CN105085220B - 类查尔酮衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及类查尔酮衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的类查尔酮衍生物，其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为抗肿瘤剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。
Description
技术领域
本发明涉及类查尔酮衍生物，其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为抗肿瘤剂的用途。
背景技术
从天然产物中寻找和开发新药或先导化合物是新药创制的有效途径，已获准的小分子药物中约有60％的抗肿瘤和抗病毒药物分子来源于天然产物，抗感染药物的比例更是高达75％。包括我国在内的很多亚洲国家如日本、韩国、印度都广泛使用植物药，德国也是植物药使用大国。据WHO统计(2008年)，全球植物药市场规模接近400亿美元。
植物的有效成分结构多样，如临床上使用的来源于天然产物的抗肿瘤药物就可分为生物碱：长春碱类、三尖杉酯类、喜树碱类；二萜类化合物：紫杉醇、冬凌草甲素；木脂素：鬼臼毒素；大环类化合物：美登木素等。
黄酮类化合物在植物界中分布广泛是极为重要的多酚类天然产物，近年来，黄酮类化合物由于其种类繁多，具有广泛的生物活性而成为新药研究热点。查尔酮类化合物是黄酮类化合物生物合成过程中的重要底物，在植物中可通过查尔酮异构化酶的作用转化为黄酮类化合物。如今，已有多种查尔酮类药物用于临床，如利胆药美托查尔酮(Metochalcone)，胃溃疡治疗药索法酮(Sofalcone)；SD-400的磷酸盐化合物已进入临床前评估阶段；另有很多查尔酮化合物在成药开发阶段，如xanthohumol，desmosdumotin C，curcumin等。
毛叶假鹰爪素C(Desmosdumotin C)是本发明人从中国民间药用植物毛叶假鹰爪根中提取、分离、纯化得到的一种具有抗肿瘤活性的天然化合物。该化合物已获得中国发明专利，专利号为ZL01126471.3。
该化合物的化学名称为2-(1’-羟基苯丙烯叉基)-5-甲氧基-4,6,6-三甲基-1,3-环己烯(4,5)二酮{2-[(1’-hydroxy-2’-ene-3’-phenyl)propenylene]-5-ethoxy-,6,6-trimethyl-1,3-cyclohexene(4,5)-diketone}。经体外抗癌活性试验，该化合物对多种肿瘤细胞具有明显的抑制作用。其抑制之强度分别为：骨癌细胞HOS(bone cancer cell):ED50<2.5μg/ml，乳腺癌细胞MCF-7(breast cancer cell):ED50<3.8μg/ml，卵巢癌细胞IA9(ovarian cancer cell):ED50<4.0μg/ml。同时对鼻咽癌细胞KB(epidermoid carcinoma ofthe nasopharynx):ED50<6.5μg/ml,而对KB-VIN(MDR)即对长春新碱(vincristine)有抗药性之鼻咽癌细胞亦显示有更好的抑制作用，其强度为:ED50<5.6μg/ml。
发明内容
本发明的目的在于以新骨架化合物毛叶假鹰爪素C作为先导化合物，对其进行结构修饰与改造，制备其一系列衍生物。并通过对其结构与活性的研究，寻找出活性作用基团，开发一系列高效抗肿瘤活性的新化合物。进而开发出抗肿瘤的新型药物。
为了完成本发明的目的，第一方面，本发明提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐：
其中
B环选自苯基、呋喃基、吡啶基或萘基；
R1、R2、R3、R4各自独立地为C2-6烷基，优选乙基或丙基；
R5、R6各自独立地选自氢原子、卤素、硝基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和
R7、R8各自独立地选自氢原子和C1-6烷基；
R9选自C1-6烷基、苯基、-C(O)O-C1-6烷基；
m为0、1或2，优选0或1；且
n为1、2或3，优选1或2。
在本发明一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3三者相同，为乙基或丙基。
在本发明另一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐，其中R4为丙基。
在本发明另一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐，其中R5为氢原子，且R6选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和或者R5为卤素，且R6选自卤素、卤代C1-6烷基；或者R5为C1-6烷氧基，R5选自羟基、C1-6烷氧基。
在本发明另一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐，其中R5为氢原子，且R6选自氢、卤素、硝基、羟基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、或者R5为卤素，且R6选自卤素或三氟甲基；或者R5为甲氧基，且R6选自羟基或甲氧基。
在本发明另一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐，其中R7为甲基，R8选自氢原子或甲基，且R9选自甲基、苯基和-C(O)O-甲基。
本发明典型的化合物包括，但不限于：
第二方面，本发明提供一种制备通式(I)所示的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐的方法，该方法包括：
通式(IA)化合物和1.3倍量的通式(IB)化合物，在碱性条件下进行反应，得到通式(I)化合物，其中提供碱性条件的试剂选自KOH、NaOH或哌啶；B环、R1-R6、n的定义如通式(I)中所述。
借助于本领域技术人员熟知的方法，如通过加入pH调节剂(如盐酸)、萃取、蒸发溶剂，从反应介质中通过分离可以回收获得的通式(I)化合物。
如果有必要，通过本领域技术人员熟知的方法，如通过蒸馏、通过硅胶柱色谱法或者通过高效液相色谱法(HPLC)也可以纯化化合物。
第三方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
第四方面，本发明涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或者包含其的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途，其中所述的肿瘤选自白血病、宫颈癌、肾癌、肺癌、乳腺癌和肝癌。
本发明还涉及一种治疗肿瘤的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或者包含其的药物组合物，其中所述的肿瘤为白血病或宫颈癌。
本发明进一步涉及用作抗肿瘤药物的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或者包含其的药物组合物，其中所述的肿瘤为白血病或宫颈癌。
根据本发明的化合物可以被口服施用、舌下施用、肠胃外施用、皮下施用、肌内施用、静脉内施用、经皮施用、局部施用或直肠施用。
在本发明的药用化合物中，对于口服施用、舌下施用、肠胃外施用、皮下施用、肌内施用、静脉内施用、经皮施用、局部施用或直肠施用而言，活性成分可以与常规的药用载体混合在一起，以施用单位的形式施用于动物或人类。适合的施用单位形式包含口服形式如片剂、凝胶胶囊剂、粉剂、颗粒剂和口服的溶液剂或混悬剂，舌下或口腔施用形式，肠胃外、皮下、肌内、静脉内、鼻内或眼内施用形式和直肠施用形式。
当固体组合物被制备成片剂形式时，主要活性成分与药用载体如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯胶等混合。片剂可以采用蔗糖或其他适合的材料包衣或者以如此的方式处理以至于其具有延长的或延迟的活性并且连续释放预定量的活性成分。
通过将活性成分与稀释剂混合并通过将获得的混合物倾倒入软质或硬质胶囊中来获得凝胶胶囊制剂。
糖浆剂或酊剂形式的制剂可以包含活性成分连同甜味剂、防腐剂以及芳香剂和适当的着色剂。
可分散于水中的粉剂或颗粒剂可以包含活性成分，其与分散剂、润湿剂或悬浮剂以及与矫味剂或甜味剂混合在一起。
栓剂用于直肠施用，其采用在直肠温度下熔化的粘合剂，例如，可可脂或聚乙二醇来制备。
水性混悬剂、等渗的生理盐水溶液剂或无菌的且可注射的溶液剂(其包含药理学上可兼容的分散剂和/或润湿剂)用于肠胃外、鼻内或眼内施用。
活性成分(可能与一种或多种添加剂载体一起)也可以被配制成微囊剂。
本发明的化合物能够以介于0.01mg/天和1000mg/天之间的剂量来使用，以单一剂量/天的方式来提供或者以全天内若干剂量的方式来施用，例如，相同剂量每天两次。所施用的日剂量有利地介于0.1mg和100mg之间，甚至更有利地介于2.5mg和50mg之间。使用超出这些范围的剂量可能是需要的，本领域技术人员自身将会意识到这一点。
在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物也可以被配制用于外部施用。它可以被引入到该施用类型的常用形式(即，特别是洗剂、泡沫剂、凝胶剂、分散剂、喷雾剂)中，所述常用形式具有赋形剂，所述赋形剂特别地能够穿透皮肤，以便于改善活性成分的性质和可接近性。除了根据本发明的组合物之外，这些组合物通常进一步包含生理上可接受的介质，所述介质通常包含水或溶剂，例如，醇、醚或乙二醇。所述组合物还可以包含表面活性剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、增稠剂、产生互补效果或可能的协同效果的其他活性成分、微量元素、精油、香料、着色剂、胶原蛋白、化学或矿物过滤剂。
定义
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
在本发明中，“药学上可接受的”被理解为是指其用于制备药物组合物，所述组合物一般是安全的，无毒的，在生物学或其他方面满足需要并且所述组合物可以被接受用于兽类和人类药物用途。
在本发明中，化合物的“药学上可接受的盐”被理解为指代下列盐，其是药学上可接受的(如本文所定义的)盐并且其具备预期的母体化合物的药理活性。这种盐包括：
(1)与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐，或与有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟萘酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸、三氟乙酸等形成的酸加成盐；和
(2)当母体化合物中存在的酸质子被金属离子，例如，碱金属离子(例如，Na+、K+或Li+)，碱土金属离子(如Ca2+或Mg2+)或铝离子代替；或者与有机碱或无机碱配位时形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
