CN1126471A

CN1126471A - 四唑衍生物

Info

Publication number: CN1126471A
Application number: CN 94192626
Authority: CN
Inventors: 林雅俊; 加藤正也; 境祜辅; 三井和彦
Original assignee: Sumitomo Metal Industries Ltd
Current assignee: Nippon Steel Corp
Priority date: 1993-06-29
Filing date: 1994-06-23
Publication date: 1996-07-10

Abstract

通式(I)的四唑衍生物：(其中A代表-CH＝CH-，-CH₂-CH₂-，-CH₂O，以及氧原子或硫原子，或者当A不互连相邻的芳香环的情况下，它代表分别与相邻的芳香环键合的两个氢原子；V代表-CH＝CH-或硫原子；X和Y分别独立地代表烷氧基，卤原子或氢原子；(a)W代表化学键，Z代表碳原子或次甲基，以及B或者与Z一起成键或者代表羟基，或者(b)W、Z和B分别代表化学键、氮原子和氢原子，或者(C)W、Z和B分别代表氧原子、次甲基和氢原子；P代表整数2或3；以及n代表1-6中的一个整数)或者其药理上可接受的盐，以及含有该四唑衍生物或其药理上可接受的盐的抗组胺剂、抗过敏剂或哮喘治疗剂。

Description

四唑衍生物

本发明涉及新的四唑衍生物或其盐，以及含有该新的四唑衍生物或其盐的抗组胺剂、抗过敏剂和哮喘冶疗剂，它们具有令人满意的抗组胺和抗过敏活性，同时引起较低的中枢神经抑制作用。本发明化合物还有效地用于治疗鼻炎、肾炎、特应性皮炎和牛皮癣。

以前合成过许多二苯甲基衍生物，并且正在考察它们的各种药理活性，包括抗过敏活性。欧洲专利号82—870006和日本专利公开号Hei3—246287介绍了某些种类的羧酸衍生物，WO93/02062介绍了某些种类的四唑衍生物。日本专利公开号Hei4—234359和4—234387介绍了哌嗪衍生物。但这些化合物不尽人意之处在于其效力不够或者会引起中枢神经抑制作用如嗜睡和镇静作用。还应该提到，这些现有技术的化合物能抑制哮喘的早期反应，但抑制后期反应的性能不够。在这种情况下，常用甾族化合物治疗晚期反应型哮喘，但甾族化合物也存在其自身的问题，即副作用。通常的抗组胺剂也有缺点，其中之一是它们具有引起如口渴和瞳孔散大副作用的抗胆碱能活性。为了解决这些问题，已经进行了各种研究，但结果不十分令人满意。

因此，本发明的一个目的是提供具有更令人满意的抗过敏和抗组胺活性的化合物，它们对哮喘的早期和后期反应均有效，并且使用时非常安全。

在同现有技术相关的上述情况下，本发明人们合成了许多四唑衍生物并考察了它们的抗组胺、抗过敏和中枢神经抑制活性。非常令人惊奇的是，他们发现下面所定义的通式(1)的四唑衍生物或其盐具令人满意的抗组胺和抗过敏活性，另外，这些衍生物或其盐对哮喘后期反应的抑制同甾族化合物一样有效，同时仅引起微弱的中枢神经系统抑制作用。基于这一发现完成了本发明。

首先，本发明提供了通式(1)的四唑衍生物：(其中A代表—CH＝CH—，—CH₂—CH₂—，—CH₂O—，以及氧原子或硫原子，或者当A不互连相邻的芳香环的情况下，它代表分别与相邻的芳香环键合的两个氢原子；V代表—CH＝CH—或硫原子；X和Y分别独立地代表烷氧基，卤原子或氢原子；(a)W代表化学键，Z代表碳原子或次甲基，以及B或者与Z一起成键或者代表羟基，或者(b)W、Z和B分别代表化学键、氮原子和氢原子，或者(c)W、Z和B分别代表氧原子、次甲基和氢原子；P代表整数2或3；以及N代表1—6中的一个整数)或者其药理上可接受的盐。

另外，本发明提供了含有这些四唑衍生物或其药理上可接受的盐作为有效成份的抗组胺剂、抗过敏剂和哮喘冶疗剂。

本发明的某些化合物具有光学异构体，在这种情况下本发明包括所有可接受的异构体。

本发明的化合物的盐是任何医学上可接受的盐，例如，但并不限于，酸的加成盐，包括盐酸、硝酸、马来酸、富马酸、草酸、柠檬酸、氢溴酸、酒石酸、琥珀酸、氨基磺酸、扁桃酸、丙二酸磷酸的盐，以及碱式盐，包括钠盐、钾盐、锂盐、钙盐和锌盐。

可按照下面的反应路线1)生产本发明的化合物(1)：

(其中V、W、X、Y、Z、P、N、A、和B具有前面所定义的相同含义，L代表卤原子)。

在该步骤中，在碱的存在下使通式(2)所代表的化合物与通式(4)的化合物反应，来制备通式(3)所代表的化合物。该反应优选在惰性溶剂中进行。例举的溶剂包括：水；酯，如乙酸甲酯和乙酸乙酯；醚，如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃和二噁烷；酮，如丙酮和甲基乙基酮；卤代烃，如二氯甲烷和氯仿；芳香烃，如苯、甲苯和二甲苯；其它的溶剂如乙腈、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺。这些溶剂可单独使用或混合使用。反应温度随所用原料而改变，但通常的适用范围是在0至200℃。通常碱催化剂有助于反应的进行，但并不是必需的。优选的碱包括氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶和三丁基氢氧化铵。通式(3)的化合物可进一步与叠氮化三烷基锡或叠氮化三烷其硅反应；另一种选择是，该化合物可在铵盐的存在下与叠氮化氢的金属盐，如叠氮化钠或叠氮化钾反应。该反应优选在惰性溶剂中进行，所述溶剂如二甲苯、甲苯、苯、四氢呋喃、二噁烷、二甲基亚砜和N—甲基吡咯烷酮，它们可单独使用或混合使用。反应温度随所用原料而改变，但通常的适用范围是在0至200℃。

