SE405856B - Forfarande for framstellning av 8-alkyl-5-oxo-2-piperazino-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-karbonsyror - Google Patents
Forfarande for framstellning av 8-alkyl-5-oxo-2-piperazino-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-karbonsyrorInfo
- Publication number
- SE405856B SE405856B SE7310615A SE7310615A SE405856B SE 405856 B SE405856 B SE 405856B SE 7310615 A SE7310615 A SE 7310615A SE 7310615 A SE7310615 A SE 7310615A SE 405856 B SE405856 B SE 405856B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- oxo
- pyrimidine
- formula
- solution
- dihydropyrido
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
e att man
'7310615-5
H
COOCZ 5
| (II)
Cl Cl
med ett lágalkyl1&-fiminopropionat med formeln
R'-NH-CH2-CH2-COOR"
där R" betecknar en lägre alkylgrupp,
till bildning av en 2-klor-4-ß-karbalkoxietylamino-5-karbetoxipyrimi-
din med formeln
g cooczns
N /
_ X _ _ u
/k I (In)
cl i N T cnzcnz coon
RI
att man
(b) ringsluter denna senare förening med hjälp av ett alkalimetallal-
koholat, företrädesvis tertiärt, till bildning av en 2-klor-5-oxo-6-
-karbalkoxi-5,5,7,8-tetrahydropyrido(2,3)pyrimidin med formeln
COOR"
(IV)
(c) behandlar denna p-ketonester med ett halogeneringsmedel, såsom
brom eller sulfurylklorid, till bildning av motsvarande 6-halogende-
rivat, '
att man .
(d) behandlar detta derivat med en tertiär bas, varigenom man fram-
kallar en dehydrohalogenering under bildning av en 2-klor-6-karbalkoxi-
-5-oxo-5,8-dihydropyr1do(2,3-d)pyrimidin med formeln
'7310615-5
3 _
0
COOR"
N /
//LC: | | (V)
cl N T
R I
att man _
(e) behandlar denna förening i värme med en piperazin med formeln
_ -N NH
R3 (cH2)n
*\____l/
till bildning av motsvarande 2-piperazinoderivat med formeln
cooR"
(VI)
odh att man
(f) förtvâlar denna senare förening till bildning av den önskade syran
med formeln I.
Detta förfarande illustreras i följande reaktionsschema.
7310615-5 »
í I cm» E”
/ÃN/ßfl .u
WCzHS
~ w
\ .
cq/Äu dl + “T-“l
(ID x R' ¶
áïícuofzfls
(I
dQKN B{_Ü¿ZCHZ_CO'OR
I
E: R
Q X x ringslutning
cQ \N\ l
I
-- P-
(Ål) _ L åhalogenering
¿“2CGU|z
dehydrohaloge-
u ner-ing
iíïfïww
då w _
\
<1) “I
l aminering
R..
3 \ _! (VI) la ,
. O förtvàlfiling
¶ /c¶ao H:
Rfi CH zkN: ßfd N
( I) #2/
7310615-5
5 _ _ _ ._..___...
Det i steg (a) använda lågalkyl-p-aminopropionatet är företrädes-
vis etylestern.
nat är selektiv och leder till bildning en 2-klor-4-ß-karbetoxietyla-
mino-5-karbetoxipyrimidin med formeln III. I denna förening kan rör-
ligheten av kloratomen utnyttjas för framställning av de önskade 2-pi-
perazinoderivaten. Det i steg (b) använda alkalimetallalkoholatet är
företrädesvis kalium-tert.butylat. Den för dehydrohalogeneringen,
steg (d), använda tertiära basen kan vara en alifatisk tertiär bas
(t.ex. trietylamin), en aromatisk tertiär bas (t.ex. dimetylanilin)
eller en heterocyklisk bas (t.ex. pyridin eller dess metylderivat).
Kondenseringen av diklorföreningen II meä nämnda propio-
Ä _
i
Om införandet av piperazinogruppen skulle genomföras före ringslut- I
ningen, så skulle oönskade biprodukter bildas vid halogeneringen och
dehydrohalogeneringen.
Kondenseringen av 2,4-diklor-5-karbetoxipyrimidinerna II med de
N-substituerade lågalkyl-3-aminopropionaterna genomföras vid rumstem-
peratur i ett neutralt lösningsmedel, såsom ett aromatiskt kolväte (ben-
sen eller toluen) eller ett halogenerat kolväte (t.ex. kloroform eller
dikloretan). För varje mol pyrimidin använder man antingen 2 mol ami-
noester eller l mol av denna och 1 mol av en tertiär amin (t.ex. tri-
etylamin), vilken användes såsom aeceptor för den under reaktionen bil-
Efter en vilotid av 2-10 timmar filtreras lösningen, tvät-
tas med vatten och torkas. Genom indunstning erhåller man estern III
i ett utbyte nära det teoretiska. Estrarna erhålles oftast i form av
svårkristalliserbara oljor, vilka kan användas direkt i följande reak-
tionssteg.
En molester III, som företrädesvis är löst i ett aromatiskt kolvä-
te (t.ex. bensen eller toluen), sättes vid rumstemperatur till en lös-
ning av 1 mol kalium-tert.butylat, framställd genom upplösning av 1 mol
metall i vattenfri tert.butanol. Kaliumsaltet av enolatet av ß-keto-
estern IV börjar utfalla alltifrån tillsatsens början. Efter en vilo-
tid av minst 2 timmar vid rumstemperatur upptages blandningen i isvat-
ten, varefter vattenfasen avskiljes genom dekantering och surgöres med
ättiksyra (1 mol). Härvid utfaller ß-ketoestern, vilken extraheras med
hjälp av ett lämpligt lösningsmedel. Den organiska lösningen torkas
och indunstas sedan under vakuum. Den erhållna ketoestern IV renas ge-
nom omkrístallisering. Utbytet är vanligen mellan 75 och 80 %.
För halogeneringen löses estern IV i en koncentration av 10-20 %
i ett lämpligt lösningsmedel, såsom kloroform eller ättiksyra. Lös-
ningen omröres och kyles utvändigt. Man tillsätter därefter droppe får
droppe 1 mol brom i form av en 10%-ig lösning i kloroform eller ättik-
dade syran.
š.
11-
7310615-5
6 2- f- - -- -ff--f
.syra, under det att temperaturen hålles under 1500. Efter vila i 2 tim-
mar vid rumstemperatur avlägsnas lösningsmedlet under vakuum vid låg
temperatur (40°C). Återstoden löses i 10 delar kloroform. Den erhåll-
na lösningen kyles. varefter man till densamma vid en temperatur mellan
10 och 15°C sätter en lösning av 2,5-3 mol av en tertiär amin, företrä-
desvis trietylamin, i samma lösningsmedel. Efter en kontakttid av 2-10
timmar avdunstas lösningsmedlet under vakuum. Äterstoden upptages i
vatten, fällningen avfiltreras, tvättas ända till dess att man fullstän-
digt har avlägsnat trietylaminhydrobromiden och omkristalliseras sedan
i ett lämpligt lösningsmedel. Utbytet är vanligen mellan 75 och 80 %.
När man halogenerar i kloroform, är det möjligt att under de ovan be-
skrivna betingelserna dierkt sätta den tertiära aminen till den lösning, _
som erhålles vid tillsättningen av bromen till p-ketoestern.
Halogeneringen kan även genomföras med hjälp av andra ämnen, sär-
skilt sulfurylklorid. ían arbetar i sådant fall företrädesvis i kloro-
formlösning. Tillsättningen av sulfurylklorid (1 mol) till lösningen
av ß-ketoester (1 mol) sker vid 15-20°C, och reaktionen fullbordas vid
rumstemperatur under 2-4 timmar. Till lösningen, som hålles vid 10-
15°C, sätter man därefter 2,5-3 mol trietylamin och låter dehydrohalo-
generingsreaktionen fortsätta under 4-12 timmar. Reaktionsprodukten
isoleras och renas på samma sätt som när man använder brom såsom halo-
generingsmedel.
Kondenseringen av 2-klor-5-oxo-6-karbetoxi-5,8-dihydropyrido(2,3-d)-3
pyrimidinen V (1 mol) med ett piperazinderivat kan ske antingen genom I
att man använder ett överskott av aminen såsom acceptor för den under
reaktionen bildade syran (man använder härvid 2-2,5 mol amin) eller ge-
nom att man använder 1 mol piperazin och 1-1,5 mol av en tertiär amin
(t.ex. trietylamin), varvid denna senare spelar rollen av acceptor.
Man kan arbeta i aromatiska kolväten (t.ex. bensen, toluen), i haloge-
nerade alifatiska kolväten (t.ex. kloroform, dikloretan) eller i lägre
alkoholer (t.ex. etanol, isopropanol etc.).
Till en 10-20%-ig lösning eller suspension av halogenderivatet
sätter man under omrörning överskottet av piperazin eller blandningen
av piperazin med tertiär amin. I de flesta fall är reaktionen snabb
och fullständig vid rumstemperatur. Reaktionen kan eventuellt fullbor-
das genom värmning vid 80-100°C under 1-2 timmar. Efter avdunstning
av lösningsmedlet under vakuum upptages återstoden i vatten. Den bilda-
de fällningen avfiltreras och omkristalliseras i ett lämpligt lösnings-
a
medel.
