FI88302C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar n-/(5r,8s,10r)-2,6-dimetylergolin-8-yl/-2-etyl-2-metylbutanamid och dess salt - Google Patents

Description

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen N-[(5R,8S,10R)- 2,6-dimetyyliergolin-8-yyli]-2-etyyli-2-metyylibutaani- amidin ja sen suolojen valmistamiseksi 1 8830? 5 Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisen N-[(5R,8S,10R)-2,6-dimetyyliergolin-8-yyli]-2-etyyli-2-metyylibutaaniamidin valmistamiseksi, jolla on kaava I, 10 K^^NHCOC(C2H5)2CH3 . # HN-U_CH3 tai sen happoadditiosuolan valmistamiseksi. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää lääkeaineina.

20 GB-patenttijulkaisussa 2 152 507 esitetään laaja luokka substituoituja 8a-asyyliaminoergoliineja, joilla on prolaktiinin eritystä estävä ja luteinlsolvan hormonin eritystä estävä vaikutus sekä antagonistisia vaikutuksia apomorf Unille.

25 Nyt on yllättäen todettu, että yhdellä tämän luo kan yhdisteistä, jota ei ole tähän mennessä spesifisesti esitetty, on erityisen arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Erityisesti yhdisteellä on yllättävän tehokas ja pitkäkestoinen neuroleptinen vaikutus, ja se on hyvin 30 siedetty, esimerkiksi sillä on yllättävän pieni taipumus aiheuttaa ekstrapyramidaalisia ja umpieritykseen liittyviä sivuvaikutuksia, kuten osoitetaan tämän jälkeen esitetyissä farmakologisissa kokeissa.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukai- 35 sen yhdisteen tai sen happoadditiosuolan valmistamiseksi on tunnusomaista, että annetaan 8a-amino-2,6-dimetyylier-goliinin, jolla on kaava II, 2 8830? H. ,HH2 NCH-, 5 &Ύ* HN-LcH3 10 reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava III,

ch3(c2h5)2ccooh III

tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa ja otetaan tal-15 teen saatu kaavan I mukainen yhdiste vapaana emäksenä tai happoadditiosuolana.

Menetelmä voidaan suorittaa tavanomaisella tavalla. Sopivia kaavan III mukaisen yhdisteen reaktiivisia johdannaisia ovat esim. happohalogenidit, erityisesti 20 happokloridi, tai imidatsolidi. Reaktio happohalogenidin kanssa voidaan sopivasti suorittaa emäksen kuten trietyy-liamiinin tai HUnigin emäksen läsnäollessa inertissä liuottimessa kuten dikloorimetaanissa. Reaktio imidatso-lidin (saatu esim. kaavan III mukaisen yhdisteen ja N,N-25 karbonyylidi-imidatsolin välisellä reaktiolla) kanssa voidaan sopivasti suorittaa inertissä liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa tai etanolissa, esim. refluksoitu-mislämpötilassa. Silloin kun käytetään kaavan III mukaista yhdistettä sellaisenaan, reaktio voidaan sopivasti 30 suorittaa propaanifosfonihappoanhydridin läsnäollessa.

Kaavan II mukainen lähtöyhdiste on esitetty GB-patenttijulkaisussa 2 152 507.

Kaavan I mukainen yhdiste voidaan saada vapaana emäksenä tai happoadditiosuolan muodossa, esimerkiksi sen 35 farmaseuttisesti hyväksyttävinä happoadditiosuoloina. Va paana emäksenä oleva kaavan I mukainen yhdiste voidaan muuntaa happoadditiosuoloiksi tavanomaisella tavalla ja 3 8830? päinvastoin. Sopiviin farmaseuttisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat suolat epäorgaanisten happojen kanssa, esimerkiksi hydrokloridi, samoin kuin tällaiset suolat orgaanisten happojen kanssa, esimerkiksi oksalaatti tai 5 vetymaleaatti. Vetymaleaatti on edullinen suola.