结构式(2)所代表的化合物是已经的或者是按照下列路线2)、3)或4)之一反应合成的：

从(5)至(6)的转化可通过使取代的苯基卤代镁或取代有苯基锂作用于(5)完成。从(6)至(7)的转化可通过使催化剂(例如氧化铂、钯/碳、或钯)在常压或高压下在氢中作用来完成。从(7)至(2a)的转化可在酸性条件(如乙酸—硫酸)下或在一般的脱水反应条件(如甲苯磺酸一苯)下来完成。

从(9)至(10)的转化可用较低氧化态的钛来完成。可使用任何惰性溶剂，优选的实例是醚类溶剂，如二噁烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷和乙醚。

可通过已知的方法完成从(8)至(12)的转化。从(12)至(13)的转化可在酸性条件(如乙酸—硫酸)下或在一般的脱水反应条件(如甲苯磺酸一苯)下来完成。可通过首先使氯甲酸烷基酯作用于(13)形成氨基甲酸酯，然后将其用碱水解来完成从(13)至(2b)的转化。

下面列出本发明化合物的具体实例：

化合物1：4—二苯并〔a，d〕环庚烯—5—亚基—1—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌啶

化合物2：4—二苯并〔a，d〕环庚烯—5—亚基—1—(1H—四唑—5—基甲基)哌啶

化合物3：4—二苯并〔a，d〕环庚烯—5—亚基—1—〔4—(1H—四唑—5—基)—丁基〕哌啶

化合物4：4—(10，11—二氢二苯并〔a，d〕环庚烯—5—亚基—1—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌啶

化合物5：4—(6H—二苯并〔b，e〕恶频—11—亚基)—1—〔3—(1H—四唑—5—基)—丙基〕哌啶

化合物6：4—〔双(4—氟苯基)亚甲基〕—1—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌啶

化合物7：4—(苯基—2—噻吩基亚甲基)—1—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌啶

化合物8：4—二苯亚甲基—1—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌啶

化合物9：4—二苯亚甲基—1—〔5—(1H—四唑—5—基)戊基〕哌啶

化合物10：2，2—二苯基—N—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌啶—4—基〕甲醇

化合物11：4—〔双(4—甲氧基苯基)亚甲基〕—1—〔4—(1H—四唑—5—基)丁基〕哌啶

化合物12：4—二苯并〔a，d〕环庚烯—5—亚基—1—〔5—(1H—四唑—5—基)戊基〕哌啶

化合物13：4—呫吨—9—亚基—1—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌啶

化合物14：4—噻吨—9—亚基—1—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌啶

化合物15：1—二苯甲基—4—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌嗪

化合物16：1—二苯基—4—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕—〔1，4〕苯甲二氮

化合物17：1—二苯甲基—4—(1H—四唑—5—基甲基)哌嗪

化合物18：1—二苯甲基—4—〔4—(1H—四唑—5—基)丁基〕哌嗪

化合物19：1—〔(4—氯苯基)苯基甲基〕—4—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌嗪

化合物20：1—〔双(4—氟苯基)甲基〕—4—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌嗪

化合物21：4—二苯甲氧基—1—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌啶

化合物22：4—〔(4—氯苯基)苯基甲氧基〕—1—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌啶

化合物23：4—〔双(4—氟苯基)甲氧基〕—1—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌啶

化合物24：4—〔(4—氯苯基)苯基甲氧基〕—1—〔4—(1H—四唑—5—基)丁基〕哌啶

化合物25：4—(苯基—对—氯苯基亚甲基)—1—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌啶

化合物26：4—(10，11—二氢二苯并〔a，d〕环庚烷—5—基)—1—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌嗪

化合物27：4—(10，11—二氢二苯并〔a，d〕环庚烷—5—基—1—〔4—(1H—四唑—5—基)丁基〕哌嗪

化合物28：4—(6H—二苯并〔b，e〕噁频—11—基)—1—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌嗪

化合物29：4—(二苯并〔a，d〕环庚烯—5—基)—1—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌啶

化合物30：4—(二苯并〔a，d〕环庚烯—5—基)—1—〔4—(1H—四唑—5—基)丁基〕哌啶

化合物31：4—(6H—二苯并〔b，e〕噁频—11—基)—1—〔4—(1H—四唑—5—基)丁基〕哌嗪

化合物32：4—〔(4—氯苯基)苯基亚甲基〕—1—〔4—(1H—四唑—5—基)丁基〕哌啶

化合物33：4—〔(4—氯苯基)苯基亚甲基〕—1—〔3—(1H—四唑—5—基〕丙基〕哌啶

可通过将本发明的化合物或其药理上可接受的盐与制药过程中可接受的辅料相混合而配制成适于口服或肠胃外给药的制剂。

口服的固体药物制剂包括片剂、粉末、颗粒剂和胶囊，可通过将本发明的化合物(1)与适宜的添加剂如赋形剂(例如乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉和结晶纤维素)、粘合剂(例如纤维素衍生物、阿拉伯树胶和明胶)、崩解剂(例如羧甲基纤维素钙)、以及润滑剂(例如滑石和硬脂酸镁)相混合来制备。如需要，可通过用基质如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸、琥珀酸、羟丙基甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素和异丁烯酸共聚物来包衣而将这些固体制剂配制成肠溶药物。口服液可以是例如乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂，可通过将本发明的化合物(1)与常用的惰性稀释剂如纯水和乙醇相混合来制备。除惰性稀释剂以外，所得组合物还可含有辅料(例如润湿剂或悬浮剂)、甜味剂、调味剂、芳香剂以及防腐剂。其它可接受的剂型是气雾剂，可按已知的方法来制备。

