Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wy¬ twarzania kwasów 8-alkilo*5-keto-5,8-dwuwodoro- pirydo(2,3-d)pirymidyno-6 karboksylowych o wzo¬ rze 1, przy czym niektóre z nich sa zwiazkami nowymi i odznaczaja sie. dobrymi wlasnosciami przeciwbakteryjnymi.W ogólnym wzorze 1 podstawniki maja naste¬ pujace znaczenie: R oznacza nizszy rodnik dwu- alkiloaminowy o wzorze —NR^, oznaczaja kazdy z osobna, nizsze grupy alkilowe, lub tez Ri i R2, wziete razem, moga byc polaczone ze soba w celu utworzenia z atomem azotu, do którego sa przy¬ laczone, pierscienia heterocyklicznego o 5—6 czlo¬ nach, ewentualnie podstawionego, mogacego zawie¬ rac inny heteroatom, takiego jak pierscien piro- lidynowy, piperydynowy lub p-hydroksypiperydy- nowy.Rx i R2 moga równiez byc zwiazane poprzez inny heteroatom, w celu utworzenia rodnika hetero¬ cyklicznego takiego jak rodnik morfolinowy, rod¬ nik piperazynowy lub rodnik prperazynowy pod¬ stawiony przy atomie azotu w pozycji 4, grupa Rs—(CH2)n, w której n oznacza liczbe calkowita 0—3, R3 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylo¬ wa, rodnik winylowy lub rodnik fenylowy ewen¬ tualnie podstawiony atomem chlorowca lub nizsza grupa alkoksylowa; R' oznacza nizszy rodnik alki- - Iowy o 1—5 atomach wegla.Znany jest sposób wytwarzania kwasów 8-alkilo.- -5-keto-5,8-dwuwodoropirydo(2,3-d)pirymidynokar- 2 boksylowych-6, podstawionych w pozycji Z rod¬ nikiem pirylidyno-, który polega na kondensacji chlorowcopochodnej kwasu 8-alkilo-5-keto-3,8-dwu- wodoropirymidynokarboksylowego^C z podstawiona pirolidyna w temperaturze 60—160°C.Sposób ten jest malo praktyczny gdyz: 1) Sub¬ stancja wyjsciowa jest trudno dostepna, 2) Re¬ akcja prowadzona jest w wysokich temperaturach 3) Wydajnosc jest bardzo niska, nie przekracza W 16*/o. Sposób wiec ten moze byc wykorzystywany w laboratorium, a nie stosowany na skale prze¬ myslowa.W sposobie wedlug wynalazku przedstawionym na schemacie jako surowca stosuje sie ^,4-dwu- chloro-5-;karboetoksypirymidyne o wzorce 5, której kondensacja z p-aminopropionianem alkilu (zwlasz¬ cza etylu), przedstawionym przy atomie azotu rod¬ nikiem R' o wzorze R/—NH—CH2—CH2—COOAlk, w którym R' oznaczaja alkilo 1—5 atomach wegla, ao prowadzi do wytworzenia 2-chloro-4-(p-karboalko- ksyetylo)amino-5-karboetoksypirymidyny o wzorze 2. Cyklizacje zwiazku o wzorze 2, za pomoca al¬ koholanu alkalicznego (korzystnie III-rzed.butylanu potasowego prowadzi do powstania 2-chloro-5-keto- »& -6-karboalkoksy-5,6,7,8-czterowodoropirydo(2,3-d)pi- rymidyny o wzorze 3.Dzialanie na ten ester |3-ketonowy srodkiem chlo¬ rowcujacym, takim jak brom lub chlorek sulfu- rylu prowadzi do wytworzenia zwiazku o wzorze 80 7 podstawionego w pozycji 6- chlorowcem. Zwiazku 94 19594195 3 tego nie wydziela sie z mieszaniny, tylko dziala sie na niego trzeciorzedowa zasada alifatyczna na przyklad trójetyloamina, aromatyczna na przyklad dwumetyloanilina lub heterocykliczna taka jak- pi¬ rydyna lub jej metylowe pochodne, powodujac jegcf^ctitorowcowodorowanie prowadzace do 6- karl^ikokS^5-keto-5,8-dwuwodoropirydo(2,3-d) pirymidyny o wzorze 4, na która dziala sie amina HNR1R2 i uzyskuje odpowiednia pochodna 2-ami- nowa o wzorze 6, której zmydlenie daje w rezul¬ tacie zadane kwasy o wzorze 1.Stosowanie jako surowca 2,4-dwuchloro-5-karbo-l Jetoiz^irpniayriy (wzór 5, R = C1), ulegajacej se- leit^whej kondensacji % N-podstawionym p-ami- not*rjop^(«^ajiem^etyiu, w wyniku której tworzy'sie i 2-chioro-4-(p-karb6alkoksyetylo)amino-5-karboeto- ksypirymidyna o wzorze 2 jest. wyjatkowo korzyst- .. ne. Ruchliwosc atomu chlorowca1 w zwiazku o wzo¬ rze 2 ulatwia wytwarzajniu zwiazków wedlug wy- nalaaku.-£etyegy to-zwia&zcsa przypadku pochod¬ nych dwualkiloaminowych, w których R oznacza rodnik —NRiR2, gdy rodniki Rx i R2 sa czule na dzialanie chlorowca co sprzyja tworzeniu sie pro¬ duktów ubocznych. ^ ii''S /^ ?;-..Kondensacje 2,4-dwuchloro-5-karboetoksypirymi- din o wzorze 5 z N-podstawionymi p-aminopro- pfenlarmml^ietyla prowadzi sie w temperaturze po¬ kojowej w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak weglowodór aromatyczny, benzen lub toluen lub weglowodór chlorowcowany na przyklad chloroform.. lub dwuchloroetóny-iet Ir mol chlóropirymidyny stosuje sia badz 2 mole aminoestfu, badz 1- mol amjnoestru i 1 mol aminy trzeciorzedowej na przy¬ klad trójetyloaminy, stosowanej do wiazania kwa¬ su powstajacego w reakcji. Po 2—10 godzinach ptfczebywtóia-^w -taempecattirz^c pokojowej, . roztwór ckjsacza sie, przemywa wp4a I auszy. Po odparowa¬ niu uzyskuje sie,Zz wydajnoscia bliska teoretyczB nej,' estry o wzOrze 2, najczesciej w rostaci olejów trudno krystalizujacych, które mozna uzyc bez- poitednio do nastepnej jopena"cji: i:.,'t c :.?.