Kaavan I mukaisella yhdisteellä on farmakologista vaikutusta, ja siitä syystä sitä esitetään käytettäväksi lääkkeenä, esimerkiksi hoidossa. Erityisesti kaavan I mukaisella yhdisteellä on tehokas ja pitkäkestoinen neuro-10 leptinen vaikutus, kuten voidaan osoittaa seuraavissa kokeissa:

Kaavan 1 mukainen yhdiste estää apomorfiinin aiheuttamaa jyrsimistä rotalla menetelmässä, joka perustuu Ρ.Ά. Janssenin et al.:n menetelmään julkaisussa Arzneim.-15 Forsch. (Drug Res.) 10, 1003 - 1005 (1960):

Kolmesta kuuteen rotan ryhmiä (uroksia ja naaraita, 90 - 160 g, Sprague-Dawley, SUddeutsche Tierfarm, Tuttlingen, Länsi-Saksa) käsitellään testattavalla lääkkeellä oraalisesti, ja ennalta määrätyn ajan kuluttua 20 niitä käsitellään vielä laskimonsisäisellä, 2,0 mg/kg:n annoksella apomorfiinihydrokloridia vesiliuoksessa. Sitten ne laitetaan yksittäishäkkeihin, jotka on päällystetty aaltopaperilla. Ajanhetkinä 10, 20 ja 30 minuuttia apomorfiinin jälkeen kutakin rottaa tarkkaillaan yhden 25 minuutin ajan. Jos jyrsimistä tapahtuu tarkkailuajan kuluessa, se tarkkailu luokitellaan positiiviseksi. Siten kultakin rotalta saadaan kolme arviointia. Enimmäisannok-sen ylittävä apomorfiiniannos aiheuttaa poikkeuksetta jyrsimistä kaikilla verrokeilla kaikkina tarkkailuaikoi-30 na. Kaikkien tarkkailujen määrästä käsiteltyä ryhmää kohti merkitään muistiin positiivisten lukumäärä. Lääkkeen annos, joka aiheuttaa 100 % apomorfiinin aiheuttaman jyr-simisen eston, otetaan kynnysannokseksi. Kolmen tunnin esihoitoajan jälkeen kaavan I mukaisen yhdisteen kynnys-35 annos on 0,2 mg/kg p.o., ja kuuden tunnin esihoitoajan jälkeen se on myös 0,2 mg/kg p.o.

4 383C2

Edelleen kaavan I mukainen yhdiste sitoutuu dopa-miinireseptoreihin, jota sitoutumista on luonnehdittu 3H-ligandien syrjäyttämisenä niiden vastaavilta sitoutumis-paikoilta aivokudoshomogenaateissa. Affiniteetti D-l-re-5 septoripaikkoihin [vrt. Billard et ai., Life Sei. 35, 1885 - 1893 (1984)] käyttäen ligandina 3H-(R)-(+)-8-kloo-ri-7-hydroksi-3-metyyli-5-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinia (3H-SCH 23390) määritetään seuraavasti: Tuore vasikan aivojuoviokudos homogenoidaan 20-kertaises-10 sa tilavuudessa Tris-HCl-puskuria (50 mM, pH 7,4, 25 °C) käyttäen Polvtron-kudoshomogenaattoria. Homogenaattia sentrifugoidaan 10 minuuttia kiihtyvyydellä 50 000 g (4 °C), ja supernatantti heitetään pois. Pelletit suspen-doidaan uudelleen samaan puskuriin kuin aikaisemmin. Sus-15 pensiota inkuboidaan 20 minuuttia 37 °C:ssa, ja sitten sentrifugoidaan jälleen samoin kuin aikaisemmin. Saatuja pellettejä säilytetään jäädytettynä -20 eC:ssa, kunnes ne käytetään sitoutumisen määrityskokeessa. Sitoutumisen määrittämistä varten pelletit suspendoidaan uudelleen 20 Tris-HCl-puskuriin (50 mM, pH 7,4, 37 eC, sisältää 120 mM NaCl) siten, että lopullinen 2 ml:n tilavuus sisältää membraaneja määrän, joka vastaa noin 5 mg alkuperäistä kudosta. Lisätään 3H-SCH 23390 siten, että lopullinen pitoisuus on 0,1 nM. Näytteet epäspesifisen sitoutumisen 25 määrittämistä varten sisältävät lisäksi 1 μΜ merkitsemätöntä SCH 23390. Testattavaa yhdistettä lisätään siten, että saadaan 5-9 erilaista pitoisuutta. Näytteitä inkuboidaan 50 minuuttia 37 eC:ssa, ja sen jälkeen suoritetaan vakuumisuodatus Whatman GF/B-suodattimien läpi. Suo-30 dattimia huuhdotaan kahdesti jääkylmällä Tris-HCl-pusku-rilla. Suodattimien radioaktiivisuutta tarkkaillaan nes-tetuikelaskurilla. lC50-arvo (eli testattavan lääkkeen pitoisuus, joka estää 50 % 3H-SCH 23390:n sitoutumisesta) määritetään lineaarisella regressioanalyysillä Hillin 35 käyristä. Kaavan I mukaisen yhdisteen IC50 on noin 50 nM.