Genom att under dessa betingelser omsätta ren piperazin med det
7
.klorerade derivatet V är det emellertid icke möjligt att enbart erhålla
en ester, som i 2-ställning innehåller en 1-piperazinogrupp
<:pN Nå) . Oberoende av reaktionsbetingelserna är i detta fall de
båda imingrupperna i piperazinen lika reaktiva, och man erhåller en
blandning av mono- och disubstituerade derivat. Den sökta föreningen
kan i detta fall erhållas genom att ett klorerat derivat V kondense-
ras med 1-formylpiperazin. Man erhåller härvid ett 2~(4'-formylpipera-
zino)-derivat, dvs en förening, som i 2-ställning innehåller en grupp
med formeln
HOCN N-
Genom behandling av detta derivat på känt sätt med etanolisk klor-
vätesyra sker en deformylering till motsvarande piperazinoderivat, dvs
en förening, som i 2-ställning innehåller en grupp med formeln
mL/N'
Estern VI (1 mol) förtvålas, vilket oftast sker i vatten-alkohol-
-medium med hjälp av en alkalimetallhydroxid (1,2-1,5 mol). Vid rums-
7310615-5 .
temperatur är reaktionen oftast avslutad efter 1-3 timmar. Överskottet _
av etanol avlägsnas genom avdunstning under vakuum vid låg temperatur.
Återstoden löses i vatten, och den erhållna lösningen göres svagt sur
(pH 3-6). Oftast utfaller syran med formeln I, vilken avfiltreras,
tvättas och omkristalliseras i ett lämpligt lösningsmedel. I vissa fall
är emellertid syran I löslig i vatten. Lösningen mättas då med salt
genom tillsättning av natriumklorid eller natriumacetat, varefter syran
extraheras med hjälp av ett lämpligt lösningsmedel, t.ex. kloroform.
Efter avdunstning av lösningsmedlet omkristalliseras syran i ett lämp-
ligt lösningsmedel.
Eftersom vissa föreningar är känsliga för inverkan av starka ba-
ser, kan förtvålningen ske genom värmning av estrarna under återflöde
i en lösning av alkalimetallkarbonat. Efter avkylning isoleras syror-
na på ovan beskrivet sätt.
Uppfinningen illustreras genom följande, icke begränsande exempel.
Exempel 1. 2-(4'-metylpiperazino)-5-oxo-8-etyl-5,8-dihydropyrino-
(215-d)pyrimidin-6-karbonsyra.
En lösning av 50 g 2,4-diklor-5-karbetoxipyrimidin i 250 cm3 ben-
7310615-s
8 ,,, -He de rue- fl
.sen omröres och kyles utvändigt med hjälp av ett isbad. Till lösningen
sättes droppe för droppe en lösning av 70 g etyl-N-etyl-§-aminopropio-
nat i 70 cm3 bensen. Tillsättningen sker med sådan hastighet, att re-
aktionsblandningens temperatur förblir mellan 10 och 1500 (tillsätt-
ningstiden är mellan 1 timme och 1 timme och 30 min). Reaktionen fort-
sättes under ytterligare 3 timmar vid rumstemperatur. Hydrokloriden
av etyl-N-etyl-5-etylaminopropionatet avskiljes genom filtrering, och
lösningsmedlet avdrives under vakuum. Ãterstoden upptages i 200 cm3
eter för avskiljande av en liten mängd hydroklorid. Efter filtrering
och indunstning av lösningen erhåller man 70 g 2-klor-4-Q-karbetoxi-
etylamino-5-karbetoxipyrimidin i form av en viskös olja, vilken använ-
des direkt i följande steg. _
I en 3-halsad l-liters kolv, vilken är försedd med en omrörare,
en dropptratt och en termometer, framställer man en lösning av kalium-
-tert.butylat utgående från 400 cmj tertiär butylalkohol och 8 g metal-
liskt kalium. Lösningens temperatur inställes på 2000, varefter man
tillsätter 66 g 2-k1or-4-ß-karbetoxietylamino-5-karbetoxipyrimidin.
Blandningen omröres vid rumstemperatur under 2 timmar, varvid kalium-
derivatet av reaktionsprodukten utfaller. Blandningen hälles i 200 cm
isvatten, och lösningens pH-värde inställes på 3 genom att man under
omrörning tillsätter en 4N klorvätelösning. Den bildade fällningen av-
filtreras, tvättas med vatten och omkristalliseras i 520 cmj isopropa-
3
nol. Man erhåller härvid 46 g (81,2 %) 2~klor-5-oxo-6-karbetoxi-8-etyl- _
-5,6,7,8-tetrahydropyridc(2,3-d)pyrimidin med en smältpunkt av 146°C.
Analys för C12H140lN303 (molekylvikt 283,5);
Beräknat, % C 50,79 H 5,07 N 14,81 Cl 12,50
Funnet, yá c 51,10 H 5,14 N 14,61 c1 12,68
64 g (0,22 mol) av den erhållna §-ketonestern löses 1 250 cmš klo-
roform. Lösningen kyles i ett isbad, och man tillsätter en lösning av
brom (35,l g; 0,44 gramatomer) i 300 cm; kloroform med sådan hastighet,
att reaktionsblandningens temperatur förblir mellan 10 och l5°C. Till-
sättningen tar en tid av cirka 2 timmar. Lösningen omröres under ytter-
ligare 1 timme vid rumstemperatur, varefter lösningsmedlet avdrives un-
der vakuum och återstoden upptages i 200 cm; kloroform. Lösningen om-
röres i ett isbad, och man tillsätter droppe för droppe en lösning av
trietylamin (50 g; 0,48 mol) i 100 cmš kloroform med sådan hastighet,
att reaktionsblandningens temperatur förblir mellan 10 och 15°C. Till-
sättningen tar en tid av cirka 2 timmar. Efter avslutad tillsats om-
röreflagiviösningegihgnae; ytterliggare m1 timmquvig 20%, varefter :Lös-
ningsmedlet avdunstas under vakuum
'r- fl- '.>~.,«~.__.'>~', »_ H, . r;._.. .~
= u; '~ mugg' -;.~ ,.a«w.r-.w.-nf_.L-<_ñ=-:r.-.-_
1 _, mfißiensnf... »___-_,.'.-_^.«...,»:. hi-:ašznvnfln sina-r.
.wic-la-lrfnsnzs.. :-,-a~_.«-,-.-_'-. u an. 1.2.: -.._..~_ .sia-a
:a-.æ-nz» .m-lw» 1:1
7310615-5
9 _ ___-, _ . .__
-och återstoden upptages 1 200 cm5 vatten. Det olösliga materialet ex-
traheras med bensen, och den organiska lösningen torkas över magnesi-
umsulfat. Lösningsmedlet avdunstas, och den erhållna återstoden om-
kristalliseras 1 450 cm; av en blandning av lika volymdelar isopropyl-
eter och bensen. Härvid erhåller man 50 g (78,1 %) 2-klor-5-oxo-6-
-karbetoxi-8-etyl-5,8-dihydropyrido(2,5-d)pyrim1din med en smältpunkt
av l58° . I
Analys för c12H12c1N3o3 (moiekyivikt 281,5)=
Beräknat, % C 51,15 H 4,26 N 14,91 Cl 12,61
Funnet, % c 51,52 H 4,52 N 14,84 oi 12,50
5,5 g 2-klor-5-oxo-6-karbetoxi-8-etylpyrido(2,5-d)pyrimidin löses
1 15 cm3 kloroform. Lösningen kyles till -5°C och omröres. Man till-
sätter 1,7 g sulfurylklorid löst 1 10 cm3 vattenfri kloroform.
Kylningen avbrytes, och lösningen omröres vid rumstemperatur under
2 timmar. Lösningen kyles därefter på nytt till 5-10°C, varefter man
droppe för droppe tillsätter en lösning av 5,5 cm; trietylamin i 10 cmj
kloroform. Blandningen får stå under en natt vid rumstemperatur. Lös-
ningsmedlet avdunstas, och återstoden upptages i 50 cmj vatten. Den
erhållna fällningen avfiltreras, tvättas med vatten och löses 1 50 cmj
etylacetat. Lösningen torkas över magnesiumsulfat, lösningsmedlet av-
dunstas, och återstoden omkristalliseras 1 en blandning av isopropyl-
eter och bensen. Man erhåller härvid 2,2 g (65 %) 2-klor-5-oxo-6-kar-
betoxi-8-etyl-5,8-dihydropyrido(2,5-d)pyrimidin med en smältpunkt av
l56°C (denna produkt är identisk med den ovan beskrivna produkten).
