HU198198B - Process for production of new derivatives of quinoline and medical preparatives containing them as active substance - Google Patents
Process for production of new derivatives of quinoline and medical preparatives containing them as active substance Download PDFInfo
- Publication number
- HU198198B HU198198B HU871795A HU179587A HU198198B HU 198198 B HU198198 B HU 198198B HU 871795 A HU871795 A HU 871795A HU 179587 A HU179587 A HU 179587A HU 198198 B HU198198 B HU 198198B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- amino
- compound
- cyclopropyl
- dihydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 137
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- -1 3,5-dimethyl-1-piperazinyl Chemical group 0.000 description 28
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- CQPUZLMNORVQPG-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)C=2C(N)=C(F)C(F)=C(F)C=2N1C1CC1 CQPUZLMNORVQPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 15
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 10
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- RFZHFIFSQNIHAI-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-5,6,7,8-tetrafluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 RFZHFIFSQNIHAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FPTGKCPCYVCMJD-UHFFFAOYSA-N 5-amino-7-(3-amino-3-ethylpyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(CC)(N)CCN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F FPTGKCPCYVCMJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- IJMWPCSFRUDKFB-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-5,6,8-trifluoro-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(N3CCNCC3)=C(F)C(F)=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 IJMWPCSFRUDKFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGOWOSXVPSBDEY-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CC1(N)CCNC1 WGOWOSXVPSBDEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- IIFSGGRTVWXXBK-UHFFFAOYSA-N 5-amino-7-(3-amino-3-methylpyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C)(N)CCN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F IIFSGGRTVWXXBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDUICXTVURICQY-UHFFFAOYSA-N 5-amino-7-(3-amino-3-methylpyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C)(N)CCN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F CDUICXTVURICQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOKDYXCIFLCJLB-GMSGAONNSA-N 7-[(3s,4r)-3-amino-4-methylpyrrolidin-1-yl]-1-cyclopropyl-5,6,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1[C@@H](N)[C@H](C)CN1C1=C(F)C(F)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F ZOKDYXCIFLCJLB-GMSGAONNSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000006534 ethyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- SLTMFXXAJKCIPQ-RFZPGFLSSA-N (3s,4r)-4-methylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C[C@@H]1CNC[C@H]1N SLTMFXXAJKCIPQ-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 2
- NUEBFYJEZHOXRC-GMSGAONNSA-N 5-amino-7-[(3s,4r)-3-amino-4-methylpyrrolidin-1-yl]-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1[C@@H](N)[C@H](C)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F NUEBFYJEZHOXRC-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- MQVPVBQTYNVHFA-UHFFFAOYSA-N 5-amino-7-[3-(aminomethyl)-4-methylpyrrolidin-1-yl]-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(CN)C(C)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F MQVPVBQTYNVHFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMTQODAJNSSRQH-UHFFFAOYSA-N 7-(3-amino-3-methylpyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-5,6,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C)(N)CCN1C1=C(F)C(F)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F GMTQODAJNSSRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 125000006627 ethoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- JVKAUJZXINGBMB-UHFFFAOYSA-N 1-(fluoromethyl)piperazine Chemical compound FCN1CCNCC1 JVKAUJZXINGBMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZLXCJOOYCELAZ-UHFFFAOYSA-N 1-(fluoromethyl)pyrrolidine Chemical compound FCN1CCCC1 VZLXCJOOYCELAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGXACTIBWZLMDP-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-5,6,8-trifluoro-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=C(F)C(N3CCNCC3)=C(F)C(F)=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 UGXACTIBWZLMDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVPAOMFBMNZWTA-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-5,6,8-trifluoro-7-(3-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CNC(C)CN1C1=C(F)C(F)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F UVPAOMFBMNZWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVOLRDILXPRPIE-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-5,6,8-trifluoro-7-(4-formylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(N3CCN(CC3)C=O)=C(F)C(F)=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 TVOLRDILXPRPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXKXJFOCPPXPKS-OIBJUYFYSA-N 1-cyclopropyl-5,6,8-trifluoro-7-[(3s,4s)-3-(fluoromethyl)-4-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]pyrrolidin-1-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(N3C[C@H]([C@@H](CF)C3)NC(=O)C(F)(F)F)=C(F)C(F)=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 HXKXJFOCPPXPKS-OIBJUYFYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTLYLLTVENPWFT-UHFFFAOYSA-N 3-aminoprop-2-enoic acid Chemical class NC=CC(O)=O YTLYLLTVENPWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVRFMNSIYJMQMN-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CCC1(N)CCNC1 XVRFMNSIYJMQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXUIDZOMTRMIOE-UHFFFAOYSA-M 3-oxo-3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 HXUIDZOMTRMIOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRNDXEVHWDPJSJ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-ethyl-6,8-difluoro-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C(N)C(F)=C1N1CCNCC1 CRNDXEVHWDPJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWJSKROEXVHDQT-UHFFFAOYSA-N 5-amino-7-(3-amino-4-ethylpyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(N)C(CC)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F LWJSKROEXVHDQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEBMVQVIWUIMIB-OULXEKPRSA-N 5-amino-7-[(3r,4r)-3-(aminomethyl)-4-methylpyrrolidin-1-yl]-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@@H](CN)[C@@H](C)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F VEBMVQVIWUIMIB-OULXEKPRSA-N 0.000 description 1
- KNQFZXDCIPRPFH-NXEZZACHSA-N 5-amino-7-[(3r,4s)-3-(aminomethyl)-4-ethylpyrrolidin-1-yl]-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1[C@@H](CN)[C@H](CC)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F KNQFZXDCIPRPFH-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- ZAYBVZVWEOSTHD-DHTOPLTISA-N 5-amino-7-[(3r,4s)-3-(aminomethyl)-4-ethylpyrrolidin-1-yl]-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@@H](CN)[C@H](CC)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F ZAYBVZVWEOSTHD-DHTOPLTISA-N 0.000 description 1
- LWJSKROEXVHDQT-LDYMZIIASA-N 5-amino-7-[(3s,4r)-3-amino-4-ethylpyrrolidin-1-yl]-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1[C@@H](N)[C@H](CC)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F LWJSKROEXVHDQT-LDYMZIIASA-N 0.000 description 1
- AESQXHOJSOXZQZ-OIBJUYFYSA-N 5-amino-7-[(3s,4s)-3-amino-4-(fluoromethyl)pyrrolidin-1-yl]-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1[C@H](CF)[C@H](N)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F AESQXHOJSOXZQZ-OIBJUYFYSA-N 0.000 description 1
- SUJKVJSPRDGSJX-UHFFFAOYSA-N 6,8-difluoro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=C1F SUJKVJSPRDGSJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKXGBQWZQYPTQI-OIBJUYFYSA-N 7-[(3s,4s)-3-amino-4-(fluoromethyl)pyrrolidin-1-yl]-1-cyclopropyl-5,6,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1[C@H](CF)[C@H](N)CN1C1=C(F)C(F)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F FKXGBQWZQYPTQI-OIBJUYFYSA-N 0.000 description 1
- ZOKDYXCIFLCJLB-OIBJUYFYSA-N 7-[(3s,4s)-3-amino-4-methylpyrrolidin-1-yl]-1-cyclopropyl-5,6,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1[C@@H](N)[C@@H](C)CN1C1=C(F)C(F)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F ZOKDYXCIFLCJLB-OIBJUYFYSA-N 0.000 description 1
- SAYJCAFVBLEMAZ-UHFFFAOYSA-N 7-[3-amino-4-(fluoromethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl]-1-cyclopropyl-5,6,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(CF)C(C)(N)CN1C1=C(F)C(F)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F SAYJCAFVBLEMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589567 Brucella abortus Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000589565 Flavobacterium Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000588622 Moraxella bovis Species 0.000 description 1
- 241000588629 Moraxella lacunata Species 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058667 Oral toxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDSAEJNMTLMYNJ-RNFRBKRXSA-N [(3r,4s)-4-ethylpyrrolidin-3-yl]methanamine Chemical compound CC[C@@H]1CNC[C@H]1CN PDSAEJNMTLMYNJ-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- KHDOTPVDSFBNMG-UHFFFAOYSA-N ethanol;pyridine Chemical compound CCO.C1=CC=NC=C1 KHDOTPVDSFBNMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- HHBWJFABYNBJCG-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-5,6,7,8-tetrafluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 HHBWJFABYNBJCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HREKGMYVJBVEOU-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-5-(ethoxycarbonylamino)-6,7,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OCC)C(=O)C=2C(NC(=O)OCC)=C(F)C(F)=C(F)C=2N1C1CC1 HREKGMYVJBVEOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFYYMUUQGSQVFT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-3-(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F SFYYMUUQGSQVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOFBKJLYZUFZMV-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(F)C(F)=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 BOFBKJLYZUFZMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019249 food preservative Nutrition 0.000 description 1
- 239000005452 food preservative Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- SZYTXEWUKRQPSD-RNFRBKRXSA-N methyl n-[(3s,4r)-4-ethylpyrrolidin-3-yl]carbamate Chemical compound CC[C@@H]1CNC[C@H]1NC(=O)OC SZYTXEWUKRQPSD-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 231100000418 oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- AWLUSOLTCFEHNE-UHFFFAOYSA-N sodium;urea Chemical compound [Na].NC(N)=O AWLUSOLTCFEHNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya eljáráe új kinolinszármazékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárás közelebbről az (I) általános képletű kinolinszármazékok - a képletben
Z jelentése aminocsoport vagy halogénatom,
R jelentése (A) vagy (B) általános képletű csoport, ahol
Rí és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy egy halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R* jelentése hidrogénatom vagy
1-4 szénatomos alkilcsoport,
Rs jelentése hidrogénatom vagy
1-4 szénatomos alkilcsoport, és n értéke 0 vagy 1, azzal a megkötéssel, hogy ha Z jelentése aminocsoport, akkor
R jelentése (B) általános képletű csoport valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására vonatkozik.