-Z -: II ACól .estru xr "wzorce; 2, rozpuszczony, korzystnie w weglowodorze aromatycznym benzenie lub tolu¬ enie, dodaje sie, w temperatufzer pokojowej, do roztworu 1 mola ni-rzed.butyla^iu potasowego spo¬ rzadzonego przez rozpuszczenie lgHatonlu metalu w bezwodnym III-rzed. butanolu; sól potasowa eno- lanu P-ketoestru o wzorze 3 wypada juz na po¬ czatku dodawania estru, Po przynajmniej 2 go¬ dzinnym pozostawaniu w temperaturze pokojowej, do mieszaniny dodaje sie wode z lodem; warstwe wodna, oddzielona przez dekantacje zakwasza sie 1 molem kwasu octowego, co powoduje wypadanie P-ketoestrów, ekstrahowanych nastepnie odpowied¬ nim rozpuszczalnikiem. Roztwór organiczny suszy sie, a nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem; uzyskane ketoestry o wzorze '3 oczyszcza sie przez rekrystalizacje. Wydajnosci wynosza za¬ zwyczaj 75—-80%.W celu chlorowcowania, estry o wzorze 3 roz¬ puszcza sie do stezenia 10—20% w dogodnym roz¬ puszczalniku, takim jak chloroform lub kwas octo¬ wy. Roztwór miesza sie i chlodzi zewnetrznie. Do roztworu tego wkrapla sie; 1 mol bromu w po¬ staci 10% roztworu w chloroformie lub w kwasie io « 29 J40 45 % 55 60 B5 octowym, utrzymujac temperature ponizej 15°C.Mieszanine pozostawia sie w spokoju na 2 godziny, a nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik w niskiej temperaturze ca 40°C pod zmniejszonym cisnie¬ niem.Pozostalosc rozpuszcza sie w 10 cz. chloroformu, roztwór oziebia sie j. dodaje do niego, w tempe¬ raturze 10—15°C, roztwór 2,5—3 moli aminy III-rzed., korzystnie trójetyloaminy, w tym samym 'rozpuszczalniku. Po 2—12 godzinach usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, do ,- pozostalosci dodaje sie wode a osad odwirowuje sie, przemywa do calkowitego usuniecia bromowo- dorku trójetyloaminy i rekrystalizuje z dogodnego rroapu^ECzalnika. Wydajnosci wynosza zazwyczaj 75—80%. Jesli chlorowcowanie prowadzi sie w sro¬ dowisku chloroformu, riiozna. dodac bezposrednio, w warunkach opisanych; wyzej, amine Ill.rzed. do roztworu otrzymanego jprzez dodanie bromu do -P-ketoestru*- ' __ .Chlorowcowanie mozna równiez prowadzic za po¬ moca^ innych srodków, a zwlaszcza chlorku sulfu- rylu; w tym przypadku korzystnie jest poslugiwac tsie roztworem chloroformowym: DodaWanie chlorku sulfurylu, (1 mol) do roztworu p/ketoestru (1 mol) prowadzi sie w temperaturze 15—20°C; reakcja jest zakonczona po 2^4 godzinach w temperaturze pokojowej. Wówczas do roztworu utrzymywanego w temperaturze 10—15°C dodaje sie 2,5—3 moli ^ trój etyloaminy i pozostawia mieszanine do reakcji odchlorowcpwodorowania W ciagu 4-^-12 godzin.Wydzielanie i oczyszczanie produktu reakcji pro¬ wadzi sie w sposób analogiczny do tego, w którym czynnikiem chlorowcujacym jest brom.Kondensacje 2-chloro-5-keto-6-karboalkoksy-8-e- tylo-5,8-dwuw rze; 4 z aminami pierwSzorzedowymi lub drugo* rzedowymi ; prowadzi sie" badz przy stosowaniu nadmiaru aminy jako akceptora chlorowcowodoru wytworzonego w reakcji, biorac wówczas 2—2,5 moli aminy, badz przy uzyciu 1 mola aminy pier- wszorzedowej. i 1—1,5 aminy trzeciorzedowej (na przyklad trójetyloaminy), przy czym ta ostatnia jest akceptorem chlorowcowodoru. Reakcje mozna prowadzic w srodowisku weglowodorów aroma¬ tycznych na przyklad ten£enu, toluenu badz we¬ glowodorów alifatycznych chlorowcowanych na przyklad chloroformu, dwuchloroetanu badz tez w srodowisku nizszych alkoholi takich jak etanol, izopropanol itp.Do roztworu lub zawiesiny (10—20%) pochodnej chlorowcowanej dodaje sie przy mieszaniu amine w nadmiarze lub jej mieszaninie z amina trzecio¬ rzedowa. W wiekszosci przypadków reakcja biegnie szybko i do konca w temperaturze pokojowej; ewentualnie reakcje konczy sie przez ogrzewanie w temperaturze 80—100°C w ciagu 1—2 godzin.Pó odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, do pozostalosci dodaje sie wode, odwirowuje osad i rekrystalizuje go z odpowied¬ niego rozpuszczalnika.Estry o wzorze 6 zmydla sie, najczesciej w sro¬ dowisku wodnoalkoholowym, za pomoca alkalicz¬ nego wodorotlenku (1,2—1,5-mola). Reakcja ta ulega zakonczeniu przewaznie po uplywie 1—3 godzin5 94195 6 w temperaturze pokojowej. Nadmiar etanolu usu¬ wa sie przez odparowanie pod zmniejszonym cis¬ nieniem w niskiej temperaturze; pozostalosc roz¬ puszcza sie w wodzie i lekko zakwasza otrzymany roztwór do pH 3—6. Najczesciej wypada kwas o wzorze 1. Kwas ten odwirowuje sie, przemywa i rekrystalizuje z odpowiedniego rozpuszczalnika.Zdarza sie, ze kwas o wzorze 1 rozpuszcza sie w wodzie; wówczas roztwór nasyca sie sola przez dodanie chlorku lub octanu sodowego i ekstrahuje sie kwas dogodnym rozpuszczalnikiem, na przy¬ klad chloroformem.Niektóre zwiazki, wrazliwe na dzialanie silnych zasad, zmydla sie przez ogrzewanie ich w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna z roztwo¬ rem weglanu alkalicznego. Po ochlodzeniu wydzie¬ la sie kwasy podanym wyzej sposobem.