8,4 g (0,05 mol) 2-klor-5-oxo-6-karbetoxi-8-etyl-5,8-dihydropyrido-
(2,5-d)pyrimidin suspenderas i 60 cm3 etanol. Suspensionen omröres
kraftigt, och man tillsätter snabbt en blandning av 5,5 g (0,05 mol)
1-metylpiperazin och 5,5 g trietylamin lösta i 20 cm5 etanol. Klor-
derivatet går 1 lösning under upphettning. Efter omrörning under 2
timmar vid rumstemperatur avdrives lösningsmedlet under vakuum, och
återstoden upptages 1 50 cm; av en mättad natriumkarbonatlösning. Den
erhållna blandningen extraheras med kloroform. Efter torkning över
natriumsulfat och indunstning omkristalliseras återstoden (9,5 g) i
100 cmš av en blandning av lika volymdelar isopropyleter och bensen.
Man erhåller härvid 8,5 g (85 %) 2-(4'-metylpiperazino)-5-oxo-6-karb-
etoxi-8-etylpyrido(2,5-d)pyrimidin, vilken smälter 1 två steg, först
vid 146°c och sedan vid 158°c.
(molekylvikt 5Ä5,59):
H 6,71 N 20,28
H 6,68 N 20,42
Analys för Cl7H23N505
Beräknat, % C 59,11
Funnet, % C 59,25
FW, "3%r '
=
s-v-maaf . . -.
.~=,l-è:-¿->eui'nii.a , - .
.w .- . _. ,, .Ü
»nn-unna L.. “Muz-ä-...lclvne-.rammaakæs .-. -. . m...- W... .e a ...m ~ .-.<:ae::..~.w-- *zsmn-.ævqnzvun-ea- .. .m ...__ ...a-anwa
»nskfl- ~ .Jnrfi
ana-nanm . ve-.ufl-v nr.- m...
7310615-5
10 *_ __ _ i ,'_,<---~---~~--- ~
25,3 g av denna ester (0,075 mol) omröres med 100 cm5 av en
N natriumhydroxidlösning. Lösningen värmes till 50-60°C för att lösa
estern, varefter förtvålningen avslutas vid rumstemperatur under 2 tim-
D mar. Lösningens pH-värde inställes på 6 genom tillsättning av ättik-
syra. Efter mättning av reaktionsmediet med natriumacetat extraheras
lösningen med 4 x 50 cm3 kloroform.
Kloroformextrakten förenas och torkas över magnesiumsulfat. Lös~
ningsmedlet avdunstas och återstoden omkristalliseras i en blandning
av 500 cm; etanol och 100 cmj dimetylformamid. Man erhåller härvid
14,5 g syra. Genom koncentrering av moderlutarna från kristallise-
ringen till en tredjedel av deras volym erhåller man ytterligare 1,5 g
produkt. Det totala utbytet blir alltså 16 g (70 %). Den erhållna
2-(4'-metylpiperazino)-5-oxo-8-etyl-5,8-dihydropyrido(2,5-d)pyrimidin-
-6-karbonsyran smälter vid 227°C.
Analys för C15Hl9N5O3 (molekylvikt 317,54):
Beräknat, 95 c 56,77 H 6,04 N 22,07
Funnet, 95 c 56,69 H 6,23 N 22,35
Exempel 2. 2-(4'-6-hydroxietylpiperazino)-5-oxo-8-etyl-5,8-di-
hydropyrido(2,5-d)pyrimidin-6-karbonsyra.
5,6 g 2-klor-5-oxo-6-karbetoxi-8-etyl-5,8-dihydropyrido(2,5-d)-
pyrimidin, 5,2 g 1-p-hydroxietylpiperazin och 50 cmš toluen värmes un-
der återflöde i 2 timmar. Efter avkylning filtreras lösningen för att
avlägsna den utfällda hydrokloriden. Den organiska lösningen utspädes
med en lika stor volym Kloroform. Därpå tvättas lösningen med vatten
och torkas över magnesiumsulfat.
Lösningen indunstas, och återstoden omkristallisera i 40 cm3 av
en blandning av isopropanol och isopropyleter i volymförhållandet 1:2.
6 Man erhåller härvid 5,14 g (68 %) 2-4'-ßfhydroxietylpiperazino)-5-oxo-
-6-karbetoxi-8-etyl-5,8-dihydropyrido(2,5-d)pyrimidin med en smält-
punkt av 172°c .
Analys för C18H25N504 (molekylvikt 575,42):
Barnmat, % c 57.58 H 6,71 N 18,60
Funnet, % C 57,55 H 6,57 N 18,80
5,14 g av den erhållna estern sättes till en vatten-alkohol-lös-
ning av natriumhydroxid (15 cmj N Na0H, 10 cm3 etanol). Blandningen
omröres under 2 timmar vid rumstemperatur, varefter dess pH-värde in-
ställes på 6 genom tillsättning av ättiksyra. Efter koncentrering till
torrhet under vakuum upptages återstoden i 50 cm; av en mättad natrium-
acetatlösning. Man extraherar därefter med 5 x 50 cm5 kloroform.
a ~ mmm-_ -;.n-,~_-__-=»r,
l m.
- -r¶v_~_v-r_;~æ ' »-=._.f_-.-v_,«-:.~«: .. .-
-ma-...a-.ge -.
7310615-5
11
Efter torkning över magnesiumsulfat avdunstas lösningsmedlet, och åter~
stoden omkristalliseras i S0 cm; etanol. Man erhåller härvid 2,h g
(53,3 %) 2-(4'-ß-hydroxietylpiperazino)-5-oxo-8-etyl-5,8-dihydropyri-
do(2,3-d)pyrimidin-6-karbonsyra med en smältpunkt av 22200.
Analys för Cl6H21N5O4 (molekylvikt 347,37:
Beräknat, % C 55,32 H 6,09 N 20,16
Funnet, % c 54,96 H 6,04 N 19,92
Exemgel Q. 2-(4'-bensylpiperazino)-5-oxo-8-etyl-5,8-dihydropyri-
do(2,3-d)pyrimidin-6-karbonsyra.
På samma sätt som i exempel 2 upphettar man under återflöde i
2 timmar en blandning av 5,6 g 2-klor-5-oxo-6-karbetoxi-8-ety1-5,8-
-dihydropyrido(2,3-d)pyrimidin, 7,04 g N-bensylpiperazin och 80 cmš
toluen. Efter avky1ning.utspädes reaktionsmassan med 100 cm3 kloro-
form, varpå den upptages i 200 cm; vatten. Efter tvättning av den or--
ganiska fasen med vatten, isoleras reaktionsprodukten på samma sätt
som 1 exempel 6. Efter omkristallisering av produkten i isopropanol
erhåller man 7,6 g (90 %) 2-(4'-bensylpiperazino)-5-oxo-64karbetoxi-
-8-etyl-5,8-dihydropyrido(2,3-d)pyrimidin med en smältpunkt av 15200.
Analys för C25H27N503 (molekylvikt 421,49):
Beräknat, % C 65,54 H 6,46 N 16,62
Funnet, % C 66,03 H 6,44 N 16,97
9,5 g av denna ester förtvålas under 1 timme vid rumstemperatur
med en vatten-alkohol-lösning av nauriumnydroxid (15 cm5 N Naon, 30 cmš
_vatten, 30 cm; etanol). Efter surgörning avfiltreras fällningen, vil-
ken omkrístalliseras i 160 cm; av en blandning av lika volymdelar di-
metylformamid och etanol. Man erhåller härvid 6,8 g 2-(4'-bensylpi-
peruzino)-5-oxo-8-etyl-5,8-dihydropyrido(2,5-d)pyrimidin-6-karbonsyra
med en smältpunkt av 20700.
Analys för C2lH23N5O3 (molekylvikt 29},45):
Beräknat, % C 64,11 H 5,89 N 17,80
Funnet, % c 64,42 H 6,03 N 17,79
Exempel 4. 2-piperazino-5-oxo-8-etyl-5,8-dihydropyrido(2,3-d)-
pyrimidin-6-karbonsyra.
En blandning av 8,4 g 2-klor-5-oxo-6~karbetoxi-8-ety1-5,8-dihydro-
pyrido(2,3-d)pyrimidin, 6,9 g formylpiperazin och 160 cm3 kloroform
värmas under återflöde i 1 timme. Efter avkylning tvättas lösningen
med vatten och torkas, varefter lösningsmedlet avdunstas. Den oljiga
återstoden kristalliserar vid upptagning i 100 cm; isopropyleter. Det
7310615-s
12
fasta ämnet avfiltreras och omkristalliseras i 50 cmš etanol. Man er-
håller härvid 8,9 g (82 %) 2-(4'-formylpiperazino)-5-oxo-6-karbetoxi-
-8-etyl-5,8-dihydropyrido(2,5-d)pyrimidin, vilken först smälter vid
19500, därefter stelnar och sedan smälter på nytt vid 20400.
