DE1813836A1

DE1813836A1 - Substituierte Benzo[b]-thiophene

Info

Publication number: DE1813836A1
Application number: DE19681813836
Authority: DE
Inventors: Chapman Norman Bellamy; Kenneth Clarke; James John William
Original assignee: Aspro Nicholas Ltd
Current assignee: Aspro Nicholas Ltd
Priority date: 1967-12-15
Filing date: 1968-12-11
Publication date: 1969-07-10
Also published as: GB1229580A; CH518296A; SE368708B; GB1231170A

Description

Aspro-Nicholas Limited, 16 Berkeley Street, London W.1, England Norman Bellamy Chapman, 61 Newland P'ark, Hull, East Yorkshire,

England ' ·

Kenneth Clarke, 59 Kingtree .Avenue, Cottingham, Near Hull, East Yorkshire, England

Substituierte Benzo^/Tö^-thiophene

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmakologisch aktive Benzo^ffrJ7--thiophen~Derivate (die nachfolgend als Benzthiophen-Derivate bezeichnet werden) und Verfahren zu deren Herstellung.. Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zubereitungen, die diese Derivate enthalten, sowie Behandlungsmethoden unter Verwendung dieser Derivate.

G-egenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte Benzo/b"_J7~thiophene, die gemäß der Erfindung dadurch gekennzeichnet sind, daß sie

a) substituiert sind durch mindestens eine mit Z bezeichnete Gruppe,

wobei Z darstellt eine Gruppe der allgemeinen Formel

(B)_n - Y I

worin η für 0 oder 1 steht, B eine Alkylenkette

■ÖO98 28/16Ö7 ~²~

mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist und Y für eine Gruppe der folgenden lOrmeln

(i) -BH.CO.NH₂
(ii) -38H.G(OT).HH₂

(iii) -ΗΗ.0(ϊΒΗ).ΒΗ.0(.ίΗΗ)..ΙΙΗ₂ ' II

(iv). -00.NH₂

(v) -C(OT)-OR₁

(vi) -C(:KH).UH₂

(vii) -0(:N0H₂)-.HH₂

(viii) -ITH.R und, wenn B 1,. 3 oder 4 Kohlenstoffatome enthält,

(ix) -R₈

v/orin R Acyl oder Arylacyl ist, R-j Alkyl oder Aryl ist, R für Wasserstoff, Alkyl oder Aryl steht und R3 ein Amino-, Dialkylamino-, Diaralkylamino-, Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholin-Rest ist, oder für H-Alkyl-, H-Aryl-, ff-Carboxyalkyl- und H-Carboxyaryl-Derivate der Gruppen der Formeln

(i) bis (viii)

steht,

oder Z zusammen mit dem Thiophenring des Benzthiophenkernes einen 5- oder 6-gliedrigen mindestens ein Stickstoffatom enthaltenden heterocyclischen

Ring bildet, der durch Alkyl oder Aryl substituiert sein kann und dessen Stickstoffatom substituiert sein kann durch eine oder durch zwei Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxyalkyl-, Halogenalkyl-, Aralkyl-,

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Araidin- oder Guanidin-Gruppen oder wobei das Stickweiteren ^^ s toff atom Teil eines/heterocyclisclien Ringes/sein

kannj und / (d.h. Bildung einer Spiro-Yerbindung) b) gegebenenfalls substituiert sind durch mindestens eine Ha-logen-, Alkoxy, Alkyl-, Halogenalkyl-, Carboxyl-, Carboxyalkyl-, Carboxyaryl-, Nitro-, Cyan-, Amino-, Alky!amino-, Halogenalkylamino-, Acylamino-, Aryla-cylamino- oder Aryloxyaoylamino-Gruppe,

sowie Säureadditionssalze und quaternäre Aramoniumderivate dieser B en ζ o£ßj- thiophene.

Beispiele für die vorgenannten Alkoxysubstituenten sind Methoxy, Äthoxy, Propoxj-, Butoxy, Amyloxy und Hexyloxy. Alkylradik· Ie im Sinne der obigen Ausführungen sind beispielsv/eise Methyl, Äthyl, Propyl. Butyl, Amyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl und Dodecyl. H; logensubstituenten sind Chlor, Brom, Jod und Fluor. Halogen* lkj^rlsubstituenten sind beispielsweise 2-Chloräthyl. 2-Bromäthyl, 2-Jodäthyl, 2-Fluoräthyl, 2-hlorpropyl. 3-Fluorpropyl. 4-Trifluormethylbutyl, 5-Bromamyl, 2-Brommethyl-3-brompropyl, 3-Methyl-5-;jodpentyl usv/. Als Hydroxyalkylsubstituenten seien beispielsweise genannt 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxypropyl, Λ-Hydroxybutyl, 2-Hydroxymethyl-3-hydroxypropyl usw. Bevorzugte Cycloalkylsubstituenten sind Cyclo-

propyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.

Als Acylsubstituenten sind beispielsweise besonders hervorgehoben Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl und Benzoyl. Zu den

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Arylacyl-Substituenten gehören Gruppen wie Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Halogenphenylacetyl, Alkoxyphenylacetyl, Naphthylacetyl, Tolylbutyryl und Phenylvaleryl.

Die Aryl- und Aralkyl-Substituenten sind insbesondere solche mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen wie Phenyl, ek-Naphthyl, ß-Naphthyl, Benzyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Alkoxyphenyl, Halogenphenyl, Halogenbenzyl, ^r-Naphthylmethyl, Phenopropyl, Phenobutyl, AIkoxyphenäthyl, Tolylpropyl usw.

Für die Carboxyalkyl- und Carboxyaryl-Substituenten seien beispielsweise genannt Carboxymethyl, Carboxyäthyl, Carboxypropyl, Carboxyamyl, Carboxyphenyl, Carboxy-(halogen)-phenyl, Carboxy-(alkoxy)-phenyl, Carboxybenzyl, Carboxytolyl usw. Beispiele für Alkylamino, Halogenalkylatnino, Acylamino, Arylacylamino und Aryloxyacylamino sind Methylamino, Dimethylamine, Diäthylamino, Butylamino, 2-Ghloräthylamino, 3-Brompropylamino, N,N-Di-(2-fluoräthyl)-amino, Acetylamino, Valerylamino, Phenylpropionylamino, Phenylacetylamino, Alkoxyphenylacetylamino, Phenoxyacetyl-

amino und Phenoxybutyrylamino.

Wenn in der nachfolgenden Beschreibung auf einen Substituenten hingewiesen wird, ohne daß die Art der Isomerenstruktur erwähnt ist, sollen unter einem solchen Substituenten alle seine Isomeren verstanden werden, z.B. ein Hinweis auf Butyl umfaßt n-Butyl, Isobutyl, s-Butyl und t-Butyl.

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Der Ausdruck "nieder" zur Kennzeichnung verschiedener Gruppen v/ird im Sinne der vorliegenden Erfindung dahingehend verwandt, daß diese Gruppen bis zu 6 Kohlenstoffatomen enthalten.

Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Benzthiophene, welche sind

a) substituiert durch mindestens eine mit Z bezeichnete Gruppe, wobei Z entweder eine Gruppe der obigen allgemeinen Formel I darstellt, vorin η für 0 oder 1 steht, B eine Alkylenkette mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist und Y für eine Gruppe der Formeln II (i) bis II (ix), worin R niederes Acyl oder Phenyl (nieder) Acyl ist, R-| niedere Alkyl oder Phenyl ist, R2 für Wasserstoff, niederes Alkyl oder Phenyl steht und R₈ ein Amino-, Di(nieder)-alkylamino-, Diphenyl(nieder)-alkylamino-, Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholin-Rest ist, oder für N-nieder-alkyl, N-Phenyl- und W-Carboxy(nieder)alkyl-Berivate der Gruppen der Formeln II (i) bis II (viii) steht, oder Z zusammen mit dem Thiophenring des Benzthiophenkernes einen 5- oder 6-gliedrigen ein einziges Stickstoffatom enthaltenden heterocyclischen Ring bildet, der durch niederes Alkyl oder Phenyl substituiert sein kann und dessen Stickstoffatom substituiert sein kann durch eine oder zwei niedere Alkyl-, niedere Cycloalkyl-, Hydroxy-(nieder)alkyl-, Halogen(nieder)alkyl-, Phenyl(nieder)-alkyl-, Amidin- oder Guanidin-Gruppen oder wobei das

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Stickstoffatom ein Atom einer Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholin-Gruppe sein kann; und

b) gegebenenfalls substituiert sind durch mindestens eine Halogen-, niedere Alkoxy-, niedere Alkyl-, Halpgen(nieder) alkyl-, Amino-, niedere Alkylamino-, Halogen(nieder)alkylami.no-, niedere Acylamino-, Phenyl (nieder) acylamino-, Phenoxy(nieder)acylamino- oder Hitro-Gruppe;

sowie Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumderivate dieser Verbindungen.

Besonders bevorzugt gemäß der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen mit den folgenden Formeln:

ι A .

III a.

III b.

III c.

vorin eines der Symbole Hg und E^ für Stickstoff steht und das andere Symbol Rg oder R^ ein Kohlenstoffatom ist, der Pyridinring in der formel III c gesättigt, ungesättigt oder durch eine Doppelbindung in der 1, 2 oder 5, 4 Position teilweise gesättigt ist; A ein Benzthiophenkern ist, der

gegebenenfalls, substituiert ist durch mindestens eine Halogen-, litro-, Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Meth-

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oxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Amino-, Methyl- oder Dimethylamine-, Acetylamino-, Phenylaeetylamino- oder Phenoxyacetylamino-Gruppe, wobei diese Substituenten vorzugsweise in der 3- oder 5-Stellung der Benzthiophene der Formel III a stehen, vorzugsweise in der 7-Stellung der Benzthienopyrrole der Formel III b stehen bzw. vorzugsweise

in der 6- oder 8-Stellung der Benzothieno^^-c/- oder Benzothieno^^-c/pyridine der Formel III c stehen; B eine Methylen- oder Äthylen-Kette bedeutet, die an A vorzugsweise in der 2-, 3- oder 5-Stellung gebunden ist; Y für eine Gruppe der Formeln II (i) bis II (ix) steht, worin R Acetyl, Phenylacetyl oder Methoxyphenylacetyl, E₁ ist Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl, R₂ für Wasserstoff steht, Rg ein Amino-, Dimethylamine-, Diäthylamino-, Dibenzylamino-, Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholin-Rest ist, oder Y für N-Methyl- oder ΪΓ-Phenyl-Derivate der Gruppen der Formeln II (i) bis II (viii), steht; R3 und R^, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl oder durch Hydroxy oder Halogen, Cyelopropyl, Gyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Benzyl, Phenäthyl substituierte derartige Alkylradikale stehen, oder R^ und R. zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholin-Ring bilden: R₁- für Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Phenyl, Amidin oder Guanidin steht; X ein Anion einer geeigneten Säure ist, beispielsweise einer solchen, wie zur Herstellung der nachfolgend beschriebenen Säureadditionssalze verwendet __g_ ;

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wird; sowie Säureadditionssalze der Verbindungen der Formeln III a und III c.

Salze dieser Verbindungen sind im Sinne der vorliegenden Erfindung insbesondere Säureadditionssalze wie pharmazeutisch, annehmbare, nicht toxische Additionssalze mit geeigneten Säuren wie anorganischen Säuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder den. Phosphorsäuren, oder organische Säuren wie organische Carbonsäuren z.B. Glykolsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, o-Acetyloxybenzoesäure, Nikotinsäure oder Isonikotinsäure, oder organische Sulfonsäuren z.B. Methan-3ulfon-, Äthansulfon-, 2-Hydroxyäthansulfon-, loluol-p-sülfon- oder Naphthalin-2-sulfon-Säure. Neben pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen sind Gegenstand der vorliegenden,Erfindung auch andere Säureadditionssalze wie beispielsweise solche mit Pikrin- oder Oxalsäure. Sie können als Zwischenprodukte zur Reinigung der Verbindungen oder zur Herstellung von

mderen, beispielsweise pharmazeutisch annehmbaren Säureadditions salzen dienen. Sie können auch nützlich sein zur Identifizierung, Charakterisierung oder Reinigung der Basen.