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga byc stosowane w terapeutyce dla ludzi badz zwierzat, zwlaszcza jako srodki przeciwbak- teryjne w postaci farmaceutycznej pozwalajacej na podawanie doustne lub pozajelitowe.Srodki do podawania doustnego maja postac ta¬ bletek lub kapsulek zawierajacych od 50 do 500 mg substancji aktywnej.Mozna równiez stosowac dla form pozajelitowych roztwory wodne zawierajace 5—10°/o substancji aktywnej; pH tych roztworów wynosi 6—7 a izoto- nie zapewnia ewentualny dodatek chlorku sodowe¬ go. Dla zwiazków, których rozpuszczalnosc w wo¬ dzie jest nizsza od podanego wyzej zaikresu, stosu¬ je sie jako rozpuszczalnik wodne roztwory glikolu polietylenowego (300 lub 600) lub glikolu propyle- nowego, o stezeniu 10—40%. Jako dodatki rozpusz¬ czajace mozna równiez stosowac II-rzed.amidy róz¬ nych kwasów alifatycznych, takie jak N-dwumety- lo i N-dwumetyloacetamid, laktamid, lub tez wodne 5ty* roztwory alkoholu benzylowego. Tak otrzymane roztwory moga byc sterylizowane badz droga ste¬ rylnych filtracji, badz w autoklawie. Roztwory te umieszcza sie w ampulkach o pojemnosci 5—10 cm8.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Wytworzenie 2-chloro-4-(|3-karbo- etoksy-etylo)amino-5-karboetoksypirymidyny. Mie¬ szano i chlodzono na lazni z lodem roztwór 50 g 2,4-dwuchloro-5-karboetoksypirymidyny w 250 cm8 benzenu. Do roztworu tego wkraplano roztwór 70 g N-etylo-P-aminopropionianu etylu w 70 cm8 benzenu, przy czym szybkosc wkraplania regulowa¬ no tak, by temperatura mieszaniny wynosila —15°C; czas wkraplania wynosil 1—1,5 godziny.Reakcje prowadzono nastepnie w temperaturze po¬ kojowej w ciagu dalszych 3 godzin. Chlorowodorek N-etylo-p-etyloaminopropionianu etylu oddzielono przez filtracje i usunieto rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem., Po pozostalosci dodano 200 cm8 eteru w celu od¬ dzielenia niewielkiej ilosci chlorowodorku. Po od¬ filtrowaniu osadu i odparowaniu rozpuszczalnika pozostalo 70 g 2-chloro-4-|3-karboetoksyetyloamino- -5-karboetoksypirymidyny w postaci lepkiego oleju, który stosowano bezposrednio do. dalszych operacji.Przykladu. Wytworzenie kwasu 2-(4'-hydro- ksypiperydyno)-5-keto-8-etylo-5,8-dwuwodoro (2,3-d) pirymidynokarboksylowego-6 o wzorze 1, w którym R oznacza grupe 4'-hydroksypiperydyna i R' gru^ pe C2H5 W kolbie trójszyjnej o pojemnosci .1* litra, wypo- s sazonej w mieszadlo mechaniczne, wkraplacz dla bromu i termometr, sporzadza sie roztwór III-rzed. butylanu potasowego, stosujac 400 cm8 Hl-rzed.al- koholu butylowego i 8 g metalicznego potasu, noz- twór ten doprowadzono do temperatury 20°C, po ii czym dodano do niego 66 g-2-chloro-4-P-karboeto- ksyetyloamino-5-karboetoksypirymidyny i miesza^ no mieszanine w ciagu 2 godzin w teacjesazarze pokojowej. Z roztworu wypadl osad pochodnej po¬ tasowej produktu reakcji. Mieszanine przeniesiono do 200 cm8 wody z lodem i roztwór doprowadzono do pH 3 przez dodanie, przy mieszaniu, 4n roztwo¬ ru HC1. Osad odwirowano, przemyto woda i re- krystalizowano z 320 cm8 izopropanolu. Otrzymano 46 g (81,2%) 2-chloro-5-keto-6-karboetoksy-8-etylo- -5,6,7,8-czterowodoropirydo (2,3-d) pirymidyny o temperaturze topnienia 146°C.Analiza dla wzoru C12C1N303 (acz. 283,5) Obliczono °/o: C 50,79 H 5,07 N 14,81 Cl 12,50; Otrzymano °/o: C 51,10 H 5,14 N 14,61 Cl 12,68. 64 g (0,22 mola) estru (3-ketonowego otrzymanego poprzednio rozpuszczano w 250 era* chloroformu.Otrzymany roztwór oziebiano na lazni z lodem i do¬ dano do niego roztwór bromu (35,1 g, 0*44g-atpinu) w 300 cm8 chloroformu, z szybkoscia umozliwiaj£- ca utrzymanie temperatury reakcji w zaksesieJi)— °C, co wymagalo okolo 2 godzin. Roztwór mie¬ szano nastepnie jeszcze w ciagu 1 godziny w tem¬ peraturze pokojowej, odpedzono rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, a do pozostalosci dodano 200 cm bezwodnego chloroformu. Roztwór miesza¬ no na lazni z lodem i dodano do niego wkraplajac, roztwór 50 g (0,48 mola) trójetyloaminy w 100 cm8 chloroformu, z szybkoscia pozwalajaca na utrzyma¬ nie temperatury reakcji w granicach 10—15°C w 40 czasie (okolo 2 godzin. Po wkropleniu roztwór mie¬ szano w temperaturze 20°C w ciagu 1 godziny, usu¬ nieto rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, a do pozostalosci dodano 200 cm8 wody. Czesc nie- rozpuszczona ekstrahowano benzenem; roztwór 45 organiczny wysuszono nad MgS04.Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano po¬ zostalosc, z której po rekrystalizacji z 450 cm8 mieszaniny tlenku izopropylu (1 obj.) i benzenu (1 obj.), uzyskano 50 g (78,1%) 2-chloro-5-keto-6- 50 -karboetoksy-8-etylo-5,8-dwuwodoropirydo (2,3-d) pirymidyny o temperaturze topnienia 1589C.Analiza dla wzoru C12H12CiN303 (c.cz. 281,5) Obliczono °/o: C 51,15 H 4,26 N 14,91 Cl 12,61; Otrzymano °/o: C 51,32 H 5,52 N 14,84 Cl 12,50. 55 3,5 g 2-chloro-5-keto-6-karboetoksy-8-etylopirydo (2,3-d) pirymidyny w 15 cm8 chloroformu oziebiono przy mieszaniu, do temperatury —5°C. Do otrzyma¬ nego roztworu dodano 1,7 g chlorku sulfurylu roz¬ puszczonego w 10 cm8 bezwodnego chloroformu. eo Nastepnie przerwano chlodzenie roztworu i kon¬ tynuowano mieszanie w ciagu 2 godzin w tempera¬ turze pokojowej, po czym mieszanine oziebiono po¬ nownie do temperatury 5—10°C i wkraplano roz¬ twór 5,5 cm8 trójetyloaminy w 10 cm8 chloroformu. 65 Mieszanine pozostawiono na noc w temperaturze94195 8 pokojowej. Odparowano rozpuszczalnik, a do po¬ zostalosci dodano 30 cm* wody. Odwirowano osad, przemyto woda i rozpuszczono w 50 cm8 octanu etylu. Roztwór wysuszono nad NgS04, odparowano rozpuszczalnik, a pozostalosc rekrystalizowano z mieszaniny tlenekizopropylu-bealzen. Otrzymano 2,2 g (63M) 2-chloro-5-okso-6-karboetoksy-8-etylo- -5,8-dwuwodoropirydo(2,3-d)pirydyny o temperatu¬ rze topnienia 156°C (identycznej jak dla produktu opisanego Wyzej). 