Analys för c17H21N5o4 (moiekylvikt 559,58)=
Beräknat, % c 56,81 H 5,89 N 19,49
Funnet, % C 56,97 H 5,95 N 19,58
5,6 g av det framställda formylderivatet suspenderas i 25 cm; av
en 5%-ig alkohollösning av HC1. Efter en lätt värmning (till 40-50°C)
för att underlätta upplösningen får blandningen stå vid rumstemperatur
under 8 timmar. Dihydrokloriden av formylderivatet utfaller. Efter
upptagning i 100 cmš eter avfiltreras fällningen och suspenderas i
40 omö vatten. Blandningen göres alkalisk genom tillsättning av nat-
riumkarbonat och extraheras med kloroform. Efter avdunstning av lösf
ningsmedlet omkristalliseras produkten i 40 omj av en blandning av li--
ka volymdelar isopropyleter och bensen. Man erhåller härvid 2,8 3
(84 %) 2~piperazino-5-oxo-6-karbetoxi-8-etyl-5,8-dihydropyrido(2,5-d)-
pyrimidin med en smältpunkt av 15590. _ ' '"'
1 -Analys för cl6H2lN5o5 (moiekyivixc 55í,57)=
Beräknat, % , C 57,99 H 6,59 N 21,14
Funnet, % C 57,98 H 6,25 _N 21,59
5,5 g av den erhållna estern förtvålas med 50 cmj N/5 vattenlös-
ning av natriumhydroxid vid rumstemperatur under 2 timmar. Efter sur-
görning till ett pH-värde av cirka 6 med hjälp av ättiksyra avfiltreras
fällningen, tvättas med vatten och omkristalliseras i 60 cmñ av en
blandning av lika volymdelar dimetylformamid och etanol. Man_erhâller'
härvid 1,8 g 2-piperazino-5-oxo-8-etyl-5,8-dihydropyrido(2,5-d)pyrimi-
din-6-karbonsyra med en smältpunkt av 26ÄoC.
- Analys för Cl4Hl7N503 (molekylvikt 503,32):
Beräknat, % c 55,45 H 5,65 N 25,09
Funnet, % C 55,68 H 5,67 _ N 25,25
Exempel 5. 2-(Ä'-fenylpiperazino)-5-oxo-8-etyl-5,8-dihydropyri-
do(2,5-d)pyrimidin-6-karbonsyra.
2,8 g (o,o1 moi) 2-xior-5-oxo-6-karbetoxi-8-ety1-5,8-aihyaropyr1-
do(2,5-d)pyrimidin löses i 50 cm; toluen. Till den erhållna lösningen
sätter man en lösning av 5,2 g (0,02 mol) N-fenylpiperazin i 50 em3
av samma lösningsmedel. Reaktionen sker praktiskt taget ögonblickligt
under upphettning, och blandningen stelnar till en massa genom bild-
ning av fenylpiperazínhydroklorid. Blandningen utspädes med 100 cmj
7310615-5
15
,etylacetat, varefter den erhållna lösningen filtreras, tvättas med vat-
ten och torkas över magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avdunstas därefter
Ãterstoden omkristalliseras i 110 cm; isopropanol. Härvid erhåller
man 3,58 g (84 %) 2-(4ïfenylpiperazino)-5-oxo-6-karbetoxi-8-etyl-5,8-
-dihydropyrido(2,5-d)pyrimidin med en smältpunkt av 186°C.
Analys för C22H25N503 (molekylvikt 407,46):
Beräknat, % c 64,85 H 6,18 N 17,19
Funnet, % C 64,97 H 6,08 N 16,74
2 g av denna ester förtvålas på samma sätt som i exempel 4. Ef-
ter surgörning och omkristallisering av fällningen i 90 cmñ av en
blandning av lika volymdelar dimetylformamid och etanol erhåller man
1,4 g (77 %) 2-(4'-fenylpiperazino)-5-oxo-8-etyl-5,8-dihydropyrido-
(2,5-d)pyrimidin-6-karbonsyra med en smältpunkt av 24900.
Analys för c2OH2lN5o3 (moiexyivikt 379,41)=
Beräknat, % C 65,31 H 5,58 N 18,46
Funnet, % c 63,49 H 5,71 N 18,36
Exempel 6. 2-(4'-metylpiperazino)-5-oxo-8-metyl-5,8-dihydropy-
rido(2,3-d)pyrimidin-6-karbonsyra.
En lösning av 26,2 g etyl-N-metyl-6-aminopropionat i 150 cm; ben-
sen sättes droppe för droppe till en lösning av 22 g 2,4-diklorkarbet-
oxipyrimidin i 150 cmj av samma lösningsmedel, vilken lösning omröres
och kyles till en temperatur mellan 10 och 15°C. Sedan blandningen
fått stå över natten avdunstas lösningsnedlet under vakuum. Återstoden
upptages i 100 cm; vatten och extraheras med eter. Den organiska lös-
ningen tvättas med vatten, torkas över nagnesiumsulfat och indunstas.
Återstoden omkristalliseras i 60 cmz hexan, varvid man erhåller 25 g
(80 %) 2-klor-4-(N-ß-karbetoxietyl-N-metyl)amino-5-karbetoxipyrimidin
med en smältpunkt av 60°C. ~
Analys för cljnlscingou (moiekylvixt 515,5)=
Beräknat, % C 49,45 H 5,74 N 15,51
Funnet, % C 49,80 H 6,07 N 13,21
En lösning av 10,5 g av denna diester i 100 cmï bensen sättes
under omrörning och i frånvaro av fnktighet till en lösning av kalium-
tert.butylat framställd utgående från 1,4 g metallinkt kalium och
80 cmj tert.butano1. Kaliumderivatet av reaktionsprodukten utfaller
i reaktionsmediet, som stelnar till en massa. Efter Q timmar vid rums-
temperatur tillsätter man under omrörning 2,5 cmj ättiksyra och däref-
ter j00 cmj isvatten. Benscnfasen avskiljes genom dekantering, tvät-
tas med vatten och torkas över magnesiumsulfat, varefter lösningsmedlet
7310615-5
14
»avdunstas. Återstoden omkristalliseras i bensen, varvid man erhåller
5,7 g (63 %) 2-klor-5-oxo-6-karbetoxi-8-metyl-5,6,7,8-tetrahydropyri-
do(2,j-d)pyrimidin med en smältpunkt av 17500.
Analys för cllfilzcinöoj (molekyivikt 269,68)=
Beräknat, % C 48,98 H 4,45 N 15,58 Cl 13,14
Funnet, % C 49,00 H 4,70 N 15,34 Cl 15,10
En lösning av 14 g av denna ß-ketoester i 100 omj kloroform om-
röres och kyles till lO°C. Man tillsätter droppe för droppe en lös-
ning av 2,8 cmñ brom i 100 cmj kloroform med sådan hastighet, att reak-
tionsblandningens temperatur förboir mellan 10 och 15°C. Lösningen
får stå vid rumstemperatur under 1 timme, varefter den på nytt kyles
till 10°C. Därefter tillsätter man droppe för droppe en lösning av
16 cm; trietylamin i 100 omš kloroform. Efter en natt vid rumstempe-
ratur avlägsnas lösningsmedlet under vakuum vid 40°C. Återstoden upp-
tages i 100 cmj vatten, varefter fällningen avfiltreras, tvättas för
att avlägsna trietylaminhydrobromiden och löses på nytt i 100 cm3 klo-
roform. Lösningen torkas över magnesiumsulfat, varefter lösningsmed-
let avdunstas ooh återstoden omkristalliseras i en blandning av iso-
propyleter och bensen. Man erhåller härvid 9,16 g (65,5 %) 2-klor-5-
-oxo-6-karbetoxi-8-metyl-5,8-dihydropyrido(2,5-d)pyrimidin med en
smäitpunkc av 2o5°c.
Analys för cllnlocinjoš (molexyivikt 267,67)=
Beräknat, % C 49,34 H 3,76 N 15,69 Cl 15,24
runner, % c 49,42 H 3,95 N 15,46 c1 13,02
1,5 g N-metylpiperazin sättes till en omrörd suspension av 2 g
2-klor-5-oxo-6-karbetoxi-8-metyl-5,8-dihydropyrido(2,3-d)pyrimidin i
20 cm; absolut etanol. Reaktionen äger rum under värmeutveckling.
Efter en vilotid av 2 timmar vid rumstemperatur avdunstas lösningsmed-
let under vakuum. Återstoden upptages i vatten, den erhållna fällnin-
gen avfiltreras, tvättas, torkas under vakuum och omkristalliseras i
bensen. Man erhåller härvid 1,4 g (58 %) 2-(4'-mety1piperazino)-5-
-oxo~6-karbetoxi-8-metyl-5,8-dihydropyrido(2,3-d)pyrimidin.
Analys för Cl6H2lN5O3 (molekylvikt 331,37):
Beräknat, % c 57.99 H 6,39 N 21,14
runnet, % c 58,50 H 6,22 N 21,37
1,1 g av denna ester förtvälas genom omrörning under 2 timmar vid-
rumstempnratur i en vatten-alkohol lösning av natriumhydroxid (O,15 g
NaOH, ? um? vatten, 5 cmñ etanol). Lösningsmedlen avdunstas vid 4000
under vakuum, varefter återstoden upptages i 20 cm; vatten. Den er-
7310615-5
15 - 2
hållna lösningen surgöres med ättiksyra och extraheras sedan med kloro-
form. Efter avdunstning av lösningsmedlet erhålles en återstod, som
omkristalliseras i en blandning av alkohol och dimetylformamid. Man
erhåller härvid 0,5 g 2~(4'metylpiperazino)-5~oxo-8-metyl-5,8-dihydro-
pyrido(2,5-d)pyrimidin-6-karbonsyra med en smältpunkt av 28000.