A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy
a) az R helyén (B) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletekben Ra, R«, Rs, n és Z jelentése a fent megadott egy (H) általános képletű vegyületet a képletben
X jelentése halogénatom,
Y jelentése hidrogénatom vagy
1-4 szénatomos alkilcsoport,
Z jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha Z jelentése halogénatom, akkor
Y jelentése hidrogénatom egy (III) általános képletű vegyülettel a képletben
R jelentése (B) általános képletű csoport, ahol
Rs, Rs, Rs és n jelentése a tárgyi kórben megadott reagáltatunk, majd a kapott, Y helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületet hidrolizáljuk, vagy
b) a Z helyén aminocsoportot, és R helyén (B) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a képletekben
Rs, Rs, Rs és n jelentése a fent megadott egy (IV) általános képletű vegyületet a képletben
X és Y jelentése a fent megadott,
R jelentése (B) általános képletű csoport, ahol
Rs, Rs, Rs és n jelentése a fent megadott, ammóniával reagáltatunk, majd a kapott, Y helyén 1-4 szánatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületet hidrolizáljuk, vagy
c) az R helyén (B) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletekben Rs, Rs, Rs, n és Z jelentése a fent megadott egy (V*) általános képletű vegyületet a képletben
Z* jelentése aminocsoport, halogénatom vagy védett aminocsoport,
R* jelentése (B‘) általános képletű csoport, ahol W* jelentése hidrogénatom vagy amino-vádőcsoport,
R3, Rs, Rs és n jelentése a fent megadott, azzal a megkötéssel, hogy Z* és W közül legalább az egyik csoport jelentése amino-védöcsoport szolvolizálunk vagy hidrolizálunk, majd a kapott vegyületet, ha az Y helyén 1-4 szénatomos alkilceoportot tartalmaz, hidrolizáljuk, vagy
d) egy (VI) általános képletű vegyületet a képletben
Y* jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
R, X és Z jelentése a fent megadott bázis jelenlétében ciklizálunk, majd az igy kapott vegyületet hidrolizáljuk, majd kivánt esetben a fentiek szerint kapott vegyületeket gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
A fenti vegyületek kiváló antibakteriális hatással rendelkeznek, fenti hatásuk következtében antibakteriális gyógyszerek hatóanyagaként használhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek bármely gyógyászatilag elfogadható savval savaddíciós sót képezhetnek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szervetlen savakkal - például hidrogén-kloriddal vagy foszforsavval -; szerves savakkal például ecetsavval, tejsavval, oxálsavval, borostyán kősawal, metánszulfonsawal, maleinsavval, malonsavval vagy glükonsavval savas aminosavakkal - például aszparagins&v3 val vagy glutaminsavval - képezhetnek savaddíciós eót.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hidrét-formában is előfordulhatnak. A találmány tárgykörébe tartozik a fenti hidrátok előállítása is.
Gyógyászatilag hatásos, hasonló szerkezetű vegyületeket ismertetnek az alábbi irodalmi helyeken.
A 174 367/1983 számon közzétett japán szabadalmi leírásban (kivonatát a Dervent World Patent Indexben 83-823272 számon közlik) ismertették a (10) általános képletű vegyületeket, a képletben
R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport.
E vegyületek antibakteriális hatást mutatnak. Azonban a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antibakteriális hatása nagyobb, mint a fenti ismert vegyületeké.
A 8 502 369 számon közzétett dél-afrikai szabadalmi leírás ismertette a (11) általános képletű vegyületeket. Nem ismertették viszont az R helyén ciklopropilcsoportot tartalmazó (11) általános képletű vegyületeket.
A 172 651 és 202 763 számon közzétett európai szabadalmi leírásokban ismertették a (12) általános képletű vegyületeket, a képletben
Y jelentése aminocsoport vagy fluoratom.
A leírás azonban nem ismertet olyan vegyületeket, amelyek képletében Z jelentése azonos lenne a találmány szerinti vegyületek R csoportjával.
A 4 556 658 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert (13) általános képletű vegyületek nem tartalmaznak aminocsoportot vagy halogénatomot a kinolingyűrű 5-ös helyzetében, amint ez a képletből világosan látszik.
Célunk olyan új (I) általános képletű kinolinszármazékok és savaddíciós sóik előállítása volt, amelyek nagy antibakteriális hatással rendelkeznek mind Gram-pozitív, mind Gram-negativ baktériumok ellen.
Célunk volt továbbá hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vagy ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények melegvérű állatok bakteriális fertőzéseinek kezelésére alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárással előállított jellegzetes vegyületek az alábbiak: l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-7-(3-metil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav [(1-1) képlet], l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-7-(l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3- karbonsav [(1-2) képlet], l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-7-(3,5-dimetil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 1(1-3) képlet],
7- (3-amino-3-metil- 1-pir rolidinil)- 1-ciklopropil-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo~kinolin-3-karbonsav [(1-5) képlet],
7-(3-amino-3-etil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav [(1-6) képlet),
7-(3-amino-4-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav [(1-7) képlet],
7-(3-amino-4-etil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-l,4-dihid ro-4-oxo- kinolin-3-karboneav [(1-8) képletl,
7-( 3-amino-4-(f luor-metil)-l-pirrolidinil]-l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav [(1-9) képlet],
7- [ 3-amino-4- (fluor-metil )-3-metil- 1-pirrolidinil]-l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav [ (I—10) képlet],
5-amino-7-(3-amino-3-inetil-1-pirrolidinil )-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav [(I—11) képlet],
5-amino-7-(3-amino-3-etil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihldro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav [(1-12) képlet],
5-amino-7- (3-amino-4-metil- 1-pirrolidinil)-1-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidrú-4-oxo-kinolin-3-karbonsav [(1-13) képlet],
5-ami:io-7-(3-amino-4-etil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav [(1-14) képlet],
5-amino-7-(3-amino-4-(fluor-metil J-l-pirrolidinill-l-ciklopropil-e^-difluor-l^-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav ((1-15) képlet],
5-amino-7-[3-amino-4-(fluor-me til)- 3-me til—1— -pirrolidinil]-l-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihid ro-4-oxo- kinolin-3-karbonsav 1(1-16) képlet],
5-amino-7-[3-(amino-metil )-4-me til-1-pir rolidinil]-l-ciklopropil-6,8-dÍfluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav [(1-17) képlet],
5-amino-7-[3- (amino-metil)-4-e til- 1-pirrolidinÍl)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihídro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav [(1-18) képlet],
5-amino- l-ciklopropil-6,8-difluor-7-[3-etil-4- (e til-amino-metil )-l-pirrolidinil ]-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboneav 1(1-19) képlet].
A találmány Szerinti eljárással előállított vegyületek kiváló antibakteriális aktivitással és széles antibakteriális spektrummal rendelkeznek in vitro vizsgálatok szerint. Ezenkívül a fenti vegyületek kiváló fertőzés elleni védőhatást mutatnak in vivő Gr&m-pozitiv és Gram-negativ baktériumok által okozott helyi éa szisztémás fertőzések esetén ie.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében az alábbiak szerint állíthatjuk elő.
A. PirrolidinszArmazékok szubsztitúcióé reakciója
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű karbonsavat vagy annak észterét (1-4 szénatomos alkil-észterét) - a képletben
Z jelentése aminocsoport vagy halogénatom,
X jelentése halogénatom és
Y jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha Z jelentése halogénatom, akkor Y jelentése hidrogénatom egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben
R jelentése (B) általános képletű csoport, ahol n, Rs, R« és Rs jelentése a fenti - reagáltatunk.
Az X jelentésére megadott halogénatom a (II) általános képletben például fluor-, klórvagy brómatom lehet.
A fenti reakciót úgy játszathatjuk le, hogy a (Π) és (III) általános képletű kiindulási vegyületeket 10 és 180 C° közötti hőmérsékleten, inért oldószerben 10 perc - 24 órán át keverjük. Az inért, oldószer például alkohol, igy etanol; éter, igy dioxán, tetrahidrofurán vagy 1,2-dimetoxi-etán; aromás szénhidrogén, igy benzol, toluol vagy xilol; acetonitril, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, piridin vagy viz lehet.
A reakciót általában savmegkötőszer jelenlétében játszatjuk le, és a (III) általános képletű vegyületet ekvivalens mennyiségben, vagy kis feleslegben alkalmazzuk a (II) általános képletű vegyülethez viszonyítva. Kivánt esetben a (III) általános képletű vegyületet nagy feleslegben is használhatjuk, ez esetben egyidejűleg savmegkötőszerként is ez a vegyület szolgál. Savmegkötőszerként például nátrium-hidrogén-karbonátot, nátri- 40 um-karbonátot, kálium-karbonátot, trietil-aralnt, l,8-diaza-biciklo(5.4.0]undec-7-ént (DBU-t), piridint és pikolint használhatunk.
A fenti reakcióban kiindulási vegyületként használt (III) általános képletű vegyületet védett formában is használhatjuk, amennyiben ez lehetséges, és a reakció befejeztével a védőcsoportot szokásos módon eltávolíthatjuk. Védöcsoportként bármely olyan védőcsoport használható, amely a reakciótermék szerkezetének megváltoztatása nélkül eltávolítható a termékből. Védöcsoportként általában a peptidek, amino-cukrok, nukleinsavak vagy béta-laktám-antibiotikumok kémiájának területén az aminocsoport védelmére 55 használt csoportokat használhatjuk.
Az amino-védócsoportok szolvolizissel hidrolízist is beleértve - vagy hidrogenoliziseel hasithatók le, a védőcsoport milyenségétől függően. 60
A szolvolizissel eltávolítható védőcsoportokra példaként az acilcsoportokat, igy formil-, acetil- és trifluor-acetil-csoportot; szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkoxi-karbonil-csoportokat, igy etoxi-karbonil-, 65 te re- butoxi- karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, p-metoxi-benzil-oxi-karbonil- és béta-(p-toluolszulfonil )-etoxi-karbonil-csoportot; tritil— csoportot; trimetil-Bzilil-csoportot; o-nitro-fe5 nil-szulfenil-csoportot; difenil-foazfinil-ceoportot; és tetrahidropiranilcsoportot említjük.
A reakciót oldószerben, 0 és 160 C° közötti hőmérsékleten, katalizátor - például sav vagy bázis - jelenlétében vagy anélkül ját10 szathatjuk le.