2,8 g 2-chloro-5-keto-6Hkarboetoksy-8-etylo-5,8- -dwuwodorotirydo<2,3-d)pirymidyny i 2 g 4-hydro- ksypiperydyny w 35 cm8 toluenu, ogrzewano w cia¬ gu 4 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna.' Po ochlodzeniu do mieszaniny dodano cm8 wody, warstwe organiczna przemyto znowu woda, wysuszono nad MgS04, odparowano rozpusz¬ czalnik i rekrystalizowano pozostalosc z etanolu, otrzymujac 1,75 g 2-(4'-hydroksypiperydyno)-5-ke- to-6-karboetoksy-5,8-dwuwodoropirydo (2,3-d)piry- midyny o temperaturze topnienia 205°C.Analiza dla wzoru C17H22N404 (c.cz. 346,38) Obliczono •/•: C 58,94 H 6,40 N 16,18; Otrzymano B/o: C 59,00 H 6,30 N 16,12. 1,75 g tego estru dodano do roztworu NaOH (0,25 g) w mieszaninie alkoholu (30 cm8) i wody (2 cm8). Mieszanine mieszano w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i roz¬ puszczano pozostalosc w 10 cm8 wody. Roztwór zakwaszono kwasem octowym. Osad odwirowano, przemyto woda i rekrystalizowano z etanolu, otrzy¬ mujac 0,6 g kwasu 2-(4'-hydroksypiperydyno)-5-ke- to-8-etylo-5,8-dwuwodoropirydo (2,3-d)pirymidyno- karboksylowego-6 o temperaturze topnienia 244°C.Analiza dla wzoru C15H18N404 (c.cz. 318,33) Obliczono •/•: C 56,59 H 5,70 N 17,60; Otrzymano °/o: C 56,37 H 5,95 N 17,47.Przyklad III. Wytworzenie kwasu 2-(4'-mety- lopiperazyno) -5-keto-8-etylo-5,8-dwuwodoropirydo (2,3-d)pirymidynokarboksylowy-6 o wzorze 1, R= 4'-metylopiperazyno, R'=C2H5 8,4 g (0,03 mola) 2-chloro-5-keto-6-karboetoksy-8- -etylo-5,8-dwuwodoropirydo(2,3-d)pirymidy zawie¬ szonej w 60 cm8 etanolu. Mieszano energicznie. Do mieszaniny dodano szybko 3,3 g (0,03 mola 1-meta- lopiperazyny i 3,3 trójetyloaminy w 20 cm8 etanolu.Chloropochodna przeszla do roztworu z wydziele¬ niem ciepla. Po mieszaniu w ciagu 2 godzin w tem¬ peraturze pokojowej odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, a do pozostalosci do¬ dano 50 cm8 roztworu nasyconego Na2C03 i mie¬ szanine ekstrahowano chloroformem.Po wysuszeniu nad NaS04 i odparowaniu roz¬ puszczalnika, pozostalosc (9,5 g) rekrystalizowano ze 100 cm8 mieszaniny tlenku izopropylu (1 obj) — benzen (1 obj), otrzymujac 8,5 g (85*/a) 2-(4'-metylo- piperazyno)-5-keto-6-karboetoksy-8-etylopirydy (2,3- -d)pirymidyny, topniejacej w dwóch temperatu¬ rach: 146°C a nastepnie 158°C.Analiza dla wzoru C1?H23N503 (c.cz. 345,39) Obliczono •/•: C 59,11 H 6,71 N 20,28; Otrzymano •/o: C 59,23 H 6,68 N 20,42. 23,3 g tego estru (0,075 mola) zmieszano ze 100 cm8 In roztworu NaOH. Otrzymany roztwór ogrze¬ wano do temperatury 50—60°C w celu rozpuszcze¬ nia estru; zmydlanie skonczono po 2 godzinach w temperaturze pokojowej. Rozitwór doprowadzono do pH 6 za pomoca kwasu octowego. Po nasyceniu srodowiska octanem sodowym roztwór ekstrahowa¬ no chloroformem, 4 porcjami, po 50 cm8 kazda.Polaczone ekstrakty chloroformowe wysuszono nad MgS04, odparowano rozpuszczalnik i rekry¬ stalizowano pozostalosc z mieszaniny etanol io (500 cm8) — DMF (100 cm8). Otrzymano 14,5 g kwasu. Po zatezeniu lugów pokrystalizacyjnych do 1/3 ich objetosci otrzymano jeszcze 1,5 g produktu.Wydajnosc sumaryczna wynosila wiec 16 g (70%).Kwas 2-(4'-metylopiperazyno)-5-keto-8^etylo-5,8- -dwuwodoropiperydo (2,3-d)pirymidynokarboksylo- wy-6 topil sie w temperaturze 227°C.Analiza dla wzoru C15H19N503 (c.cz. 317,34) Obliczono °/o: C 56,7*7 H 6,04 N 22,07; Otrzymano °/o: C 56,69 H 6,23 N 22,35.Przyklad IV. Wytworzenie kwasu 2-(4'-(3-hy- droksyetylopiperazyno) -6-keto-8-etylo-5,8-dwuwo- doropirydo(2,3-d)pirymidynokarboksylowy-6 o wzo¬ rze 1, R = 4'-|3-hydroksyetylopiperazyno R' = C2H5 ,6 g 2-chloro-5^okso-6-karboetoksy-8-etylo-5,8- -dwuwodoropirydo(2,3-d)pirymidyny, 5,2 g l-|3-hy- drotksyetylopiperazyny i 50 cm8 toluenu. Ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Po ochlodzeniu roztwór przesaczo¬ no w celu usuniecia osadu chlorowodorku, roztwór organiczny rozcienczono taka sama objetoscia chlo¬ roformu, przemyto woda i wysuszono nad MgS04.Pozostalosc po odparowaniu rekrystalizowano z 40 cm8 mieszaniny izopropanol (1 obj.) — tlenek izo¬ propylu (2 obj.) otrzymano 5,14 g (68D/o) 2-(4'-|3- hy- droksyetylopiperazyino) -5-keto-6-karboetoksy-8-ety- lopirydo)2,3-d)pirymidyny o temperaturze topnie¬ nia 172°G.Analiza dla wzoru C18H25N504 (c.cz. 375,42) Obliczono °/o: C 57,58 H 6,71 N 18,60; 40 Otrzymano %: C 57,53 H 6,57 N 18,80.Do wodnoalkoholowego roztworu NaOH (15 cm* In NaOH, 10 cm8 etanolu) dodano 5,14 g estru, mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin, a nastepnie doprowadzono pH do 45 6 przez dodatek kwasu octowego. Pozostalosc otrzy¬ mana po odparowaniu do sucha pod zmniejszonym cisnieniem polaczono z nasyconym roztworem octa¬ nu sodowego (50 cm8) i ekstrahuje chloroformem (3X50 cm8). Po wysuszeniu nad MgS04 odparowa- 50 no rozpuszczalnik, a pozostalosc rekrystalizowano z 80 cm8 etanolu. Otrzymano 2,4 g (53,3%) kwasu 