在本发明中，“互变异构体”被理解为指代通过质子转移(即氢原子的迁移和双键位置的变化)获得的异构体。化合物的不同的互变异构体通常是相互转化的并且以各种比例在溶液中达到平衡，这可以取决于所使用的溶剂，温度或pH值。
在本发明的含义中，“卤素”被理解为是指氟、溴、氯或碘原子。
在本发明的含义中，“C1-6烷基”被理解为是指包含1至6个碳原子的饱和的直链或支链的烃链，“C2-6烷基”被理解为是指包含2至6个碳原子的饱和的直链或支链的烃链。代表性的例子包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基基团。
“C1-6烷氧基”指-O-(C1-6烷基)，其中C1-6烷基的定义如上所述。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。
“卤代C1-6烷基”指C1-6烷基被一个或多个卤素取代，其中C1-6烷基、卤素的定义如上所述。
“羟基”指-OH基团。
“硝基”指-NO2。
“氢原子”指-H。
具体实施方式
通过阅读下列实施例，本领域技术人员将会更好地理解本发明。这些实施例仅用于解释本发明。
本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker ARX-500型或ARX-300型核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。使用下列缩写：s为单峰，bs为宽单峰，d为二重峰，t为三重峰，qdt为四重峰，m为多重峰或大量峰，dd为双二重峰等。
MS的测定用Waters2695-quattro-micro APCI。
细胞凋亡的研究采用BDFACSCalibur型流式细胞仪。
中压液相色谱使用EZ Purifier中压液相色谱仪(上海利穗化工科技有限公司)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的通式(I)化合物可由A砌块和B砌块通过Claisen-Schmidt缩合的方法制得。
A砌块(通式(IA)化合物)的合成
步骤一：2-乙酰基-3,5-二羟基-4,6,6-三烷基-2,4-环己二烯酮的制备通法
将2,4.6-三羟基苯乙酮10.0g(59.4mmol)置于250ml的单口瓶中，用100ml甲醇溶解，低温反应器中0℃搅拌。用恒压滴液漏斗向体系中逐滴加入42ml(220mmol)30％的MeONa/MeOH溶液，搅拌30min后，向反应液中加入卤代C2-6烷烃196.4mmol(注意反应避光)，0℃反应1h后升温至40℃反应8h。TLC监测反应结束后，冰浴中向体系滴加2N盐酸酸化至PH4左右，伴随有大量沉淀生成，用EtOAc萃取三次，合并有机相，用水、饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥。R/E旋干溶剂后得粗产物，用石油醚-乙酸乙酯体系重结晶，得到目标化合物。其中R＝R1＝R2＝R3＝C2-6烷基。
(1)2-乙酰基-3,5-二羟基-4,6,6-三乙基-2,4-环己二烯酮的制备
以溴乙烷作为卤代C2-6烷烃试剂，按照通法制备，得淡黄色晶体8.9g，收率59.4％.Mp:120-121℃.1H-NMR(500MHz,DMSO)δ:18.91(1H,s,chelated-3-OH),2.50[3H,s,C(O)CH3],2.49(2H,q,4-CH2),1.80(4H,m,6-CH2×2),1.06(3H,t,4-CH3),0.65(6H,m,6-CH3×2).ESI-MS m/z:274.12[M+Na]+。与Nakagawa-Goto K et al.,AntitumorAgents259.Design,syntheses,and structure-activity relationship studyofDesmosdumotin C analogs[J].J Med Chem.2007,50(14):3354-3358报道一致。
(2)2-乙酰基-3,5-二羟基-4,6,6-三丙基-2,4-环己二烯酮的制备
以碘代正丙烷作为卤代C2-6烷烃试剂，按照通法制备，得淡黄色晶体9.08g，收率52％.Mp96-97℃(石油醚-乙酸乙酯).1H NMR(500MHz,CD3OD):2.54[3H,s,C(O)CH3],2.40(2H,t,6-CH2CH2CH3),1.91-1.72(4H,m,4-CH2CH2CH3×2),1.52-1.36(2H,m,6-CH2CH2CH3),1.14-0.87(4H,m,4-CH2CH2CH3×2),0.92(3H,t,6-CH2CH2CH3),0.78(6H,t,6-CH2CH2CH3×2).ESI-MS m/z:293.17[M-H]+。与Nakagawa-Goto K et al.,Antitumor Agents259.Design,syntheses,and structure-activity relationship study of Desmosdumotin Canalogs[J].J Med Chem.2007,50(14):3354-3358报道一致。
步骤二：2-乙酰基-3-羟基-5-丙氧基-4,6,6-三烷基-2,4-环己二烯酮的制备通法
在50mL单口瓶中加入4,6,6-三烷基-2-乙酰基-3,5-二羟基-2,4-环己二烯酮1.0g,用10mL处理过的无水丙酮溶解，室温下搅拌。向反应液中加入10倍量的无水K2CO3(120℃干燥3h)，体系呈两相，继续搅拌1h后向体系中缓慢滴加3.5倍量的碘代C2-6烷，室温反应，TLC监测，待体系不再变化后停止反应，将反应液置于冰浴中搅拌，用1N HCl调溶液pH值约为4，R/E旋除大部分丙酮后，用EtOAc萃取，有机相用水、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。其中R1＝R2＝R3＝C2-6烷基，R4为C2-6烷基。
(1)2-乙酰基-3-羟基-5-丙氧基-4,6,6-三乙基-2,4-环己二烯酮的制备
以4,6,6-三乙基-2-乙酰基-3,5-二羟基-2,4-环己二烯酮为原料，参照通法制备，得到棕色油状粗产物，中压液相色谱分离纯化，洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯(纯石油醚至5﹕1,v/v)，得黄色油状液体758mg，产率65％。1H NMR(500MHz,DMSO):δ:4.21和4.03(2H,2:1,each t,OCH2CH2CH3),2.63和2.56[3H,1:2,each s,C(O)CH3],2.51-2.43(2H,m,4-CH2CH3),1.92-1.66(6H,m,6-CH2CH3×2&5-OCH2CH2CH3),1.10-0.99(3H,m,4-CH2CH3),0.81(3H,t,5-OCH2CH2CH3),0.63-0.58(6H,m,6-CH2CH3×2).ESI-MS m/z:293.2[M-H]+。
(2)4,6,6-三丙基-2-乙酰基-3-羟基-5-丙氧基-2,4-环己二烯酮的制备
以4,6,6-三丙基-2-乙酰基-3,5-二羟基-2,4-环己二烯酮为原料，参照通法制备，得到棕色油状粗产物，中压液相色谱分离纯化，洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯(纯石油醚至10﹕1,v/v)，得黄色油状液体882mg，产率71％。1H NMR(500MHz,CDCl3):18.92and18.27(1H,2:1,each s,键合-OH),4.04and3.89(2H,2:1,each t,OCH2CH2CH3),2.67and2.59(3H,1:2,eachs,COCH3),2.50-2.34(2H,m),1.90-1.65(8H,m),1.58-1.09(4H,m),1.08–0.92(6H,m),0.91–0.73(6H,m).ESI-MS m/z:337.2[M+H]+。与Nakagawa-Goto K,et al.Antitumoragents283.Further elaboration of desmosdumotin C analogs as potent antitumoragents:activation of spindle assembly checkpoint as possible mode of action[J].Bioorg Med Chem.2011,19(5):1816-1822报道一致。
B砌块(通式(IB)化合物)的合成
B砌块多为市售易得的取代芳香醛化合物，除此之外，本发明人合成了3个含氨基酸结构的B砌块。
步骤一：对醛基苯甲酰氯的制备
100ml圆底烧瓶中加入对醛基苯甲酸10.0g，加入40mL二氯亚砜，向体系内滴加催化量的N,N-二甲基甲酰胺，加热至40℃恒温搅拌(安装回流冷凝管)，反应10h后停止反应，减压蒸馏除SOCl2，产品固化，制得对醛基苯甲酰氯15.7g，产率78.1％，粗产物不经过分离纯化直接用于下一步反应。
步骤二：氨基酸酰胺的制备通法
100ml圆底烧瓶中加入L-氨基酸(酯)15mmol，用30mL CH2Cl2溶解，然后加入新蒸三乙胺(Et3N)10mL，室温搅拌，用恒压滴液漏斗将溶有20mmol对醛基苯甲酰氯的10mL CH2Cl2溶液缓慢滴加到反应瓶中，有沉淀生成，反应6h后，停止反应，抽滤，母液用水、饱和食盐水洗涤，干燥后中压液相色谱分离纯化，洗脱液为石油醚﹕乙酸乙酯＝20﹕1-5﹕1，得到产物。其中R7、R8各自独立地选自氢原子和C1-6烷基；R9选自C1-6烷基、苯基、-C(O)O-C1-6烷基；且m为0、1或2。
(1)4-(苯丙酸甲酯酰胺)-苯甲醛的制备
以对醛基苯甲酰氯和苯丙氨酸甲酯为原料，按照通法制备，得白色絮状晶体3.3g，产率71％.1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:10.09(1H,s,CHO),7.94-7.86(4H,m,Ar-2,3,5,6),7.34-7.28(5H,s,Ar-2',3',4',5',6'),6.61(1H,s,NH),5.08(1H,q,CH),3.79(3H,s,OCH3),3.34-3.23(2H,m,CH2).
(2)4-(缬氨酸甲酯酰胺)-苯甲醛的制备
以对醛基苯甲酰氯和缬氨酸甲酯为原料，按照通法制备，得白色针状晶体2.45g，产率62％.1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:10.10(1H,s,CHO),7.97-7.88(4H,m,Ar-2,3,5,6),6.69(1H,s,NH),4.82(1H,q,1-CH),3.82(3H,s,OCH3),2.33(1H,m,3-CH),1.04(6H,m,2×CH3).
(3)4-(谷氨酸甲酯酰胺)-苯甲醛的制备
以对醛基苯甲酰氯和谷氨酸甲酯为原料，按照通法制备，得淡黄色晶体3.73g，产率81％.1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:10.09(1H,s,CHO),8.01(4H,q,Ar-2,3,5,6),7.27(1H,s,NH),4.80(1H,q,2-CH),3.78(3H,s,1-OCH3),3.66(3H,s,5-OCH3),2.58-2.44(2H,m,4-CH2),2.39-2.06(2H,m,3-CH2).
