uma delas com cerca de 0,25 mg a cerca de 25 mg de substância activa ou sob a forma de acção retardada, de modo que ao paciente seja administrada uma quantidade de substância activa de preferência, compreendida entre cerca àe 5 â 40 mg por dia.

Lisboa, 21 de Junho de 1988

0 Agente Oficial da Propriedade industrial ' OlàjÍi -L·

Acer.te -