Analys för C1¿Hl7N5O3 (molekylvikt 505,52):
Beräknat, % c 55,43 H 5,65 N 23,09
Funnet, % c 55,25 H 5,67 N 23,24
§¿§m2§l;[; 2-(4'-e-hydroxietylpiperazino)-5-oxo-8-metyl-5,8-
-dihydropyrido(2,5-d)pyrímidin-6-karbonsyra.
På samma sätt som 1 exempel 6 omsättes 2,1 g N-@-hydroxietylpipe-
razin med en suspension av 2 g 2-klor-5-oxo-6-karbetoxi-8-metyl-5,8-di-
hydropyrido(2,5-d)pyrimidin i 20 cm; etanol. Reaktionen äger rum un-
der 2 timmar vid rumstemperatur. Efter avdunstning av lösningsmedlet
erhålles en återstod, vilken omkristalliseras i vatten. Man erhåller
2,14 g 2-(4'-ß-hydroxietylpiperazino)-5-oxo-6-karbetoxi-8-metyl-5,8-
-dihydropyrido(2,3-d)pyrimidin-dihydrat, vilken smälter vid 160°C, där-
efter stelnar och sedan smälter på nytt vid 170°C.
Analys för Cl7H23N5O¿-2HO2O (molekylvikt 397,43):
Beräknat, % c 51,37 H 6,85 N 17,62
Funnet, % C 51,60 H 6,55 N 18,01
1,94 g av denna ester förtvålas under 2 timmar vid rumstemperatur
i en lösning framställd av 0,25 g NaOH, 5 cmj vatten och 10 cmš etanol.
Efter avdunstning av lösningsmedlet under vakuum upptages återstoden
i 20 cmš vatten. Den erhållna lösningens pH-värde inställes på 6 genom
tillsättning av ättiksyra. Den bildade fällningen avfiltreras, tvättas
med vatten och omkristalliseras i en blandning av etanol och dimetyl-
formamid i volymförhållandet 1:2. Man erhåller härvid 1,25 g 2-(4'-a-
-hydroxietylpiperazino)-5-oxo-8-metyl-5,8-dihydropyrido(2,5-d)pyrimidin-
-6-karbonsyra med en smältpunkt av 24500.
Analys för C15Hl9N5P4 (molekylvikt 555,54):
Beräknat, % C 54,04 H 5,75 N 21,01
Funnet, % C 5Ä,l4 H 5,88 N 21,21
ggempel 8. 2-(4'-etylpiperazino)-5-oxo-8-etyl-5,8-dihydropyrido-
(2,5-d)pyrimidin-6-karbonsyra.
En lösning av 5,8 g 2-klor-5-oxo-6-karbetoxi-8-etyl-5,8-dihydropy-
rido(2,5-d)pyrimidin och 2,9 g 1-etylpiperazin i 50 cm3 kloroform vär-
mes under återflöde i 2 timmar. Efter avkylning tvättas den organiska
7310615-5
16
lösningen med vatten och torkas över magnesiumsulfat. Lösningsmedlet
avdunstas, och återstoden omkristalliseras i en blandning av 15 cm;
isopropyleter och 25 cmš bensen. Man erhåller härvid 4,4 g (93 %)
2-(4'-stylpiperazino)-5-oxo-8-etyl-6-karbetoxi-5,8-dihydropyrido(2,3-d)-
pyrimidin med en smältpunkt av 16100.
Analys för Cl8H25N5O3 (molekylvikt 559,42):
Beräknat, % c 60,15 H 7,01 N 19,49
Funnet, % c 60,22 H 6,81 N 19,66
5,6 g av denna ester förtvâlas vid rumstemperatur i en 2N alkohol-
lösning av natriumhydroxid. Efter samma behandlingar som beskrives 1
,~. de föregående exemplen erhåller man 2,23 g (67 %) 2~(4'-etylpïperazino)-
-5-oxo-8-etyl-5,8-dihydropyrido(2,3~d)pyrimidin-6-karbonsyra. Efter
omkristallisering i en blandning av lika volymdelar etanol och dimetyl-
formamid har produkten en smältpunkt av 22900.
Analys för c16H21N5o5 (melekylvikt 331,37)=
Beräknat, % c 57,99 H 6,59 N 21,14
Funnet, % c 58,27 H 6,39 N 21,14
Exempel 2. 2-(4'-propylpiperazino)-5-oxo-8~etyl-5,8-dihydropy-
rido(2,3-d)pyrimidin-6-karbonsyra.
På samma sätt som i exempel 8 kondenseras 2,8 g 2-klor-5Foxo-6-
-karbetoxi-8-etyl-5,8-dihydropyrido(2,5-d)pyrimidin med 2,2 g l-propyl-
piperazin i 40 omš kloroform. Efter samma behandlingar som i exempel 12
erhålles 3,14 g 2-(4'-propylpiperazino)-5-oxo-6-karbetoxi-8-etyl-5,8-
-dihydropyrido(2,3-d)pyrimidin (utbyte 84 %). Efter omkristallisering
F* 1 etyleeetet emalter produkten vid 149°c.
Analys för c19H27N5o5 (melekylvikt 373,45)=
Beräknat, % c 61,10 H 7,29 N 18,75
f* Funnet, % c 61,50 H 7,22 N 18,91
; 2 g_av denna ester förtvàlas på samma sätt som 1 de föregående -
exemplen. Produkten omkrístalliseras i en blandning av etanol och di-
metylfermemla 1 velymförhållendet 1=2. Men erhåller härvid 1,32 g 1
(71 %) 2-(4'-propylpíperazino)-5-oxo-8-etyl~5,8~dihydropyrido(2,5-d)-
pyrimídinšö-karbonsyra med en smältpunkt av 226°C.
Analys för CIYHQBNSO3 (molekylvikt 545,59):
Beräknat, % C 59,11 H 6,71 N 20,28
Funnet, % ' C 58,75 H 6,73 N 20,00
Exempel 10. 2-(4'-allylpiperazino)-5-oxo~8-etyl-5,8-dihydropyri-
2do(2,3-d)pyrimidin-6-karbonsyra.
7310615-5
17
2-(4'-allylpiperazino)-5-oxo-6-karbetoxi-8-etyl-5,8-dihydropyrido-
(2,5-d)pyrimidin framställes i ett utbyte av 79 % genom kondensering
av 2-klor-5-oxo-6-karbetoxi-8-etyl-5,8-dihydropyrido(2,5-d)pyrimidin
med 1-allylpiperazin på samma sätt som beskrivas ide föregående exemp-
len. Efter omkristallisering i en blandning av lika volymdelar bensen
och isopropyleter erhålles en produkt, vilken smälter vid 13l°C, där-
efter stelnar och sedan smälter på nytt vid 14500.
Analys för C19H25N5O3 (molekylvikt 37l,45):
Beräknat, % C 61,44 H 6,78 N 18,86
Funnet, % c 61,10 H 6,75 N 18,75
Denna ester förtválas med en 2N alkohollösning av natriumhydroxid,
varvid man erhåller 2-(4'-allylpiperazino)-5-oxo-8-ety1-5,8-dihydro-
pyrido(2,5-d)pyrimidin-6-karbonsyra. Efter omkristallisering i en bland~
ning av etanol och dimetylformamid i volymförhållandet 2:1 smälter pro-
dukten vid 2o5°c (utbyte 64 %).
Analys för Cl7H2lN5O5 (molekylvikt 345,58):
Beräknat, % C 59,46 H 6,16 N 20,40
Funnet, % C 59,47 H 5,98 N 20,§8~
Exemgel ll. 2-(Ä'-p-klorbensylpiperazino)-5-oxo-8-etyl-5,8-di-
hyar6pyr1ao(2,5-a)pyrimidin-6-karboneyra.
Man kondenserar 1-p-klorbensylpiperazin med 2-klor-5-oxo-6-karb-
etoxi-8-etyl-5,8-dihydropyrido(2,5-d)pyrimidin på samma sätt som be-
skrives i exempel 5. Härvid erhåller man 2-(4'-p-klorbensylpiperazino)-
-5-oxo-6-karbetoxi-8-etyl-5,8-dihydropyrido(2,5-d)pyrimidin ett utb; e
av 74 %. Efter omkristallisering i etylacetat har produkten en smält-
punkc av 15o°c.
Analys för C23H26ClN5O3 (molekylvikt 455,5):
Beräknat, % C 60,59 H 5,70 N 15,56 Cl 7,79
Funnet, % C 60,29 H 5,72 N 15,58 Cl 7,76
Genom förtvålning av denna ester erhålles motsvarande syra.