终产物的合成
本实验考虑到反应底物易得性，操作方法及实验成本等因素，采用Claisen-Schmidt反应通过羟醛缩合的方法将A砌块与B砌块链接。
通法1
称取通式(IA)化合物500mg，用1.5ml95％EtOH溶解，室温搅拌下滴加1.5ml30％KOH溶液。搅拌10min后加入1.3倍量的通式(IB)化合物。室温下搅拌，TLC监测反应进程，待产物点不再变化后停止反应。后处理，用1N的盐酸酸化体系至pH＝4，有沉淀生成，用CH2Cl2或EtOAc萃取，水、饱和食盐水洗有机相，无水Na2SO4干燥。其中B环、R1-R6如通式(I)中所述。
通法2
称取通式(IA)化合物500mg，用3ml哌啶溶解，搅拌下加入1.3倍量的通式(IB)化合物，加热至80℃恒温反应，TLC监测反应进程，待产物点不再变化后停止反应。后处理，用1N的盐酸酸化体系至pH＝4，有沉淀生成，用EtOAc萃取，水、饱和食盐水洗有机相，无水Na2SO4干燥。其中B环、R1-R6如通式(I)中所述。
实施例1
(E)-2-[(E)-3-苯基-1-羟基-2-丙烯亚基]-4,6,6-三乙基-5-丙氧基-4-环己烯-1,3-二酮的制备(TEP-01)
以4,6,6-三乙基-2-乙酰基-3-羟基-5-丙氧基-2,4-环己二烯酮和苯甲醛为反应底物，按照通法1制备。得黄色油状物351mg，产率54％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.02(s,1H,键合-OH-1'),8.53and8.44(2:3,each d,1H,J＝15.6Hz,烯氢),8.03and7.98(2:3,eachd,1H,J＝15.6Hz,烯氢),7.68-7.66(m,2H,Ar-2",6"),7.41-7.38(m,3H,Ar-3",4",5"),4.15and4.02(each t,2H,5-OCH2CH2CH3),2.64and2.55(each q,2H,4-CH2CH3),2.00-1.72(m,6H),1.26-1.04(m,6H),0.95-0.70(m,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ200.13,197.89,192.67,189.04,186.73,186.16,173.28,166.41,145.23,144.67,135.31,135.22,131.11,130.63,129.01,128.98,123.98,123.77,122.38,121.14,112.30,109.40,76.06,75.73,60.56,56.23,38.30,37.10,32.62,31.43,29.76,29.00,28.26,23.86,19.11,18.25,17.95,17.72,14.52,14.37,14.23,10.36,9.77.ESI-MS m/z:381.2[M-H]+
实施例2
(E)-2-[(E)-3-(2-氯-苯基)-1-羟基-2-丙烯亚基]-4,6,6-三乙基-5-丙氧基-4-环己烯-1,3-二酮的制备(TEP-02)
以4,6,6-三乙基-2-乙酰基-3-羟基-5-丙氧基-2,4-环己二烯酮和2-氯-苯甲醛为反应底物，按照通法制备。得黄色油状物424mg，产率60％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.53and8.48(2:3,each d,1H,J＝15.9Hz,烯氢),8.39and8.35(2:3,each d,1H,J＝15.9Hz,烯氢),7.92-7.88(m,1H,Ar-3"),7.46-7.39(m,1H,Ar-5"),7.35-7.30(m,2H,Ar-4",6"),4.16and4.04(each t,2H,5-OCH2CH2CH3),2.64and2.54(each q,2H,4-CH2CH3),2.04-1.73(m,6H),1.26-1.02(m,6H),0.90-0.62(m,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ200.13,198.04,192.63,188.94,186.61,186.22,173.58,166.63,145.23,140.37,139.86,135.49,133.42,131.27,130.26,128.45,127.21,126.47,122.25,112.52,109.61,76.13,75.79,60.66,56.28,38.36,37.14,32.66,31.46,29.79,29.57,28.90,23.84,18.27,17.96,17.72,17.38,14.36,14.22,10.33,9.44.ESI-MS m/z:415.1[M-H]+
实施例3
(E)-2-[(E)-3-(3-氯-苯基)-1-羟基-2-丙烯亚基]-4,6,6-三乙基-5-丙氧基-4-环己烯-1,3-二酮的制备(TEP-03)
以4,6,6-三乙基-2-乙酰基-3-羟基-5-丙氧基-2,4-环己二烯酮和3-氯-苯甲醛为反应底物，按照通法1制备。得黄色油状物375mg，产率53％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.52and8.44(2:3,each d,1H,J＝15.9Hz,烯氢),7.98and7.88(2:3,eachd,1H,J＝15.9Hz,烯氢),7.67-7.64(m,1H,Ar-2"),7.57-7.52(m,1H,Ar-4"),7.41-7.27(m,2H,Ar-5",6"),4.16and4.01(each t,2H,5-OCH2CH2CH3),2.64and2.52(each q,2H,4-CH2CH3),2.05-1.68(m,6H),1.20-1.01(m,6H),0.91-0.63(m,6H).ESI-MS m/z:415.1[M-H]+
实施例4
(E)-2-[(E)-3-(4-氯-苯基)-1-羟基-2-丙烯亚基]-4,6,6-三乙基-5-丙氧基-4-环己烯-1,3-二酮的制备(TEP-04)
以4,6,6-三乙基-2-乙酰基-3-羟基-5-丙氧基-2,4-环己二烯酮和4-氯苯甲醛为反应底物，按照通法1制备。得黄色油状物481mg，产率68％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.47and8.37(2:3,each d,1H,J＝15.5Hz,烯氢),7.97and7.89(2:3,each d,1H,J＝15.5Hz,烯氢),7.57-7.53(m,2H,Ar-3",5"),7.33-7.26(m,2H,Ar-2",6"),4.11and4.01(each t,2H,5-OCH2CH2CH3),2.57and2.52(each q,2H,4-CH2CH3),1.98-1.70(m,6H),1.21-0.97(m,6H),0.84-0.58(m,6H).ESI-MS m/z:415.1[M-H]+
实施例5
(E)-2-[(E)-3-(2,4-二氯-苯基)-1-羟基-2-丙烯亚基]-4,6,6-三乙基-5-丙氧基-4-环己烯-1,3-二酮的制备(TEP-05)
以4,6,6-三乙基-2-乙酰基-3-羟基-5-丙氧基-2,4-环己二烯酮和2,4-二氯苯甲醛为反应底物，按照通法1制备。得黄色油状物436.2mg，产率57％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.50and8.40(2:3,each d,1H,J＝15.5Hz,烯氢),8.21and7.97(2:3,eachd,1H,J＝15.5Hz,烯氢),7.87-7.76(m,1H,Ar-3"),7.48-7.39(m,1H,Ar-5"),7.30-7.25(m,1H,Ar-6"),4.16and4.04(each t,2H,5-OCH2CH2CH3),2.61and2.57(each q,2H,4-CH2CH3),1.99-1.72(m,6H),1.26-1.11(m,6H),1.06-0.68(m,6H).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ200.09,198.06,192.57,188.73,186.40,186.19,173.71,166.70,138.88,138.40,136.06,135.97,132.16,132.05,129.88,127.68,127.53,126.91,126.73,122.15,112.54,109.61,76.14,75.79,60.70,56.28,38.36,37.14,32.66,31.45,29.81,29.10,28.23,23.85,18.25,17.95,17.70,17.35,14.48,14.33,14.19,10.33,9.42.ESI-MS m/z:449.1[M-H]+
实施例6
(E)-2-[(E)-3-(4-氟-苯基)-1-羟基-2-丙烯亚基]-4,6,6-三乙基-5-丙氧基-4-环己烯-1,3-二酮的制备(TEP-06)
以4,6,6-三乙基-2-乙酰基-3-羟基-5-丙氧基-2,4-环己二烯酮和4-氟-苯甲醛为反应底物，按照通法1制备。得黄色油状物456mg，产率67％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.45and8.36(2:3,each d,1H,J＝15.5Hz,烯氢),7.97and7.90(2:3,eachd,1H,J＝15.5Hz,烯氢),7.70-7.65(m,2H,Ar-3",5"),7.12-7.06(m,2H,Ar-2",6"),4.15and4.03(each t,2H,5-OCH2CH2CH3),2.64and2.58(each q,2H,4-CH2CH3),2.00-1.75(m,6H),1.19-1.02(m,6H),0.88-0.64(m,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ200.75,198.03,192.65,190.64,189.01,186.72,186.27,185.77,173.41,166.52,145.03,143.78,131.66,131.57,131.03,130.93,130.86,130.80,123.62,122.32,112.32,109.40,76.11,75.77,60.63,56.25,38.37,37.13,32.65,31.45,29.82,28.25,27.40,23.83,18.27,17.96,17.72,14.50,14.35,14.22,10.35,9.78.ESI-MS m/z:399.2[M-H]+
实施例7
(E)-2-[(E)-3-(2-三氟甲基-苯基)-1-羟基-2-丙烯亚基]-4,6,6-三乙基-5-丙氧基-4-环己烯-1,3-二酮的制备(TEP-07)
以4,6,6-三乙基-2-乙酰基-3-羟基-5-丙氧基-2,4-环己二烯酮和2-三氟甲基苯甲醛为反应底物，按照通法1制备。得黄色油状物490mg，产率64％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.53and8.44(2:3,each d,1H,J＝15.6Hz,烯氢),8.28and8.23(2:3,each d,1H,J＝15.6Hz,烯氢),8.01-7.52(m,1H,Ar-5"),7.74-7.69(m,1H,Ar-3"),7.64-7.44(m,2H,Ar-4",6"),4.17and4.05(each t,2H,5-OCH2CH2CH3),2.64and2.51(each q,2H,4-CH2CH3),2.04-1.72(m,6H),1.33-1.04(m,6H),0.94-0.60(m,6H).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ199.94,197.97,192.52,188.83,186.46,186.14,173.65,166.63,139.55,139.08,134.26,134.12,133.65,132.14,130.07,129.47,128.65,128.15,126.26,126.22,125.33,122.21,112.63,109.69,76.11,75.75,60.71,56.26,38.38,37.15,32.60,31.41,29.80,28.21,23.80,18.23,17.93,17.67,17.32,14.44,14.30,14.14,10.28,9.38.ESI-MS m/z:449.2[M-H]+
实施例8
(E)-2-[(E)-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-1-羟基-2-丙烯亚基]-4,6,6-三乙基-5-丙氧基-4-环己烯-1,3-二酮的制备(TEP-08)