A savakra példaként szervetlen savakat, Így hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, kénsavat, és foszforeavat; szerves savakat, igy ecetsavat, trifluor-ecetsavat, hangyasa15 vat, és toluolszulfonsavat; Lewis-savakat, igy bór-tribromidot és aluminium-kloridot említünk. Bázisként például fém-hidroxidokat, igy nátrium-hidroxidot és bárium-hidroxidot; alkálifém-karbonátokat, Igy nátrium-karbonátot 20 és kálium-karbonátot; alkálifém-alkoxidokat, igy nátrium-metoxidot és nátrium-etoxidot; ás nátrium-acetátot használhatunk. Oldószerként rendszerint vizet használunk. A vegyület tulajdonságaitól függően más oldószert, például 25 etanolt, dioxánt, etilénglikol-dimetil-átert, benzolt vagy ecetsavat, vagy oldószerelegyeket, például egy fenti oldószer vizes elegyét is használhatjuk.
A hidrogenolízissel eltávolítható csopor30 tokra példaként az aril-szulfonil-csoportokat, igy p-toluolszulfonil-ceoportot; fenil- vagy - benzil-oxi-csoporttal szubsztituált metilcsoportot, igy benzil-, tritil- vagy benzil-oxi-metil-csoportot; aril-metoxi-karbonil-csopor35 tokát, igy benzil-oxi-karbonil- és p-metoxi-benzil-oxi-karbonil-csoportot; ás halogén-etoxi-karbonil-csoportokat, igy fl,ő,0-triklór-etoxi-karbonil-csoportot és β-jód-etoxi-karbonil-csoportot említhetjük.
A fenti reakcióban eltérő reakciókörülményeket alkalmazunk, az eltávolitandó védőcsoport milyenségétől függően. Például a vegyületet hidrogénáramban, inért oldószerben 10 és 60 C° közötti hómérsékleten kezeljük 45 katalizátor, igy platina, palládium vagy Raney-nikkel jelenlétében; vagy a vegyületet fémnátriummal kezeljük cseppfolyós ammóniában, rendszerint -50 és -20 C° közötti hőmérsékleten; vagy a vegyületet egy fémmel, 50 igy cinkkel kezeljük, ecetsavban, vagy egy alkoholban, igy metanolban. A katalitikus redukálás során oldószerként például etilánglikol-dimetil-étert, dioxánt, dimetil-formamidot, etanolt, etil-acetátot és ecetsavat használhatunk.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket az 1. és 2. referenciapéldákban ismertetett módon állíthatjuk eló, vagy azokkal analóg eljárások segítségével.
B. Aminálási reakció *A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy íb előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános képletű karbonsavat
-47 HU 198198 Β 8 vagy annak 1-4 szénatomos alkil-észterét - a képletben
R, X és Y jelentése a fent megadott ammóniával reagáltatjuk.
A fenti reakciót úgy játszathatjuk le, 5 hogy a (IV) általános képletű vegyületet inért oldószerben - például alkoholban, igy etanolban; piridinben; dimetil-formamidban vagy vízben, előnyösen lezárt reakcióedényben 50-150 C°-on 1-50 órán át ammóniával 10 reagáltatjuk.
A reakciót savmegkötőszer jelenlétében játszatjuk le, és az ammóniát ekvivalens mennyiségben, vagy kis feleslegben használjuk a (IV) általános képletű kiindulási ve- 15 gyűlethez viszonyítva. Az ammóniát feleslegben is alkalmazhatjuk, ez esetben savmegkötöszerként is szolgál. Ammónia helyett használhatunk egy ammóniumsót - például ammónium-acetátot - is. 20
A (IV) általános képletű kiindulási vegyületet - amennyiben lehetséges - védett formában is alkalmazhatjuk a fenti reakcióban, a védőcsoport az A. eljárással kapcsolatban már említett csoport lehet, és azt a 25 reakció befejeződése után szokásos módon távolíthatjuk el.
A (IV) általános képletű kiindulási vegyületek újak, és a fent ismertetett A. eljárás, vagy az alább ismertetett D. eljárás se- 30 gitségével állíthatók elő.
C. 5-Amino-védőcsoport lehasítása
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (V) általános 35 képletű vegyületet - a képletben
W jelentése amino-védöcsoport és
Y jelentése a fent megadott szolvolizienek - beleértve a hidrolízist is vagy hidrogenolizisnek vetünk alá. 40
A (V) általános képletben W jelentésére megadott amino-védöcsoport például acilcsoport, Így formil-, acetil-, vagy trifluor-acetil-csoport; alkoxi-karbonil-csoport, igy metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy benzil- 45 -oxi-karbonil-csoport; szubsztituált metilcsoport, igy benzil- vagy benzhidril-ceoport; vagy benzil-oxi-csoport lehet.
A fenti reakciót ugyanolyan körülmények között játszathatjuk le, mint amelyeket 50 az A. eljárással kapcsolatban az amino-védőcsoport eltávolítására már ismertettünk.
A fenti reakcióban használt (V) általános képletű kiindulási vegyületet - amennyiben lehetséges - védett formában is használhat- 55 juk, a védőcsoport az A. eljárással kapcsolatban említett csoport lehet, amelyet a fenti reakció lejátszódása után, vagy azzal egyidejűleg szokásos módon távolíthatunk el.
Az (V) általános képletű kiindulási ve- 60 gyületek újak, és a 3. és 4. referenciapélda szerint, vagy azokkal analóg módon eljárva állíthatók elő.
D. A-Amino-akrilát-származék dklizálása 65 6
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VI) általános képletű β-amino-akrilát-származékoL - a képletben
Y* jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R, X és Z jelentése a fent megadott ciklizálunk, bázis jelenlétében, és a kapott terméket kívánt esetben hidrolizáljuk.
A fenti reakciót a kiindulási (VI) általános képletű vegyület intramolekuláris ciklizálásával játszatjuk le, inért oldószerben, például etanolban, izopropanolban, terc-buta- f nolban, dioxánban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, és N-metil-pirrolidinben, bázis - például alkálifém-hidroxid, igy nátri- ' ura- vagy kálium-hidroxid; alkálifém-karbonát, igy nátrium- vagy kálium-karbonát; alkálifém-hidrogén-karbonát, igy nátriumvagy kélium-hidrogén-karbonát; nátrium-hidríd; nátrium-etoxíd; kálium-tere-butoxid; butil-litium; trietil-amin vagy 1,8-diaza-biciklo[5.4.0)undec-7-én (DBU) - jelenlétében. A reakcióhömérséklet rendszerint -20 és 150 C° között változhat,
A (VI) általános képletű kiindulási ve- | gyületet - amennyiben lehetséges - védett j formában is alkalmazhatjuk a fenti reakció- ;
ban, a védőcsoport az A. eljárással kapcso- j latban említett védőcsoport lehet, amelyet a ?
reakció befejeződése után ezokásos módon ;
eltávolítunk a termékből. j
A (VI, általános képletű kiindulási ve- 1 gyületek az 5. referenciapéldában ismertetett 1 módon, vagy azzal analóg módon eljárva ál- ;
líthatók elő. t
Abban az esetben, ha a fenti eljárások- 1 kai észter formában állítjuk elő az (I) áltálé- / nos képletű vegyületeket, az észtercsoportot í szokásos módon hidrolizálva (I) általános j képletű vegyületekké alakíthatjuk azokat. Ki- ; vént esetben az (I) általános képletű vegyü- 1 leteket ezokásos módon észterezhetjük, az (I) , általános képletű vegyületek éezterszármazékainak előállítására. f
Az (1) általános képletű vegyületeknek 1 gyógyászatilag elfogadható sóit úgy állíthat- | juk elő, hogy az (I) általános képletű vegyü- 1 letet savval kezeljük. A sóképzéere savként | például hidrogén-kloridot, foszforeavat, ecet- j savat, tejsavat, oxálsavat, borostyánkósavat, I metánszulfonsavat, maleinsavat, malonaavat, f glukonsavat, aszparaginsavat, és glutamlnsa- t vat használhatunk.
A fenti módon előállított vegyületeket 5 ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk, és ;
az elválasztás és tisztítás körülményeitől függően só formában vagy szabad formában kapjuk azokat. A különböző formákat kívánt esetben kölcsönösen egymásba alakíthatjuk, a kívánt forma előállítása céljából,
A találmány szerinti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületek, valamint savaddiciós sóik mind új vegyületek.
Antibakteriális szerek hatóanyagaként különösen az (I) általános képletű vegyületek
-5ί
HU 198198 Β és sóik értékesek, mivel ezek antibakteriális aktivitása igen nagy. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat nemcsak a humán- és állatgyógyászat területén használhatjuk gyógyszerkészítmények hatóanyagaként, hanem a halászat, mezőgazdasági kémia területén és élelmiszer-konzerválószerként is. Az (I) általános képletű vegyületek észterei is értékesek, mint az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló kiindulási anyagok. Ha az észterek in vivő könnyen (I) általános képletű vegyületté alakíthatók, a szabad vegyülettel azonos aktivitást mutatnak, és ez esetben antibakteriális szerek hatóanyagaként is használhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek kiváló antibakteriális hatással rendelkeznek, toxieitásuk alacsony, felszívódásuk jó és metabolitikus stabilitásuk is jó, fenti tulajdonságaik következtében orálisan vagy injekció utján alkalmazható gyógyszerkészítmények készíthetők belőlük.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásos dózisban orálisan vagy parenteráliaan adagolva alkalmasak melegvérű állatok bakteriális fertőzéseinek kezelésére és megelőzésére.
Ha a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket ember kezelésére alkalmazzuk, a dózis célszerűen 5 mg és 5 g között változik naponta, amelyet egy vagy több alkalommal adhatunk a betegnek, a dózis nagyságát természetesen a beteg kora, testtömege és tünetei, az adagolás módja, stb. szabja meg. A vegyületeket orálisan vagy parenteráliaan adagolhatjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket mint olyanokat is adagolhatjuk por formájában, de rendszerint valamely gyógyászatilag elfogadható adjuvánssal együtt, gyógyszerkészítmény formájában adagoljuk azokat A gyógyászati készítmények például tabletták, oldatok, kapszulák, granulák, finom granulák, pirulák, porok, szirupok, injekciók és kenőcsök lehetnek. A fenti gyógyszerkészítményeket ismert módon állíthatjuk eló. Az orális alkalmazásra szánt készítményekben adjuvánsként a gyógyszerkészítés területén szokásosan használt anyagokat alkalmazhatjuk, amelyek nem lépnek reakcióba a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyaggal, ilyen például a keményítő, mannit, kristályos cellulóz, karboxi-metil-cellulóz-nátriumsó, viz, etanol, stb. Az injekciókészítésre adjuvánsként az injekciókészítés területén szokásos anyagokat, például vizet, izotoniás nátrium-klorid-oldatot, glükóz-oldatot és transzfúziós oldatot használhatjuk.
