CN103864695A - 三氯苯达唑亚砜的制备方法 - Google Patents

三氯苯达唑亚砜的制备方法 Download PDF

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triclabendazole sulfoxide
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张建峰
张平虎
李志陵
朱云兵
孙洋
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LIANYUNGANG YAHUI PHARMACHEM CO Ltd
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms

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Abstract

本发明公开了一种三氯苯达唑亚砜的制备方法。它包括将三氯苯达唑在溶剂和催化剂存在下与双氧水发生的氧化反应，经分离而得到三氯苯达唑亚砜。本发明采用无二次污染的清洁氧化剂双氧水氧化，具有清洁、环保的特点；采用的五氧化二钒催化剂，通过过滤除去，不会在产品中残留；通过反应自身判断反应终点，过量的氧化剂通过加亚硫酸钠分解除去，操作安全、可靠。

Description

三氯苯达唑亚砜的制备方法
技术领域
本发明涉及一种三氯苯达唑亚砜的制备方法，属于有机化学合成领域。
背景技术
三氯苯达唑亚砜是三氯达唑的衍生物，经动物体内代谢氧化生成三氯苯达唑亚砜，从而产生药效。三氯苯达唑亚砜不需要在体内氧化，服用后一经吸收，立即产生药效，准备时间短，不会产生副作用，生物利用度高，是一种高效的新型驱虫药。其结构如下式：
Figure 2014101009893100002DEST_PATH_IMAGE001
。
用三氯苯达唑制备三氯苯达唑亚砜，目前，氧化的方式有两种，一种是以间氯过氧苯甲酸为氧化剂，另一种方法是用双氧水为氧化剂。而间氯过氧苯甲酸市场价格较为昂贵，分子量大，用量多，产物为间氯苯甲酸，会产生二次污染，因此在制备三氯苯达唑亚砜投入原料成本较大，一般不为人们所选择。双氧水，分子量小，用量少，产物为水，污染小，市场得到也较为容易，原料成本投入较少，为人们普遍接受。
发明内容
本发明的目的是提供一种三氯苯达唑亚砜的制备方法，它只需一步即可制备高质量和高产率的三氯苯达唑亚砜，能够简化生产步骤，降低原料成本。
实现本发明目的的技术解决方案是：一种三氯苯达唑亚砜的制备方法，包括以下步骤：
第一步、将三氯苯达唑加入到溶剂中，搅拌加热至溶解；
第二步、降温至20-35℃，加入催化剂五氧化二钒，在20-35℃内滴加双氧水，双氧水加完后，在20~35℃保温至结晶析出；
第三步、加入亚硫酸钠分解过量的双氧水；
第四步、加水，降温至10~20℃，过滤得湿品三氯苯达唑亚砜；
第五步、湿品用丙酮溶解，过滤除去催化剂五氧化二钒；滤液蒸馏浓缩，然后加入甲醇或乙醇，降温，过滤，干燥得三氯苯达唑亚砜。
第一步中所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或甲酸等中的任意一种。所述的溶剂体积用量为反应物三氯苯达唑重量的5-15倍，最优选10倍。
第二步中所述的五氧化二钒添加量为三氯苯达唑重量的0.5~1.0%；所述的双氧水与三氯苯达唑的摩尔比为（1.1~1.5）:1.0；所述的双氧水的滴加时间为30~50分钟。
第三步中所述的亚硫酸钠的添加量为三氯苯达唑重量的25%。
本发明的优点是：
1、在室温下，采用无二次污染的清洁氧化剂双氧水氧化，具有清洁、环保的特点；
2、采用的五氧化二钒催化剂，通过过滤除去，不会在产品中残留；
3、通过反应自身判断反应终点，过量的氧化剂通过加亚硫酸钠成分解除去，
操作安全、可靠。
具体实施方式
以下非限制性实施例对本发明详细说明。
实施例 1
将三氯苯达唑40g(0.11mol)，甲醇400ml，加入到500ml的反应瓶中，搅拌加热至三氯苯达唑溶解，温度降至20-25℃，加入五氧化二钒0.2g。滴加30wt%双氧水15.7g(0.138mol)，滴加时间为30分钟，滴加温度控制在20-25℃，然后在20-25℃保温至有结晶析出，加10.0g的亚硫酸钠(0.080mol)，搅拌30分钟，加入100ml水，降温至10~20℃，过滤，得湿品三氯苯达唑亚砜。
将湿品三氯苯达唑亚砜，投入到500ml的反应瓶中，加300ml丙酮，加热至回流，回流30分钟，降温至45~50℃过滤除去催化剂五氧化二钒。滤液蒸馏脱溶剂丙酮至有白色结晶析出，加入130ml甲醇，加热回流1小时，降温至15~25℃，过滤，50ml纯化水洗，90℃干燥，得27.4g三氯苯达唑亚砜。HPLC纯度97.8%，其中三氯苯达唑0.6%，三氯苯达唑砜1.5%，其他单个杂质＜0.1%。产率为65.5%。
实施例 2
将三氯苯达唑20g(0.055mol)，乙醇200ml，加入到500ml的反应瓶中，搅拌加热至三氯苯达溶解，降温，加入五氧化二钒0.2g。滴加30%双氧水7.3g(0.064mol)，滴加时间为40分钟，滴加温度控制在25-30℃，然后在25-30℃保温至有结晶析出，加5.0g的亚硫酸钠(0.040mol)，加100ml水，降温至10~20℃过滤，得湿品三氯苯达唑亚砜。
将湿品三氯苯达唑亚砜，投入到500ml的反应瓶中，加300ml丙酮，加热至回流，回流1h，降温至40-45℃过滤，反应液蒸馏丙酮，至有白色物料时停止蒸馏，加入65ml 甲醇，升温至回流45分钟，降温至15-25℃过滤，90℃干燥得干重14.2g三氯苯达唑砜。HPLC纯度98.1%，其中三氯苯达唑0.7%，三氯苯达唑砜1.2%，其他单个杂质＜0.1%。产率为67.8%。
实施例 3
将三氯苯达唑20g(0.055mol)，甲酸200ml，加入到500ml的反应瓶中，搅拌加热至三氯苯达唑溶解，降温至30-35℃，加入五氧化二钒0.1g，滴加30wt%双氧水7.0g(0.07mol)，滴加时间为50分钟，滴加温度控制在30-35℃，然后在30-35℃保温反应4小时，加5.0g的亚硫酸钠(0.040mol)，加入200ml水,降温至10~20℃过滤，过滤得湿品三氯苯达唑亚砜。
将湿品三氯苯达唑亚砜，投入到500ml的反应瓶中，加300ml丙酮。加热至回流，回流1h，降温至40-45℃过滤，反应液蒸馏丙酮，至有白色物料时停止蒸馏，加入65ml 95%乙醇，升温至回流45分钟，降温至15-25℃过滤，90℃干燥得干重12.9g三氯苯达唑亚砜，HPLC纯度97.8%，其中三氯苯达唑0.8%，三氯苯达唑砜1.2%，其他单个杂质＜0.1%。产率为61.9%。