Yhdisteen suuri affiniteetti D-2-reseptoripaikkoi-hin voidaan määrittää 3H-spiperonin sitoutumisen määri- 5 38302

tyskokeessa [vrt. S. Urwyler & D. Coward, Naunyn-Schmie-deberg's Arch. Pharmacol. 335, 115 - 122 (1987)]. Vasikan aivojuoviomembraanit valmistellaan samoin kuin on esitetty edellä 3H-SCH 23390:n sitoutumiskokeissa. Pelletit 5 suspendoidaan uudelleen 50 mM Tris-HCl-puskuriin (pH

7,7). joka sisältää 120 mM NaCl, siten että saadaan memb-raanikonsentraatio, joka vastaa 4 mg painoista alkuperäistä kudosta 4 ml:n näytetilavuudessa. Lisätään 0,5 μΜ kinanseriinia 3H-spiperonin sitoutumisen estämiseksi 10 5HT2-reseptoreihln. 3H-spiperonikonsentraatio on 0,1 nM; näytteisiin epäspesifisen sitoutumisen määrittämistä varten laitetaan vielä 5 μΜ haloperidolia. Näytteitä inku-boidaan 40 minuuttia huoneen lämpötilassa, sen jälkeen suoritetaan suodatus ja mittaus nestetuikelaskurilla ku-15 ten edellä on esitetty. Kaavan I mukaisen yhdisteen IC50-arvo on noin 20 nM.

Kaavan 1 mukainen yhdiste on hyvin siedetty hiirillä annokseen 100 mg/kg p.o. asti. Myrkytön annostaso koiralla neljän viikon hoidon jälkeen on 3 mg/kg/päivä 20 p.o.

Tyypillinen useimpien neuroleptien ei-toivottu sivuvaikutus umpieritystoimintoihin on lisääntynyt prolaktiinin vapautuminen.

Kaavan l mukainen yhdiste vaikuttaa seerumin pro-25 laktiinitasoon rotilla vain suurilla annoksilla (£ 10 mg/kg), kuten osoitetaan seuraavassa koemenetelmässä annosteltaessa nahan alle [vrt. E. FlUckiger et ai., Experience 34, 1330 - 1331 (1978)]:

Urospuoliset OFA-rotat, jotka painavat noin 250 g, 30 tuodaan koehuoneeseen 24 tuntia ennen todellista koetta.