A fenti cseppfolyós készítmények és kenőcsök a fül-orr-gégészet és szemészet területén lokális kezelésre is használhatók.
A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni.
1. referenciapélda l-Ciklopropil-S,6,7,8^tetrafluoi^l,4-díhidro~4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása (1) 25 g ismert vegyület, az etil-pentafluor-benzoil-acetát [J. Org, Chem. 35, 930 (1970)], 20 g etil-klór-formiát és 23 g ecetsavanhidrid elegyét 2 órán keresztül visszafoly a tó hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk és 5,1 g ciklopropil-aminnal reagáltatjuk. 28 g etil-2-(pentafluor-benzoil)-3-(ciklopropil-amino)-akrilátot kapunk, olvadáspontja 89 C°.
(2) 28 g fenti vegyületet vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és szobahőmérsékleten 3,85 g 60%-os nátrium-hidriddel reagáltatjuk.
18.4 g etil-l-ciklopropil-5,6,7,8-tetrafluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxilátot kapunk, olvadáspontja 170-171 C°.
(3) 10 g fenti vegyületet 60 ml jégecet, 500 ml viz és 7 ml koncentrált kénsav elegyében 30 percen át visszafolyató hűtő alatt forralva hidrolizálunk. 8,7 g 1-ciklopropil-5,6,7,8-tetrafluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolín-3-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 181-182 C°.
2. referenciapélda
5-Amino-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása (1) 28,2 g, az 1 referenciapélda (2) lépése szerint előállított etil-l-ciklopropil-5,6,7,8-tetrafluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxilát, 9,8 g benzil-amin, 23,6 g vízmentes kálium-karbonát és 140 ml acetonitril elegyét 100-110 C°-on 1 órán keresztül melegitjúk.
21.4 g etil-5-(benzil-amino)-l“CÍklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxilátot kapunk, amelyet etanolból átkristályoeítunk. Olvadáspont: 134-135 C°.
(2) 20 g fenti vegyületet 150 ml etanol és 100 ml ecetsav elegyében oldunk, és 0,5 g 5% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. 14,1 g etil-5-amino-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidror4-oxo-kinolin-3-karboxilátot kapunk, amelyet kloroform és etanol elegyéből átkristályositunk, olvadáspontja 236-237 C°.
(3) 12,6 g fenti vegyület, 80 ml ecetsav, 50 ml viz és 9 ml koncentrált kénsav elegyét 100-110 C°-on 40 percen keresztül melegítjük. 11,1 g 5-amino-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, amelyet kloroform és etanol elegyéből átkristályositunk, olvadáspontja 294-295 C°.
1. példa l-(3-Amino-3-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása
-611
HU 198198 Β
0,8 g l-ciklopropil-5,6,7,8-tetraf luor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 0,8 g 3-amino-3-metil-pirrolidin és 35 ml acetonitril elegyét 50 C“-on 30 percen keresztül keverjük. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és vízzel mossuk. A kristályokat 10%-os vizes ammóniaoldatban oldjuk, aktív szénnel kezeljük és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A kicsapódott kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 0,81 g 7-(3-araino-3-metÍl-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 280-282 C°.
2. példa
7-(cisz-3-Amino-4-inetil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-5,6,8-trífluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása
Az 1. példában leirtak szerint járunk el, l-ciklopropil-5,6,7,8-tetraf 1 uor-1,4-dihid ro-4-oxo-kinolih-3-karbom i>., . i.vz-3-amino-4-metil-pirrolidin és piridin elegyét 50 C°-on 30 percen keresztül keverve 7-(cisz-3-amino-4-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-kar bonsavat kapunk, olvadáspontja 264-265 C°.
3. példa
7-(transz-3-Amino-4-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása
Az 1. példában leirtak szerint járunk el, l-ciklopropil-5,6,7,8-tetrafluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, transz-3-amino-4-metil-pirrolidin és xilol elegyét 3 órán át visszafolyató hűtó alatt forralva 7-(transz-3-amino-4- metil- 1-pir rolid inil)- 1-ciklopropil-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 255-256 C°.
4. példa
7-[cisz-3-Amino-4-(fluor-metil)-l-pirrolidinil]-l-ciklopropil-S,6,8-trifluoi—l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása (1) 1,32 g l-ciklopropil-5,6,7,8-tetrafluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinoIin-3-kar bonsav,
1,41 g cisz-3-[triíluor-acetil-amino]-4-(fluor-metill-pirrolidin és 10 ml piridin elegyét 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adunk, és a kivált csapadékot összegyűjtjük. Dimetil-formamidból átkristályositva 1,25 g 1-ciklopropil-5,6,8-trifluor-7-[cisz-3-(trifluor-acetil-amino)-4- (fluor-metil)- 1-pirrolidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 283-284 C°.
(2) 1,0 g (1) lépésben kapott vegyület és 5 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyét 80-90 C°-on 1 órán keresztül keverjük. 8
A reakcióelegy pH-ját 8-9-re állítjuk jégecettel, és a kivált csapadékot szűréssel Öszszegyűjtjük. Az anyagot dimetil-formamidból átkristályositva 0,52 g 7-[ciez-3-amino-4-(fluor-metil)-l-pirrolidinil]-l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 252-253 C«.
5. példa
7-[transz-3-Amino-4-(fluor-metil)-3-iaetil-l-pirrolidinil]-l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása
Az 1. példában leirtak szerint járunk el, l-ciklopropil-5,6,7,8-tetrafluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, transz-3-amíno-4-(fluor-metil)-3-metil-pirrolidin és dimetil-szulfoxid elegyét 150 C°-on 2 órán keresztül keverve 7-[transz-3-amino-4-(fluor-metil)-3-metil-l-pirrolidinil ]- l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-kar bonsavat kapunk amelynek olvadáspontja kloroform és etanol elegyéből átkristályositva >300 C°.
6. példa
5-Aminó-7-(3-amino-3-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6,8-difluoi—l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav és sói előállítása (1) 1,5 g 5-amino-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonBav,
0,76 g 3-amino-3-metil-pirrolidin, 0,77 g DBU és 30 ml acetonitril elegyét 7 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kivált kristályos anyagot az elegy lehűtése után szűréssel összegyűjtjük és acetonitrillel moesuk. A kristályokat 50 ml vízben szuszpendáljuk, és 10%-os vizes ecetsavoldat hozzáadásával oldjuk. Az oldatot aktív szénnel kezeljük, és pH-ját 10%-ob vizes ammóniaoldattal 7-8-ra állítjuk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 1,15 g 5-amino-7-(3-amino-3-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 271-273 C° (bomlás közben).
(2) 200 mg (1) lépésben kapott vegyületet 5 ml 20%-os sósavoldatban oldunk,és az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz etanolt adunk, és a kapott kristályokat szűréssel összegyűjtjük. Az anyagot viz és etanol elegyéből étkristályosltva 145 mg 5-amino-7-(3-amino-3-metil-l- pir rolidinil)-1-cik lopropil-6,8-dif luor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-hidrogén-kloridot kapunk, olvadáspontja 293-297 C° (bomlás közben).
(3) A szokásos módon eljárva állítjuk elő az ecetsavas sót (olvadáspontja 272-274 C°) és a met&nszulfonsavas sót (olvadáspontja 300 C°) is.
-713
HU 198198 Β
7. példa
5-Amino-7-{3-amino-3-etil-l-pirrolidinil)-l-ciklapropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása
A 6. példában Ismertetett módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 3-amino-3-metil-pirrolidin helyett 3-amino-3-etil-pirrolidint használunk. 5-Amino-7-(3-amino-3-etil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja acetonitril és kloroform elegyéból végzett átkristályosítás után 205-206 C°.
8. példa
5-Amino-7-(transz-3-amino-4-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása
1,5 g 5-amino-l-oiklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav,
0,76 g transz-3-amino-4-metil-pirrolidin,
0,77 g DBU ás 30 ml acetonitril elegyét 7 órán keresztül visszafolyató hűtó alatt forraljuk. A kivált kristályokat az elegy lehűtése után szűréssel összegyűjtjük, acetonitrillel mossuk és szárítjuk. 1,05 g 5-amino-7-(transz-3-araino-4-metil-l-pirrolidiniD-l-eiklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 234-236 C°.
9. példa
S-Amino- 7-( transz-3-amino-4-etil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása (1) 1,36 g 5-amino-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 0,94 g transz-3-(metoxi-karbonil-amino)-4-etil-pirrolidin, 0,88 g diizopropil-etil-amin és 20 ml acetonitril elegyét 15 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. 1,15 g 5-amino-l-ciklopropil-7-[ tranez-3-( metoxi-karbonil-amino)-4-etil-1-pirrolidinil]-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, amelyet kloroform és etanol elegyéból átkristályositunk, olvadáspontja 231-232 C°.
(2) 750 mg (1) lépésben kapott karbonsav, 2 ml 20%-os vizes kálium-hidroxid-oldat és 4 ml metanol elegyét 10 órán keresztül viszszafolyató hűtó alatt forraljuk, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, pH-ját ecetsavval 8-ra állítjuk ás az elegyet lehűtjük. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és vízzel, majd etanollal mossuk, végül szárítjuk. 610 mg 5-amino-l-ciklopropil-7-(transz-3-amino-4-etil-l-pirrolidinil)-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 195-196 C°.
10. példa
5-Amino- 7-[cisz-3-amino-4-(fluor-me til)-l-pirrolidinil}-l-cikíopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása (1) A 9. példa (1) lépésében leírtak szerint eljárva 5-amino-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, cisz-3-(trifIuor-acetil-amino)-4-(fluor-inetil )-pirrolidin, diizopropil-etil-amin ás dioxán elegyét 12 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralva 5-amino-7-[cisz-3-(trifluor-acetil-amino'/-4-(fluor-metil)-l-pirrolidinil]-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihÍdro-4-oxo-kinolln-3-karbonsavat kapunk.
(2) 1,0 g (1) lépésben kapott karbonsav ás 5 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyét 1 órán keresztül forró vízfürdőn melegítjük. Az elegyet 10%-os vizes ecetsavoldattal megsavanyitjuk, majd tömény vizes ammóniaoldattal enyhén meglúgositjuk. Az elegyet csökkentett nyomáson koncentráljuk, a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Dimetil-formamid ból végzett átkristályosítás után 615 mg 5-amino-l-ciklopropil-7-[cisz-3-amino-4-(fluor-metil)-l-pirrolidinil]-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 248-249 C°.