肠胃外给药的药剂包括注射用液体，可通过将本发明的化合物(1)与水、乙醇、甘油、通常的表面活性剂等相混合来制备。其它的肠胃外剂型包括吸入剂、外用液、眼药水、滴鼻液和搽剂如软膏。

本发明化合物(1)的剂量决定于多种因素，包括年龄、体重、病情的严重程度、冶疗效果、给药方式以及给药周期。典型地，口服本化合物，每是一至三次，剂量为1—500mg，优选5—50mg。另外，本化合物可肠胃外给药，每天一至数次，剂量为0.1—500mg。

下面描述化合物(1)及其盐的代表性实例的药理作用。

试验1：在体外组胺H1—受体的拮抗作用。

从雄性Hartley豚鼠(300—600g)身上分离出气管并切成条。将组织悬浮在含有Tyrode生理溶液的20ml带保温套的器官浴缸中。通入95％O₂∶5％CO₂气体，并保持在37℃。用力一位移传导器来测定等轴张力的变化并在多道生理仪上记录。将标本置于1g的被动张力下，使其平衡30—60分钟。记算试验化合物对组胺(10^-5M)引起的收缩作用的效力，并用50％的抑制浓度(IC50)来表示，。所得数据示于表1。

用Cetirizine(参见日本专利公开号Sho57—149282)作为对照，其IC50为2.40UM。

表1化合物 IC₅₀(μm)化合物 10.08化合物5 0.04化合物15 0.07化合物20 0.08化合物21 0.01苯咪唑嗪 0.13苯海拉明 0.3甲哌基庚酮 0.08

试验2：抗过敏作用

大鼠被动皮过敏反应(PCA)：用0.1ml含有抗一二硝基苯基结合蛔虫(DNP—As)的适当稀释的同种抗血清在雄性SD大鼠的剃去毛的背上真皮致敏。48小时后，用1ml含有300μgDNP—As和5μg Evans兰的盐水攻击大鼠。攻击30分钟后杀死大鼠，分离背部皮肤。通过按照Harada的方法(Japanese Journal ofAllergology，15，1)测定皮肤中的染料渗入物来估计PCA的严重程度。将试验化合物悬浮于含0.5％甲基纤维素的盐水中，并在攻击前60分钟给药口服。用染料在该部位的渗入量来表示抑制PCA的数据(表2)。

表2化合物抑制(％)化合物 99化合物7 99化合物19 70化合物20 81化合物21 80化合物22 79化合物25 71甲哌噻庚酮 99苯咪唑嗪 53

试验3：急性毒性

使用4—5周龄的ICR小鼠，每组5只动物。

将每种化合物悬浮于含0.5％甲基纤维素的盐水中，给药100mg/kg(腹膜内)。观察7天。给予该剂量试验化合物的动物均未死亡，但苯海拉明在100mg/kg有致死性。

试验4：对戊巴比妥引起的睡眠的作用。

使用4—5周龄的ICR小鼠，每组10只动物。

将每种试验化合物悬浮于含0.5％甲基纤维素的溶液中，以25mg/kg的剂量口服给药。1小时后，以25mg/kg的剂量腹膜内注射戊巴比妥引起昏迷。当动物失去翻正反射而仰卧时认为已开始昏迷，当其开始恢复翻正反射时认为昏迷结束。

用丁苯哌丁醇作为对照化合物，这是一种已知的不引起强烈睡眠的抗过敏剂。所得数据示于表3，用与阴性对照组(不给予化合物)相比睡眠时间增加的百分数来表示。

表3化合物睡眠时间的增加(％)丁苯哌丁醇 +44化合物3 -9化合物6 +4化合物20 -31从而证实本发明的化合物具有较小的中枢神经系统抑制作用。

试验5：对聚集到豚鼠支气管肺泡灌洗液中的白细胞的抑制作用。

按照America Reviewv of Respiratory Disease，1990，142，680—685中描述的方法进行本实验。通过注射0.25ml抗一卵清蛋白(产生于家兔)被动致敏雄性Hartley豚鼠(5周龄)。48小时后用甲氧苄二胺(一种H₁—受体拮抗剂，腹膜内)处理动物，以避免过敏性死亡，然后将其放在与超声喷雾器相连的塑料曝光室中，在其中吸入含0.25％卵清蛋白的盐水10分钟。24小时后，给处理后的豚鼠过量的戊巴比妥，经气管切开术引入聚乙烯管，通过该管用25ml磷酸盐缓冲盐水(PH7.4)灌洗肺。用Coulter计数器计数灌洗液中的细胞总数，并由细胞沉降制剂确定细胞分类计数，用May—Cruenwald Glemza染色法染色。按标准形态学将细胞分成巨噬细胞、中性白细胞、嗜曙红细胞和淋巴细胞，并记算每种细胞类型的绝对数目。将每种化合物悬浮于含0.05％吐温80的0.5％甲基纤维中，给药(30mg/kg，口服两次(卵清蛋白—攻击前1小时和攻击后6小时)。

对白细胞聚集到灌洗液中的抑制作用表示为：

抑制(％)×100

在这些系列试验中，所测化合物显示出抑制白细胞聚集到灌洗液中的效力；表明了对过敏后期反应的作用。相反，苯咪唑嗪、甲哌噻庚酮和苯海拉明均对实验无抑制作用。如下所示，Cetirizine具有微弱的作用。

表4 抑制(％)

化合物	嗜曙红细胞	嗜中性白细胞	单核细胞
化合物	嗜曙红细胞	嗜中性白细胞	单核细胞	化合物22化合物19化合物21化合物26化合物 6化合物20Cetirizine	69536029283215	46672073706710	146325847908