Niitä pidetään sopivissa häkeissä kymmenittäin. Koekäsit-telyn jälkeen niitä pidetään yksittäin. Ruoka ja vesi ovat vapaasti saatavissa. Viiden eläimen ryhmille annetaan erilaisia annoksia yhdistettä tai väliainetta nahan 35 alle. Tässä standardikokeessa eläinten kaula katkaistaan neljä tuntia käsittelyn jälkeen. Yksittäisten eläinten seerumit syväjäädytetään määritykseen asti. Sitten pro- 6 S 8 3 O 2 laktiini määritetään osasta näytettä radioimmunologisella määritysmenetelmällä. Seerumin prolaktiinitasot ilmaistaan yksikköinä ng/ml prolaktiinistandardin NIAMD-RPrl-RP1 avulla. Sen jälkeen, kun kaavan I mukaista yhdistettä 5 on annettu 10 mg/kg, tapahtuu vain vähäinen kasvu seerumin prolaktiinitasossa urosrotilla neljä tuntia annostelun jälkeen.

Yhdisteen oraalinen anto saa myös aikaan vain heikot vaikutukset prolaktiinitasoissa. Koe suoritetaan seu-10 raavasti:

Urosrottia (120 - 140 g, Sprague-Dawley, SUd-deutsche Tierfarm, Tuttlingen, Länsi-Saksa) pidetään 12:12 valoisa/pimeä-syklissä (valot päälle klo 06.00 ja pois klo 18.00). Koetta edeltävänä iltana eläimet merki-15 tään tunnistamissyistä ja ne laitetaan neljän ryhmissä makrolonista (tyyppi 3) tehtyihin häkkeihin. Seuraavana aamuna rotat kussakin ryhmässä saavat 10 mg/kg p.o. testattavaa lääkettä tai plaseboa (normaali suolaliuos + 2 pisaraa HC1) 2, 4, 8, 16 tai 24 tuntia ennen kuin ne ta-20 petaan kaulankatkaisulla. Verinäytteet kerätään muoviput kiin, ja ne sentrifugoidaan, jotta saadaan seerumi, joka sitten varastoidaan -20 °C:ssa prolaktiinin määrittämiseen asti. Seerumin prolaktiini mitataan radioimmunologisella määritysmenetelmällä A. Häuslerin et al.:n julkai-25 sussa J. Ultrastruct. Res. 64, 74 (1978) esitetyn menetelmän mukaisesti. Kaavan I mukainen yhdiste alentaa merkitsevästi seerumin prolaktiinitasoja välillä neljästä kahdeksaan tuntia sen jälkeen, kun sitä on annettu 10 mg/kg p.o. 16 tunnin kuluttua tapahtuu merkittävä kasvu, 30 joka myöhemmin kääntyy laskuun (24 tuntia) kohti normaa lia.

Heikko vaikutus seerumin prolaktiinitasoihin vähentää ei-toivottujen umpieritykseen liittyvien sivuvaikutusten, esim. maitovuodon ja gynekomastian, todennäköi-35 syyttä.

Sen lisäksi kaavan I mukaisella yhdisteellä on farmakologisia ominaisuuksia, jotka viittaavat alhaiseen 7 38302 taipumukseen aiheuttaa ekstrapyramidaalisia sivuvaikutuksia. Esimerkiksi, yhdisteellä on ainoastaan heikko kata-lepsiaa aiheuttava vaikutus kokeessa, joka perustuu G. Stillen et ai.:n kokeeseen julkaisussa Arzneim.-Forsch.