Efter omkristallisering i dimetylformamid har syran en smältpunkt av
216°c (utbyte 68 %).
Analys för C2lH22C1N5O5 (molekylvikt 427,5):
Beräknat, % c 58,94 H 5,14 N 16,57 01 8,30
Funneß, % c 58,88 H 5,15 N 16,42 01 8,no
Exempel 12. 2-(4'-p-metoxibensylpiperazino)-5-oxo-8-etyl-5,8~di-
hydropyrido(2,3-d)pyrimidin-6-karbonsyra.
6 På samma sätt som i exempel 5 kondenserar man 2-klor-5-oxo-6-karb-
7310615-5 5
18
-etoxi-8-etyl-5,8¿dihydropyrido(2,5-d)pyrimidin med-l-p-metoxibensylpi-
perazin. Man erhåller härvid 2-(4'-p-metoxibensylpiperazino)-5-oxo-6-
-karbetoxi-8-etyl-5,8-dihydropyrido(2,3-d)pyrimidin.- Efter omkristal-
lisering i en blandning av lika volymdelar isopropyleter och bensen har
den erhållna produkten en smältpunkt av 156°C (utbyte 70 %).
Analys för C2¿H29N5O¿ (molekylvikt 451,51):
Beräknat, % C 65,84 H 6,47 N 15,51
Funnet, % C 63,75 H 6,41 N 15,311
Genom förtvålning av denna ester erhålles motsvarande syra. Efter
omkristallisering i dimetylformamid har syran en smältpunkt av 20000
(utbyte 60 7%) . _
Analys för C22H25N5O4 (molekylvikt 423,46):
Beräknat, % C 62,40 H 5,95 N 16,55
Funnet, % C 62,42 H 5,95 N 16,55
Den antimikrobiella verkan av föreningarna med formeln I har på-
ivisats in vitro genom försök i följande två näringsmedier. 1
(a) Tryptikas-soja-medium (TSA-medium). Detta medium, som är mycket
gynnsamt för odling av de flesta mikroorganismer, har följande samman-
sättning: 2
trypsinpepton från kasein 15 g
papainpepton från soja 5 g
natriumklorid 5 g
agar 15 g
vatten till 1ooo tmï
Efter sterilisering har mediet ett pH-värde av 7,3.
(b) Ordinärt agarmedium (NA-medium). Detta medium, som är mindre rikt
på näringsämnen, har följande sammansättning:
köttextrakt 1 5 g
PGPÜOH 5 E
agar 2 15 g
vatten till looo em3
Efter sterilisering vid l20°C har mediet ett pH-värde av 6,8.
I tabell I visas de provade föreningarnas minsta inhiberande kon-
centration (uttryckt i /ug/cmj) mot olika mikroorganismer vid prov i
de ovan beskrivna näringsmedierna. Man har undersökt verkan mot tre
grampositiva mikroorganismer (organismerna 1-5) och tio gramnegativa
mikroorganismer (organismerna 4-15).
De minsta inhiberande koncentrationerna har bestämts genom utspäd~
r 7310615-5
19
,ning i TSA och NA-medierna. Varje utspädning har skett till halva kon-
centrationen, varvid provföreningens koncentration successivt har
sänkts från 100 ug/cmš till 0,2 /ug/cmš. Ympningen av medierna har
skett med utspädningar (l0'3) av kulturer odlade i buljong under 18
timmar. Odlingsskålarna har placerats i en ugn med temperaturen 3700,
och resultaten har studeras efter 18 timmars inkubation. Med minsta
inhiberande koncentration avser man den lägsta koncentration, som full-
ständigt hämmar mikroorganismens tillväxt.
Föreningarna med formeln I är särskilt verksamma mot gramnegativa
mikroorganismer, varvid de minsta inhiberande koncentrationerna vanligen
är betydligt lägre i NA-medium än i TSA-medium.
Föreningarna med formeln I kan användas inom humanterapi eller
veterinärterapi, särskilt såsom antibakteriella medel. De kan använ-
das i form av farmaceutiska beredningar, vilka möjliggör oral eller
parenteral administrering.
De orala beredningarna består av tabletter, eventuellt gelatinbe-
lagda, vilka innehåller 50-500 mg aktiv förening.
De parenterala beredningarna utgöres av vattenlösningar innehål-
lande 5-10 % av den aktiva föreningen. Lösningarnas pH-värde är mel-
lan 6 och 7, och lösningarnas isotoni säkerställas genom eventuell till-
sats av natriumklorid. För föreningar, vars löslighet i vatten är läg-
re än ovan angivna värden, använder man såsom lösningsmedel 10-40 %-iga
vattenlösningar av polyetylenglykol (500 eller 600) eller av propylen-
glykol. Man kan även såsom solubiliserande tillsatsmedel använda ter-
tiära amider av lägre alifatiska syror, såsom N-dimetylacetamid, N-di-
etylacetamid och laktamid, eller 5%-iga vattenlösningar av bensylalko-
hol. De sålunda erhållna lösningarna kan steriliseras, antingen genom
steril filtrering eller genom behandling i autoklav. Lösningarna häl-
les i ampuller med volymen 5 eller 10 cmš.
'7310615-5
20
H.m mm H.m m.m m.o m.o H.m m.mH m.H m.H w.o m.H Hmmmmmoe .mm mH
m.m mm H.m m.mH m.o m.o mmm ooH H.m m.mH m.m m.m mHHHnmmHe .mm mH
. . H .« _. Q 11 > .-+
mm om H.m mm m.m m H m.mH om om m m m H m m mm mmfz .wa HH
m; mm; mm; im md m6 m; m.mH m; m; m6 m; .Hmmâm mm oH
m.m om H.m m.mH m.o m.H m.H m.mH m.mH m.m H.m H.m .Hnmmp .eHmm m
Hmm m.mH m6 mm m6 m; io m; ma, m; io mm mmämåmmm .BmHm m
m.H mm m.H mmm m.o m.o m.H m.mH m.H H.m m.o m.m mm HH°o .nomm N
- m ,
ooH ooH om ooH mm ooH ooH ooH om ooH om ooH mos msømnm Qo>m m
ooH ooH om ooH .mm m.mH ooH ooH om ooH m.mH ooH mm < m:vHømmoomm m .
m.mH ooH mm ooH m.mH om H.m ooH om ooH om ooH m0H»mmmHs0comp.mmop m
m.mH ooH ooH ooH H.m m.m m.o m.o m.H H.m m.H m.m wHHH»o:w .m m
mm ooH om ooH mm mm m.o H.m H.m m.mH mm m.m < .mmm msmooopmmmmm m
mm ooH om ooH m.mH m.mH w.o H.m H.m m.mH Hmm ooH m mom msooooH>nmm»m H
_ m .
<2
N Hwmëwxm w Hmmëmxm a fiwmëwxm M Hmmsmkm m Hmmëmxm H Hmmëwxm
H HHwnma
H, r m
7310615-5
21 I I
I nedanstående tabell II anges de minsta inhiberande koncentra-
tionerna av föreningarna enligt exemplen 8-12. De~angivna värdena
har bestämts i NA-medium och är uttryckta i /ug/cm).
Tabell II
Mikroorganism Ex. 8 Ex. 9 Ex. 10 Ex. 13 Ex. 12
1 Staphylocoque 20 P 1,6 6,2 3,1 3,1 0,8
2 Streptocoque groupe A 3,1 6,2 1,6 1,6 0,8
3 B. Subtilis 100 3,1 3,1 1,6 50
4 Borcrbronchiseptica 100 12,5 5,1 5,1 12,5
5 Pyocyanique A 22 100 100 25 50 12,5
6 Esch. C011 95 0,8 50 50 100 3,1
7 Klebs.pneumoniae 0,4 1,6 0,4 0,8 0,2
8 saim. typhi 0,8 12,5 5,1 12,5 1,6
9 Sh. sonnei 0,8 1,6 0,8 1,6 0,8
10 Pr. vulgaris 0,8 6,2 3,1 12,5 6,2
11 Pr. mirabiiis 6,2 12,5 6,2 12,5 12,5
12 Pr. morganii 0,8 6,2 1,6 6,2 1,6
Föreningen enligt exempel 4 har visat sig vara den mest intres-
santa för terapeutisk användning. Denna förening har i jämförelse med
nalidixinsyra och 2-pyrrolidino-5-oxo-8-etyl-5,8-dihydropyrido(2,3-d)-
pyrimidin-6-karbonsyra provats på 25 bakteriestammar. De minsta inhi-'
berande koncentrationerna har bestämts fem gånger för varje stam enligt
metoden med utspädning i fast agarmedium. I nedanstående tabell III an-
ges de erhållna medelvärdena samt standardavvíkelserna för de tre prova-
de föreningarna.
Av tabell III framgår, att föreningen enligt exempel 4 är mera verk-
sam än de båda andra provade föreningarna mot flerparten av de gramnega-
tiva bakterierna.
Föreningen enligt exempel 4 har dessutom en mycket låg giftighet.