Claims (6)

1.一种三氯苯达唑亚砜的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步、将三氯苯达唑加入到溶剂中，搅拌加热至溶解；
第二步、降温至20-35℃，加入催化剂五氧化二钒，在20-35℃内滴加双氧水，双氧水加完后，在20~35℃保温至结晶析出；
第三步、加入亚硫酸钠分解过量的双氧水；
第四步、加水，降温至10~20℃，过滤得湿品三氯苯达唑亚砜；
第五步、湿品用丙酮溶解，过滤除去催化剂五氧化二钒；滤液蒸馏浓缩，然后加入甲醇或乙醇，降温，过滤，干燥得三氯苯达唑亚砜。
2.根据权利要求1所述的三氯苯达唑亚砜的制备方法，其特征在于，第一步中所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或甲酸中的任意一种。
3.根据权利要求1或2所述的三氯苯达唑亚砜的制备方法，其特征在于，所述的溶剂体积用量为三氯苯达唑重量的5-15倍。
4.根据权利要求1或2所述的三氯苯达唑亚砜的制备方法，其特征在于，所述的溶剂体积用量为三氯苯达唑重量的10倍。
5.根据权利要求1所述的三氯苯达唑亚砜的制备方法，其特征在于，第二步中所述的五氧化二钒添加量为三氯苯达唑重量的0.5~1.0%；所述的双氧水与三氯苯达唑的摩尔比为（1.1~1.5）:1.0；所述的双氧水的滴加时间为30~50分钟。
6.根据权利要求1所述的三氯苯达唑亚砜的制备方法，其特征在于，第三步中所述的亚硫酸钠的添加量为三氯苯达唑重量的25%。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1117267A (zh) * 1993-02-03 1996-02-21 英国技术集团有限公司 含苯并咪唑类驱肠虫药和亚甲二氧苯基类化合物的增效组合物
WO2002074766A1 (en) * 2001-02-21 2002-09-26 Chemtech Research Incorporation Method of preparing lansoprazole and its intermediate
CN103319417A (zh) * 2013-06-24 2013-09-25 常州佳灵药业有限公司 三氯苯达唑亚砜的制备方法
CN103319416A (zh) * 2013-06-24 2013-09-25 常州佳灵药业有限公司 新型兽药三氯苯达唑亚砜及其制备方法

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