试验6：抗—过敏性支气管收缩。

用Konzett和Roessler的溢流法测定支气管收缩。向雄性豚鼠(5周龄，300—350g)注射抗一卵清蛋白兔血清(0.1ml/动物，静脉内)，使其被动致敏。两天后，用乌拉坦(1.5g/kg；腹膜内)麻醉动物。给气管插管用来人工通气。给右侧颈静脉插管用来给入试验化合物和抗原。用三乙碘化加拉明(5mg/kg)使自然呼吸消失。给动物人工通气，每分钟心搏60次(心搏量为10ml/kg)。用UgoBassile 7020支气管痉挛传感器测定呼吸溢流体积，从而测定支气管的收缩。抗原攻击前15分钟静脉给予化合物(1mg/Kg)。在对照组中，仅给予赋形剂代替化合物。

静脉给予卵清蛋白(0.1mg/Kg)攻击豚鼠，然后记录30分钟溢流体积的变化。用扫描图的(1)峰高和(2)曲线下的面积(AUC)表示支气管收缩。然后用峰高或AUC如下计算抑制支气管收缩的百分数：

其中V是指“用峰高或AUC表示的支气管收缩”。

表5

	抑制(峰高，％)	抑制(AUC，％)
	抑制(峰高，％)	抑制(AUC，％)	化合物22化合物21Centirizine实施例62(WO93/02062)	35532018	52591916

试验1—6的结果表明，本发明的化合物具有令人满意的抗组胺和过敏作用，并且证明对哮喘的后期和早期反应有明显疗效。特别应注意的是，化合物21和22是最优选，因为它们不仅是发生在哮喘早期的支气管收缩的有效抑制剂，而且是发生在哮喘后期的白细胞聚集到支气管肺泡液的有效抑制剂。由于本发明的化合物具有这些药理作用，因此它们还可用于治疗鼻炎、肾炎、特应性皮炎和牛皮癣。

下列实施例用来进一步说明本发明，但对本发明没有任何限制。

实施例1：4—二苯并〔a，d〕环庚烯—5—亚基—1—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌啶：

将4—二苯并〔a，d〕环庚烯—5—亚基哌啶(5g，18.3mmol)、溴丁腈(2.7g，18.3mmol)和碳酸钾(10g)悬浮于DMF中，于100℃搅拌3小时。将反应液倾入水中，用乙醚进行萃取，干燥真空浓缩，生成油状的4—(4—二苯并〔a，d〕环庚烯—5—亚基哌啶—1—基)丁腈。IR(液体石蜡)：cm¹：2250，1490，1435，1135

不经进一步纯化，将叠氮化钠(5.9g，0.92mmol)和氯化铵(4.9g，0.92mmol)加入该化合物中，将混合物于110℃搅拌过夜。将搅拌后的反应混合物倾入水中，调节至PH6，用氯仿进行萃取，干燥，真空浓缩至体积约为30ml。使浓缩液静置，收集折出的结晶，得到粉末状的标题化合物。m.p(伴随分解)：134—139℃C₂₄H₂₅N₅.2H₂O的元素分析

C H N

计算值 68.71 6.97 16.69

测定值 69.08 7.21 16.85MS(m/z)： 384(M＋H)，(SIMS)IR(液体石蜡)cm^-1：1300，1160，1080，990，960，950，880NMR(DMSO-d₆)δppm：7.37：(4H，m)，7.28(2H，d，J＝7.3)，6，96(2H，s)，2，85(2H，t，J＝7.2)，2.66(2H，t，J＝7.2)，2.46(2H，m)，2，27(4H，m)，2.01(2H，m)，1.86(2H，m)

实施例24—二苯并〔a，d〕环庚烯—5—亚基—1(1H—四唑—5—基甲基)哌啶：

将4—二苯并〔a，d〕环庚烯—5—亚基哌啶(3.8g，14mmol)、溴乙腈(1.68g，14mmol)和碳酸钾(5.5g)悬浮于DMF中，于100℃搅拌3小时。将反应溶液倾入水中，用乙醚进行萃取，干燥，真空浓缩，生成油状的4—(4—二苯并〔a，d〕环庚烯—5—亚基哌啶—1—基)—乙腈。不经进一步纯化，将叠氮化钠(2.99g，40.2mmol)和三乙基氯化铵(2.77g，20.1mmol)加入该化合物中，将混合物在甲基吡咯烷酮(50ml)中于150℃搅拌3小时。将搅拌后的反应混合物倾入水中，调节至PH6，用氯仿进行萃取干燥并真空浓缩。对残余物进行硅胶层析，并从乙酸乙酯中结晶，生成的标题化合物的量为3.19g(62％)。m.p.：231-233℃MS(m/z)：356(M＋H)，277，185IR(液体石蜡)cm^-1：1630，1305，1270，1160，1025，950

在实施例3至14中采取类似步骤合成标题化合物。

实施例34—二苯并〔a，d〕环庚烯—5—亚基—1—〔4—(1H—四唑—5—基)丁基〕哌啶：

泡沫体MS(m/z)：398(M＋H)，286，185(SIMS)IR(液体石蜡)cm^-1：1650，1550，1300，1250，950，800，760NMR(DMSO-d₆)δppm：7.49(4H，m)，7.40(2H，m)，7.31(2H，d，J＝8.3)，7.08(2H，s)，2.95(2H，t，J＝7.2)，2.71(2H，t，J＝7.2)，2.49(2H，t，J＝6.9)，2.37(4H，m)，2.12(2H，m)，1.77(2H，m)，1.58(2H，m)

实施例44—(10，11—二氢二苯并〔a，d〕环庚烯—5—亚基—1—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌啶：

泡沫体MS(m/z)：386(M＋H)，(SIMS)IR(液体石蜡)cm^-1：1640，1295，950，750NMR(DMS0-d₆)δppm：7.0-7.4(8H，m)，4.03(1H，s)，3，89(2H，m)，2，85(2H，t，J＝7)，2.72(2H，m)，2.44(4H，m)，1，84(2H，五重峰，J＝7)

实施例54—(6H—二苯并〔b，e〕噁频—11—亚基)—1—〔3—(1H—四唑—5—基)—丙基〕哌啶：

m.p.(伴随分解)：192—196℃MS(m/z)：388(M＋H)，2 90(SIMS)IR(液体石蜡)cm^-1：2700，1550，1290，1220，760NMR(DMSO-d₆)δppm：7.50(1H，d，J＝6)，7.35(2H，m)，7.0-7.3(3H，m)，6，84(1H，t，J＝7)，6.73(1H，d，J＝7)，3.1-3.6(6H，m)2.99(4H，m)，2.88(2H，m)，2.79(2H，m)，2.13(2H，五重峰，J＝7)

实施例64—〔双(4—氟苯基)亚甲基〕—1—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌啶：

无色粉末m.p.185—187℃(从乙酸乙酯)MS(m/z)：39 6(M＋H).298，106(SIMS)IR(液体石蜡)cm^-1：1600，1500，1450，1410，1220，1160，840NMR(DMSO-d₆)δppm：7.21(8H，m)，2.96(2H，t，J＝7.3)，2.68(4H，t，J＝5.3)，2.59(4H，t，J＝2.0)，2.35(2H，t，J＝5.3)，1.98(2H.m)

实施例74—(苯基—2—噻吩基亚甲基)—1—〔3—1H—四唑—5—基)丙基)哌啶：m.p.：215-219℃MS(m/z)：366(M＋H)，268(SIMS)IR(液体石蜡)cm^-1：1405，1340，1080，970，830，705NMR(DMSO-d₆)δppm：7.57(1H，dd，J＝1.0，5.3)，7.43(3H，m)，7.26(2H，m)，7.12(1H，dd，J＝4.9，3.3)，6.97(1H，m)，3.00(2H，t.J＝7.2)，2.62(8H，m)，2.35(2H，t，J＝5.3)，2.00(2H，m)

实施例84—二基亚甲基—1—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌啶

无色粉末m.p.：223—226℃(从乙酸乙酯)MS(m/z)：360(M＋H)，262，(SIMS)IR(液体石蜡)cm^-1：1600，1500，1450，1410，1220，1160，840NMR(DMSO-d₆)δppm：7.21(10H.m)，2.96(2H，t，J＝7.3)，2.68(4H，t，J＝5.3)，2.59(4H，t，J＝2.0)，2.35(2H，t，J＝5.3)，1.98(2H.m)

实施例94—二苯亚甲基—1—〔5—(1H—四唑—5—基)戊基〕哌啶：泡沫体MS(m/z)：388(M＋H)，(SIMS)IR(液体石蜡)cm^-1：1600，1500，1450，1410，1220，1160，840NMR(DMSO-d₆)δppm：7，2-7.6(10H，m)，3.01(2H，t，J＝7)，2，81(4H，t，J＝7)，2.64(4H，m)，2.48(2H，m)，1.86(2H，五重峰，J＝7)，1.66(2H，五重峰，J＝7)，1.48(2H，五重峰，J＝7)

实施例102，2—二苯基—N—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌啶—4—基〕甲醇：

m.p.(伴随分解)≥250℃MS(m/z)：378(M＋H)，133，105IR(液体石蜡)cm^-1：1660，1170，1100，1060NMR(DMS0-d₆)δppm：7.51(4H，d，J＝7.6)，7.27(4H，t，J＝6.9)，7.14(2H，dd，J＝7.6，6.9)，3.20(2H，d，J＝11.2)，2.79(4H，m)，2.50(8H，m)，1.92(2H，m)，1.63(1H，m)，1.35(2H，d，J＝12.6)

实施例114—〔双(4—甲氧基苯基)亚甲基〕—1—〔4—(1H—四唑—5—基〕丁基〕哌啶：m.p.：120-123℃MS(m/z)：434(M＋H)，322，121NMR(DMSO-d₆)δppm：6.95(4H，d，J＝8.6)，6.85(4H，d，J＝8.6)，3.72(6H，s)，2.84(2H，t，J＝7.2)，2.55(4H，brs)，2.50(4H，brs)，2.30(2.50，m)，1.69(2H，m)，1.50(2H，m)

实施例124—二苯并〔a，d〕环庚烯—5—亚基—1—〔5—(1H—四唑—5—基)戊基〕哌啶：

无尢色粉末MS(m/z)：412(M＋H)，(SIMS)IR(液体石蜡)cm^-1：1650，1550，1300，1250，950，800，760NMR(DMSO-d₆)δppm：7.51(4H，m)，7.43(2H，m)，7.33(2H，d，J＝8.3)，7.10(2H，s)，2.94(2H，t，J＝7.2)，2.75(2H，t，J＝7.2)，2.40(4H，t，J＝6.9)，2.16(4H，m)，1.80(2H，m)，1.59(2H，m)，1.44(2H，m)

实施例134—呫吨—9—亚基—1—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌啶：m.p.≥250℃(从乙酸乙酯)MS(m/z)：374(M＋H)，(SIMS)IR(液体石蜡)cm^-1：2450，1590，1550，1250，1200，1150，1100，1060，1050，NMR(DMS0-d₆)δppm：7.2-7.7(8H，m)，2.8-3.6(12H，m)，2.25(2H，quintet，J＝7)

实施例144—噻吨—9—亚基—1—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌啶：

m.p≥250℃MS(m/z)：390(SIMS)NMR(DMSO-d₆)δppm：7.2-7.7(8H，m)，2.8-3.6(12H，m)，2.26(2H，quintet，J＝7)

实施例151—二苯甲基—4—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌啶：

将二苯甲基哌啶嗪(10.62g，42mmol)，4—溴丁腈(6.23g，42mmol)和碳酸钾(11.6g，84mmol)悬浮于乙腈(200ml)中并于60℃搅拌过夜。将反应溶液冷却，然后滤去无机物，将乙腈真空浓缩得到油状的4—(4—二苯甲基哌嗪—1—基)丁腈(13.4g，99％)。MS(m/z)SI—MS，Pos：319(M＋H)IR(单纯的样品)，CM：2250(腈)，1490，1445

不经进一步纯化，将4—(4—二苯甲基哌嗪—1—基)—丁腈溶于DMF(150ml)中，并将氯化铵(6.74g)和叠氮化钠(8.19g加入该溶液，然后于90℃搅拌48小时。将反应混合物倾入水(300ml)中，用乙酸乙酯(200ml)萃取并除去萃取液。然后，奖水层用氯仿(200ml)萃取两次。合并氯仿层，用硫酸镁干燥，真空浓缩使溶液体积减少至约为30ml。使溶液静置，析出结晶，过滤回收，生成标题化合物(5.5g)。分解温度：218℃MS(m/z)SI—MS，Pos：363(M＋H)C₂₁H₂₆N₆的元素分析

C H N

计算值 69.58 7.23 23.19

测定值 69.70 7.32 23.10IR(液体石蜡)cm^-1 1405，1310，1192，1087¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：50℃，1.84(2H，m)，2.2-3.7(10H，m)，2.85(2H，m)，4.27(1H，s)，5.60(2H，brs，H2O)，7.0-7.4(10H，m)¹³C-NMR(DMSO-d₆)δppm：50℃，156.07，142.48，128.16.127.35，126.54，95.29，74.83，56.41，52.42，50.95，23.80，20.87实施例161—二苯甲基—4—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕—〔1，4〕苯甲二氮草：

如实施例1，通过中间体腈的形式合成标题化合物。m.p.172—175℃(从乙酸乙酯)MS(m/z)SI—MS：377(M＋H)C₂₂H₂₈N₆.1/2H₂O的元素分析

C H N

计算值 68.54 7.58 21.80

测定值 68.60 7.45 21.85IR(液体石蜡)cm^-1 1600，1495，1405，1330，1320¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：21.8℃，1.81(2H，m)，1.94(2H，m).2.4-2.7(10H，m)，3.13(2H，m)，4.71(1H，s)，7.0-7.4(10H，m)

实施例171—二苯甲基—4—(1H—四唑—5—基甲基)哌嗪：

m.p.179—182℃(从乙酸乙酯)MS(m/z)SI—MS，Pos：335(M＋H)C₁₉H₂₂N₆的元素分析

C H N计算值 68.24 6.63 25.13测定值 68.10 6.54 25.10IR(液体石蜡)cm^-1 2450，1600，1490，1410，1340，1190，1080，1040，970，750，710

实施例181—二苯甲基—4—〔4—(1H—四唑—5—基)丁基〕哌嗪：

m.p.67-68℃C₂₂H₂₈N₆元素分析

C H N计算值 70.18 7.50 22.30测定值 70.10 7.40 22.3 5MS(m/z)SI-MS，Pos：377(M＋H)IR(液体石蜡)cm^-1 1655，1600，1310，1280，1080，970，750，710¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：1.56(2H，m)，1.78(2H，m)，2.49(2H，m)，2.60(8H，s)，2.95(2H，t，J＝7.2)，4.38(1H，s)，7.28(2H，t，J＝7.0)，7.39(2H，t，J＝7.2)，7.52(2H，d，J＝7.6)

实施例191—〔(4—氯苯基)苯基甲基〕—4—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌嗪二盐酸盐：m.p.198-203℃MS(m/z)SI-MS，Pos：397(M＋H)，201，166C₂₁H₂₇N₆CL₃的元素分析

C H N

计算值 53.68 5.79 17.89

测定值 53.65 5.90 17.91IR(液体石蜡)cm^-1 1550，1095，1020，760，730¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：2.13(2H，m)，2.98(2H，t，J＝7.0)，3.35(4H，m)，3.63(4H，m)，5.53(1H，brs)，7.2-8.1(9H，m)实施例201—〔双(4—氟苯基)甲基〕—4—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌嗪：m.p.170-172℃MS(m/z)SI-MS：399(M＋H)，203C₂₁H₂₄F₂N₆的元素分析

C H N

计算值 63.30 6.07 21.09

测定值 63.25 6.10 21.21IR(液体石蜡)cm^-1 2100，1600，1500，1400，1300，1225，1090，970，870，830，725¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：1.85(2H，m)，2.50(10H，m)，2.86(2H，t，J＝7.3)，4.36(1H，s)，7.12(4H，t，J＝8.9)，7.43(4H，dd，J＝8.2，5.9)实施例214—二苯甲氧基—1—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌啶：重复实施例20的步骤来合成4—(4—二苯甲氧基哌啶—1—基)丁腈(2g，5.3mmol)。将该化合物和叠氮化三丁锡(3.35g，10.6mmol)于二甲氧基乙烷(DME)中在90℃搅拌48小时。向反应溶液中加入水，然后加入乙酸乙酯(20ml)和已烷(100ml)。过滤回收析出的结晶，并从氯仿—乙醚中重结晶，生成标题化合物(1.8g)，产率为80％。m.p.216-217℃MS(m/z)SI-MS，Pos：378(M＋H)，167，133C₂₂H₂₇N₅O的元素分析

C H H

Cal＇d 70.00 7.21 18.55

Found 70.31 7.30 18.70IR(液体石蜡)cm^-1 1500，1400，1300，1260，1220，1110，1060，960，745，705¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：1.47(2H，m)，1.96(4H，m)，2.49(2H，t，J＝9.5)，2.68(2H，t，J＝6.7)，2.93(4H，m)，5.73(1H，s)，7.31(2H，t，J＝6.1Hz)，7.43(8H.m)

实施例224—〔(4—氯苯基)苯基甲氧基〕—1—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌啶：

重复实施例1的步骤来合成4—{4—〔(4—氯苯基)苯基甲氧基〕哌啶—1—基}丁腈(1.7g，4.6mmol)。将该化合物和叠氮化三丁锡(2.87g，9.2mmol)于二甲氧基乙烷(DME)中在90℃搅拌48小时。向反应溶液中加入乙腈(10ml)，进一步于90℃搅拌6小时。将水加入反应溶液中，过滤回收析出的结晶。从氯仿一乙醚中重结晶，得到标题化合物(1.3g)，产率为69％。m.p.210-213℃MS(m/z)SI-MS：412(M＋H)，201，165C₂₂H₂₆CIN₅O的元素分析

C H N

计算值 64.15 6.36 17.00

测定值 64.13 6.50 17.20IR(液体石蜡)cm^-1 1495，1400，1300，1090，1055，750，710¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：1.75(2H，m)，1.99(4H，m)，2.61(2H，m)，2.76(2H，t，J＝6.9)，2.93(2H，t，J＝7.3)，3.01(2H，m)，5.73(1H，s)，7.44(9H，m)实施例234—〔双(4—氟苯基)甲氧基〕—1—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌啶：

无色粉末Ms(m/z)SI—MS，Pos：414(M＋H)，203C₂₂H₂₅N₅O₂F₂的元素分析

C H N

计算值 63.91 6.09 16.94

测定值 63.81 6.20 16.90盐酸盐IR(液体石蜡)cm^-1 1500，1400，1260，1120，970，830，725¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：1.95(2H，m)，2.16(4H，m)，2.92(8H，m)，3.52(1H，m)，5.70(1H，s)，7.15(4H，m)，7.40(4H，m)实施例244—〔(4—氯苯基)苯基甲氧基]—1—〔4—(1H—四唑—5—基)丁基]哌啶：

无色粉末FAB-MS(m/z)425(M＋H)，278，202，187IR(液体石蜡)cm^-1 1500，1400，1260，1120，970，830，725¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：7.2-7.4(9H，m)，5.62(1H，s)，3.38(1H，m)，2.84(2H，t，J＝6)，2.73(2H，m)，2.37(2H，t，J＝6)，2.16(2H，m)，1.4-2.0(8H，m)实施例254—〔(4—氯苯基)苯基亚甲基]—1—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌啶：无色粉末MS(m/z)SI—MS，Pos：393(M＋H)，360，296，140C₂₂H₂₃N₅.1.5H₂O的元素分析

C H N

计算值 62.93 6.23 16.68

测定值 63.15 5.90 17.09IR(KBr)cm^-1：3435，2565，1487，1089，1031，964，825，763，703，509¹H-NMR(CDCl₃)δppm：7.32(5H，m)，7.18(4H，m)，3.20(4H，m)，3.09(4H，m)，2.87(4H，m).2.23(2H，t，J＝6)实施例264—(二苯并〔a，d〕环庚烷—5—基)—1—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌嗪二盐酸盐：

白色非晶体MS(m/z)SI—MS，Pos：389(M＋H)，194，178，114C₂₄H₃ON₆ZHCL.H₂O的元素分析

C H N

计算值 57.62 6.30 17.53

测定值 57.73 6.78 17.43IR(KBr)cm^-1：2997，2725，2584，1635，1560，1442，1419，1076，906，630¹H-NMR(CDCl₃)δppm：7.35(8H，m)，5.21(1H，brs)，3.90(2H，m)，3.37(2H，brt)，3.27(2H，t，J＝6)，3.08(4H，m)，2.31(2H，m)实施例274—(二苯并〔a，d〕环庚烷—5—基)—1—〔4—(1H—四唑—5—基)丁基〕哌嗪二盐酸盐：白色非晶体MS(m/z)SI—MS，Pos：403(M＋H)，193C₂₄H₃ON₆.ZHCL.0.5H₂O的元素分析

C H N

计算值 59.50 6.44 17.35

测定值 59.41 7.03 16.91IR(KBr)cm-1：2960，1564，1446，1396，1058，773，744¹H-NMR(CDCl₃)δppm：7.38(4H，m)，7.27(4H，m)，5.21(1H，brs)，3.91(2H，m)，3.39(2H，m)，3.22(6H，m)，3.01(4H，m).1.87(4H，m)实施例284—(6H—二苯并〔b，e〕噁频—11—基)—1—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌嗪：

白色非晶体MS(m/z)FAB-MS，Pos：391(M＋H)，195IR(KBr)cm^-1：3389，2869，1606，1574，1478，1456，1255，1228，1109，1004，761，725，638¹H-NMR(CDCl₃)δppm：7.30(4H，m)，7.15(2H，t，J＝7.5)，6.82(2H，t，J＝7.5)，6.72(1H，d，J＝11.5)，4.73(1H，d，J＝11.9)，4.03(1H，s)，3.09(2H，m)，2.73(8H，m)，1.9-2.1(2H，m)实施例294—(二苯并〔a，d〕环庚烯—5—基)—1—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌啶：

白色非晶体MS(m/z)FAB-MS，Pos：387(M＋H)，191IR(KBr)cm^-1：3392，1654，1436，1402，1276，1103，973，796，

763，730，628，493¹H-NMR(CDCl₃)δppm：7.37(8H，m)，6.94(2H，s)，4.48(1H，s)，3.18(2H，t-like)2.73(2H.t-like)，2.69(4H，m)，2.29(4H，m)，1.95(2H，m)实施例304—(二苯并〔a，d〕环庚烯—5—基)—1—〔4—(1H—四唑—5—基)丁基〕哌啶：

白色非晶体MS(m/z)FAB-MS，Pos：401(M＋H)，191IR(KBr)cm^-1：3045，2871，1635，1436，1402，1247，1103，997，798，763，730，464¹H-NMR(CDCl₃)δppm：7.31(8H，m)，6.94(2H，s)，4.40(1H，s)，2.92(2H，t，J＝6.0)，2.64(6H，m)，2.28(4H，t，J＝4.6)，1，78(2H，m)，1.63(2H，m)实施例314—(6H—二苯并〔b，e〕噁频—11—基)—1—〔4—(1H—四唑—5—基)丁基〕哌嗪：

白色非晶体MS(m/z)FAB-MS，Pos：405(M＋H)，195IR(KBr)cm^-1：3485，1487，1446，1255，1228，1109，1004，765¹H-NMR(CDCl₃)δppm：7.29(6H，m)，6.82(2H，m)，6.69(1H，d，J＝11.5)，4.72(1H，d，J＝11.5)，4.00(1H，s)，3.00(2H，t，J＝5.6)，2.5-2.9(10H，m)，1，87(2H，m)，1.71(2H，m)实施例324—〔(4—氯苯基)苯基亚甲基〕—1—〔4—(1H—四唑—5—基)丁基〕哌啶：

白色非晶体MS(m/z)FAB-MS，Pos：408(M＋H)，296IR(KBr)cm^-1：3438，3099，2763，2650，1487，1442，1398，1087，1014，829，763，703¹H-NMR(CDCl₃)δppm：7.26(5H，m)，7.04(4H，m)，3，00(4H，t-l1ke)，2.87(2H，t-like)，2.70(4H，t-like)，1.83(4H，m)实施例334—〔(4—氯苯基)苯基亚甲基〕—1—〔3—(1H—四唑—5—基〕丙基〕哌啶：

白色非晶体MS(m/z)FAB-MS，Pos：393(M＋H)，296IR(KBr)cm^-1：3436，2565，1487，1089，1031，825，763，703¹H-NMR(CDCl₃)δppm：7.32(5H，m)，7.08(4H，m)，3.15(6H，m)，2.87(2H，t-like)，2.30(2H，m)实施例344—〔双(4—甲氧基苯基)亚甲基〕—1—(乙氧碳基)—哌啶：

将锌粉(40.5g，0.62mmol)悬浮于干THF(500ml)中，在—10℃或低于—10℃下向悬浮液中逐滴加入四氯化钛(34ml，0.30mol)。将混合物干燥0.5小时，然后于80℃加热1小时。再次将反应溶液冷却至0℃，加入溶于THF(100ml)中的4.4′—二甲氧基一苯酮(25g，0.103mol)和1—乙氧羰基哌啶酮(18g，0.103mol)。将反应混合物转入油浴中，将其在油浴中于80℃回流加热2小时。冷却反应溶液并倾入碳酸钾水溶液中。回收THF层并用乙酸乙酯进行萃取。合并萃取液，干燥并浓缩。对浓缩液进行硅胶层析，用乙酸乙酯—已烷(2∶8)洗脱，得到终产物(34g，94％)。油状IR(液体石蜡)Cm^-1 1735，1605，1578，1490，1390，1130¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：7.01(4H，d，J＝9)，6.82(4H，d，J＝9)，4.15(2H，q，J＝7)，3.78(6H，s)，3.49(4H，m)，2.35(4H，m)，1.25(3H，t，J＝7)实施例354—〔双(4—甲氧基苯基)亚甲基〕哌啶：

将4—〔双(4—甲氧基苯基)亚甲基〕—1—(乙氧羰基)哌啶(35g)溶于乙醇(300ml)中，并向溶液中加入氢氧化钾(120g)，然后将其搅拌过夜。浓缩乙醇液，与水(500ml)混合，用氯仿(200ml)进行萃取，干燥并真空浓缩。将残余物从乙酸乙酯一已烷中重结晶，得到终产物(20g)。¹H-NMR(CDCl₃)δppm：7.01(4H，d，J＝9)，6.82(4H，d，J＝9)，3.78(6H，s)，2.90(4H，m)，2.32(4H，m)

Claims

1.通式(1)的四唑衍生物：

(其中A代表—CH＝CH—，—CH₂—CH₂—，—CH₂O—，氧原子或硫原子，或者当A不互连相邻的芳香环的情况下，它代表分别与相邻的芳香环键合的两个氢原子；V代表—CH＝CH—或硫原子；X和Y分别独立地代表浣氧基，囱原子或氢原子；(a)W代表化学键，Z代表碳原子或次甲基，以及B或者与Z一起成键或者代表羟基，或者(b)W、Z和B公别代表化学键、氮原子和氢原子，或者(c)W、Z和B分别代表氧原子、次甲基和氢原子；P代表整数2或3；以及n代表1—6中的一个整数)或者其药理上可接受的盐。

2.含有通式(1)的四唑衍生物或其药理上可接受的盐作为有效成分的抗组胺剂、抗过敏剂或哮喘治疗剂；

(其中A代表—CH＝CH—，—CH₂—CH₂，—CH₂O—，以及氧原子或硫原子，或者当A不互连相邻的芳香环的情况下，它代表分别与相邻的芳香环键合的两个氢原子；V代表—CH＝CH—或硫原子；X和Y分别独立地代表烷氧基，卤原子或氢原子；(a)W代表化学键，Z代表碳原子或次甲基，以及B或者与Z一起成键或者代表羟基，或者(b)W、Z和B分别代表化学键、氮原子和氢原子，或者(c)W、Z和B分别代表氧原子、次甲基和氢原子；P代表整数2或3；以及n代表1—6中的一个整数)。