Vid oral administrering i så höga doser som 4 g per kg kroppsvikt har
man icke iakttagit någon dödlighet hos gnagare (råttor och möss), och
hundar kan tåla en behandling med 100 mg per kg kroppsvikt och dygn un-
der 6 veckor utan att uppvisa något tecken på förgiftning.
Vid oral administrering sker en snabb absorption av föreningen en-
ligt exempel 4, och föreningen avlägsnas i huvudsak genom urinen. Till
och med vid användning av låga doser erhåller man koncentrationer i uri-
7310615-5
22
nen mycket högre än de minsta inhiberande koncentrationerna mot fler-
parten gramnegativa bakterier.
Vid ett försök med en hund med vikten 20 kg administrerade man med
hjälp av en sond genom matstrupen 50 mg av föreningen enligt exempel 4;
dvs 2,5 mg/kg. Med hjälp av en sond tog man prov på djurets urin efter
5 och 7 timmar, och man mätte den antibakteriella aktiviteten hos des-
sa prover med användning av den administrerade föreningen såsom jämfö-
relseförening. Man fann en konoentration av 185 /ug/cm; efter 3 timmar
och en koncentration av 90 u/cmj efter 7 timmar. Denna senare kon-
centration är fortfarande mycket högre än de minsta inhiberande kon-
centrationerna mot flerparten av de studerade gramnegativa bakterierna,
särskilt kolibakterierna och proteusbakterierna.
Tabell III
2-pyrro1idino- -
-oxo-8-etyl-5, -
Nalidixinsyra -dihydropyr1do- Exempel 4
(2,5-d)pyrimi-
din-6-karbonsyra
Mikroorganism Medel- Standard- Medel- Standard- Medel- Standardœ
_ värde. avvikelse värde avvikelse värde avvikels' Q
Staphylocoque
209 P 16,24 8,4 3,42 1,68 6,22 3,5
Staphylocoque
9144 25 8,84 4,04 2,06 6,22 5,5
staphylocoque SIM 56,25 31,45 14,98 8,42 12,48 3,33
streptococue A 561 18,74 19,65 .2,82 2,1 13,74 6,86
_Streptocoque DM 19 100 0 100 0 100 0
B.subtilis 6633 72 0,75 1 0,6 8,1 9,54
B6rd.bron6n. 4617 25 17,67 80 27,36 75 35,35
Ps.aerug1nosa A22 60 37,91 1ooo ' o 12,5 o
Ps.aeruginosa
72-345 60 37,91 75 35,35 15,74 6,86
Esch.co1i 95 I.S.M 21,87 6,25 52,5 16,77 5,14 4,57
Esch. coli
54-127 OMS 2,15 1,14 15,625 9,5 5,66 5
Esch.coli LRB 45 5,1 2,16 15,625 9,5 2,04 1,019
Esch.@o11 LRB 67 2,7 0,75 12,5 5 o 1,2 0,565
Eseh.co11 cho 4,04 2,41 32,5 16,77 2,66 2,15
Escn.eo1i 111 B4 2,34 1,14 15,62 9,38 1,64 1,35
Klebs. pneumoniae
10.051 - 1,4 0,4 1,2 0,35 1,88 1,059
Claims (2)
- 7310615-5 25 tabell III forts. 2-pyrrolidino-5- -oxo~8-etyl-5,8- Nalidixinsyra -dihydropyrido- Exempel 4 (añ-dhwrimi- din-6-karbonsyra Mikroorganism Medel- Standard- Medel- Standard- Medel- Standard- värde avvikelse värde avvikelse värde avvikelse Salm. typhi 0901 2,7 0,75 23,74 16,77 2,06 2,063 S. enteritidis _ nANyz 2,75 2.3 21,9 18,75 1,2 0,565 S.oranienburg 10-66 100 0 100 0 27,5 7,5 Arizona 6211 3,12 1,7 27,5 13,7 1,26 1,158 Providencia 0223 100 0 100 0 16,24 8,4 Sh.sonnei I.P.S. 1,58 0,77 10,6 8,74 0,56 0,22 Pr. vulgaris 12-53 0,88 0,438 5,6 4,08 0,36 0,09 Pr. mirabilis Nig 3,42 1,68 30 11,18 1,58 0,3 Pr. morganii A 236 0,36 0,26 0,56 0,22 0,4 0 Patentkrav 10 (2,3-d)pyrimidin-6-karbonsyror med den allmänna formeln O N./6 123- (cH2)n-N 11% I \__/ N äï-“Z COOHI Förfarande för framställning av 8-alkyl-5-oxo-5,8-dihydropyrido- (I) där R' betecknar en lägre alkylgrupp, n är ett heltal från noll till 3, och R betecknar en väteatom, en hydroxigrupp, en vinylgrupp eller en fenylgrupp, vilken eventuellt är substituerad med en halogenatom eller med en lägre alkoxigrupp, varvid termerna "lägre alkyl" och "lägre alkoxi" avser grupper innehållande 1-5 kolatomer, n a t a v att man (a) kondenserar en 2,4diklor-5-karbetoxipyrimidin med formeln A' Cl COOC H Cl 2 5 k ä n n e t e c k - (II) I att.man 7310615-5 en e med ett' lågalkyl-ß-aminopropionat med formeln 1 I lt R NH CH2 CH2 COÛR där R" betecknar en lägre alkylgrupp, till bildning av en 2-klor-4- -N-ß-karbalkoxietylamino-5-karbetoxipyrímidin med formeln cooczns N.// L\\ I (III) c1-f \~N T-cnzcuz-coon' R. att mans " ' i Q-W" (b) ringsluter denna senare förening med hjälp av ett alkalímetallal- koholat, företrädesvis tertiärt, till bildning av en 2-klor-5-oxo-6- -karba1koxi~5,6,7,8-tetrahydropyrido(2,3-d)pyrimidin med formeln O COOR " (IV) att man aaah- R' - (c) behandlar denna g-ketonester med ett halogeneringsmedel, såsom brom eller sulfurylklorid, till bildning av motsvarande 6-halogenderivat, att man (d) behandlar detta derivat med en tertiär bas, varigenom man framkal- lar en dehydrohalogenering under bildning av en 2-klor-6-karbalkoxi-5- -oxo-5,8-dihydropyrido(2,5-d)pyrimidin med formeln O COOR " (V) (e) behandlar denna förening i värme med en piperazin med formeln _ .N NH R3 (cH2)n \__./ 7310615-5 a 25 till bildning av motsvarande 2-piperazinoderivat med formeln (VI ) och att man f~ (f) förtvålar denna senare förening till bildning av den önskade syran med formeln I.
- 2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att pipe- razinogruppen inför-es genom att föreningen med formeln V lcondenseras med 1-formylpiperazin till bildning av ett 2-(4-formylpiperazino)deri- vat, vilket deformyleras medelst etanolisk klorvätesyra till bildning av ett piperazinoderivat med formeln N/ HN N ---I\\N \..___./ ' ANFÖRDA PUBLIKATIONER: Frankrike 7 582 M (CDTd 57/20)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7227876A FR2194420B1 (sv) | 1972-08-02 | 1972-08-02 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE405856B true SE405856B (sv) | 1979-01-08 |
Family
ID=9102758
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7310615A SE405856B (sv) | 1972-08-02 | 1973-08-01 | Forfarande for framstellning av 8-alkyl-5-oxo-2-piperazino-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-karbonsyror |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3950338A (sv) |
JP (5) | JPS5245719B2 (sv) |
BE (1) | BE802860A (sv) |
CA (1) | CA1074793A (sv) |
CH (1) | CH580100A5 (sv) |
CS (1) | CS212738B2 (sv) |
DD (1) | DD107282A5 (sv) |
DE (1) | DE2338325C2 (sv) |
DK (1) | DK152731C (sv) |
FR (1) | FR2194420B1 (sv) |
GB (1) | GB1406381A (sv) |
HK (1) | HK32477A (sv) |
HU (1) | HU167999B (sv) |
IN (1) | IN139119B (sv) |
MY (1) | MY7700267A (sv) |
NL (1) | NL170734C (sv) |
PL (4) | PL94155B1 (sv) |
RO (2) | RO68652A (sv) |
SE (1) | SE405856B (sv) |
SU (3) | SU691091A3 (sv) |
YU (1) | YU36957B (sv) |
ZA (1) | ZA735152B (sv) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4129737A (en) * | 1972-08-02 | 1978-12-12 | Laboratoire Roger Bellon | Process for the preparation of an 8-alkyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidine-6-carboxylic acid |
JPS578110B2 (sv) * | 1972-12-27 | 1982-02-15 | ||
JPS5059391A (sv) * | 1973-09-28 | 1975-05-22 | ||
JPS5824438B2 (ja) * | 1974-02-12 | 1983-05-20 | 大日本製薬株式会社 | 2−(1− ピペラジニル ) ピリド (2,3−d) ピリミジンユウドウタイノセイホウ |
JPS5612636B2 (sv) * | 1974-02-13 | 1981-03-23 | ||
GB1484138A (en) * | 1974-03-14 | 1977-08-24 | Bellon Labor Sa Roger | Pyrido pyrimidine derivatives |
JPS52151195A (en) * | 1976-06-10 | 1977-12-15 | Teijin Ltd | Preparation of pyridopyrimidine carboxylic acid derivatives |
JPS5312889A (en) * | 1976-07-22 | 1978-02-04 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | P-aminobenzylpiperazine dervatives |
JPS52106897A (en) * | 1977-01-10 | 1977-09-07 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | Synthesis of piperazine derivatives |
DE2808070A1 (de) * | 1978-02-24 | 1979-08-30 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten |
DE2903850A1 (de) * | 1979-02-01 | 1980-08-07 | Bayer Ag | 2-amino-8-cyclopropyl-5-oxo-5,8- dihydro-pyrido eckige klammer auf 2,3-d eckige klammer zu -pyrimidin-6-carnonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihrer verwendung als antibakterielle mittel |
US4215216A (en) * | 1979-04-18 | 1980-07-29 | American Home Products Corporation | 7,8-Dihydro-2,5,8-trisubstituted-7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid derivatives |
IT1209163B (it) * | 1979-12-21 | 1989-07-10 | Unibios S P A Trecate Novara | Procedimento per la fabbricazione di: 6-alcossicarbonil-8-etil-5-oxo-5,8diidro-aperta par. quadrata 2,3-dchiusa par. quadrata-primidine 2-sostituite ed acidi libri corrispondenti. |
JPS5693075A (en) * | 1979-12-27 | 1981-07-28 | Rhythm Watch Co Ltd | Chiming mechanism for clock |
US4730000A (en) * | 1984-04-09 | 1988-03-08 | Abbott Laboratories | Quinoline antibacterial compounds |
US4774246A (en) * | 1984-01-26 | 1988-09-27 | Abbott Laboratories | Quinoline antibacterial compounds |
NZ210847A (en) * | 1984-01-26 | 1988-02-29 | Abbott Lab | Naphthyridine and pyridopyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
US4851535A (en) * | 1985-01-23 | 1989-07-25 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Nicotinic acid derivatives |
JPS6229023A (ja) * | 1985-07-30 | 1987-02-07 | 豊田合成株式会社 | 照明付きスイツチ用回路 |
US4687770A (en) * | 1985-12-23 | 1987-08-18 | Abbott Laboratories | Isoxazolo-pyrido-benzoxazine and isothiazolo-pyrido-benzoxazine derivatives |
US4689325A (en) * | 1985-12-23 | 1987-08-25 | Abbott Laboratories | Isoxazolo-pyrido-phenoxazine and isothiazolo-pyrido-phenoxazine derivatives |
JPS636489U (sv) * | 1986-06-30 | 1988-01-16 | ||
US7133189B2 (en) | 2002-02-22 | 2006-11-07 | Tdk Corporation | Magnetic garnet material, faraday rotator, optical device, bismuth-substituted rare earth-iron-garnet single-crystal film and method for producing the same and crucible for producing the same |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3641027A (en) * | 1968-08-14 | 1972-02-08 | American Home Prod | 5 6 78-tetrahydro - 5 - oxo-pyrid o(23-d)-pyrimidine - 6 -carbonitriles and related compounds |
JPS4837279B1 (sv) * | 1970-08-29 | 1973-11-09 | ||
US3673184A (en) * | 1970-09-02 | 1972-06-27 | Dainippon Pharmaceutical Co | Certain 2-substituted-5,8-dihydro-5-oxopyrido{8 2,3-d{9 pyrimidine-6-carboxylic acid derivatives |
-
1972
- 1972-08-02 FR FR7227876A patent/FR2194420B1/fr not_active Expired
-
1973
- 1973-07-24 CA CA177,276A patent/CA1074793A/en not_active Expired
- 1973-07-27 ZA ZA735152A patent/ZA735152B/xx unknown
- 1973-07-27 BE BE2052952A patent/BE802860A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-07-30 CH CH1107573A patent/CH580100A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-07-30 CS CS735429A patent/CS212738B2/cs unknown
- 1973-07-31 US US05/384,203 patent/US3950338A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-08-01 SE SE7310615A patent/SE405856B/sv unknown
- 1973-08-01 GB GB3661973A patent/GB1406381A/en not_active Expired
- 1973-08-01 DK DK422973A patent/DK152731C/da not_active IP Right Cessation
- 1973-08-01 SU SU731949759A patent/SU691091A3/ru active
- 1973-08-01 HU HUBE1778A patent/HU167999B/hu unknown
- 1973-08-01 DE DE2338325A patent/DE2338325C2/de not_active Expired
- 1973-08-01 DD DD172706A patent/DD107282A5/xx unknown
- 1973-08-01 YU YU2088/73A patent/YU36957B/xx unknown
- 1973-08-02 NL NLAANVRAGE7310731,A patent/NL170734C/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-08-02 JP JP48086418A patent/JPS5245719B2/ja not_active Expired
- 1973-08-02 PL PL1973187537A patent/PL94155B1/pl unknown
- 1973-08-02 PL PL1973164486A patent/PL91614B1/pl unknown
- 1973-08-02 PL PL1973187538A patent/PL94081B1/pl unknown
- 1973-08-02 RO RO7384331A patent/RO68652A/ro unknown
- 1973-08-02 PL PL1973187536A patent/PL94195B1/pl unknown
- 1973-08-02 RO RO7300075696A patent/RO63452A/ro unknown
- 1973-11-20 IN IN2546/CAL/73A patent/IN139119B/en unknown
-
1974
- 1974-12-11 SU SU2080928A patent/SU544375A3/ru active
- 1974-12-17 SU SU2084710A patent/SU552032A3/ru active
-
1977
- 1977-03-28 JP JP3342477A patent/JPS52106900A/ja active Granted
- 1977-03-28 JP JP3342377A patent/JPS52111595A/ja active Granted
- 1977-03-28 JP JP3342277A patent/JPS52106899A/ja active Granted
- 1977-03-28 JP JP3342177A patent/JPS52106898A/ja active Granted
- 1977-06-23 HK HK324/77A patent/HK32477A/xx unknown
- 1977-12-30 MY MY267/77A patent/MY7700267A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE405856B (sv) | Forfarande for framstellning av 8-alkyl-5-oxo-2-piperazino-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-karbonsyror | |
US4359578A (en) | Naphthyridine derivatives and salts thereof useful as antibacterial agents | |
SU1588282A3 (ru) | Способ получени производного хинолина, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемых солей указанного производного или его эфира | |
Matsumoto et al. | 1, 4-Dihydro-4-oxopyridinecarboxylic acids as antibacterial agents. 2. Synthesis and structure-activity relationships of 1, 6, 7-trisubstituted 1, 4-dihydro-4-oxo-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids, including enoxacin, a new antibacterial agent | |
FI77855B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- kinolinkarboxylsyraderivat. | |
SU1075976A3 (ru) | Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их солей | |
US4382937A (en) | Naphthyridine derivatives and their use as anti-bacterials | |
US4051247A (en) | Method of using 7-hydroxy-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid derivatives | |
AU1572188A (en) | Process for the preparation of quinoline carboxylic acids | |
US4696928A (en) | Substituted dihydroimidazo[1,2-a]quinoxalines | |
US3560483A (en) | 1,4-dialkyl-3,6-diphenylepi(thio,dithia or tetrathia)-2,5-piperazinediones | |
US3673177A (en) | Substituted 4-(anilinomethylene)-3-galanthamaninones | |
US4129737A (en) | Process for the preparation of an 8-alkyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidine-6-carboxylic acid | |
US4034094A (en) | 8-Alkyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidine-6-carboxylic acids for treating urinary tract infections | |
US3313818A (en) | 7, 10-dihydro-3, 10-dioxo-7-(lower-alkyl)-3h-pyrano[3, 2-f]quinoline-3-carboxylic acid derivatives | |
US3976651A (en) | 7-Hydroxy-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids, intermediates, and a method for their production | |
NO832810L (no) | 1,3-dioksolo(4,5-g)-kinoliner og fremgangsmaate for deres fremstilling. | |
CA1059509A (en) | 8-alkyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d) pyrimidine-6-carboxylic acids and their preparation | |
US2657206A (en) | 2, 4-diamino-5-aryloxy-pyrimidines | |
US4060527A (en) | Pyrido[2,3-c]-acridine-1-hydroxy-2-carboxylic acid derivatives | |
SU1519529A3 (ru) | Способ получени производного хинолина, его фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемой соли производного хинолина или сложного эфира | |
US3985753A (en) | 7-Hydroxy-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives thereof | |
EP0203795A2 (en) | Benzo [i,j] quinolizine-2-carboxylic acid derivatives, the salts and their hydrates, pharmaceutical compositions thereof, and process for preparing the same | |
SU1558915A1 (ru) | 2-(5 @ -Нитрофурил)-2,3-дигидро-5Н-1,3,4-тиадиазоло[2,3-в]-хиназолинон-5, про вл ющий противомикробную активность | |
RU1780533C (ru) | Способ получени производных хинолина, или их фармацевтически приемлемых солей, или сложных эфиров |