11. példa δ-Amino- 7-[ transz-3-amino-4-(fluor-metil)-3-metil-l-pirrolidinil]-l-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása
A 9. példa (1) lépésében leírtak szerint járunk el, 5-amino-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, transz-3-amino-4-(fluor-metil)-3-metil-pirrolidin, trietil-amin és piridin elegyét 1,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forralva 5-amino-7-[transz-3-amino-4-(fluor-metil)-3-metil-l-pirrolidinil]-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, amelyet kloroform és etanol elegyéből átkriatályositunk, az anyag olvadáspontja 299-301 C°.
12. példa
5-Amino-7-[cisz-3-(amino-metil)-4-metil-l-pirrolidinil]-l-ciklopropil-6,8-difluor—l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav és hidrogén-klorid-sója előállítása (1) 1,22 g 5-amino-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3- karbonsav,
1,68 g cisz-3-(amino-metil)-4-metil-pirrolidin és 30 ml acetonitril elegyét 4,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott nyers kristályokat et&nolból átkristályositva 1,3 g 5-amino-7-[ciez-3-(amino-metil)-4-metiI-l-pirrolidinil]-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspont9
-815
HU 198198 Β ja etanol és kloroform elegyéből átkristályositva 221-223 C°.
(2) 0,5 g (1) lépésben kapott vegyületet etanolban szuszpendálunk, és hozzáadunk 2 ml tömény sósavoldatot. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, etanollal mossuk és szárítjuk. Etanol és viz elegyéből átkristályositva 0,59 g 5-amino-7-Icisz-3-(amino-metil)-4-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-hidrogén-kloridot kapunk, olvadáspontja 268-271 C° {bomlás közben).
13. példa
5-Amino-7-[transz-3-(amino-metil)-4-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6,8-difluoi—l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása
A 12. példa (1) lépésében leírtak szerint járunk el, 5-amino-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, transz-3-(amino-metil)-4-metil-pirrolidin és dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverve 5-amino-7-[ transz- 3-(amino-metil)-4-metil-l-pirrolidinil]-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, amelyet etanolból átkristályosítunk, olvadáspont: 223-225 C°.
14. példa
5-Amino-7-[transz-3-(amino-nietil)-4-etil-l-pjrrolidinil]-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-kavbonsav és hidrogén-klorid-sója előállítása (1) 1,57 g 5-amino-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav,
0,88 g transz-3-(aminó-metil)-4-etil-pirrolidin, 0,8 g DBU és 30 ml acetonitril elegyét 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kicsapódott kristályos anyagot az elegy lehűtése után szűréssel összegyűjtjük. A kristályokat etanolban szuszpendáljuk, hozzáadunk 5 ml tömény sósavoldatot, és az elegyet keverjük. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, és viz és etanol elegyéből átkristályosítjuk. 1,01 g 5-amino-7-[transz-3-(amino-metil)-4-etil-l-pirrolidinil]-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-hidrogénkloridot kapunk, olvadáspontja 183-184 C°.
(2) 300 mg (1) lépésben kapott vegyületet 20 ml vízben szuszpendálunk, a szuszpenzió pH-ját 10%-os vizes ammóniaoldattal 8-ra állítjuk. Az elegyet kloroformmal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot etanolból átkristályositva 215 mg
5-amino-7-[ transz-3- (amino- metil)-4-e ti 1-1 -pirrolidinil]-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 121-122 C°.
15. példa
5-A minő- 7-1 cisz-3- (amino-metil)-4-etil-l-pirrolidinil]-l-ciklopropil-6,8-difluoz—l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása (1) A 14. példa (1> lépésében lefrtak szerint járunk el, 5-amino-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, cisz-3-(amino-metil)-4-etil-pirrolidin, DBU és xilol elegyét 3 órán keresztül visezafolyató hűtő alatt forralva 5-amino-7-[cisz-3-(amino-metil)-4-etil-l-pirrolidinil]-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-hidrogén-kloridot kapunk, olvadáspontja 252-256 C° (bomlás közben).
(2, 200 mg (1) lépésben kapott vegyületet ml vízben szuszpendálunk, és az elegy pH-ját 10%-os vizes ammóniaoldattal 8-ra állítjuk. A kristályokat szűréssel összegyűjtjük, és etanol és kloroform elegyéből átkristályositjuk. 114 mg5-amino-7-[cisz-3-(amino-metil)-4-etil-l-pirrolidinil]-l-ciklopropil-6,8-di fluor-1,4-dihid ro-4-oxo-kinolin-3- karbonsavat kapunk, olvadáspontja 220-222 C° (bomlás közben).
16. példa
5-Amino-7-[cisz-3-(etil-amino-metií)-4-etil-l-pirro]idinil]-l-ciklopropil-6,8-difhior-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása (1) A 9. példa (1) lépésében leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy transz-3-(metoxi-karbonil-amino)-4-etil-pirrolidin helyett cisz-3-/N-(trifluor-acetil)-etil-amino~metil/-4-etil-pirrolidint használunk. 5-amino-7- [ cisz-3- /N- (trif luor-acetil )-etil-amino- metil/-4-etil-l-pirrolidinil]-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3- karbonsavat kapunk, amelyet etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítunk, az anyag olvadáspontja 145-146 C°.
(2) A 10. példa (2) lépésében leírtak szerint járunk el, az (1) lépésben kapott vegyület, 5%-os vizes nátriura-hidroxid-oldat és etanol elegyét forró vízfürdőn 15 percen keresztül melegítve 5-amino-7-[ciez-3-(etil-amino-metil)-4-etil-l-pirrolidinil]-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin- 3-kar bonsavat kapunk, olvadáspontja 171-172 C°.
17. példa
5-Amino-7-(3-amino-3-aetil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása
150 mg 7-(3-amino-3-metil- 1-pirrolidinil)-l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, és 15 ml 28%-os vizes ammóniaoldat elegyét 100 C“-on 48 órán keresztül melegítjük, leforrasztott reakcióedényben. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradókhoz vi10
-917
HU 198198 Β zet adunk. A kapott kristályokat a 6. példa (1) lépésé ben leírtak szerint kezelve 93 mg
6-amino-7-(3-amino-3-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 271-273 C° (bomlás közben).
3. referenciapélda
5-(Benzil-amino)-7-(transz-3-amino-4-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása
1,0 g 7-(transz-3-amino-4-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 420 mg benzil-amin és 5 ml piridin elegyét 100-110 C°-on 3 órán keresztül melegítjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd az elegyet 10%-os vizes ecetsavoldattal megeavanyitjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A kapott kristályokat etanol és dietil-éter elegyéből átkristályositva 730 mg 5-(benzil-aroino,-7-(transz-3-amino-4-metil-l-pirrolidinil,-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk.
18. példa
5-Amino-7-(transz-3-amino-4-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsa v előállítása
700 mg 5-(benzil-amino)-7-(transz-3-amino-4-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihídro-4-oxo-kinoHn-3-karbonsav, 0,2 g 5% fémet tartalmazó szénhordozós palládíumkatalizátor, 10 ml ecetsav és 15 ml etanol elegyét szobahőmérsékleten, hidrogénáramban 30 percen keresztül keverjük. A katalizátort leszűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adunk, és a pH-t vizes ammóniaoldattal 8-ra állítjuk. A kapott kristályokat leszűrve 510 mg 5-amino-7-(transz-3-amino-4-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 234-236 C°.
4. referenciapélda
Etil-7-[3-(acetil-amino)-3-metil-l-pirrolidinil]-l-ciklopropil-5-(etoxi-karbonil-amino)-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxilát előállítása
A 28. példa (1) lépésében leírtak szerint járunk el, etil-l-ciklopropil-5-(etoxi-karbonil-amino )-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin- 3- kar boxilátot 3-( ace til-amino )-3- me ti 1-pirrolidinnel reagáltatva etil-7-(3-/acetil-amino/-3-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-5-(etoxi-karbonil-amino)-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo- kinolin-3- kar boxilátot kapunk.
19. példa
5-Amino-7-(3-amino-3-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-hidrogén-klorid előállítása
Etil-7-(3-acetil-amino-3-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-5-(etoxi-karbonil-amino)-6,8-diflüoi— l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxilát, 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat és etanol elegyét 12 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet aktív szénnel kezeljük ás pH-ját 10%-os sósavoldattal 1-2-re állítjuk. Az elegyet lehűtjük, a kapott kristályokat szűréssel összegyűjtjük és viz és etanol elegyéből átkristályoeitjuk. 5-Amino-7-(3-amino-3-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-hidrogén-kloridot kapunk, olvadáspontja 293-297 C° (bomlás közben).
5. referenciapélda
Etil-2-[4-(4-acetil-3-metil-l-piperazinil)-2,3,5,6-tetrafluor-benzoil]-3-(ciklopropil-amino)-akrilát előállítása (1) Etil-pentafluor^benzoil-acetátot 2-metil-piperazinnal reagáltatunk, majd a reakcióterméket acetilezzük. Etil-4-(4-acetil-3-metil- 1-piperazinil )-2,3,5,6- tetrafluor-benzoil-acetátot kapunk.
(2) Az (1) lépésben kapott vegyületet az 1. referenciapélda (1) lépésében leírtak szerint kezelve etil-(4-/4-acetil-3-metil-l-piperazinil/-2,3,5,6-tetrafluor-benzoil)-3-(ciklopropil-amino)-akrilétot kapunk.
20. példa
-Ciklopropil-5,6,8-trifluor-7-(3-metil-1- piperazinil)-!,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása (1) 2,0 g etil-2-(4-(4-acetil-3-metil-1-piperazinil 1-2,3,5,6-tetrafluor-benzoil ]-3-(ciklopropil-amino)-akrilátot 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és hozzáadunk 200 mg 60%-os nátrium-hidridet. Az elegyet szobahőmérsékleten 10 percen keresztül keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz vizet adunk és az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot bepárolva 1,34 g etil-7-(4-acetil-3-metil-l-piperazinil)-l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxilátot kapunk.
(2) 1,2 g (1) lépésben kapott vegyület ás 20 ml 20%-os sósavoldat elegyét 10 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 20 ml vízben oldjuk és az oldat pH-ját 10%-os vizes ammóniaoldattal
7-8-ra állítjuk. A kapott kristályokat leszűrve 0,96 g l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-7-(3-me11
-1019
HU 198198 Β til-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 235-237 C°.
A hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készitmé- 5 nyék előállítását az alábbi 21-23. példák szemléltetik.
21. példa (I) általános képletű vegyület 250 g 10 keményítő 50 g laktóz 35 g talkum 15 g
A fenti komponenseket etanollal összekeverjük és granuláljuk, majd 1000 db kap- 15 szulába töltjük a szokásos módon.
22. példa (I) általános képletű vegyület 250 g keményítő 54 g 20 kalcium-karboxi-metil-cellulóz 40 g mikrokristályos cellulóz 50 g magnézium-sztearát 6 g
A fenti komponenseket etanollal össze- 25 keverjük és granuláljuk, majd ismert módon tablettává préseljük. így 1000 db, egyenként 400 mg-os tablettát kapunk.
23.példa 30 (I) általános képletű vegyület 50 g tejsav 120 g
A fenti komponenseket 10 liter oldat készítéséhez elegendő desztillált vízben oldjuk.
Az oldat pH-ját vizes nátrium-hidroxid-oldat- 35 tál közelítőleg 4-re állítjuk, majd 10 ml-es ampullákba töltjük. Ily módon injektálható oldatot kapunk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kemoterápiás aktivitását az alábbi 40 24-27. példák segítségével szemléltetjük. A vizsgált vegyületek az alábbiak:
1. vegyület: l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-7-(3-metil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbon- 45 sav,
2. vegyület: l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-7-(cisz-3-amino-4-metil-l-pirrolidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 50
| 3. vegyület: | 5-amino-7-(3-amino-3-metil-l-pirrolidiniD-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, |
| 4. vegyület: | 5-amino-7- (3-amino-3-etil-1-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, |
| 5. vegyület: | 5-amino-7-(transz-3-amino-4-metil- l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, |
| 6. vegyület: | 5-amino-7-[cisz-3-(aminormetil)-4-metil-l-pirrolidinil]-l-ciklopropil-6,8-dif luor-1,4-dih i d ro-4-oxo- k inoli n-3- kar bonsav-hidrogén-klorid, |
| A. vegyület: | 5-ami no-l-etil-6,8-difluor-7-( 1-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav [(10— -1) képletű vegyület], |
| B. vegyület: | l-ciklopropil-6-fluor-7-( 1-piperazinil)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-hidrogén-klorid ((13-1) képletű vegyület]. |
| 24. példa |
A vizsgált vegyületek in vitro aktivitását az 1. táblázatban ismertetjük. A táblázat számadatai a minimális gátló koncentrációkat (MIC, ug/ml) jelentik, a szabad bázis formában lévő vegyületre számítva. A minimális gátló koncentrációt kétszeres agar-higitásos módszerrel határozzuk meg, a Japán Society of Chemotherapy [Chemotherapy, 29 (1), 76 (1981)] ajánlása szerint, Muller-Hinton-agart alkalmazva. A vizsgált mikroorganizmus folyékony Muller-Hinton táptalajos egy éjszakás tenyészetéből 1 kacsnyit oltunk a Petri-csészékben levő, vizsgált vegyületet tartalmazó 10 ml agar-rétegre. Az inokulum közelítőleg 10* telepképző-egységet tartalmaz. A baktériumok szaporodását 37 C°-on 20 órás inkubálás után határozzuk meg. A MIC az a legkisebb hatóanyag-koncentráció, amelynek jelenlétében nincs szemmel látható baktériu m-szaporodás.
1. táblázat:
Antibakteriális aktivitás in vitro
Mikroorganizmus törzs £ S. aureus 209P JC-1 s U S. aureus No. 50774
MIC (pg/ml)
Vegyület száma
1. 2. 3. 4. 5. 6. A. B.
0.2 0.05 0.025 0.025 0.025 <0.0031 0.2 0.1
0.2 0.05 0.025 0.025 0.0125 0.0031 0.2 0.1
-1121
HU 198198 Β
| Mikroorganizmus törzs | MIC (ug/ml) | |||||||
| 1. | 2. | 3. | Vegyület száma | A. | B. | |||
| 4. | 5. | 6. | ||||||
| S. aureus No. 80 | 0.2 | 0.05 | 0.0063 0.0063 | 0.0125 | 0.0031 | 0.2 | 0.39 | |
| fi s. pyogenes A 65 aO | 1.56 | 0.39 | 0.1 | 0.2 | 0.1 | 0.0125 12.5 | 0.2 | |
| g S. pyogenes Cook | 1.56 | 0.2 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.0063 | 6.25 | 0.2 |
| E. coli P-51213 | 0.1 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.025 | 0.0125 | 0.39 | 0.05 |
| . P. aeruginosa 12 ► , | 0.78 | 0.39 | 0.2 | 0.2 | 0.1 | 0.1 | 0.78 | 0.1 |
| 1 M. bovis P-7101 & 0- | 1.56 | 0.39 | 0.2 | 0.2 | 0.1 | 0.2 | 3.13 | 1.56 |
| E M. lacunata P-7102 2 | 6.25 | 0.78 | 0.78 | 0.78 | 0.39 | 0.2 | 6.25 | 6.25 |
| 0 | ||||||||
| Flavobacterium sp P-7201 | 0.39 | 0.2 | 0.1 | 0.05 | 0.05 | 0.025 | 0.78 | 0.39 |
| B. abortus kusayanagi | 3.13 | 0.78 | 0.39 | 0.39 | 0.2 | 0.39 | 3.13 | 1.56 |
Az 1. táblázat eredményei alapján megállapíthatjuk, hogy
- az 1., 2., 3., 4., 5. és 6. vegyület igen nagy antibakteriális aktivitást mutat Gram- 33 -pozitív és Gram-negativ baktériumok ellen,
- a találmány ezerinti eljárással előállított vegyületek in vitro nagyobb antibakteriális hatással rendelkeznek Gram-pozitiv és 35 Gram-negativ baktériumok ellen, mint az ismert A. vegyület.
25. példa
A vizsgált vegyületek in vivő hatékony- 40 ságát szisztémásán fertőzött egerek esetén a
2. táblázatban ismertetjük. A vizsgálatot Nakamura S. és társai [Antimicrobial Agents and Chemotherapy 23, 742-749 (1983)] által ismertetett módszer szerint végeztük. 45
A vizsgált vegyületeket ionmentes vízben oldjuk. Az oldatokat orálisan adagoljuk minden egyes teszt-organizmus esetén az alábbi körülmények között fertőzött egereknek, és a közepes hatékony dózist (EDso) 50 probit-analizís segítségével határozzuk meg.
A táblázatban feltüntetett adatok az EDso értékeket jelölik, mg/kg-ban kifejezve, szabad bázie formában levő vegyületre számolva.
Kísérleti körülmények: 55
Kísérleti állat: him egér (ddY-S), tömege közel 20 g
Fertőzés:
Staphylococcus aureus 50774:
intravénás fertőzés, egerenként 5 x 10* 60 sejt sóoldatos szuszpenziójával
Streptococcus pyogenes A65: intraperitoneális fertőzés, egerenként 3 x 10T sejt agy-sziv infúziós tápközeggel készült szuszpenziójával 65
Pseudomonas aeruginosa 12: intraperitoneális fertőzés, egerenként közel 5 x 103 sejt tripto-szoja tápkőzeges, 4% mucint tartalmazó szuszpenziójával
Kezelés: kétszer, fertőzés után közvetlenül, és 6 óra múlva
Megfigyelés: Staphylococcus aureus esetén 14 napon át, a több mikroorganizmus esetén 7 napon keresztül.
2, táblázat:
In vivő hatékonyság szisztémás fertőzés ellen, egér esetén
| Mikroorganizmus törzs | ED» | (mg/kg) | ||
| 1. | Vegyület 3. A. | B. | ||
| S. aureus 50774 | 2.40 | - | - | 11.7 |
| S. Pyogenes A65 | 17.3 | 9.14 | 25 | 23.9 |
| P. aeruginosa 12 | 2.46 | 1.68 | 15.0 | 2.71 |
A 2. táblázat adataiból látható, hogy
- az 1. és 3. vegyület erős terápiás hatást mutat Gram-negativ és Gram-pozitiv baktériumok által okozott szisztémás fertőzések esetén,
- az 1. és 3. vegyület terápiás aktivitása Gram-pozitiv és Gram-negatív baktériumok által okozott szisztémás fertőzések ellen nagyobb, mint az ismert A. és B. vegyületé,
-1223
HU 198198 Β
- közelebbről, az 1. és 3. vegyület P. aeruginosa 12 elleni aktivitása nagyobb, mint az A. vegyületé, és az 1. vegyület hatékonysága S. aureus 50774 által okozott szisztémás infekció ellen nagyobb, mint a B. vegyületé.
26. példa
Akut toxicitás vizsgálata
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket különböző koncentrációban tartalmazó oldatokat orálisan adagoljuk him egereknek (ddY) 0,1 rol/10 g testtömeg dózistérfogatban. 7 nap múlva megszámoljuk az elpusztult állatokat, és a közepes halálos dózist (LDso, mg/kg) Behrens-Kaerber módszere szerint kiszámítjuk. Az eredményeket a 3. táblázatban ismertetjük. A vizsgálatokat ismert módon, [Arch. Exp. Path. Pharm.: 162, 480, (1931)] végeztük.
3. táblázat:
Akut orális toxicitás egerekben
Vegyület LDso száma (mg/kg)
| Vegyület | LDso |
| száma | (mg/kg) |
| 4. | >2000 |
| 5 5. | >2000 |
A 3. táblázat eredményei szerint az 1., 2., 3., 4. és 5. vegyület orális toxicitása ki27. példa
Az 1. vegyület ekvimoláris mennyiségű nátriurn-hidroxidot tartalmazó sóoldattal ké15 szült oldatát, illetve a B. vegyület sóoldattal készült oldatát orálisan, illetve intravénásán adagoljuk közel 30 g teettömegú egereknek (ddY), 5 mg/kg dózisban. Metabolizmusvizsgálati ketrecekben 24 órán keresztül gyűjtjük az állatok vizeletét és székletét. A fenti vegyületek koncentrációját a mintákban vékonyréteges lyuggatott lemez módszerrel (thin-layer cup-plate method) határozzuk meg, indikátor-organizmusként Escherichia coli Kp törzset használunk. Az eredményeket a 4. táblázatban ismertetjük. A vizsgálatokat ismert módon [Shimizu M. és munkatársai: Antimicrobial Agents and Chemotherapy 7, 441-446 (1975)] végeztük.