2-(4'-(3-hydroksyetylopiperazyno) -5-keto-8-etylo-5,8- -dwuwodoropirydo (2,3-d)pirymidynokarboksylowe- go-6 o temperaturze topnienia 222°C. 58 Analiza dla wzoru C16H21N504 (c.cz. 347,37) Otrzymano °/o: C 54,96 H 6,04 N 19,92.Przyklad V. Wytworzenie kwasu 2-(4'-benzy- lopiperazyno) -5-keto-8-etylo-5,8-dwuwodoropirydo (2,3-d)pirymidynokarboksylowy-6 o wzorze 1, R = 60 4'-benzylopiperazyno-R' = C2H5 Postepujac w sposób opisany w przykladzie VI, ogrzewano w ciagu 2 godzin w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna 5,6 g 2-chloro-5-keto-6- -karboetoksy-8-etylo-5,8-dwuWódorOtpirydo (2,3-d) es pirymidyny, 7,04 g N-benzylopiperazyny i 80 cm*9 94 199 toluenu. Po ochlodzeniu mieszanine rozcienczone 100 ml chloroformu i dodano 200 cm8 wody. Po przemyciu woda warstwy organicznej wydzielono produkt reakcji postepujac w sposób opisany w przykladzie VI i rekrystalizowatno go z izopropano¬ lu. Otrzymano 7,6 g (90%) 2-(4'-benzylopiperazyno)- -5-keto-6-karboetoksy -8-etylo-5,8-dwuwodoropdry- do(2,3-d)pirymidyny o temperaturze topnienia 152°C.Analiza dla wzoru C23H27N503 (c.cz, 421,49) Obliczono °/o: C 65,54 H 6,46 N 16,62; Otrzymano °/o: C 66,03 H 6,44 N 16,97.Zmydlanie 9,5 g tego estru za pomoca wodnoal- koholowego roztworu NaOH In NaOH: 15 cm* + woda: 30 cm8 + etanol : 30 cm8 zakonczono po 1 godzinie w temperaturze pokojowej. Po zakwasze¬ niu osad odwirowano i rekrystalizowano ze 160 cm8 mieszaniny dwumetyloformamid (1 obj.) — etanol (1 obj.). Otrzymano 6,8 g kwasu 2-(4'-benzy- lopiperazyno) -5^keto-8-etylo-5,8-dwuwodoropirydo (2,3-d)pirymidynokarboksylowego-6 o temperaturze topnienia 207°C.Analiza dla wzoru C2iH23N503 (c.cz. 293,43) Obliczono €/o: C 64,11 H 5,89 N 17,80; Otrzymano °/o: C 64,42 H 6,03 N 17,79.Analiza dla wzoru Ci6H2iN503 (c.cz. 331,37) Obliczono °/a: C 57,99 H 6,39 N 21,14; Otrzymano %: C 57,98 H 6,23 N 21,39.Zmydlanie 3,3 tego estru za pomoca 30 cm3 wod¬ nego 0,3n roztworu NaOH zachodzi w ciagu 2 go¬ dzin w temperaturze pokojowej. Po zakwaszeniu do pH okolo 6 kwasem octowym osad odwirowano i przemyto woda i rekrystalizowano z 60 cm8 mie¬ szaniny dwumetyloformamid (1 obj.) — etanol (1 obj.). Otrzymano 1,8 g kwasu 2-piperazyno-5-ke- to-8-etylo-5,8-dwuwodoroipirydo (2,3-d)pirymidyno- karboksylowego-6 o temperaturze topnienia 264°C.Analiza dla wzoru Ci4H17N503 (c.cz. 303,32) Obliczono °/a: C 55,43 H 5,65 N 23,09; Otrzymano °/o: C 55,68 H 5,67 N 23,25.Przyklad VI. Wytworzenie kwasu 2-(4'-feny- lopiperazyno)-5-keto-5,8-dwuwodoropirydo (2,3-d) pirymidynokarboksylowy-6 o wzorze 1, R = 4'-fe- nylopiperazyno-R' = C2H5 Do 2,8 g (0,01 mola) 2-chloro-5-keto-6-karboeto- ksy-8-etylo-5,8-dwuwodoropirydo (2,3-d)pirymidyny rozpuszczonej w 30 cm8 toluenu dodano roztwór 3,2 g (0,02 mola) N-fenylopiperazyny w 30 cm8 to¬ luenu. Reakcja byla praktycznie natychmiastowa i przebiegala z wydzieleniem ciepla i z wytworze¬ niem chlorowodorku fenylopiperazyny. Mieszanine rozcienczono 100 cm8 octanu etylu, otrzymany roz¬ twór przefiltrowano, suszono nad MgS04 i odparo¬ wano rozpuszczalnik. Po rekrystalizacji ze 100 cm8 izopropanolu, otrzymano 3,38 g (84%) 2-(4'-fenylo- pipenazyno) -5-keto-6-karboetoksy-8-etylo-5,8-dwu- wodoropirydo(2,3-d)pirymidyny o temperaturze top¬ nienia 186°C.Analiza dla wzoru C22H25Nb03 (c.cz. 407,46) Obliczono °/o: C 64,85 H 6,18 N 17,19; Otrzymano */o: C 64,97 H 6,08 N 16,74.Po zmydleniu 2 g tego estru, prowadzonym w sposób opisany w przykladzie VIII, otrzymano, po zakwaszeniu i rekrystalizacji osadu z 90 cm8 mie¬ szaniny DMF (1 obj.) — etanol (1 obj.) 1,4 g (77 kwasu 2(4'-feriylopiperazyno)-5-keto-5l8-dwuwodO^ ropirydo (2,3-d)pirymidynokarboksylowego-6 o tem¬ peraturze topnienia 249°C.Analiza dla wzoru C2oH21N503 (c.d. 379,41) Obliczono •/•: C 63,31 H 5,58 N 18,46; Otrzymano •/•: C 63,49 H 5,51 N 18,36.Przyklad VII. Wytwarzanie kwasu 2-(4'-mety- lopiperazyno)-5-keto-8-metylo-5,8-dwuwodoropirydO (2,3-d)pirymidynokarboksylowy o wzorze 1 R = io 4'-metylopiperazyno-R' ±= CH3 , Do roztworu 22 g 2,4-dwuchlorokarboetoksypiry- midyny w 150 cm8 benzenu, mieszanego i oziebio* nego do temperatury 10—15°C, wkroplono roztwór . 26,2 g N-metylo-p-aminopropionianu etylu w 150 cm8 benzenu. Mieszanine pozostawiono na noc, a nastepnie odparowano rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Do pozostalosci dodano 100 cm8 wody i ekstrahowano eterem. Roztwór organiczny przemyto woda, wysuszono MgS04 i odparowano rozpuszczalnik.Po rekrystalizacji pozostalosci z 60 cm8 heksanu otrzymano 25 g (80%) 2-chloro-4-N-|3-karboetoksy- etylo-N-metylo/amino-5-karboetoksypirymidyny o temperaturze topnienia 60°C.Analiza dla wzoru C13H18CiN304 (c.cz. 315,5) Obliczono */o: C 49,45 H 5,74 N 13,31; Otrzymano %: C 49,80 H 6,07 N 13,21.Roztwór 10,5 g tego estru w 100 cm8 benzenu do¬ dano przy mieszaniu i zabezpieczeniu od dostepu so wilgoci do roztworu IH-rzed. butylanu potasowego sporzadzonego z 1,4 g metalicznego potasu i 80 cm8 Ill-rzed. butanolu. Z roztworu wypadla potasowa pochodna produktu. Po uplywie 2 godzin w tempe¬ raturze pokojowej dodano przy mieszaniu, 2,5 cm8 kwasu octowego