以4,6,6-三乙基-2-乙酰基-3-羟基-5-丙氧基-2,4-环己二烯酮和2-氟-5-三氟甲基苯甲醛为反应底物，按照通法1制备。得黄色油状物470mg，产率59％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.58and8.53(2:3,each d,1H,J＝15.9Hz,烯氢),8.26and8.21(2:3,each d,1H,J＝15.9Hz,烯氢),8.06-7.85(m,1H,Ar-6"),7.67-7.56(m,1H,Ar-3"),7.31-7.20(m,1H,Ar-4"),4.19and4.04(each t,2H,5-OCH2CH2CH3),2.64and2.53(each q,2H,4-CH2CH3),2.05-1.73(m,6H),1.26-1.02(m,6H),0.94-0.63(m,6H).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ199.84,198.37,192.55,190.62,186.78,186.28,173.65,166.66,138.82,138.17,134.62,134.20,129.10,128.45,127.58,126.57,126.33,125.38,122.34,121.95,112.65,109.60,76.09,75.65,60.72,56.18,38.32,37.09,32.66,31.42,29.11,28.88,23.80,18.23,17.91,17.62,17.33,14.43,14.30,14.14,10.29,9.40.ESI-MS m/z:467.2[M-H]+
实施例9
(E)-2-[(E)-3-(2,3-二氟-5-三氟甲基-苯基)-1-羟基-2-丙烯亚基]-4,6,6-三乙基-5-丙氧基-4-环己烯-1,3-二酮的制备(TEP-09)
以4,6,6-三乙基-2-乙酰基-3-羟基-5-丙氧基-2,4-环己二烯酮和2,3-二氟苯甲醛为反应底物，按照通法1制备。得黄色油状物669mg，产率63％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ:8.53and8.44(2:3,each d,1H,J＝15.9Hz,烯氢),8.07and8.02(2:3,eachd,1H,J＝15.9Hz,烯氢),7.57-7.53(m,1H,Ar-4"),7.21-7.09(m,2H,Ar-5",6"),4.17and4.05(each t,2H,5-OCH2CH2CH3),2.62and2.54(each q,2H,4-CH2CH3),2.05-1.71(m,6H),1.33-0.97(m,6H),0.90-0.63(m,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ200.01,197.98,192.58,188.87,186.42,186.12,173.83,166.66,151.93,149.86,136.67,134.69,127.74,127.22,125.78,125.71,124.11,123.66,122.08,118.76,118.44,112.60,109.64,76.17,75.80,60.72,56.24,32.66,31.46,31.14,29.69,28.53,23.83,18.27,17.70,17.55,17.37,14.35,14.20,14.11,10.31,9.43.ESI-MS m/z:419.2[M+H]+
实施例10
(E)-2-[(E)-3-(2-硝基-苯基)-1-羟基-2-丙烯亚基]-4,6,6-三乙基-5-丙氧基-4-环己烯-1,3-二酮的制备(TEP-10)
以4,6,6-三乙基-2-乙酰基-3-羟基-5-丙氧基-2,4-环己二烯酮和2-硝基苯甲醛为反应底物，按照通法1制备。得黄色油状物385mg，产率53％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ:8.42and8.39(2:3,each d,1H,J＝16.0Hz,烯氢),8.07and8.06(2:3,each d,1H,J＝16.0Hz,烯氢),7.94-7.91(m,1H,Ar-3"),7.85-7.83(m,1H,Ar-5"),7.73-7.61(m,1H,Ar-4"),7.59-7.52(m,1H,Ar-6"),4.30and3.98(each t,2H,5-OCH2CH2CH3),2.71and2.62(eachq,2H,4-CH2CH3),1.95-1.71(m,6H),1.28-1.03(m,6H),0.98-0.65(m,6H).ESI-MS m/z:426.2[M-H]+
实施例11
(E)-2-[(E)-3-(3-硝基-苯基)-1-羟基-2-丙烯亚基]-4,6,6-三乙基-5-丙氧基-4-环己烯-1,3-二酮的制备(TEP-11)
以4,6,6-三乙基-2-乙酰基-3-羟基-5-丙氧基-2,4-环己二烯酮和3-硝基苯甲醛为反应底物，按照通法1制备。得黄色油状物370mg，产率51％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ:8.40and8.35(2:3,each d,1H,J＝16.0Hz,烯氢),8.09and8.04(2:3,eachd,1H,J＝16.0Hz,烯氢),7.90-7.84(m,1H,Ar-2"),7.81-7.77(m,1H,Ar-5"),7.73-7.67(m,1H,Ar-4"),7.52-7.48(m,1H,Ar-6"),4.31and3.96(each t,2H,5-OCH2CH2CH3),2.71and2.59(each q,2H,4-CH2CH3),1.93-1.84(m,6H),1.31-1.23(m,6H),1.01-0.75(m,6H).ESI-MS m/z:425.76(M+-H).ESI-MS m/z:428.2[M+H]+
实施例12
(E)-2-[(E)-3-(3-溴-2-呋喃)-1-羟基-2-丙烯亚基]-4,6,6-三乙基-5-丙氧基-4-环己烯-1,3-二酮的制备(TEP-12)
以4,6,6-三乙基-2-乙酰基-3-羟基-5-丙氧基-2,4-环己二烯酮和3-溴-2-呋喃甲醛为反应底物，按照通法1制备。得黄色油状物375mg，产率49％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.26and8.19(2:3,each d,1H,J＝15.9Hz,烯氢),7.86and7.77(2:3,each d,1H,J＝15.9Hz,烯氢),6.83-6.73(m,1H,Ar-3"),6.47-6.41(m,1H,Ar-4"),4.16and4.03(each t,2H,5-OCH2CH2CH3),2.64and2.54(each q,2H,4-CH2CH3),1.99-1.68(m,6H),1.25-1.01(m,6H),0.91-0.63(m,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ200.69,198.37,197.24,190.62,185.74,184.95,173.62,165.94,153.71,130.59,127.39,121.01,119.14,114.97,114.61,113.66,112.72,111.31,110.16,76.08,75.64,60.55,55.30,38.68,37.19,32.63,31.40,29.12,28.40,28.19,27.32,23.80,18.27,17.99,17.52,17.17,14.44,14.31,14.06,10.25,9.42.ESI-MS m/z:451.1[M+H]+
实施例13
(E)-2-[(E)-3-(4-甲氧基-苯基)-1-羟基-2-丙烯亚基]-4,6,6-三乙基-5-丙氧基-4-环己烯-1,3-二酮的制备(TEP-13)
以4,6,6-三乙基-2-乙酰基-3-羟基-5-丙氧基-2,4-环己二烯酮和4-甲氧基苯甲醛为反应底物，按照通法1制备。得黄色油状物435mg，产率62％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.02and7.99(2:3,each d,1H,J＝16Hz,烯氢),7.95and7.92(2:3,each d,1H,J＝16Hz,烯氢),7.65-7.63(m,2H,Ar-2",6"),6.94-6.92(m,2H,Ar-3",5"),4.14and4.06(each t,2H,5-OCH2CH2CH3),3.86and3.85(2:3,each s,3H,4"-OCH3),2.60and2.56(each q,2H,4-CH2CH3),1.93-1.72(m,6H),1.29-1.04(m,6H),0.95-0.79(m,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ201.74,201.68,196.58,196.53,185.84,185.80,162.42,146.60,146.57,131.08,131.05,127.80,118.73,118.71,114.60,111.05,66.11,62.84,55.48,38.48,37.36,30.73,29.87,29.62,29.19,28.39,19.16,18.29,18.00,14.53,14.39,13.68,9.48,9.41.ESI-MS m/z:411.2[M-H]+
实施例14
(E)-2-[(E)-3-(4-异丙基-苯基)-1-羟基-2-丙烯亚基]-4,6,6-三乙基-5-丙氧基-4-环己烯-1,3-二酮的制备(TEP-14)
以4,6,6-三乙基-2-乙酰基-3-羟基-5-丙氧基-2,4-环己二烯酮和4异丙基苯甲醛为反应底物，按照通法1制备。得黄色油状物526mg，产率73％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.48and8.39(2:3,each d,1H,J＝15.9Hz,烯氢),8.01and7.96(2:3,eachd,1H,J＝15.9Hz,烯氢),7.65-7.60(m,2H,Ar-2",6"),7.29-7.23(m,2H,Ar-3",5"),4.14and4.03(each t,2H,5-OCH2CH2CH3),2.99-2.90(m,1H,4"-CH(CH3)2),2.60and2.56(each q,2H,4-CH2CH3),2.05-1.69(m,6H),1.29-1.11(m,6H),0.90-0.67(m,12H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ200.20,197.93,192.71,191.98,186.79,185.71,173.12,166.39,152.81,152.19,146.76,144.98,133.04,132.95,129.30,129.10,127.16,126.96,122.94,122.77,120.11,111.14,109.39,76.07,75.73,60.56,56.29,38.35,37.23,34.22,34.17,32.61,31.46,29.77,29.51,29.08,28.29,23.84,23.73,18.27,17.96,17.74,17.40,14.52,14.38,14.24,10.33,9.47.ESI-MS m/z:423.3[M-H]+
实施例15
(E)-2-[(E)-3-(2-萘)-1-羟基-2-丙烯亚基]-4,6,6-三乙基-5-丙氧基-4-环己烯-1,3-二酮的制备(TEP-15)
以4,6,6-三乙基-2-乙酰基-3-羟基-5-丙氧基-2,4-环己二烯酮和2-萘醛为反应底物，按照通法1制备。得黄色油状物382mg，产率52％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.51and8.47(2:3,each d,1H,J＝15.5Hz,烯氢),8.10and8.07(2:3,each d,1H,J＝15.5Hz,烯氢),8.06-7.86(m,1H,Ar-2"),7.84-7.81and7.50-7.26(m,6H,Ar-3",4",5",6",7",8"),4.10and3.96(each t,2H,5-OCH2CH2CH3),2.70and2.44(each q,2H,4-CH2CH3),1.91-1.51(m,6H),1.29-1.25(m,2H),1.10-1.00(m,4H),0.91-0.77(m,6H).ESI-MS m/z:431.2[M-H]+
实施例16
(E)-2-[(2E,4E)-1-羟基-5-苯基-2,4-二烯亚基]-4,6,6-三乙基-5-丙氧基-4-环己烯-1,3-二酮的制备(TEP-16)
以4,6,6-三乙基-2-乙酰基-3-羟基-5-丙氧基-2,4-环己二烯酮和反式肉桂醛为反应底物，按照通法1制备。得黄色油状物347mg，产率50％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.07and8.02(2:3,each d,1H,J＝15.9Hz,烯氢),7.98and7.93(2:3,eachd,1H,J＝15.9Hz,烯氢),7.90and7.88(2:3,each d,1H,J＝15.9Hz,烯氢),7.77and7.74(2:3,each d,1H,J＝15.9Hz,烯氢),7.49-7.31(m,4H,Ar-2",3",5",6"),7.08-7.00(m,2H,Ar-4"),4.16and4.01(each t,2H,5-OCH2CH2CH3),2.64and2.55(each q,2H,4-CH2CH3),2.05-1.72(m,6H),1.19-1.01(m,6H),0.89-0.59(m,6H).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ200.78,197.89,190.65,186.09,185.79,173.71,166.02,145.62,145.12,141.97,141.51,136.30,131.14,129.29,129.01,128.86,128.41,126.95,126.60,122.62,120.89,113.64,110.14,76.12,75.68,60.54,55.28,32.71,31.14,29.70,28.92,28.54,28.27,23.85,23.81,17.77,17.55,17.38,17.21,14.49,14.37,14.20,14.12,10.31,9.42.ESI-MS m/z:409.2[M+H]+
实施例17
(E)-2-[(E)-3-(3-吡啶)-1-羟基-2-丙烯亚基]-4,6,6-三乙基-5-丙氧基-4-环己烯-1,3-二酮的制备(TEP-17)
以4,6,6-三乙基-2-乙酰基-3-羟基-5-丙氧基-2,4-环己二烯酮和反式肉桂醛为反应底物，按照通法1制备。得黄色油状物341mg，产率52％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.21(s,1H,chelated-OH-1'),8.65and8.61(2:3,each d,1H,J＝15.9Hz,烯氢),8.51and8.43(2:3,each d,1H,J＝15.9Hz,烯氢),8.10-7.99(m,2H,Ar-2",4"),7.94-7.84(m,1H,Ar-5"),7.39-7.32(m,1H,Ar-6"),4.13and4.00(each t,2H,5-OCH2CH2CH3),2.55and2.49(eachq,2H,4-CH2CH3),1.94-1.71(m,6H),1.34-0.99(m,6H),0.97-0.73(m,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ200.44,198.06,192.48,188.59,186.41,185.31,174.49,167.40,151.48,150.98,150.70,150.62,142.10,140.14,134.62,130.88,126.35,123.73,120.07,111.92,109.04,75.99,75.64,59.70,55.23,42.20,40.85,38.85,37.83,26.43,26.95,23.81,22.96,18.22,18.09,17.90,14.46,14.34,14.14,10.34.ESI-MS m/z:382.1[M-H]+
实施例18
(E)-2-[(E)-3-(2-氯-苯基)-1-羟基-2-丙烯亚基]-4,6,6-三丙基-5-丙氧基-4-环己烯-1,3-二酮的制备(TPP-02)
以4,6,6-三丙基-2-乙酰基-3-羟基-5-丙氧基-2,4-环己二烯酮和2-氯苯甲醛为反应底物，按照通法1制备。得黄色油状物430mg，产率63％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.38(s,1H,键合-OH-1'),8.45and8.37(2:3,each d,1H,J＝15.6Hz,烯氢),8.34and8.29(2:3,each d,1H,J＝15.6Hz,烯氢),8.01-7.82(m,2H,Ar-3",5"),7.46-7.31(m,2H,Ar-4",6"),4.12and3.99(each t,2H,5-OCH2CH2CH3),2.54and2.49(each t,2H,4-CH2CH2CH3),1.93-1.70(m,6H),1.34-1.20(m,2H),1.16-0.96(m,10H),0.90-0.76(m,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ200.60,198.08,192.55,188.79,186.67,186.24,174.24,167.39,141.07,139.82,135.48,133.52,133.01,131.73,131.10,128.48,127.06,126.42,123.61,120.30,111.96,109.17,75.98,75.64,59.66,55.29,42.20,40.87,38.85,37.86,29.71,26.85,25.99,23.89,22.97,22.79,18.22,18.12,17.92,17.78,14.51,14.38,14.18,10.42.ESI-MS m/z:457.2[M-H]+
实施例19
(E)-2-[(E)-3-(3-氯-苯基)-1-羟基-2-丙烯亚基]-4,6,6-三丙基-5-丙氧基-4-环己烯-1,3-二酮的制备(TPP-03)
以4,6,6-三丙基-2-乙酰基-3-羟基-5-丙氧基-2,4-环己二烯酮和3-氯苯甲醛为反应底物，按照通法1制备。得黄色油状物410mg，产率60％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.48and8.35(2:3,each d,1H,J＝15.6Hz,烯氢),7.91and7.89(2:3,each d,1H,J＝15.6Hz,烯氢),7.43-7.39(m,2H,Ar-4",5"),7.32-7.27(m,2H,Ar-2",6"),4.18and4.01(each t,2H,5-OCH2CH2CH3),2.61and2.01(each q,2H,4-CH2CH3),1.99-1.77(m,2×6H),1.20-1.11(m,2H),1.07-1.02(m,10H),0.86-0.67(m,6H).ESI-MSm/z:459.2[M+H]+
实施例20
(E)-2-[(E)-3-(4-氯-苯基)-1-羟基-2-丙烯亚基]-4,6,6-三丙基-5-丙氧基-4-环己烯-1,3-二酮的制备(TPP-04)
以4,6,6-三丙基-2-乙酰基-3-羟基-5-丙氧基-2,4-环己二烯酮和4-氯苯甲醛为反应底物，按照通法1制备。得黄色油状物403mg，产率59％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.47and8.38(2:3,each d,1H,J＝15.6Hz,烯氢),8.02and7.95(2:3,eachd,1H,J＝15.6Hz,烯氢),7.62-7.59(m,2H,Ar-3",5"),7.39-7.30(m,2H,Ar-2",6"),4.12and4.00(each t,2H,5-OCH2CH2CH3),2.60and2.48(each q,2H,4-CH2CH2CH3),1.94-1.73(m,6H),1.29-1.23(m,2H),1.15-1.09(m,10H),0.89-0.80(m,6H).ESI-MSm/z:457.2[M-H]+
实施例21
(E)-2-[(E)-3-(2,4-二氯-苯基)-1-羟基-2-丙烯亚基]-4,6,6-三丙基-5-丙氧基-4-环己烯-1,3-二酮的制备(TPP-05)
以4,6,6-三丙基-2-乙酰基-3-羟基-5-丙氧基-2,4-环己二烯酮和2,4-二氯苯甲醛为反应底物，按照通法1制备。得黄色油状物433mg，产率59％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.41and8.32(2:3,each d,1H,J＝15.5Hz,烯氢),8.26and8.15(2:3,eachd,1H,J＝15.5Hz,烯氢),7.82-7.11(m,1H,Ar-5"),7.43-7.31(m,1H,Ar-3"),7.43-7.21(m,1H,Ar-6"),4.09and3.96(each t,2H,5-OCH2CH2CH3),2.48and2.43(each q,2H,4-CH2CH2CH3),1.88-1.67(m,6H),1.26-1.16(m,2H),1.12-0.94(m,10H),0.85-0.76(m,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ200.57,198.06,192.48,188.52,188.31,186.41,174.35,167.42,141.04,140.18,138.82138.31,137.06,136.29,135.94,130.27,129.01,127.64,126.69,123.97,120.15,111.94,109.12,75.98,75.64,59.65,55.25,42.20,40.84,38.82,37.82,26.89,25.94,23.83,22.95,22.78,18.23,18.10,17.90,14.48,14.35,14.15,10.36.ESI-MS m/z:493.2[M-H]+
实施例22
(E)-2-[(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-1-羟基-2-丙烯亚基]-4,6,6-三丙基-5-丙氧基-4-环己烯-1,3-二酮的制备(TPP-06)
以4,6,6-三丙基-2-乙酰基-3-羟基-5-丙氧基-2,4-环己二烯酮和3,4-二氯苯甲醛为反应底物，按照通法1制备。得黄色油状物455mg，产率62％。1H NMR(500MHz,DMSO):δ:8.43and8.40(2:3,each d,1H,J＝15.5Hz,烯氢),8.22and8.14(2:3,eachd,1H,J＝15.5Hz,烯氢),8.01-7.99(m,1H,Ar-4"),7.93-7.88(m,1H,Ar-5"),7.63-7.59(m,1H,Ar-6"),4.22and4.03(each t,2H,5-OCH2CH2CH3),2.61and2.57(each t,2H,4-CH2CH2CH3),1.97-1.64(m,6H),1.30-1.12(m,2H),1.06-0.91(m,10H),0.85-0.75(m,6H).ESI-MS m/z:493.2[M-H]+
实施例23
(E)-2-[(E)-3-(2-硝基-苯基)-1-羟基-2-丙烯亚基]-4,6,6-三丙基-5-丙氧基-4-环己烯-1,3-二酮的制备(TPP-07)
以4,6,6-三丙基-2-乙酰基-3-羟基-5-丙氧基-2,4-环己二烯酮和2-硝基苯甲醛为反应底物，按照通法1制备。得黄色油状物447mg，产率64％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.45and8.38(2:3,each d,1H,J＝15.9Hz,烯氢),8.32and8.27(2:3,eachd,1H,J＝15.9Hz,烯氢),8.05-8.00(m,1H,Ar-5"),7.92-7.89(m,1H,Ar-3"),7.69-7.62(m,1H,Ar-4"),7.56-7.49(m,1H,Ar-6"),4.13and4.00(each t,2H,5-OCH2CH2CH3),2.53and2.45(each q,2H,4-CH2CH2CH3),1.95-1.66(m,6H),1.27-1.24(m,2H),1.10-0.92(m,10H),0.88-0.79(m,6H).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ200.48,198.13,192.43,188.55,186.38,174.57,167.57,148.73,148.21,139.15138.56,133.38,131.36,130.24,129.85,128.94,125.73,124.79,120.04,112.09,109.26,76.03,75.68,59.73,55.27,42.23,40.86,36.19,35.91,26.45,25.95,23.88,23.83,22.97,22.78,18.22,18.13,17.86,17.76,14.51,14.45,14.34,14.16,10.41.
实施例24
(E)-2-[(E)-3-(3-硝基-苯基)-1-羟基-2-丙烯亚基]-4,6,6-三丙基-5-丙氧基-4-环己烯-1,3-二酮的制备(TPP-08)
以4,6,6-三丙基-2-乙酰基-3-羟基-5-丙氧基-2,4-环己二烯酮和3-硝基苯甲醛为反应底物，按照通法1制备。得黄色油状物427mg，产率61％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.57and8.52(2:3,each d,1H,J＝15.9Hz,烯氢),8.50and8.45(2:3,each d,1H,J＝15.9Hz,烯氢),8.28-8.21(m,1H,Ar-2"),8.07-8.00(m,1H,Ar-4"),7.93-7.86(m,1H,Ar-6"),7.62-7.52(m,1H,Ar-5"),4.14and4.01(each t,2H,5-OCH2CH2CH3),2.62and2.48(eachq,2H,4-CH2CH2CH3),1.95-1.70(m,6H),1.29-1.22(m,2H),1.14-0.96(m,10H),0.91-0.77(m,6H).ESI-MS m/z:468.2[M-H]+
实施例25
(E)-2-[(E)-3-(2-氟-苯基)-1-羟基-2-丙烯亚基]-4,6,6-三丙基-5-丙氧基-4-环己烯-1,3-二酮的制备(TPP-09)
以4,6,6-三丙基-2-乙酰基-3-羟基-5-丙氧基-2,4-环己二烯酮和2-氟苯甲醛为反应底物，按照通法1制备。得黄色油状物395mg，产率60％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.52and8.47(2:3,each d,1H,J＝15.5Hz,烯氢),8.17and8.09(2:3,eachd,1H,J＝15.5Hz,烯氢),7.82-7.75(m,1H,Ar-3"),7.41-7.34(m,1H,Ar-6"),7.21-7.07(m,2H,Ar-4",5"),4.13and3.99(each t,2H,5-OCH2CH2CH3),2.63and2.49(each q,2H,4-CH2CH2CH3),1.96-1.74(m,6H),1.29-1.22(m,2H),1.10-0.97(m,10H),0.89-0.79(m,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ207.30,201.95,196.47,192.53,186.65,185.57,174.28,167.20,162.66,160.63,138.15,136.10,132.55,131.78,128.99,128.76,125.90,124.53,123.42,120.33,116.10,111.22,109.59,109.08,75.92,75.57,65.60,62.18,59.61,42.13,40.41,38.81,37.82,18.45,18.21,18.10,17.95,14.45,14.32,14.30,14.06,13.65,10.37,10.33.ESI-MS m/z:441.2[M-H]+
实施例26
(E)-2-[(E)-3-(3-氟-苯基)-1-羟基-2-丙烯亚基]-4,6,6-三丙基-5-丙氧基-4-环己烯-1,3-二酮的制备(TPP-10)
以4,6,6-三丙基-2-乙酰基-3-羟基-5-丙氧基-2,4-环己二烯酮和3-氟苯甲醛为反应底物，按照通法1制备。得黄色油状物389mg，产率59％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.50and8.43(2:3,each d,1H,J＝15.6Hz,烯氢),7.98and7.87(2:3,eachd,1H,J＝15.6Hz,烯氢),7.46-7.31(m,3H,Ar-2",4",6"),7.15-7.05(m,1H,Ar-5"),4.10and3.97(each t,2H,5-OCH2CH2CH3),2.63and2.45(each q,2H,4-CH2CH2CH3),1.95-1.68(m,6H),1.29-1.20(m,2H),1.10-0.96(m,10H),0.88-0.78(m,6H).ESI-MSm/z:441.2[M-H]+
实施例27
(E)-2-[(E)-3-(4-氟-苯基)-1-羟基-2-丙烯亚基]-4,6,6-三丙基-5-丙氧基-4-环己烯-1,3-二酮的制备(TPP-11)
以4,6,6-三丙基-2-乙酰基-3-羟基-5-丙氧基-2,4-环己二烯酮和4-氟苯甲醛为反应底物，按照通法1制备。得黄色油状物428mg，产率65％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.43and8.35(2:3,each d,1H,J＝16Hz,烯氢),7.92and7.88(2:3,each d,1H,J＝16Hz,烯氢),7.69-7.65(m,2H,Ar-3",5"),7.12-7.05(m,2H,Ar-2",6"),4.12and3.99(each t,2H,5-OCH2CH2CH3),2.62and2.52(each q,2H,4-CH2CH2CH3),1.92-1.73(m,6H),1.29-1.21(m,2H),1.12-0.97(m,10H),0.89-0.80(m,6H).ESI-MSm/z:441.2[M-H]+
实施例28
(E)-2-[(E)-3-(2-三氟甲基-苯基)-1-羟基-2-丙烯亚基]-4,6,6-三丙基-5-丙氧基-4-环己烯-1,3-二酮的制备(TPP-12)
以4,6,6-三丙基-2-乙酰基-3-羟基-5-丙氧基-2,4-环己二烯酮和2-三氟甲基苯甲醛为反应底物，按照通法1制备。得黄色油状物447mg，产率61％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.52and8.44(2:3,each d,1H,J＝15.5Hz,烯氢),8.31and8.28(2:3,each d,1H,J＝15.5Hz,烯氢),8.03-7.93(m,1H,Ar-6"),7.73-7.69(m,1H,Ar-5"),7.62-7.56(m,1H,Ar-4"),7.52-7.45(m,1H,Ar-3"),4.13and4.02(each t,2H,5-OCH2CH2CH3),2.54and2.49(eachq,2H,4-CH2CH2CH3),1.95-1.73(m,6H),1.27-1.17(m,2H),1.13-0.98(m,10H),0.86-0.81(m,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ200.46,197.99,192.45,188.61,186.45,186.09,174.34,167.37,139.47,138.95,134.11133.48,130.09,129.63,129.48,128.44,127.99,126.09,125.99,125.20,122.93,120.09,111.97,109.14,75.95,75.60,59.63,55.19,42.17,40.79,38.79,37.77,26.41,25.87,23.82,23.77,22.90,22.73,18.19,18.15,18.06,17.85,14.42,14.38,14.25,14.08,14.06,10.30,10.25.
实施例29
(E)-2-[(E)-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-1-羟基-2-丙烯亚基]-4,6,6-三丙基-5-丙氧基-4-环己烯-1,3-二酮的制备(TPP-13)
以4,6,6-三丙基-2-乙酰基-3-羟基-5-丙氧基-2,4-环己二烯酮和2-氟-5-三氟甲基苯甲醛为反应底物，按照通法1制备。得黄色油状物403mg，产率53％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.43and8.35(2:3,each d,1H,J＝15.5Hz,烯氢),7.94and7.78(2:3,each d,1H,J＝15.5Hz,烯氢),7.73-7.65(m,3H,Ar-3",4",6"),4.13and4.02(each t,2H,5-OCH2CH2CH3),2.60and2.43(each q,2H,4-CH2CH2CH3),1.90-1.67(m,6H),1.30-1.21(m,2H),1.18-0.96(m,10H),0.91-0.81(m,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ201.10,198.42,195.96,185.26,173.20,142.56,140.75,138.37,135.88,135.25,130.18,130.04,126.76,124.15,123.83,123.56,123.37,112.43,111.40,76.00,75.67,60.66,58.53,42.20,40.87,39.21,37.90,26.99,25.96,24.87,23.78,22.95,22.65,18.46,18.24,18.09,17.95,14.43,14.30,14.05,10.31.ESI-MS m/z:509.2[M-H]+
实施例30
(E)-2-[(E)-3-(2,3-二氟-5-三氟甲基-苯基)-1-羟基-2-丙烯亚基]-4,6,6-三丙基-5-丙氧基-4-环己烯-1,3-二酮的制备(TPP-14)
以4,6,6-三丙基-2-乙酰基-3-羟基-5-丙氧基-2,4-环己二烯酮和2,3-二氟苯甲醛为反应底物，按照通法1制备。得黄色油状物363mg，产率53％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.47and8.39(2:3,each d,1H,J＝15.9Hz,烯氢),8.07and7.97(2:3,each d,1H,J＝15.9Hz,烯氢),7.54-7.41(m,1H,Ar-6"),7.38-7.28(m,1H,Ar-5"),7.20-7.05(m,1H,Ar-4"),4.10and3.97(each t,2H,5-OCH2CH2CH3),2.51and2.42(each q,2H,4-CH2CH2CH3),1.91-1.69(m,6H),1.31-1.20(m,2H),1.05-0.95(m,10H),0.86-0.77(m,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ200.74,197.95,192.47,190.52,186.44,186.06,174.44,167.34,151.94,150.55,149.95,148.61,136.58,134.55,128.59,127.22,124.70,123.63,121.51,120.12,118.94,111.40,109.17,75.97,75.62,60.60,55.62,42.21,40.83,38.81,37.79,29.56,28.46,26.55,26.41,23.81,22.74,18.21,18.10,17.95,17.87,14.44,14.31,14.11,10.32,9.98.ESI-MS m/z:459.2[M-H]+
实施例31
(E)-2-[(E)-3-(2,4-二氟-5-三氟甲基-苯基)-1-羟基-2-丙烯亚基]-4,6,6-三丙基-5-丙氧基-4-环己烯-1,3-二酮的制备(TPP-15)
以4,6,6-三丙基-2-乙酰基-3-羟基-5-丙氧基-2,4-环己二烯酮和2,4-二氟苯甲醛为反应底物，按照通法1制备。得黄色油状物418mg，产率61％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.48and8.41(2:3,each d,1H,J＝16Hz,烯氢),8.11and8.01(2:3,each d,1H,J＝16Hz,烯氢),7.50-7.41(m,1H,Ar-3"),7.11-7.03(m,2H,Ar-5",6"),4.13and3.99(each t,2H,5-OCH2CH2CH3),2.62and2.50(each q,2H,4-CH2CH2CH3),1.91-1.72(m,6H),1.27-1.24(m,2H),1.09-0.95(m,10H),0.89-0.79(m,6H).ESI-MSm/z:459.2[M-H]+
实施例32
(E)-2-[(E)-3-(4-溴-苯基)-1-羟基-2-丙烯亚基]-4,6,6-三丙基-5-丙氧基-4-环己烯-1,3-二酮的制备(TPP-16)
以4,6,6-三丙基-2-乙酰基-3-羟基-5-丙氧基-2,4-环己二烯酮和4-溴苯甲醛为反应底物，按照通法1制备。得黄色油状物486mg，产率65％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.47and8.38(2:3,each d,1H,J＝15.6Hz,烯氢),7.99and7.95(2:3,eachd,1H,J＝15.6Hz,烯氢),7.57-7.51(m,2H,Ar-2",6"),7.49-7.40(m,2H,Ar-3",5"),4.12and3.99(each t,2H,5-OCH2CH2CH3),2.59and2.48(each q,2H,4-CH2CH2CH3),1.91-1.70(m,6H),1.28-1.22(m,2H),1.15-0.99(m,10H),0.90-0.79(m,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ200.59,198.06,192.56,186.65,185.56,174.20,171.89,144.83,143.50,142.96,134.30,133.72,132.27,130.31,129.59,129.08,125.55,124.58,121.91,120.30,112.39,109.04,75.97,75.70,59.65,55.28,42.20,40.87,38.86,37.88,31.44,29.69,27.45,23.83,22.97,18.48,18.25,18.11,17.92,14.49,14.36,10.37.ESI-MS m/z:501.1[M-H]+
实施例33
(E)-2-[(E)-3-(3,5-二溴-苯基)-1-羟基-2-丙烯亚基]-4,6,6-三丙基-5-丙氧基-4-环己烯-1,3-二酮的制备(TPP-17)
以4,6,6-三丙基-2-乙酰基-3-羟基-5-丙氧基-2,4-环己二烯酮和3,5-二溴苯甲醛为反应底物，按照通法1制备。得黄色油状物354mg，产率41％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.53and8.47(2:3,each d,1H,J＝16Hz,烯氢),8.09and8.02(2:3,each d,1H,J＝16Hz,烯氢),7.71-7.62(m,1H,Ar-4"),7.29-7.20(m,1H,Ar-6"),7.19-7.12(m,1H,Ar-2"),4.14and4.00(each t,2H,5-OCH2CH2CH3),2.53and2.47(each q,2H,4-CH2CH2CH3),1.88-1.68(m,6H),1.26-1.16(m,2H),1.11-0.95(m,10H),0.85-0.74(m,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ201.16,198.45,195.99,185.19,142.66,138.30,135.91,130.21,124.00,123.57,112.40,111.38,75.71,62.23,60.65,42.24,40.44,38.88,37.88,34.06,31.93,29.70,29.35,27.47,27.22,23.80,22.69,18.27,17.97,14.47,14.35,10.28.ESI-MS m/z:581.1[M+H]+
实施例34
(E)-2-[(E)-3-(2-萘)-1-羟基-2-丙烯亚基]-4,6,6-三丙基-5-丙氧基-4-环己烯-1,3-二酮的制备(TPP-18)
以4,6,6-三丙基-2-乙酰基-3-羟基-5-丙氧基-2,4-环己二烯酮和2-萘醛为反应底物，按照通法1制备。得黄色油状物403mg，产率57％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.65and8.57(2:3,each d,1H,J＝15.5Hz,烯氢),8.15and8.10(2:3,each d,1H,J＝15.5Hz,烯氢),8.07-8.06(m,1H,Ar-2"),7.87-7.81and7.52-7.50(m,6H together,Ar-3",4",5",6",7",8"),4.11and3.94(each t,2H,5-OCH2CH2CH3),2.63and2.45(each q,2H,4-CH2CH2CH3),1.96-1.72(m,6H),1.36-1.25(m,2H),1.12-0.93(m,10H),0.89-0.77(m,6H).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ200.65,198.01,192.63,188.78,186.73,186.29,174.27,167.20,145.29,144.75,139.55,134.47,133.71,130.82,130.58,129.53,128.72,128.54,127.79,127.53,127.26,126.57,126.05,124.83,124.60,120.62,119.07,113.08,111.85,109.71,109.08,75.92,75.57,59.56,55.35,42.40,40.91,38.93,37.98,26.50,25.80,23.84,23.82,22.95,22.78,18.21,18.12,17.97,17.77,14.45,14.33,14.28,14.14,10.36,10.35.ESI-MS m/z:475.3[M+H]+
实施例35
(E)-2-[(E)-3-(3,4-二甲氧基-苯基)-1-羟基-2-丙烯亚基]-4,6,6-三丙基-5-丙氧基-4-环己烯-1,3-二酮的制备(TPP-19)
以4,6,6-三丙基-2-乙酰基-3-羟基-5-丙氧基-2,4-环己二烯酮和3,4-二甲氧基苯甲醛为反应底物，按照通法1制备。得黄色油状物462mg，产率64％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.02and7.98(2:3,each d,1H,J＝16Hz,烯氢),7.92and7.89(2:3,each d,1H,J＝16Hz,烯氢),7.31-7.27(m,1H,Ar-2"),7.16-7.15(m,1H,Ar-5"),6.91-6.90(m,1H,Ar-6"),4.13and4.11(each t,2H,5-OCH2CH2CH3),3.97(s,3H,4"-OCH3),3.95(s,3H,3"-OCH3),2.62and2.52(each q,2H,4-CH2CH2CH3),1.85-1.70(m,6H),1.29-1.22(m,2H),1.16-1.02(m,10H),0.89-0.80(m,6H).ESI-MS m/z:483.2[M-H]+
实施例36
(E)-2-[(E)-3-(4-异丙基-苯基)-1-羟基-2-丙烯亚基]-4,6,6-三丙基-5-丙氧基-4-环己烯-1,3-二酮的制备(TPP-20)
以4,6,6-三丙基-2-乙酰基-3-羟基-5-丙氧基-2,4-环己二烯酮和异丙基苯甲醛为反应底物，按照通法1制备。得黄色油状物466mg，产率67％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.50and8.42(2:3,each d,1H,J＝15.5Hz,烯氢),8.02and7.98(2:3,eachd,1H,J＝15.5Hz,烯氢),7.64-7.60(m,2H,Ar-2",6"),7.29-7.23(m,2H,Ar-3",5"),4.10and3.98(each t,2H,5-OCH2CH2CH3),2.99-2.88(m,1H,4"-CH(CH3)2),2.60and2.46(each q,2H,4-CH2CH2CH3),1.97-1.68(m,6H),1.37-0.96(m,14H),0.89-0.78(m,8H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ200.64,197.97,192.62,188.91,186.85,186.28,173.80,167.14,152.81,152.15,145.51,144.92,132.95,132.53,129.32,129.10,127.15,126.94,122.91,122.80,120.14,111.69,108.95,75.92,75.58,59.56,55.29,42.15,40.88,38.84,37.92,34.22,34.16,26.50,26.03,23.89,23.85,23.76,23.63,22.96,22.79,18.25,18.21,18.11,17.92,14.51,14.36,14.19,10.42,10.38.ESI-MS m/z:465.3[M-H]+
实施例37
(E)-2-[(E)-3-(4-羟基-苯基)-1-羟基-2-丙烯亚基]-4,6,6-三丙基-5-丙氧基-4-环己烯-1,3-二酮的制备(TPP-21)
以4,6,6-三丙基-2-乙酰基-3-羟基-5-丙氧基-2,4-环己二烯酮和对羟基苯甲醛为反应底物，按照通法2制备。得黄色油状物354mg，产率54％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.51and8.44(2:3,each d,1H,J＝16.0Hz,烯氢),8.02and7.93(2:3,each d,1H,J＝16.0Hz,烯氢),7.68-7.59(m,2H,Ar-2",6"),7.42-7.35(m,2H,Ar-3",5"),4.09and3.96(each t,2H,5-OCH2CH2CH3),2.62and2.47(each t,2H,4-CH2CH2CH3),1.91-1.67(m,6H),1.29-1.20(m,2H),1.10-0.95(m,10H),0.89-0.70(m,6H).ESI-MSm/z:439.2[M-H]+
实施例38
(E)-2-[(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-1-羟基-2-丙烯亚基]-4,6,6-三丙基-5-丙氧基-4-环己烯-1,3-二酮的制备(TPP-22)
以4,6,6-三丙基-2-乙酰基-3-羟基-5-丙氧基-2,4-环己二烯酮和3-甲氧基-4-羟基苯甲醛为反应底物，按照通法2制备。得黄色油状物399mg，产率57％。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ:8.21and8.13(2:3,each d,1H,J＝16.0Hz,烯氢),7.67and7.52(2:3,each d,1H,J＝16.0Hz,烯氢),7.26-7.25(m,3H,Ar-2",5",6"),6.74(s,1H,4"-OH),4.31(3H,s,3"-OCH3),4.19and3.90(each t,2H,5-OCH2CH2CH3),2.68and2.54(each t,2H,4-CH2CH2CH3),1.90-1.52(m,6H),1.29-1.24(m,2H),1.15-0.96(m,10H),0.895-0.79(m,6H).ESI-MS m/z:469.2[M-H]+
实施例39
(E)-2-[(E)-3-(3-吡啶)-1-羟基-2-丙烯亚基]-4,6,6-三丙基-5-丙氧基-4-环己烯-1,3-二酮的制备(TPP-23)
以4,6,6-三丙基-2-乙酰基-3-羟基-5-丙氧基-2,4-环己二烯酮和3-吡啶甲醛为反应底物，按照通法1制备。得黄色油状物342mg，产率54％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.83(s,1H,chelated-OH-1'),8.65and8.58(2:3,each d,1H,J＝15.9Hz,烯氢),8.52and8.43(2:3,each d,1H,J＝15.9Hz,烯氢),8.10-8.03(m,2H,Ar-2",4"),7.99-7.93(m,1H,Ar-6"),7.41-7.37(m,1H,Ar-5"),4.13and3.98(each t,2H,5-OCH2CH2CH3),2.55and2.47(eacht,2H,4-CH2CH2CH3),1.89-1.68(m,6H),1.33-0.98(m,2H),0.96-0.82(m,10H),0.79-0.68(m,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ202.25,196.79,192.50,188.63,186.59,185.44,174.41,167.48,151.32,150.56,142.05,140.14,135.02,130.93,124.11,123.82,120.17,111.43,109.07,76.03,75.64,59.66,55.24,42.27,40.86,39.02,37.99,26.42,26.97,23.73,23.00,18.39,18.06,17.91,14.62,14.50,14.14,10.41.ESI-MS m/z:424.2[M-H]+
实施例40
4''-缬氨酸甲酯甲酰胺毛叶假鹰爪素C的制备(TPP-24)
以4,6,6-三丙基-2-乙酰基-3-羟基-5-丙氧基-2,4-环己二烯酮和缬氨酸酰胺为反应底物，按照通法2制备。得到淡黄色固体301mg，产率35％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.83(s,1H,键合-OH-1'),8.34and8.27(2:3,each d,1H,J＝16.0Hz,烯氢),7.92and7.88(2:3,each d,1H,J＝16.0Hz,烯氢),7.25-7.18(m,2H,Ar-3",5"),6.94-6.91(m,2H,Ar-2",6"),6.28(s,1H,NH),5.34(m,1H,CH-N),4.33and4.31(each s,3H,OCH3-1"'),3.93and3.83(each t,2H,5-OCH2CH2CH3),2.62and2.52(each t,2H,4-CH2CH2CH3),2.32-2.29(m,1H,CH-3"'),1.92-1.68(m,6H),1.30-1.27(m,2H),1.07-0.91(m,16H),0.88-0.78(m,6H).ESI-MSm/z:580.3[M-H]+
实施例41
4''-苯丙氨酸甲酯甲酰胺毛叶假鹰爪素C的制备(TPP-25)
以4,6,6-三丙基-2-乙酰基-3-羟基-5-丙氧基-2,4-环己二烯酮和苯丙氨酸酰胺为反应底物，按照通法2制备。得到淡黄色固体272mg，产率29％。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:10.09(1H,s,键合-OH-1'),7.99(1H,d,J＝16.0Hz,烯氢-3′),7.88(1H,d,J＝16.0Hz,-烯氢-2'),7.71-7.54(4H,d,Ar-2",3",5",6"),7.27(3H,d,Ar-3"',4"',5"'),7.25(2H,d,Ar-2"',6"'),6.66(1H,s,NH),5.07(1H,s,CH-N),4.11(3H,m,OCH3-1"'),4.09and3.96(2H,each t,5-OCH2CH2CH3),2.70and2.63(each t,2H,4-CH2CH2CH3),2.52-2.45(m,6H),1.91-1.72(m,2H),1.54-1.51(m,10H),1.10-0.82(m,6H).ESI-MSm/z:628.3[M-H]+
实施例42
4''-谷氨酸甲酯甲酰胺-4,6,6-三乙基-毛叶假鹰爪素C的制备(TPP-26)
以4,6,6-三丙基-2-乙酰基-3-羟基-5-丙氧基-2,4-环己二烯酮和谷氨酸酰胺为反应底物，按照通法2制备。得到淡黄色固体345mg，产率37％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ11.21(s,1H,键合-OH-1'),8.51and8.44(2:3,each d,1H,J＝16.0Hz,烯氢),8.07and7.94(2:3,each d,1H,J＝16.0Hz,烯氢),7.73-7.71(m,4H,Ar-2",3",5",6"),6.21(s,1H,NH),5.55(1H,m,CH-N),4.31(3H,s,OCH3-1"'),4.26(3H,s,OCH3-5"'),4.12and3.99(each t,2H,5-OCH2CH2CH3),2.60and2.50(each t,2H,4-CH2CH2CH3),1.88-1.83(m,4H,CH2-3"',4"'),1.81-1.67(m,6H),1.27-1.14(m,2H),1.10-0.95(m,10H),0.88-0.79(m,6H).ESI-MS m/z:624.3[M-H]+
生物学评价
流式细胞技术对细胞凋亡的检测具有高效、准确性高的优点。细胞凋亡的早期改变主要发生在细胞膜表面，磷脂酰丝氨酸(PS)通过从细胞膜内转移到细胞膜外而暴露在细胞膜外表面。Annexin V是一种Ca2+依赖的磷脂结合蛋白，Annexin V对PS有高度的亲和性，因此Annexin V被作为检测细胞早期凋亡的灵敏指标之一。7-AAD是一种核酸染料，能够透过凋亡中晚期的细胞和死细胞的细胞膜而使细胞核染红，对细胞膜完整的活细胞不染色。因此将Annexin V与7-AAD联合使用，就可以将处于不同状态的细胞区分开来。本实验用8μg/mL本发明的类查尔酮衍生物作用HL-60细胞后，流式细胞仪检测Annexin V/7-AAD双染的HL-60细胞，考察本发明的类查尔酮衍生物对细胞凋亡的作用。
为了进一步明确本发明的类查尔酮衍生物可能通过什么凋亡途径发挥作用，发明人以经典的线粒体途径和FasL/Fas途径和相应的调控基因蛋白为研究对象，初步探讨和阐明本发明的类查尔酮衍生物诱导肿瘤细胞凋亡的机制。
此外，磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B，SRB)比色法，主要用来检测细胞增殖情况。SRB是一种粉红色阴离子染料，易溶于水，在酸性条件下可特异性地与细胞内组成蛋白质的碱性氨基酸结合；在570nm波长下产生吸收峰，吸光值与细胞量成线性正相关，故可用作细胞数的定量检测。
实验材料
试剂
效果例1：本发明的类查尔酮衍生物对HL-60细胞凋亡作用
细胞凋亡样品制备检测按照美国BD凋亡试剂盒操作说明进行：
取8μg/mL的42种衍生物与分别与HL-60细胞作用24h，使用不含EDTA的胰酶消化收集对照组细胞与用药后的HL-60细胞(消化时间不宜过长，否则容易引起假阳性)：用PBS轻轻洗涤细胞，1000rpm离心5min，重复两次，收集约5×105个细胞，加入500μL的BindingBuffer悬浮细胞。加入5μL Annexin V-PE和5μL7-AAD染液混匀，再立即加100μL Buffer工作液混匀，4℃冰箱放置30min后再加400μL Buffer工作液。立即使用流式细胞仪BDFACSCalibur检测，激发波长488nm，发射波长578nm，Annexin V-PE橙红色荧光使用FL4通道检测；激发波长546nm，发射波长647nm，7-AAD红色荧光使用FL3通道检测。
实验结果：
表1、本发明的类查尔酮衍生物8μg/mL对HL-60的抑制率
从43种受试化合物8μg/mL作用于Hela细胞24h后，流式细胞的检测结果可以看出：
(1)先导化合物毛叶假鹰爪素C的抑制率为9.73％，本发明合成的类查尔酮衍生物的抑制活性大多高于毛叶假鹰爪素C(其中抑制率高于毛叶假鹰爪素C的有25个)，少数与毛叶假鹰爪素C相当，其中抑制率>40％的有9个(实施例7化合物的活性最高65.49％)，20-40％的6个，说明A环长烷基链取代对活性的提高是有很大贡献的。
(2)B环由位阻较大的硝基、三氟甲基、异丙基取代时，活性提高显著：实施例7化合物65.49％，实施例23化合物61.67％，实施例11化合物58.34％，实施例14化合物49.06％，实施例36化合物47.29％，实施例10化合物45.03％；B环含有缬氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸结构的实施例40化合物，实施例41化合物，实施例42化合物抑制率分别为20.78％，6.16％，46.29％，说明B环取代基位阻对活性有重大影响，但取代基结构过大或影响母核构象时可能导致活性降低。
效果例2、实施例11化合物诱导肿瘤细胞凋亡的机制研究
用40μg/mL的实施例11化合物作用Hela细胞，培养24h。空白对照组是不加测试化合物的HeLa细胞的情况。
FACS表面染色
1.首先将此Hela细胞用含5％血清的PBS洗涤1-2次，500g，离心5min。
2.用含3％BSA(牛血清牛蛋白)的PBS分别将下列抗体稀释到10μg/mL。
①anti-human Fas抗体
②Mouse IgG1κ同型抗体
③anti-human FasL抗体
④Mouse IgG2bκ同型抗体
3.在上述细胞中再加入50μL含3％BSA的PBS，4℃暗处孵育30min。
4.细胞洗涤两次，500g，离心5min。
5.加入500μL PBS混悬后立即流式细胞仪检测，或可用500μL的4％多聚甲醛固定，4℃冰箱中可保存一周。
胞内细胞因子染色：
1.固定：用100μL PBS和300μL4％多聚甲醛，冰上固定细胞25min。
2.用9mL双蒸水+1mL10×破膜液，制成1×破膜液
3.在固定细胞中加500μL1×破膜液，离心，去上清。重复步骤两次，相当于洗涤细胞两次。
4.染色：用100μL的1×破膜液体系加下列细胞因子抗体：
①Bax Antibody
②Bcl-2Antibody
暗处，冰上孵育30min。
5.加500μL的1×破膜液，离心，去上清。再用1×破膜液洗两遍。
6.用500μL PBS混悬细胞后，立即流式细胞仪检测；或可用100μL PBS和300μL4％多聚甲醛固定，4℃待测。
AnnexinV-APC/7-AAD检测凋亡步骤：
1.使用不含EDTA的胰酶收集细胞，消化时间不宜过长，否则容易引起假阳性。
2.用PBS将10×Binding Buffer稀释到1×Binding Buffer。
3.用在4℃预冷的PBS轻轻洗涤细胞，1000rpm离心5min，重复两次，细胞约1×106个/mL。
4.加入500μL的1×Binding Buffer悬浮细胞。
5.加入5μL Annexin V-APC+5μL7-AAD染液混匀；再立即加100μL的1×BindingBuffer混匀。
6.常温避光孵育15min，加400μL的1×Binding Buffer，立即使用流式细胞仪检测。
各组数据以表示，实验组及对照组比较用t检验。
实验结果：
实施例11化合物与Hela细胞作用24h之后，进行流式细胞仪检测，结果如下表2-5所示：
表2、Fas抗体作用结果
*P<0.05vs对照
表3、FasL抗体作用结果
*P<0.05vs对照
表4、Bax抗体作用结果
*P<0.05vs对照
表5、Bcl-2抗体作用结果
*P
<0.05vs对照
从上述结果可以初步看出：
(1)未经实施例11化合物作用的Hela细胞Fas及FasL表达率较低(分别为0.86％，2.71％)，当Hela细胞受实施例11化合物作用后，其Fas及FasL表达率明显升高(分别为35.82％，18.65％)。提示诱导靶细胞Fas及FasL表达，从而启动包浆内相关致死性信号转导通路，是实施例11化合物诱导肿瘤细胞凋亡的作用机制之一。
(2)经实施例11化合物作用的Hela细胞Bax的表达率显著升高，而Bcl-2表达率较则显著下调，Bcl-2主要作用为抑制细胞凋亡，而Bax则主要为促进细胞凋亡，Bcl-2/Bax的比例决定了细胞的生存状态，当两者比值升高时，细胞不容易发生凋亡；而当两者的比值降低时则容易导致细胞的凋亡。本实验的结果显示实施例11化合物在升高了Hela细胞中Bax表达的同时下调了Bcl-2的表达，使得Bcl-2/Bax的比例显著下调，从而诱导了Hela细胞的凋亡。提示实施例11化合物作用后下调Bcl-2/Bax比例是诱导Hela等肿瘤细胞凋亡的作用机制之一。
效果例3：本发明的类查尔酮衍生物的体外抗肿瘤活性
实验方法：
(1)收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度，以1×104浓度接种于96孔培养板，贴壁生长24h。
(2)加入待测化合物，每种设置1μg/ml，2μg/ml，4μg/ml，8μg/ml，16μg/ml等5个浓度，每个浓度设3复孔。并设相应浓度的生理盐水溶媒对照及无细胞调零孔。肿瘤细胞在37℃、5％CO2条件下培养24h。
(3)取出培养板，每孔加入50％(m/v)的三氯乙酸(TCA)50uL固定细胞，4℃放置lh。若培养的是悬浮细胞。则加80％的冷TCA50uL，TCA的终浓度为16％，先静置5min，再放入4℃冰箱中1h。
(4)弃固定液，用蒸馏水洗涤5次，空气中自然干燥。
(5)在空气中干燥后，每孔加SRB溶液100uL，室温下放置10-30min。
(6)去上清液，用1％醋酸洗涤5次，空气干燥。
(7)最后加入150μL/孔的Tris溶液，在平板振荡器上振荡5min。
(8)在酶联免疫检测仪测定570nm波长的光密度值(OD570nm)，用空白对照调零。
按以下公式计算肿瘤细胞生长的抑制率：
抑制率＝[(OD570对照孔－OD570给药孔)/OD570对照孔]×100％。
根据各浓度抑制率，采用IC50计算软件计算。以上每个实验重3次。
实验结果：
Claims (5)
1.一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐：
其中
B环为苯基；
R1、R2和R3三者相同，为乙基；
R4为丙基；
R5为氢原子，
R6为硝基；且
n为1。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐，其中该化合物选自：
3.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐的方法，该方法包括：
通式(IA)化合物和1.3倍量的通式(IB)化合物，在碱性条件下进行反应，得到通式(I)化合物，其中提供碱性条件的试剂选自KOH、NaOH和哌啶；B环、R1-R6和n的定义如权利要求1中所述。
4.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
5.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或者根据权利要求4所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途，其中所述的肿瘤选自白血病、宫颈癌、肾癌、肺癌、乳腺癌和肝癌。
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