Ein hergestelltes Säureadditionssalz kann in die freie Verbindung nach an sich bekannten Methoden übergeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer Base wie einem Metallhydroxid oder -alkoxid, z.B. einem Alkalimetall- oder Erdalkali-

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metallhydroxid wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid. Die Behandlung kann auch erfolgen mit einem Metallcar- . bonat wie einem Alkalimetall- oder einem Erdalkalimetallcarbonat oder -hyd.rogenearb.onat, z.B. Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat oder -hydrogencarbonat. Außerdem kann die Behandlung erfolgen mit Ammoniak oder mit einem Hydroxylionenaustauscher, oder mit irgendeinem sonst-wie geeigneten Reagenz.

Sin erhaltenes Säureadditionssalz kann auch in ein anderes Säureadditionssalz nach an sich bekannten Verfahren übergeführt werden. Beispielsweise kann ein Salz mit einer anorganischen Saure behandelt werden mit einem Metallsalz, z.B. einem Natrium-, Barium- oder Silbersalz einer Säure in einem geeigneten Verdünnungsmittel, indem ein resultierendes anorganisches Salz unlöslich ist und auf diese Weise aus dem Reaktionsmedium entfernt vrerden kann. Ein Säureadditionssalz kann auch in ein anderes Säureadditionssalz durch Behandlung mit einem Anionenaustauscherpräparat übe'rgeführt werden.

Quaternäre Ammoniumderivate der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind insbesondere solche, die durch Reaktion mit niederen Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Äthyl- oder Propylchlorid, -bromid oder -jodidj niedere Dialkylsulfate, z.B. Dimethyl- oder Diäthylsulfat; niedere Alkyl-niederalkansulfonate, z.B. Methyl- oder Äthylmethansulfonat oder -äthansujfbnat; niedere Alkylarylsulfonate, z.B. Methyl- oder Ithyl-p-toluol-

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sulfonate; und Phenyl-niederalkyliialogenide, z.B. Benzyl- oder Phenäthylchlorid, -bromid oder -jodid gebildet werden. Weitere Beispiele sind die quaternären Amiaoniuinhydr oxide und die q.uaternären Ammoniumverbindungen, die als Anionen solche von anderen anorganischen oder organischen Säuren aufweisen, beispielsweise solche· der zur Herstellung der oben erwähnten Säureadditionssalze verwendeten Säuren..

Die Benzthiophene gemäß der vorliegenden Erfindung besitzen nützliche pharmakologische Wirkungen, insbesondere eine das Bakterienwachstum hemmende Wirkung. Gewisse Verbindungen besitzen auch eine anti-hypertensive Aktivität. Diese ist am stärksten bei den Verbindungen, bei denen Y eine Gruppe der

Formel II (ii), II (iii) oder II (vii) darstellt, sowie bei Verbindungen der Formel III c« Unter dem Ausdruck "das Bak- , terienwachstum hemmend" werden sowohl antibakterielle, gegen. Viren wirkende, fungizide und wurmvertreibende Wirkungen verstanden. Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind besonders nützlich hinsichtlich der beiden ersten dieser Wirkungen, d.h. als antibakterielle und/oder gegen Tiren wirkende Mittel.

Zur Bestimmung der antibakteriellen Aktivität der Verbindungen gemäß der Erfindung wurden Lösungen, oder Suspensionen derart hergestellt, daß 0.1 ml Äthanol zu 20 mg der jeweiligen Testverbindung gegeben wurden und dann mit destilliertem Wässer auf ein G-esamtvolumen von 10 ml aufgefüllt wurde. Die erhaltenen

Lösungen oder Suspensionen wurden mit einem gleichen Volumen einer doppelt starken Hähr-Bouillon vermischt, und eine zweifach potenzierte Verdünnungsserie in der Nahr-Bouillon wurde dann hergestellt. Aliquote Teile jeder Verdünnung wurden dann mit den Test-Mikroorganismen geimpft, und die Inoculate wurden 24 Stunden lang bei 37° C gebrütet. flach der Bebrütung wurde das Ergebnis dahingehend bestimmt, ob ein Wachstum des Testmikroorganismus erfolgte oder nicht. Die geringste Konzentration der Testverbindung, welche das Wachstum des Organismus vollständig verhinderte, wurde ermittelt. Einige der erhaltenen Ergebnisse bei diesen Versuchen mit Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung gegen bestimmte Mikroorganismen sind nachfolgend beispielsweise genannt: 1-/2'-(5"-0η1θΓ-3"^βηζο/Έ_7-thienyl)äthyl7-guanidin (<7«5>ig«/^ml gegen Staphylococcus aureus, 62.5 >ig/ml gegen Escherichia coli), 1-^2^l-(5^tl-Methoxy-3"-benzo^.Jfckienyl)äthyl7-guanidin (62.5jig/ml gegen Proteus vulgaris), 5-Brom-3-benzo^U_7thienylacetamidin (125;ig/ml gegen Escherichia coli), 1-(5»-Chlor-3^f-benzo/Fj^Menylmethyl)-^guanidin (125jug/ml gegen Pseudomonas pyocyanea), 1-(5*-Chlor-3'-benzo^b_ythienylmethyl)-3,3-dimethylguanidin (62.5 >ig/ml gegen Proteus vulgaris), 1-(5·-Brom-2'-benzo/b^/taienylmethyl)-guanidin (^0.35 >ig/ml gegen Staphylococcus aureus und 31.25 /ig/ml gegen Pseudomonas pyocyanea), 1-(3^t-Methyl-5'-benzo/b__7'^tlii^ei:iylmethyl)-guanidin (125 >ig/ml gegen Escherichia coli und Proteus vulgaris) und 1 -Methyl-3,4~dihydrobenzo/ü_7thieno/2~, 3-c7pyridin

(125>ig/ml gegen Escherichia coli).

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Die gegen Viren hemmend wirkende Aktivität wurde nach einer in Vivo/in Vitro Methode untersucht, wobei Teile einer Typen-Chorionallantois-Membrane verwendet wurden, die im Eagles-Basal-Medium aufbewahrt wurden. Die Toxizität der Verbindungen gegenüber diesem System wurde dadurch bestimmt, ,daß Gewebeteile in verschiedenen Konzentrationen der Testverbindung vorbehandelt und dann diese Portionen 24 Stunden lang im Medium bebrütet wurden. Die Toxizität wird beurteilt auf der Basis der Inhibierung des Glukose-Metabolismus. Eine nicht toxische Dose ist eine solche, die keine stärkere als eine 10 $-ige Verminderung in der Glukose-Aufnahme verursacht. Für Aktivitätsuntersuchungen werden die Gewebeteile mit der höchsten nicht toxischen Dosis der Versuchsverbindung vorbehandelt und anschließend mit dem Medium gewaschen. Die Portionen werden dann in das Medium übergeführt und mit der geeigneten-Virussuspension geimpft. Nachdem 24 Stunden lebrütet wurde, wurde das Medium geerntet und die Verminderung an infektiösen Viruspartikeln in der behandelten Gewebeprobe wurde verglichen mit dem Virustiter des unbehandelten Gewebes. Mittels dieses Versuches wurde festgestellt, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung aktiv"gegen Kuhpocken und Variola-Viren in einem Ausmaß sind, daß ihre Verwendung in der Pockenprophylaxe und bei Vaccinial-. Complicationen beim Menschen und beim Tier angezeigt ist. In

diesem Sinne haben beispielsweise 1-/2"^f-(5"-Chlor-3"-benzo/bJ7-thienyl)äthyl7-guanidin und N-^-Chlor^-benzo^b^thienylmethyl)-morpholin eine Aktivität gegen Kuhpocken, die in der gleichen Größenordnung ist wie diejenige von Methisazon- „i7

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(i-Methylisatin-S-thiosemicarbazOn). Dementsprechend 'können die gegen Viren wirkenden "Verbindungen gemäß der Erfindung in der gleichen Weise wie die bekannte wirksame Droge eingesetzt werden.

Bei der Verwendung der Verbindungen gemäß der Erfindung werden

diese in der Regel zu pharmazeutischen Präparaten formuliert, wobei deren Typus in geeigneter Weise der gewünschten Einy/irkung angepaßt ist. Derartige Präparate werden in auf dem pharmazeutischen Gebiet bekannter Weise hergestellt. Die Prä parate umfassen in der Regel die aktive Verbindung oder Verbindungen in Mischung oder in sonstiger Assoziation mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff. Zur inneren Anwendung , bei Tieren und bei Menschen handelt es sich bei derartigen Prä* paraten beispielsweise um Tabletten, Kapseln, Pulver, Pastillen, Suppositorien, Suspensionen, Injektionslösungen usw. Derartige Präparate enthalten in der Regel etwa 1 bis 500 mg an aktivem Bestandteil und werden derart angewendet werden, daß das Wesen, welches eine antihypertensive oder antimicrobielle Behandlung benötigt, mit einer Dosis von 1 bis 50 mg/kg pro Tag versehen wird. Zur äußeren Anwendung können die das Bakterienwachstum hemmenden Präparate auf lebende oder tote Stellen angewandt

v/erden in Form von Cremes, Salben, Emulsionen, lösungen usw., die in Konzentrat-Form 1 bis 30 fo des aktiven Bestandteils enthalten.

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Soweit bisher bekannt, sind die Benzthiophene gemäß der Erfindung neue Verbindungen mit Ausnahme derjenigen unsubstitu-

ierten Benzthiophene und Alkoxybenzthiophene, worin Z zusammen mit dem Thiophenring des Benzthiophenkernes einen ein unsubstituiertes Stickstoffatom enthaltenden 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bildet; der unsubstituierten Benzthiophene, woring Z eine Gruppe der !Formel I ist_f wobei η für die Zahl 1 steht, B für 3-Methylen steht und Y entweder eine Gruppe der Formel II (v), worin R-| Äthyl ist, oder eine Gruppe der Formel II (viii),worin R Acetyl ist, bedeutet; und der unsubstituierten und substituierten Benzthiophene, worin Z eine Gruppe der Formel I ist, in der η für die Zahl 1 steht, B für 3-Methylen 3teht und Y eine Gruppe der Formel II (ix) bedeutet oder B für 2-Methylen steht und Y eine Gruppe der Formel II (ix) bedeutet, worin Rg für eine Amino-, Dialkylamino- oder Diaralkylamino-

Gruppe steht. Über diese bekannten Verbindungen sind jedoch bisher keine pharmakologischen Eigenschaften berichtet worden. Deshalb sind pharmazeutische Präparate, die, diese Verbindungen enthalten, neu und Gegenstand der vorliegenden Erfindung, obwohl die Verbindungen als solche nicht Gegenstand der Erfindung sind.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung.

Die Basis-Ausgangsstoffe für die Verfahren gemäß der vorlieenden Erfindung sind Benzthiophene, die substituiert sind urch -15—

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a) mindestens eine Grruppe der Formel (B)_n-CN, worin B und η die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, oder

b) eine Halogenalkylgruppe in der 2- und/oder 3-Stellung des Benzthiophens♦

Diese Ausgangsprodukte sind entweder bekannt oder sie können nach bekannten Methoden hergestellt werden.

Die Ausgangsprodukte des Typs (b), die substituiert sind in der 2- und 3-Stellung durch Halogenmethyl, werden zur Herstellung von Benzthiophenen verwendet, die durch die Gruppe Z substituiert sind, wobei Z einen 5-gliedrigen heterocyclischen ein Stickstoffatom enthaltenden Ring bedeutet, und zwar durch Reaktion mit einem primären oder sekundären Amin, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Benzol oder Dioxan. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen ausgeführt, und zwar in der Regel unter der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels. Falls ein Alkanolamin verwendet wird, kann das Endprodukt, welches ein E-Hydroxyalkylpyrrol enthält, in die entsprechende N-Halogenalkylverbindung durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel wie Thionylchlorid, Phosphortribromid oder -trijodid in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels wie Chloroform übergeführt v/erden.