1.
2.
3.
>2000 >2000 >2000
4.
táblázat:
Kiválasztódás vizelettel és széklettel, egérben
| Vegyület száma | Adagolás módja | Adat | Vizelet | Széklet | Összes | |
| c | 24.3 | 101 | ||||
| 1. | i.v. | r | 63.6 | 14.0 | 77.6 | |
| c | 34.3 | 144 | ||||
| p.o. | r | 63.4 | 22.3 | 86.7 | ||
| c | 24.3 | 138 | ||||
| B. | i.v. | r | 35.4 | 8.96 | 44.4 | |
| c | 4.05 | 341 | ||||
| p.o. | Γ | 6.39 | 26.3 | 32.7 |
-1325
IBI 198198 R kát szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 140 mg l-ciklopropil-5,6,8-trlfluor-7-( 1-piperazinil )-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, olvadáspontja
208-213 C°. (Oltalmi körön kívüli példa.) c: koncentráció (g/ml) r: visszanyerés (X)
A 4. táblázat adataiból látható, hog 5'
- a találmány szerinti eljárással előállított 1. vegyület nagy teljes visszanyerése jó metabolikus stabilitásra utal;
- a találmány szerinti eljárással előállított 1. vegyület vizelettel való kiválasztódása nagyon jó, azt jelzi, hogy az 1. vegyület orális felszívódása igen jó;
- az 1. vegyület vizelet-szintje (34,3 g/ml) közel 22-2700-szor nagyobb, mint a különféle baktériumok elleni MIC-érték (0,0125— -1,56 ug/ml, 1. táblázat);
- a találmány szerinti eljárással előállított 1. vegyület metabolitikus stabilitás és orális felszívódás tekintetében jobb, mint az ismert B. vegyület.
Az 1-4. táblázatok adataiból látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek terápiás hatása nagyobb Gram-pozitlv és Gram-negatív baktériumokkal előidézett fertőzések ellen, ugyanakkor toxicitásuk alacsony. Felszívódásuk és metabolitikus stabilitásuk is kiváló. Ezenkívül citotoxocitásuk is kicsi, és parenterális adagolás esetén helyi izgató hatásuk csekély. Fenti tulajdonságaik következtében a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antibakteriális szerek hatóanyagaként orálisan és injekció formájában egyaránt alkalmazhatók.
28. példa l-Ciklopropil-5,6,8-trifluor-7-( 1-piperazinil )-l,4-dihidro-4-oxo-kinoIin-3-karbonsav és hidrogén-klorid sója előállítása (1) 2,0 g l-ciklopropil-5,6,7,8-tetrafluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 0,75 g 4-fórmil-piperazin és 30 ml piridin elegyét 50 C°-on 1 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízzel összekeverjük és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, és a kloroformot ledesztilláljuk. A maradékhoz etanolt adunk, és a kicsapódott kristályokat szűréssel összegyűjtjük. Az anyagot kloroform és etanol elegyéből átkristályositjuk. l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-7-(4-formil-1-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 290-297 C°.
(2) 0,5 g fenti karbonsav és 15 ml 15%-os hidrogén-klorid elegyét 90-100 C“-on 1 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott kristályokat vízből átkristályositjuk. 0,25 g l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-7-( 1-piperazinill)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-hidrogén-kloridot kapunk, olvadáspontja 270-280 C° (bomlás közben).
(3) 170 mg fenti vegyületet 5 ml vizben oldunk, és az oldat pH-ját 10%-os vizes ammóniaoldattal 7-8-ra állítjuk. A kivált kristélyo-
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű kinolinszármazékok - a képletben Z jelentese aminocsoport vagy halogénatom,R jelentése (A) vagy (B) általános képletű
csoport, ahol Rí és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Rs jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy egy halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, R< jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Rs jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és n értéke 0 vagy 1, azzal a megkötéssel, hogy ha Z jelentése aminocsoport, akkor R egy (B) általános képletű csoportot jelent - és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogya) az R helyén (B) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletekben Rj, Rí, Rs, n és Z jelentése a tárgyi körben megadott egy (II) általános képletű vegyületet a képletbenX jelentése halogénatom,Y jelentése hidrogénatom vagy1-4 szénatomos alkilcsoport,Z jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha Z jelentése halogénatom, akkorY jelentése hidrogénatom egy (III) általános képletű vegyülettel a képletbenR jelentése (B) általános képletű csoport, ahol Rs, R·», Rs, és n jelentése a tárgyi körben megadott reagáltatunk, majd a kapott, Y helyén 1-4 szénatomoe alkilcsoportot tartalmazó vegyületet hidrolizáljuk, vagyb) a Z helyén aminocsoportot, és R helyén (B) általános képletű csoportot tartalma15-1427Hl) 198198 Β zó (I) általános képietü vegyületek előállítására - a képletekben Ra, Rí, Rs, és n jelentése a tárgyi körben megadott - 5 egy (IV) általános képietü vegyületet a képletbenX és Y jelentése a fent megadott,R jelentése (B) általános képietü csoport, ahol 10Ra, Rí, Rs, és n jelentése a tárgyi körben megadott, ammóniával reagáltatunk, majd a kapott, 15 Y helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületet hidrolizáljuk, vagyc) az R helyén (B) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű 20 vegyületek előállítására - a képletekbenRa, Rí, Rs, n és Z jelentése a tárgyi körben megadott egy (V) általános képletű vegyületet - 25 a képletbenZ’ jelentése aminocsoport, halogénatom vagy védett aminocsoport,R* jelentése (B*> általános 30 képietü csoport, ahol W’ jelentése hidrogénatom vagy amino-védócsoport,R3, Rí, Rs, és n jelentése a 35 tárgyi körben megadott, azzal a megkötéssel, hogyZ' és W’ közül legalább az 40 egyik csoport jelentése amino-védöcsoport szolvolizálunk vagy hidrogenolizálunk, majd a kapott vegyületet, ha az Y he- 45 lyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmaz, hidrolizáljuk, vagyd) egy (VI) általános képietü vegyületet a képletben 50Y’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ésR és Z jelentése a tárgyi körben, X jelentése a fent megadott bázis jelenlétében ciklizálunk, majd az 55 igy kapott vegyületet hidrolizáljuk, majd kivánt esetben a fentiek szerint kapott vegyületeket gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.(Elsőbbsége: 1987. 04. 24.) - 2. Eljárás az (I) általános képletű kinolinszármazékok - a képletben7. jelentése halogénatom,R jelentése (R) általános képletű csoport, aholR3 jelentése 1-4 szénatomos alkil vagy egy halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport,Rí és Rs jelentése hidrogénatom, és n értéke 0 vagy 1 és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletbenX jelentése halogénatom,Y jelentése hidrogénatom, ésZ jelentése a tárgyi körben megadott egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletbenR jelentése (B) általános képletű csoport, aholRs, Rí, Rs és n jelentése a tárgyi körben megadott reagáltatunk, és kívánt esetben egy igy kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk.(Elsőbbsége: 1986. 04. 25.)
- 3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletbenZ és R jelentése az 1. igénypontban megadott vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyögyszerkészitésben szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készitménynyé alakítjuk.(Elsőbbsége: 1987. 04. 24.)