5 (Drug Res.) 21, 252 - 255 (1971). Tässä kokeessa 4-8 rotan ryhmät (120 - 170 g, Sprague-Dawley, naaraita ja uroksia, SUddeutsche Tierfarm, Tuttlingen, Länsi-Saksa) saavat testattavaa ainetta oraalisesti. Määrättyinä ajan-hetkinä käsittelyn jälkeen kunkin rotan katalepsia ar-10 vioidaan laittamalla etukäpälät 7 cm korkean korokkeen päälle. Mitataan aika, joksi eläin jää tähän luonnottomaan asentoon, aina 45 sekunnin ylärajaan asti. Kynnysan-nos on lopullinen annos, joka vielä aiheuttaa katalep-siaa, mediaani >10 sekuntia. Kaavan I mukaisen yhdisteen 15 kynnysannos on 5 mg/kg p.o. määritettynä kahdeksan tunnin mittausaikana. Se on annos, joka on vähintään 25 kertaa suurempi kuin annos, joka vaaditaan apomorfiinin aiheuttaman jyrsimisen antagonismiin. Lisäksi yhdiste osoittaa dopamiiniagonistin kaltaisia ominaisuuksia, kuten osoite-20 taan aiheuttamalla liikehermoa stimuloivia vaikutuksia eläimillä, joilla on heikentynyt dopaminerginen neurotransmissio. Esimerkiksi, kaavan l mukainen yhdiste saa aikaan rotilla, joilla on toispuolinen 6-OHDA:n (6-hyd-roksidopamiinin) aiheuttama mustatumakkeen vaurio [eli 25 Ungerstedt-rotta, vrt. J.M. Vigouret et ai. Pharmacology 16 (suppl. 1), 156-173 (1978)], pitkäkestoisen rotatio-naalisen käyttäytymisen, joka on vastapuolinen vammaan nähden, suhteellisen pienillä annoksilla (0,5 mg/kg p.o.: 950 rotaatiota seitsemän tunnin aikana).

30 Johtuen kaavan I mukaisen yhdisteen suuresta af finiteetista dopamiinin D-l ja D-2-reseptoripaikkoihin ja sen estävästä vaikutuksesta apomorfiinin aiheuttamaan jyrsimiseen ja muista edellä esitetyistä kokeista kaavan I mukainen yhdiste osoitetaan käytettäväksi hyvin siedet-35 tynä neuroleptinä, esim. hoidettaessa psyykkisiä häiriötiloja, kuten skitsofrenia, parkinsonisminvastaisen lääkityksen aiheuttama psykoosi tai ikään liittyvät psykiat- β 8330? riset häiriöt, jotka usein liittyvät dementiaan (vainoharhaisuus). Lisäksi, johtuen Ungerstedt-rotalla saaduista tuloksista, kaavan I mukainen yhdiste osoitetaan myös käytettäväksi negatiivisia oireita omaavan skitsofrenian 5 hoidossa. Johtuen dopamiiniagonistin kaltaisesta vaikutuksesta, joka on osoitettu Ungerstedtin rottakokeessa, yhdiste on lisäksi hyödyllinen hoidettaessa Parkinsonin tautia.

Nähin käyttötarkoituksiin sopiva annostus, tieten-10 kin, vaihtelee riippuen esimerkiksi antotavasta ja hoidettavan tilan luonteesta ja vakavuudesta. Kuitenkin esitetty päivittäinen annos on välillä noin 1 mg:sta noin 50 mg:aan, edullisesti 5 - 40 mg yhdistettä, joka annetaan käytännöllisesti jaettuina annoksina aina neljään kertaan 15 asti annosyksikkömuotoa pävässä tai jatkuvasti vapauttavassa muodossa.

Kaavan 1 mukainen yhdiste voidaan antaa vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditio-suolana. Tällaiset suolat voidaan valmistaa tavanomaisel-20 la tavalla, ja niillä on samaa luokkaa oleva vaikutus kuin vapaalla emäksellä.

Voidaan myös valmistaa farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoad-25 ditiosuolana yhdessä vähintään yhden farmaseuttisen kantajan tai laimentimen kanssa.