Die Ausgangsstoffe vom Typ (a) werden zur Herstellung von Benzthiophenen verwexidetj die durch eine Gruppe der Formel I substituiert sind, wobei Y eine Gruppe der Formel II (iv), II (v),

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II (vi), II (vii) oder II (ix) bedeutet. Gruppen der Formel

II (iv) werden dadurch erhalten, daß die Cyanverbindung zur entsprechenden Säure unter Verwendung von beispielsweise Eisessig und konzentrierter Schwefelsäure hydrolysiert wird, die erhaltene Säure zum entsprechenden Säurechlorid durch Reaktion mit Thionylchlorid übergeführt wird, und das erhaltene Säurechlorid mit einem Amin in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels oder eines Lösungsmittelgemisches aus Wasser, Aceton und Benzol zur Reaktion gebracht wird. Gruppen der Formel II (v) werden dadurch erhalten, daß die Cyanverbindung mit einem Alkohol der Formel R₁OH, worin R₁ die gleiche Bedeutung wie in Formel II hat, umgesetzt wird, wobei die Reaktion vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder einem Gemisch von Lösungsmitteln wie Benzol oder Dioxan durchgeführt.wird. Die erhaltene Gruppe -der Formel II (v) wird dann vollständig in eine Gruppe der Formel II (vi) übergeführt, und zwar durch Reaktion.

mit Ammoniak in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie einem Alkohol, z.B. Äthanol. Die Gruppen der Formel II (vii) werden dadurch erhalten, daß die entsprechende Cyan-Verbindung mit einem Hydroxylamin in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Wasser oder wäßrigem Alkohol umgesetzt wird, wobei die Reaktion in der Regel bei erhöhten Temperaturen durchgeführt v/ird.

Eine N-substituierte Verbindung, worin Y eine Gruppe der Formel II (iv) ist, kann zur Herstellung von Verbindungen verwendet werden, in denen Y eine Gruppe der Formel II (ix) bedeutet, worin R₈ eine Dialkylamino-, Diaralkylamino-,

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Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholin-Gruppe ist, und zwar durch Reduktion unter Verwendung eines Reduktionsmittels wie Lithiumaluminiumhydrid und Alurainiumchl.orid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Äther. In alternativer Weise können solche Gruppen der Formel II (ix) dadurch erhalten werden, daß das entsprechende Ausgangsmaterial vom Typ (b), welches in der 2- oder 3-Stellung durch eine Halogenalkylgruppe substituiert ist, mit der gewünschten Aminoverbindung umgesetzt wird, wobei die Reaktion in einem Lösungsmittel oder einem Gemisch von Lösungsmitteln wie Benzol oder Äther durchgeführt wird.

Die Ausgangsstoffe vom Typ (a) werden auch zur Herstellung von Benzthiophenen verwendet, die durch eine Gruppe der Formel

-Y substituiert sind, wobei Y eine Gruppe der Formel II (ix) bedeutet, wobei R₈ für eine Aminogruppe steht, und zwar durch Reduktion unter Verwendung von beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Äther. Solche Aminoverbindungen werden selbst verwendet, um Benzthiophene herzustellen, die durch eine Gruppe der Formel I substituiert sind, worin Y eine Gruppe der Formel II Cl) f H (ü)» II (üi) oder II (viii) ist, und Benzthiophene, die durch die Gruppe Z substituiert sind, worin Z ein 6-gliedriger heterocyclischer Ring enthaltend ein Stickstoffatom ist. Gruppen der Formel II (i) werden dadurch erhalten, daß die entsprechende Aminoverbindung mit einem Alkalimetall— cyanat wie Kaliumcyanat umgesetzt wird, wobei die Reaktion vorzugsweise bei leicht erhöhten Temperaturen in wäßrigem

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Medium durchgeführt wird. Gruppen der Formel II (ii) werden dadurch erhalten, daß die entsprechende Aminoverbindung mit einem S-Methylthiouroniumsalz wie einem Sulfat oder Halogenid umgesetzt wird, wobei diese Reaktion in der Regel in einem lösungsmittel wie Äthanol und bei erhöhten !Temperaturen durchgeführt wird. Gruppen der Formel II (iii) werden dadurch erhalten, daß die entsprechende Aminoverbindung mit einem Salz eines Dicyanimids beispielsweise Natrium- oder Calciumdicyanimid umgesetzt wird. Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem lösungsmittel wie einem Alkohol, z.B. Butanol oder in Wasser und normalerweise unter Rückflußtemperatur· Anschließend wird mit einem Amin umgesetzt, um das gewünschte Biguanid zu erhalten. In alternativer Weise kann die entsprechende Aminoverbindung

mit einem Dicyandiamid erhitzt werden, um die gewünschte Gruppe

der Formel II (iii) zu erhalten. Gruppen der Formel II (viii) werden dadurch erhalten, daß die entsprechende Aminoverbindung mit einem Acylierungsmittel wie einem geeigneten Anhydrid oder Säurechlorid umgesetzt wird, wobei diese Reaktion in der Regel in einem wäßrigen Medium ausgeführt wird. Wenn die erhaltene Verbindung ein U-Acylderivat eines 3- oder 2-Äthylamins ist, ergibt dessen Cyclisierung unter Verwendung von beispielsweise Phosphorpentoxid oder PhosphoroxychloriyeL das^ entsprechende ^^-Dihydrobenzo/b^thieno/^j^-c/^Pyridin. Dehydrierung der erhaltenen Verbindung unter Verwendung von beispielsweise Platinoxid oder Palladium auf Aktivkohle ergibt die entsprechende vollaromatische Verbindung. Hydrierung der 3,4-Dihydro-Verbindung mit beispielsweise Fatriumborhydrid

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ergibt die entsprechende 1,2,3,4-Tetrahydro-Verbindung. Jeder gewünschte Substituent am Pyridinring kann dadurch erhalten werden, daß die entsprechend substituierte N-Acyl-Verbindung eyclisiert wird. Wenn jedoch ein Alkyl-, Cycloalkyl« oder Aralkyl-Substituent am Stickstoffatom der 1,2,3,4-Tetrahydro-Verbindung gewünscht wird, kann dieser durch nachfolgende Reaktion mit einem Alkylierungsmittel wie einem Alkylhalogenid, Cycloalkylhalogenid, Aralkylhalogenid, Dialkylsulfat usw. erhalten werden. Ein Amidin-Substituent am Stickstoff kann durch direkte Reaktion mit einem S—Methylthiouronium-Halogenid oder

-Sulfat erhalten werden. Ein G-uanidin-Substituent kann dagegen dadurch eingeführt werden, daß die NH-G-ruppe mit salpetriger

Säure umgesetzt wird, die erhaltene Nitroso-Verbindung zum entsprechenden Amin reduziert und dieses mit einem S-Methylthiouronium-Salz wie einem Halogenid oder Sulfat umgesetzt wird·

Wenn N-Alkyl— oder N-Aryl-Derivate der Gruppen der Formeln (i) bis (viii) gewünscht werden, können diese in der Regel dadurch erhalten werden, daß die vorstehend genannten Reaktionen mit den entsprechend N-Alkyl- oder N-Aryl-substituierten Zwischenprodukten durchgeführt werden. Wenn N-Carboxyalkyl- oder N-Carboxyaryl-Derivate hergestellt werden sollen, können diese in der Regel in einer anschließenden Reaktion der entsprechenden N-unsubstituierten Verbindung mit dem entsprechenden Alkyl- oder Arylchloroformat hergestellt v/erden.

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Die folgenden Beispiele erläutern weiter die Erfindung.

Beispiel 1

N-Acetyl-2-( 5 '-chlor-3 *-benzo/bJ&liienyl)äthylaiiiin

CH₂.CH₂.UH.CO.CH₅

Wäßriges Natriumhydroxid (100 ml einer 20 $-igen Lösung Gewicht/Volumen) wurde langsam bei 0° C zu einer wäßrigen lösung von 2-( 5 •-Chlor-J'-benzo/bJZ'thienyl) -äthylaminhydrochlorid (0.04 Mol) gegeben. Essigsäureanhydrid (25 ml) wurde unter Schütteln und Kühlen in kleinen Portionen zugesetzt und das erhaltene Gemisch wurde mehrere Stunden lang gerührt. Das ausgefällte Amid wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus Benzol kristallisiert, wobei die gewünschte-Verbindung mit F. 131-2

° C erhalten wird.

Auf gleiche Weise wurde N-Acetyl-2-(3'-benzo/bJ7thienyl)-äthylamin, J. 67-8° C aus 2-(3'-Benzo/bJ^thienyl)-äthylaminhydrochlorid hergestellt.

Beispiel 2

H-(3,4-Dimethoxyphenacetyl)-2-(3'-benzo/b_7thienyl)-äthylamin

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' V !"'■■ [«»a κι n ep·«,'

CH₂.CH₂.NH.CO.GH₂

G-ereinigtes Thionylchlorid (20 g.) wurde langsam zu einer gerührten Lösung von 3,4-Dimethoxyphenylessigsäure (10 g) in trockenem Chloroform (30 ml) gegeben. Wenn die anfängliche

Entwicklung von Chlorwasserstoff aufgehört hat, wird die Lösung 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Unter vermindertem Druck

wird dann das Chloroform und das überschüssige Thionylchlorid entfernt, und das erhaltene Säurechlorid, gelöst in einer möglichst geringen Menge trockenen Acetons, wurde zu einer Suspension von 2-(3 *-Benzo^H_7thienyl)-äthylaminhydrochlorid (0.04 Mol) in wäßrigem Natriumhydroxid (100 ml einer 20 $-igen Lösung Gewicht/Volumen) gegeben. Die restliche Durchführung der Reaktion erfolgte wie im Beispiel 1 beschrieben, wobei die gewünschte Verbindung von F. 111-2° C erhalten wurde.

Auf analoge Weise wurde die entsprechende 5-Chlor-3-benzo/b_7-thienyl-Verbindung mit F. 127-8° C hergestellt.

Beispiel 3

1 -Methyl-3,4-dihydrobenzo/b_7thieno/2,3~c7py:ridin

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Ein Gemisch aus N-Acetyl-2-(3^l-'benzo^__7thienyl)-äthylainin (10.1 g), Phosphorpentoxid (19·2 g) und redestilliertem Phosphoroxychlorid (19·2 g) in Xylol (240 ml), das über Natrium getrocknet war, wurde 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Zum abgekühlten Gemisch wurde Eiswasser gegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Die kombinierten wäßrigen Schichten wurden durch Schütteln mit Äther geklärt, und dann mit wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Das Produkt wurde in Äther extrahiert, und die ätherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über (NapSO*) getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde ein Öl erhalten, welches sich verfestigte, wenn es mit Petroläther (Kp 40-60° ^c) digeriert wurde. Nach Umkristallisieren aus Petroläther unter Zusat^f von Aktivkohle wurde die gewünschte Verbindung in Form von v/eißen Kristallen mit F. 75-76 C erhalten.

Auf analoge Weise wurde 6-Chlor-1-methyl-3,4-dihydrobenzo/EJ7-thieno/2,3-c7-pyridin, F. 147-8° C hergestellt, und durch Reaktion der entsprechenden N-^^-Eimethoxyphenacety^-Verbindung wurde das 1-(3¹A*-Dimethoxybenzyl)-3,4-dihydrobenzo-/b 7thieno/2,3-c7pyridin erhalten.