- 4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, a 2. igénypont szerint előállított (1) általános képletű vegyületet - a képletbenZ és R jelentése a 2. igénypontban megadott vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyögyszerkészitésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9754386 | 1986-04-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT45520A HUT45520A (en) | 1988-07-28 |
| HU198198B true HU198198B (en) | 1989-08-28 |
Family
ID=14195155
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU871795A HU198198B (en) | 1986-04-25 | 1987-04-24 | Process for production of new derivatives of quinoline and medical preparatives containing them as active substance |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4886810A (hu) |
| EP (1) | EP0242789A3 (hu) |
| JP (1) | JP2572591B2 (hu) |
| KR (1) | KR870010005A (hu) |
| CN (1) | CN87103138A (hu) |
| AU (1) | AU7190987A (hu) |
| DD (1) | DD263290A5 (hu) |
| DK (1) | DK208787A (hu) |
| FI (1) | FI871788A (hu) |
| HU (1) | HU198198B (hu) |
| IL (1) | IL82246A0 (hu) |
| NO (1) | NO871727L (hu) |
| PH (1) | PH23326A (hu) |
| PT (1) | PT84749B (hu) |
| SU (3) | SU1582986A3 (hu) |
| YU (4) | YU73987A (hu) |
| ZA (1) | ZA872874B (hu) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4822801A (en) * | 1984-07-20 | 1989-04-18 | Warner-Lambert Company | 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents |
| ATE75740T1 (de) * | 1985-06-26 | 1992-05-15 | Daiichi Seiyaku Co | Pyridoncarbonsaeurederivate. |
| AU594983B2 (en) * | 1985-10-29 | 1990-03-22 | Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof |
| DE3711193A1 (de) * | 1987-04-02 | 1988-10-13 | Bayer Ag | 5-substituierte chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate |
| US5591744A (en) * | 1987-04-16 | 1997-01-07 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Benzoheterocyclic compounds |
| IL88003A (en) * | 1987-10-16 | 1992-11-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Quinoline derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| NO885426L (no) * | 1987-12-11 | 1989-06-12 | Dainippon Pharmaceutical Co | Kinolinderivater, samt fremgangsmaate ved fremstilling derav. |
| US4920120A (en) * | 1988-01-25 | 1990-04-24 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| US5585491A (en) * | 1988-01-25 | 1996-12-17 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Antibacterial agents |
| DE3814517A1 (de) * | 1988-02-05 | 1989-08-17 | Bayer Ag | Chinolon- und naphthyridoncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
| US5173484A (en) * | 1988-02-05 | 1992-12-22 | Bayer Aktiengesellschaft | Quinolone- and naphthyridone carboxylic acid derivatives, process for their production, antibacterial compositions and feed additives containing them |
| AU609974B2 (en) * | 1988-05-18 | 1991-05-09 | Warner-Lambert Company | Improved process for the preparation of 5-amino-7- (substituted amino)-quinoline-3-carboxylic acids |
| JPH0674261B2 (ja) * | 1988-06-21 | 1994-09-21 | 塩野義製薬株式会社 | キノロンカルボン酸誘導体 |
| US5057523A (en) * | 1988-09-22 | 1991-10-15 | Abbott Laboratories | Dipeptide quinolone derivatives |
| CA1332605C (en) * | 1988-10-03 | 1994-10-18 | Yasuhiro Nishitani | Pyridonecarboxylic acids |
| US5262417A (en) * | 1988-12-06 | 1993-11-16 | The Upjohn Company | Antibacterial quinolone compounds |
| CA2058424A1 (en) * | 1989-07-21 | 1991-01-22 | Akihiro Shibata | Quinoline carboxylic acid derivatives |
| ES2019551A6 (es) * | 1990-04-11 | 1991-06-16 | Ercros Sa | Procedimiento para la obtencion de derivados del acido 6-fluor-1, 4-dihidro-4-oxo-7-piperacinil-3-quinlincarboxilico. |
| ES2147721T3 (es) | 1990-04-18 | 2000-10-01 | Procter & Gamble Pharma | Quinolonil lactamas antimicrobianas. |
| DE4019023A1 (de) * | 1990-06-14 | 1991-12-19 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren |
| US5221676A (en) * | 1992-02-06 | 1993-06-22 | Warner-Lambert Company | 7-substituted quinolones and naphthyridones as antibacterial agents |
| EP0677522A4 (en) * | 1992-12-28 | 1995-12-27 | Yoshitomi Pharmaceutical | 8-METHOXYQUINOLONECARBOXYLIC ACID DERIVATIVE. |
| CA2152828A1 (en) * | 1993-03-16 | 1994-07-07 | Shin-Ichi Uesato | 8-methoxy-quinolonecarboxylic acid derivatives |
| TW252107B (hu) * | 1993-08-27 | 1995-07-21 | Hokuriku Pharmacetical Co Ltd | |
| AU8003594A (en) * | 1993-10-28 | 1995-05-22 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinolinecarboxylic acid derivative and salt thereof |
| NZ290722A (en) * | 1994-08-02 | 1999-03-29 | Procter & Gamble | A process for making derivatives of quinolonyl lactam (qla's); intermediates |
| JPH10504815A (ja) * | 1994-08-02 | 1998-05-12 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | 抗微生物化合物の製造方法 |
| WO1996022988A1 (fr) * | 1995-01-24 | 1996-08-01 | Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. | Derives de l'acide quiloleine carboxylique |
| MY132897A (en) * | 1997-06-24 | 2007-10-31 | Daiichi Seiyaku Co | Cis- substituted fluoromethylpyrrolidine derivative |
| JP4639149B2 (ja) * | 2003-09-10 | 2011-02-23 | 杏林製薬株式会社 | ７−（４−置換−３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル）キノロンカルボン酸誘導体 |
| GB0505969D0 (en) | 2005-03-23 | 2005-04-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7563805B2 (en) * | 2005-05-19 | 2009-07-21 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative |
| JP5063032B2 (ja) * | 2005-05-19 | 2012-10-31 | 第一三共株式会社 | トリ−、テトラ−置換−３−アミノピロリジン誘導体 |
| JP5197606B2 (ja) | 2007-01-05 | 2013-05-15 | 第一三共株式会社 | フューズ置換型アミノピロリジン誘導体 |
| WO2008143343A1 (ja) * | 2007-05-24 | 2008-11-27 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | １４位置換基に複素芳香環カルボン酸構造を有するムチリン誘導体 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4665079A (en) * | 1984-02-17 | 1987-05-12 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| DE3318145A1 (de) * | 1983-05-18 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| US4571396A (en) * | 1984-04-16 | 1986-02-18 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| ZA852369B (en) * | 1984-04-26 | 1985-12-24 | Abbott Lab | Quinoline antibacterial compounds |
| IE58742B1 (en) * | 1984-07-20 | 1993-11-05 | Warner Lambert Co | Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxauine-6-carboxylic acids; sibstituted-5-amino-6-6fluoro-4-oxo.1,4-dihydroquinoline-3 carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1.8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds |
| US4771054A (en) * | 1985-01-23 | 1988-09-13 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| US4657913A (en) * | 1985-04-18 | 1987-04-14 | Warner-Lambert Company | Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents |
| AU594983B2 (en) * | 1985-10-29 | 1990-03-22 | Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof |
| US4668680A (en) * | 1985-12-12 | 1987-05-26 | Warner-Lambert Company | 5-amino-6,8-difluoroquinolones as antibacterial agents |
| US4977154A (en) * | 1985-12-12 | 1990-12-11 | Warner-Lambert Company | 5-amino and 5-hydroxy-6-fluoroquinolones as antibacterial agents |
| US4771055A (en) * | 1986-07-28 | 1988-09-13 | Warner-Lambert Company | 7-[[3-(aminomethyl)-3-alkyl]-1-pyrrolidinyl]-quinoline-carboxylic acids |
-
1987
- 1987-04-15 EP EP19870105602 patent/EP0242789A3/en not_active Withdrawn
- 1987-04-17 IL IL82246A patent/IL82246A0/xx unknown
- 1987-04-22 DD DD87302040A patent/DD263290A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-04-23 AU AU71909/87A patent/AU7190987A/en not_active Abandoned
- 1987-04-23 PT PT84749A patent/PT84749B/pt unknown
- 1987-04-23 ZA ZA872874A patent/ZA872874B/xx unknown
- 1987-04-23 FI FI871788A patent/FI871788A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-04-23 YU YU00739/87A patent/YU73987A/xx unknown
- 1987-04-24 NO NO871727A patent/NO871727L/no unknown
- 1987-04-24 JP JP62102586A patent/JP2572591B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-24 DK DK208787A patent/DK208787A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-04-24 PH PH35178A patent/PH23326A/en unknown
- 1987-04-24 HU HU871795A patent/HU198198B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-04-25 KR KR870004013A patent/KR870010005A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-04-25 CN CN198787103138A patent/CN87103138A/zh active Pending
- 1987-04-27 US US07/042,806 patent/US4886810A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-02-11 YU YU00276/88A patent/YU27688A/xx unknown
- 1988-02-11 YU YU00277/88A patent/YU27788A/xx unknown
- 1988-02-11 YU YU00274/88A patent/YU27488A/xx unknown
- 1988-03-28 SU SU884355430A patent/SU1582986A3/ru active
- 1988-03-30 SU SU884355417A patent/SU1588281A3/ru active
- 1988-04-18 SU SU884355529A patent/SU1588282A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU27688A (en) | 1988-12-31 |
| EP0242789A3 (en) | 1990-09-05 |
| SU1588282A3 (ru) | 1990-08-23 |
| ZA872874B (en) | 1987-10-12 |
| SU1582986A3 (ru) | 1990-07-30 |
| AU7190987A (en) | 1987-10-29 |
| IL82246A0 (en) | 1987-10-30 |
| JP2572591B2 (ja) | 1997-01-16 |
| YU27488A (en) | 1988-10-31 |
| EP0242789A2 (en) | 1987-10-28 |
| NO871727L (no) | 1987-10-26 |
| PT84749B (en) | 1989-06-07 |
| KR870010005A (ko) | 1987-11-30 |
| DK208787A (da) | 1987-10-26 |
| YU73987A (en) | 1988-08-31 |
| DD263290A5 (de) | 1988-12-28 |
| NO871727D0 (no) | 1987-04-24 |
| US4886810A (en) | 1989-12-12 |
| YU27788A (en) | 1990-04-30 |
| JPS6345261A (ja) | 1988-02-26 |
| PH23326A (en) | 1989-07-14 |
| HUT45520A (en) | 1988-07-28 |
| SU1588281A3 (ru) | 1990-08-23 |
| FI871788A0 (fi) | 1987-04-23 |
| PT84749A (en) | 1987-05-01 |
| DK208787D0 (da) | 1987-04-24 |
| FI871788A (fi) | 1987-10-26 |
| CN87103138A (zh) | 1987-11-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU198198B (en) | Process for production of new derivatives of quinoline and medical preparatives containing them as active substance | |
| US4795751A (en) | 5-substituted-6,8-difluoroquinolines useful as antibacterial agents | |
| EP0132845A2 (en) | Novel 1,8-Naphthyridine derivatives, and process for preparation thereof | |
| US4429127A (en) | Quinoline carboxylic acid derivative | |
| US5688965A (en) | Azabicyclic compounds useful as an intermediate for the preparation of pyidone carboxylic acid compounds and process for preparing the same | |
| EP0312085B1 (en) | Novel quinoline derivatives, processes for preparation thereof and antibacterial agent containing them | |
| EP0181521A1 (en) | Antimicrobial 1-substituted Phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds | |
| CS270600B2 (en) | Method of new quinoline derivatives production | |
| JPS62469A (ja) | 新規キノロン誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
| JPH06199835A (ja) | ８−ジフルオロメトキシキノリン−３−カルボン酸誘導体 | |
| KR900009024B1 (ko) | 퀴놀론카르복실산 화합물 및 이의 약학적 용도 | |
| US5164392A (en) | Quinoline derivatives and antibacterial agent containing them | |
| JPH05345777A (ja) | ７−（４，４−ジアルキル−３−アミノ置換ピロリジニル）キノロン−３−カルボン酸誘導体 | |
| KR100234546B1 (ko) | 피리돈 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법 | |
| KR830000325B1 (ko) | 나프티리딘 유도체의 제조방법 | |
| RU2130932C1 (ru) | Производные 5-амино-8-метил-7-пирролидинилхинолин-3-карбоновой кислоты, способы их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения, промежуточный продукт | |
| JPH0649059A (ja) | ７−（５−アザスピロ〔２，４〕ヘプタン−５−イル）−８−アルコキシキノリン−３−カルボン酸誘導体 | |
| KR100332527B1 (ko) | 피리돈카르본산유도체또는이것의염및그제조방법 | |
| JPH0892241A (ja) | ５−ヒドラジノキノロンカルボン酸誘導体及びこれを有効成分とする抗菌剤 | |
| CS277016B6 (en) | Novel derivatives of quinoline, process of their preparation and a pharmaceutical based thereon | |
| CS277409B6 (cs) | Nové deriváty chinolinu, jejich estery a soli | |
| CA2005015A1 (en) | Quinolonecarboxylic acid derivative, preparation thereof and pharmaceutical composition containing the derivative | |
| JPH0427235B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |