HU211651A9 - 8alfa-acylaminoergoline, its preparation and pharmaceutical compositions containing it - Google Patents
8alfa-acylaminoergoline, its preparation and pharmaceutical compositions containing it Download PDFInfo
- Publication number
- HU211651A9 HU211651A9 HU95P/P00209P HU9500209P HU211651A9 HU 211651 A9 HU211651 A9 HU 211651A9 HU 9500209 P HU9500209 P HU 9500209P HU 211651 A9 HU211651 A9 HU 211651A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acid addition
- addition salt
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 claims description 5
- RKZACOKFBAFYPQ-PSOPSSQASA-N (6ar,9s,10ar)-5,7-dimethyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-amine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](N)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=C(C)NC3=C1 RKZACOKFBAFYPQ-PSOPSSQASA-N 0.000 claims description 4
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- UXRWQKITDPCICD-QKYXUNIQSA-N n-[(6ar,9s,10ar)-5,7-dimethyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-2-ethyl-2-methylbutanamide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)C(C)(CC)CC)=C3C2=C(C)NC3=C1 UXRWQKITDPCICD-QKYXUNIQSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940125688 antiparkinson agent Drugs 0.000 claims 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 11
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 11
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 6
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 3
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- GOTMKOSCLKVOGG-OAHLLOKOSA-N (5R)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-ol Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(O)=C(Cl)C=C3CCN(C2)C)=CC=CC=C1 GOTMKOSCLKVOGG-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- VOJUXHHACRXLTD-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC(O)=C21 VOJUXHHACRXLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNAQEDQKXCHDIW-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-methylbutanoyl chloride Chemical compound CCC(C)(CC)C(Cl)=O XNAQEDQKXCHDIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000011672 OFA rat Methods 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033864 Paranoia Diseases 0.000 description 1
- 208000027099 Paranoid disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028810 Shared psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001263 anti-prolactin effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001484 cataleptigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- RSUVYMGADVXGOU-BUHFOSPRSA-N cinanserin Chemical compound CN(C)CCCSC1=CC=CC=C1NC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 RSUVYMGADVXGOU-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- 229950001684 cinanserin Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- -1 dimethyl-8a-amino-ergoline Chemical compound 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001592 luteinising effect Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N oxidopamine Chemical compound NCCC1=CC(O)=C(O)C=C1O DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O phosphonic anhydride Chemical compound O[P+](O)=O XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
A leírás terjedelme: 6 oldal (ezen belül I lap ábra)
8a-Acil-amino-ergolin, eljárás előállítására és e vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények A találmány az új 8a-(acil-amino)-ergolinra, annak előállítására, azt tartalmazó gyógyászati készítményekre és e vegyület gyógyászati alkalmazására vonatkozik.
A 2 152 507 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás számos 8a-(acil-amino)-ergolin-származékot ismertet, amelyek prolaktinelválasztást gátló, luteinizáló hormon elválasztását gátló, valamint apomorfin-antagonista hatásokkal rendelkeznek.
Meglepő módon azt találtuk, hogy e vegyületcsoport egyik - mindeddig konkrétan le nem írt - vegyülete különösen értékes farmakológiai sajátságokkal tűnik ki. Közelebbről e vegyület meglepően erős és tartós neuroleptikus hatású, és jól tűrhető; például meglepően csekély mértékben idéz elő extrapiramidális és belső elválasztási (endokrin) mellékhatásokat, amint ezt az alábbiakban részletesen leírt farmakológiai vizsgálatokkal igazoljuk.
Mindezek alapján a találmány az (I) képletű N[(5R,8S,10R)-2,6-dimetil-8-ergolinil)-2-etil-2-metilbutánamid szabad bázisra vagy annak valamilyen savaddíciós sójára vonatkozik.
A találmány az (I) képletű vegyület előállítási eljárására is vonatkozik, amely abban áll, hogy a (II) képletű 8a-amino-2,6-dimetil-ergolint a (III) képletű savval vagy annak valamilyen reakcióképes származékával reagáltatjuk, majd az így kapott (I) képletű vegyületet szabad bázis vagy annak valamilyen savaddíciós sója alakjában elkülönítjük.