a nastepnie 300 cm8 wody z lo¬ dem. Warstwe benzenowa oddzielono przez dekan- tacje, przemyto woda, wysuszono nad MgS04 i od¬ parowano rozpuszczalnik. W wyniku rekrystaliza¬ cji pozostalosci z benzenu otrzymano 5,7 g (63%) 40 2-chloro-5-keto-6-karboetoiksy-8-metylo-5,6,7,8-czte- rowodoropirydo(2,3-d)pirymidyny o temperaturze topnienia 175°C.Analiza dla wzoru CnH12ClN303 (c.cz. 269,68) Obliczono */a: C 48,98 H 4,48 N 15,58 Cl 13,14; 45 Otrzymano °/o: C 49,00 H 4,70 N 15,34 Cl 13,10.Roztwór 14 g otrzymanego p-ketoestru w 100 cm8 chloroformu. Mieszano i oziebiono do temperatury °C. Do roztworu tego wkroplono roztwór 2,8 cm8 bromu w 100 cm8 chloroformu, z szybkoscia po- so zwalajaca na utrzymanie temperatury mieszaniny reakcyjnej w zakresie 10—15°C. Roztwór pozosta¬ wiono na 1 godzine w temperaturze pokojowej, po czym znowu ochlodzono do temperatury 10°C i do¬ dano, wkraplajac, roztwór 16 cm8 trójetyloaminy 55 w 100 cm8 chloroformu. Mieszanine pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej, a nastepnie od¬ parowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem w temperaturze 40°C.Do pozostalosci dodano 100 cm8 wody* odwirowa* so no osad, przemyto dla usuniecia bromowodorku trójetyloaminy i rozpuszcza sie ponownie w 100 cni1 chloroformu. Roztwór wysuszono nad MgS04, od¬ parowano rozpuszczalnik i rekrystalizowano a po¬ zostalosc z mieszaniny tlenek izopropylu — benzen. 65 Otrzymano 9,16 g (65,5°/oi) 2-chloro-5-keto-6-Rarbo-11 etoksy-8-metylo^5,8-dwuwodoropirydo(2,3-d)pirymi- dyny o temperaturze topnienia 205°C.Analiza dla wzoru C11S10CiN3O3 (c.cz. 267,67) Obliczono Vk C 49,34 H 3,76 N 15,69 Cl 13,24; Otrzymano %: C 49,42 H 3,95 N tó;46 Cl 13,02.Do zawiesiny 2 g 2-chloro-5-keto-6-karboetoksy- -8-metylo-5,8-dwuwbdoro|)irydo-2,3-d/pirymidyny w cm8 bezwodnego etanolu dodano przy mieszaniu ],5 g N-metylopipenazyny. Reakcja biegla z wy¬ dzieleniem ciepla. Po 2 godzinach przebywania mie¬ szaniny w temperaturze pokojowej odparowano rozpuszczalnik pod'zmniejszonym cisnieniem, po¬ zostalosc polaczono z woda, odwirowano osad, prze¬ myto go, wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem i rekrystalizowano z benzenu. Otrzymana- 1,4 g (58%) 2-*(4/-metylopiperazyno)-5-keto-6-karboeto- ksy-8-metylo-5,8-dwuwodoropirydo (2,3-d)pirymidy- ny. ' Analiza dla wzoru C16H2iN503 (c.cz, 331,37) Obliczono %: C 57,99 H 6,39 N 21,14; Otrzymano %: C 58,50 H 6,22 N 21,37.Otrzymany ester (1 g) zmydlano przy mieszaniu w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej wo- dnoalkoholowym roztworem NaOH (0,15 g NaOH, 2 cm8 wody, 5 cm8 etanolu). Rozpuszczalniki odpa¬ rowano w temperaturze 40°C pod zmniejszonym cisnieniem, do pozostalosci dodano- 20 cm8 wody, otrzymany roztwór zakwaszono kwasem octowym a nastepnie ekstrahowano chloroformem. Po od¬ parowaniu rozpuszczalnika uzyskano pozostalosc, której rekrystalizacja z mieszaniny alkohol — dwu- etyloformamid dala 0,5 g kwasu 2-(4/-metylqpipera- zyno)-5-keto-8-metylo-5,8-dwuwodoropirydo (2,3-d) pirymidynókarboksylowego-6 o temperaturze top¬ nienia 280°C.Analiza dla wzoru C14H17N503 (c.cz. 303,32) Obliczono %: C 55,43 H 5,65 N 23,09; Otrzymano %: C 55,25 H 5,67 N 23,24.Przyklad VIII. Wytworzenie kwasu 2-(4'-0- -hydroksyetylopiperazyno)-5-keto-8-metylo-5,8-dwu- wodoropirydo (2,3-d)pirymidynokarboksylowy-6 o wzorze 1, R=4'-hydroksyetylopiperazyno-R' = CH, Jak opisano w przykladzie X, dzialaniem N-(3- -hydroksyetylopiperazyny (2,1 g) na zawiesine 2 g 2-chloro-5-keto-6-karboetoksy-8-metylo -5,8-dwuwo- doropirydo (2,3-d)pirymidyny w 20 cm8 etanolu (2 godziny w temperaturze pokojowej) otrzymano po odparowaniu rozpuszczalnika, pozostalosc, która na¬ stepnie rekrystalizowano z wody. Otrzymano 2,14 g dwuwodzianu 2-(4'-(3-hydroksyetylopiperazyno)-5- -keto-e-karboetoksy-S-metylo-S^-dwuwodoropirydo (2,3-d)pirymidyny, topniejacej w dwóch temperatu¬ rach: w temperaturze 160°C, nastepnie krzepnacej i topniejacej ponownie w temperaturze 170°C.Analiza dla wzoru C17H2,N504-2H20 (c.cz. 397.43) Obliczono %: C 51,37 H 6,85 N 17,62; Otrzymano %: C 51,60 H 6,33 N 18,01. 1,94 g tego estru poddano zmydlaniu w ciagu 2 godzin" w temperaturze pokojowej.- Po zmydlaniu zastosowano wodnoalkoholowy roztwór NaOH za¬ wierajacy 0£5 g NaOH, 5 cm8 wody i 10 cm8 eta¬ nolu. Pozostalosc, po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem, rozpuszczano w 20 cm* wody i doprowadzono roztwór do pH 6 za po¬ moca kwasu octowego. Osad odwirowano, przemyto 4ias 12 woda i rekrystalizowano z 1-obj. mieszaniny etano¬ lu i 2 objetosci dwumetylofórmamldu. Otrzymano 1,25 g kwasu 2-(4'-|3-hydroksyetylopiperazyno)-5- -keto-8-metylo-5,8-dwuwodoropirydo (2,3-d)pirymi- dynokarboksylowego-6 o temperaturze topnienia 245°C.Analiza dla wzoru C15H19N504 (ccz. 333(34) Obliczono %: C 54,04 H 5,75 N 21,01; Otrzymano %: C 54,14 H 5,88 N 21,21.Przyklad IX. Wytworzenie kwasu 2-(4'-etylo- piperazyno) -5- keto -8- etylo -5,8- dwuwodoropirydo (2,3-d)pirymidynokarboksylowy-6 o wzorze 1, R = 4'-etylopiperazyno-R' = C2H5.Roztwór 3,8 g 2-chloro-5-okso-6-karboetoksy-8- -etylo-5,8-dwuwodoropirydo (2,3-d) pirymidyny i 2,9 g 1-etylopiiperazyny w 50 cm8 chloroformu ogrzewano w ciagu 2 godzin w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu roztwór organiczny przemyto woda i wysuszono nad MgS04.Nastepnie odparowano rozpuszczalnik, a pozosta¬ losc rekrystalizowano z mieszaniny tlenek izopro¬ pylu (15 cm8) — benzen (25 cm8), uzyskujac 4,4 g 2-(4/-etylopiperazyno)-5-keto-8-etylo-6-karboetoksy- -5,8-dwuwodoropirydo(2,3-d)pirymidyny o tempe- raturze topnienia 161°C.Analiza dla wzoru C18H25N503 (c.cz. 359,42) Obliczono %: C 60,15 H 7,01 N 19,49; Otrzymano °/o: C 60,22 H 6,81 N 19,66.W wyniku zmydlenia 3,6 g tego estru za pomoca alkobelawego 2n roztworu NaOH w temperaturze pokojowej, TiTrprijapt^ go przeprowadzeniu zabie¬ gów opisanych w popraad&cli przykladach, 2,23 g (67%) kwasu 2-(4/-etylopiperazyno)-5-keto^are^ylo- -5,8-dwuwodoropirydo (2,3-d) pirymidynokarboksy- lowego-6 o temperaturze topnienia 229°C (po re¬ krystalizacji z mieszaniny etanol (1 obj.) — dwu- metyloformamid (1 obj).Analiza dla wzoru C16H21N503 (c.cz. 331,37) 40 Obliczono %: C 57,99 H 6,39 N 21,14; Otrzymano %: C 58,27 H 6,39 N 21,14.Przyklad X. Wytworzenie kwasu 2-(4'-pro- pylopiperazyno)-5-keto-8-etylo-5,8-dwuwodoropiry- do (2,3-d) pirymidynokarboksylowy-6 o wzorze 1, 45 R=4'-propylopiperazyno-R/ = C2H5 Podobnie jak to opisano w przykladzie IX, kon¬ densacja 2,8 g 2-chloro-5-keto-6-karboetoksy-8^ety- lo-5,8-dwuwodoropirydo(2,S-d)-pirymidyny z 2,2 g l^propylopiperazyny w 40 cm8 chloroformu prowa- 50 dzi do uzyskania, po wykonaniu zabiegów opisa¬ nych w przykladzie XII, 3,14 g 2-(4'-propylopipera- zyno)-5-keto-6-karboetoksy-8-etylo-5,8-dwuwodoro- pirydo (2,3-d) pirymidyny (wydajnosc 84%) o tem¬ peraturze topnienia, po rekrystalizacji z octanu ety- 55 lu, równej 149°C.Analiza dla wzoru C19H27N503 (c.cz. 373,45) ¦* Obliczono %: C 61,10 H 7,29 N 18,75; Otrzymano %: C 61,50 H 7,22 N 18,91.W wyniku zmydlenia 2 g tego estru, prowadzo- 60 nego w sposób opisany w poprzednich przykladach, otrzymano po rekrystalizacji z mieszaniny etanol (1 obj.) — dwumetyloformamid (2 obj.) 1,32 g (71%) kwasu 2-(4^-propylopiperazyno)-5-keto-8-Hetylo-5,8- -dwuwodoro]irydo (2,3-d) pirymidynokarboksylowe- es go-6 o temperaturze topnienia 226°C.13 94195 14 Analiza dla wzoru C17H23N503 (c.cz. 345,39) Obliczono %: C 59,11 H 6,7.1 N 20,28; Otrzymano °/o: C 58,75 H 6,73 N 20,00.Przyklad XI. Wytworzenie kwasu 2-(4'-alkilo- piperazyno) -5-keto-8-etylo-5,8-dwuwodóropirydo (2,3-d) pirymidynokarboksylowy-6 o wzorze 1.R=4'-alkilopiperazyno R' = C2H5 2- (4'-Allilopiperazyno)-5-keto-6-karboetoksy-8- -etylo-5,8-dwuwodoroipirydo (2,3-d) pirymidyne spo¬ rzadzono, z wydajnoscia 79%, droga kondensacji 2-chloro-5-okso-6-karboetoksy-8-etylo-5,8-dwuwodo- ropirydo (2,3-d) pirymidyny z 1-allilopiperazyna, w sposób opisany w poprzednich przykladach.; Pro¬ dukt byl cialem stalym topniejacym w dwóch eta¬ pach: w temperaturze 131°C, nastepnie zestalaja¬ cym sie i topniejacym ponownie w temperaturze 143°C (po rekrystalizacji z mieszaniny benzen (1 obj.) — tlenek izopropylu (1 obj.) Analiza dla wzoru C19H25Ng03; (c.cz. 371,43) Obliczono %: C 61,44 H 6,78 N 18,86; Otrzymano %: C 61,10 H 6,75 N 18,75.Po zmydleniu tego estru za pomoca -alkoholo- 1owego 2n roztworu NaOH otrzymano kwas 2-(4'- -allilcpiperazyno)-5-keto-8-etylo-5,8-dwuwodoropi- rydy(2,3-d)pirymidynokarboksylowy-6. Wydajnosc po rekrystalizacji z mieszaniny etanol (2 obj.)- — dwumetyloformamid (1 obj.) wynosila (64% a tem¬ peratura topnienia 203°C.Analiza dla wzoru C17H21N503 (c.cz. 343,38) Obliczono %: C 59,46 H 6,16 N 20,40; Otrzymano %: C 59,47 H 5,98 N 20,38.Pr z y k l a d XII. Wytworzenie kwasu 2-(4'-p-chlo- robenzylopiperazyno)-5-keto-8-etylo-5,8-dwuwodoro- piperydo(2,3-d)pirymidynokarboksylowy-6 o wzo¬ rze 1, R = 4/-p-chlorobenzylopiperazyno-R/ = C2H3.W wyniku kondensacji 1-p-chlorobenzylopipera- zyny z 2-chloro-5-keto-6-karboetoksy-8-etylo-5,8- -dwuwodoropirydo(2,3-d)pirymidyna, prowadzonej w sposób opisany w przykladzie V, otrzymano z wydajnoscia 74% 2-(4'-p-chlorobenzylopiperazyno)- -5-keto-6-karboetoksy-8-etylo-5,8-dwuwodoropirydo (2,3-d)pirymidyne, topniejaca po rekrystalizacji z octanu etylu, w temperaturze 150°C.Analiza dla wzoru C23H26CIN503 (c.cz. 455,5) Obliczono %: C 60,59 H 5,70 N 15,36 Cl 7,79; Otrzymano %: C 60,29 H 5,72 N 15,38 Cl 7,76.Zmydlenie tego estru dalo odpowiedni kwas, który oczyszczano przez rekrystalizacje z dwume- tyloformamidu. Temperatura topnienia kwasu o- trzymanego z wydajnoscia 68% wynosila 216°C.Analiza dla wzoru CnH^CIN^ (c.cz. 427,5) Obliczono %: 58,94 H 5,14 N 16,37 Cl 8,30; Otrzymano %: C 58,88 H 5,15 N 16,42 Cl 8,40.Przyklad XIII. Wytworzenie kwasu 2-(4'-p- -metoksybenzylopiperazyno)-5-keto-8-etylo-5,8-dwu- wodoropirydo(2,3-d)pirymidynokarboksylowy-6 o wzorze 1, R = 4'-p-metoksybenzylopiperazyno-R' = = C2H5.Postepujac w sposób opisany w przykladzie V, otrzymano w wyniku kondensacji 2-chloro-5-keto- -6-karboetoksy-8-etylo-5,8-dwuwodoropirydo(2,3-d) pirymidyny z 1-p-metoksybenzylopiperazyna, 2-(4'- -p-metoksybenzylopiperazyno)-5-keto-6-karboetok- sy-8-dwuwodoropirydo(2,3-d)pirymidyna, która o- czyszczono przez rekrystalizacje z mieszaniny tlenek izopropylu (1 obj.) — benzen (1 obj.) Temperatura topnienia produktu, wynosila (136°C, a wydajnosc 70%).Analiza dla wzoru G24H29N504 (c.cz. 451,51) Obliczono %: C 63,84 H 6,47 N 15,51; Otrzymano %: C 63,75 H 6,41 N 15,31.Po zmydleniu tegó: estru otrzymano odpowiedni kwas, który po rekrystalizacji z dwumetyloforma- midu topil sie w temperaturze 200°C. Wydajnosc 60%.Analiza dla wzoru C22H25N504 (423,46) Obliczono %: C 62,40 H 5,95 N 16,55;.Otrzymano %: C 62,42 H 5,93 N 16,55. Aktywnosc bakteriobójcza zwiazków wytworzo^ nych sposobem wedlug wynalazku badano in vitrq na dwóch róznych podlozach: a) podlozu tryptykaza — soja (T.S.A.) najbar¬ dziej odpowiednim do hodowli wiekszosci mikro¬ organizmów Sklad pozywki byl nastepujacy: \ Pepton trypsynowy z kazeina 15 g ; Pepton papainowy z soji ¦ " i 5 g i Chlorek sodowy. ; 5g \ Apara . _ 15 g, ; Woda a.s.a.d. 1000 cm? ' pH po sterylizacji wynioslo 7,3- ! b) agarze odzywczym (N.A.), ubozszym w sklad-i riki odzywcze, o nastepujacym skladzie: Ekstraktu miesnego 3 g : Peptonu 5 g ; Agaru 15 g l Wody a.s.a.d. 1000 cnv! pH po sterylizacji w temperaturze 120°C wyniosla 6,8. | 40 W tablicy I podano minimalne stezenia hamu¬ jace (w g/cm3) dla róznych bakterii testowanych na cbu podlozach.Produkty testowano na trzech drobnoustrojach Gram + (1—3) i dziesieciu Gram — (4—13). 45 Minimalne stezenie hamujace (C.M.I.) oznaczano przez rozcienczenie pozywek agarowych (T.S.A. i N.A.); stezenie wynosilo od 0,2 do 100 g/cm3, z postepem geometrycznym co 2. Posiewu naczyn dokonywano przy pomocy aparatu do zaszczepie- 50 nia, przy rozcienczeniach hodowli bulionowej 18 godzinnej wynoszacej 10~3.Naczynia umieszczano w termostacie o tempera¬ turze 37°; odczytów dokonywano po 18 godzinach hodowli. Za C.M.I. uwazano najnizsze stezenie cal- 55 kowicie hamujace hodowle.Zwiazki z przykladów II, III, IV, V, VII, VIII i XIII sa szczególnie aktywne w stosunku do bak¬ terii: Gram ujemnych minimalne stezenia hamujace 60 sa z reguly nizsze w agarze odzywczym (N.A.) niz w podlozu soji z tryptykaza (T.S.A.).W tablicy II podano minimalne stezenia hamu¬ jace zwiazków wybranych z przykladów VIII—XII, oznaczone na agarze odzywczym N.A. i wyrazone 65 w g/cm3.15 64 105 Tablica I 16 Bakterie 1 Staphylocoaue 209 F 2 Streptocoqu« Qrp, A 3 B. subtilis 4 Bon), bronchiseptica Pyocyaniaue A 22 6 Pyocyarjjaue TUR 7 Esch. Coli 95 8 Klebs. pneumoniae 9 Salm. tyiphi.Sh. sonnei 11 Pr. yulgaris 12 Pr. mirabills 13 Pr. morganii Przyklad II T.S.A. 60 12,5 3,1 100 100 100 12,5 0,8 12,0 12,5 12,5 0,8 N.A. 1,6 12,5 0,8 100 100 100 6,2 0,4 6,2 3,1 3,1 12,0 0,4 Przyklad 1 IXI |t.s.a 100 6,2 6,2 100 100 100 6,2 6,2 3,1 1,6 6,2 6,2 1,6 N.A 3,1 1,6 50 12,5 50 0,8 0,4 3,1 0,8 1,6 6,2 0,8 Przyklad IV T.&A 12,5 12,5 3,1 100 100 100 3,1 1,6 6,2 1,6 6,2 12,5 1,6 N.A 3,1 3,1 1,6 50 50 50 1,6 0,4 12,5 1,6 50 3,1 1,6 Przyklad V T.3.A 3,1 3,1 0,8 100 100 100 12,5 1,6 12,5 12,6 50 100 12,5 N.A 0,8 0,8 0,4 3,1 100 100 1.6 0,4 1,6 1,6 12,6 6,2 3,1 Przyklad VII T,S.A 100 100 100 100 100 1Q0 6,2 6,2 12,5 3,1 12,5 6,2 N.A 50 50 100 50 50 1,6 6,2 3.1 12,5 3,1 3,1 3,1 Przyklad 1 VIII | TJS,A 100 100 100 100 100 100 12,5 50 12,5 50 N,A | 12,5 12,5 | 100 1 100 1,6 3,1 6,2 1,6 6,2 3,1 1 1) Stapfrylocoaue j 20P 1 2) Streptocoaue j gr- A ] 3) B. subtilic 4) Bord. bron- I chiseptica 1 3) Pyocyaniaue A 22 6) Esch. coli 95 7) Klebs. pneumoniae 8) Salm. typhi 9) Sh. sonnei ) Pr, yulgaris 11) Pr. mirabilis 12) Pr. morganii Tabl iPrzy¬ klad t IX 1,6 3,1 100 100 100 0,8 0,4 0,8 0,8 0,8 6,2 0,8 i ca II Przy¬ klad X 6,2 6,2 3,1 12,5 100 50 1,6 12.6 1,6 6,2 12,6 6,2 Przy¬ klad XI 3,1 1,6 3,1 3,1 50 0,4 3,1 0.8 3.1 6,2 1,6 Przy¬ klad XIII 3,1 1,6 1,6 3,1 50 100 0,8 12,5 1,6 12,5 12,5 6,2 Przy¬ klad xni 0,8 0,8 60 12,6 12,5 3,1 0,2 1 1,6 0,8 6,2 12,6 1,6 — —COOAlk, w którym R' i Alk oznaczaja grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla w celu utworzenia 2-chloro-4-(p-karboalkoksyetylo)amino-5-karboetok- sypirymidyny o wzorze 2, (b) cyklizuje sie zwia¬ zek o wzorze 2 dzialaniem alkalicznego alkoholanu korzystnie III-rzed. w celu wytworzenia 2-chloro- -5-keto-6-karboetoksy-5,6,7,8-czterowodoropirydo) (2,3-d) pirymidyny o wzorze 3, (c) na zwiazek o wzorze 3 dziala sie srodkiem chlorowcujacym zwlaszcza bromem lub chlorkiem sulfurylu w celu wytworzenia odpowiedniej 6-chlorowcopochodnej, (d) na 6-chlorowcopochodna dziala sie zasada III-rzed. powodujac odchlorowcowanie prowadzace do 2-chloro-6-karboalkoksy-5-keto-5,8-dwuwodoro- pirydo(2,3-d)pirymidyny o wzorze 4, na która dzia¬ la sie amina o wzorze HNR^, w którym Rx R2 ma wyzej podane znaczenie, otrzymujac odpowied¬ nia pochodna 2-amino-, która zmydla sie do uzys¬ kania zadanego ikwasu o wzorze 1.94 195 rfyCOOC^ ClA Cl K-NH-CH2CH2-C0OMka IMzórS O CI^nW I R Wzór 2, / Brz^S02Cl2 7 N^/ji COOAlk R' 3fVVC00H rNN8 ^af R1 ^ C00C2H5 l/Y CH2-C0OAlk _ I II fM §rzad Vr c R' NzórZ 0 Ijjrzad - zasada A±/\ / —-^ cmn n R' Wzór 4 lf/Rl w; R, NWcOOAlk K2 pi /IteJrfi PL