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Beispiel 4

1 -Methyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo-^b_7thieno/2,3-c7-pyi'idin

hydrochlorid

NH HCl

Natriumbgrhydrid (5·75 g) wurde in kleinen Portionen unter Schütteln zu einer lösung der entsprechenden Dihydro-Verbindung (3·9 g) in Methanol (57 ml) gegeben. Die klare Lösung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur aufbewahrt und dann 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt, um die Reaktion zu Ende zu führen. Das überschüssige Borhydrid wurde mit wäßriger Essigsäure zersetzt, und das Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt. Die abgekühlte Lösung wurde mit kaustischer Soda alkalisch gemacht und dann mit Äther geschüttelt, bis sie klar war. Die ätherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über (MgSO^) S^e~ trocknet. Bei Zugabe einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoff fiel das gewünschte Aminhydrochlorid aus. Dieses wurde abfiltriert, mit trockenem Äther gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert: P. 256-258° C (Zersetzung).

In analoger Weise wurden 1-(3*^'-Dimethoxybenzylj-I,2,3,4-tetrahydrobenzo/b"_7thieno^,3-^7pyridinhydrochlorid und 6-Chlor*1 -methyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo/bJ7thieno/2,3-cJ pyridinhydrochlorid, F. 313-5° C (Zersetzung) hergestellt. -24- * 909828/1697

Durch Reaktion der vorstehend genannten 1-Methyl- und 6-Chlor-1-methyl-Verbindungen mit (a) MethylChlorid, (b) salpetriger Säure und anschließende Reduktion zum Arain und Reaktion mit

S-Methylthiouroniumjodid oder (c) S-Methylthiouroniumsulfat wurden hergestellt 1,2-Dimethyl- oder 6-Chlor-1 ,2-dimethyl-i, 2, 3,4-tetrahydrobenzo/b_7thieno/?,3-c7pyridin, 1-Methyl- oder 6-Chlor-1-methyl-2-guanidino-i,2,3,4-tetrahydrobenzo/bJ7'thieno-/2",3-c7pyridinhydrojodid und 1-Methyl- oder 6-Chlor-i-methyl-» 2-amidino-1,2,3,4-tetrahydrobenzo^b_7thieno^,3-c/pyridinsulfat

Beispiel 5

1-Methylbenzo/bJT'thieno/^, 3-c7pyridin

EÄi inniges Gemisch der entsprechenden Dihydro-Yerbindung (1«5g) und Aktivkohle mit einem 10 $-igen Auftrag von Palladium (0.3 g)

wurden in einem Glasrohr aus feuerfestem Glas 1 Stunde lang auf 210 - 220° C erhitzt. Aus dem abgekühlten Gemisch v/ur'de das Produkt mit heißem Aceton extrahiert, und die schwarze Lösung v.'urde mit Aktivkohle behandelt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der erhaltene Sirup aus Leichtpetroleum umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung i¹. 104 - 106 C erhalten wurde. ' -25—^:

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Beispiel 6

.CH₂.NH.CO.

Pulverisiertes Kaliuracyanat (2.5 g) wurde langsam unter Schütteln zu einer ervrärmten Lösung von 2-(5^l-Chlor-3^t-benzo/b__>y^r~

thienyl)-äthylaminhydrochlorid (4 g) in Wasser (80 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei 0° c über Nacht stehengelassen, und der sich gebildete Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Äthanol wurde die gewünschte Verbindung F. 195 - 196° C erhalten.

Nach analogem Verfahren wurden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Äthylaminen oder Methylaminen hergestellt: N-(5-Chlor-3-benzo/b_7'thienylmethyl)-harnstoff, F. 204-5° C.

N-(3-Benzo^J7thienylmethyl)-harnstoff, F. 194-5° C. N-(5-Chlor-2-benzo/E_7thienylmethyl)-harnstoff, F. 194-5° C· N-/2"'-(5^l'-Chlor-2^ll~benzo/E_7thienyl)äthyl7-harnstoff, F. H4-5°^G H-_^«_(5H„_Brom_2»-benzo/b"J7thienyl)äthyl7-harnstoff, F. 140-1° C N-(5-Brom-2-benzo/b"_-7thienylmethyl)-harnstoff, F. 189-90° C. H_^2"t_(3tt„_Ben20^j7tMenyl)äthyl7-harnstOff, F. 172-3° 0. N-(3-Methyl-5-benzo/H__7thienylmethyl)-harnstoff, F. 199-200 C-· N-/2'-(5"-Methoxy-3^ll-benzo/bJ7thienyl)äthyn7-¹iarnstoff, F. 1 §5-

-26- ~ : ~ 909828/1697

■-/?»- (5 »-Methoxy-2 »-benzo/b"_7thienyl) äthyl7-harns t of f,

168-70° C. N-(5-Brom-3-benzo/b"J7tMenyliiiethyl)-.harnstoff, F. 211-3° C.

N-(5-Fluor-2-benzo/b_7tMenylmetliyl)-]aarnstoff, J. 191-2 ^c· N~(5-iluor-2-benzo^F_7thienylmethyl)-]!i-metliyl-harnstoff,

F. 164-6° C.

N~(5-Jod-2-benzo^J7thienylmethyl)-harnstoff, J¹. 281-3 0. N-(5-Methyl-2-benzo^J7thienylmethyl)-harnstoff, Ϊ. 206-8° C

Beispiel 7

1 -(5' -Clilor-3' -benzo^/b^tlii eny !methyl) -guanidin

GH₂.NH.C(:WH).NH,

S-Methylthiouroniumjodid (4·35 g) wurde unter Schütteln zu 5-Chlor-3-benzo/F_7thienylmethylamin gelöst in Äthanol (14 ml) gegeben. Die klare lösung wurde am Rückfluß erhitzt, bis der Geruch von Methylthiol versehwunden war. Das bei der Reaktion gebildete Methylthiol wurde aus der Apparatur mittels eines trockenen Stickstoffstromes entfernt, welcher dann durch zwei Fallen geleitet wurde, die eine wäßrige Lösung von Bleiacetat bzw. Quecksilberchlorid enthielten. Das Äthanol wurde unter vermindertem Druck entfernt. Dabei blieb ein Öl zurück, welches bei Digerieren mit trockenem Äther das gewünschte Guanidin und sein Hydrojodid lieferte. Das Salz wurde abfiltriert■, mit trockenem Äther gewaschen und aus Äthanol/Äther urakristallisiert, wobei 1-(5*-Ghlor-3 *-benzo/bJZthienylmethyl)-guahidinhydrojodid F. 182-3° ^c erhalten wurde.

-27-

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Das Hydrojodid (3 g) gelöst in absolutem Äthanol (100 ml) wurde durch eine Kolonne enthaltend Amberlite IRA. 401 Harz (Chlorid-Form) geschickt, und die Kolonne wurde mit absolutem Äthanol gewaschen. Verdampfen der Äthanollösung des erhaltenen Hydrochlorides und anschließende Kristallisation aus Äthanol/Äther ergab 1-(5'-Chlor-3 *-benzo/b_7thienylmethyl)-guanidinhydrochlorid, F. 174-175° C. I*¹ alternativer Weise kann das Hydrochlorid dadurch erhalten werden, daß in der Grund-Reaktion das S-Methylthiouroniumohlorid verwendet wird.

Nach analogen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

1-(3^l-Benzo/bJ7thienylmethyl)guanidinhydro3odid, F. 156-7° C. 1-(3^l-Benzo/b"_t__>/thienylmethyl)guanidinhydrochlorid, F. 184-5° ^c 1-/?^t-(3"-Benzo^b"_i_7thienyl)äthyl7guanidinhydrojodid, F. 155-6° C 1 -^' -( 3"-Benzo/b"_-_7thienyl)äthyl7guanidinhydrochlorid,F. 191 -2⁰ 1-/2^f-(5"-Chlor-3"-benzo/bJ7thiehyl)äthyl/guanidinhydrοjodid,

F. 151-2° C.

1 - (5' -Chlor-2' -benzo/b"_7thienylmethyl) guanidinhydro jodid,

F.195-6° C.

1 -(5' -Brom-2 * -benzo^/b^/thienylme thyl) guanidinhydro j odid,

F.210

1-(5'-Brora-3'-benzo^b_7thieny!methyl)guanidinhydrochlorid,

F.210-1°

F.211-3° C

1-(5'-Chlor-3'-benzo/b^/thienylmethyl)-3-methylguanidinhydro-

chlorid, F. 200-1° 0.

1 -(5' -Chlor-3' -benzo/b"__7thienylmethyl )-3-phenylguanidinhydro-

chlorid, F. 165-6° C.

-28-

9098 2 8/1697

1 -(5 · -Chlor-3 * -benzo^JT'thienylm ethyl )-2,3-dimethylguanidin-

hydrochlorid, F. 180-1° C

1 - (5 · -Chlor-3' -benzo/bj^thietiy !methyl) -3,3-dime thylguanidin-

hydrochlorid, I¹. 238-9° C.

1 -^«-(5»-Chlor-3'^l-benzo/b 7thienyl)atliyl7-3-metliylguanidinhy-- *- ^l"^J ^J drochlbrid, p/i39-4O^ö θ/

1 -(3' -Methyl-5 * -benzo^J/thienylmethyl) guanidinhydro j odid,

F. 186-7° C.

1-/2^f-(5"-Methoxy~3"-benzo^J7thienyl)äthyl7guariidinhydrojodid,

P.177-9° C.

1-^^l-(5^l'-Chlor-3"-benzo/b"_7'thienyl)äthyl7--3-phenylguanidinhy--

drochlorid, P. 164-5° C.

-(5^ll-Chlor-3"-benzo/b"_7thienyl)äthyl7-2,3-dime thylguanidin-

hydrochlorid, F. 230-1° C.

( 5«-Chlor-3"-benzo/b"_7thienyl)äthyl7-3,3-dimethylguanidin-

hydrochlorid, F. 217-8° C.

1-(5 *-Brom-3 *-benzo/b^thienylmethyl)-3-methylguanidinhydro-

chlorid, F. 221-2° C.

1 _ (51 -Brom-3 * -benzo^^thienylme thyl) -3-phenylguanidinhydr o-

chlorid, F. 160-4° C.

1-(5'-Brom-3'-benzo/b^/thienylmethyl)-3-carboxyathylguanidin-

hydrochlorid, F. 182-4° 0.

1-(5^l-Brom-2^l-benzo/b_7thienylmethyl)-3-carboxyäthylgaanidin-

hydrochlorid, F. 190-2° C.

1-(5^f-0hlor-3ⁱ-benzo/b"_7thienylmethyl)-3-aarboxyäthylguanidin-

hydrochlorid, F. 187-9° C.

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Beispiel 8
5--Methyl-3-benzo/bJ7tMenylmethylamidoxim

CH₂.C(:lT.OH).]m₂

5-Methyl~3-cyanmethylbenzo/bJ7thiophen (O.OI4 Mol) wurden auf einem Dampfbad 90 Minuten lang mit einer Lösung aus wasserfreiem natriumcarbonat (2.5 g) und Hydroxylaminhydrochlorid (3.5 g) in Wasser (38 ml) erhitzt. Es wird eine genügende Menge Äthanol zugefügt,, um die Lösung klar zu halten. Etwas Äthanol wurde entfernt, und das Produkt kristallisierte dann aus der abgekühlten Lösung. Nach Umkristallisation aus Äthanol wurde das gewünschte Amidoxim, P. 110-2° C erhalten.

Nach analogem Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

S-Benzo/EJZthienylmethylamidoxim, F. 128-9 ^G# 5-Chlor-3-benzo/b_7thienylmethylamidoxim, 1. 160-1 ^c· 5-Brom-3-benzo£b^7thienylmethylamidoxim, F. 185-6 C.

Beispiel 9
Äthyl-5-chlor-3-benzo/5__7thienylacetimidat

-30-

109128/1697

,CH₂- C(:NH). OC₂H

S-Chlor^-cyanomethylbenzo/bJZthiophen (0.02 Mol) und trockenes Äthanol (1.0 g, 0.021 Mol) wurden in einem Gemisch aus trockenem Benzol (20 - 40 ml) und einer gerade erforderlichen Menge an reinem Dioxan gelöst, das bei 0° ^{G ein} Niederschlag vermieden wurde. Die Lösung wurde mit trockenem Chlorwasserstoff bei 0° C gesättigt und über Nacht im Kühlschrank-aufbewahrt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit trockenem Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei das gewünschte Acetiraidät in Form seines Hydrochlorides F. 206-8 ^c (Zersetzung) erhalten wurde. Die folgenden Verbindungen wurden in analoger Weise hergestellt:

Äthyl-3-benzo/b_-7thienylacetimidathydrochlorid, I». 98-100° C

(Zersetzung)

Äthyl~5-methyl~3-benzo/b"_iJ7thienylacetimidathydrochlorid.,

I». 105-7° C (Zersetzung)

Äthyl-S-brom-S-benzo/bJ^thienylacetimidathydrochlorid,

3?. 230-2° 0 (Zersetzung).

Beispiel 10
5-Brom-3-benzo^b"_7thienylacetamidin

-31-

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Äthyl-5-brom-3-benzo/^!b_7'tliienylacetimidathydroclilorid (3 g) wurde in kleinen Portionen unter Schütteln zu einer eiskalten gesättigten lösung von Ammoniak in absolutem Äthanol (40 ml) gegeben. Das Schütteln wurde unter gelegentlichem Abkühlen in Eiswasser fortgesetzt, bis sich der gesamte Peststoff gelöst hatte. Die klare Lösung wurde im Kühlschrank über Wacht auf-

Dewahrt. Dann wurde das Volumen auf etwa 20 ml eingeengt. Trokkener Äther wurde zugegeben, und das Gemisch wurde im Kühlschrank mehrere Stunden lang stehengelassen. Der sich gebildete weiße Peststoff wurde gesammelt, mit trockenem Äther gewaschen, an der Luft getrocknet und aus Äthanol umkrist^lliniert, wobei das gewünschte Acetamidin in Form seines Hydrochlorides P. 322-3° C erhalten wurde. In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

3-Benzo^F_ythienylacetamidinhydrochlorid, P. 166-7 ^c# 5-Methyl-3-benzo/b_7thienylacetamidinhydrochlorid, P. 256-7 ^c* 5-Ghlor-3-benzo₍^B_7'thienylacetamidinhydrochlorid, P. 303-4 ^'

Beispiel 11

N-Methyl-5-brom-3-benzo/b__-7thienylacetamid

OH₂-CO-NHGH₃

-32-

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S-Brom^-benzo/Ei^thienylacetylchlorid (hergestellt durch Umsetzung der entsprechenden 3-Cyanverbindung mit Eisessig und konzentrierter Schwefelsäure und anschließende Umsetzung der gebildeten 3-Benzo/b"_7thienylessigsäure mit Thionylchlorid) wurde langsam unter Rühren zu einem großen Überschuß von wäßrigem Methylamin gegeben, das auf 0° ^c gehalten wurde. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei dieser Temperatur und dann über Nacht

bei Zimmertemperatur gerührt. Das ausgefallene Acetamid wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, und getrocknet. Hach Um- ■ kristallisation aus Benzol/Petrol (60 - 80° O wurde die ge- , wünschte Verbindung P. 168-170° ° erhalten. Wach analogen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
N-Methyl-3-benzo/b_7thienylacetamid, P. 120-2° C. .
Ii,lT-Dimethyl-5-methyl-3-benzo/b_7thienylacetamid, F. 82-4 ^c· N-Methyl-S-methyl-J-benzo/H^thienylacetamid, F. 115-6 ^c*
N-Methyl-5-chlor-3-benzo/ü_7'thienylacetamid, F. 150—1 ^c·
N,N-Dimethyl-5-chlor-3-benzo/b_7thienylacetamid, P. 88-90° ^c· NjN-Dimethyl-S-brom-S-benzo/EfJT'thienylacetamid, P. 107-8° ^c·

Beispiel 12

7-Brom-2,3-dihydro-2

' 3-,c7pyrrolbromid

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- 55 -

GHo-CH

Br'

— GH,

5-Brom-2,5-bis-brommethylbenzo/b" 7thiophen (0.04 Mol) und Pyrrolidinhydrobromid (0·5 Mol) wurden in Benzol 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Gemisch bei Zimmertemperatur 24 Stunden lang stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde abfiltriert, und die Benzollösung konzentriert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde, das aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert wurde, i¹. 255-6 G.

Beispiel 15

7-Chlor-2-( 2'-hydroxyäthyl)-2,3-

thieno^2", 5~c7pyrrolhydr ο Chlorid und das entsprechende 2'-Chloräthyl-Derivat

.CH₂.V

HGl Y = OH oder Cl

5-0hlor-2,5-bis-brommethylbenzo/b" 7thiophen (0.04 Mol) und Äthanolaminhydrochlorid (0.4 Mol) wurden in trockenem Dioxan 2 Stunden lang auf 100° ^G erhitzt. Die Lösung wurde in Wasser eingegossen, und das Produkt wurde mit Äther geschüttelt. Die ätherische Lösung wurde getrocknet. Bei Zugabe von trockenem Chlorwasserstoff wurde ein Niederschlag erhalten, der aus wäßrigem Butanol umkristallisiert wurde, wobei die gewünschte

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2·-Hydroxyäthyl-Verbindung in Form dea Hydrochlorides F. 232-3° C erhalten wurde. Dieses Hydroehlorid (0.5 g) wurde mit Thionylchlorid (10 ml) in trockenem Chloroform (50 ml) 20

Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die gesamten flüchtigen Stoffe wurden unter-Vakuum bei 15 mm/Hg entfernt, und der Rückstand wurde aus Äthanol/Äther umkristallisiert, wobei die reine 2'-Chloräthyl-Verbindung in Form des Hydrochlorides F. 217-9° ^c erhalten wurde.

Unter Verwendung der entsprechenden primären oder sekundären Aminen und Anwendung des oben oder in Beispiel 12 beschriebenen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt? 7-Brom-2-t. butyl-2,3-

pyrrolhydrochlorid, F. 248-9 C.

7-Chlor-2-cyclohexyl-2,3~di

pyrrolhydrochlorid, F. 254-5° C.

7-Brom-2-benzyl-2,3-dihydro-lH/rj7benzo/b"_7thieno/2~_} 3-c/-

pyrrolhydrobromid, F. 234° C.

7-Chlor-2,2-dimethyl-2,3-

pyrrolbromid, F. 225-6° C.

7-Brora-2,2-dimethyl-2,3-dih

pyrrolbromid, F. 229-230° 0·

7-Chlor-2,2-diäthyl-2, S-dihydro-lH/TJ/benzo/BJ^thieno/?, 3-c/- ■

pyrrolbromid, F. 207-8° C.

7-Brom-2,2-diäthyl-2,3-

pyrrolbromid, F. 215-6° C.

7-Chlor-2,2-dibenzyl-2,3-di

pyrrolbromid, F. 180-4 C

-35-

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7-Brom-2,2-dibenzyl-2,3-7-Chlor-2,2-tetramethylen-2,3-

pyrrolbromid, P. 174-5°

, F. 256-7° C.

7-Chlor-2,2-pentamethyleti-2,3-dihydro-lH^TJ7beti

/2",3-c7pyrrolbromid, F. 250-1° C.

7-Brom-2,2-pentamethylen-2,3-dihydro-lH/IJft)enzo/b_-7thieiio-

/^t 5—c7pyrrolbromid, F· 244—5

7-Chlor-2,2-anhydrobis(2·-hydroxyäthyl)-2,3-dihydro-lH/T_7benzo-/b"_7thieno/2"_>3-o7pyrrolbromid, F. 220-1° C.

7-Brom-2,2-anhydrobis(2'-hydroxyäthyl)-2,3-dihydro-lH/T_7benzo- ^_7thieno/2,3-i^pyrrolbromid, F. 21 ₍ ⁷-8° C.

7-0hlor-2-methyl-2-(2»-hydroxyäthyl)-2,3-dihydro-lH^_7 /b"_7thieno/?,3-c7pyrrolbromid, F. 209-10° C.

7-Brom-2-methyl-2-(2^f-hydroxyäthyl)-2,3-dihydro-Ui/

thieno/J^-c/pyrrolbromid, F. 208-9° C.

-Chlor-2-äthyl-2-( 2 »-hydroxyäthyl) -2,3-dihydro-lH/l_7benzo/b"_-7-

thieno^£2~,3-c7pyrrolbromid, F. 203-4° C.

7-Brom-2-äthyl-2-( 2 · -hydroxyäthyl) -2,3-dihydro-lH^T_7benzo/b"_<_7-

thieno^2",3-c7pyrrolbromid, F. 198-9° C.

7-Chlor-2-benzyl-2-(2'-hydroxyäthyl)-2,3-dihydro

thieno^?,3-c7pyrrolbromid, F. 147-8° C

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Beispiel H

1 -(5 · -Chlor-3' -benzo/b_7thie.nylmethyl) biguanid

CH₉.NH,C(JNH)NH.C(JNH)NH,

Ein inniges Gemisch aus 3-Aminomethyl-5-chlorbenzo^_i_J7thiophenhydrochlorid (0.02 Mol, 4.68 g) und Dicyandiamid (0.02 Mol, 1.68 g) wurde im Ölbad von 150-180° ^{c 6} Stunden lang erhitzt. Das Gemisch schmolz bei 173° ^σ· D&s Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt, und das Produkt mit trockenem .Äthanol (150 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde abgekühlt, filtriert und dann auf etwa 15-20 ml eingeengt. Bei Zugabe von trockenem Äther fiel das gewünschte Produkt als Sirup aus, der sich langsam verfestigte. Er wurde aus trockenem Äthanol/Äther umkristallisiert, wobei das gewünschte Biguanid in Form des Hydrochlorides P. 229-30° 0 erhalten wurde.

Beispiel 15
5-Chlor-2-morpholinomethylbenzo/b_J7thiophen

CH₉-N

CH₂-CH₂'

5-Chlor-2-chlormethylbenzo/ü_7"thiophen (0.050 Mol) wurde in trockenem Benzol (300 ml) gelöst, und Morpholin (0.10 Mol) wurde

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zugegeben. Die lösung wurde 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann 30 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Dann wurde Äther (300 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über (lla^SO^) getrocknet. Bei Destillation unter vermindertem Druck wurde das gewünschte

Produkt als Öl erhalten. Bei Zugabe der trockenen ätherischen lösung des Produktes zu einer trockenen ätherischen Chlorwasserstoff lösung wurde das entsprechende Hydrochlorid F. 239-40° C nach Kristallisation aus trockenem Äthanol erhalten.

Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

5-Chlor~2-pyrrolidonome thylbenzo/b__7thiophenhydrochlorid,

F. 202-3° 0.

5-0hlor-2-piperidinomethylbenzo/b__7thiophenhydrochlorid,

F. 218-9° C.

5-Brora-2-piperidinomethylbenzo_i/H_i-7'thiophenhydrochlorid,

F. 203-4° C-

5-Brom-2-morpholinomethylbenzo^5'_iJ7'thiophenhydrochlorid,

F. 246-7° C-

5-Brom-2-pyrrolidinomethylbenzo_</HJ7¹thiophenhydr ο chlorid,

F. 208-9° C.

In den nachfolgenden Beispielen für pharmazeutische Präparate ist der Ausdruck "Medikament" zur Bezeichnung der Verbindung

1-(5'-Chlor-3•-benzo/FJ'thienyläthyl)guanidin verwendet worden. Diese Verbindung kann natürlich in diesen Präparaten durch irgendeine andere Verbindung gemäß der Erfindung mit ähnlicher Aktivität ersetzt werden. Die Menge des Medikamentes kann

-38-

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erhöht oder herabgesetzt werden, v/ie dies für den Fachmann bekannt ist, und zwar je nach dem Ausmaß der Aktivität des jeweils eingesetzten Medikamentes.

Beispiel 16

Tabletten wurden aus den folgenden Stoffen hergestellt Medikament

Lactose

Maisstärke (i)

Maisstärke als 1 in 10

Paste mit Wasser (ii)

Maisstärke (iii)

Magnesiumstearat
Die Lactose und Stärke (i) wurden durch ein 44 mesh B.S.S. Sieb getrieben und gründlich miteinander vermischt. Die Stärkepaste (ii). wurde dazu verwendet, um das Gemisch zu granulieren. Das Granulat wurde durch ein 12 mesh Sieb getrieben. Dann wurde das Granulat bei 40° ^c getrocknet und durch ein 16 mesh B.S.S. Sieb getrieben. Das erhaltene Granulat wurde dann zu Tabletten verpreßt. Diese Tabletten sind nützlich zur Verabreichung an Personen mit zu hohem Blutdruck. Die Dosis beträgt etwa 1 oder 2 Tabletten 2 oder 3-*mal täglich oder noch Vorschrift des Arztes.
) , das Medikament

**) Die Stärke (iii) und das Magnesiumstearat wurde durch ein 60 mesh B.S.S, Sieb getrieben, zum Granulat gegeben und. damit gründlich vermischt*

20p.0	mg
247.5	mg
20.0	mg
20.0	mg
10.0	mg
2.5	mg

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Beispiel 17

Kapseln wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Medikament 500 mg

Lactose 98 mg

Magnesiumstearat 2 mg

Das Medikament, die Lactose und das Magnesiumstearat wurden durch ein Nr. 44 mesh B.S.S. Sieb getrieben und in harte G-elatinekapseln gefüllt. Diese Kapseln sind nützlich zur Behandlung von Personen, die mit Pocken-Patienten in Kontakt gekommen sind. Sie sind auch nützlich zur Behandlung, von solchen Personen, die einer Pockeninfektion im frühen Stadium verdächtig sind. Sie können auch zur Behandlung von Personen verwendet

werden, die unter Komplikationen im Anschluß an eine Pockenimpfung leiden. Je nach Art der erforderlichen Behandlung sind Dosen von beispielsweise 2 bis 4 Kapseln am Morgen und am Abend zweckmäßig.

Beispiel 18

Eine Salbe, die 5 $> Medikament enthält, wird aus den folgenden

Bestandteilen hergestellt:

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Medikament 5.0 g

flüssiges Paraffin 5·0 g weißes Weichparaffin 90.0 g

Das weiße Weichparaffin und das flüssige Paraffin wurden unter mäßiger Wärme miteinander verschmolzen. Das Medikament, das vorher durch ein 60 mesh B.S.S. Sieb getrieben worden war, wurde in der Schmelze suspendiert. Das Gemisch wurde gerührt, bis es kalt war, wobei eine Salbe hergestellt wurde, die nützlich

zur Behandlung von Pilz- oder bakteriellen Infektionen der Haut geeignet ist,

Beispiel 19

Suppositorien wurden aus den.folgenden Bestandteilen hergestellt:

Medikament 20 g

Kakaobutter 80 g

Das Medikament wird durch ein 60 mesh B.S.S. Sieb getrieben und in der Kakaobutter suspendiert> die vorher unter Anwendung der geringstmöglichen Wärme zum Schmelzen gebracht worden war. Das Gemisch wurde in Suppositorienformen mit einer Nominalkapazität von 1 g oder 2 g gegossen, wobei Suppositorien erhalten wurden, die jeweils 200 bzw. 400 mg des Medikaments

enthielten.

Patentansprüche;

90 98 28/1697

Claims

Patentansprüche t

1. Substituierte Benzo^/b"__7thiophene, dadurch g e .kennzeichnet, daß sie

a) substituiert sind durch mindestens eine mit Z bezeichnete Gruppe,

worin Z darstellt eine Gruppe der allgemeinen Formel

—ν τ

worin η für O oder 1 steht; B eine Alkylenkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und Y für eine Gruppe der folgenden Formeln

(i) -NH.CO.NH₂
(ü)

(iii)
(iv)

-CO.NH

(vi) -C(iNH).NH₂
(vii) -C(:NOR₂).NH₂

worin E₂ für Wasserstoff, Alkyl oder Aryl steht,
oder für N-Alkyl-, N-Aryl-, N-Carboxyalkyl- oder

N-Carboxyaryl-Derivate der Gruppen der Formeln

(i) bis (iv), (vi) und (vii) steht, oder Z zusammen mit dem Thiophenring des Benzthiophenkernes einen 5-gliedrigen mindestens 1 Stickstoffatom enthaltenden heterocyclischen Ring bildet, der durch Alkyl oder Aryl substituiert sein kann

90982 8/1697

und dessen Stickstoffatom substituiert sein kann durch ein oder zwei Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxyalkyl-, Halogenalkyl-, Aralkyl-, Atnidin- oder Gua-

nidin-Gruppen oder wobei das Stickstoffatom ein Atom eines heterocyclischen Ringes sein kann; und b) gegebenenfalls substituiert sind durch mindestens eine Halogen-, Alkoxy-, Alkyl-, Halogenalkyl-, Carboxyl—, Carboxyalkyl-, Carboxyaryl-, Nitro-, Cyan-', Amino-, Alkylamino-iHalogenalkylamino-, Acylamino-, Arylacylamino- oder Aryloxyacylamino-Gruppe,

sowie Säureadditionssaize und quaternäre Ammoniumderivate dieser Benzo^/b_7thiophene.

2. Substituierte Benzo/b_J7thiophene gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie

a) substituiert sind durch mindestens eine mit Z bezeichnete Gruppe,

worin Z darstellt eine Gruppe der allgemeinen Formel

Y I

worin η für 0 oder 1 steht; B eine Alkylenkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und Y für eine

Gruppe der folgenden Formeln
'(ν) -C(J

(viii) ■ -NH.R und, wenn B für 2-Methylen oder eine Alkylengruppe

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18 Ί 3836

mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, (ix) -

worin R für Aoyl oder Arylacyl steht, R-| eine Alkyl- oder Arylgruppe ist, Rq ein Amino-, Dialkylamino-, Diaralkylamino- oder Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholin-Rest ist, wobei jedoch R₈ für Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin steht, wenn B eine 2-Methylengruppe bedeutet,

oder für W-Alkyl-, N-Aryl-, B-Carboxyalkyl- oder N-Carboxyaryl-Derivate der Gruppen aer Formeln (v) und (viii) steht,

oder Z zusammen mit dem Thiophenring des Benzthiophenkernes einen 6-gliedrigen mindestens ein Stickstoffatom

enthaltenden heterocyclischen Ring bildet, der durch

Alkyl oder Aryl substituiert sein kann und dessen Stickstoffatom substituiert sein kann durch eine oder durch zwei Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxyalkyl-, Halogenalkyl-, Aralkyl-, Amidin- oder G-uanidin-G-ruppen, wobei er durch eine dieser Gruppen substituiert sein muß, wenn der

Benzthiophen-Kern unsubstituiert oder durch Alkoxy substituiert ist; und

b) gegebenenfalls substituiert sind und für den Fall, daß B eine 3-Methylengruppe bedeutet und entweder R für Acetyl oder R-] für Äthyl stehen, substituiert sein

müssen durch mindestens eine Halogen-, Alkoxy-, Alkyl-,

-44-

909828/16 97

-1813835

Halogenalkyl-, Carboxyl-, Carboxyalkyl-, Carboxyaryl-, Nitro-, Cyan-, Amino-, Alkylamino-, Halogenalkylamino-, Acylamino-, Arylacylamino- oder Aryloxyacylamino-Gruppe

sowie Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumderivate dieser Benzo/b_7th.iophene.

3· Substituierte Benzo/b_7thiophene gemäß Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie . ·

a) substituiert sind durch mindestens eine, mit Z bezeichnete Gruppe,

wobei Z darstellt eine Gruppe der allgemeinen Formel

(B)_n-Y I

worin η für 0 oder 1 steht, B eine Alkylenkette

mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist und Y für eine

Gruppe der folgenden Formeln

(i) -NH.CO.NH₂

(ii) -NH.C(;NH).NH₂ ·

(iii) -NH.C(:NH).NH.C(:NH).NH₂

(iv) -CCNH₂

(v) -CCtNH)OR₁ II

(vi) -C(:NH).NH₂

(vii) -C(tNOR₂).NH₂

(viii) -NH.R und, wenn B für 2-Methylen steht (ix) -R₈

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worin R eine niedere Acyl- oder Phenyl (nider)· acyl-Gruppe bedeutet, R-] ein niederer Alkyl« rest oder ein Phenylrest ist, IL·? für Wasserstoff, niederes Alkyl oder Phenyl steht, R3 ein Amino-, Di(nieder)alkylamino-, Diphenyl-

(nieder)alkylamino-, Pyrrolidin-, Piperidin-

oder Morpholin-Rest ist,

oder für N-Niederalkyl-, N-Phenyl- oder U-Car"boxy(nieder)alkyl~Derivate der Gruppen der Formeln II (i) bis II (viii) steht, oder Z zusammen mit dem Thiophenring des Benzthiophenkernes einen 5- oder 6-gliedrigen ein einziges Stickstoffatom enthaltenden Ring bildet, der durch niederes Alkyl oder Phenyl substituiert sein kann und dessen Stickstoffatom substituiert sein kann

niedere

durch eine oder durch zwei Alkyl-, niedere Cycloalkyl«, Hydroxy(nieder)alkyl-, Halogen(nieder)alkyl-, Phenyl(nieder)alkyl-, Amidin- oder Guanidin-Gruppen, oder wobei das Stickstoffatom Teil eines Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholin-Ringes sein kannj und

b) gegebenenfalls substituiert sind durch mindestens eine Halogen-, niedere Alkoxy-, niedere Alkyl-, Halogen-(nieder)alkyl-, Amino-, niedere Alkylamino-, Halogen-(nieder)alkylamino, (nieder)acylamino-, Phenyl(nieder)-acylamino-, Phenoxy(nieder)acylamino- oder Nitro-Gruppei sowie Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumderivate dieser Benzo/HJ^thiphene. -46-

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4. Substituierte Benzo/FJ^thiophene gemäß Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie einer der folgenden Formeln entsprechen§

[ NR₅R₄X"

IHa

und

HIc

für ein Stickstoff

worin eines der Symbole _{6 7} atom steht und das andere dieser Symbole IL- und Ry für ein Kohlenstoffatom steht, der Pyridinring in der Formel IHc gesättigt, ungesättigt oder durch eine Doppelbindung in der 1,2- oder .3 »4-S teilung teilweise gesättigt ist; A ein Benzthiophen-Kern darstellt, der

gegebenenfalls substituiert ist durch mindestens eine

Halogen-, Nitro-, Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Amino-, Methyl- oda Dimethylamine-, Acetylamino-, Phenylacetylamino- oder Phenoxyacetylamino-G-ruppej B eine Methylen-oder Äthylen-Kette darstellt; Y für eine der Gruppen der Formeln II (i) bis II (ix) gemäß Anspruch 3 steht, worin R ein Acetyl-, Phenylacetyl- oder Methoxyphenylacetyl-Rest ist, R₁ für Methyl, Äthyl, Propyl

oder Butyl steht, R_? Wasserstoff ist und R₈ ein Amino-, Dimethylamino-, Diäthylaraino-, Dibenzyl--

amino-, Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholin-Rest

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ist,

oder für N-Methyl- oder N-Phenyl-Derivate der G-ruppen der Formeln II (i) bis II (viii) steht; R₅ und R₄, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, durch Hydroxy oder Halogen gegebenenfalls substituierte Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-Radikale oder für Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-,

Benzyl-, Phenäthyl-Reste stehen oder R₅ und R4 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholin-Ring bilden; R5 für Wasserstoff oder eine Methyl-, Äthyl-, Phenyl-, Amidin- oder Cruanidin-G-ruppe steht; X ein Anion einer Säure ist;

sowie Säureadditionssalze der Verbindungen der Formeln HIa und IIIc.

5· Substituierte Benzo/b_7thiophene gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß A in der Formel IHa gegebenenfalls in der 5- oder 5-Stellung, in der Formel IHb gegebenenfalls in der 7-Stellung bzw. in den Benzothieno^?,3-ö/ oder ^3,2-c7pyridinen der Formel IIIc gegebenenfalls in der 6- oder 8-Position substituiert ist und B eine Methylen- oder Äthylen-Kette darstellt, die an A in der 2-, 3- oder 5-Stellung gebunden ist.

6. Substituierte Benzo^B^/thiophene gemäß Anspruch 4_f dadurch

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- 48 - sie B-Y B 1813836- -49- Formel 3-Äthylen gekennzeichnet, daß worin R_n, B und Y jeweils
y 3-Äthylen a) der allgemeinen tungen haben: 3-Äthylen S₉ 3-Äthylen R₉-Ii 5-Cl 3-Methylen die nachfolgenden Bedeu- - - 3-Methylen 5-Cl 2-Methylen Y 5-Cl 2-Äthylen ~ -BH.CO.CH- 5-Cl 2-Äthylen -NH.CO.CH₂ —i^^Ji OCH₃ ' - 2-Methylen -NH.CO.CH -JS^N³CH₃ 5-Cl 2-Äthylen -NH.CQ.NH₂ 5-01 5-Methylen -NH.CO.NH₂ 5-Br 3-Äthylen -NH-CO₄NH₂ 5-Br 2-Äthylen -BH.CO.BH₂ - - ■ 3-Methylen ■ -NH.CO.NH₂ 3-CH₃ 2-Methylen -BH.CO.BH₂ 5-OCH₃ 2-Methylen -NH.CO.NH₂ 5-OCH₃ 2-Methylen - -NH.CO.NH₂ 5-Br -NH. CO.NH₂ .. 5-F -NH.CO.NH₂ 5-F -NH-CO-NH₂ 5-1 -NH-CO-NH₂ -NH-CO-NH₂ -NH-CO-NH-CH₃ -NH.CO.NH₂

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5-CH₅ - 49 -
B
2-Methylen 1813836
Y
-NH.CO.NH₂ 5-Cl 3-Methylen -M. C CrNH)-NH₂ - 3-Methylen -NH.C(:NH).NH₂ - 3-Äthylen -ΝΗ.σ(:ΝΗ).ΝΗ₂ 5-Cl 3-Äthylen -NH.C(:NH).NH₂ 5-Cl 2-Methylen -NH.C(:NH).NH₂ 5-Br 2-Methylen -NH.C(:NH).NH₂ 5-Br 3-Methylen -NH.C(:NH).NH₂ 5-Cl 3-Methylen -NH.C(:NH).NH.CH3 5-Cl 3-Methylen -ΝΗ.Ο(:ΝΗ).ΝΗ.Ο6Η₅ 5-Cl 3-Methylen -NH.C(diCE0.1TH.CH3 5-Cl 3-Methylen -NH.C(:NH).N(CH3)₂ 5-Cl 3-Äthylen -NH.C(:NH).NHCH3 3-OH₅ 5-Methylen -NH.C(:NH).NH₂ 5-OCH3 3-Äthylen -NH.C(:NH).NH₂ 5-Cl 3-Äthylen -NH.C(:NH).NHC₆H₅ 5-Cl 3-Äthylen -NH.C(:NCH3).NHCH3 5-Cl 3-Äthylen -NH.C(:NH).N(CH3)₂ 5-Br 3-Methylen -NH.C(:NH).NHCH3 5-Br 3-Methylen -NH.C(:NH).NHC6H₅ 5-CH3 3-Methylen -C(!N.OH).NH₂ - 3-Methylen -C(:N.0H).NH₂ 5-Cl 3-Methylen -C(:N.OH).NH₂ 5-Br 3-Methylen -C(:N.OH).NH₂ 5-Cl 3-Methylen -C(:NH).OC₂H₅ 5-CH3 3-Methylen -C(:NH).OC₂H₅ 5-Br 3-Methylen -C(sNH).0C2H₅ 5-Br 3-Methylen -C(:NH).NH2 -50-

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- 5-CH₅ .._ - 5C « B • 1813836 . 5-Cl ■■ 3-Methylen I Ά₉ 5-Br 3-Metkylen -CCiNH).NH₂ 3»Methylen -C(sNH).NH₂ 5-CH₅ 3-Methylen -C(:NH).NH₂ 5-CH₅ 3-Methylen -.COoNH^CH₅ , 5-Cl 3-Methylen ■ -CO.NH.CH₅ 5-Cl 3-Methylen -CO.N(CH₅)2 5-Br 3-Methylen -CO.NH.CH₅ 5-Cl 3-Methylen -CO. NH". CH₅ 5-01 3-Methylen -co.N(cH₃)₂; 5-Cl 3-Methylen. -00.N(CHj)₂ 5-Cl 2-Methylen -NH.C(:NH)NH.C(:NH)NH₂ 5-Br 2-Methylen Morpholin 5-Br 2~Methylen Pyrrolidin 5-Br 2-Methylen Piperidin
> 5-Br 2-Methylen Piperidin 5-Br 2-Methylen Morpholin 5-Cl 3-Methylen Pyrrolidin b) oder der 2-Methylen -NH.C(:NH).NH.CO₂C₂H₅ i 3-Methylen ' -NH.C(:NH).NH.CO₂C₂H₅ Formel -NH.C ('!NH).NH-CO₂C₂H₅ -51-

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R R H - 51 - 1813836 H I IiR R X~" worin R h H bzw. X die nachfolgenden Bedeutungen haben: -CH₂-CH H S₉ H -4 X . 7-Br -CH₅ ₂-CH₂.CH₂.- Br 7-Cl -CH₅ -CH₂CH₂OH Cl 7-Cl -C₂H₅ -CH₂CH₂Cl Cl 7-Br -C₂H₅ -C(CH₅)₅ Cl 7-Cl -CH₂.C₀H -°6^H11 Cl 7-Br -CH₂-C₆H -CH₂C₆H₅ Br 7-Cl -CH₂-CH₂ -CH₅ Br 7-Br -CH₂-CH₂ -CH₅ Br 7-Cl -CH₂-CH₂ -C₂H₅ Br 7-Br -CH₂.OH₂ -C₂H₅ Br 7-Cl -CH₅ -CH₂-C₆H₅ Br 7-Br -CH₅ 5 -CH₂.C₆H₅ Br 7-Cl -C₂H₅ •CHp·CHp — Br 7-Br -C₂H₅ -CHp.CHp.CHp — Br 7-Cl .-0-CH₂-CH₂ Br 7-Br .-0-CHp-GHp - Br 7-Cl -CH₂CH₂OH Br 7-Br -CH₂CH₂OH Br 7-Cl -CH₂CH₂OH Br 7-Br .-CH₂CH₂OH Br 7-Cl -CHpCHpOH Br -52-

90982 8/16 97

- 52 - c) oder der Formel ^R10 1813836 11 gekennzeichnet, daß sie -53- worin der Grad der Sättigung im Pyridinring und die L Trägerstoff eine thera- Symbole R_g, R^ _tzw, _R^ _die nachfolgenden Bedeutungen peutisch wirksame Menge eines Benzo^b/thiophens enthalten, habens - - ■- - - das Sättigung des
Pyridin-Ringes -9 -10 S₁₁ 3,4-Dihydro 6-Cl -CH₅ -H 1,2,3,4-Tetrahydro 6-Cl -CH, - - -H 1,2,3,4-Tetrahydro - -CH₅ -CH₅ 1,2,3,4-Tetrahydro 6-Cl -CH₅ -CH₅ 1,2,3,4-Tetrahydro - -CH₅
1,2,3,4-Tetrahydro 6-Cl -CH₅ -NH.C(SNH)NH₂
-NH.C(JNH)NH₂ 1,2,3,4-Tetrahydro - -CH₅ -C(SNH)NH₂ 1,2,3,4-Tetrahydro 6-Cl -CH₅ -C(SNH)NH₂ entsprechen, sowie Säureadditionssalze dieser Verbindungen. 7· Pharmazeutische Präparate, dadurch zusammen mit einem pharmazeutischer

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a) substituiert ist durch, mindestens eine mit Z bezeichnete Gruppe,

wobei Z darstellt eine Gruppe der allgemeinen lormel

worin η für 0 oder 1 steht; B eine Alkylenkette mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist und Y für eine Gruppe der folgenden Formeln

(i) -HH.00.BHg
(ii) -NH.C(iNH).NH₂

(iii) -UH.0(:NH).MH.0(iHH).NH₂

(iv) -CO.-(v) -C(X

(vi) ~C(sNH).NH
(vii) -C(:10R₂).₂
(viii) -NH.R und, wenn B enthält 1, 3 oder 4

Kohlenstoffatome

(ix)

worin R für eine Acyl- oder Arylacyl-Gruppe steht, R-] Alkyl oder Aryl bedeutet, R₂ für Wasserstoff, Alkyl oder Aryl steht und Rß ein Amino-, Dialkylamino-, Diaralkylamino-, Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholin-Rest ist,

oder für N-Alkyl-, N-Aryl~, N-Carboxyalkyl- oder N-Carboxyaryl-Derivate der Gruppen der Formeln

(i) bis (viii) steht,

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oder Z zusammen mit dem Thiophenring ass Benzthiophenkernes einen 5- oder 6-gliedrigen mindestens ein Stickstoffatom enthaltenden heterocyclischen Ring bildet j der durch. Alley X oder Aryl substituiert sein kann und dessen Stickstoffatom- substituiert sein kann durch eine oder durch zwei Alkyl«, Cycloalkyl-, Hydroxyalkyl-, Halogenalkyl-, Aralkyl-, Amidin- oder Guanidin-G-ruppen, oder wolsei das Stickstoffatom Teil

eines heterocyclischen Ringes sein kannj und b) gegebenenfalls substituiert ist durch mindestens eine

Halogen-, Alkoxy-, Alkyl-, Halogenalkyl-, Carboxyl-, Carboxyalkyl-, Carboxyaryl-. Nitro-, Cyan-, Amino—, Alkylamino-, Halogenalkylamino-, Acylamino.-», Arylacylamino- oder Aryloxyacylamino-G-ruppej

sowie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze oder quaternäre Ammoniumderivate davon*

8. Pharmazeutische Präparate gemäß Anspruch 7, dadurch ge-

Form kennzeichnet, daß sie in einer Dosis-Binheits- zur inneren Anwendung für Menschen und Tiere vorliegen, wobei jede Dosis-Einheit 1 bis 500 mg an substituiertem Benzo^/FJ^thiophen oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz oder quaternärem Ammoniumderivat davon enthält.

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9· Pharmazeutische Präparate gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur äußeren Anwendung auf lebenden

oder nicht-lebenden Flächen vorliegen und in KonzentratlOrrn 1 bis 30 # an Benzo/b^thiophenen oder Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen davon enthalten.

10. Pharmazeutische Präparate gemäß Ansprüchen 7 bis 9 mit antimikrobieller Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil 1-^2*-(5"-Chlor—3"-benzo_i/b"__7thienyl)-äthyl/-guanidin, 1-/2»-(5^II-Methoxy-3^ll/bJ7thienyl)äthyl7-guanidin, 5-Brom-3-benzo/b"__7thienylacetamidin, 1-(5'-Chlor-3'-benzo^b_/thienylmethyl)-guanidin, 1-(5 *-Chlor-3^f-benzo ^b_ythienylmethyl)-3,3-dimethylguanidin, 1-(5 *-Brom-2 *-ben-2o/E_7thienylmethyl)-guanidin, 1-(3*-Methyl-5^l-benzo/b"_7-thienylmethyl)-guanidin, 1-Methyl-3,4-dihydrobenzo/bJ7thieno-/2,3-c7-pyridin, If-( 5-Chlor-2-benzo/b"_7thienylmethyl) morpholin, 1-/2^l-(5^lt-Chlor-3^w-benzo/b_7thienyl)äthyl7-3-phenylguanidin, N,N—Dimethyl—5—brom—3-benzo^/b__/thienyl—

raethylamin, 5-Chlor-3-benzo^b__<7thienylmethylamin, 1-(5-Brom-3-benzo^b"_-7thienylmethyl)-guanidin, 1-( 5-Chlor-2-benzo/B_/-thienylmethyl)-guanidin und/oder pharmazeutisch annehmbare

Säureadditionssalze davon enthalten.

1. Pharmazeutische Präparate gemäß Ansprüchen 7 bis 9» dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktive Bestandteile Benzthio-

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- 56 - 18138-36 sind durch mindestens eine mit Z bezeichnete (B)_n-Y I -NH.CO.NH₂ I gemäß Anspruch 7 enthalten, worin Y für für 0 oder 1 steht; B eine Alkylenkette -NH.C(iNH),NH₂ phene der Formel Formeln II (ii), II (iii) oder II (vii) wobei Z darstellt eine Gruppe der allgemeinen Formel _ Kohlenstoffatomen ist und Y für eine Gruppe -NH.C(iNH).NH.C(:NH).NH₂
II
-CO.NH₂ eine Gruppe der steht oder Z zusammen mit dem Thiophenring des Benzthiophen— der folgenden Formeln : -C(:NH),ORi kernes einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bildet. worin η U) -C(:NH).NH₂ 12. Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzo^b_/- mit 1-4 Ui) -C(:NOR₂).NH₂ thiophenen, die (iü)
(iv) -NH.R und, wenn B 1, 3 oder 4 Kohlenstoff a) substituiert (v) atome enthält Gruppe, (vi) -R₈ (vii) R für eine Acyl- oder Arylacyl-Gruppe (viii) R-^ eine Alkyl- oder Aryl-Gruppe be-
-57- (ix) v/o r in steht.,

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1813838

deutet, Rp für Wasserstoff, Alkyl oder Aryl steht und R₈ ein Amino-, Dialkylamino-, Diaralkylamino-, Pyrrolidin-, Piperidin- oder Mor-

pholin-Rest ist,

oder für H-Alkyl-, ΪΤ-Aryl-, N-Carboxyalkyl~ und li-Carboxyaryl-Derivate der Gruppen der Formeln (i) bis fciii) steht,

öder Z zusammen mit dem Ihiophenring des Benzthiophenkernes einen 5- oder 6-gliedrigen mindestens ein Stickstoffatom enthaltenden heterocyclisohen Ring bildet, der durch Alkyl oder Aryl substituiert sein kann und . dessen Stickstoffatom substituiert sein kann durch eine oder durch zwei Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxyalkyl-, Halogenalkyl-, Aralkyl-, Amidin-oder G-uanidin-Gruppen oder wobei das Stickstoffatom Teil eines heterocyclischen Ringes sein kann; und

b) gegebenenfalls substituiert sind durch mindestens eine Halogen-, Alkoxy-, Alkyl-, Halogenalkyl-, Carboxyl-,

Carboxyalkyl-, Carboxyaryl-, Nitro-, Cyan-, Amino-, Alkylamino-, Halogenalkylamino-, Acylamino-, Arylacylamino- oder Aryloxyacylamino-G-ruppe,

sowie Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumderivaten dieser Verbindungen mit Ausnahme jedoch von denjenigen unsubstituierten Benzthiophenen und Alkoxybenzthiophenen, worin Z zusammen mit dem Thiophenring des Benzthiophenkernes einen 6-gliedrigen heterocyclischen ein unsubstituiertes

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Stickstoffatom enthaltenden Ring "bildet; den unsubstituierten Benzthiophenen, worin Z eine Gruppe der Formel I ist, wobei η für die Zahl 1 steht, B eine 3-Methylengruppe ist und Y entweder eine Gruppe der Formel II (v) bedeutet, in der R₁ eine Ithylgruppe" ist, oder eine Gruppe der Formel II (viii) bedeutet, in der· R eine Acetylgruppe ist; und den unsubstituierten und substituierten Benzthiophenen, worin Z eine Gruppe der Formel I ist, in der η für 1 steht,-B eine 3-Methylengruppe ist und Y für eine Gruppe der Formel II (ix) steht oder B eine 2-Methylengruppe ist und Y für eine Gruppe der Formel II (ix) steht, in der R «ine Amino-, Dialkyl-

amino- oder Diaralkylamino-Gruppe bedeutet, dadurch gek enn ζ eichn e t, daß ein Benzthiophen, das gegebenenfalls wie oben definiert substituiert ist und

a) einen 2,3-Bis-halogenmethyl-Subsiituenten trägt, mit einem entsprechenden primären oder sekundären Amin in einem geeigneten Reaktionslösungsmittel unt-er Bildung einer Verbindung umgesetzt wird, in der Z ein 5-gliedriger mindestens ein Stickstoffatom enthaltender heterocyclischer Ring ist, und, wenn ein Alkanolamin verwendet worden.ist,

die erhaltene Verbindung falls gewünscht mit einem HaIogenierungsmittel unter Bildung der entsprechenden Ή-Halogenalkyl-Verbindung umgesetzt wirdj

b) einen N-Acyl- oder N-Arylacyl-3- oder ^«-aminoäthylen-Substituenten trägt unter Bildung der entsprechenden

-59-

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314-Dihydrobenzo^[b"_J7thieno^/2", 3-,c/oder £5_y 2-jj/— pyridine cyclisiert wird, die erhaltene Verbindung falls gewünscht dehydriert oder hydriert wird unter Bildung der entsprechenden vollaromatischen oder 1,2,3,4-Tetrahydro-Verbindungen, und die zuletzt erwähnte Verbindung falls gewünscht mit einem Alkylierungs-, Cycloalkylierungs- oder Aralkylierungsmittel, einem S-Methylthiouronium-Salz oder mit salpetriger Säure umgesetzt wird unter anschließender Reaktion der erhaltenen N-Nitrosoverbindung und Reaktion der erhaltenen N-Aminoverbindung mit einem S-Methylthiouronium-Salz;
c) einen Substituenten der Formel enthält;

IV

worin B und η die gleiche Bedeutung wie oben haben und W für eine der Gruppen der folgenden Formeln steht*

(B)_n - W

(i) -CO.Cl (ü) -CN (iü) -c Om)OR₁ (iv) -CO.Rq (v) -Hai. (vi) -NH_n

worin R-j die gleiche Bedeutung wie oben hat, R3 für eine Dialkylamin-, Diaralkylamin-, Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholin-G-ruppe steht und Hai.

ein Halogenatom bedeutet,

—60—

909828/1697

umgesetzt wird

mit, sofern W eine Gruppe der Formel V (i), V (iii) oder V (v) bedeutet, einer Aminoverbindung in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten Reaktionslösungsmittels unter Bildung des entsprechenden Benzthiophene, worin Z eine Gruppe der "Formel I ist, wobei

Y eine Gruppe der-Formel II (iv), II (vi) oder II (ix) bedeutet, wobei Rq für einen Dialkylamino-, Maralkylamino-, Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholin-Rest steht, bzw. eines N-Alkyl- oder -Aryl-Derivats der Gruppen der Formeln II (iv) und II (vi)j

oder mit, sofern W eine Gruppe der Formel Y (ii) bedeutet, einem Alkohol der Formel R₁OH oder einem Hydroxylamin der Formel WH2OR2, worin R-j und R2 die gleiche Bedeutung wie oben haben, oder einem E-Alkyl- oder M-Aryl-Derivat davon unter Bildung des entsprechenden Benzthiophens, worin Z eine Gruppe der Formel I ist, wobei Y eine Gruppe der Formel II (v) oder II (vii) bedeutet, bzw. eines N-Alkyl- oder N-Aryl-Derivats davon;

oder mit, sofern W eine Gruppe der Formeln V (ii) oder

V (iv) bedeutet, einem Reduktionsmittel unter Bildung des entsprechenden B_en.zth±ophens, worin Z für die Gruppe B_n+-J-Rg* worin R₈ eine Aminogruppe bedeutet, bzw. des Benzthiophens, worin Z eine Gruppe der Formel I

-61-

9 0 9828/1697

ist, wobei Y eine Gruppe der formel II (ix) bedeutet, in der R_Q für einen Bialkylamino-, Diaralkylaraino-, Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholin-Rest steht?

oder mit, sofern ¥ eine Gruppe der formel V (vi) darstellt, »ΐΦ einem Alkalimetalleyanat, einem S-Methylthiouronium-Salz, einem Dicyandiamid oder einem Salz eines Dicyanimids unter anschließender Reaktion mit einem Amin oder mit einem Acylierungs- oder Arylacylierungsmittel, um die entsprechenden Benzthiophene herzustellen, in denen Z für eine Gruppe der formel I steht, worin Y für Gruppen der formein II (i), II (ii), II (iii) oder II (viii) steht;

und anschließend, wenn ein Bf-C ar boxy alkyl- oder N-Garboxy-

aryl-Derivat eines erhaltenen Benzthiophens hergestellt werden soll, indem Z für eine Gruppe der formel I steht, wobei Y eine Gruppe der formein II (i) bis II (viii) bedeutet, diese zuletzt genannte Verbindung mit einem entsprechenden Alkyl- oder Aryl-chlorformat umgesetzt wird.

Verwendung von Benzo/b_7thiophenen, die

a) substituiert sind durch mindestens eine mit Z bezeichnete Gruppe, wobei Z darstellt eine Gruppe der allgemeinen formel

- Y

worin η für 0 oder 1 steht, B eine Alkylenkette mit

909828/1697

1-4 loalsastQffatosies ist und-"Χ" "für- eiiie fifeagfe "der * folgenden Ii

(D

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(iii) ' -IHoSC glHi.₀ll.o0{ 8IH)₀IH₂

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(vi) ■ --OC

(vii) -0.Ci-HDjI₂) .HH,
(viii) -IHoR und^ wenn BI₉ 5 oder 4 Kohlenstoff-

atome enthält - (ix) --R₈

worin H für Acyl oder Arylaoyl stellt ₉ Η·| ein Alkyl« oder Aryl-Rest ist, R₂ für Wasserstoff, Alkyl oder Aryl steht und R_Q Gin Amino«=», Dial&yXemiiio«, Bi- ;" aralkylamino-«, lyrroliäiii«_s" ilperidia«- oder Mor~ - ■ pholin-Rest ist₉ " - ...... ■'"'.·

oder für H-Alkyl—s H-Aryl«,'M «oarboxyalkyl- und H-

(viii) stellt,

oder Z zusammen mit dem fhiop&enring des -BeBSthl.ophenkernes. einen 5- oder 6-gliedrigen mindestens ein.Stickstoffatom enthaltenden heterocyclischen ling bildet, der durch Alkyl oder Aryl substituiert ..sein-kann und dessen Stickstoffatom substituiert sein kann durch eine oder

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durch zwei Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxyalkyl-, Halogenalkyl-, Aralkyl-, Ami din- oder G-uanidin-Gruppen, oder wobei das Stickstoffatom Teil eines heterocyclischen Ringes sein kannj und

b) gegebenenfalls substituiert sind durch mindestens eine Halogen-, Alkoxy-, Alkyl-, Halogenalkyl-, Carboxyl-, Carboxyalkyl-, Carboxyaryl-, Nitro-, Cyan-, Amino-,

Alkylamino-, Halogenalkylamino-, Acylamino-, Arylacylamino- oder Aryloxyacylamino-G-ruppe,

sowie von Säureadditionssalzen und quaternären Amuioniumderivaten dieser Benzo^E^thiophene als Heilmittel, insbesondere als antimikrobielle Mittel zur äußeren Anwendung auf lebenden oder nicht-lebenden Flächen.

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