A fenti reakciót a szokásos módon hajthatjuk végre. A (III) képletű sav reakcióképes származékaként például valamilyen savhalogenidet, különösen a savkloridot vagy sav-imidazolidot alkalmazhatjuk. Ha a reakciót savhalogeniddel hajtjuk végre, akkor előnyösen valamilyen bázist - például trietil-amint vagy Hünig-bázist - is alkalmazunk közömbös oldószer, például diklór-metán jelenlétében. A sav-imidazolidot [amelyet például a (III) képletű savat N,N-karbonil-diimidazollal reagáltatva kaphatunk] célszerűen közömbös oldószerben - például tetrahidrofuránban vagy etanolban alkalmazzuk, és a reakciót például a reakcióelegy forráspontján játszatjuk le. Ha a (III) képletű savat alkalmazzuk, akkor reakcióját célszerűen propánfoszfonsavanhidrid jelenlétében valósítjuk meg.
A (II) képletű kiinduló anyagot a 2 152 507 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás ismerteti.
Az (I) képletű vegyületet szabad bázis vagy annak valamilyen savaddíciós sója - például gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója - alakjában kaphatjuk. Az (I) képletű vegyület szabad bázisformája a szokásos módon alakítható át savaddíciós sókká és viszont. A gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sók lehetnek szervetlen savakkal alkotott sók - ilyen például a hidroklorid - vagy szerves savakkal alkotott sók, amilyen például az oxalát vagy a hidrogén-maleát. Előnyösen alkalmazható só a hidrogén-maleát.
Az (I) képletű vegyület farmakológiai hatást mutat, s így indokolt gyógyszerként, például a gyógyászatban történő alkalmazása. Közelebbről az (I) képletű vegyület neuroleptikus hatást fejt ki, s ez az alábbi vizsgálatokkal igazolható.
Az (I) képletű vegyület gátolja a patkányok apomorfinnal előidézett rágcsáló tevékenységét; ez a vizsgálati eljárás P. A. Janssen és munkatársai módszerén alapszik [Arzneim. Forsch. 10, 1003 (1960)]. E vizsgálatot az alábbiak szerint végeztük.
3-6 darab, 90-160 g testsúlyú, vegyesnemű Sprague-Dawley patkányból (Süddeutsche Tierfarm, Tuttlingen, Német Szövetségi Köztársaság) álló csoportokat orálisan kezeltünk a vizsgálandó hatóanyaggal, majd előre meghatározott idő eltelte után intravénásán kezeltük az állatokat 2.0 mg/kg vizes apomorfm hidroklorid oldattal. Ezután az állatokat egyenként, hullámlemezzel bélelt ketrecekbe helyeztük. Az apomorfin adagolása után 10, 20, illetve 30 perccel minden egyes patkányt 1 percen át megfigyeltünk. Ha egy megfigyelési időszak során rágcsálást észleltünk, akkor e megfigyelést pozitívnak értékeltük (pontoztuk). így tehát minden egyes patkány esetében három pontozási értéket kaptunk. Az apomorfm szupramaxímális dózisa az összes kontrollállatokon az összes megfigyelési időpontokban rágcsálást idézett elő. Feljegyeztük a pozitív megfigyelések számát az összes megfigyelések számához képest a kezelt csoportokban. Küszöbdózisnak tekintettük a hatóanyagnak azt az adagját, amely az apomorfin-előidézte rágcsálást 100%-ban gátolta. Az (I) képletű vegyület orális küszöbdózisa 3 órás előkezelési idő esetében 0,2 mg/kg-nak, és 6 órás előkezelési idő esetében is 0,2 mg/kg-nak adódott.
Az (I) képletű vegyület továbbá kötődik a dopaminreceptorokhoz; ezt igazolja, hogy agyszövet-homogenizátumokban lévő, megfelelő kötőhelyekről a 3H-ligandumokat kiszorítja. A D-l receptorokhoz való affinitását [v. ö.; W. Biliárd és munkatársai: Life Sci. 35, 1885 (1984)] 3H-(R)-(+)-8-klór-7-hidroxi-3-metil-5-fenil-2,3.4.5-tetrahidro-lH-3-benzazepin (az alábbiakban rövid jelöléssel 3H-SCH 23390) mint ligandum alkalmazásával a következőképpen határoztuk meg:
Borjúagyból származó friss striatum-szövetet 20szoros térfogatú, 50 mM koncentrációjú, 7,4 pH értékű Tris-HCl pufferoldatban 25 °C hőmérsékleten Polytron (RTM) típusú szövethomogenizálóban homogenizáltunk. Az így kapott homogenátumot 10 percig 50 000 g gyorsulással 4 C-on centrifugáltuk, és a felülúszót elöntöttük. Az így kapott pelleteket a fenti pufferoldatban ismét szuszpendáltuk, a szuszpenziót 20 percig 37 C-on inkubáltuk, majd ismét centrifugáltuk. Az így kapott pelleteket a receptorkötési kísérletekben történő felhasználásukig -20 °C hőmérsékleten fagyasztva tároltuk. Kötési kísérlet céljából a pelleteket 50 mM 7,4 pH értékű Tris-HCl pufferoldatban, amely 120 mM konyhasót tartalmazott, 37 ”C hőmérsékleten szuszpendáltuk úgy, hogy a szuszpenzió 2 ml végtérfogata megközelítőleg 5 mg eredeti szövetsúlynak megfelelő membránt tartalmazzon. Ezután annyi 3H-SCH 23390 ligandumot adtunk hozzá, hogy annak végkoncentrációja 0,1 n.\l legyen. A nemspecifikus kötés meghatározására végzett kísérletekben további 1 μΜ jelzetlen SCH 23390 anyagot alkalmaztunk. A vizsgálandó ve2 gyű letet 5-9 különböző koncentrációban adtuk a szuszpenzióhoz. A vizsgálat során 50 percig 37 ’C hőmérsékleten inkubáltunk, majd az elegyet Whatman GF/B szűrőn át vákuumban szűrtük. A szűrőket kétszer öblítettük 5 ml jéghideg Tris-HCl pufferoldattal, és utána megvizsgáltuk a szűrők radioaktivitását folyadékszcintillációs számlálással. Az IC50 értéket (azaz a vizsgálandó anyagnak azt a koncentrációját, amely a 3H-SCH 23390 ligandum specifikus kötődését 50%ban gátolta) a Hill-görbékből lineáris regressziós analízis segítségével határoztuk meg. Az (I) képletű vegyület IC50 értékét körülbelül 50 nM-nak találtuk.
Az (I) képletű vegyületnek a D-2 receptorokhoz fűződő nagy affinitását a 3H-spiperon-kötési vizsgálattal igazoltuk [v. ö.: S. Urwyler és D. Coward: NaunynSchmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 33 115 (1987)]. Borjúagyból származó striatalis membránkészítményt állítottunk elő úgy, amint ezt a fentiekben’a 3H-SCH 23390kötési kísérletek esetére leírtuk. A pelleteket 7,7 pH-értékű 50 mM Tris-HCl pufferoldatban, amely 120 mM konyhasót tartalmazott, ismét szuszpendáltuk, és így olyan membránkoncentrációt kaptunk, amely 4 ml vizsgálati térfogatban 4 mg eredeti szövetsúlynak felelt meg. A 3H-spiperonnak az 5HT2-receptorokhoz történő kötődésének meggátlása végett 0,5 μΜ cinanszerint adtunk hozzá. A 3H-spiperont 0,1 nM koncentrációban alkalmaztuk; a nemspecifikus kötés mérésére szánt minták 5 μΜ haloperidolt is tartalmaztak. A mintákat 40 percig szobahőmérsékleten inkubáltuk, utána szűrtük, és a fentiekben leírtak szerint folyadék-szcinüllációs számlálással megállapítottuk a radioaktivitást. Az (I) képletű vegyület IC50 értékét körülbelül 20 nM-nak találtuk.
Egerek az (I) képletű vegyület 100 mg/kg orális adagját jól elviselték. Kutyákon, orális adagolás esetén e vegyület nem toxikus dózisszintje 4-hetes kezelés után napi 3 mg/kg-nak adódott.
A legtöbb neuroleptikum belső elválasztással kapcsolatos tipikus, nem kívánatos mellékhatása a prolaktin felszabadulásának a fokozódása. Az (I) képletű vegyület patkányok szérum-prolaktin koncentrációját csak nagy 10 mg/kg vagy ennél magasabb - adagokban növeli, amint ezt az alábbi vizsgálati módszerrel, szubkután adagolás alkalmazásával igazoltuk [v. ö.: Flückiger és munkatársai; Experientia 34,1330 (1978)].
Körülbelül 250 g testsúlyú hím OFA-patkányokat a kísérlet megkezdése előtt 24 órával helyeztünk el a kísérleti térségben. Az állatokat tízesével tartottuk a megfelelő ketrecekben; a kísérleti kezelés elvégzése után az állatokat egyenként helyeztük el. Az állatok mind táplálékot, mind vizet szabadon fogyaszthattak. Csoportonként 5 állatnak a vizsgálandó vegyület különböző adagjait vagy vivőanyagot adagoltunk szubkután utón. Ebben a standard kísérletben az állatokat a kezelés után 4 órával lefejeztük, és minden egyes állat szérumát a mérés időpontjáig mélyhűtőben tartottuk. A prolaktint alikvot mintákban radioimmun módszerrel mértük. A szérum prolaktinkoncentrációját az NIAMD-RPrl-RPl jelű prolaktin-standard alapján mg/mlban fejeztük ki. 10 mg/kg (I) képletű vegyület szubkután adagolása után 4 órával hím patkányokban a szérum prolaktin-koncentrációjának csupán mérsékelt növekvését figyeltük meg.
A vegyület orális adagolása is csak csekély hatást fejtett ki a prolaktin-koncentrációra. E vizsgálatot a következőképpen hajtottuk végre:
120-140 g testsúlyú hím patkányokat (Sprague-Dawley, Süddeutsche Tierfarm, Tuttlingen, Német Szövetségi Köztársaság) 12 órán át sötétben, 12 órán át világosban tartottuk (a megvilágítást 6 órakor kapcsoltuk be, és 18 órakor oltottuk ki). A kísérlet előtti este az állatokat azonosítás céljából megjelöltük, és 4-es csoportokban (3. típusú) makrolon-ketrecekbe helyeztük. Másnap reggel a patkányoknak minden egyes csoportban orális úton 10 mg/kg vizsgálandó vegyületet vagy piacéból (fiziológiás konyhasóoldat + 2 csepp HCI) adagoltunk lefejezéssel végzett leölésük előtt 2, 4, 8, 16, illetve 24 órával. A vérmintákat műanyagcsövekben gyűjtöttük, és a szérum elkülönítése végett centrifugáltuk. A szérumot a prolaktin meghatározásának időpontjáig -20 ’C hőmérsékleten tároltuk. A szérumban a prolaktint A. Háusler és munkatársai radioimmun-módszerével mértük [J. Ultrastruct. Rés. 64, 74 (1978)]. Az (I) képletű vegyület 10 mg/kg menyny iségben történt orális adagolás után a 4. és 8. óra között a szérum prolaktin-koncentráciőját jelentős mértékben csökkentette. Az adagolás után 16 órával jelentős mértékű növekedés volt megfigyelhető, amely azonban később (24 óra elmúltával) a normális értékre csökkent.
Az a tény, hogy az (I) képletű vegyület a szérum prolaktin-koncentrációjára csupán gyenge hatást fejt ki, csökkenti a nem kívánt endokrin mellékhatások — például a tejfolyás és a nőies emlők kialakulásának valószínűségét.
Az (I) képletű vegyület olyan farmakológiai tulajdonságokkal tűnik ki, melyek alapján valószínűsíthető, hogy extrapiramidális mellékhatások előidézésére nem hajlamos. így például e vegyület a G. Stíllé és munkatársai által kifejlesztett vizsgálatban [Arzneim. Forsch. 21,252 (1971)] csupán csekély kataleptogén hatást vált ki. E vizsgálat során 4-8 patkányból álló csoportoknak (120-170 g testsúlyú, vegyesnemű Sprague-Dawley patkányok, Süddeutsche Tierfarm, Tuttlingen, Német Szövetségi Köztársaság) orálisan adagoltuk a vizsgálandó anyagot. A kezelés után meghatározott időpontokban minden egyes patkány katalepsziáját megállapítottuk úgy, hogy elülső mancsait 7 cm magasságban elhelyezett polcra helyeztük, majd megmértük - maximálisan 45 másodpercig - azt az időtartamot, ameddig az állat ebben a természetellenes helyzetében megmaradt. Küszöbdőzisnak tekintettük azt a végső adagot, amely átlagosan 10 másodpercnél tovább tartó katalepsziát idézett elő. Az (I) képletű vegyület orális küszöbdózisa egy 8-órás mérési periódus során 5 mg/kg-nak adódott. Ez az adag legalább 25-ször magasabb, mint az apomorfin előidézte rágcsálás antagonizálásához szükséges mennyiség.
Ezenkívül az (I) képletű vegyület dopamin-agonista-szerű sajátságokkal is rendelkezik, így mozgásserkentő (motorikusán stimuláló) hatásokat fejt ki olyan állatokon, amelyek dopaminerg ingerületátvitelét megkárosítottuk. így például az (I) képletű vegyület olyan patkányokon, amelyek substantia nigra agyterületéi féloldalasán 6-hidroxi-dopaminnal károsítottuk [úgynevezett „Ungerstedt patkány”, vö. J. M. Vigouret és munkatársai: Pharmacology 76 (Suppl. I), 156(1978)], már viszonylag csekély adagban (0,5 mg/kg orálisan) tartósan az állatok forgását idézte elő (az állatok 7 órán belül 950-szer fordultak meg önmaguk körül az agyi károsodás oldalával ellenkező irányban).
A D-1 és D-2 dopamin-receptor helyekhez mutatott nagy affinitása alapján, valamint az apomorfin-előidézte rágcsálás gátlása és a fentebb leírt egyéb tesztek alapján indokolt az (I) képletű vegyület alkalmazása jól elviselhető neuroleptikumként például pszichózisok - így szkizofrénia, vagy antiparkinson kezelés által kiváltott pszichózis, vagy a korral kapcsolatos, gyakran paranoiával együttjáró elmebetegségek kezelésére. Továbbá, az Ungerstedt-féle próbában patkányon nyert eredmények alapján indokolt az (1) képletű vegyület alkalmazása negatív tünetekkel járó szkizofrénia kezelésére. Az Ungerstedt-féle próbában patkányokon kifejtett dopamin-antagonista-szerű aktivitásra tekintettel a vegyület felhasználható Parkinson-kór kezelésére is.
Az ilyen alkalmazások céljára a megfelelő adag természetesen függ - például - az adagolás módjától, valamint a kezelendő betegség természetétől és súlyosságától; mindazáltal a javasolt napi adag körülbelül 1 mg-tól körülbelül 50 mg-ig, előnyösen 5 mg-tól 40 mg-ig terjed, amelyet naponta 1-4 részletben az adagolási egység alakjában vagy tartós felszabadulást biztosító formában adagolunk.
Az (I) képletű vegyületet adagolhatjuk a szabad bázis vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója alakjában. E sók a szokásos módon állíthatók elő, és hatásuk a szabad bázis hatásával azonos nagyságrendű.
A találmány olyan gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek az (I) képletű vegyületet szabad bázis vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója alakjában legalább egy, gyógyászati szempontból elfogadható vivő- vagy hígítószerrel összekeverve tartalmazzák.
Az (I) képletű vegyület bármilyen szokásos úton, elsősorban enterálisan, előnyösen orálisan, például tabletták vagy kapszulák alakjában adagolható; továbbá parenterálisan, például befecskendezhető oldatok vagy szuszpenzió formájában alkalmazható. Orális adagolás céljára
- ami például tabletták vagy kapszulák alakjában történik
- az (I) képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját a szokásos, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal keverhetjük. Ilyen anyagok például: a közömbös hígítószerek, például a laktóz, mannit, kalcium-szulfát, mikrokristályos cellulóz; a tabletta szétesését elősegítő szerek, így a keményítő, a (karboxi-metil)-cellulóz-nátriumsó, a (karboxi-metil)-keményítő-nátriumsó, alginsav, krospovidon; kötőanyagok, például cellulóz-származékok [így a metil-, (hidroxi-metil)-, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz], povidon, zselatin; kenőanyagok, így a szilícium-dioxid, sztearinsav, magnézium vagy kalcium-sztearát; hidrogénezett olajok, ricinusolaj; glicerin-észterek, így a palmitosztearát; valamint ízesítő-, aromatizáló-, színező- és édesítőszerek. A tabletták lehetnek bevonatlanok, vagy ismert módszerrel bevonhatjuk őket, hogy a gyomor-bél csatornában szétesésüket és felszívódásukat késleltessük, és így hatásukat tartósabban fejthessék ki. Parenterális adagolás céljára célszerűen steril vizes vagy nem vizes oldatokat vagy szuszpenziókat alkalmazhatunk.
Az adagolási egységek az (I) képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját például körülbelül 0,25 mg-tól körülbelül 25 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazzák.
A gyógyászati kompozíciók a szokásos módszerekkel állíthatók elő.
Tabletták előállítása céljából az (I) képletű vegyületet laktózzal keverhetjük, és vízzel, 0,5%-os nátrium-algináttal vagy 5%-os (hidroxi-propil)-metil-cellulóz oldattal granulálhatjuk. A szárított granulátumot körülbelül 20 tömeg% gabonakeményítő és 1 tömeg% magnézium-sztearát jelenlétében tablettákká préseljük. Ezen a módon például az alábbi összetételű tablettákat állíthatjuk elő: Komponensek Mennyiség 1 tablettában, mg
Az (I) képletű vegyület hidrogén-maleátsója 10
Laktóz 100
Gabonakeményítő 30 (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz 7,5
Magnézium-sztearát 1,5
Szilícium-dioxid _1
Összesen 150 mg
Ezekből a tablettákból - amelyeket osztóvonallal látunk el - naponta 1-4 alkalommal 1/2-1 darabot adagolhatunk.
A kapszulák a hatóanyagot önmagában vagy közömbös, szilárd - például a fentebb említett - vivőanyagokkal keverve tartalmazhatják.
Az alábbi komponenseket tartalmazó kapszulák a szokott módon állíthatók elő, és naponta 1-4 alkalommal egyenként adagolhatók.
Komponensek Mennyiség I kapszulában
Az (I) képletű vegyület hidrogénmaleát-sója 10 mg
Közömbös szilárd vivőanyag (gabonakeményítő, laktóz, aeroszil (RTM), magnézium-sztearát) 190 mg
Ugyanígy állíthatunk elő olyan tablettákat és kapszulákat, amelyek 20 mg (I) képletű vegyületet tartalmaznak.
Az alábbi, befecskendezhető oldatot a szokásos módon állítjuk elő a hatóanyag feltüntetett mennyiségével. Ez a befecskendezhető oldat naponként egyszeri adagolásra alkalmazható.
Komponensek Mennyiség a steril befecskendezhető oldatban mg/ml
Az (I) képletű vegyület hidrogénmaleát-sója 5,0
Nátrium-klorid 9,0
Etanol 150,0
HU 211 651 A9
Nátrium-hidrogén-karbonát, amennyi 7-es pH eléréséhez szükséges. Injekciós célra alkalmas víz, amennyi szükséges 1 ml-hez.
Az oldatokat 0,2 prn szűrőnyílású steril szűrőn szűrjük, majd aszeptikus körülmények között ampullákba töltjük, és az ampullákat szén-dioxid atmoszférában zárjuk.
A találmány révén továbbá lehetővé válik az (I) képletű vegyület szabad bázisformájának vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójának gyógyszerként való alkalmazása például neuroleptikumként, valamint antiparkinson hatású szerként, különösen az ilyen alkalmazásokkal kapcsolatban a fentiekben meghatározott konkrét indikációs területeken.
A találmány révén a fentiek alapján módszer áll rendelkezésünkre elmebetegségek vagy Parkinson-betegség, különösen a fentebb említett kóros állapotok kezelésére. E módszer abban áll, hogy egy ilyen kezelésre szoruló egyén számára az (I) képletű vegyület szabad bázisformáját vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját terápiásán hatásos mennyiségben adagoljuk.
A találmány továbbá lehetővé teszi az (I) képletű vegyület szabad bázisának vagy gyógyászati szempontból elfogadható valamilyen savaddíciós sójának alkalmazásával elmebetegségek vagy Parkinson-betegség kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
Az alábbi példában a hőmérséklet-értékeket Celsius-fokokban adjuk meg; ezek az értékek korrigálatlanok. Az [α]β érték szintén korrigálatlan.
Példa
N-[(5R,8S,10R)-2,6-Dimetil-8-ergolinil]-2-etil-2metil-butánamid előállítása g 2,6 dimetil-8a-amino-ergolin 1,5 liter diklórmetánnal készült szuszpenzióját előbb 4 ’C-ra hűtjük, majd 78 ml trietil-amint adunk hozzá. Az így kapott keverékhez 25 perc alatt, keverés közben 40,5 g 2-metil-2-etil-vajsav-kloridot csepegtetünk, és utána a reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd 3 liter vízbe öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 800 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklórmetán és metanol 98:2 arányú elegyét alkalmazzuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely dietil-éterből való átkristályosítás után 191-192 ’C-on olvad.
Hidrogén-maleát-só készítése céljából 57,3 g fentiek szerint kapott bázist 500 ml etanolban oldunk, és ezt az oldatot 18,09 g maleinsav 250 ml etanollal készült oldatával kezeljük. A kezdődő kristályosodást 4 ’C-on való hűtéssel teljessé tesszük, utána a kristályokat szűrőre gyűjtjük és megszárítjuk. Úgy a cím szerinti vegyület hidrogén-maleátjához jutunk, op.: 232-233 ’C, [a]^ = -14,5° (c = 1,0 dimetil-formamidban).
Claims (12)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) képletű N-[(5R,8S,10R)-2,6-dimetil-8-ergolinil]-2-etil-2-metil-butánamid vagy annak valamilyen savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a (Π) képletű 8a-amino-2,6-dimetil-ergolint a (III) képletű savval vagy annak valamilyen reakcióképes származékával reagáltatjuk, majd az így kapott (I) képletű vegyületet szabad bázis vagy annak valamilyen savaddíciós sója alakjában elkülönítjük.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) képletű vegyület vagy savaddíciós sója előállítására az itt fentebb leírt módon, a példára utalva.
- 3. Az (I) képletű vegyület vagy annak savaddíciós sója, ha az 1. igénypont szerinti eljárással állították elő.
- 4. Az (I) képletű vegyület vagy annak savaddíciós sója.
- 5. Az (I) képletű vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója.
- 6. Az 5. igénypont szerinti vegyület hidrogén-maleátja alakjában.
- 7. A 4. igénypont szerinti vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója gyógyszerként való felhasználásra.
- 8. A 7. igénypont szerinti vegyület neuroieptikumként való felhasználásra.
- 9. A 7. igénypont szerinti vegyület antiparkinson szerként való felhasználásra.
- 10. Gyógyászati készítmény, amely a 4. igénypont szerinti vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazza gyógyászatilag elfogadható hordozóval vagy hígítószerrel együtt.
- 11. Az (I) képletű vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sójának felhasználása pszichikai rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyászati kompozíció előállítására.
- 12. Az (I) képletű vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sójának felhasználása Parkinson-betegség kezelésére szolgáló gyógyászati kompozíció előállítására.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3720656 | 1987-06-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211651A9 true HU211651A9 (en) | 1995-12-28 |
Family
ID=6330087
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU883159A HU203097B (en) | 1987-06-23 | 1988-06-21 | Process for producing n-((5r,5s,10r)-2,6-dimetil-8-ergolinil)-2-ethyl-2-methyl-butanamide and pharmaceutical compositions containing them |
| HU95P/P00209P HU211651A9 (en) | 1987-06-23 | 1995-06-15 | 8alfa-acylaminoergoline, its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU883159A HU203097B (en) | 1987-06-23 | 1988-06-21 | Process for producing n-((5r,5s,10r)-2,6-dimetil-8-ergolinil)-2-ethyl-2-methyl-butanamide and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5075318A (hu) |
| JP (1) | JPH0670052B2 (hu) |
| KR (1) | KR970001527B1 (hu) |
| AT (1) | AT395242B (hu) |
| AU (1) | AU615657B2 (hu) |
| BE (1) | BE1004034A3 (hu) |
| CA (1) | CA1302404C (hu) |
| CH (1) | CH674646A5 (hu) |
| CY (1) | CY1752A (hu) |
| DK (1) | DK169335B1 (hu) |
| ES (1) | ES2010282A6 (hu) |
| FI (1) | FI88302C (hu) |
| FR (1) | FR2617166B1 (hu) |
| GB (1) | GB2206115B (hu) |
| GR (1) | GR1002318B (hu) |
| HK (1) | HK2794A (hu) |
| HU (2) | HU203097B (hu) |
| IE (1) | IE60550B1 (hu) |
| IL (1) | IL86820A (hu) |
| IT (1) | IT1219652B (hu) |
| LU (1) | LU87251A1 (hu) |
| MY (1) | MY103584A (hu) |
| NL (1) | NL8801597A (hu) |
| NZ (1) | NZ225112A (hu) |
| PH (1) | PH24690A (hu) |
| PT (1) | PT87781B (hu) |
| SE (1) | SE467925B (hu) |
| ZA (1) | ZA884505B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU197569B (en) * | 1984-01-12 | 1989-04-28 | Sandoz Ag | Process for producing 8alpha-acylaminoergoline derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds |
| JP3630888B2 (ja) * | 1996-10-31 | 2005-03-23 | 株式会社ニデック | レンズ搬送装置と眼鏡レンズを搬送するための眼鏡レンズ用固定カップ及びレンズ搬送方法 |
| BRPI0920246A2 (pt) | 2008-10-17 | 2017-06-27 | Winconsin Alumni Res Foundation | método de preparação de alfa-beta peptídios biologicamente ativos. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU197569B (en) * | 1984-01-12 | 1989-04-28 | Sandoz Ag | Process for producing 8alpha-acylaminoergoline derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds |
| NL8503426A (nl) * | 1984-12-24 | 1986-07-16 | Sandoz Ag | 8alfa-acylamino-ergolinen, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. |
-
1988
- 1988-06-17 IT IT48097/88A patent/IT1219652B/it active
- 1988-06-20 GB GB8814615A patent/GB2206115B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-20 FR FR888808357A patent/FR2617166B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-20 BE BE8800702A patent/BE1004034A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-06-20 LU LU87251A patent/LU87251A1/fr unknown
- 1988-06-21 SE SE8802323A patent/SE467925B/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-06-21 NZ NZ225112A patent/NZ225112A/en unknown
- 1988-06-21 AU AU18194/88A patent/AU615657B2/en not_active Ceased
- 1988-06-21 GR GR880100401A patent/GR1002318B/el unknown
- 1988-06-21 IE IE186788A patent/IE60550B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-06-21 IL IL86820A patent/IL86820A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-06-21 PT PT87781A patent/PT87781B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-06-21 MY MYPI88000682A patent/MY103584A/en unknown
- 1988-06-21 DK DK340188A patent/DK169335B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-06-21 HU HU883159A patent/HU203097B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-06-21 CH CH2387/88A patent/CH674646A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-22 PH PH37103A patent/PH24690A/en unknown
- 1988-06-22 AT AT0161788A patent/AT395242B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-22 CA CA000570102A patent/CA1302404C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-22 JP JP63154570A patent/JPH0670052B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-22 KR KR1019880007511A patent/KR970001527B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-06-22 FI FI883008A patent/FI88302C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-06-23 NL NL8801597A patent/NL8801597A/nl active Search and Examination
- 1988-06-23 ES ES8801948A patent/ES2010282A6/es not_active Expired
- 1988-06-23 ZA ZA884505A patent/ZA884505B/xx unknown
-
1990
- 1990-11-02 US US07/608,454 patent/US5075318A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-01-13 HK HK27/94A patent/HK2794A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-06-03 CY CY175294A patent/CY1752A/xx unknown
-
1995
- 1995-06-15 HU HU95P/P00209P patent/HU211651A9/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4910193A (en) | Treatment of gastrointestinal disorders | |
| DK174146B1 (da) | Anvendelse af azabicyclocarboxylsyreester- eller amidsubstitueret indol eller benzothiophen | |
| FR2602142A1 (fr) | Utilisation en therapeutique des antagonistes des recepteurs serotoninergiques 5ht3 | |
| CZ149898A3 (cs) | Použití epinastinu pro výrobu farmaceutického prostředku | |
| KR20040107520A (ko) | (에스)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-엔-[1-[1-(2-테트라히드로푸릴카르보닐)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드, 그것의 제조방법, 그것을 함유하는 약제학적 조성물,및 그것을 위한 중간체 | |
| AU620421B2 (en) | Treatment of gastrointestinal disorders | |
| JP2001525795A (ja) | コカイン受容体結合性リガンド | |
| BG100093A (bg) | Използване на индолови производни като 5нт1-агонисти | |
| BG65161B1 (bg) | Полиморфна сол | |
| HU211651A9 (en) | 8alfa-acylaminoergoline, its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| CA2362918A1 (en) | Methods and compositions for treating erectile dysfunction | |
| ES2277622T3 (es) | Derivados de 1-alilergotalcaloides, procedimiento para su preparacion y su utilizacion para la profilaxis y terapia de la migraña. | |
| US4465692A (en) | Selective D-2 dopamine receptor agonist | |
| HU188331B (en) | Process for preparing 8-/3-/6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-y1/-propyl/-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4,5/decan-4-one derivatives and pharmaceutical compostions containing thereof | |
| US20080200479A1 (en) | Ocaperidone Salts and Pharmaceutical Compositions Containing the Same | |
| JP2008536934A (ja) | ヒドロモルホン多形体 | |
| PL157529B1 (en) | Method for manufacturing 8 alfa-acyloaminergoline | |
| JPS62464A (ja) | エルゴリン類および４−ジアルキルアミノテトラヒドロベンゾ〔ｃ，ｄ〕インド−ル類 | |
| KR100881040B1 (ko) | 의약 조성물 | |
| BG61966B1 (bg) | Лизинова сол на6-хлоро-5-флуоро-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамид | |
| JPS61140584A (ja) | エルゴリン誘導体 | |
| DE3820159A1 (de) | 8(alpha)-acylaminoergolin, seine herstellung und dieses enthaltende arzneimittel | |
| KR820000787B1 (ko) | 4-페닐-티에노-[2, 3-c]-피페리딘의 제조방법 | |
| GB2157950A (en) | Selective D-2 dopamine receptor agonist | |
| JPH09132579A (ja) | ベンゾイルピペリジン誘導体およびその塩 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: NOVARTIS A.G., CH |