Kaavan I mukainen yhdiste voidaan antaa mitä tahansa tavanomaista tietä, erityisesti suoliston kautta, edullisesti oraalisesti, esim. tabletteina tai kapselei-30 na, tai parenteraalisesti, esim. injektoitavina liuoksina tai suspensioina. Esimerkiksi, oraalista antoa varten tabletteina tai kapseleina kaavan I mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola voidaan lisätä tavanomaisiin farmaseuttisesti hyväksyttäviin 35 täyteaineisiin, esim. inertteihin laimentimiin kuten laktoosi, mannitoli, kalsiumsulfaatti, mikrokiteinen sellu- 9 38302 loosa; hajotusaineisiin kuten tärkkelys, natriumkarbok-slmetyyliselluloosa, natriumkarboksimetyylitärkkelys, al-giinihappo, crosprovldoni; sideaineisiin kuten seluuloo-sajohdannaiset (metyyli-, hydroksimetyyli-, hydroksipro-5 pyyIlmetyyli-). providoni, gelatiini; liukastaviin ainei siin, esim. piidioksidi, steariinihappo, magnesium- tai kalsiumstearaatti; hydrattuihin öljyihin kuten risiiniöljy/ glyseroliesterit esim. palmitostearaatti ja/tai maku-, väri- ja makeutusaineisiin. Tabletit voivat olla 10 päällystämättömiä tai tunnetuilla tekniikoilla päällys tettyjä hajoamisen ja ruoansulatuskanavaan imeytymisen viivyttämiseksi, jolloin saadaan aikaan jatkuva vaikutus pidemmäksi ajaksi. Parenteraaliseen antoon voidaan käyttää sopivia steriilejä vesipitoisia tai vedettömiä liuok-15 siä tai suspensioita.

Annosyksikkömuodot sisältävät esimerkiksi noin 0,25 - 25 mg kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa.

Farmaseuttiset koostumukset voidaan valmistaa ta-20 vanomaisten tekniikoiden mukaan.

Tablettien valmistamista varten kaavan I mukainen yhdiste voidaan sekoittaa laktoosin kanssa ja rakeistaa veden, 0,5 % natriumalginaatti- tai 5 % hydroksipropyyli-metyyliselluloosaliuoksen avulla. Kuivattu rakeistettu 25 aine puristetaan tableteiksi siten, että mukana on 20 % maissitärkkelystä ja 1 % magnesiumstearaattia. Tällä tavalla saadaan, esimerkiksi tabletteja, joilla on seuraava koostumus:

Aineosat Tabletin paino (mg) 30 kaavan I mukaisen yhdisteen vetymaleaatti 10 laktoosi 100 maissitärkkelys 30 hydroksipropyylimetyyliselluloosa 7,5 35 magnesiumstearaatti 1,5 piidioksidi 1 150 10 88 302 Nämä tabletit, jotka on varustettu halkaisu-ural-la, voidaan antaa oraalisesti puolen tai yhden tabletin annoksena neljä kertaa päivässä.

Kapselit voivat sisältää vaikuttavaa ainetta yksin 5 tai sekoitettuna inertin kiinteän täyteaineen kanssa, esimerkiksi kuten edellä on mainittu.

Alla esitettyjä aineosia sisältävät kapselit voidaan valmistaa tavanomaisilla tekniikoilla, ja ne annetaan yhden kapselin annoksena 1-4 kertaa päivässä.

10 Aineosat Kapselin paino (mg) kaavan I mukaisen yhdisteen vetymaleaatti 10 inertti kiinteä täyteaine (maissi-tärkkelys, laktoosi, aerosili, mag- 15 nesiumstearaatti) 190

Samalla tavalla voidaan valmistaa tabletit ja kapselit, jotka sisältävät 20 mg kaavan I mukaista yhdistettä.

20 Seuraava injektoitava liuos valmistetaan osoitetun määrän kanssa vaikuttavaa ainetta käyttäen tavanomaisia tekniikoita. Injektoitava liuos on sovelias annettavaksi kerran päivässä.

Steriili injektoitava 25 Aineosat liuos, paino (mg/ml) kaavan I mukaisen yhdisteen vetymaleaatti 5,0 natriumkloridi 9,0 etyylialkoholi 150,0 30 natriumvetykarbonaattia kunnes pH on 7 q.s.

vettä injektiota varten, tilavuudeksi tulee 1 ml

Liuokset voidaan suodattaa 0,2 pm:n steriilin suodattimen läpi ja täyttää aseptisesti ampulleihin.

35 Ampullit kaasutetaan hiilidioksidilla.

i 11 8830?

Terapeuttiset vertailukoetulokset

Kaavan I mukaisen yhdisteen ja kahden tunnetun vertailuyhdisten kykyä estää apmorfiinin aiheuttamaa jyrsimistä rotalla tutkittiin sivulla 3 kuvatulla menetel-5 mällä, joka perustuu P.A. Janssenin et ai.:n menetelmään julkaisussa Arzneim. - Forsch. (Drug Res.) 10, 1003 -1005 (1960).

Vertailuyhdisteinä käytettiin FI-patenttijulkaisun 82 466 esimerkeistä 21 ja 23 tunnettuja, kaavan 1 mukais-10 ta yhdistettä rakenteellisesti läheisimpiä yhdisteitä, joissa on 8a-asemassa ryhmä -NH-C0C(CH3)3 (yhdiste A) tai ryhmä -NH-COC(C2H5)(CH3)2 (yhdiste B). Saadut tulokset on esitetty taulukossa 1 ja niistä käy ilmi, että kaavan I mukaisella yhdisteellä (yhdiste I) on ko. kokeessa yllät-15 täen pitempiaikainen vaikutus tietyllä annoksella kuin tunnetuilla vertailuyhdisteillä A ja B.

Taulukko 1 20 Koe- Annos Apomorfiinin aiheuttaman jyrsimisen yhdis- mg/kg prosentuaalinen estyminen eri ajankohti-te p.o. na koeyhdistelden annostelun jälkeen % h 3 h 4 h 6 h 25 - A 0,2 100 100 1 100 B 0,2 100 33 30 -- I 0,2 - 100 - 100

Seuraavassa esimerkissä kaikki lämpötilat on an-35 nettu Celsius-asteina ja ne ovat korjaamattomia. [a]£°-arvo on myös korjaamaton.

12 «8 302

Esimerkki N-[(5R,8S,10R)-2,6-dimetyyliergolin-8-yyli]-2-etyy1i-2-metyy1ibutaaniamidi

Suspensio, jossa on 68 g 2,6-dimetyyli-8a-amino-5 ergoliinia 1,5 l:ssa dikloorimetaania, esijäähdytetään 4 "C:een, ja sitä käsitellään 78 ml:11a trietyyliamiinia. Seosta käsitellään pisaroittain 25 minuuutin aikana, samalla sekoittaen, 40,5 g:lla 2-metyyli-2-etyylibutyryy-likloridia. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia, se kaadetaan 10 3 l:aan vettä, orgaaninen faasi kuivataan (Na2S04) ja vä- kevöidään. Jäännös kromatografioidaan 800 g:11a piihappo-geeliä käyttäen dikloorimetaanin ja metanolin seosta (98:2), jolloin saadaan otsikon yhdistettä, joka kiteytetään dietyylieetteristä, sp- 191 - 192 °C.

15 Vetymaleaatin valmistamiseksi 57,3 g emästä liuo tetaan 500 ml:aan etanolia, ja käsitellään liuoksella, jossa on 18,09 g maleiinihappoa 250 ml:ssa etanolia. Alkava kiteytyminen saatetaan loppuun jäähdyttämällä 4 °C:een. Kiteet suodatetaan ja kuivataan, jolloin saa-20 daan otsikon yhdisteen vetymaleaatti, sp. 232 - 233 °C. [a]p° = -14,5° (c = 1,0 dimetyyliformamidissa).

Claims (3)

13 88302

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen N- [(5R,8S,10R)-2,6-dimetyyliergolin-8-yyli]-2-etyyli-2-me-5 tyylibutaaniamidin valmistamiseksi, jolla on kaava I, ''JL Ach3 10 HN-LcH3 15 tai sen happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että annetaan 8a-amino-2,6-dimetyyliergolii-nin, jolla on kaava II, 20 -NCH, (V^Tr rC 11

25 HN—JLcHj reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava III, ch3(c2h5)2ccooh III 30 tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa ja otetaan talteen saatu kaavan I mukainen yhdiste vapaana emäksenä tai happoadditiosuolana.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen vetymaleaatti. 14 8 8 30 2